トリフェニルメタン保護基の除去方法
本発明は、トリフェニルメタン保護基を有する化合物のトリフェニルメタン保護基の除去方法に関する。本発明によるトリフェニルメタン保護基を有する化合物のトリフェニルメタン保護基の除去方法は、酸性のイオン交換樹脂を有機溶媒の存在下で使用することにより、腐食性の強い酸を使用する必要がなくて工程が安全であり、既存の無水メタノールのみを使用して反応する場合に比べ、反応時間が著しく短縮されるばかりか、副反応が殆ど発生せず、本発明で使用するイオン交換樹脂は、使用後、ろ過するだけで回収が可能であり、また再利用が可能であるため、大量工程上、優れた利点を有しており、工程改善の側面や経済的な側面で非常に優れている。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリフェニルメタン保護基を有する化合物のトリフェニルメタン保護基の除去方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記の化学式２で表されるイルベサルタン（Ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、カンデサルタンシレキセチル（Ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ ｃｉｌｅｘｅｔｉｌ）、バルサルタン（Ｖａｌｓａｒｔａｎ）、オルメサルタンメドキソミル（Ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ）、プランルカスト（Ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）、ロサルタン（Ｌｏｓａｒｔａｎ）などは、下記の化学式１で表されるトリチル基で保護されたテトラゾールを有する中間体から塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、パラ−トルエンスルホニル酸などを使用してトリチル基を除去することにより得られる。しかし、このような反応は、強い腐食性の酸を使用して反応するだけではなく、反応終結後、過量に使用した酸を除去するために、水を使用して除去する工程を経なければならず、部分的に再エステル化や開環のような副反応が生じたりもする。
【０００３】
また、特許文献１及び特許文献２には、トリチル基を除去するために、一級アルコールを溶媒として、強いカリウムヒドロキシドを利用して除去するようにしているが、これも同様に、強い塩基を使用するだけではなく、副反応による副反応物を除去することが難しい。
【化１】
【化２】
【０００４】
また、特許文献３によると、前記反応は、無水メタノール条件で酸を使用せずに反応するが、これは、反応時間が７時間から２４時間の還流条件であって、非常に激しくて反応時間が非常に長く、反応収率も５４％〜７６％であって、高くないという短所を有している。
【０００５】
したがって、本発明者らは、前記従来技術の問題点を克服することができる新しい製造方法を開発するために、酸性のイオン交換樹脂を酸性条件の媒介体として利用し、トリフェニルメタン保護基を除去する方法を開発した。
【０００６】
本明細書全体にかけて多数の特許文献及び論文が参照されて、その引用が表示されている。引用された特許文献及び論文の開示内容は、その全体が本明細書に参照として取り込まれ、本発明の属する技術分野の水準及び本発明の内容がより明確に説明される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第０１／０６１３３６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／０９４８１６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０５／０２１５３５号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、トリフェニルメタン保護基を有する化合物のトリフェニルメタン保護基の除去方法を提供することにある。
本発明者らは、多様な医薬品として使用される中間体が、トリフェニルメタン保護基で保護されたテトラゾールを含んでいることに着目し、トリフェニルメタン保護基を安全で且つ効率的に除去できる方法を研究し、その結果、酸性のイオン交換樹脂を有機溶媒の存在下で使用する場合、簡便で且つ効果的にトリフェニルメタン保護基を除去することができ、イオン交換樹脂は、使用後、ろ過のみで回収し、再利用が可能であって、大量工程においても非常に優れたトリフェニルメタン保護基の除去方法を開発することにより、本発明を完成した。
【０００９】
本発明の他の目的及び利点は、発明の詳細な説明及び請求の範囲により、さらに明確にされる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の様態によると、本発明は、（ａ）トリフェニルメタン保護基を有する化合物に酸性樹脂を接触させて、前記化合物からトリフェニルメタン保護基を除去する工程と、（ｂ）前記トリフェニルメタン保護基が除去された化合物を分離する工程と、を含むトリフェニルメタン保護基を有する化合物のトリフェニルメタン保護基の除去方法を提供する。
【００１１】
本発明者らは、多様な医薬品として使用される中間体が、トリフェニルメタン保護基で保護されたテトラゾールを含んでいることに着目し、トリフェニルメタン保護基を安全で且つ効率的に除去できる方法を研究し、その結果、酸性のイオン交換樹脂を有機溶媒の存在下で使用する場合、簡便で且つ効果的にトリフェニルメタン保護基を除去することができて、イオン交換樹脂は、使用後、ろ過のみで回収し、再利用が可能であって、大量工程上においても非常に優れたトリフェニルメタン保護基の除去方法を開発した。
【００１２】
本発明は、「トリフェニルメタン保護基を有する化合物のトリフェニルメタン保護基の除去方法」と本明細書で表現されているが、これは、「トリフェニルメタン保護基を有する化合物からトリフェニルメタン保護基が除去された化合物の製造方法」とも表現できる。
【００１３】
本発明の方法は、最初の工程として、トリフェニルメタン保護基を有する化合物に酸性樹脂を接触させて、前記化合物からトリフェニルメタン保護基を除去する。
【００１４】
本明細書において、トリフェニルメタン保護基を有する化合物を言及しながら使用される用語「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」は、炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐鎖飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを含むが、これらに限定されるものではない。本明細書において、用語「アリール」は、全体的に又は部分的に不飽和された置換若しくは非置換のモノサイクリック又はポリサイクリック炭素環を意味し、好ましくは、モノアリール又はビアリールである。モノアリールは、炭素数５〜６を有することが好ましく、ビアリールは、炭素数９〜１０を有することが好ましい。モノアリール、例えば、フェニルが置換される場合は、多様な位置で多様な置換体により置換がなされるが、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４置換若しくは非置換の直鎖若しくは分岐鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ４直鎖若しくは分岐鎖アルコキシ、アルキル置換スルファニル、フェノキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロへテロアルキル又は置換若しくは非置換アミノ基により置換可能である。本明細書において、用語「ヘテロアリール」は、ヘテロサイクリック芳香族基であって、ヘテロ原子は、窒素、酸素又は硫黄原子を含む。用語「ニトロ」は、−ＮＯ２を意味し、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、ブロム及びヨードを含むことを意味する。
【００１５】
本明細書の化学式においてＢを言及しながら使用される用語、「炭素環」は、４〜８個の炭素原子からなる非芳香族環状炭化水素ラジカルを意味し、５〜８個の炭素原子を含む環は、構造内に二重結合を含んでもよく、二つの環を形成してもよい。前記炭素環としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。用語「オキソ」は、置換体として二重結合で炭素原子に結合された酸素原子を意味し、用語「チオキソ」は、置換体として二重結合で炭素原子に結合された硫黄原子を意味する。
【００１６】
本発明の好ましい実施形態によると、本発明で使用されるトリフェニルメタン保護基を有する化合物は、テトラゾリル基を含む。好ましくは、本発明で使用されるトリフェニルメタン保護基を有する化合物は、下記化学式３又は４で表される化合物である：
【化３】
【化４】
式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、直鎖若しくは分岐鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換又は置換されたアリール、非置換又は置換されたヘテロアリール又は−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、−Ｒ５ＣＯＲ６、−Ｒ５ＣＯＯＲ６、アルコキシ又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキル）であり、Ｂは、４〜８員の炭素環であって、前記員の少なくとも一つは、酸素、窒素又は硫黄原子であり、前記炭素環は、オキソ、チオキソ又はヒドロキシ基により置換可能であって、ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０〜１０の整数であり、「Ｐｈ３」は、３個のフェニル基を示す。
【００１７】
より好ましくは、前記化学式において、Ｒ１及びＲ２は、水素、非置換又は置換されたアリール、非置換又は置換されたヘテロアリール又は−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、−Ｒ５ＣＯＲ６、−Ｒ５ＣＯＯＲ６であり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキル）であり、Ｂは、４〜８員の炭素環であって、前記員の少なくとも一つは、酸素又は窒素原子であり、前記炭素環は、オキソ又はヒドロキシ基により置換可能であって、ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０〜５の整数である。
【００１８】
最も好ましくは、本発明で使用されるトリフェニルメタン保護基を有する化合物は、トリフェニルメタン保護基を有するイルベサルタン（Ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、トリフェニルメタン保護基を有するカンデサルタンシレキセチル（Ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ ｃｉｌｅｘｅｔｉｌ）、トリフェニルメタン保護基を有するバルサルタン（Ｖａｌｓａｒｔａｎ）、トリフェニルメタン保護基を有するオルメサルタンメドキソミル（Ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ）、トリフェニルメタン保護基を有するプランルカスト（Ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）及びトリフェニルメタン保護基を有するロサルタン（Ｌｏｓａｒｔａｎ）からなる群から選択される。
【００１９】
前記トリフェニルメタン保護基を有する化合物は、酸性樹脂に接触させてトリフェニルメタン保護基を除去する。
【００２０】
本発明の好ましい実施形態によると、前記酸性樹脂は、強酸性陽イオン交換樹脂又は弱酸性陽イオン交換樹脂である。より具体的には、前記陽イオン交換樹脂は、ゲルタイプ又は多孔タイプである。本明細書において、用語「陽イオン交換樹脂」は、当業界で通常的にこの範疇に属すると理解されるイオン交換剤を意味し、例えば、Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ Ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ｖｏｌｕｍｅ １４， ｐａｇｅｓ ７３７−７８３（１９９５）に記載の「イオン交換」に記載されたことを意味する。強酸性陽イオン交換樹脂は、広いｐＨ範囲で実質的に完全にイオン化された形態を維持する樹脂である。この特性は、弱酸性陽イオン交換樹脂とは明確に区別される特性であって、弱酸性陽イオン交換樹脂は、狭いｐＨ範囲でイオン化された形態を維持するという特性がある。
【００２１】
本発明に適する強酸性陽イオン交換樹脂は、重合体（例えば、ポリサッカライド）マトリックスにスルホ、スルホアルキル（例えば、スルホメチル、スルホエチル、スルホプロピル等）、ホスホ又はホスホアルキル作用基が結合されているものである。好ましくは、前記強酸性陽イオン交換樹脂は、スルホ又はスルホアルキル作用基を有して、最も好ましくは、スルホ基を有するものである。商業的に購入可能な強酸性陽イオン交換樹脂としては、例えば、Ｓ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＳＰ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、Ｓ−Ｓｅｐｈａｄｅｘ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＳＰ−Ｓｅｐｈａｄｅｘ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＳＰ−Ｔｏｙｏｐｅａｒｌ ５５０Ｃ（Ｔｏｓｏｈ）、ＳＰ−Ｔｏｙｏｐｅａｒｌ ５５０Ｍ（Ｔｏｓｏｈ）、ＳＰ−Ｔｏｙｏｐｅａｒｌ ６５０Ｃ（Ｔｏｓｏｈ）、ＳＰ−Ｔｏｙｏｐｅａｒｌ ６５０Ｍ（Ｔｏｓｏｈ）、ＴＲＩＬＩＴＥ ＳＣＲ−Ｂ（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、ＴＲＩＬＩＴＥ ＳＣＲ−０４（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、ＴＲＩＬＩＴＥ ＳＣＲ−１０（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、ＴＲＩＬＩＴＥ ＳＣＲ−１２（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、ＴＲＩＬＩＴＥ ＳＭＰ ０８（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、ＴＲＩＬＩＴＥ ＳＭＰ １２（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、ＴＲＩＬＩＴＥ ＳＭＰ １６（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、ＴＲＩＬＩＴＥ ＳＭＰ ２０（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、ＴＲＩＬＩＴＥ ＳＭＰ２８（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）などが挙げられる。
【００２２】
本発明に適する弱酸性陽イオン交換樹脂は、メタアクリル系又はアクリル系樹脂であって、末端にカルボキシル基又はカルボキシアルキル基が結合されているものである。最も好ましくは、前記弱酸性陽イオン交換樹脂は、カルボキシル基を有するものである。商業的に購入可能な弱酸性陽イオン交換樹脂としては、例えば、ＤＩＡＩＯＮ ＷＫ１０（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、ＤＩＡＩＯＮ ＷＫ １１（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、ＤＩＡＩＯＮ ＷＫ ６０Ｌ（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）などが挙げられる。
【００２３】
トリフェニルメタン保護基を有する化合物を陽イオン交換樹脂に接触させる工程は、多様な方法によって行うことができる。例えば、カラムクロマトグラフィー方式又はバッチ方式で行うことができる。カラムクロマトグラフィー方式によると、陽イオン交換樹脂で充填されたカラムにトリフェニルメタン保護基を有する化合物を通過させることにより、接触工程を行うことができる。バッチ方式によると、陽イオン交換樹脂とトリフェニルメタン保護基とを有する化合物を容器又は樹脂塔で混合するようにより、接触工程を行うことができる。本発明の実施容易性及びスケールアップ容易性を改善するために、前記工程（ａ）は、バッチ方式で行うことが好ましい。バッチ方式に従う場合、陽イオン交換樹脂の使用量としては、トリフェニルメタン保護基を有する化合物、即ち、出発物質に対する重量比率で、１当量〜１０当量の範囲で使用することができ、１当量〜５当量の範囲が好ましく、１当量〜２当量範囲が最も好ましい。
【００２４】
本発明の好ましい実施形態によると、工程（ａ）で使用される樹脂は、酸で前処理されている。このような酸処理により、陽イオン交換樹脂の陰電荷にプロトンが結合するようになる。
【００２５】
本発明に適した酸は、当業界に公知のいかなる強酸も可能であって、例えば、硫酸、塩酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩素酸、過塩素酸などが挙げられる。本発明に利用される強酸としては、塩酸が最も好ましい。
【００２６】
前記陽イオン交換樹脂は、広いｐＨ範囲にかけてイオン化された形態を維持する特性を有するが、本発明の目的を達成するために、工程（ａ）は、ｐＨ６以下の条件下で行われる。好ましくは、工程（ａ）は、ｐＨ０．５〜６．０、より好ましくは、ｐＨ０．５〜５．０、さらに好ましくは、ｐＨ０．５〜４．０、最も好ましくは、ｐＨ２．５〜４．０で行われる。
【００２７】
本発明の好ましい実施形態によると、工程（ａ）は、溶媒の存在下で行われる。前記溶媒は、好ましくは、水、Ｃ１〜Ｃ４の無水若しくは含水低級アルコール、アセトン、エチルアセテート、クロロホルム、１，３−ブチレングリコール、ｎ−ヘキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、メチレンクロライド、トルエン、ジメチルアセトアミド及びこれらの組み合わせからなる群から選択された溶媒、又は前記溶媒と水の混合溶媒であり、より好ましくは、水、Ｃ１〜Ｃ４の無水若しくは含水低級アルコール、ジエチルエーテル、アセトニトリル、メチレンクロライド、トルエン、ジメチルアセトアミド及びこれらの組み合わせからなる群から選択された溶媒、又は前記溶媒と水の混合溶媒であって、最も好ましくは、水、Ｃ１〜Ｃ４の無水若しくは含水低級アルコール、アセトニトリル、メチレンクロライド、ジメチルアセトアミド及びこれらの組み合わせからなる群から選択された溶媒、又は前記溶媒と水の混合溶媒である。
【００２８】
前記反応における溶媒の使用量は、出発物質に対する容量比で、１０倍〜３０倍程度が好ましく、１５倍程度が最も好ましい。反応温度は、使用される溶媒によって変わるが、常温から還流温度までが好ましく、４０℃程度が最も好ましい。この際、反応時間は、基質によって１時間から１２時間まで多様に行うことができる。
【００２９】
本発明の好ましい実施形態によると、工程（ａ）以後に、樹脂を回収する工程を更に含む。
【００３０】
トリフェニルメタン保護基を有する化合物を容器に混合して、樹脂と接触させてトリフェニルメタン保護基を除去する反応を経た後、反応生成物をろ過して残った樹脂を溶媒（例えば、メタノール）で洗浄し、樹脂を回収することができ、回収した樹脂は、再利用が可能である。
【００３１】
前記工程（ａ）において、トリフェニルメタン保護基を含む化合物からトリフェニルメタン保護基を除去した後、前記トリフェニルメタン保護基が除去された化合物を分離する工程を経る。トリフェニルメタン保護基が除去された化合物の分離は、前記工程（ａ）の反応混合物の中、固体成分、即ち、トリフェニルメタン保護基が結合されたまま残っている化合物及び樹脂をろ過して、残ったろ過液を減圧蒸留するか、減圧濃縮することにより収得することができる。
【００３２】
本発明の好ましい実施形態によると、工程（ｂ）の結果物に溶媒を加えて沈殿させる工程を更に含む。
【００３３】
本発明の好ましい実施形態によると、前記溶媒は、水、Ｃ１〜Ｃ４の無水若しくは含水低級アルコール、アセトン、エチルアセテート、クロロホルム、１，３−ブチレングリコール、ｎ−ヘキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド及びこれらの混合物からなる群から選択された溶媒、又は前記溶媒と水の混合溶媒であり、好ましくは、水、Ｃ１〜Ｃ４の無水若しくは含水低級アルコール、アセトン、エチルアセテート、ｎ−ヘキサン、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド及びこれらの混合物からなる群から選択された溶媒、又は前記溶媒と水の混合溶媒であって、最も好ましくは、水、Ｃ１〜Ｃ４の無水若しくは含水低級アルコール、アセトン、ｎ−ヘキサン、ジメチルアセトアミド及びこれらの混合物からなる群から選択された溶媒、又は前記溶媒と水の混合溶媒である。前記結果物を溶媒に沈殿させることにより、沈殿物形態としてトリフェニルメタン保護基が除去された化合物を収得することができ、必要な場合、前記沈殿物に溶媒を加え、加温又は攪拌させる工程をさらに含み、さらに純粋に精製することができる。
【発明の効果】
【００３４】
本発明によるトリフェニルメタン保護基を有する化合物のトリフェニルメタン保護基の除去方法は、ａ）酸性のイオン交換樹脂を有機溶媒の存在下で使用することにより、腐食性の強い酸を使用する必要がなくて工程が安全であり、ｂ）既存の無水メタノールのみを使用して反応する場合に比べ、反応時間が著しく短縮されるばかりか、副反応が殆ど発生せず、ｃ）本発明で使用するイオン交換樹脂は、使用後、ろ過するだけで回収が可能であり、また再利用が可能であるため、大量工程上、優れた利点を有しており、工程改善の側面や経済的な側面で非常に優れている。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
以下、実施例を通じて本発明をさらに詳細に説明するが、これら実施例は、本発明をより具体的に説明するためのものであって、本発明の範囲がこれら実施例に限定されないことは、本発明の属する技術分野で通常の知識を有する者にとっては自明なことであろう。
【００３６】
実施例１：プランルカストの製造
Ｎ−（４−オキソ−２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−クロメン−８−イル）−４−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミド（Ｐｈａｒｍａｃｏｓｔｅｃｈ）１０ｇにメタノール１００ｍｌを加えた後、ｐＨ２〜３の塩酸で前処理されたレジン（ＴＲＩＬＩＴＥ ＳＣＲ−Ｂゲルタイプ、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）を１０ｇ入れて、５時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール１００ｍｌで洗浄し、ろ過液を減圧蒸留して得られた固体をジメチルアセトアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｍｉｄｅ、ＤＭＡＣ）５０ｍｌに溶解した後、水溶液２００ｍｌを加えて１時間常温で攪拌した。得られた固体をろ過して乾燥した後、室温で５時間空気中に放置して、下記化学式５で表される標準化合物６．３２ｇ（収率：９５％）を収得した：融点２３１〜２３３℃（分解）、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ１．９（ｍ，４Ｈ），２，７（ｍ，２Ｈ），４．０（ｔ，２Ｈ），７．０（ｓ，２Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．２−７．３（ｍ，５Ｈ），７．６（ｔ，１Ｈ），７．９（ｔ，１Ｈ），８．０（ｍ，２Ｈ），８．３（ｔ，１Ｈ），１０．０（ｂｓ，１Ｈ）。
【化５】
【００３７】
実施例２：プランルカストの製造
Ｎ−（４−オキソ−２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−クロメン−８−イル）−４−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミド１０ｇにメタノール１００ｍｌを加えた後、ｐＨ２〜３の塩酸で前処理されたレジン（ＴＲＩＬＩＴＥ ＳＣＲ−１０ゲルタイプ、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）を１０ｇ入れて、６時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール１００ｍｌで洗浄し、ろ過液を減圧蒸留して得られた固体をジメチルアセトアミド５０ｍｌに溶解した後、水溶液２００ｍｌを加えて１時間常温で攪拌した。得られた固体をろ過して乾燥した後、室温で５時間空気中に放置して、上記化学式５で表される標準化合物６．１８ｇ（収率：９３％）を収得した：融点２３１〜２３３℃（分解）、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ１．９（ｍ，４Ｈ），２，７（ｍ，２Ｈ），４．０（ｔ，２Ｈ），７．０（ｓ，２Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．２−７．３（ｍ，５Ｈ），７．６（ｔ，１Ｈ），７．９（ｔ，１Ｈ），８．０（ｍ，２Ｈ），８．３（ｔ，１Ｈ），１０．０（ｂｓ，１Ｈ）。
【００３８】
実施例３：プランルカストの製造
Ｎ−（４−オキソ−２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−クロメン−８−イル）−４−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミド１０ｇにメタノール１００ｍｌとメチレンクロライド（ＭＣ）１００ｍｌを加えた後、ｐＨ２〜３の塩酸で前処理されたレジン（ＴＲＩＬＩＴＥ ＳＣＲ−１０ゲルタイプ）を１０ｇ入れて、１２時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール１００ｍｌで洗浄し、ろ過液を減圧蒸留して得られた固体をジメチルアセトアミド５０ｍｌに溶解した後、水溶液２００ｍｌを加えて１時間常温で攪拌した。得られた固体をろ過して乾燥した後、室温で５時間空気中に放置して、上記化学式５で表される標準化合物６．１８ｇ（収率：９３％）を収得した：融点２３１〜２３３℃（分解）、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ１．９（ｍ，４Ｈ），２，７（ｍ，２Ｈ），４．０（ｔ，２Ｈ），７．０（ｓ，２Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．２−７．３（ｍ，５Ｈ），７．６（ｔ，１Ｈ），７．９（ｔ，１Ｈ），８．０（ｍ，２Ｈ），８．３（ｔ，１Ｈ），１０．０（ｂｓ，１Ｈ）。
【００３９】
実施例４：イルベサルタン（Ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）の製造
２−ブチル−３−（（２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）−１，３−ジアザスピロ[４．４]ノン−１−エン（Ｐｈａｒｍａｃｏｓｔｅｃｈ）１０ｇにメタノール１００ｍｌを加えた後、ｐＨ２〜３の塩酸で前処理されたレジン（ＴＲＩＬＩＴＥ ＳＣＲ−１０ゲルタイプ）を１０ｇ入れて、６時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール１００ｍｌで洗浄し、ろ過液を０℃に冷却して、生成された固体をろ過して捨てて、減圧濃縮した。得られた半固体状態の物質をイソプロパノールで再結晶し、下記化学式６で表される標準化合物５．８０ｇ（収率：９２％）を収得した：融点１８０〜１８１℃、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ０．７７−０．８２（ｔ，３Ｈ），１．２１−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．８３（ｍ，６Ｈ），２．３１−２．３６（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｍ，４Ｈ），７．５２−７．７０（ｍ，４Ｈ）。
【化６】
【００４０】
実施例５：イルベサルタン（Ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）の製造
２−ブチル−３−（（２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）−１，３−ジアザスピロ[４．４]ノン−１−エン１０ｇにメタノール１００ｍｌを加えた後、ｐＨ２〜３の塩酸で前処理されたレジン（ＴＲＩＬＩＴＥ ＣＭＰ−０８多孔タイプ、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）を１０ｇ入れて、６時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール１００ｍｌで洗浄し、ろ過液を０℃に冷却して、生成された固体をろ過して捨てて、減圧濃縮した。得られた半固体状態の物質をイソプロパノールで再結晶し、上記化学式６で表される標準化合物５．９０ｇ（収率：９３％）を収得した：融点１８０〜１８１℃、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ０．７７−０．８２（ｔ，３Ｈ），１．２１−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．８３（ｍ，６Ｈ），２．３１−２．３６（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｍ，４Ｈ），７．５２−７．７０（ｍ，４Ｈ）。
【００４１】
実施例６：イルベサルタン（Ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）の製造
２−ブチル−３−（（２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）−１，３−ジアザスピロ[４．４]ノン−１−エン１０ｇにメタノール１００ｍｌを加えた後、ｐＨ２〜３の塩酸で前処理されたレジン（ＴＲＩＬＩＴＥ ＣＭＰ−１２多孔タイプ、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）を１０ｇ入れて、６時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール１００ｍｌで洗浄し、ろ過液を０℃に冷却して、生成された固体をろ過して捨てて、減圧濃縮した。得られた半固体状態の物質をイソプロパノールで再結晶し、上記化学式６で表される標準化合物５．９０ｇ（収率：９３％）を収得した：融点１８０〜１８１℃、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ０．７７−０．８２（ｔ，３Ｈ），１．２１−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．８３（ｍ，６Ｈ），２．３１−２．３６（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｍ，４Ｈ），７．５２−７．７０（ｍ，４Ｈ）。
【００４２】
実施例７：カンデサルタンシレキセチル（Ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ ｃｉｌｅｘｅｔｉｌ）の製造
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−（（２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−７−カルボキシレート（Ｐｈａｒｍａｃｏｓｔｅｃｈ）１０ｇにメタノール１００ｍｌとメチレンクロライド（ＭＣ）１００ｍｌを加えた後、弱酸レジン（ＤＩＡＩＯＮ ＷＫ６０Ｌ、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）を１０ｇ入れて、１２時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール１００ｍｌで洗浄し、ろ過液を０℃に冷却して、生成された固体をろ過して捨てて、減圧濃縮した。得られた固体状態の物質を少量のアセトンに溶かした後、ｎ−ヘキサンを加えて、下記化学式７で表される標準化合物６．７３ｇ（収率：９４％）を収得した：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ），７．６１−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９２−７．０５（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．３１，５．４９Ｈｚ），５．４９（ｓ，２Ｈ），４．５６−４．６６（ｍ，３Ｈ），１．８２（ｂｓ，２Ｈ），１．６２（ｂｓ，２Ｈ），１．０５−１．４６（ｍ，１３Ｈ）。
【化７】
【００４３】
実施例８：カンデサルタンシレキセチル（Ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ ｃｉｌｅｘｅｔｉｌ）の製造
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−（（２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−７−カルボキシレート１０ｇにメタノール１００ｍｌとメチレンクロライド（ＭＣ）１００ｍｌを加えた後、ｐＨ２〜３の塩酸で前処理されたレジン（ＴＲＩＬＩＴＥ ＣＭＰ−１２多孔タイプ）を１０ｇ入れて、１０時間常温で攪拌した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール１００ｍｌで洗浄し、ろ過液を０℃に冷却して、生成された固体をろ過して捨てて、減圧濃縮した。得られた固体状態の物質を少量のアセトンに溶かした後、ｎ−ヘキサンを加えて、上記化学式７で表される標準化合物６．０８ｇ（収率：８５％）を収得した：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ），７．６１−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９２−７．０５（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．３１，５．４９Ｈｚ），５．４９（ｓ，２Ｈ），４．５６−４．６６（ｍ，３Ｈ），１．８２（ｂｓ，２Ｈ），１．６２（ｂｓ，２Ｈ），１．０５−１．４６（ｍ，１３Ｈ）。
【００４４】
実施例９：カンデサルタンシレキセチル（Ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ ｃｉｌｅｘｅｔｉｌ）の製造
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−（（２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−７−カルボキシレート１０ｇにメタノール１００ｍｌとメチレンクロライド（ＭＣ）１００ｍｌを加えた後、ｐＨ２〜３の塩酸で前処理されたレジン（ＴＲＩＬＩＴＥ ＳＣＲ−１０ゲルタイプ）を１０ｇ入れて、５時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール１００ｍｌで洗浄し、ろ過液を０℃に冷却して、生成された固体をろ過して捨てて、減圧濃縮した。得られた固体状態の物質を少量のアセトンに溶かした後、ｎ−ヘキサンを加えて、上記化学式７で表される標準化合物６．２２ｇ（収率：８７％）を収得した：１Ｈ− ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ），７．６１−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９２−７．０５（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．３１，５．４９Ｈｚ），５．４９（ｓ，２Ｈ），４．５６−４．６６（ｍ，３Ｈ），１．８２（ｂｓ，２Ｈ），１．６２（ｂｓ，２Ｈ），１．０５−１．４６（ｍ，１３Ｈ）。
【００４５】
実施例１０：ロサルタン（Ｌｏｓａｒｔａｎ）の製造
（２−ブチル−４−クロロ−１−（（２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（Ｐｈａｒｍａｃｏｓｔｅｃｈ）１０ｇにメタノール１００ｍｌを加えた後、ｐＨ２〜３の塩酸で前処理されたレジン（ＴＲＩＬＩＴＥ ＳＣＲ−１０ゲルタイプ）を１０ｇ入れて、５時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール１００ｍｌで洗浄し、ろ過液を０℃に冷却して、生成された固体をろ過して捨てて、減圧濃縮した。得られた固体状態の物質をメタノール５０ｍｌに溶かした後、１．５０ｇのカリウムバイカーボネート（ＫＨＣＯ３）を加えて４時間還流した後、メタノールを減圧蒸留した。生成された固体を冷たい少量のアセトンで再結晶し、下記化学式８で表される標準化合物５．９４ｇ（収率：８７％）を収得した：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３４），６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３４），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５３），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２７）。
【化８】
【００４６】
実施例１１：ロサルタン（Ｌｏｓａｒｔａｎ）の製造
（２−ブチル−４−クロロ−１−（（２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール１０ｇにメタノール１００ｍｌを加えた後、ｐＨ２〜３の塩酸で前処理されたレジン（ＴＲＩＬＩＴＥ ＣＭＰ−１２多孔タイプ）を１０ｇ入れて、５時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール１００ｍｌで洗浄し、ろ過液を０℃に冷却して、生成された固体をろ過して捨てて、減圧濃縮した。得られた固体状態の物質をメタノール５０ｍｌに溶かした後、１．５０ｇのカリウムバイカーボネート（ＫＨＣＯ３）を加えて４時間還流した後、メタノールを減圧蒸留した。生成された固体を冷たい少量のアセトンで再結晶し、上記化学式８で表される標準化合物６．０２ｇ（収率：８９％）を収得した：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３４），６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３４），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５３），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２７）。
【００４７】
実施例１２：オルメサルタンメドキソミル（Ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ）の製造
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−プロピル−１−（（２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（Ｐｈａｒｍａｃｏｓｔｅｃｈ）１０ｇにメタノール１００ｍｌを加えた後、ｐＨ２〜３の塩酸で前処理されたレジン（ＴＲＩＬＩＴＥ ＳＣＲ−Ｂゲルタイプ）を１０ｇ入れて、６時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール１００ｍｌで洗浄し、ろ過液を減圧蒸留して得られた固体状態の物質を少量のアセトンに溶かして、ｎ−ヘキサンを加え、下記化学式９で表される標準化合物６．６３ｇ（収率：９５％）を収得した：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ７．５０−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．４１（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。
【化９】
【００４８】
実施例１３：オルメサルタンメドキソミル（Ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ）の製造
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−プロピル−１−（（２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（Ｐｈａｒｍａｃｏｓｔｅｃｈ）１０ｇにメタノール１００ｍｌを加えた後、ｐＨ２〜３の塩酸で前処理されたレジン（ＴＲＩＬＩＴＥ ＳＣＲ−１０ゲルタイプ）を１０ｇ入れて、６時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール１００ｍｌで洗浄し、ろ過液を減圧蒸留して得られた固体状態の物質を少量のアセトンに溶かして、ｎ−ヘキサンを加え、上記化学式９で表される標準化合物６．５８ｇ（収率：９４％）を収得した：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ７．５０−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．４１（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。
【００４９】
実施例１４：オルメサルタンメドキソミル（Ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ）の製造
Ｎ−（４−オキソ−２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−クロメン−８−イル）−４−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミド１０ｇにメタノール１００ｍｌを加えた後、ｐＨ２〜３の塩酸で前処理されたレジン（ＴＲＩＬＩＴＥ ＣＭＰ−１２多孔タイプ）を１０ｇ入れて、１２時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール１００ｍｌで洗浄し、ろ過液を減圧蒸留して得られた固体状態の物質を少量のアセトンに溶かして、ｎ−ヘキサンを加え、上記化学式９で表される標準化合物６．５８ｇ（収率：９４％）を収得した：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ７．５０−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．４１（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。
【００５０】
実施例１５：バルサルタン（Ｖａｌｓａｒｔａｎ）の製造
（Ｓ）−３−メチル−２−（Ｎ−（（２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド）ブタン酸（Ｐｈａｒｍａｃｏｓｔｅｃｈ）１０ｇにメタノール１００ｍｌを加えた後、ｐＨ２〜３の塩酸で前処理されたレジン（ＴＲＩＬＩＴＥ ＳＣＲ−Ｂゲルタイプ）を１０ｇ入れて、６時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール１００ｍｌで洗浄し、ろ過液を減圧蒸留して得られた固体状態の物質を少量のアセトンに溶かして、ｎ−ヘキサンを加え、下記化学式１０で表される標準化合物５．７８ｇ（収率：９０％）を収得した：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ），δ７．５１−７．６７（ｍ，４Ｈ），７．００−７．２５（ｍ，４Ｈ），４．５６−４．７９（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．６９（ｍ，３Ｈ），１．１９−１．６９（ｍ，３Ｈ），０．７８−１．０１（ｍ，９Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。
【化１０】
【００５１】
実施例１６：バルサルタン（Ｖａｌｓａｒｔａｎ）の製造
（Ｓ）−３−メチル−２−（Ｎ−（（２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド）ブタン酸１０ｇにメタノール１００ｍｌを加えた後、ｐＨ２〜３の塩酸で前処理されたレジン（ＴＲＩＬＩＴＥ ＳＣＲ−１０ゲルタイプ）を１０ｇ入れて、６時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール１００ｍｌで洗浄し、ろ過液を減圧蒸留して得られた固体状態の物質を少量のアセトンに溶かして、ｎ−ヘキサンを加え、上記化学式１０で表される標準化合物５．８５ｇ（収率：９１％）を収得した：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ），δ７．５１−７．６７（ｍ，４Ｈ），７．００−７．２５（ｍ，４Ｈ），４．５６−４．７９（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．６９（ｍ，３Ｈ），１．１９−１．６９（ｍ，３Ｈ），０．７８−１．０１（ｍ，９Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ）２．５０（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。
【００５２】
実施例１７：バルサルタン（Ｖａｌｓａｒｔａｎ）の製造
（Ｓ）−３−メチル−２−（Ｎ−（（２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド）ブタン酸１０ｇにメタノール１００ｍｌを加えた後、ｐＨ２〜３の塩酸で前処理されたレジン（ＴＲＩＬＩＴＥ ＣＭＰ−１２多孔タイプ）を１０ｇ入れて、１２時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール１００ｍｌで洗浄し、ろ過液を減圧蒸留して得られた固体状態の物質を少量のアセトンに溶かして、ｎ−ヘキサンを加え、上記化学式１０で表される標準化合物５．６５ｇ（収率：８８％）を収得した：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ），δ７．５１−７．６７（ｍ，４Ｈ），７．００−７．２５（ｍ，４Ｈ），４．５６−４．７９（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．６９（ｍ，３Ｈ），１．１９−１．６９（ｍ，３Ｈ），０．７８−１．０１（ｍ，９Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。
【００５３】
実施例１８：再利用レジンを使用したオルメサルタンメドキソミル（Ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ）の製造
前記実施例１２で回収した固体ろ過物（レジン）にメタノール５０ｍｌ及び濃い塩酸１０ｍｌを入れて、１時間還流した後、ろ過した。（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−プロピル−１−（（２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート１０ｇにメタノール１００ｍｌを加えた後、ｐＨ２〜３の塩酸で処理した固体（レジン）を入れた後、６時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール１００ｍｌで洗浄し、ろ過液を減圧蒸留して得られた固体状態の物質を少量のアセトンに溶かして、ｎ−ヘキサンを加え、上記化学式９で表される標準化合物６．２８ｇ（収率：９０％）を収得した：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ７．５０−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．４１（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。
【００５４】
以上、本発明の特定な部分を詳細に記述したが、当業界の通常の知識を有する者にとっては、このような具体的な記述は、ただ望ましい実施形態に過ぎず、これに本発明の範囲が限定されないことは明らかである。したがって、本発明の実質的な範囲は、添付の請求項とその等価物により定義されると言える。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリフェニルメタン保護基を有する化合物のトリフェニルメタン保護基の除去方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記の化学式２で表されるイルベサルタン（Ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、カンデサルタンシレキセチル（Ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ ｃｉｌｅｘｅｔｉｌ）、バルサルタン（Ｖａｌｓａｒｔａｎ）、オルメサルタンメドキソミル（Ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ）、プランルカスト（Ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）、ロサルタン（Ｌｏｓａｒｔａｎ）などは、下記の化学式１で表されるトリチル基で保護されたテトラゾールを有する中間体から塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、パラ−トルエンスルホニル酸などを使用してトリチル基を除去することにより得られる。しかし、このような反応は、強い腐食性の酸を使用して反応するだけではなく、反応終結後、過量に使用した酸を除去するために、水を使用して除去する工程を経なければならず、部分的に再エステル化や開環のような副反応が生じたりもする。
【０００３】
また、特許文献１及び特許文献２には、トリチル基を除去するために、一級アルコールを溶媒として、強いカリウムヒドロキシドを利用して除去するようにしているが、これも同様に、強い塩基を使用するだけではなく、副反応による副反応物を除去することが難しい。
【化１】
【化２】
【０００４】
また、特許文献３によると、前記反応は、無水メタノール条件で酸を使用せずに反応するが、これは、反応時間が７時間から２４時間の還流条件であって、非常に激しくて反応時間が非常に長く、反応収率も５４％〜７６％であって、高くないという短所を有している。
【０００５】
したがって、本発明者らは、前記従来技術の問題点を克服することができる新しい製造方法を開発するために、酸性のイオン交換樹脂を酸性条件の媒介体として利用し、トリフェニルメタン保護基を除去する方法を開発した。
【０００６】
本明細書全体にかけて多数の特許文献及び論文が参照されて、その引用が表示されている。引用された特許文献及び論文の開示内容は、その全体が本明細書に参照として取り込まれ、本発明の属する技術分野の水準及び本発明の内容がより明確に説明される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第０１／０６１３３６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／０９４８１６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０５／０２１５３５号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、トリフェニルメタン保護基を有する化合物のトリフェニルメタン保護基の除去方法を提供することにある。
本発明者らは、多様な医薬品として使用される中間体が、トリフェニルメタン保護基で保護されたテトラゾールを含んでいることに着目し、トリフェニルメタン保護基を安全で且つ効率的に除去できる方法を研究し、その結果、酸性のイオン交換樹脂を有機溶媒の存在下で使用する場合、簡便で且つ効果的にトリフェニルメタン保護基を除去することができ、イオン交換樹脂は、使用後、ろ過のみで回収し、再利用が可能であって、大量工程においても非常に優れたトリフェニルメタン保護基の除去方法を開発することにより、本発明を完成した。
【０００９】
本発明の他の目的及び利点は、発明の詳細な説明及び請求の範囲により、さらに明確にされる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の様態によると、本発明は、（ａ）トリフェニルメタン保護基を有する化合物に酸性樹脂を接触させて、前記化合物からトリフェニルメタン保護基を除去する工程と、（ｂ）前記トリフェニルメタン保護基が除去された化合物を分離する工程と、を含むトリフェニルメタン保護基を有する化合物のトリフェニルメタン保護基の除去方法を提供する。
【００１１】
本発明者らは、多様な医薬品として使用される中間体が、トリフェニルメタン保護基で保護されたテトラゾールを含んでいることに着目し、トリフェニルメタン保護基を安全で且つ効率的に除去できる方法を研究し、その結果、酸性のイオン交換樹脂を有機溶媒の存在下で使用する場合、簡便で且つ効果的にトリフェニルメタン保護基を除去することができて、イオン交換樹脂は、使用後、ろ過のみで回収し、再利用が可能であって、大量工程上においても非常に優れたトリフェニルメタン保護基の除去方法を開発した。
【００１２】
本発明は、「トリフェニルメタン保護基を有する化合物のトリフェニルメタン保護基の除去方法」と本明細書で表現されているが、これは、「トリフェニルメタン保護基を有する化合物からトリフェニルメタン保護基が除去された化合物の製造方法」とも表現できる。
【００１３】
本発明の方法は、最初の工程として、トリフェニルメタン保護基を有する化合物に酸性樹脂を接触させて、前記化合物からトリフェニルメタン保護基を除去する。
【００１４】
本明細書において、トリフェニルメタン保護基を有する化合物を言及しながら使用される用語「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」は、炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐鎖飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを含むが、これらに限定されるものではない。本明細書において、用語「アリール」は、全体的に又は部分的に不飽和された置換若しくは非置換のモノサイクリック又はポリサイクリック炭素環を意味し、好ましくは、モノアリール又はビアリールである。モノアリールは、炭素数５〜６を有することが好ましく、ビアリールは、炭素数９〜１０を有することが好ましい。モノアリール、例えば、フェニルが置換される場合は、多様な位置で多様な置換体により置換がなされるが、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４置換若しくは非置換の直鎖若しくは分岐鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ４直鎖若しくは分岐鎖アルコキシ、アルキル置換スルファニル、フェノキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロへテロアルキル又は置換若しくは非置換アミノ基により置換可能である。本明細書において、用語「ヘテロアリール」は、ヘテロサイクリック芳香族基であって、ヘテロ原子は、窒素、酸素又は硫黄原子を含む。用語「ニトロ」は、−ＮＯ２を意味し、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、ブロム及びヨードを含むことを意味する。
【００１５】
本明細書の化学式においてＢを言及しながら使用される用語、「炭素環」は、４〜８個の炭素原子からなる非芳香族環状炭化水素ラジカルを意味し、５〜８個の炭素原子を含む環は、構造内に二重結合を含んでもよく、二つの環を形成してもよい。前記炭素環としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。用語「オキソ」は、置換体として二重結合で炭素原子に結合された酸素原子を意味し、用語「チオキソ」は、置換体として二重結合で炭素原子に結合された硫黄原子を意味する。
【００１６】
本発明の好ましい実施形態によると、本発明で使用されるトリフェニルメタン保護基を有する化合物は、テトラゾリル基を含む。好ましくは、本発明で使用されるトリフェニルメタン保護基を有する化合物は、下記化学式３又は４で表される化合物である：
【化３】
【化４】
式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、直鎖若しくは分岐鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換又は置換されたアリール、非置換又は置換されたヘテロアリール又は−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、−Ｒ５ＣＯＲ６、−Ｒ５ＣＯＯＲ６、アルコキシ又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキル）であり、Ｂは、４〜８員の炭素環であって、前記員の少なくとも一つは、酸素、窒素又は硫黄原子であり、前記炭素環は、オキソ、チオキソ又はヒドロキシ基により置換可能であって、ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０〜１０の整数であり、「Ｐｈ３」は、３個のフェニル基を示す。
【００１７】
より好ましくは、前記化学式において、Ｒ１及びＲ２は、水素、非置換又は置換されたアリール、非置換又は置換されたヘテロアリール又は−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、−Ｒ５ＣＯＲ６、−Ｒ５ＣＯＯＲ６であり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキル）であり、Ｂは、４〜８員の炭素環であって、前記員の少なくとも一つは、酸素又は窒素原子であり、前記炭素環は、オキソ又はヒドロキシ基により置換可能であって、ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０〜５の整数である。
【００１８】
最も好ましくは、本発明で使用されるトリフェニルメタン保護基を有する化合物は、トリフェニルメタン保護基を有するイルベサルタン（Ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、トリフェニルメタン保護基を有するカンデサルタンシレキセチル（Ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ ｃｉｌｅｘｅｔｉｌ）、トリフェニルメタン保護基を有するバルサルタン（Ｖａｌｓａｒｔａｎ）、トリフェニルメタン保護基を有するオルメサルタンメドキソミル（Ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ）、トリフェニルメタン保護基を有するプランルカスト（Ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）及びトリフェニルメタン保護基を有するロサルタン（Ｌｏｓａｒｔａｎ）からなる群から選択される。
【００１９】
前記トリフェニルメタン保護基を有する化合物は、酸性樹脂に接触させてトリフェニルメタン保護基を除去する。
【００２０】
本発明の好ましい実施形態によると、前記酸性樹脂は、強酸性陽イオン交換樹脂又は弱酸性陽イオン交換樹脂である。より具体的には、前記陽イオン交換樹脂は、ゲルタイプ又は多孔タイプである。本明細書において、用語「陽イオン交換樹脂」は、当業界で通常的にこの範疇に属すると理解されるイオン交換剤を意味し、例えば、Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ Ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ｖｏｌｕｍｅ １４， ｐａｇｅｓ ７３７−７８３（１９９５）に記載の「イオン交換」に記載されたことを意味する。強酸性陽イオン交換樹脂は、広いｐＨ範囲で実質的に完全にイオン化された形態を維持する樹脂である。この特性は、弱酸性陽イオン交換樹脂とは明確に区別される特性であって、弱酸性陽イオン交換樹脂は、狭いｐＨ範囲でイオン化された形態を維持するという特性がある。
【００２１】
本発明に適する強酸性陽イオン交換樹脂は、重合体（例えば、ポリサッカライド）マトリックスにスルホ、スルホアルキル（例えば、スルホメチル、スルホエチル、スルホプロピル等）、ホスホ又はホスホアルキル作用基が結合されているものである。好ましくは、前記強酸性陽イオン交換樹脂は、スルホ又はスルホアルキル作用基を有して、最も好ましくは、スルホ基を有するものである。商業的に購入可能な強酸性陽イオン交換樹脂としては、例えば、Ｓ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＳＰ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、Ｓ−Ｓｅｐｈａｄｅｘ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＳＰ−Ｓｅｐｈａｄｅｘ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＳＰ−Ｔｏｙｏｐｅａｒｌ ５５０Ｃ（Ｔｏｓｏｈ）、ＳＰ−Ｔｏｙｏｐｅａｒｌ ５５０Ｍ（Ｔｏｓｏｈ）、ＳＰ−Ｔｏｙｏｐｅａｒｌ ６５０Ｃ（Ｔｏｓｏｈ）、ＳＰ−Ｔｏｙｏｐｅａｒｌ ６５０Ｍ（Ｔｏｓｏｈ）、ＴＲＩＬＩＴＥ ＳＣＲ−Ｂ（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、ＴＲＩＬＩＴＥ ＳＣＲ−０４（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、ＴＲＩＬＩＴＥ ＳＣＲ−１０（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、ＴＲＩＬＩＴＥ ＳＣＲ−１２（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、ＴＲＩＬＩＴＥ ＳＭＰ ０８（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、ＴＲＩＬＩＴＥ ＳＭＰ １２（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、ＴＲＩＬＩＴＥ ＳＭＰ １６（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、ＴＲＩＬＩＴＥ ＳＭＰ ２０（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、ＴＲＩＬＩＴＥ ＳＭＰ２８（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）などが挙げられる。
【００２２】
本発明に適する弱酸性陽イオン交換樹脂は、メタアクリル系又はアクリル系樹脂であって、末端にカルボキシル基又はカルボキシアルキル基が結合されているものである。最も好ましくは、前記弱酸性陽イオン交換樹脂は、カルボキシル基を有するものである。商業的に購入可能な弱酸性陽イオン交換樹脂としては、例えば、ＤＩＡＩＯＮ ＷＫ１０（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、ＤＩＡＩＯＮ ＷＫ １１（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、ＤＩＡＩＯＮ ＷＫ ６０Ｌ（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）などが挙げられる。
【００２３】
トリフェニルメタン保護基を有する化合物を陽イオン交換樹脂に接触させる工程は、多様な方法によって行うことができる。例えば、カラムクロマトグラフィー方式又はバッチ方式で行うことができる。カラムクロマトグラフィー方式によると、陽イオン交換樹脂で充填されたカラムにトリフェニルメタン保護基を有する化合物を通過させることにより、接触工程を行うことができる。バッチ方式によると、陽イオン交換樹脂とトリフェニルメタン保護基とを有する化合物を容器又は樹脂塔で混合するようにより、接触工程を行うことができる。本発明の実施容易性及びスケールアップ容易性を改善するために、前記工程（ａ）は、バッチ方式で行うことが好ましい。バッチ方式に従う場合、陽イオン交換樹脂の使用量としては、トリフェニルメタン保護基を有する化合物、即ち、出発物質に対する重量比率で、１当量〜１０当量の範囲で使用することができ、１当量〜５当量の範囲が好ましく、１当量〜２当量範囲が最も好ましい。
【００２４】
本発明の好ましい実施形態によると、工程（ａ）で使用される樹脂は、酸で前処理されている。このような酸処理により、陽イオン交換樹脂の陰電荷にプロトンが結合するようになる。
【００２５】
本発明に適した酸は、当業界に公知のいかなる強酸も可能であって、例えば、硫酸、塩酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩素酸、過塩素酸などが挙げられる。本発明に利用される強酸としては、塩酸が最も好ましい。
【００２６】
前記陽イオン交換樹脂は、広いｐＨ範囲にかけてイオン化された形態を維持する特性を有するが、本発明の目的を達成するために、工程（ａ）は、ｐＨ６以下の条件下で行われる。好ましくは、工程（ａ）は、ｐＨ０．５〜６．０、より好ましくは、ｐＨ０．５〜５．０、さらに好ましくは、ｐＨ０．５〜４．０、最も好ましくは、ｐＨ２．５〜４．０で行われる。
【００２７】
本発明の好ましい実施形態によると、工程（ａ）は、溶媒の存在下で行われる。前記溶媒は、好ましくは、水、Ｃ１〜Ｃ４の無水若しくは含水低級アルコール、アセトン、エチルアセテート、クロロホルム、１，３−ブチレングリコール、ｎ−ヘキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、メチレンクロライド、トルエン、ジメチルアセトアミド及びこれらの組み合わせからなる群から選択された溶媒、又は前記溶媒と水の混合溶媒であり、より好ましくは、水、Ｃ１〜Ｃ４の無水若しくは含水低級アルコール、ジエチルエーテル、アセトニトリル、メチレンクロライド、トルエン、ジメチルアセトアミド及びこれらの組み合わせからなる群から選択された溶媒、又は前記溶媒と水の混合溶媒であって、最も好ましくは、水、Ｃ１〜Ｃ４の無水若しくは含水低級アルコール、アセトニトリル、メチレンクロライド、ジメチルアセトアミド及びこれらの組み合わせからなる群から選択された溶媒、又は前記溶媒と水の混合溶媒である。
【００２８】
前記反応における溶媒の使用量は、出発物質に対する容量比で、１０倍〜３０倍程度が好ましく、１５倍程度が最も好ましい。反応温度は、使用される溶媒によって変わるが、常温から還流温度までが好ましく、４０℃程度が最も好ましい。この際、反応時間は、基質によって１時間から１２時間まで多様に行うことができる。
【００２９】
本発明の好ましい実施形態によると、工程（ａ）以後に、樹脂を回収する工程を更に含む。
【００３０】
トリフェニルメタン保護基を有する化合物を容器に混合して、樹脂と接触させてトリフェニルメタン保護基を除去する反応を経た後、反応生成物をろ過して残った樹脂を溶媒（例えば、メタノール）で洗浄し、樹脂を回収することができ、回収した樹脂は、再利用が可能である。
【００３１】
前記工程（ａ）において、トリフェニルメタン保護基を含む化合物からトリフェニルメタン保護基を除去した後、前記トリフェニルメタン保護基が除去された化合物を分離する工程を経る。トリフェニルメタン保護基が除去された化合物の分離は、前記工程（ａ）の反応混合物の中、固体成分、即ち、トリフェニルメタン保護基が結合されたまま残っている化合物及び樹脂をろ過して、残ったろ過液を減圧蒸留するか、減圧濃縮することにより収得することができる。
【００３２】
本発明の好ましい実施形態によると、工程（ｂ）の結果物に溶媒を加えて沈殿させる工程を更に含む。
【００３３】
本発明の好ましい実施形態によると、前記溶媒は、水、Ｃ１〜Ｃ４の無水若しくは含水低級アルコール、アセトン、エチルアセテート、クロロホルム、１，３−ブチレングリコール、ｎ−ヘキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド及びこれらの混合物からなる群から選択された溶媒、又は前記溶媒と水の混合溶媒であり、好ましくは、水、Ｃ１〜Ｃ４の無水若しくは含水低級アルコール、アセトン、エチルアセテート、ｎ−ヘキサン、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド及びこれらの混合物からなる群から選択された溶媒、又は前記溶媒と水の混合溶媒であって、最も好ましくは、水、Ｃ１〜Ｃ４の無水若しくは含水低級アルコール、アセトン、ｎ−ヘキサン、ジメチルアセトアミド及びこれらの混合物からなる群から選択された溶媒、又は前記溶媒と水の混合溶媒である。前記結果物を溶媒に沈殿させることにより、沈殿物形態としてトリフェニルメタン保護基が除去された化合物を収得することができ、必要な場合、前記沈殿物に溶媒を加え、加温又は攪拌させる工程をさらに含み、さらに純粋に精製することができる。
【発明の効果】
【００３４】
本発明によるトリフェニルメタン保護基を有する化合物のトリフェニルメタン保護基の除去方法は、ａ）酸性のイオン交換樹脂を有機溶媒の存在下で使用することにより、腐食性の強い酸を使用する必要がなくて工程が安全であり、ｂ）既存の無水メタノールのみを使用して反応する場合に比べ、反応時間が著しく短縮されるばかりか、副反応が殆ど発生せず、ｃ）本発明で使用するイオン交換樹脂は、使用後、ろ過するだけで回収が可能であり、また再利用が可能であるため、大量工程上、優れた利点を有しており、工程改善の側面や経済的な側面で非常に優れている。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
以下、実施例を通じて本発明をさらに詳細に説明するが、これら実施例は、本発明をより具体的に説明するためのものであって、本発明の範囲がこれら実施例に限定されないことは、本発明の属する技術分野で通常の知識を有する者にとっては自明なことであろう。
【００３６】
実施例１：プランルカストの製造
Ｎ−（４−オキソ−２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−クロメン−８−イル）−４−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミド（Ｐｈａｒｍａｃｏｓｔｅｃｈ）１０ｇにメタノール１００ｍｌを加えた後、ｐＨ２〜３の塩酸で前処理されたレジン（ＴＲＩＬＩＴＥ ＳＣＲ−Ｂゲルタイプ、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）を１０ｇ入れて、５時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール１００ｍｌで洗浄し、ろ過液を減圧蒸留して得られた固体をジメチルアセトアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｍｉｄｅ、ＤＭＡＣ）５０ｍｌに溶解した後、水溶液２００ｍｌを加えて１時間常温で攪拌した。得られた固体をろ過して乾燥した後、室温で５時間空気中に放置して、下記化学式５で表される標準化合物６．３２ｇ（収率：９５％）を収得した：融点２３１〜２３３℃（分解）、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ１．９（ｍ，４Ｈ），２，７（ｍ，２Ｈ），４．０（ｔ，２Ｈ），７．０（ｓ，２Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．２−７．３（ｍ，５Ｈ），７．６（ｔ，１Ｈ），７．９（ｔ，１Ｈ），８．０（ｍ，２Ｈ），８．３（ｔ，１Ｈ），１０．０（ｂｓ，１Ｈ）。
【化５】
【００３７】
実施例２：プランルカストの製造
Ｎ−（４−オキソ−２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−クロメン−８−イル）−４−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミド１０ｇにメタノール１００ｍｌを加えた後、ｐＨ２〜３の塩酸で前処理されたレジン（ＴＲＩＬＩＴＥ ＳＣＲ−１０ゲルタイプ、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）を１０ｇ入れて、６時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール１００ｍｌで洗浄し、ろ過液を減圧蒸留して得られた固体をジメチルアセトアミド５０ｍｌに溶解した後、水溶液２００ｍｌを加えて１時間常温で攪拌した。得られた固体をろ過して乾燥した後、室温で５時間空気中に放置して、上記化学式５で表される標準化合物６．１８ｇ（収率：９３％）を収得した：融点２３１〜２３３℃（分解）、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ１．９（ｍ，４Ｈ），２，７（ｍ，２Ｈ），４．０（ｔ，２Ｈ），７．０（ｓ，２Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．２−７．３（ｍ，５Ｈ），７．６（ｔ，１Ｈ），７．９（ｔ，１Ｈ），８．０（ｍ，２Ｈ），８．３（ｔ，１Ｈ），１０．０（ｂｓ，１Ｈ）。
【００３８】
実施例３：プランルカストの製造
Ｎ−（４−オキソ−２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−クロメン−８−イル）−４−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミド１０ｇにメタノール１００ｍｌとメチレンクロライド（ＭＣ）１００ｍｌを加えた後、ｐＨ２〜３の塩酸で前処理されたレジン（ＴＲＩＬＩＴＥ ＳＣＲ−１０ゲルタイプ）を１０ｇ入れて、１２時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール１００ｍｌで洗浄し、ろ過液を減圧蒸留して得られた固体をジメチルアセトアミド５０ｍｌに溶解した後、水溶液２００ｍｌを加えて１時間常温で攪拌した。得られた固体をろ過して乾燥した後、室温で５時間空気中に放置して、上記化学式５で表される標準化合物６．１８ｇ（収率：９３％）を収得した：融点２３１〜２３３℃（分解）、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ１．９（ｍ，４Ｈ），２，７（ｍ，２Ｈ），４．０（ｔ，２Ｈ），７．０（ｓ，２Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．２−７．３（ｍ，５Ｈ），７．６（ｔ，１Ｈ），７．９（ｔ，１Ｈ），８．０（ｍ，２Ｈ），８．３（ｔ，１Ｈ），１０．０（ｂｓ，１Ｈ）。
【００３９】
実施例４：イルベサルタン（Ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）の製造
２−ブチル−３−（（２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）−１，３−ジアザスピロ[４．４]ノン−１−エン（Ｐｈａｒｍａｃｏｓｔｅｃｈ）１０ｇにメタノール１００ｍｌを加えた後、ｐＨ２〜３の塩酸で前処理されたレジン（ＴＲＩＬＩＴＥ ＳＣＲ−１０ゲルタイプ）を１０ｇ入れて、６時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール１００ｍｌで洗浄し、ろ過液を０℃に冷却して、生成された固体をろ過して捨てて、減圧濃縮した。得られた半固体状態の物質をイソプロパノールで再結晶し、下記化学式６で表される標準化合物５．８０ｇ（収率：９２％）を収得した：融点１８０〜１８１℃、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ０．７７−０．８２（ｔ，３Ｈ），１．２１−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．８３（ｍ，６Ｈ），２．３１−２．３６（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｍ，４Ｈ），７．５２−７．７０（ｍ，４Ｈ）。
【化６】
【００４０】
実施例５：イルベサルタン（Ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）の製造
２−ブチル−３−（（２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）−１，３−ジアザスピロ[４．４]ノン−１−エン１０ｇにメタノール１００ｍｌを加えた後、ｐＨ２〜３の塩酸で前処理されたレジン（ＴＲＩＬＩＴＥ ＣＭＰ−０８多孔タイプ、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）を１０ｇ入れて、６時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール１００ｍｌで洗浄し、ろ過液を０℃に冷却して、生成された固体をろ過して捨てて、減圧濃縮した。得られた半固体状態の物質をイソプロパノールで再結晶し、上記化学式６で表される標準化合物５．９０ｇ（収率：９３％）を収得した：融点１８０〜１８１℃、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ０．７７−０．８２（ｔ，３Ｈ），１．２１−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．８３（ｍ，６Ｈ），２．３１−２．３６（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｍ，４Ｈ），７．５２−７．７０（ｍ，４Ｈ）。
【００４１】
実施例６：イルベサルタン（Ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）の製造
２−ブチル−３−（（２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）−１，３−ジアザスピロ[４．４]ノン−１−エン１０ｇにメタノール１００ｍｌを加えた後、ｐＨ２〜３の塩酸で前処理されたレジン（ＴＲＩＬＩＴＥ ＣＭＰ−１２多孔タイプ、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）を１０ｇ入れて、６時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール１００ｍｌで洗浄し、ろ過液を０℃に冷却して、生成された固体をろ過して捨てて、減圧濃縮した。得られた半固体状態の物質をイソプロパノールで再結晶し、上記化学式６で表される標準化合物５．９０ｇ（収率：９３％）を収得した：融点１８０〜１８１℃、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ０．７７−０．８２（ｔ，３Ｈ），１．２１−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．８３（ｍ，６Ｈ），２．３１−２．３６（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｍ，４Ｈ），７．５２−７．７０（ｍ，４Ｈ）。
【００４２】
実施例７：カンデサルタンシレキセチル（Ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ ｃｉｌｅｘｅｔｉｌ）の製造
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−（（２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−７−カルボキシレート（Ｐｈａｒｍａｃｏｓｔｅｃｈ）１０ｇにメタノール１００ｍｌとメチレンクロライド（ＭＣ）１００ｍｌを加えた後、弱酸レジン（ＤＩＡＩＯＮ ＷＫ６０Ｌ、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）を１０ｇ入れて、１２時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール１００ｍｌで洗浄し、ろ過液を０℃に冷却して、生成された固体をろ過して捨てて、減圧濃縮した。得られた固体状態の物質を少量のアセトンに溶かした後、ｎ−ヘキサンを加えて、下記化学式７で表される標準化合物６．７３ｇ（収率：９４％）を収得した：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ），７．６１−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９２−７．０５（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．３１，５．４９Ｈｚ），５．４９（ｓ，２Ｈ），４．５６−４．６６（ｍ，３Ｈ），１．８２（ｂｓ，２Ｈ），１．６２（ｂｓ，２Ｈ），１．０５−１．４６（ｍ，１３Ｈ）。
【化７】
【００４３】
実施例８：カンデサルタンシレキセチル（Ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ ｃｉｌｅｘｅｔｉｌ）の製造
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−（（２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−７−カルボキシレート１０ｇにメタノール１００ｍｌとメチレンクロライド（ＭＣ）１００ｍｌを加えた後、ｐＨ２〜３の塩酸で前処理されたレジン（ＴＲＩＬＩＴＥ ＣＭＰ−１２多孔タイプ）を１０ｇ入れて、１０時間常温で攪拌した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール１００ｍｌで洗浄し、ろ過液を０℃に冷却して、生成された固体をろ過して捨てて、減圧濃縮した。得られた固体状態の物質を少量のアセトンに溶かした後、ｎ−ヘキサンを加えて、上記化学式７で表される標準化合物６．０８ｇ（収率：８５％）を収得した：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ），７．６１−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９２−７．０５（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．３１，５．４９Ｈｚ），５．４９（ｓ，２Ｈ），４．５６−４．６６（ｍ，３Ｈ），１．８２（ｂｓ，２Ｈ），１．６２（ｂｓ，２Ｈ），１．０５−１．４６（ｍ，１３Ｈ）。
【００４４】
実施例９：カンデサルタンシレキセチル（Ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ ｃｉｌｅｘｅｔｉｌ）の製造
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−（（２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−７−カルボキシレート１０ｇにメタノール１００ｍｌとメチレンクロライド（ＭＣ）１００ｍｌを加えた後、ｐＨ２〜３の塩酸で前処理されたレジン（ＴＲＩＬＩＴＥ ＳＣＲ−１０ゲルタイプ）を１０ｇ入れて、５時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール１００ｍｌで洗浄し、ろ過液を０℃に冷却して、生成された固体をろ過して捨てて、減圧濃縮した。得られた固体状態の物質を少量のアセトンに溶かした後、ｎ−ヘキサンを加えて、上記化学式７で表される標準化合物６．２２ｇ（収率：８７％）を収得した：１Ｈ− ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ），７．６１−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９２−７．０５（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．３１，５．４９Ｈｚ），５．４９（ｓ，２Ｈ），４．５６−４．６６（ｍ，３Ｈ），１．８２（ｂｓ，２Ｈ），１．６２（ｂｓ，２Ｈ），１．０５−１．４６（ｍ，１３Ｈ）。
【００４５】
実施例１０：ロサルタン（Ｌｏｓａｒｔａｎ）の製造
（２−ブチル−４−クロロ−１−（（２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（Ｐｈａｒｍａｃｏｓｔｅｃｈ）１０ｇにメタノール１００ｍｌを加えた後、ｐＨ２〜３の塩酸で前処理されたレジン（ＴＲＩＬＩＴＥ ＳＣＲ−１０ゲルタイプ）を１０ｇ入れて、５時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール１００ｍｌで洗浄し、ろ過液を０℃に冷却して、生成された固体をろ過して捨てて、減圧濃縮した。得られた固体状態の物質をメタノール５０ｍｌに溶かした後、１．５０ｇのカリウムバイカーボネート（ＫＨＣＯ３）を加えて４時間還流した後、メタノールを減圧蒸留した。生成された固体を冷たい少量のアセトンで再結晶し、下記化学式８で表される標準化合物５．９４ｇ（収率：８７％）を収得した：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３４），６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３４），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５３），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２７）。
【化８】
【００４６】
実施例１１：ロサルタン（Ｌｏｓａｒｔａｎ）の製造
（２−ブチル−４−クロロ−１−（（２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール１０ｇにメタノール１００ｍｌを加えた後、ｐＨ２〜３の塩酸で前処理されたレジン（ＴＲＩＬＩＴＥ ＣＭＰ−１２多孔タイプ）を１０ｇ入れて、５時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール１００ｍｌで洗浄し、ろ過液を０℃に冷却して、生成された固体をろ過して捨てて、減圧濃縮した。得られた固体状態の物質をメタノール５０ｍｌに溶かした後、１．５０ｇのカリウムバイカーボネート（ＫＨＣＯ３）を加えて４時間還流した後、メタノールを減圧蒸留した。生成された固体を冷たい少量のアセトンで再結晶し、上記化学式８で表される標準化合物６．０２ｇ（収率：８９％）を収得した：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３４），６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３４），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５３），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２７）。
【００４７】
実施例１２：オルメサルタンメドキソミル（Ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ）の製造
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−プロピル−１−（（２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（Ｐｈａｒｍａｃｏｓｔｅｃｈ）１０ｇにメタノール１００ｍｌを加えた後、ｐＨ２〜３の塩酸で前処理されたレジン（ＴＲＩＬＩＴＥ ＳＣＲ−Ｂゲルタイプ）を１０ｇ入れて、６時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール１００ｍｌで洗浄し、ろ過液を減圧蒸留して得られた固体状態の物質を少量のアセトンに溶かして、ｎ−ヘキサンを加え、下記化学式９で表される標準化合物６．６３ｇ（収率：９５％）を収得した：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ７．５０−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．４１（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。
【化９】
【００４８】
実施例１３：オルメサルタンメドキソミル（Ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ）の製造
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−プロピル−１−（（２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（Ｐｈａｒｍａｃｏｓｔｅｃｈ）１０ｇにメタノール１００ｍｌを加えた後、ｐＨ２〜３の塩酸で前処理されたレジン（ＴＲＩＬＩＴＥ ＳＣＲ−１０ゲルタイプ）を１０ｇ入れて、６時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール１００ｍｌで洗浄し、ろ過液を減圧蒸留して得られた固体状態の物質を少量のアセトンに溶かして、ｎ−ヘキサンを加え、上記化学式９で表される標準化合物６．５８ｇ（収率：９４％）を収得した：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ７．５０−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．４１（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。
【００４９】
実施例１４：オルメサルタンメドキソミル（Ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ）の製造
Ｎ−（４−オキソ−２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−クロメン−８−イル）−４−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミド１０ｇにメタノール１００ｍｌを加えた後、ｐＨ２〜３の塩酸で前処理されたレジン（ＴＲＩＬＩＴＥ ＣＭＰ−１２多孔タイプ）を１０ｇ入れて、１２時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール１００ｍｌで洗浄し、ろ過液を減圧蒸留して得られた固体状態の物質を少量のアセトンに溶かして、ｎ−ヘキサンを加え、上記化学式９で表される標準化合物６．５８ｇ（収率：９４％）を収得した：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ７．５０−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．４１（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。
【００５０】
実施例１５：バルサルタン（Ｖａｌｓａｒｔａｎ）の製造
（Ｓ）−３−メチル−２−（Ｎ−（（２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド）ブタン酸（Ｐｈａｒｍａｃｏｓｔｅｃｈ）１０ｇにメタノール１００ｍｌを加えた後、ｐＨ２〜３の塩酸で前処理されたレジン（ＴＲＩＬＩＴＥ ＳＣＲ−Ｂゲルタイプ）を１０ｇ入れて、６時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール１００ｍｌで洗浄し、ろ過液を減圧蒸留して得られた固体状態の物質を少量のアセトンに溶かして、ｎ−ヘキサンを加え、下記化学式１０で表される標準化合物５．７８ｇ（収率：９０％）を収得した：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ），δ７．５１−７．６７（ｍ，４Ｈ），７．００−７．２５（ｍ，４Ｈ），４．５６−４．７９（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．６９（ｍ，３Ｈ），１．１９−１．６９（ｍ，３Ｈ），０．７８−１．０１（ｍ，９Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。
【化１０】
【００５１】
実施例１６：バルサルタン（Ｖａｌｓａｒｔａｎ）の製造
（Ｓ）−３−メチル−２−（Ｎ−（（２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド）ブタン酸１０ｇにメタノール１００ｍｌを加えた後、ｐＨ２〜３の塩酸で前処理されたレジン（ＴＲＩＬＩＴＥ ＳＣＲ−１０ゲルタイプ）を１０ｇ入れて、６時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール１００ｍｌで洗浄し、ろ過液を減圧蒸留して得られた固体状態の物質を少量のアセトンに溶かして、ｎ−ヘキサンを加え、上記化学式１０で表される標準化合物５．８５ｇ（収率：９１％）を収得した：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ），δ７．５１−７．６７（ｍ，４Ｈ），７．００−７．２５（ｍ，４Ｈ），４．５６−４．７９（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．６９（ｍ，３Ｈ），１．１９−１．６９（ｍ，３Ｈ），０．７８−１．０１（ｍ，９Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ）２．５０（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。
【００５２】
実施例１７：バルサルタン（Ｖａｌｓａｒｔａｎ）の製造
（Ｓ）−３−メチル−２−（Ｎ−（（２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド）ブタン酸１０ｇにメタノール１００ｍｌを加えた後、ｐＨ２〜３の塩酸で前処理されたレジン（ＴＲＩＬＩＴＥ ＣＭＰ−１２多孔タイプ）を１０ｇ入れて、１２時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール１００ｍｌで洗浄し、ろ過液を減圧蒸留して得られた固体状態の物質を少量のアセトンに溶かして、ｎ−ヘキサンを加え、上記化学式１０で表される標準化合物５．６５ｇ（収率：８８％）を収得した：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ），δ７．５１−７．６７（ｍ，４Ｈ），７．００−７．２５（ｍ，４Ｈ），４．５６−４．７９（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．６９（ｍ，３Ｈ），１．１９−１．６９（ｍ，３Ｈ），０．７８−１．０１（ｍ，９Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。
【００５３】
実施例１８：再利用レジンを使用したオルメサルタンメドキソミル（Ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ）の製造
前記実施例１２で回収した固体ろ過物（レジン）にメタノール５０ｍｌ及び濃い塩酸１０ｍｌを入れて、１時間還流した後、ろ過した。（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−プロピル−１−（（２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート１０ｇにメタノール１００ｍｌを加えた後、ｐＨ２〜３の塩酸で処理した固体（レジン）を入れた後、６時間還流した。反応混合物の中、固体成分をろ過して、これをメタノール１００ｍｌで洗浄し、ろ過液を減圧蒸留して得られた固体状態の物質を少量のアセトンに溶かして、ｎ−ヘキサンを加え、上記化学式９で表される標準化合物６．２８ｇ（収率：９０％）を収得した：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ７．５０−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．４１（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。
【００５４】
以上、本発明の特定な部分を詳細に記述したが、当業界の通常の知識を有する者にとっては、このような具体的な記述は、ただ望ましい実施形態に過ぎず、これに本発明の範囲が限定されないことは明らかである。したがって、本発明の実質的な範囲は、添付の請求項とその等価物により定義されると言える。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）トリフェニルメタン保護基を有する化合物に酸性樹脂を接触させて、前記化合物からトリフェニルメタン保護基を除去する工程と、（ｂ）前記トリフェニルメタン保護基が除去された化合物を分離する工程と、を含むトリフェニルメタン保護基を有する化合物のトリフェニルメタン保護基の除去方法。
【請求項２】
トリフェニルメタン保護基を有する化合物が、テトラゾリル基を含む化合物である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
トリフェニルメタン保護基を有する化合物が、下記化学式３又は化学式４で表される化合物である請求項１に記載の方法。
【化１】
【化２】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、直鎖若しくは分岐鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換又は置換されたアリール、非置換又は置換されたヘテロアリール又は−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、−Ｒ５ＣＯＲ６、−Ｒ５ＣＯＯＲ６、アルコキシ又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキル）であり、Ｂは、４〜８員の炭素環であって、前記員の少なくとも一つは、酸素、窒素又は硫黄原子であり、前記炭素環は、オキソ、チオキソ又はヒドロキシ基により置換可能であって、ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０〜１０の整数である。）
【請求項４】
トリフェニルメタン保護基を有する化合物が、下記化学式３又は化学式４で表される化合物である請求項１に記載の方法。
【化３】
【化４】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、水素、非置換又は置換されたアリール、非置換又は置換されたヘテロアリール又は−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、−Ｒ５ＣＯＲ６、−Ｒ５ＣＯＯＲ６であり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキル）であり、Ｂは、４〜８員の炭素環であって、前記員の少なくとも一つは、酸素又は窒素原子であり、前記炭素環は、オキソ又はヒドロキシ基により置換可能であって、ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０〜５の整数である。）
【請求項５】
トリフェニルメタン保護基を有する化合物が、トリフェニルメタン保護基を有するイルベサルタン（Ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、トリフェニルメタン保護基を有するカンデサルタンシレキセチル（Ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ ｃｉｌｅｘｅｔｉｌ）、トリフェニルメタン保護基を有するバルサルタン（Ｖａｌｓａｒｔａｎ）、トリフェニルメタン保護基を有するオルメサルタンメドキソミル（Ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ）、トリフェニルメタン保護基を有するプランルカスト（Ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）及びトリフェニルメタン保護基を有するロサルタン（Ｌｏｓａｒｔａｎ）からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項６】
工程（ａ）で使用される樹脂が、強酸性陽イオン交換樹脂又は弱酸性陽イオン交換樹脂である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
陽イオン交換樹脂が、ゲルタイプ又は多孔タイプである請求項６に記載の方法。
【請求項８】
陽イオン交換樹脂が、作用基として、スルホ基、スルホアルキル基、ホスホ基、ホスホアルキル基、カルボキシル基又はカルボキシアルキル基作用基を含む請求項６に記載の方法。
【請求項９】
工程（ａ）で使用される樹脂が、酸で前処理されている請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
酸が、ｐＨが６以下である請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ａ）が、溶媒の存在下で行われる請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
溶媒が、水、Ｃ１〜Ｃ４の無水若しくは含水低級アルコール、アセトン、エチルアセテート、クロロホルム、１，３−ブチレングリコール、ｎ−ヘキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、メチレンクロライド、トルエン、ジメチルアセトアミド及びこれらの組み合わせからなる群から選択された溶媒、又は前記溶媒と水の混合溶媒である請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
工程（ａ）以後に、樹脂を回収する工程を更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
工程（ｂ）の結果物に溶媒を加えて沈殿させる工程を更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記沈殿物に溶媒を加えて、加温又は攪拌させる工程を更に含む請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
溶媒が、水、Ｃ１〜Ｃ４の無水若しくは含水低級アルコール、アセトン、エチルアセテート、クロロホルム、１，３−ブチレングリコール、ｎ−ヘキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド及びこれらの混合物からなる群から選択された溶媒、又は前記溶媒と水の混合溶媒である請求項１４又は１５に記載の方法。
【請求項１】
（ａ）トリフェニルメタン保護基を有する化合物に酸性樹脂を接触させて、前記化合物からトリフェニルメタン保護基を除去する工程と、（ｂ）前記トリフェニルメタン保護基が除去された化合物を分離する工程と、を含むトリフェニルメタン保護基を有する化合物のトリフェニルメタン保護基の除去方法。
【請求項２】
トリフェニルメタン保護基を有する化合物が、テトラゾリル基を含む化合物である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
トリフェニルメタン保護基を有する化合物が、下記化学式３又は化学式４で表される化合物である請求項１に記載の方法。
【化１】
【化２】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、直鎖若しくは分岐鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換又は置換されたアリール、非置換又は置換されたヘテロアリール又は−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、−Ｒ５ＣＯＲ６、−Ｒ５ＣＯＯＲ６、アルコキシ又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキル）であり、Ｂは、４〜８員の炭素環であって、前記員の少なくとも一つは、酸素、窒素又は硫黄原子であり、前記炭素環は、オキソ、チオキソ又はヒドロキシ基により置換可能であって、ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０〜１０の整数である。）
【請求項４】
トリフェニルメタン保護基を有する化合物が、下記化学式３又は化学式４で表される化合物である請求項１に記載の方法。
【化３】
【化４】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、水素、非置換又は置換されたアリール、非置換又は置換されたヘテロアリール又は−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、−Ｒ５ＣＯＲ６、−Ｒ５ＣＯＯＲ６であり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキル）であり、Ｂは、４〜８員の炭素環であって、前記員の少なくとも一つは、酸素又は窒素原子であり、前記炭素環は、オキソ又はヒドロキシ基により置換可能であって、ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０〜５の整数である。）
【請求項５】
トリフェニルメタン保護基を有する化合物が、トリフェニルメタン保護基を有するイルベサルタン（Ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、トリフェニルメタン保護基を有するカンデサルタンシレキセチル（Ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ ｃｉｌｅｘｅｔｉｌ）、トリフェニルメタン保護基を有するバルサルタン（Ｖａｌｓａｒｔａｎ）、トリフェニルメタン保護基を有するオルメサルタンメドキソミル（Ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ）、トリフェニルメタン保護基を有するプランルカスト（Ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）及びトリフェニルメタン保護基を有するロサルタン（Ｌｏｓａｒｔａｎ）からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項６】
工程（ａ）で使用される樹脂が、強酸性陽イオン交換樹脂又は弱酸性陽イオン交換樹脂である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
陽イオン交換樹脂が、ゲルタイプ又は多孔タイプである請求項６に記載の方法。
【請求項８】
陽イオン交換樹脂が、作用基として、スルホ基、スルホアルキル基、ホスホ基、ホスホアルキル基、カルボキシル基又はカルボキシアルキル基作用基を含む請求項６に記載の方法。
【請求項９】
工程（ａ）で使用される樹脂が、酸で前処理されている請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
酸が、ｐＨが６以下である請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ａ）が、溶媒の存在下で行われる請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
溶媒が、水、Ｃ１〜Ｃ４の無水若しくは含水低級アルコール、アセトン、エチルアセテート、クロロホルム、１，３−ブチレングリコール、ｎ−ヘキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、メチレンクロライド、トルエン、ジメチルアセトアミド及びこれらの組み合わせからなる群から選択された溶媒、又は前記溶媒と水の混合溶媒である請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
工程（ａ）以後に、樹脂を回収する工程を更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
工程（ｂ）の結果物に溶媒を加えて沈殿させる工程を更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記沈殿物に溶媒を加えて、加温又は攪拌させる工程を更に含む請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
溶媒が、水、Ｃ１〜Ｃ４の無水若しくは含水低級アルコール、アセトン、エチルアセテート、クロロホルム、１，３−ブチレングリコール、ｎ−ヘキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド及びこれらの混合物からなる群から選択された溶媒、又は前記溶媒と水の混合溶媒である請求項１４又は１５に記載の方法。
【公表番号】特表２０１２−５０６９０２（Ｐ２０１２−５０６９０２Ａ）
【公表日】平成２４年３月２２日（２０１２．３．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３４３６４（Ｐ２０１１−５３４３６４）
【出願日】平成２０年１２月１２日（２００８．１２．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００８／００７３６４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６７９１３
【国際公開日】平成２２年６月１７日（２０１０．６．１７）
【出願人】（５１１１０８３７８）ファーマコステック カンパニー リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年３月２２日（２０１２．３．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月１２日（２００８．１２．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００８／００７３６４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６７９１３
【国際公開日】平成２２年６月１７日（２０１０．６．１７）
【出願人】（５１１１０８３７８）ファーマコステック カンパニー リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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