ネビボロールの調製方法
本発明はネビボロール調製法に関し、より詳細にはネビボロールの調製における有用な中間体である次式：
（Ｒ及びＸは明細書に定義）で表されるエナンチオマー富化６−フルオロクロマンアルコール誘導体又は６−フルオロクロマンエポキシド誘導体の改良された合成法に関する。
（Ｒ及びＸは明細書に定義）で表されるエナンチオマー富化６−フルオロクロマンアルコール誘導体又は６−フルオロクロマンエポキシド誘導体の改良された合成法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はネビボロール調製のための方法に関し、より詳細にはネビボロールの調製における有用な中間体である次式：
【０００２】
【化１】
【０００３】
（Ｒ及びＸは以後に定義）で表されるエナンチオマー富化６−フルオロクロマンアルコール誘導体又は６−フルオロクロマンエポキシド誘導体の改良された合成法に関する。
【背景技術】
【０００４】
ネビボロール（以後ＮＢＶと称する）は式（ＩＡ）：
【０００５】
【化２】
【０００６】
で表される［２Ｓ［２Ｒ*［Ｒ［Ｒ*］］］］α，α’−［イミノ−ビス（メチレン）］ビス［６−フルオロ−クロマン−２−メタノール］（以後ｄ−ＮＢＶと称する）と、式（ＩＢ）：
【０００７】
【化３】
【０００８】
で表されるその［２Ｒ［２Ｓ*［Ｓ［Ｓ*］］］］エナンチオマー（以後ｌ−ＮＢＶと称する）の等量混合物である。
【０００９】
ネビボロールは、β−アドレナリン遮断特性を特徴とし、本態性高血圧の治療に有用である。ネビボロールは塩基性であり、適切な酸で処理することにより医薬的に許容されるその付加塩に変換される。ネビボロールの塩酸付加塩は市販されている。
【００１０】
４個の不斉炭素原子により１６種の立体異性体の混合物（非対称置換の場合）又は１０種の立体異性体の混合物（対称置換の場合）が生じるため、α，α’−［イミノ−ビス（メチレン）］ビス［クロマン−２−メタノール］という分子構造体の合成は当業者にとって難しいことが当技術分野で知られている。α，α’−［イミノ−ビス（メチレン）］ビス［６−フルオロ−クロマン−２−メタノール］の構造はトポロジー的な対称性を有することから明らかなように、次の計１０種の立体異性体が生成され得る。
【００１１】
【化４】
【００１２】
特許文献１は、６，６’−ビスフルオロ誘導体を含む置換α，α’−［イミノ−ビス（メチレン）］ビス［クロマン−２−メタノール］の調製方法であって、クロマン−２−カルボン酸を対応するアルデヒドに還元し、このアルデヒドを対応するエポキシドである４種の立体異性体（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、（ＲＲ）及び（ＳＳ）の混合物に変換することを含む方法を開示している。エポキシド立体異性体はカラムクロマトグラフィーによってラセミ（Ｒ，Ｓ）及び（Ｓ，Ｒ）エポキシド（以後混合物Ａと称する）及びラセミ（Ｒ，Ｒ）及び（Ｓ，Ｓ）エポキシド（以後混合物Ｂと称する）に分離されるが、これらラセミ体は本方法の重要な中間体である。
【００１３】
混合物Ａ（Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ）又は混合物Ｂ（Ｒ，Ｒ；Ｓ，Ｓ）はベンジルアミンと処理してラセミのベンジル化物を得、続いて混合物Ｂ（Ｒ，Ｒ；Ｓ，Ｓ）又は混合物Ａ（Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ）と処理することにより、次の合成スキームに従うベンジル化ネビボロールの４種の可能な異性体からなるラセミ混合物を得る。
【００１４】
【化５】
【００１５】
上述のネビボロールラセミ混合物はクロマトグラフィーで分離し、エナンチオマー対（Ｒ，Ｓ，Ｓ，Ｓ；Ｓ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）として所望のジアステレオマーとすることができる。これを脱ベンジル化することにより純粋なネビボロール（ラセメート）を得る。
【００１６】
或いは、ベンジル−ネビボロールの４種の異性体のラセミ混合物を脱ベンジル化することもでき、特許文献２に従って純粋ネビボロール（Ｒ，Ｓ，Ｓ，Ｓ；Ｓ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）を塩酸塩として結晶化することにより望まないジアステレオマー（Ｒ，Ｓ，Ｒ，Ｒ；Ｓ，Ｒ，Ｓ，Ｓ）から分離される。
【００１７】
しかしながら、両方法共に最低でも５０ｗｔ％の原料のロスがでることが主な問題点である。実際、クロマトグラフィーによる分離や結晶化の間に、ネビボロールと等量存在する望まない２種のジアステレオマーは廃棄される。
【００１８】
特許文献３はネビボロールの調製方法を開示している。この方法は、（＋）−デヒドロアビエチルアミンを用いる６−フルオロ−クロマン−カルボン酸の分割と、単一エナンチオマーのジアステレオマーエポキシドの２種の分離混合物への変換と、このようにして得られた混合物の４種のエナンチオ純粋なエポキシドへの分離とを含む。これらエポキシドは組み合わせることによりｌ−ＮＢＶ及びｄ−ＮＢＶを得るために好適である。
【００１９】
しかしながら、上述の合成方法には大きな問題点が幾つかある。クロマン−カルボン酸の分割反応は容易でなく、塩化アシル生成、アミド化、加水分解等、多くの工程が必要となる点；分割剤が高価であり且つ化学量論量用いる点、収率が（＋）−（Ｓ）−クロマン−カルボン酸については１１，３％、（−）−（Ｒ）−クロマン−カルボン酸については９，２％と低い点；カルボン酸のエポキシドへの変換を非常に低温で行い且つラセミ化を回避するために特別な注意が必要である点；方法が全体として非常に多くの段階を伴うため、製造規模に応じて設備費にかかるコストの上昇、マンパワー増加及び製造サイクルを完了するために必要な時間の増加が不可避である点等が挙げられる。
【００２０】
当業者は、４個の立体中心が存在することに鑑み、ｌ−ＮＢＶ及びｄ−ＮＢＶの立体選択的調製方法を探求したきた。例えば、非特許文献１、２はエナンチオ選択的なｄ−ＮＢＶの全調製方法を、非特許文献３はキラルなクロマン中間体の構築方法を、非特許文献４及び特許文献４は、ｌ−ＮＢＶ及びｄ−ＮＢＶの合成に有用な（Ｒ）及び（Ｓ）６−フルオロクロマンカルボン酸中間体の合成及び分割を、それぞれ開示している。
【００２１】
ＮＢＶ調製のための更なる代替的な全合成方法は、特許文献５、６及び７に記載されている。
【００２２】
ＮＢＶ調製における６−フルオロ−クロマンエポキシド誘導体の重要な役割は当技術分野において公知である。
【００２３】
この役割は、医薬的活性成分の特異的立体化学の観点、また従来の調製の最終段階における分割反応に起因する所望のＮＢＶラセミ生成物収率の低下の観点から、エナンチオ純粋な該エポキシドの機能を更に一層重要なものとしている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】欧州特許第１４５０６７号
【特許文献２】米国特許第５７５９５８０号
【特許文献３】欧州特許第３３４４２９号
【特許文献４】中国特許出願第１６２９１５４号
【特許文献５】ＷＯ２００４／０４１８０５号
【特許文献６】ＷＯ２００６／０１６３７６号
【特許文献７】ＷＯ２００６／０２５０７０号
【特許文献８】欧州特許第０３３１０７８号
【特許文献９】米国特許第４６５４３６２号
【特許文献１０】米国特許第５６６５８９０号
【特許文献１１】米国特許第５９２９２３２号
【特許文献１２】米国特許第５６６３３９３号
【特許文献１３】米国特許第６２６２２７８号
【特許文献１４】米国特許出願公開第２００３／０７３８５５号
【非特許文献】
【００２５】
【非特許文献１】ヨハネスＣ．Ｗ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２０，８３４０〜８３４７，１９９８
【非特許文献２】チャンドラセカールＳ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５６，６３３９〜６３４４，２０００
【非特許文献３】ユ・アンガンら、Ｓｙｎｌｅｔｔ，９，１４６５〜１４６７，２００５
【非特許文献４】ヤン・ユンシュウら、Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２５（２），２０１〜２０３，２００５
【００２６】
従って、当業界で報告されている方法の問題点を克服できる、エナンチオマー富化エポキシド又はその直接の前駆体調製の代替的方法を検討することが望まれている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
本発明者らは驚くべきことに、ｌ−ＮＢＶ及びｄ−ＮＢＶの調製において有用な重要中間体の簡便且つ効率的な合成法であって、６−フルオロ−クロマンラセミ末端エポキシド誘導体に対して加水分解若しくはアミノリシスによる動力学的分割を経由する合成法を見出した。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
従って、本発明の第一の目的は、次式：
【００２９】
【化６】
【００３０】
（式中、Ｒは次の基；
【００３１】
【化７】
【００３２】
を表す）で表わされるラセミ末端エポキシドの分離方法であって、非ラセミ遷移金属−配位子触媒錯体の存在下、加水分解若しくはアミノリシスによる動力学的分割を行うことを含み、次式：
【００３３】
【化８】
【００３４】
（式中、Ｘはヒドロキシ基又はアミノ基を表す）で表わされるエナンチオマー富化置換アルコール及び次式：
【００３５】
【化９】
【００３６】
で表わされるエナンチオマー富化エポキシドを得る方法にある。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
式Ｉで表わされるラセミ末端エポキシドは、ＮＢＶ調製の中間体であり、公知の方法により得られる。上述の本発明の基質の調製方法については、次の文献に記載されている：特許文献８、９、５及び非特許文献３。
【００３８】
式Ｉａ（式中、Ｒは６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン基を表す）で表わされる化合物は特許文献１に記載の方法に従って調製される。４−フルオロ−フェノールをジメチルアセチレンジカルボキシレートと反応させて次式：
【００３９】
【化１０】
【００４０】
で表わされるフェノキシ−エチレン化合物を得、これをアルカリ媒体中で加水分解する。ここで得られたジカルボン酸誘導体を硫酸と反応させ次式：
【００４１】
【化１１】
【００４２】
で表わされる化合物を得、これを接触水素化により次式：
【００４３】
【化１２】
【００４４】
で表わされる化合物に変換する。ラセミ６−フルオロ−クロマン−カルボン酸（ＶＩ）を１，１’−カルボニルジイミダゾールで処理し、水素化ジイソブチルアルミニウムで還元して次式：
【００４５】
【化１３】
【００４６】
で表わされる化合物とし、これを水素化ナトリウム及びヨウ化トリメチルスルホキソニウムと反応させて次式：
【００４７】
【化１４】
【００４８】
で表わされるエポキシドを４種の立体異性体（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｒ）及び（Ｓ，Ｓ）の混合物として得る。
式Ｉｂ（式中、Ｒは６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン基を表す）で表わされる化合物は次の手順で調製する。式Ｖで表わされる化合物を１，１’−カルボニルジイミダゾールで処理し、水素化ジイソブチルアルミニウムで還元し、次式：
【００４９】
【化１５】
【００５０】
で表わされる化合物を得、これを水素化ナトリウム及びヨウ化トリメチルスルホキソニウムと反応させて次式：
【００５１】
【化１６】
【００５２】
で表わされる対応するラセミエポキシドとする。
式Ｉｃ（式中、Ｒは６−フルオロ−４−オキソ−１−ベンゾピラン基を表す）で表わされる化合物は次の手順で調製する。５’−フルオロ−２’−ヒドロキシアセトフェノンをラセミの２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−カルボアルデヒドとアルカリ媒体中で反応させ次式：
【００５３】
【化１７】
【００５４】
で表わされる立体異性体の混合物を得、これを酸媒体中で処理する。ここで得られたジオールをｐ−ＴｓＣｌと反応させ、次式：
【００５５】
【化１８】
【００５６】
で表わされるトシレート化合物とする。これをアルカリ媒体中で処理することにより次式：
【００５７】
【化１９】
【００５８】
で表わされる対応するエポキシドを４種の立体異性体（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｒ）及び（Ｓ，Ｓ）の混合物として得る。
式Ｉｄ（式中、Ｒは６−フルオロクロメン−２−イル基を表す）で表わされる化合物は次の手順で調製する。２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−カルボアルデヒドをビニルグリニヤール試薬と反応させ次式：
【００５９】
【化２０】
【００６０】
で表わされる立体異性体の混合物を得、これを２−ブロモ−４−フルオロフェノール又は２−ブロモ−４−フルオロフェニルアセテートとパラジウム触媒の存在下反応させて次式：
【００６１】
【化２１】
【００６２】
で表わされる立体異性体の混合物を得、これを化合物ＩＸを得るために利用した手順に従って処理することにより、次式：
【００６３】
【化２２】
【００６４】
で表わされる対応するエポキシドを４種の立体異性体（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｒ）及び（Ｓ，Ｓ）の混合物として得る。
キラルな触媒錯体の存在下における末端エポキシドの加水分解による動力学的分割は当技術分野においてよく知られている。エポキシド類等の環状基質の動力学的分割は特許文献１０、１１、１２、１３及び１４に記載されている。
【００６５】
本発明の加水分解若しくはアミノリシスによる動力学的分割は、求核剤及び式Ｉの化合物のラセミ若しくはジアステレオマー混合物を非ラセミ遷移金属−配位子触媒錯体の存在下で接触させることを含む。
【００６６】
特に本発明の動力学的分割は次の段階：
ａ）触媒錯体の適切なプロトン性又は非プロトン性溶媒への溶解；
ｂ）無機酸又は有機酸の存在下、適切な酸化剤との反応による触媒錯体の活性化；
ｃ）活性触媒錯体と式Ｉで表わされる化合物のラセミ若しくはジアステレオマー混合物及び適切な求核剤との接触；及び
（ｄ）反応液の濾過を含む。
【００６７】
或いは、本発明の動力学的分割は、
ａ’）酸化剤と、式Ｉの化合物のラセミ若しくはジアステレオマー混合物、非ラセミ触媒錯体及び無機酸又は有機酸及び適切な求核剤を含む混合物との接触；及び
ｂ’）反応液の濾過の各段階に従う、末端エポキシドの存在下における触媒の活性化を含む。
【００６８】
溶解段階に有用な好適な非プロトン性溶媒は、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等である。
【００６９】
溶解段階に有用な好適なプロトン性溶媒は、アルコール類、好ましくはメタノール、エタノール等である。
【００７０】
酸化剤としては酸素が好ましく、空気として導入することがより好ましい。
【００７１】
活性触媒錯体の調製に有用な好適な酸は、ブレンステッド酸である。本発明の活性化段階においては、有機ブレンステッド酸の使用が好ましい。より好ましくは、酢酸やプロピオン酸、イソラク酸、フルオロ酢酸、安息香酸、ニトロ安息香酸、フルオロ安息香酸、クロロ安息香酸、シアノ安息香酸等、アリール又はアルキルカルボン酸を使用する。更に好ましくは酢酸、安息香酸又はニトロ安息香酸を使用する。
【００７２】
接触段階においては、活性触媒錯体溶液として直接使用することも、沈澱後の固体として使用することもできる。
【００７３】
接触段階は約−１０℃〜約５０℃で行うことができるが、室温付近で行うことが好ましい。
【００７４】
上述の溶解は通常約１〜４８時間かけて、好ましくは一晩行われる。
【００７５】
濾過段階ｄ／ｂ’によって、反応液から沈澱した式ＩＩａ又はＩＩｂで表わされるエナンチオマー富化置換アルコールを、母液に残る式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂで表わされるエナンチオマー富化エポキシドから分離することができる。この式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂで表わされるエポキシドは、公知技法により更にベンジルアミノアルコール誘導体として単離することもできる。
【００７６】
本発明の加水分解若しくはアミノリシスによる動力学的分割を行う際、溶媒を添加してもしなくてもよい。
【００７７】
通常、この反応はエーテル、アルコール、芳香族又は脂肪族溶媒、ハロゲン化溶媒或いはこれらの混合物中で行う。
【００７８】
好ましい溶媒は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルやイソプロピルアルコール、トルエン、ヘプタン、ジクロロメタン等である。
【００７９】
通常、反応性電子対を有し且つ酸素原子又は窒素原子を式Ｉで表わされる基質に結合させることができる化合物であれば、いずれも本発明の動力学的分割にも適切な求核剤である。
【００８０】
とりわけ、本発明において適切な求核剤は、水や水酸化物、アルコール、アルコキシド、カルボキシレート、パーオキシド等の酸素求核剤、及びアジドやイミド、アンモニア、ヒドラジン、カーバメート、アミン等の窒素求核剤である。
【００８１】
これら求核剤は、立体選択的エポキシド開環反応にいおて酸素原子又は窒素原子を導入するために使用され、式ＩＩａ又はＩＩｂ（式中Ｘは先と同様に定義される）で表わされる化合物を与える。
【００８２】
本発明の一実施形態においては、式ＩＩａ又はＩＩｂ（式中Ｘはヒドロキシ基又はアミノ基である）で表わされる化合物を直接与えることができる適切な求核剤の存在下で動力学的分割を行う。
【００８３】
当業者であれば、公知の技法に従って本発明の末端エポキシドと更なる求核剤との反応で、ＮＢＶの調製における有用な中間体（式中Ｘはヒドロキシ基又はアミノ基である）に容易に変換可能な官能化化合物が得るれることがわかるであろう。
【００８４】
好ましい酸素求核剤は、水や水酸化物、アセテート、ベンゾエート、ホルメート、クロロホルメート等のカルボキシレート等である。
【００８５】
好ましい窒素求核剤は、カーバメートやアジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド等のアジド、フタルイミド、スクシンイミド等のイミド等である。
【００８６】
本発明におけるより好ましい求核剤は、水及びカーバメートであり、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカーバメート又はベンジルカーバメートが特に好ましい。
【００８７】
水及びベンジルカーバメートが更に好ましい。
【００８８】
本発明における非ラセミ金属錯体触媒は、大型有機配位子が遷移金属原子に配位した錯体からなる。
【００８９】
通常、この有機配位子は非対称四座又は三座配位子として金属原子に配位する。
【００９０】
本発明方法においては、キラルなサレン若しくはサレン様の配位子を使用することが好ましい。特に、上述の特許文献１０、１１、１２及び１３に開示されるサレン配位子が好ましい。
【００９１】
好ましい実施形態においては、遷移金属はＭｎ、Ｃｒ、Ｖ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｍｏ、Ｗ、Ｒｕ及びＮｉから選択される。
【００９２】
好ましくは、遷移金属はＣｏ又はＣｒであり、前者がより好ましい。
【００９３】
好ましい非ラセミＣｏ（ＩＩ）錯体触媒は、（Ｓ，Ｓ）−Ｃｏ（ＩＩ）（サレン）触媒及び（Ｒ，Ｒ）−Ｃｏ（ＩＩ）（サレン）触媒であり、それぞれ次式で表わされる。
【００９４】
【化２３】
【００９５】
本発明の一実施形態においては、（サレン）Ｃｏ（ＩＩ）錯体触媒は有機酸存在下で空気に曝すことにより、カルボキシレートを対イオンとする所望の活性（サレン）Ｃｏ（ＩＩＩ）触媒に直ちに変換される。
【００９６】
好ましい有機酸は、酢酸、安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸である。
【００９７】
また、沈澱により単離された活性Ｃｏ（ＩＩＩ）触媒は本発明の動力学的分割に直接使用することができる。
【００９８】
好ましい非ラセミＣｏ（ＩＩＩ）錯体触媒は、（Ｓ，Ｓ）−Ｃｏ（ＩＩＩ）（サレン）（ｐ−ニトロベンゾエート）、（Ｒ，Ｒ）−Ｃｏ（ＩＩＩ）（サレン）（ｐ−ニトロベンゾエート）、（Ｓ，Ｓ）−Ｃｏ（ＩＩＩ）（サレン）（アセテート）及び（Ｒ，Ｒ）−Ｃｏ（ＩＩＩ）（サレン）（アセテート）である。
【００９９】
本触媒錯体は式Ｉで表わされる化合物に対して０．０１〜１０ｍｏｌ％、好ましくは０．０１〜５ｍｏｌ％存在する。本発明の更に好ましい実施形態においては０．０５〜１ｍｏｌ％である。
【０１００】
本発明の好ましい実施形態において動力学的分割は、式Ｉで表わされるラセミ末端エポキシド、非ラセミＣｏ（ＩＩ）錯体触媒、アリール又はアルキルカルボン酸、及び水又は式Ｈ2ＮＣＯＯＲ（Ｒは先の定義と同様）で表わされる適切なカルバメートを含む混合物と酸素を、式ＩＩで表わされるエナンチオマー富化２−置換アルコールと式ＩＩＩで表わされる対応するエナンチオマー富化エポキシドとの混合物を製造するために十分な時間、温度で接触させる段階を含む。
【０１０１】
また、式Ｉで表わされるラセミ末端エポキシドは、アリール又はアルキルカルボキシレートを対イオンとする活性非ラセミＣｏ（ＩＩＩ）錯体の存在下、水又は式Ｈ2ＮＣＯＯＲ（Ｒは先の定義と同様）で表わされる適切なカルバメートと接触させる。
【０１０２】
分割方法終了後、式ＩＩで表わされるエナンチオマー富化２−置換アルコールを濾別することにより、式ＩＩＩで表わされる対応するエナンチオマー富化エポキシドを母液から回収する。
【０１０３】
本発明の目的は、次式：
【０１０４】
【化２４】
【０１０５】
で表わされるラセミ末端エポキシドを分離する方法であって、加水分解若しくはアミノリシスによる動力学的分割を非ラセミ遷移金属−配位子触媒錯体の存在下に行うことを含み、次式：
【０１０６】
【化２５】
【０１０７】
（式中、Ｘは先と同様に定義される）で表わされるエナンチオマー富化置換アルコール及び次式：
【０１０８】
【化２６】
【０１０９】
で表わされるエナンチオマー富化エポキシドを得る方法にある。
【０１１０】
本発明に係る方法は、６−フルオロクロマン末端エポキシド及びその誘導体のラセミ若しくはジアステレオマー混合物の動力学的分割に関する。
【０１１１】
従って、本発明方法を式Ｉａで表わされる部分分割化合物に適用できることは当業者には明白である。
【０１１２】
本発明の一実施形態においては、上述の特許文献３に報告されているような公知の方法に従って調製されたジアステレオマー混合物としての式Ｉａ：
【０１１３】
【化２７】
【０１１４】
で表わされる部分分割化合物について動力学的分割を行う。
【０１１５】
本発明の一実施形態においては、ラセミ混合物（混合物Ａ又は混合物Ｂ）としての式Ｉａ：
【０１１６】
【化２８】
【０１１７】
で表わされる部分分割化合物について動力学的分割を行う。
【０１１８】
これら２種のラセミ混合物は公知の技法に従って得られ、特に上述の特許文献１に従うクロマトグラフィーにより得られる。
【０１１９】
本発明の他の目的は、式Ｉａで表わされるラセミ末端エポキシドを分離する方法において、式Ｉａで表わされる４種の立体異性体を混合物Ａ及び混合物Ｂに部分分割することを更に含む方法である。
【０１２０】
従って、式Ｉａで表わされる４種のエポキシド立体異性体の混合物は例えばクロマトグラフィーによって分離され、２種のエポキシドジアステレオマーが得られる。それぞれのジアステレオマーは、例えば（Ｒ，Ｓ）及び（Ｓ，Ｒ）エナンチオマー混合物としてのエポキシドＡ（混合物Ａ）及び（Ｒ，Ｒ）及び（Ｓ，Ｓ）エナンチオマー混合物としてのエポキシドＢ（混合物Ｂ）のようなラセミ混合物である。
【０１２１】
好ましくは、２種のエポキシドＡ及びＢ、即ち（Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ）ラセメート及び（Ｒ，Ｒ；Ｓ，Ｓ）ラセメートは別々に
（ａ）酸素存在下、非ラセミＣｏ（ＩＩ）錯体触媒、アリール又はアルキルカルボン酸、及び水又はベンジルカーバメートと、或いは
（ｂ）アリール又はアルキルカルボキシレートを対イオンをする活性非ラセミＣｏ（ＩＩＩ）錯体の存在下、水又はベンジルカーバメートと接触させる。この接触は、式ＩＩａ又はＩＩｂで表わされるエナンチオマー富化２−置換アルコール（ジオール又はカルバメート）と式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂで表わされる対応するエナンチオマー富化エポキシドとの混合物を製造するために次の合成スキームに従って十分な時間、温度で行われる。
【０１２２】
【化２９】
【０１２３】
（式中Ｘ及びＲは先と同様に定義される）。
前述のように、公知の技法に従って、式ＩＩで表わされるエナンチオマー富化２−置換アルコールを濾別（ｘｘｔｏ）して、式ＩＩＩで表わされる対応するエナンチオマー富化エポキシドを母液（Ａ．Ｍ．）から回収する。或いは、対応するベンジル−アミノアルコール誘導体に変換することもできる。
【０１２４】
本発明は更に、式Ｉで表わされる重要な末端エポキシド中間体の動力学的分割によるネビボロールの製造方法を提供する。
【０１２５】
本発明の他の目的は、ＮＢＶの調製方法であって、次式：
【０１２６】
【化３０】
【０１２７】
（式中Ｒは次の式群：
【０１２８】
【化３１】
【０１２９】
）で表わされるラセミ末端エポキシドの分離を含み、次式：
【０１３０】
【化３２】
【０１３１】
（式中Ｘはヒドロキシ基又はアミノ基を表す）で表わされるエナンチオマー富化置換アルコール、及び次式：
【０１３２】
【化３３】
【０１３３】
で表わされるエナンチオマー富化エポキシドを得る方法において、該方法は非ラセミ遷移金属−配位子触媒錯体の存在下、加水分解若しくはアミノリシスによる動力学的分割を行うことを含む方法にある。
【０１３４】
更に、式ＩＩａ又はＩＩｂ（式中Ｘは本発明の適切な酸素求核剤から誘導される）で表わされる化合物は公知の技法に従って式ＩＩａ又はＩＩｂ（式中Ｘはヒドロキシ基を表す）で表わされる化合物に変換してもよい。
【０１３５】
式ＩＩａ又はＩＩｂで表わされるエナンチオマー富化ジオールは続いて、公知の技法に従って容易に対応するエポキシドに変換される。ここで、立体化学は保存される。例えば、式ＩＩａ又はＩＩｂで表わされるジオールはトシル化反応に付すことができ、更に塩基と反応させると所望のエポキシド化合物が得られる。
【０１３６】
このように、エナンチオマー富化エポキシドを出発点とし、公知の技法に従って単一立体異性体を好適に組み合わせることによりｌ−ＮＢＶ及びｄ−ＮＢＶを得ることが可能である。
【０１３７】
従って、式ＩＩａ又はＩＩｂで表わされる化合物、及びＩＩＩａ又はＩＩＩｂ（式中Ｒは６−フルオロ−４−オキソ−１−ベンゾピラン基を表す）で表わされる化合物は特許文献５の開示内容に従ってｌ−ＮＢＶ及びｄ−ＮＢＶに変換される。
【０１３８】
本発明の好ましい一実施形態においては、非ラセミ（Ｒ，Ｒ）−Ｃｏ触媒とエポキシドラセメートＢ（Ｒ，Ｒ；Ｓ，Ｓ）との接触及び任意的なジオール誘導体への加水分解によって得られた反応液から濾別された、式ＩＩで表わされるエナンチオマー富化（Ｒ，Ｒ）−ジオール又はその前駆体をトシル化して、対応する（Ｒ，Ｒ）−トシレートとし、続いてこの（Ｒ，Ｒ）−トシレートを対応する式ＩＩＩで表わされる（Ｒ，Ｒ）−エポキシドに変換する。これを次のスキーム示す。
【０１３９】
【化３４】
【０１４０】
非ラセミ（Ｓ，Ｓ）−Ｃｏ触媒とエポキシドラセメートＡ（Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ）を接触させて製造された反応液の母液から回収された、式ＩＩＩで表わされるエナンチオマー富化（Ｓ，Ｒ）−エポキシドはベンジルアミンと反応させることにより、対応する（Ｓ，Ｒ）−ベンジルアミノ−アルコールが次のスキームに従って得られる。
【０１４１】
【化３５】
【０１４２】
この（Ｓ，Ｒ）−ベンジルアミノ−アルコールを式ＩＩＩで表わされる（Ｒ，Ｒ）−エポキシドと反応させると（Ｓ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）−ベンジルネビボロールが得られる。続いてこれを接触水素化にて脱ベンジル化するとｄ−ＮＢＶが得られる。
【０１４３】
一方、式ＩＩＩで表わされるエナンチオマー富化（Ｓ，Ｓ）−エポキシドは、対応する（Ｓ，Ｓ）−ベンジルアミノ−アルコールに変換される。続いてこれを、式ＩＩで表わされるエナンチオマー富化（Ｒ，Ｓ）−ジオールから得られた（Ｒ，Ｓ）−エポキシドと反応させて（Ｒ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−ベンジルネビボロールが得られる。後者を接触水素化にて脱ベンジル化するとｌ−ＮＢＶが得られる。
【０１４４】
以上記述してきた一連の操作は、それによって所望のｌ−ＮＢＶ及びｄ−ＮＢＶを調製することができる可能な組み合わせの中の一例にすぎない。
【０１４５】
例えば、仮に非ラセミ（Ｓ，Ｓ）−Ｃｏ触媒をエポキシドラセメートＢ（Ｒ，Ｒ；Ｓ，Ｓ）の動力学的分割に適用し、非ラセミ（Ｒ，Ｒ）−Ｃｏ触媒をエポキシドラセメートＡ（Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ）に適用した場合、結果として式ＩＩで表わされるエナンチオマー富化（Ｓ，Ｓ）−ジオールと式ＩＩＩで表わされる（Ｒ，Ｓ）−エポキシドから誘導される、対応するキラルな中間体の間でカップリングが起こり、（Ｒ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）ネビボロール（ｌ−ＮＢＶ）が得られ、式ＩＩで表わされるエナンチオマー富化（Ｓ，Ｒ）−ジオールと式ＩＩＩで表わされる（Ｒ，Ｒ）−エポキシドから誘導される対応するキラルな中間体の間でのカップリングでは（Ｓ、Ｒ，Ｒ，Ｒ）ネビボロール（ｄ−ＮＢＶ）が得られる。
【０１４６】
本発明は上述してきた手続きによりなんら限定されるものではなく、当業者はエポキシド及び置換アルコールの他の組み合わせも可能であり、これらも本発明の範囲を逸脱しないことに気が付くであろう。
【０１４７】
更に、式ＩＩａ又はＩＩｂ（式中Ｘは本発明の適切な窒素求核剤から誘導される）で表わされる化合物は公知の技法に従って式ＩＩａ又はＩＩｂ（式中Ｘはアミノ基を表す）で表わされる化合物に変換してもよい。
【０１４８】
従って、式ＩＩａ又はＩＩｂで表わされるエナンチオマー富化アミノアルコールは続いて、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂで表わされる対応する適切なエナンチオマー富化エポキシドと好適に組み合わせることにより、この場合にも所望のｌ−ＮＢＶ及びｄ−ＮＢＶが得られる。
【０１４９】
本発明の好ましい一実施形態においては、式ＩＩａ又はＩＩｂ（式中、Ｒは６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン基を表し、Ｘは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ1基を表し、Ｒ1は先の定義と同様である）で表わされる化合物のカップリング反応は次の段階を含む。
【０１５０】
式ＩＩａ又はＩＩｂで表わされるエナンチオマー富化化合物は、次のスキームに従いそれぞれ別個に加水分解されて、対応するアミノアルコールになる。
【０１５１】
【化３６】
【０１５２】
式中、Ｘは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ1を表し、Ｒ1は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル基又はベンジル基を表す。このようにして得られたエナンチオマー富化アミノ−アルコールを公知の方法（非特許文献２）に従って式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂで表わされる対応するエナンチオマー富化エポキシドと反応させると、所望のｌ−ＮＢＶ及びｄ−ＮＢＶが得られる。
【０１５３】
式ＩＩａ又はＩＩｂ及び式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂ（式中、Ｒは６−フルオロクロメン−２−イル基又は６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを表す）で表わされる化合物は、還元反応等の公知の技法に従って式ＩＩａ又はＩＩｂ及び式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂ（式中、Ｒはそれぞれ６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン基及び６−フルオロ−４−オキソ−１−ベンゾピラン基を表す）で表わされる化合物に変換される。
【０１５４】
本明細書において、記号Ｒ及びＳは不斉炭素原子の絶対配置を示す。黒三角は上配置の結合を示し、白三角は下配置の結合を示す。波線はその結合が上配置でも下配置でもよいことを示し、アスタリスクはそれが付く炭素原子が不斉炭素原子であることを意味する。
【０１５５】
「ラセミ混合物」とは、エナンチオマーである立体異性体の混合物の形態の化合物を意味する。「ジアステレオマー混合物」とは、エナンチオマーでない立体異性体の混合物の形態の化合物を意味する。
【０１５６】
キラル触媒に関する「非ラセミ」とは、あるエナンチオマーが５０％超、好ましくは７５％以上である触媒調製物を意味する。
【０１５７】
本明細書において略語「Ｐｈ」はフェニル基を表す。本明細書において略語「Ｂｎ」はベンジル基を表す。本明細書において略語「Ｔｓ」はトシル基を表す。
【０１５８】
本明細書において「ブレンステッド酸」とは、プロトン供与能を有する分子体のいずれをも意味する。
【０１５９】
本発明は、単一且つ活性なＮＢＶ立体異性体の合成を可能ならしめる簡便な立体選択的経路を開発したものである。本発明によれば、重要なクロマンエポキシドは共にラセミ混合物である２種のジアステレオ異性体に分離され、続いて該エポキシドの４種の異性体又は対応するアミノアルコール誘導体に変換される。
【０１６０】
公知の技法に従って該立体異性体を注意深く組み合わせれば、所望のｌ−ＮＢＶ及びｄ−ＮＢＶのみが得られる。
【０１６１】
この合成法は幾つかの利点を有する。
分割剤は触媒量使用する。
【０１６２】
本発明における加水分解若しくはアミノリシスによる動力学的分割を利用するラセミエポキシドの分割は非常に簡便な方法である。その理由は、反応液から沈澱した式ＩＩａ又はＩＩｂで表わされるエナンチオマー富化２−置換アルコールとしての一エナンチオマーを、母液中に残存する式ＩＩＩａ又はＩＩｂで表わされるエナンチオマー富化エポキシドとしての第二のエナンチオマーから分離する際に、濾過段階しか必要としないためである。
【０１６３】
母液から回収される式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂで表わされるエナンチオマー富化エポキシドは精製せずに用いることができ、或いはベンジル−アミノアルコール誘導体として単離することができる。
【０１６４】
本発明の加水分解若しくはアミノリシスによる動力学的分割により、式ＩＩａ又はＩＩｂで表わされるエナンチオマー富化２−置換アルコール及び式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂで表わされるエナンチオマー富化エポキシドが非常に高い光学純度（ｅ．ｅ．＞９９％）で提供される。
【０１６５】
本方法が全体として含む段階の数は従来の方法よりも少なく、廃棄することとなる望まないネビボロールのジアステレオマーの生成を回避することができる。このように、本方法全体の効率は非常に向上したものであり、その結果、医薬活性成分の製造コストは大まかに言って低減される。
【０１６６】
実際、本発明によれば、エポキシドラセミ混合物Ａ及びＢは、ＮＢＶの調製に使用されるキラルな基質に変換されるのみである。
【０１６７】
換言すれば、本発明に係る方法は、有用物質のロスを避けることにより、所望のｌ−ＮＢＶ及びｄ−ＮＢＶの調製に適切な立体化学を有する中間体のみを提供する。
【０１６８】
本発明はその更なる態様において、次の化合物：
［（Ｒ）−２−（（Ｒ）−６−フルオロ−クロマン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル；
［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−６−フルオロ−クロマン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル；
［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−６−フルオロ−クロマン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル；及び
［（Ｓ）−２−（（Ｒ）−６−フルオロ−クロマン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル、をｌ−ＮＢＶ及びｄ−ＮＢＶの調製に有用な中間体として提供する。
【０１６９】
本発明はその更なる態様において、式Ｉで表わされる末端エポキシドの分割反応における（Ｓ，Ｓ）−Ｃｏ（サレン）触媒又は（Ｒ，Ｒ）−Ｃｏ（サレン）触媒の使用を提供する。
【０１７０】
本発明はその更なる態様において、ＮＢＶの調製における（Ｓ，Ｓ）−Ｃｏ（サレン）触媒及び（Ｒ，Ｒ）−Ｃｏ（サレン）触媒の使用を提供する。
【０１７１】
本発明の目的である方法の一実施形態は次の段階を含む。即ち、
式Ｉａで表わされる化合物をラセミ混合物Ａ及びラセミ混合物Ｂに任意的に分離することと、
該ラセミ混合物Ａ及びＢを別個に、適切な非ラセミ遷移金属−配位子触媒錯体、好ましくは非ラセミ（Ｒ，Ｒ又はＳ，Ｓ）サレンＣｏ触媒錯体の存在下アミノリシス又は加水分解による動力学的分割に付すことにより、式ＩＩａ又はＩＩｂで表わされるエナンチオマー富化置換アルコール及び式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂで表わされるエナンチオマー富化エポキシドを得ることと、
続いて、混合物Ａ又は混合物Ｂの分割によって得られた式ＩＩａ又はＩＩｂで表わされる置換アルコールを対応するエポキシド又はアミノアルコール（式中、立体化学は保存される）に変換し、混合物Ｂ又は混合物Ａの分割によって得られた式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂで表わされるエナンチオマー富化エポキシド又はその対応するベンジルアミノアルコール誘導体と反応されることと、
後者の化合物を公知に方法に従ってｄ−ＮＢＶ又はｌ−ＮＢＶ或いはその塩に変換することと、を含む。
【０１７２】
本発明を好ましい実施形態と共に説明してきたが、当業者であれば本発明の範囲を逸脱しない範囲において他の実施形態も行えることに気が付くことが理解されよう。
【０１７３】
以下、実施例により本発明を詳細に説明する。
【実施例】
【０１７４】
実施例１
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタン−１，２−ジオールの合成
（Ｒ，Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ’−ビス−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロ−ヘキサン−ジアミノ−コバルト−（ＩＩ）触媒（２９．６ｍｇ）をトルエン（０．５ｍＬ）に溶解し、４−ニトロ−安息香酸（１６．５ｍｇ）で処理した。溶液を大気中室温で１時間攪拌した。その間に溶液は橙赤色から暗褐色に変化した。
【０１７５】
触媒溶液に（±）−［１Ｓ*（Ｓ*）］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメン（５．１２１ｇ）とＭＴＢＥ（６ｍＬ）を加え、得られた混合物をＨ2Ｏ（０．２３７ｇ）で処理した。
【０１７６】
反応系を２５℃で３時間撹拌し続け、その間に不均一な混合物を得た。
【０１７７】
反応系をヘプタン（５ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。２時間後、真空濾過により固体を集め、ヘプタン／ＭＴＢＥ（１／１）（１０ｍＬ）で洗うことにより、表題のジオールを白色の粉末として得た（２．４７ｇ、ＨＰＬＣ純度：９９％、ｅ．ｅ．＞９９％）。
【０１７８】
NMR: δH(400 MHz; CDCl3) 6.82-6.73 (3H, m), 4.10-4.03 (1H, m), 3.89-3.75 (3H, m), 2.93-2.74 (2H, m), 2.65 (1H, b), 2.10 (1H, b), 2.04-1.90 (2H, m).
【０１７９】
実施例２
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタン−１，２−ジオールの合成
（Ｒ，Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ’−ビス−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロ−ヘキサン−ジアミノ−コバルト−（ＩＩ）触媒（５４．９ｍｇ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解し、酢酸（１１ｍｇ）で処理した。溶液を大気中室温１時間攪拌し、真空濃縮し、粗褐色固体を得た。
【０１８０】
得られた触媒残渣を（±）−［１Ｓ*（Ｒ*）］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメン（１ｇ）とＭＴＢＥ（２ｍＬ）に溶解し、得られた混合物をＨ2Ｏ（０．０４６ｇ）で処理した。
【０１８１】
反応系を２５℃で２１時間攪拌し続け、その間に不均一な混合物を得た。
【０１８２】
反応系を０℃に冷却し、１時間後真空濾過により固体を集め、ＭＴＢＥ（２ｍＬ）で洗うことにより、表記ジオールを白色の粉末として得た（０．４１７ｇ、ＨＰＬＣ純度：９８％、ｅ．ｅ．＞９９％）。
【０１８３】
NMR: δH(400 MHz; CDCl3) 6.83-6.69 (3H, m, Ar), 4.05-3.98 (1H, m), 3.90-3.80 (3H, m), 2.91-2.74 (2H, m), 2.18-2.11 (1H, m), 1.91-1.81 (1H, m).
【０１８４】
実施例３
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタン−１，２−ジオールの合成
（Ｓ，Ｓ）−（−）−Ｎ，Ｎ’−ビス−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロ−ヘキサン−ジアミノ−コバルト−（ＩＩ）触媒（５４．９ｍｇ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解し、ＡｃＯＨ（１１ｍｇ）で処理した。溶液を大気中室温で１時間攪拌し、真空濃縮し、粗褐色固体を得た。
【０１８５】
得られた触媒残渣を（±）−［１Ｓ*（Ｒ*）］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメン（１ｇ）とＭＴＢＥ（２ｍＬ）に溶解し、得られた混合物をＨ2Ｏ（０．０４６ｇ）で処理した。
【０１８６】
反応系を２５℃で２１時間攪拌し続け、その間に不均一な混合物を得た。
【０１８７】
反応系を０℃に冷却し、１時間後真空濾過により固体を集め、ＭＴＢＥ（２ｍＬ）で洗うことにより、表題のジオールを白色の粉末として得た（０．４１７ｇ、ＨＰＬＣ純度：９８％、ｅ．ｅ．＞９９％）。
【０１８８】
NMR: δH(400 MHz; CDCl3) 6.83-6.69 (3H, m, Ar), 4.05-3.98 (1H, m), 3.90-3.80 (3H, m), 2.91-2.74 (2H, m), 2.18-2.11 (1H, m), 1.91-1.81 (1H, m).
【０１８９】
実施例４
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタン−１，２−ジオールと（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−１−（（Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタノールの合成
パートＡ：（Ｒ，Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロ−ヘキサン−ジアミノ−コバルト−（ＩＩ）触媒（６０ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、４−ニトロ−安息香酸（３４．９ｍｇ）で処理した。溶液を大気中室温で１時間攪拌し、真空濃縮し、粗褐色固体を得た。
【０１９０】
得られた触媒残渣を（±）−［１Ｓ*（Ｒ*）］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメン（４ｇ）とＭＴＢＥ（４ｍＬ）に溶解し、得られた混合物をＨ2Ｏ（０．９６ｇ）で処理した。
【０１９１】
反応系を２５℃で１６時間攪拌し続け、その間に不均一な混合物を得た。
【０１９２】
反応液をヘプタン（４ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。２時間後、真空濾過により固体を集め、ヘプタン／ＭＴＢＥ（１／１）（４ｍＬ）で洗うことにより、表題のジオールを白色の粉末として得た（１．２ｇ、ＨＰＬＣ純度：９９％、ｅ．ｅ．＞９９％）。
【０１９３】
パートＢ：濾液をロータリーエバポレーションにより濃縮し、残渣にエタノール（１０ｍＬ）とベンジルアミン（３．３ｇ）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、２時間後に真空濃縮し、油性残渣を得た。この残渣をトルエン（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をエタノールで結晶化して精製し、表題のベンジルアミノ−アルコールを白色の粉末として得た（１．４ｇ、ＨＰＬＣ純度：９４％、ｅ．ｅ．＞９９％）。
【０１９４】
NMR: δH(400 MHz; CDCl3) 7.37-7,27 (5H, m, Ar), 6.82-6.67 (3H, m, Ar), 3.9-3.7 (4H, m), 3.0-2.95 (1H, dd), 2.88-2.71 (3H, m), 2,18-2,09 ( 1H, m), 1,9-1,75 ( 1H, m).
【０１９５】
実施例５
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６-フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタン−１，２−ジオールと（Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）−１−（（Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタノールの合成
パートＡ：（Ｓ，Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロ−ヘキサン−ジアミノ−コバルト−（ＩＩ）触媒（１８．２ｍｇ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、４−ニトロ−安息香酸（１０．８ｍｇ）で処理した。溶液を大気中室温で１時間攪拌し、真空濃縮し、粗褐色固体を得た。
【０１９６】
得られた触媒残渣を（±）−［１Ｓ*（Ｓ*）］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメン（３ｇ）とＭＴＢＥ（４ｍＬ）に溶解し、得られた混合物をＨ2Ｏ（０．１３９ｇ）で処理した。
【０１９７】
反応系を２５℃で１８時間攪拌し続け、その間に不均一な混合物を得た。
【０１９８】
反応系をヘプタン（８ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。２時間後、真空濾過により固体を集め、ヘプタン／ＭＴＢＥ（１／１）（２ｍＬ）で洗うことにより、表題のジオールを白色の粉末として得た（１．２４ｇ、ＨＰＬＣ純度：９７．５％、ｅ．ｅ．＞９９％）。
【０１９９】
パートＢ：濾液をロータリーエバポレーションにより濃縮し、残渣にヘプタン／トルエン（９／１）（１０ｍＬ）とベンジルアミン（２．４８ｇ）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、４時間後室温とし、真空濾過により固体を集め、表題のベンジルアミノ−アルコールを白色の粉末として得た（０．９４ｇ、ＨＰＬＣ純度：９９％、ｅ．ｅ．＞９９％）。
【０２００】
NMR: δH(400 MHz; CDCl3) 7.39-7,27 (5H, m, Ar), 6.82-6.67 (3H, m, Ar), 4.0-3.76 (4H, m), 3.97-2.7 (4H, m), 2.0-1.8 (2H, m).
【０２０１】
実施例６
［（Ｒ）−２−（（Ｒ）−６−フルオロ−クロマン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステルの合成
（Ｒ，Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロ−ヘキサン−ジアミノ−コバルト−（ＩＩ）触媒（４２ｍｇ）をＭＴＢＥ（２ｍＬ）に溶解し、４−ニトロ−安息香酸（２２ｍｇ）で処理した。溶液を大気中室温で１時間攪拌した。その間に溶液が橙赤色から暗褐色に変化した。
【０２０２】
触媒溶液にカルバミン酸ベンジル（１１６ｍｇ）とＭＴＢＥ（０．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で０．５時間攪拌し、続いて（±）−［１Ｓ*（Ｓ*）］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメン（３２４ｍｇ）とＭＴＢＥ（１ｍＬ）を加え、一晩攪拌し続けた。
【０２０３】
不均一な混合物が得られ、真空濾過によって固体を集め、ＭＴＢＥ（１．５ｍＬ）でリンスし、表題のＣＢＺ−アミノ−アルコールを白色の粉末として得た（ＨＰＬＣ純度：９９％、ｅ．ｅ．＞９９％）。
【０２０４】
NMR: δH(400 MHz; CDCl3) 7.37-7.27 (5H, m, Ar), 6.82-6.72 (3H, m, Ar), 5.34 (1H, sb), 5.10 (2H, s), 3.93-3.87 (1H, ddd), 3.85-3.75 (1H, m), 3.55-3.37 (2H, m), 2.9-2.7 (3H, m), 2.1-2.0 (1H, m), 1.95-1.80 (1H, m)
【０２０５】
実施例７
［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−６−フルオロ−クロマン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステルの合成
（Ｓ，Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロ−ヘキサン−ジアミノ−コバルト−（ＩＩ）触媒（１４．５ｍｇ）をトルエン（１ｍＬ）に溶解し、４−ニトロ−安息香酸（８ｍｇ）で処理した。溶液を大気中室温で１時間攪拌し、真空濃縮し、粗褐色固体を得た。
【０２０６】
得られた触媒残渣に、カルバミン酸ベンジル（９７ｍｇ）、ＭＴＢＥ（０．５ｍＬ）及び（±）−［１Ｓ*（Ｓ*）］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメン（２５０ｍｇ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。
【０２０７】
不均一な混合物が得られ、真空濾過により固体を集め、ＭＴＢＥで洗うことにより、表題のＣＢＺ−アミノ−アルコールを白色の粉末として得た（ＨＰＬＣ純度：９９％、ｅ．ｅ．＞９９％）。
【０２０８】
実施例８
［（Ｓ）−２−（（Ｒ）−６−フルオロ−クロマン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステルの合成
（Ｓ，Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ’−ビス-（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロ−ヘキサン−ジアミノ−コバルト−（ＩＩ）触媒（５８ｍｇ）をジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解し、４−ニトロ−安息香酸（３５ｍｇ）で処理した。溶液を大気中室温で１時間攪拌した。その間に溶液は橙赤色から暗褐色に変化し、続いて真空濃縮し、粗褐色固体を得た。
【０２０９】
得られた触媒残渣に、カルバミン酸ベンジル（１７６ｍｇ）、 ＭＴＢＥ（０．５ｍＬ）及び（±）−［１Ｓ*（Ｒ*）］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（オキシラン−２−イル）−２Ｈ-クロメン（４５０ｍｇ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。
【０２１０】
不均一な混合物が得られ、真空濾過によって固体を集め、ＭＴＢＥで洗うことにより、表題のＣＢＺ−アミノ−アルコールを白色の粉末として得た（１１２ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９９％、ｅ．ｅ．＞９９％）。
【０２１１】
NMR: δH(400 MHz; CDCl3) 7.42-7.32 (5H, m, Ar), 6.84-6.70 (3H, m, Ar), 5.25 (1H, sb), 5.14 (2H, s), 3.97-3.91 (1H, m), 3.87-3.81 (1H, m), 3,74-3.65 (1H, m), 3.44-3.34 (1H, m), 2.91-2.74 (2H, m), 2.25-2.15 (1H, m), 1.90-1.78 (1H, m)
【０２１２】
実施例９
［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−６−フルオロ−クロマン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステルの合成
（Ｒ，Ｒ）−（＋）−Ｎ，Ｎ’−ビス−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロ−ヘキサン−ジアミノ−コバルト−（ＩＩ）触媒（２９ｍｇ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、４−ニトロ−安息香酸（１６ｍｇ）で処理した。溶液を大気中室温で１時間攪拌した。その間に溶液は橙赤色から暗褐色に変化し、続いて真空濃縮し、粗褐色の固体を得た。
【０２１３】
得られた触媒残渣に、カルバミン酸ベンジル（１７５ｍｇ）、 ＭＴＢＥ（０．５ｍＬ）及び（±）−［１Ｓ*（Ｒ*）］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメン（４５０ｍｇ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。
【０２１４】
不均一な混合物が得られ、真空濾過によって固体を集め、ＭＴＢＥで洗うことにより、表題のＣＢＺ−アミノ−アルコールを白色の粉末として得た（ＨＰＬＣ純度：９９％、ｅ．ｅ．＞９９％）。
【０２１５】
実施例１０
２−アミノ−１−［６−フルオロ−（２Ｒ）−３Ｈ，４Ｈ−２−２クロメニル］−（１Ｒ）−エタン−１−オールの合成
［（Ｒ）−２−（（Ｒ）−６−フルオロ−クロマン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（０．２５０ｇ）の乾燥メタノール（５ｍＬ）溶液に、室温で１０％Ｐｄ−チャコール（８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（３バール）攪拌した。
【０２１６】
８時間後反応液を濾過し、濾液を真空下濃縮し、表題の化合物（０．１４ｇ）を油状物として得た。
【０２１７】
実施例１１
２−アミノ−１−［６−フルオロ−（２Ｒ）−３Ｈ，４Ｈ−２−２クロメニル］−（１Ｓ）−エタン−１−オールの合成
［（Ｓ）−２−（（Ｒ）−６−フルオロ−クロマン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（０．２５０ｇ）の乾燥メタノール（５ｍＬ）溶液に、室温で１０％Ｐｄ−チャコール（８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（３バール）攪拌した。
【０２１８】
８時間後反応液を濾過し、濾液を真空下濃縮し、表題の化合物（０．１４ｇ）を油状物として得た。
【０２１９】
実施例１２
（−）−（Ｒ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−α，α’−イミノ−ビス−（メチレン）−ビス−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２−メタノール）−塩酸塩の合成
実施例６で得られた母液をロータリーエバポレーションで濃縮し、残渣を乾燥ｔ−ブタノール（５ｍＬ）に溶解した。２−アミノ−１−［６−フルオロ−（２Ｒ）−３Ｈ，４Ｈ−２−２クロメニル］−（１Ｓ）−エタン−１−オールと触媒量のＢＦ3Ｏ（Ｅｔ）2を加え、得られた混合物を４時間還流した。
【０２２０】
真空下で溶媒を除去し、食塩水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4乾燥した。揮発性物質を除去することにより濃縮し、残渣をＥｔＯＨに溶解し、乾燥ＨＣｌガスを溶液に通過させ、表題の塩酸塩を生成させた。
【０２２１】
NMR：δH(400 MHz; CD3OD) 6.84-6.74 (6H, m), 4.12-3.89 (4H, m), 3.52-3.18 (4H, m), 2.96-2.77 (4H, m), 2.28-2.20 (1 H, m), 2.05-1.86 (2H, m), 1.83-1.72 (1H, m).
【０２２２】
実施例１３
（＋）−（Ｓ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）−α，α’−イミノ−ビス−（メチレン）−ビス−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２−メタノール）−塩酸塩の合成
実施例８で得られた母液をロータリーエバポレーションにより濃縮し、残渣を乾燥ｔ−ブタノール（５ｍＬ）に溶解した。２−アミノ−１−［６−フルオロ−（２Ｒ）−３Ｈ，４Ｈ−２−２クロメニル］−（１Ｒ）−エタン−１−オールと触媒量のＢＦ3Ｏ（Ｅｔ）2を加え、得られた混合物を４時間還流した。
【０２２３】
真空下で溶媒を除去し、食塩水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。揮発性物質を除去することにより濃縮し、残渣をＥｔＯＨに溶解し、乾燥ＨＣｌガスを溶液に通過させ、表題の塩酸塩を生成させた。
【０２２４】
NMR: δH(400 MHz; CD3OD) 6.84-6.74 (6H, m), 4.12-3.89 (4H, m), 3.52-3.18 (4H, m), 2.96-2.77 (4H, m), 2.28-2.20 (1 H, m), 2.05-1.86 (2H, m), 1.83-1.72 (1H, m).
【０２２５】
実施例１４
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタン−１，２−ジオールと（Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）−１−（（Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタノールの合成
パートＡ：（Ｓ，Ｓ）−（−）−Ｎ，Ｎ’−ビス−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロ−ヘキサン−ジアミノ−コバルト−（ＩＩ）触媒（１２．０ｍｇ）をトルエン（０．１ｍＬ）に溶解し、ＡｃＯＨ（６．６ｍｇ）で処理した。溶液を大気中室温で１時間攪拌し、真空濃縮し、粗褐色固体を得た。
【０２２６】
得られた触媒残渣を（２Ｒ）−６−フルオロ−２−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン（０．９７ｇ）、（２Ｒ）−６−フルオロ−２−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン（０．９７ｇ）［（Ｒ，Ｒ）−、（Ｒ，Ｓ）−エポキシドジアステレオ異性体混合物］及びＭＴＢＥ（２．３６ｍＬ）に溶解し、得られた混合物をＨ2Ｏ（０．０９９ｇ）で処理した。
【０２２７】
反応系を２５℃で２４時間攪拌し続け、その間に不均一な混合物が得られた。
【０２２８】
反応系を５℃に冷却し、１時間後真空濾過により固体を集め、ＭＴＢＥ（２．８ｍＬ）で洗うことにより、表題のジオールを白色の粉末として得た（０．６１３ｇ、ＨＰＬＣ純度：９７．７％、ｅ．ｅ．＞９９％）。
【０２２９】
パートＢ：実施例５のパートＢに記載の実験手順に従って濾液を処理し、表題のベンジルアミノ−アルコールを白色の粉末として得た。
【０２３０】
NMR: δH(400 MHz; CDCl3) 6.83-6.69 (3H, m, Ar), 4.05-3.98 (1H, m), 3.90-3.80 (3H, m), 2.91-2.74 (2H, m), 2.18-2.11 (1H, m), 1.91-1.81 (1H, m).
【０２３１】
NMR: δH(400 MHz; CDCl3) 7.39-7,27 (5H, m, Ar), 6.82-6.67 (3H, m, Ar), 4.0-3.76 (4H, m), 3.97-2.7 (4H, m), 2.0-1.8 (2H, m).
【０２３２】
実施例１５
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタン−１，２−ジオールと（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−１−（（Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタノールの合成
（Ｒ，Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロ−ヘキサン−ジアミノ−コバルト−（ＩＩ）触媒の存在以外は実施例１４に記載の実験手順に従って行うことによって、（Ｓ，Ｒ）−、（Ｓ，Ｓ）−エポキシドジアステレオ異性体混合物において加水分解による動力学的分割を行い、表題のジオールとベンジルアミノ−アルコール両化合物を白色の粉末として得た。
【技術分野】
【０００１】
本発明はネビボロール調製のための方法に関し、より詳細にはネビボロールの調製における有用な中間体である次式：
【０００２】
【化１】
【０００３】
（Ｒ及びＸは以後に定義）で表されるエナンチオマー富化６−フルオロクロマンアルコール誘導体又は６−フルオロクロマンエポキシド誘導体の改良された合成法に関する。
【背景技術】
【０００４】
ネビボロール（以後ＮＢＶと称する）は式（ＩＡ）：
【０００５】
【化２】
【０００６】
で表される［２Ｓ［２Ｒ*［Ｒ［Ｒ*］］］］α，α’−［イミノ−ビス（メチレン）］ビス［６−フルオロ−クロマン−２−メタノール］（以後ｄ−ＮＢＶと称する）と、式（ＩＢ）：
【０００７】
【化３】
【０００８】
で表されるその［２Ｒ［２Ｓ*［Ｓ［Ｓ*］］］］エナンチオマー（以後ｌ−ＮＢＶと称する）の等量混合物である。
【０００９】
ネビボロールは、β−アドレナリン遮断特性を特徴とし、本態性高血圧の治療に有用である。ネビボロールは塩基性であり、適切な酸で処理することにより医薬的に許容されるその付加塩に変換される。ネビボロールの塩酸付加塩は市販されている。
【００１０】
４個の不斉炭素原子により１６種の立体異性体の混合物（非対称置換の場合）又は１０種の立体異性体の混合物（対称置換の場合）が生じるため、α，α’−［イミノ−ビス（メチレン）］ビス［クロマン−２−メタノール］という分子構造体の合成は当業者にとって難しいことが当技術分野で知られている。α，α’−［イミノ−ビス（メチレン）］ビス［６−フルオロ−クロマン−２−メタノール］の構造はトポロジー的な対称性を有することから明らかなように、次の計１０種の立体異性体が生成され得る。
【００１１】
【化４】
【００１２】
特許文献１は、６，６’−ビスフルオロ誘導体を含む置換α，α’−［イミノ−ビス（メチレン）］ビス［クロマン−２−メタノール］の調製方法であって、クロマン−２−カルボン酸を対応するアルデヒドに還元し、このアルデヒドを対応するエポキシドである４種の立体異性体（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、（ＲＲ）及び（ＳＳ）の混合物に変換することを含む方法を開示している。エポキシド立体異性体はカラムクロマトグラフィーによってラセミ（Ｒ，Ｓ）及び（Ｓ，Ｒ）エポキシド（以後混合物Ａと称する）及びラセミ（Ｒ，Ｒ）及び（Ｓ，Ｓ）エポキシド（以後混合物Ｂと称する）に分離されるが、これらラセミ体は本方法の重要な中間体である。
【００１３】
混合物Ａ（Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ）又は混合物Ｂ（Ｒ，Ｒ；Ｓ，Ｓ）はベンジルアミンと処理してラセミのベンジル化物を得、続いて混合物Ｂ（Ｒ，Ｒ；Ｓ，Ｓ）又は混合物Ａ（Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ）と処理することにより、次の合成スキームに従うベンジル化ネビボロールの４種の可能な異性体からなるラセミ混合物を得る。
【００１４】
【化５】
【００１５】
上述のネビボロールラセミ混合物はクロマトグラフィーで分離し、エナンチオマー対（Ｒ，Ｓ，Ｓ，Ｓ；Ｓ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）として所望のジアステレオマーとすることができる。これを脱ベンジル化することにより純粋なネビボロール（ラセメート）を得る。
【００１６】
或いは、ベンジル−ネビボロールの４種の異性体のラセミ混合物を脱ベンジル化することもでき、特許文献２に従って純粋ネビボロール（Ｒ，Ｓ，Ｓ，Ｓ；Ｓ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）を塩酸塩として結晶化することにより望まないジアステレオマー（Ｒ，Ｓ，Ｒ，Ｒ；Ｓ，Ｒ，Ｓ，Ｓ）から分離される。
【００１７】
しかしながら、両方法共に最低でも５０ｗｔ％の原料のロスがでることが主な問題点である。実際、クロマトグラフィーによる分離や結晶化の間に、ネビボロールと等量存在する望まない２種のジアステレオマーは廃棄される。
【００１８】
特許文献３はネビボロールの調製方法を開示している。この方法は、（＋）−デヒドロアビエチルアミンを用いる６−フルオロ−クロマン−カルボン酸の分割と、単一エナンチオマーのジアステレオマーエポキシドの２種の分離混合物への変換と、このようにして得られた混合物の４種のエナンチオ純粋なエポキシドへの分離とを含む。これらエポキシドは組み合わせることによりｌ−ＮＢＶ及びｄ−ＮＢＶを得るために好適である。
【００１９】
しかしながら、上述の合成方法には大きな問題点が幾つかある。クロマン−カルボン酸の分割反応は容易でなく、塩化アシル生成、アミド化、加水分解等、多くの工程が必要となる点；分割剤が高価であり且つ化学量論量用いる点、収率が（＋）−（Ｓ）−クロマン−カルボン酸については１１，３％、（−）−（Ｒ）−クロマン−カルボン酸については９，２％と低い点；カルボン酸のエポキシドへの変換を非常に低温で行い且つラセミ化を回避するために特別な注意が必要である点；方法が全体として非常に多くの段階を伴うため、製造規模に応じて設備費にかかるコストの上昇、マンパワー増加及び製造サイクルを完了するために必要な時間の増加が不可避である点等が挙げられる。
【００２０】
当業者は、４個の立体中心が存在することに鑑み、ｌ−ＮＢＶ及びｄ−ＮＢＶの立体選択的調製方法を探求したきた。例えば、非特許文献１、２はエナンチオ選択的なｄ−ＮＢＶの全調製方法を、非特許文献３はキラルなクロマン中間体の構築方法を、非特許文献４及び特許文献４は、ｌ−ＮＢＶ及びｄ−ＮＢＶの合成に有用な（Ｒ）及び（Ｓ）６−フルオロクロマンカルボン酸中間体の合成及び分割を、それぞれ開示している。
【００２１】
ＮＢＶ調製のための更なる代替的な全合成方法は、特許文献５、６及び７に記載されている。
【００２２】
ＮＢＶ調製における６−フルオロ−クロマンエポキシド誘導体の重要な役割は当技術分野において公知である。
【００２３】
この役割は、医薬的活性成分の特異的立体化学の観点、また従来の調製の最終段階における分割反応に起因する所望のＮＢＶラセミ生成物収率の低下の観点から、エナンチオ純粋な該エポキシドの機能を更に一層重要なものとしている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】欧州特許第１４５０６７号
【特許文献２】米国特許第５７５９５８０号
【特許文献３】欧州特許第３３４４２９号
【特許文献４】中国特許出願第１６２９１５４号
【特許文献５】ＷＯ２００４／０４１８０５号
【特許文献６】ＷＯ２００６／０１６３７６号
【特許文献７】ＷＯ２００６／０２５０７０号
【特許文献８】欧州特許第０３３１０７８号
【特許文献９】米国特許第４６５４３６２号
【特許文献１０】米国特許第５６６５８９０号
【特許文献１１】米国特許第５９２９２３２号
【特許文献１２】米国特許第５６６３３９３号
【特許文献１３】米国特許第６２６２２７８号
【特許文献１４】米国特許出願公開第２００３／０７３８５５号
【非特許文献】
【００２５】
【非特許文献１】ヨハネスＣ．Ｗ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２０，８３４０〜８３４７，１９９８
【非特許文献２】チャンドラセカールＳ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５６，６３３９〜６３４４，２０００
【非特許文献３】ユ・アンガンら、Ｓｙｎｌｅｔｔ，９，１４６５〜１４６７，２００５
【非特許文献４】ヤン・ユンシュウら、Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２５（２），２０１〜２０３，２００５
【００２６】
従って、当業界で報告されている方法の問題点を克服できる、エナンチオマー富化エポキシド又はその直接の前駆体調製の代替的方法を検討することが望まれている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
本発明者らは驚くべきことに、ｌ−ＮＢＶ及びｄ−ＮＢＶの調製において有用な重要中間体の簡便且つ効率的な合成法であって、６−フルオロ−クロマンラセミ末端エポキシド誘導体に対して加水分解若しくはアミノリシスによる動力学的分割を経由する合成法を見出した。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
従って、本発明の第一の目的は、次式：
【００２９】
【化６】
【００３０】
（式中、Ｒは次の基；
【００３１】
【化７】
【００３２】
を表す）で表わされるラセミ末端エポキシドの分離方法であって、非ラセミ遷移金属−配位子触媒錯体の存在下、加水分解若しくはアミノリシスによる動力学的分割を行うことを含み、次式：
【００３３】
【化８】
【００３４】
（式中、Ｘはヒドロキシ基又はアミノ基を表す）で表わされるエナンチオマー富化置換アルコール及び次式：
【００３５】
【化９】
【００３６】
で表わされるエナンチオマー富化エポキシドを得る方法にある。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
式Ｉで表わされるラセミ末端エポキシドは、ＮＢＶ調製の中間体であり、公知の方法により得られる。上述の本発明の基質の調製方法については、次の文献に記載されている：特許文献８、９、５及び非特許文献３。
【００３８】
式Ｉａ（式中、Ｒは６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン基を表す）で表わされる化合物は特許文献１に記載の方法に従って調製される。４−フルオロ−フェノールをジメチルアセチレンジカルボキシレートと反応させて次式：
【００３９】
【化１０】
【００４０】
で表わされるフェノキシ−エチレン化合物を得、これをアルカリ媒体中で加水分解する。ここで得られたジカルボン酸誘導体を硫酸と反応させ次式：
【００４１】
【化１１】
【００４２】
で表わされる化合物を得、これを接触水素化により次式：
【００４３】
【化１２】
【００４４】
で表わされる化合物に変換する。ラセミ６−フルオロ−クロマン−カルボン酸（ＶＩ）を１，１’−カルボニルジイミダゾールで処理し、水素化ジイソブチルアルミニウムで還元して次式：
【００４５】
【化１３】
【００４６】
で表わされる化合物とし、これを水素化ナトリウム及びヨウ化トリメチルスルホキソニウムと反応させて次式：
【００４７】
【化１４】
【００４８】
で表わされるエポキシドを４種の立体異性体（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｒ）及び（Ｓ，Ｓ）の混合物として得る。
式Ｉｂ（式中、Ｒは６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン基を表す）で表わされる化合物は次の手順で調製する。式Ｖで表わされる化合物を１，１’−カルボニルジイミダゾールで処理し、水素化ジイソブチルアルミニウムで還元し、次式：
【００４９】
【化１５】
【００５０】
で表わされる化合物を得、これを水素化ナトリウム及びヨウ化トリメチルスルホキソニウムと反応させて次式：
【００５１】
【化１６】
【００５２】
で表わされる対応するラセミエポキシドとする。
式Ｉｃ（式中、Ｒは６−フルオロ−４−オキソ−１−ベンゾピラン基を表す）で表わされる化合物は次の手順で調製する。５’−フルオロ−２’−ヒドロキシアセトフェノンをラセミの２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−カルボアルデヒドとアルカリ媒体中で反応させ次式：
【００５３】
【化１７】
【００５４】
で表わされる立体異性体の混合物を得、これを酸媒体中で処理する。ここで得られたジオールをｐ−ＴｓＣｌと反応させ、次式：
【００５５】
【化１８】
【００５６】
で表わされるトシレート化合物とする。これをアルカリ媒体中で処理することにより次式：
【００５７】
【化１９】
【００５８】
で表わされる対応するエポキシドを４種の立体異性体（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｒ）及び（Ｓ，Ｓ）の混合物として得る。
式Ｉｄ（式中、Ｒは６−フルオロクロメン−２−イル基を表す）で表わされる化合物は次の手順で調製する。２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−カルボアルデヒドをビニルグリニヤール試薬と反応させ次式：
【００５９】
【化２０】
【００６０】
で表わされる立体異性体の混合物を得、これを２−ブロモ−４−フルオロフェノール又は２−ブロモ−４−フルオロフェニルアセテートとパラジウム触媒の存在下反応させて次式：
【００６１】
【化２１】
【００６２】
で表わされる立体異性体の混合物を得、これを化合物ＩＸを得るために利用した手順に従って処理することにより、次式：
【００６３】
【化２２】
【００６４】
で表わされる対応するエポキシドを４種の立体異性体（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｒ）及び（Ｓ，Ｓ）の混合物として得る。
キラルな触媒錯体の存在下における末端エポキシドの加水分解による動力学的分割は当技術分野においてよく知られている。エポキシド類等の環状基質の動力学的分割は特許文献１０、１１、１２、１３及び１４に記載されている。
【００６５】
本発明の加水分解若しくはアミノリシスによる動力学的分割は、求核剤及び式Ｉの化合物のラセミ若しくはジアステレオマー混合物を非ラセミ遷移金属−配位子触媒錯体の存在下で接触させることを含む。
【００６６】
特に本発明の動力学的分割は次の段階：
ａ）触媒錯体の適切なプロトン性又は非プロトン性溶媒への溶解；
ｂ）無機酸又は有機酸の存在下、適切な酸化剤との反応による触媒錯体の活性化；
ｃ）活性触媒錯体と式Ｉで表わされる化合物のラセミ若しくはジアステレオマー混合物及び適切な求核剤との接触；及び
（ｄ）反応液の濾過を含む。
【００６７】
或いは、本発明の動力学的分割は、
ａ’）酸化剤と、式Ｉの化合物のラセミ若しくはジアステレオマー混合物、非ラセミ触媒錯体及び無機酸又は有機酸及び適切な求核剤を含む混合物との接触；及び
ｂ’）反応液の濾過の各段階に従う、末端エポキシドの存在下における触媒の活性化を含む。
【００６８】
溶解段階に有用な好適な非プロトン性溶媒は、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等である。
【００６９】
溶解段階に有用な好適なプロトン性溶媒は、アルコール類、好ましくはメタノール、エタノール等である。
【００７０】
酸化剤としては酸素が好ましく、空気として導入することがより好ましい。
【００７１】
活性触媒錯体の調製に有用な好適な酸は、ブレンステッド酸である。本発明の活性化段階においては、有機ブレンステッド酸の使用が好ましい。より好ましくは、酢酸やプロピオン酸、イソラク酸、フルオロ酢酸、安息香酸、ニトロ安息香酸、フルオロ安息香酸、クロロ安息香酸、シアノ安息香酸等、アリール又はアルキルカルボン酸を使用する。更に好ましくは酢酸、安息香酸又はニトロ安息香酸を使用する。
【００７２】
接触段階においては、活性触媒錯体溶液として直接使用することも、沈澱後の固体として使用することもできる。
【００７３】
接触段階は約−１０℃〜約５０℃で行うことができるが、室温付近で行うことが好ましい。
【００７４】
上述の溶解は通常約１〜４８時間かけて、好ましくは一晩行われる。
【００７５】
濾過段階ｄ／ｂ’によって、反応液から沈澱した式ＩＩａ又はＩＩｂで表わされるエナンチオマー富化置換アルコールを、母液に残る式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂで表わされるエナンチオマー富化エポキシドから分離することができる。この式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂで表わされるエポキシドは、公知技法により更にベンジルアミノアルコール誘導体として単離することもできる。
【００７６】
本発明の加水分解若しくはアミノリシスによる動力学的分割を行う際、溶媒を添加してもしなくてもよい。
【００７７】
通常、この反応はエーテル、アルコール、芳香族又は脂肪族溶媒、ハロゲン化溶媒或いはこれらの混合物中で行う。
【００７８】
好ましい溶媒は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルやイソプロピルアルコール、トルエン、ヘプタン、ジクロロメタン等である。
【００７９】
通常、反応性電子対を有し且つ酸素原子又は窒素原子を式Ｉで表わされる基質に結合させることができる化合物であれば、いずれも本発明の動力学的分割にも適切な求核剤である。
【００８０】
とりわけ、本発明において適切な求核剤は、水や水酸化物、アルコール、アルコキシド、カルボキシレート、パーオキシド等の酸素求核剤、及びアジドやイミド、アンモニア、ヒドラジン、カーバメート、アミン等の窒素求核剤である。
【００８１】
これら求核剤は、立体選択的エポキシド開環反応にいおて酸素原子又は窒素原子を導入するために使用され、式ＩＩａ又はＩＩｂ（式中Ｘは先と同様に定義される）で表わされる化合物を与える。
【００８２】
本発明の一実施形態においては、式ＩＩａ又はＩＩｂ（式中Ｘはヒドロキシ基又はアミノ基である）で表わされる化合物を直接与えることができる適切な求核剤の存在下で動力学的分割を行う。
【００８３】
当業者であれば、公知の技法に従って本発明の末端エポキシドと更なる求核剤との反応で、ＮＢＶの調製における有用な中間体（式中Ｘはヒドロキシ基又はアミノ基である）に容易に変換可能な官能化化合物が得るれることがわかるであろう。
【００８４】
好ましい酸素求核剤は、水や水酸化物、アセテート、ベンゾエート、ホルメート、クロロホルメート等のカルボキシレート等である。
【００８５】
好ましい窒素求核剤は、カーバメートやアジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド等のアジド、フタルイミド、スクシンイミド等のイミド等である。
【００８６】
本発明におけるより好ましい求核剤は、水及びカーバメートであり、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカーバメート又はベンジルカーバメートが特に好ましい。
【００８７】
水及びベンジルカーバメートが更に好ましい。
【００８８】
本発明における非ラセミ金属錯体触媒は、大型有機配位子が遷移金属原子に配位した錯体からなる。
【００８９】
通常、この有機配位子は非対称四座又は三座配位子として金属原子に配位する。
【００９０】
本発明方法においては、キラルなサレン若しくはサレン様の配位子を使用することが好ましい。特に、上述の特許文献１０、１１、１２及び１３に開示されるサレン配位子が好ましい。
【００９１】
好ましい実施形態においては、遷移金属はＭｎ、Ｃｒ、Ｖ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｍｏ、Ｗ、Ｒｕ及びＮｉから選択される。
【００９２】
好ましくは、遷移金属はＣｏ又はＣｒであり、前者がより好ましい。
【００９３】
好ましい非ラセミＣｏ（ＩＩ）錯体触媒は、（Ｓ，Ｓ）−Ｃｏ（ＩＩ）（サレン）触媒及び（Ｒ，Ｒ）−Ｃｏ（ＩＩ）（サレン）触媒であり、それぞれ次式で表わされる。
【００９４】
【化２３】
【００９５】
本発明の一実施形態においては、（サレン）Ｃｏ（ＩＩ）錯体触媒は有機酸存在下で空気に曝すことにより、カルボキシレートを対イオンとする所望の活性（サレン）Ｃｏ（ＩＩＩ）触媒に直ちに変換される。
【００９６】
好ましい有機酸は、酢酸、安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸である。
【００９７】
また、沈澱により単離された活性Ｃｏ（ＩＩＩ）触媒は本発明の動力学的分割に直接使用することができる。
【００９８】
好ましい非ラセミＣｏ（ＩＩＩ）錯体触媒は、（Ｓ，Ｓ）−Ｃｏ（ＩＩＩ）（サレン）（ｐ−ニトロベンゾエート）、（Ｒ，Ｒ）−Ｃｏ（ＩＩＩ）（サレン）（ｐ−ニトロベンゾエート）、（Ｓ，Ｓ）−Ｃｏ（ＩＩＩ）（サレン）（アセテート）及び（Ｒ，Ｒ）−Ｃｏ（ＩＩＩ）（サレン）（アセテート）である。
【００９９】
本触媒錯体は式Ｉで表わされる化合物に対して０．０１〜１０ｍｏｌ％、好ましくは０．０１〜５ｍｏｌ％存在する。本発明の更に好ましい実施形態においては０．０５〜１ｍｏｌ％である。
【０１００】
本発明の好ましい実施形態において動力学的分割は、式Ｉで表わされるラセミ末端エポキシド、非ラセミＣｏ（ＩＩ）錯体触媒、アリール又はアルキルカルボン酸、及び水又は式Ｈ2ＮＣＯＯＲ（Ｒは先の定義と同様）で表わされる適切なカルバメートを含む混合物と酸素を、式ＩＩで表わされるエナンチオマー富化２−置換アルコールと式ＩＩＩで表わされる対応するエナンチオマー富化エポキシドとの混合物を製造するために十分な時間、温度で接触させる段階を含む。
【０１０１】
また、式Ｉで表わされるラセミ末端エポキシドは、アリール又はアルキルカルボキシレートを対イオンとする活性非ラセミＣｏ（ＩＩＩ）錯体の存在下、水又は式Ｈ2ＮＣＯＯＲ（Ｒは先の定義と同様）で表わされる適切なカルバメートと接触させる。
【０１０２】
分割方法終了後、式ＩＩで表わされるエナンチオマー富化２−置換アルコールを濾別することにより、式ＩＩＩで表わされる対応するエナンチオマー富化エポキシドを母液から回収する。
【０１０３】
本発明の目的は、次式：
【０１０４】
【化２４】
【０１０５】
で表わされるラセミ末端エポキシドを分離する方法であって、加水分解若しくはアミノリシスによる動力学的分割を非ラセミ遷移金属−配位子触媒錯体の存在下に行うことを含み、次式：
【０１０６】
【化２５】
【０１０７】
（式中、Ｘは先と同様に定義される）で表わされるエナンチオマー富化置換アルコール及び次式：
【０１０８】
【化２６】
【０１０９】
で表わされるエナンチオマー富化エポキシドを得る方法にある。
【０１１０】
本発明に係る方法は、６−フルオロクロマン末端エポキシド及びその誘導体のラセミ若しくはジアステレオマー混合物の動力学的分割に関する。
【０１１１】
従って、本発明方法を式Ｉａで表わされる部分分割化合物に適用できることは当業者には明白である。
【０１１２】
本発明の一実施形態においては、上述の特許文献３に報告されているような公知の方法に従って調製されたジアステレオマー混合物としての式Ｉａ：
【０１１３】
【化２７】
【０１１４】
で表わされる部分分割化合物について動力学的分割を行う。
【０１１５】
本発明の一実施形態においては、ラセミ混合物（混合物Ａ又は混合物Ｂ）としての式Ｉａ：
【０１１６】
【化２８】
【０１１７】
で表わされる部分分割化合物について動力学的分割を行う。
【０１１８】
これら２種のラセミ混合物は公知の技法に従って得られ、特に上述の特許文献１に従うクロマトグラフィーにより得られる。
【０１１９】
本発明の他の目的は、式Ｉａで表わされるラセミ末端エポキシドを分離する方法において、式Ｉａで表わされる４種の立体異性体を混合物Ａ及び混合物Ｂに部分分割することを更に含む方法である。
【０１２０】
従って、式Ｉａで表わされる４種のエポキシド立体異性体の混合物は例えばクロマトグラフィーによって分離され、２種のエポキシドジアステレオマーが得られる。それぞれのジアステレオマーは、例えば（Ｒ，Ｓ）及び（Ｓ，Ｒ）エナンチオマー混合物としてのエポキシドＡ（混合物Ａ）及び（Ｒ，Ｒ）及び（Ｓ，Ｓ）エナンチオマー混合物としてのエポキシドＢ（混合物Ｂ）のようなラセミ混合物である。
【０１２１】
好ましくは、２種のエポキシドＡ及びＢ、即ち（Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ）ラセメート及び（Ｒ，Ｒ；Ｓ，Ｓ）ラセメートは別々に
（ａ）酸素存在下、非ラセミＣｏ（ＩＩ）錯体触媒、アリール又はアルキルカルボン酸、及び水又はベンジルカーバメートと、或いは
（ｂ）アリール又はアルキルカルボキシレートを対イオンをする活性非ラセミＣｏ（ＩＩＩ）錯体の存在下、水又はベンジルカーバメートと接触させる。この接触は、式ＩＩａ又はＩＩｂで表わされるエナンチオマー富化２−置換アルコール（ジオール又はカルバメート）と式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂで表わされる対応するエナンチオマー富化エポキシドとの混合物を製造するために次の合成スキームに従って十分な時間、温度で行われる。
【０１２２】
【化２９】
【０１２３】
（式中Ｘ及びＲは先と同様に定義される）。
前述のように、公知の技法に従って、式ＩＩで表わされるエナンチオマー富化２−置換アルコールを濾別（ｘｘｔｏ）して、式ＩＩＩで表わされる対応するエナンチオマー富化エポキシドを母液（Ａ．Ｍ．）から回収する。或いは、対応するベンジル−アミノアルコール誘導体に変換することもできる。
【０１２４】
本発明は更に、式Ｉで表わされる重要な末端エポキシド中間体の動力学的分割によるネビボロールの製造方法を提供する。
【０１２５】
本発明の他の目的は、ＮＢＶの調製方法であって、次式：
【０１２６】
【化３０】
【０１２７】
（式中Ｒは次の式群：
【０１２８】
【化３１】
【０１２９】
）で表わされるラセミ末端エポキシドの分離を含み、次式：
【０１３０】
【化３２】
【０１３１】
（式中Ｘはヒドロキシ基又はアミノ基を表す）で表わされるエナンチオマー富化置換アルコール、及び次式：
【０１３２】
【化３３】
【０１３３】
で表わされるエナンチオマー富化エポキシドを得る方法において、該方法は非ラセミ遷移金属−配位子触媒錯体の存在下、加水分解若しくはアミノリシスによる動力学的分割を行うことを含む方法にある。
【０１３４】
更に、式ＩＩａ又はＩＩｂ（式中Ｘは本発明の適切な酸素求核剤から誘導される）で表わされる化合物は公知の技法に従って式ＩＩａ又はＩＩｂ（式中Ｘはヒドロキシ基を表す）で表わされる化合物に変換してもよい。
【０１３５】
式ＩＩａ又はＩＩｂで表わされるエナンチオマー富化ジオールは続いて、公知の技法に従って容易に対応するエポキシドに変換される。ここで、立体化学は保存される。例えば、式ＩＩａ又はＩＩｂで表わされるジオールはトシル化反応に付すことができ、更に塩基と反応させると所望のエポキシド化合物が得られる。
【０１３６】
このように、エナンチオマー富化エポキシドを出発点とし、公知の技法に従って単一立体異性体を好適に組み合わせることによりｌ−ＮＢＶ及びｄ−ＮＢＶを得ることが可能である。
【０１３７】
従って、式ＩＩａ又はＩＩｂで表わされる化合物、及びＩＩＩａ又はＩＩＩｂ（式中Ｒは６−フルオロ−４−オキソ−１−ベンゾピラン基を表す）で表わされる化合物は特許文献５の開示内容に従ってｌ−ＮＢＶ及びｄ−ＮＢＶに変換される。
【０１３８】
本発明の好ましい一実施形態においては、非ラセミ（Ｒ，Ｒ）−Ｃｏ触媒とエポキシドラセメートＢ（Ｒ，Ｒ；Ｓ，Ｓ）との接触及び任意的なジオール誘導体への加水分解によって得られた反応液から濾別された、式ＩＩで表わされるエナンチオマー富化（Ｒ，Ｒ）−ジオール又はその前駆体をトシル化して、対応する（Ｒ，Ｒ）−トシレートとし、続いてこの（Ｒ，Ｒ）−トシレートを対応する式ＩＩＩで表わされる（Ｒ，Ｒ）−エポキシドに変換する。これを次のスキーム示す。
【０１３９】
【化３４】
【０１４０】
非ラセミ（Ｓ，Ｓ）−Ｃｏ触媒とエポキシドラセメートＡ（Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ）を接触させて製造された反応液の母液から回収された、式ＩＩＩで表わされるエナンチオマー富化（Ｓ，Ｒ）−エポキシドはベンジルアミンと反応させることにより、対応する（Ｓ，Ｒ）−ベンジルアミノ−アルコールが次のスキームに従って得られる。
【０１４１】
【化３５】
【０１４２】
この（Ｓ，Ｒ）−ベンジルアミノ−アルコールを式ＩＩＩで表わされる（Ｒ，Ｒ）−エポキシドと反応させると（Ｓ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）−ベンジルネビボロールが得られる。続いてこれを接触水素化にて脱ベンジル化するとｄ−ＮＢＶが得られる。
【０１４３】
一方、式ＩＩＩで表わされるエナンチオマー富化（Ｓ，Ｓ）−エポキシドは、対応する（Ｓ，Ｓ）−ベンジルアミノ−アルコールに変換される。続いてこれを、式ＩＩで表わされるエナンチオマー富化（Ｒ，Ｓ）−ジオールから得られた（Ｒ，Ｓ）−エポキシドと反応させて（Ｒ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−ベンジルネビボロールが得られる。後者を接触水素化にて脱ベンジル化するとｌ−ＮＢＶが得られる。
【０１４４】
以上記述してきた一連の操作は、それによって所望のｌ−ＮＢＶ及びｄ−ＮＢＶを調製することができる可能な組み合わせの中の一例にすぎない。
【０１４５】
例えば、仮に非ラセミ（Ｓ，Ｓ）−Ｃｏ触媒をエポキシドラセメートＢ（Ｒ，Ｒ；Ｓ，Ｓ）の動力学的分割に適用し、非ラセミ（Ｒ，Ｒ）−Ｃｏ触媒をエポキシドラセメートＡ（Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ）に適用した場合、結果として式ＩＩで表わされるエナンチオマー富化（Ｓ，Ｓ）−ジオールと式ＩＩＩで表わされる（Ｒ，Ｓ）−エポキシドから誘導される、対応するキラルな中間体の間でカップリングが起こり、（Ｒ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）ネビボロール（ｌ−ＮＢＶ）が得られ、式ＩＩで表わされるエナンチオマー富化（Ｓ，Ｒ）−ジオールと式ＩＩＩで表わされる（Ｒ，Ｒ）−エポキシドから誘導される対応するキラルな中間体の間でのカップリングでは（Ｓ、Ｒ，Ｒ，Ｒ）ネビボロール（ｄ−ＮＢＶ）が得られる。
【０１４６】
本発明は上述してきた手続きによりなんら限定されるものではなく、当業者はエポキシド及び置換アルコールの他の組み合わせも可能であり、これらも本発明の範囲を逸脱しないことに気が付くであろう。
【０１４７】
更に、式ＩＩａ又はＩＩｂ（式中Ｘは本発明の適切な窒素求核剤から誘導される）で表わされる化合物は公知の技法に従って式ＩＩａ又はＩＩｂ（式中Ｘはアミノ基を表す）で表わされる化合物に変換してもよい。
【０１４８】
従って、式ＩＩａ又はＩＩｂで表わされるエナンチオマー富化アミノアルコールは続いて、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂで表わされる対応する適切なエナンチオマー富化エポキシドと好適に組み合わせることにより、この場合にも所望のｌ−ＮＢＶ及びｄ−ＮＢＶが得られる。
【０１４９】
本発明の好ましい一実施形態においては、式ＩＩａ又はＩＩｂ（式中、Ｒは６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン基を表し、Ｘは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ1基を表し、Ｒ1は先の定義と同様である）で表わされる化合物のカップリング反応は次の段階を含む。
【０１５０】
式ＩＩａ又はＩＩｂで表わされるエナンチオマー富化化合物は、次のスキームに従いそれぞれ別個に加水分解されて、対応するアミノアルコールになる。
【０１５１】
【化３６】
【０１５２】
式中、Ｘは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ1を表し、Ｒ1は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル基又はベンジル基を表す。このようにして得られたエナンチオマー富化アミノ−アルコールを公知の方法（非特許文献２）に従って式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂで表わされる対応するエナンチオマー富化エポキシドと反応させると、所望のｌ−ＮＢＶ及びｄ−ＮＢＶが得られる。
【０１５３】
式ＩＩａ又はＩＩｂ及び式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂ（式中、Ｒは６−フルオロクロメン−２−イル基又は６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを表す）で表わされる化合物は、還元反応等の公知の技法に従って式ＩＩａ又はＩＩｂ及び式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂ（式中、Ｒはそれぞれ６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン基及び６−フルオロ−４−オキソ−１−ベンゾピラン基を表す）で表わされる化合物に変換される。
【０１５４】
本明細書において、記号Ｒ及びＳは不斉炭素原子の絶対配置を示す。黒三角は上配置の結合を示し、白三角は下配置の結合を示す。波線はその結合が上配置でも下配置でもよいことを示し、アスタリスクはそれが付く炭素原子が不斉炭素原子であることを意味する。
【０１５５】
「ラセミ混合物」とは、エナンチオマーである立体異性体の混合物の形態の化合物を意味する。「ジアステレオマー混合物」とは、エナンチオマーでない立体異性体の混合物の形態の化合物を意味する。
【０１５６】
キラル触媒に関する「非ラセミ」とは、あるエナンチオマーが５０％超、好ましくは７５％以上である触媒調製物を意味する。
【０１５７】
本明細書において略語「Ｐｈ」はフェニル基を表す。本明細書において略語「Ｂｎ」はベンジル基を表す。本明細書において略語「Ｔｓ」はトシル基を表す。
【０１５８】
本明細書において「ブレンステッド酸」とは、プロトン供与能を有する分子体のいずれをも意味する。
【０１５９】
本発明は、単一且つ活性なＮＢＶ立体異性体の合成を可能ならしめる簡便な立体選択的経路を開発したものである。本発明によれば、重要なクロマンエポキシドは共にラセミ混合物である２種のジアステレオ異性体に分離され、続いて該エポキシドの４種の異性体又は対応するアミノアルコール誘導体に変換される。
【０１６０】
公知の技法に従って該立体異性体を注意深く組み合わせれば、所望のｌ−ＮＢＶ及びｄ−ＮＢＶのみが得られる。
【０１６１】
この合成法は幾つかの利点を有する。
分割剤は触媒量使用する。
【０１６２】
本発明における加水分解若しくはアミノリシスによる動力学的分割を利用するラセミエポキシドの分割は非常に簡便な方法である。その理由は、反応液から沈澱した式ＩＩａ又はＩＩｂで表わされるエナンチオマー富化２−置換アルコールとしての一エナンチオマーを、母液中に残存する式ＩＩＩａ又はＩＩｂで表わされるエナンチオマー富化エポキシドとしての第二のエナンチオマーから分離する際に、濾過段階しか必要としないためである。
【０１６３】
母液から回収される式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂで表わされるエナンチオマー富化エポキシドは精製せずに用いることができ、或いはベンジル−アミノアルコール誘導体として単離することができる。
【０１６４】
本発明の加水分解若しくはアミノリシスによる動力学的分割により、式ＩＩａ又はＩＩｂで表わされるエナンチオマー富化２−置換アルコール及び式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂで表わされるエナンチオマー富化エポキシドが非常に高い光学純度（ｅ．ｅ．＞９９％）で提供される。
【０１６５】
本方法が全体として含む段階の数は従来の方法よりも少なく、廃棄することとなる望まないネビボロールのジアステレオマーの生成を回避することができる。このように、本方法全体の効率は非常に向上したものであり、その結果、医薬活性成分の製造コストは大まかに言って低減される。
【０１６６】
実際、本発明によれば、エポキシドラセミ混合物Ａ及びＢは、ＮＢＶの調製に使用されるキラルな基質に変換されるのみである。
【０１６７】
換言すれば、本発明に係る方法は、有用物質のロスを避けることにより、所望のｌ−ＮＢＶ及びｄ−ＮＢＶの調製に適切な立体化学を有する中間体のみを提供する。
【０１６８】
本発明はその更なる態様において、次の化合物：
［（Ｒ）−２−（（Ｒ）−６−フルオロ−クロマン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル；
［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−６−フルオロ−クロマン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル；
［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−６−フルオロ−クロマン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル；及び
［（Ｓ）−２−（（Ｒ）−６−フルオロ−クロマン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル、をｌ−ＮＢＶ及びｄ−ＮＢＶの調製に有用な中間体として提供する。
【０１６９】
本発明はその更なる態様において、式Ｉで表わされる末端エポキシドの分割反応における（Ｓ，Ｓ）−Ｃｏ（サレン）触媒又は（Ｒ，Ｒ）−Ｃｏ（サレン）触媒の使用を提供する。
【０１７０】
本発明はその更なる態様において、ＮＢＶの調製における（Ｓ，Ｓ）−Ｃｏ（サレン）触媒及び（Ｒ，Ｒ）−Ｃｏ（サレン）触媒の使用を提供する。
【０１７１】
本発明の目的である方法の一実施形態は次の段階を含む。即ち、
式Ｉａで表わされる化合物をラセミ混合物Ａ及びラセミ混合物Ｂに任意的に分離することと、
該ラセミ混合物Ａ及びＢを別個に、適切な非ラセミ遷移金属−配位子触媒錯体、好ましくは非ラセミ（Ｒ，Ｒ又はＳ，Ｓ）サレンＣｏ触媒錯体の存在下アミノリシス又は加水分解による動力学的分割に付すことにより、式ＩＩａ又はＩＩｂで表わされるエナンチオマー富化置換アルコール及び式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂで表わされるエナンチオマー富化エポキシドを得ることと、
続いて、混合物Ａ又は混合物Ｂの分割によって得られた式ＩＩａ又はＩＩｂで表わされる置換アルコールを対応するエポキシド又はアミノアルコール（式中、立体化学は保存される）に変換し、混合物Ｂ又は混合物Ａの分割によって得られた式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂで表わされるエナンチオマー富化エポキシド又はその対応するベンジルアミノアルコール誘導体と反応されることと、
後者の化合物を公知に方法に従ってｄ−ＮＢＶ又はｌ−ＮＢＶ或いはその塩に変換することと、を含む。
【０１７２】
本発明を好ましい実施形態と共に説明してきたが、当業者であれば本発明の範囲を逸脱しない範囲において他の実施形態も行えることに気が付くことが理解されよう。
【０１７３】
以下、実施例により本発明を詳細に説明する。
【実施例】
【０１７４】
実施例１
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタン−１，２−ジオールの合成
（Ｒ，Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ’−ビス−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロ−ヘキサン−ジアミノ−コバルト−（ＩＩ）触媒（２９．６ｍｇ）をトルエン（０．５ｍＬ）に溶解し、４−ニトロ−安息香酸（１６．５ｍｇ）で処理した。溶液を大気中室温で１時間攪拌した。その間に溶液は橙赤色から暗褐色に変化した。
【０１７５】
触媒溶液に（±）−［１Ｓ*（Ｓ*）］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメン（５．１２１ｇ）とＭＴＢＥ（６ｍＬ）を加え、得られた混合物をＨ2Ｏ（０．２３７ｇ）で処理した。
【０１７６】
反応系を２５℃で３時間撹拌し続け、その間に不均一な混合物を得た。
【０１７７】
反応系をヘプタン（５ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。２時間後、真空濾過により固体を集め、ヘプタン／ＭＴＢＥ（１／１）（１０ｍＬ）で洗うことにより、表題のジオールを白色の粉末として得た（２．４７ｇ、ＨＰＬＣ純度：９９％、ｅ．ｅ．＞９９％）。
【０１７８】
NMR: δH(400 MHz; CDCl3) 6.82-6.73 (3H, m), 4.10-4.03 (1H, m), 3.89-3.75 (3H, m), 2.93-2.74 (2H, m), 2.65 (1H, b), 2.10 (1H, b), 2.04-1.90 (2H, m).
【０１７９】
実施例２
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタン−１，２−ジオールの合成
（Ｒ，Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ’−ビス−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロ−ヘキサン−ジアミノ−コバルト−（ＩＩ）触媒（５４．９ｍｇ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解し、酢酸（１１ｍｇ）で処理した。溶液を大気中室温１時間攪拌し、真空濃縮し、粗褐色固体を得た。
【０１８０】
得られた触媒残渣を（±）−［１Ｓ*（Ｒ*）］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメン（１ｇ）とＭＴＢＥ（２ｍＬ）に溶解し、得られた混合物をＨ2Ｏ（０．０４６ｇ）で処理した。
【０１８１】
反応系を２５℃で２１時間攪拌し続け、その間に不均一な混合物を得た。
【０１８２】
反応系を０℃に冷却し、１時間後真空濾過により固体を集め、ＭＴＢＥ（２ｍＬ）で洗うことにより、表記ジオールを白色の粉末として得た（０．４１７ｇ、ＨＰＬＣ純度：９８％、ｅ．ｅ．＞９９％）。
【０１８３】
NMR: δH(400 MHz; CDCl3) 6.83-6.69 (3H, m, Ar), 4.05-3.98 (1H, m), 3.90-3.80 (3H, m), 2.91-2.74 (2H, m), 2.18-2.11 (1H, m), 1.91-1.81 (1H, m).
【０１８４】
実施例３
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタン−１，２−ジオールの合成
（Ｓ，Ｓ）−（−）−Ｎ，Ｎ’−ビス−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロ−ヘキサン−ジアミノ−コバルト−（ＩＩ）触媒（５４．９ｍｇ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解し、ＡｃＯＨ（１１ｍｇ）で処理した。溶液を大気中室温で１時間攪拌し、真空濃縮し、粗褐色固体を得た。
【０１８５】
得られた触媒残渣を（±）−［１Ｓ*（Ｒ*）］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメン（１ｇ）とＭＴＢＥ（２ｍＬ）に溶解し、得られた混合物をＨ2Ｏ（０．０４６ｇ）で処理した。
【０１８６】
反応系を２５℃で２１時間攪拌し続け、その間に不均一な混合物を得た。
【０１８７】
反応系を０℃に冷却し、１時間後真空濾過により固体を集め、ＭＴＢＥ（２ｍＬ）で洗うことにより、表題のジオールを白色の粉末として得た（０．４１７ｇ、ＨＰＬＣ純度：９８％、ｅ．ｅ．＞９９％）。
【０１８８】
NMR: δH(400 MHz; CDCl3) 6.83-6.69 (3H, m, Ar), 4.05-3.98 (1H, m), 3.90-3.80 (3H, m), 2.91-2.74 (2H, m), 2.18-2.11 (1H, m), 1.91-1.81 (1H, m).
【０１８９】
実施例４
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタン−１，２−ジオールと（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−１−（（Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタノールの合成
パートＡ：（Ｒ，Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロ−ヘキサン−ジアミノ−コバルト−（ＩＩ）触媒（６０ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、４−ニトロ−安息香酸（３４．９ｍｇ）で処理した。溶液を大気中室温で１時間攪拌し、真空濃縮し、粗褐色固体を得た。
【０１９０】
得られた触媒残渣を（±）−［１Ｓ*（Ｒ*）］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメン（４ｇ）とＭＴＢＥ（４ｍＬ）に溶解し、得られた混合物をＨ2Ｏ（０．９６ｇ）で処理した。
【０１９１】
反応系を２５℃で１６時間攪拌し続け、その間に不均一な混合物を得た。
【０１９２】
反応液をヘプタン（４ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。２時間後、真空濾過により固体を集め、ヘプタン／ＭＴＢＥ（１／１）（４ｍＬ）で洗うことにより、表題のジオールを白色の粉末として得た（１．２ｇ、ＨＰＬＣ純度：９９％、ｅ．ｅ．＞９９％）。
【０１９３】
パートＢ：濾液をロータリーエバポレーションにより濃縮し、残渣にエタノール（１０ｍＬ）とベンジルアミン（３．３ｇ）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、２時間後に真空濃縮し、油性残渣を得た。この残渣をトルエン（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をエタノールで結晶化して精製し、表題のベンジルアミノ−アルコールを白色の粉末として得た（１．４ｇ、ＨＰＬＣ純度：９４％、ｅ．ｅ．＞９９％）。
【０１９４】
NMR: δH(400 MHz; CDCl3) 7.37-7,27 (5H, m, Ar), 6.82-6.67 (3H, m, Ar), 3.9-3.7 (4H, m), 3.0-2.95 (1H, dd), 2.88-2.71 (3H, m), 2,18-2,09 ( 1H, m), 1,9-1,75 ( 1H, m).
【０１９５】
実施例５
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６-フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタン−１，２−ジオールと（Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）−１−（（Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタノールの合成
パートＡ：（Ｓ，Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロ−ヘキサン−ジアミノ−コバルト−（ＩＩ）触媒（１８．２ｍｇ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、４−ニトロ−安息香酸（１０．８ｍｇ）で処理した。溶液を大気中室温で１時間攪拌し、真空濃縮し、粗褐色固体を得た。
【０１９６】
得られた触媒残渣を（±）−［１Ｓ*（Ｓ*）］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメン（３ｇ）とＭＴＢＥ（４ｍＬ）に溶解し、得られた混合物をＨ2Ｏ（０．１３９ｇ）で処理した。
【０１９７】
反応系を２５℃で１８時間攪拌し続け、その間に不均一な混合物を得た。
【０１９８】
反応系をヘプタン（８ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。２時間後、真空濾過により固体を集め、ヘプタン／ＭＴＢＥ（１／１）（２ｍＬ）で洗うことにより、表題のジオールを白色の粉末として得た（１．２４ｇ、ＨＰＬＣ純度：９７．５％、ｅ．ｅ．＞９９％）。
【０１９９】
パートＢ：濾液をロータリーエバポレーションにより濃縮し、残渣にヘプタン／トルエン（９／１）（１０ｍＬ）とベンジルアミン（２．４８ｇ）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、４時間後室温とし、真空濾過により固体を集め、表題のベンジルアミノ−アルコールを白色の粉末として得た（０．９４ｇ、ＨＰＬＣ純度：９９％、ｅ．ｅ．＞９９％）。
【０２００】
NMR: δH(400 MHz; CDCl3) 7.39-7,27 (5H, m, Ar), 6.82-6.67 (3H, m, Ar), 4.0-3.76 (4H, m), 3.97-2.7 (4H, m), 2.0-1.8 (2H, m).
【０２０１】
実施例６
［（Ｒ）−２−（（Ｒ）−６−フルオロ−クロマン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステルの合成
（Ｒ，Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロ−ヘキサン−ジアミノ−コバルト−（ＩＩ）触媒（４２ｍｇ）をＭＴＢＥ（２ｍＬ）に溶解し、４−ニトロ−安息香酸（２２ｍｇ）で処理した。溶液を大気中室温で１時間攪拌した。その間に溶液が橙赤色から暗褐色に変化した。
【０２０２】
触媒溶液にカルバミン酸ベンジル（１１６ｍｇ）とＭＴＢＥ（０．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で０．５時間攪拌し、続いて（±）−［１Ｓ*（Ｓ*）］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメン（３２４ｍｇ）とＭＴＢＥ（１ｍＬ）を加え、一晩攪拌し続けた。
【０２０３】
不均一な混合物が得られ、真空濾過によって固体を集め、ＭＴＢＥ（１．５ｍＬ）でリンスし、表題のＣＢＺ−アミノ−アルコールを白色の粉末として得た（ＨＰＬＣ純度：９９％、ｅ．ｅ．＞９９％）。
【０２０４】
NMR: δH(400 MHz; CDCl3) 7.37-7.27 (5H, m, Ar), 6.82-6.72 (3H, m, Ar), 5.34 (1H, sb), 5.10 (2H, s), 3.93-3.87 (1H, ddd), 3.85-3.75 (1H, m), 3.55-3.37 (2H, m), 2.9-2.7 (3H, m), 2.1-2.0 (1H, m), 1.95-1.80 (1H, m)
【０２０５】
実施例７
［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−６−フルオロ−クロマン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステルの合成
（Ｓ，Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロ−ヘキサン−ジアミノ−コバルト−（ＩＩ）触媒（１４．５ｍｇ）をトルエン（１ｍＬ）に溶解し、４−ニトロ−安息香酸（８ｍｇ）で処理した。溶液を大気中室温で１時間攪拌し、真空濃縮し、粗褐色固体を得た。
【０２０６】
得られた触媒残渣に、カルバミン酸ベンジル（９７ｍｇ）、ＭＴＢＥ（０．５ｍＬ）及び（±）−［１Ｓ*（Ｓ*）］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメン（２５０ｍｇ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。
【０２０７】
不均一な混合物が得られ、真空濾過により固体を集め、ＭＴＢＥで洗うことにより、表題のＣＢＺ−アミノ−アルコールを白色の粉末として得た（ＨＰＬＣ純度：９９％、ｅ．ｅ．＞９９％）。
【０２０８】
実施例８
［（Ｓ）−２−（（Ｒ）−６−フルオロ−クロマン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステルの合成
（Ｓ，Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ’−ビス-（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロ−ヘキサン−ジアミノ−コバルト−（ＩＩ）触媒（５８ｍｇ）をジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解し、４−ニトロ−安息香酸（３５ｍｇ）で処理した。溶液を大気中室温で１時間攪拌した。その間に溶液は橙赤色から暗褐色に変化し、続いて真空濃縮し、粗褐色固体を得た。
【０２０９】
得られた触媒残渣に、カルバミン酸ベンジル（１７６ｍｇ）、 ＭＴＢＥ（０．５ｍＬ）及び（±）−［１Ｓ*（Ｒ*）］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（オキシラン−２−イル）−２Ｈ-クロメン（４５０ｍｇ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。
【０２１０】
不均一な混合物が得られ、真空濾過によって固体を集め、ＭＴＢＥで洗うことにより、表題のＣＢＺ−アミノ−アルコールを白色の粉末として得た（１１２ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９９％、ｅ．ｅ．＞９９％）。
【０２１１】
NMR: δH(400 MHz; CDCl3) 7.42-7.32 (5H, m, Ar), 6.84-6.70 (3H, m, Ar), 5.25 (1H, sb), 5.14 (2H, s), 3.97-3.91 (1H, m), 3.87-3.81 (1H, m), 3,74-3.65 (1H, m), 3.44-3.34 (1H, m), 2.91-2.74 (2H, m), 2.25-2.15 (1H, m), 1.90-1.78 (1H, m)
【０２１２】
実施例９
［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−６−フルオロ−クロマン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステルの合成
（Ｒ，Ｒ）−（＋）−Ｎ，Ｎ’−ビス−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロ−ヘキサン−ジアミノ−コバルト−（ＩＩ）触媒（２９ｍｇ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、４−ニトロ−安息香酸（１６ｍｇ）で処理した。溶液を大気中室温で１時間攪拌した。その間に溶液は橙赤色から暗褐色に変化し、続いて真空濃縮し、粗褐色の固体を得た。
【０２１３】
得られた触媒残渣に、カルバミン酸ベンジル（１７５ｍｇ）、 ＭＴＢＥ（０．５ｍＬ）及び（±）−［１Ｓ*（Ｒ*）］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメン（４５０ｍｇ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。
【０２１４】
不均一な混合物が得られ、真空濾過によって固体を集め、ＭＴＢＥで洗うことにより、表題のＣＢＺ−アミノ−アルコールを白色の粉末として得た（ＨＰＬＣ純度：９９％、ｅ．ｅ．＞９９％）。
【０２１５】
実施例１０
２−アミノ−１−［６−フルオロ−（２Ｒ）−３Ｈ，４Ｈ−２−２クロメニル］−（１Ｒ）−エタン−１−オールの合成
［（Ｒ）−２−（（Ｒ）−６−フルオロ−クロマン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（０．２５０ｇ）の乾燥メタノール（５ｍＬ）溶液に、室温で１０％Ｐｄ−チャコール（８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（３バール）攪拌した。
【０２１６】
８時間後反応液を濾過し、濾液を真空下濃縮し、表題の化合物（０．１４ｇ）を油状物として得た。
【０２１７】
実施例１１
２−アミノ−１−［６−フルオロ−（２Ｒ）−３Ｈ，４Ｈ−２−２クロメニル］−（１Ｓ）−エタン−１−オールの合成
［（Ｓ）−２−（（Ｒ）−６−フルオロ−クロマン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（０．２５０ｇ）の乾燥メタノール（５ｍＬ）溶液に、室温で１０％Ｐｄ−チャコール（８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（３バール）攪拌した。
【０２１８】
８時間後反応液を濾過し、濾液を真空下濃縮し、表題の化合物（０．１４ｇ）を油状物として得た。
【０２１９】
実施例１２
（−）−（Ｒ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−α，α’−イミノ−ビス−（メチレン）−ビス−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２−メタノール）−塩酸塩の合成
実施例６で得られた母液をロータリーエバポレーションで濃縮し、残渣を乾燥ｔ−ブタノール（５ｍＬ）に溶解した。２−アミノ−１−［６−フルオロ−（２Ｒ）−３Ｈ，４Ｈ−２−２クロメニル］−（１Ｓ）−エタン−１−オールと触媒量のＢＦ3Ｏ（Ｅｔ）2を加え、得られた混合物を４時間還流した。
【０２２０】
真空下で溶媒を除去し、食塩水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4乾燥した。揮発性物質を除去することにより濃縮し、残渣をＥｔＯＨに溶解し、乾燥ＨＣｌガスを溶液に通過させ、表題の塩酸塩を生成させた。
【０２２１】
NMR：δH(400 MHz; CD3OD) 6.84-6.74 (6H, m), 4.12-3.89 (4H, m), 3.52-3.18 (4H, m), 2.96-2.77 (4H, m), 2.28-2.20 (1 H, m), 2.05-1.86 (2H, m), 1.83-1.72 (1H, m).
【０２２２】
実施例１３
（＋）−（Ｓ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）−α，α’−イミノ−ビス−（メチレン）−ビス−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２−メタノール）−塩酸塩の合成
実施例８で得られた母液をロータリーエバポレーションにより濃縮し、残渣を乾燥ｔ−ブタノール（５ｍＬ）に溶解した。２−アミノ−１−［６−フルオロ−（２Ｒ）−３Ｈ，４Ｈ−２−２クロメニル］−（１Ｒ）−エタン−１−オールと触媒量のＢＦ3Ｏ（Ｅｔ）2を加え、得られた混合物を４時間還流した。
【０２２３】
真空下で溶媒を除去し、食塩水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。揮発性物質を除去することにより濃縮し、残渣をＥｔＯＨに溶解し、乾燥ＨＣｌガスを溶液に通過させ、表題の塩酸塩を生成させた。
【０２２４】
NMR: δH(400 MHz; CD3OD) 6.84-6.74 (6H, m), 4.12-3.89 (4H, m), 3.52-3.18 (4H, m), 2.96-2.77 (4H, m), 2.28-2.20 (1 H, m), 2.05-1.86 (2H, m), 1.83-1.72 (1H, m).
【０２２５】
実施例１４
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタン−１，２−ジオールと（Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）−１−（（Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタノールの合成
パートＡ：（Ｓ，Ｓ）−（−）−Ｎ，Ｎ’−ビス−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロ−ヘキサン−ジアミノ−コバルト−（ＩＩ）触媒（１２．０ｍｇ）をトルエン（０．１ｍＬ）に溶解し、ＡｃＯＨ（６．６ｍｇ）で処理した。溶液を大気中室温で１時間攪拌し、真空濃縮し、粗褐色固体を得た。
【０２２６】
得られた触媒残渣を（２Ｒ）−６−フルオロ−２−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン（０．９７ｇ）、（２Ｒ）−６−フルオロ−２−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン（０．９７ｇ）［（Ｒ，Ｒ）−、（Ｒ，Ｓ）−エポキシドジアステレオ異性体混合物］及びＭＴＢＥ（２．３６ｍＬ）に溶解し、得られた混合物をＨ2Ｏ（０．０９９ｇ）で処理した。
【０２２７】
反応系を２５℃で２４時間攪拌し続け、その間に不均一な混合物が得られた。
【０２２８】
反応系を５℃に冷却し、１時間後真空濾過により固体を集め、ＭＴＢＥ（２．８ｍＬ）で洗うことにより、表題のジオールを白色の粉末として得た（０．６１３ｇ、ＨＰＬＣ純度：９７．７％、ｅ．ｅ．＞９９％）。
【０２２９】
パートＢ：実施例５のパートＢに記載の実験手順に従って濾液を処理し、表題のベンジルアミノ−アルコールを白色の粉末として得た。
【０２３０】
NMR: δH(400 MHz; CDCl3) 6.83-6.69 (3H, m, Ar), 4.05-3.98 (1H, m), 3.90-3.80 (3H, m), 2.91-2.74 (2H, m), 2.18-2.11 (1H, m), 1.91-1.81 (1H, m).
【０２３１】
NMR: δH(400 MHz; CDCl3) 7.39-7,27 (5H, m, Ar), 6.82-6.67 (3H, m, Ar), 4.0-3.76 (4H, m), 3.97-2.7 (4H, m), 2.0-1.8 (2H, m).
【０２３２】
実施例１５
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタン−１，２−ジオールと（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−１−（（Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタノールの合成
（Ｒ，Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロ−ヘキサン−ジアミノ−コバルト−（ＩＩ）触媒の存在以外は実施例１４に記載の実験手順に従って行うことによって、（Ｓ，Ｒ）−、（Ｓ，Ｓ）−エポキシドジアステレオ異性体混合物において加水分解による動力学的分割を行い、表題のジオールとベンジルアミノ−アルコール両化合物を白色の粉末として得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式：
【化１】
（式中、Ｒは次の基；
【化２】
を表す）
で表わされるラセミ末端エポキシドの分離方法であって、非ラセミ遷移金属−配位子触媒錯体の存在下で行われる加水分解若しくはアミノリシスによる動力学的分割を含み、次式：
【化３】
（式中、Ｘはヒドロキシ基又はアミノ基を表す）で表わされるエナンチオマー富化置換アルコール及び次式：
【化４】
で表わされるエナンチオマー富化エポキシドを得る方法。
【請求項２】
前記配位子はキラルなサレン配位子である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記遷移金属はＣｏである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
非ラセミ遷移金属−配位子触媒錯体はＣｏ−（サレン）触媒錯体である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
非ラセミ錯体触媒は、（Ｓ，Ｓ）−Ｃｏ（ＩＩ）（サレン）触媒又は（Ｒ，Ｒ）−Ｃｏ（ＩＩ）（サレン）触媒である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
非ラセミ錯体触媒は、（Ｓ，Ｓ）−Ｃｏ（ＩＩＩ）−（サレン）−（ｐ−ニトロベンゾエート）、（Ｒ，Ｒ）−Ｃｏ（ＩＩＩ）−（サレン）−（ｐ−ニトロベンゾエート）、（Ｓ，Ｓ）−Ｃｏ（ＩＩＩ）−（サレン）−（アセテート）及び（Ｒ，Ｒ）−Ｃｏ（ＩＩＩ）−（サレン）−（アセテート）から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
触媒錯体の量は式Ｉで表わされる化合物に対して０．０１〜１０ｍｏｌ％である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記の量は０．０１〜５ｍｏｌ％である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記の量は０．０５〜１ｍｏｌ％である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記加水分解若しくはアミノリシスによる動力学的分割は、求核剤及び式Ｉの化合物のラセミ若しくはジアステレオマー混合物を非ラセミ遷移金属−配位子触媒錯体の存在下で接触させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
接触段階は約−１０℃〜約５０℃で行う、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
接触段階は室温付近で行う、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記求核剤は、水、水酸化物、カルボキシレート、カーバメート、アジド又はイミドである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記求核剤は水である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記求核剤はベンジルカーバメートである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１０に記載の方法において、前記動力学的分割は次の段階：
ａ）触媒錯体の適切な非プロトン性又はプロトン性溶媒への溶解；
ｂ）有機酸又は無機酸の存在下、適切な酸化剤との反応による触媒錯体の活性化；
ｃ）活性触媒錯体と式Ｉで表わされる化合物のラセミ若しくはジアステレオマー混合物及び適切な求核剤との接触；及び
（ｄ）反応液の濾過、を含む方法。
【請求項１７】
請求項１０に記載の方法において、前記動力学的分割は次の段階：
ａ’）酸化剤と、式Ｉで表わされる化合物のラセミ若しくはジアステレオマー混合物、非ラセミ触媒錯体及び有機酸又は無機酸及び適切な求核剤を含む混合物との接触；及び
ｂ’）反応液の濾過、を含む方法。
【請求項１８】
前記酸化剤は酸素である、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記酸素は空気として導入される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記触媒錯体の活性化に有機ブレンステッド酸を使用する、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項２１】
次式：
【化５】
で表わされるラセミ末端エポキシドの分離方法であって、非ラセミ遷移金属−配位子触媒錯体の存在下に行われる加水分解若しくはアミノリシスによる動力学的分割を含み、次式：
【化６】
（式中、Ｘは先と同様に定義される）で表わされるエナンチオマー富化置換アルコール及び次式：
【化７】
で表わされるエナンチオマー富化エポキシドを得る方法。
【請求項２２】
ジアステレオマー混合物としての式Ｉａ：
【化８】
で表わされる部分分割化合物について前記加水分解若しくはアミノリシスによる動力学的分割を行う、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ラセミ混合物としての式Ｉａ：
【化９】
で表わされる部分分割化合物について前記加水分解若しくはアミノリシスによる動力学的分割を行う、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
式Ｉａで表わされる４種の立体異性体の混合物Ａ及び混合物Ｂへの部分分割を更に含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ＮＢＶの調製方法であって、請求項１に記載のラセミ末端エポキシドの分離を含む方法。
【請求項２６】
次の化合物：
［（Ｒ）−２−（（Ｒ）−６−フルオロ−クロマン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル；
［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−６−フルオロ−クロマン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル；
［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−６−フルオロ−クロマン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル；及び
［（Ｓ）−２−（（Ｒ）−６−フルオロ−クロマン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル。
【請求項２７】
式Ｉで表わされるラセミ末端エポキシドの分離における（Ｓ，Ｓ）−Ｃｏ（サレン）触媒又は（Ｒ，Ｒ）−Ｃｏ（サレン）錯体触媒の使用。
【請求項２８】
ＮＢＶの調製における（Ｓ，Ｓ）−Ｃｏ（サレン）触媒錯体又は（Ｒ，Ｒ）−Ｃｏ（サレン）触媒錯体の使用。
【請求項１】
次式：
【化１】
（式中、Ｒは次の基；
【化２】
を表す）
で表わされるラセミ末端エポキシドの分離方法であって、非ラセミ遷移金属−配位子触媒錯体の存在下で行われる加水分解若しくはアミノリシスによる動力学的分割を含み、次式：
【化３】
（式中、Ｘはヒドロキシ基又はアミノ基を表す）で表わされるエナンチオマー富化置換アルコール及び次式：
【化４】
で表わされるエナンチオマー富化エポキシドを得る方法。
【請求項２】
前記配位子はキラルなサレン配位子である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記遷移金属はＣｏである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
非ラセミ遷移金属−配位子触媒錯体はＣｏ−（サレン）触媒錯体である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
非ラセミ錯体触媒は、（Ｓ，Ｓ）−Ｃｏ（ＩＩ）（サレン）触媒又は（Ｒ，Ｒ）−Ｃｏ（ＩＩ）（サレン）触媒である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
非ラセミ錯体触媒は、（Ｓ，Ｓ）−Ｃｏ（ＩＩＩ）−（サレン）−（ｐ−ニトロベンゾエート）、（Ｒ，Ｒ）−Ｃｏ（ＩＩＩ）−（サレン）−（ｐ−ニトロベンゾエート）、（Ｓ，Ｓ）−Ｃｏ（ＩＩＩ）−（サレン）−（アセテート）及び（Ｒ，Ｒ）−Ｃｏ（ＩＩＩ）−（サレン）−（アセテート）から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
触媒錯体の量は式Ｉで表わされる化合物に対して０．０１〜１０ｍｏｌ％である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記の量は０．０１〜５ｍｏｌ％である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記の量は０．０５〜１ｍｏｌ％である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記加水分解若しくはアミノリシスによる動力学的分割は、求核剤及び式Ｉの化合物のラセミ若しくはジアステレオマー混合物を非ラセミ遷移金属−配位子触媒錯体の存在下で接触させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
接触段階は約−１０℃〜約５０℃で行う、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
接触段階は室温付近で行う、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記求核剤は、水、水酸化物、カルボキシレート、カーバメート、アジド又はイミドである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記求核剤は水である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記求核剤はベンジルカーバメートである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１０に記載の方法において、前記動力学的分割は次の段階：
ａ）触媒錯体の適切な非プロトン性又はプロトン性溶媒への溶解；
ｂ）有機酸又は無機酸の存在下、適切な酸化剤との反応による触媒錯体の活性化；
ｃ）活性触媒錯体と式Ｉで表わされる化合物のラセミ若しくはジアステレオマー混合物及び適切な求核剤との接触；及び
（ｄ）反応液の濾過、を含む方法。
【請求項１７】
請求項１０に記載の方法において、前記動力学的分割は次の段階：
ａ’）酸化剤と、式Ｉで表わされる化合物のラセミ若しくはジアステレオマー混合物、非ラセミ触媒錯体及び有機酸又は無機酸及び適切な求核剤を含む混合物との接触；及び
ｂ’）反応液の濾過、を含む方法。
【請求項１８】
前記酸化剤は酸素である、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記酸素は空気として導入される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記触媒錯体の活性化に有機ブレンステッド酸を使用する、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項２１】
次式：
【化５】
で表わされるラセミ末端エポキシドの分離方法であって、非ラセミ遷移金属−配位子触媒錯体の存在下に行われる加水分解若しくはアミノリシスによる動力学的分割を含み、次式：
【化６】
（式中、Ｘは先と同様に定義される）で表わされるエナンチオマー富化置換アルコール及び次式：
【化７】
で表わされるエナンチオマー富化エポキシドを得る方法。
【請求項２２】
ジアステレオマー混合物としての式Ｉａ：
【化８】
で表わされる部分分割化合物について前記加水分解若しくはアミノリシスによる動力学的分割を行う、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ラセミ混合物としての式Ｉａ：
【化９】
で表わされる部分分割化合物について前記加水分解若しくはアミノリシスによる動力学的分割を行う、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
式Ｉａで表わされる４種の立体異性体の混合物Ａ及び混合物Ｂへの部分分割を更に含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ＮＢＶの調製方法であって、請求項１に記載のラセミ末端エポキシドの分離を含む方法。
【請求項２６】
次の化合物：
［（Ｒ）−２−（（Ｒ）−６−フルオロ−クロマン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル；
［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−６−フルオロ−クロマン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル；
［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−６−フルオロ−クロマン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル；及び
［（Ｓ）−２−（（Ｒ）−６−フルオロ−クロマン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル。
【請求項２７】
式Ｉで表わされるラセミ末端エポキシドの分離における（Ｓ，Ｓ）−Ｃｏ（サレン）触媒又は（Ｒ，Ｒ）−Ｃｏ（サレン）錯体触媒の使用。
【請求項２８】
ＮＢＶの調製における（Ｓ，Ｓ）−Ｃｏ（サレン）触媒錯体又は（Ｒ，Ｒ）−Ｃｏ（サレン）触媒錯体の使用。
【公表番号】特表２０１０−５１０９６８（Ｐ２０１０−５１０９６８Ａ）
【公表日】平成２２年４月８日（２０１０．４．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３７５５１（Ｐ２００９−５３７５５１）
【出願日】平成１９年１１月２３日（２００７．１１．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０１０１８４
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０６４８２６
【国際公開日】平成２０年６月５日（２００８．６．５）
【出願人】（３０７０４１０２３）
【氏名又は名称原語表記】ＺａＣｈ Ｓｙｓｔｅｍ Ｓ．ｐ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年４月８日（２０１０．４．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１１月２３日（２００７．１１．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０１０１８４
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０６４８２６
【国際公開日】平成２０年６月５日（２００８．６．５）
【出願人】（３０７０４１０２３）
【氏名又は名称原語表記】ＺａＣｈ Ｓｙｓｔｅｍ Ｓ．ｐ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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