ネビボロールの調製法
本発明は、ネビボロール調製のための製法に関し、より詳細にはネビボロールの調製における重要な中間体である次式（Ｉ）で表される６−フルオロクロマンエポキシド類の改良された合成法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はネビボロール調製法に関し、より詳細にはネビボロールの調製における重要な中間体である次式：
【０００２】
【化１】
【０００３】
で表される６−フルオロクロマンエポキシドの改良された合成法に関する。
【背景技術】
【０００４】
ネビボロール（以後ＮＢＶと称する）は式（ＩＡ）：
【０００５】
【化２】
【０００６】
で表される［２Ｓ［２Ｒ*［Ｒ［Ｒ*］］］］α，α’−［イミノ−ビス（メチレン）］ビス［６−フルオロ−クロマン−２−メタノール］（以後ｄ−ＮＢＶと称する）と、式（ＩＢ）：
【０００７】
【化３】
【０００８】
で表されるその［２Ｒ［２Ｓ*［Ｓ［Ｓ*］］］］エナンチオマー（以後ｌ−ＮＢＶと称する）の等量混合物である。
【０００９】
ネビボロールは、β−アドレナリン遮断特性を特徴とし、本態性高血圧の治療に有用である。ネビボロールは塩基性であり、適切な酸で処理することによりその付加塩に変換される。ネビボロールの塩酸付加塩は市販されている。
【００１０】
４個の不斉炭素原子により１６種の立体異性体の混合物（非対称置換の場合）又は１０種の立体異性体の混合物（対称置換の場合）が生じるため、α，α’−［イミノ−ビス（メチレン）］ビス［クロマン−２−メタノール］という分子構造体の合成は当業者にとって難しいことが当技術分野で知られている。ネビボロール構造は対称性を有することから明らかなように、計１０種の立体異性体が生成され得る。
【００１１】
ネビボロール調製法数例が文献に報告されている。
【００１２】
特許文献１は、次の合成スキームに従う、クロマンエポキシド誘導体のジアステレオ異性体混合物の合成を含むＮＢＶの調製法を開示している。
【００１３】
【化４】
【００１４】
６−フルオロクロマンカルボン酸エチルエステルは対応する酸のエステル化により誘導され、ジヒドロビス−（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウムにより一級アルコールに還元される。この生成物は塩化オキサリル、続いてトリエチルアミンと−６０℃で反応し、対応するラセミアルデヒドを生じる。ラセミアルデヒドは次いで（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｒ）及び（Ｓ，Ｓ）立体異性体の混合物としてのエポキシドに変換される。
【００１５】
該エポキシド誘導体はこの製法における重要な中間体である。
【００１６】
特許文献２は主に前記特許文献に報告される合成製法と同様の製法を開示し、特にＮＢＶの単一光学異性体（Ｒ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）及び（Ｓ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）の調製に関する。
【００１７】
この場合、６−フルオロクロマンカルボン酸は、（＋）−デヒドロアビエチルアミンで処理することにより個々の単一エナンチオマーに分割される。これら個々のエナンチオマーは、それぞれ対応するエポキシドに変換され、２種のジアステレオ異性体の混合物を生じる。次の合成スキームは、例えばＳ酸誘導体の変換を示す。
【００１８】
【化５】
【００１９】
しかしながら、前述の合成法は両者共に、製法の工業的な適用に関する幾つかの問題点を抱える。
【００２０】
特に、クロマン酸又はそのエステル誘導体のエポキシド核への変換は、対応する６−フルオロクロマンアルデヒドの生成を伴う。
【００２１】
このアルデヒドは通常、製造プラントにおいて特別な装置を必要とする条件下で、非常に低い温度（−６０℃）で生成する。
【００２２】
この中間体は、化学的に不安定であるという重大な問題があることが当業界において知られている。更にこの不安定に起因して合成レベルにおいて望ましくない分解副生成物を生じさせることがわかっている。
【００２３】
国際特許出願の特許文献３によれば、蒸留によって得られるこのアルデヒド生成物は、分解する問題があるため、室温で一晩放置した後は合成製法に使用できない。
【００２４】
更にこのラセミアルデヒドは油状であり、取り扱いが難しく非常に重合しやすい。
【００２５】
また、前記製法を用いて得たクロマンエポキシドの６−フルオロクロマンカルボン酸基質に基づく収率は非常に低い。
【００２６】
ｌ−ＮＢＶ、ｄ−ＮＢＶの立体選択的調製方法及び他の幾つかの代替的全合成方法が文献に記載されている。例えば、特許文献４、特許文献５及び特許文献６を参照されたい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２７】
【特許文献１】欧州特許第１４５０６７号
【特許文献２】欧州特許第３３４４２９号
【特許文献３】ＷＯ２００４／０４１８０５号
【特許文献４】ＷＯ２００４／０４１８０５号
【特許文献５】ＷＯ２００６／０１６３７６号
【特許文献６】ＷＯ２００６／０２５０７０号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
従って、ＮＢＶ調製における６−フルオロクロマンエポキシド化合物の重要な役割は公知であり、ラセミ又はその単一立体異性体である式（Ｉ）で表される中間体の調製の代替法であって、高収率且つ製造工業適用の観点からより好ましい条件下で該中間体を調製することができる代替法の研究が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
本発明者らは驚くべきことに、従来技術に記載された製法の問題点を克服する、ネビボロール調製の重要な中間体である６−フルオロ−クロマンエポキシドの改良された合成法を見出した。
【００３０】
従って、本発明の第一の目的は、次式：
【００３１】
【化６】
【００３２】
で表される化合物を調製法であって、
ａ．次式：
【００３３】
【化７】
【００３４】
（式中、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル基、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである）で表される化合物の、次式：
【００３５】
【化８】
【００３６】
（式中、Ｘはハロゲンである）で表される化合物への変換と；
ｂ．式（ＩＩ）で表される化合物の還元による次式：
【００３７】
【化９】
【００３８】
で表される化合物を得ることと；
ｃ．式（ＩＩＩ）で表される前記化合物と塩基との反応により式（Ｉ）で表されるエポキシド化合物を得ることと、を含む製法を提供することである。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
式（ＩＩ）で表される化合物を還元して式（ＩＩＩ）で表される化合物を得る段階（段階ｂ）は、公知の技法に従って行う。
【００４０】
一般にケトン基の還元は、例えば水素化ホウ素ナトリウムや、水素化アルミニウムリチウム又はその誘導体（例えばジメシチル水素化ホウ素ビス−ジメトキシメタンリチウム等）等の還元剤を用いて、アルコール系若しくはエーテル系溶媒中で行われる。ボランやホウ酸塩等の還元剤がクロロケトンの還元に有用である。
【００４１】
ケトン基の還元はアルコール等の溶媒中やそれらの水との混液中等での接触水素化によって行うこともできる。接触水素化は接触移動水素化（ＣＴＨ：catalyzed transfer hydrogenations）条件下（即ち、その場でギ酸アンモニウムやギ酸、シクロヘキサジエン等の適切な基質から水素を発生させることによる）により行うこともできる。この変換のために好ましい均一触媒はロジウム、ルテニウム、イリジウム及びパラジウムの各錯体である。
【００４２】
反応は好ましくは、式（ＩＩ）で表される化合物を、水と混合されていてもよいアルコール溶媒の存在下で、水素化ホウ素ナトリウムと反応させることにより行う。好ましい溶媒はエタノールである。
【００４３】
式（Ｉ）で表される化合物を得るための、式（ＩＩＩ）で表される化合物の反応（段階ｃ）は、公知の技法に従って塩基の存在下で行われる。
【００４４】
エポキシド核の生成に適切な塩基は、例えばアルカリ水酸化物、アルカリアルコキシドやアミンであり、好ましくはアルカリ水酸化物又はアルカリアルコキシドである。エポキシド核の生成に適切な溶媒は、例えばアルコール、エーテル又はそれらの水性混液である。
【００４５】
エポキシ化は好ましくは、混合物であってもよいアルコール溶媒若しくはエーテルの存在下で、式（ＩＩＩ）で表される化合物をアルカリアルコキシド又はアルカリ水酸化物と反応させて行う。
【００４６】
本発明の好適な実施形態にいては、反応はイソプロパノール／ＴＨＦ混液の存在下でカリウムｔ−ブトキシド等の塩基を用いて行われる。
【００４７】
或いは、反応はイソプロパノール存在下で水酸化ナトリウム等の塩基を用いて行われる。
【００４８】
本発明の更なる好適な実施形態では、前記方法のうちの一方法に従ったクロロケトンのクロロヒドリンへの還元と、還元混合物への適切な塩基の添加によるワンポットエポキシ化が行われる。
【００４９】
本発明において、用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の各原子を意味する。
【００５０】
Ｘは好ましくは塩素原子である。
【００５１】
本発明において、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル基又は置換されていてもよいフェニルであることが好ましい。
【００５２】
カルボン酸又はその誘導体（特にエステル）を対応するα−ハロケトンに変換するための当該技術分野で知られている手順の幾つかをクロマン核に用いることにより、式（ＩＩ）で表される化合物２−ハロ−クロマン−エタノンが調製される。
【００５３】
式（ＩＶ）で表される化合物類はＮＢＶ調製における公知の中間体であり、その調製は当該技術分野において詳述されている（例えば前記引用の特許文献１を参照）。
【００５４】
式（ＩＶ）で表される化合物の式（ＩＩ）で表される化合物への変換（段階ａ）は、当業者に知られた手順に従って、例えばジアゾ化合物経由、カルベノイド中間体経由、クライゼン縮合経由又はスルホキソニウムイリド経由で行うことができる。
【００５５】
一般に、前記変換は式（ＩＶ）で表される化合物をスルホキソニウムイリド例えばジメチルスルホキソニウムメチリドと反応させ、対応するケトスルホキソニウムイリドを生成することにより行われ、ケトスルホキソニウムイリドはその場で発生させてもよい無水ハロゲン化水素酸と反応させることにより、式（ＩＩ）で表されるα−ハロケトンに変換される。
【００５６】
前記スルホキソニウムイリドは好ましくは、対応するスルホキソニウム塩を、例えばテトラヒドロフランやトルエン、ＤＭＦ等の有機溶媒存在下で、例えば水素化ナトリウムやカリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−アミレート等の適切な塩基と反応させることにより調製される。
【００５７】
好ましくは、式（ＩＶ）で表される化合物は、ジメチルスルホキソニウムメチリド（ＴＨＦ存在下でヨウ化トリメチルスルホキソニウムとカリウムｔ−ブトキシドからその場で調製される）と反応させて次式：
【００５８】
【化１０】
【００５９】
で表される対応するケトスルホキソニウムイリドを得、これを式（ＩＩ）（式中、Ｘは、ＴＨＦ存在下で塩化リチウムをメタンスルホン酸と反応させることによりその場で発生させた無水塩酸との反応により導入された塩素原子である）で表される化合物に変換する。
【００６０】
多くの場合、エステルをα−ハロケトンに変換する方法はエステル基に関してα位の不斉中心を有する基質に対して立体保存的である。
【００６１】
従って、本発明に係る製法をクロマン酸核や分割エステル等のエナンチオ純粋な基質に適用すると、２種のジアステレオ異性体の混合物を含むラセミ体においてエポキシド誘導体がどのように生成されるかは、当業者には明らかであろう。
【００６２】
【化１１】
【００６３】
知られているように、前記部分的に分割されたエポキシド誘導体は、ＮＢＶ調製において重要な中間体である。
【００６４】
本発明の更なる他の目的は、次式：
【００６５】
【化１２】
【００６６】
（式中、Ｘはハロゲンである）で表される化合物の調製のための製法であって、次式：
【００６７】
【化１３】
【００６８】
（式中、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル基、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである）で表される化合物をジメチルスルホキソニウムメチリドと反応させて、次式：
【００６９】
【化１４】
【００７０】
で表される対応するケトスルホキソニウムイリドを得、次いでこれをその場で発生させてもよい無水ハロゲン化水素酸と反応させることにより、式（ＩＩ）で表される化合物に変換することを含む製法を提供することである。
【００７１】
本発明の更に他の目的はネビボロール合成のための製法に係り、次式：
【００７２】
【化１５】
【００７３】
で表される化合物の調製が、
ａ．次式：
【００７４】
【化１６】
【００７５】
（式中、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル基、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである）で表される化合物の、次式：
【００７６】
【化１７】
【００７７】
（式中、Ｘはハロゲンである）
で表される化合物への変換と；
ｂ．式（ＩＩ）で表される化合物を還元することにより次式：
【００７８】
【化１８】
【００７９】
で表される化合物を得ることと；
ｃ．式（ＩＩＩ）で表される該化合物を塩基と反応させることにより式（Ｉ）で表されるエポキシド化合物を得ることと、を含むという事実に特徴づけられる製法を提供することである。
【００８０】
本発明に係る製法は市場で容易に入手できる基質を使用するため、カルボニルジイミダゾールや、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）等の高価な還元剤の使用は避けられる。
【００８１】
しかし、本発明の製法に関連する最も重要な発明の特徴は、疑いなく、クロマンアルデヒド生成への経路を迂回する機会を得ることである。実際に、当技術分野で開示されている製法における最大の問題点の一つは、該アルデヒド中間体の複雑な調製と取扱いにあることが知られている。
【００８２】
従って、本発明に係る方法が、クロマンエポキシド類の調製における効率的で経済的な代替合成法をどの様に構成するかは明らかである。更に、使用される原料の入手容易性と共にステップ数の減った合成段階と高い収率は、製造コストと効率の点に顕著な利点を与える。
【００８３】
本発明の更に他の目的は、式（Ｖ）で表される、ネビボロール調製において有用な中間体としてのジメチルスルホキソニウム−２−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−２−オキソエチリドを提供することである。
【００８４】
本発明に係る製法の実用的な実施形態は、スルホキソニウムイリドを経由する、式（ＩＶ）で表される６−フルオロクロマンカルボン酸の式（ＩＩ）で表されるα−ハロケトンへの変換と、前記式（ＩＩ）で表されるα−ハロケトンの式（ＩＩＩ）で表されるハロヒドリンへの還元及び塩基存在下式（Ｉ）で表されるエポキシド誘導体への環化とを含む。
【００８５】
本発明に係る製法の実用的で好適な実施形態は、式（ＩＶ）で表される６−フルオロクロマンカルボン酸塩をジメチルスルホキソニウムメチリド（その場で調製されていてもよい）と反応させることにより、式（ＩＩ）で表される対応するα−ハロケトンに変換して、式（Ｖ）で表される対応するケトスルホキソニウムイリドを得、これを次にまたその場で生成してもよい無水塩酸と反応させることと；式（ＩＩ）で表される該α−クロロケトンのアルコール溶媒存在下における水素化ホウ素ナトリウムとの反応による、式（ＩＩＩ）で表されるクロロヒドリンへの還元及び混合物であってもよいアルコール溶媒若しくはエーテルの存在下でのアルカリアルコキシド又はアルカリ水酸化物と反応させることにより式（Ｉ）で表されるエポキシド誘導体へ環化することと、を含む。
【００８６】
以下、実施例により本発明を詳細に説明する。
【実施例１】
【００８７】
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸メチルの合成
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（１０．０ ｇ、５１．０ｍｍｏｌ、９６．８Ａ％）を窒素下２０℃でＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。溶液に攪拌下、Ｈ2ＳＯ4（０．５１ｇ、５．０ｍｍｏｌ、９６．０％）を添加し、混合液を１５分間かけて６０℃に加熱した。６０℃で３時間攪拌した後、反応液を１５分間かけて２５℃に冷却し、真空下で半量（２５ｍＬ）に濃縮した。残渣に５％ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）、続いて酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸メチルを黄白色の油状物で得た（９．４１ｇ、収率８７．９％、９６．８Ａ％）。
【００８８】
δH(400 MHz; CDCl3) 6.89-6.79 (2H, m, Ar), 6.77-6.76-6.72 (1H, m, Ar), 4.73-4.69 (1H, m), 3.79 (3H, s), 2.87-2.69 (2H, m), 2.31-2.12 (2H, m).
【実施例２】
【００８９】
ジメチルスルホキソニウム−２−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−２−オキソエチリドの合成
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（３．３０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）の懸濁液に、１．０Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドＴＨＦ溶液（１５ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を２５℃窒素下１０分間で可視光を遮断して加えた。懸濁液を７０℃で２時間加熱した後、反応液を２０℃に冷却した。反応容器に６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸メチル（１．０５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、８２．９Ａ％）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、インジェクションポンプを用いて３０分間かけて加えた。添加終了時にシリンジを更にＴＨＦ（１ｍＬ）で洗浄した。２０℃で３時間攪拌した後、脱塩水（demi water）（１０ｍＬ）を反応液に加え、更に１６時間攪拌しつつ維持した。その後反応液を脱塩水（１０ｍＬ）で希釈し、２５〜３０℃減圧下で揮発性物質を除去した。残渣に脱塩水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）とを加え、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した後、有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、未精製のサルファイリドを黄白色の固体で得た（１．１０ｇ、収率９６％、９７．９Ａ％）。
【００９０】
δH (400 MHz; CDC13) 6.83-6.79 (2H, m, Ar), 6.77-6.72 (1H, m, Ar), 4.92 (1H, bs), 4.45-4.39 (1H, m), 3.48 (6H, bs), 2.85-2.68 (2H, m), 2.29-2.21 (1H, m), 2.10-1.99 (1H, m); m/z (EI) 270.072598 (M+. C13H15FO3S requires 270.07252).
bs = broad singlet.
【実施例３】
【００９１】
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸４−ニトロフェニルの合成
５０ｍＬの丸底フラスコに、窒素雰囲気下室温で６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（１０．０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（９．７１ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２４．９ｇ）を投入した。混合液を室温で１７時間攪拌し、３０℃の真空中で濃縮した。残渣をトルエン（７５ｍＬ）に溶解し、室温で攪拌した。反応液に４−ニトロフェノール（７．０５ｇ、５１．０２ｍｍｏｌ）、続いてピリジン（５ｍＬ）を５分間かけて加えた。スラリーを８０℃に加熱し、同温で３時間攪拌し、その後２５℃に冷却した。濾過により固体を分離し、濾液を２Ｍ水酸化ナトリウム水（６５ｇ）、飽和重曹溶液（２×５１ｇ）及び脱塩水（５３ｇ）で洗浄した。有機相を分離し、真空中で濃縮し、共沸蒸留により乾燥し、６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸４−ニトロフェニルをガラス様の油状物で得た（７．７１ｇ、収率４０．５％、８５．０Ａ％）。
【００９２】
δH (400 MHz; CDCl3) 8.31-8.26 (2H, m, Ar), 7.33-7.28 (2H, m, Ar), 6.94-6.76 (3H, m, Ar), 5.02-4.98 (1H, m), 2.98-2.81 (2H, m), 2.49-2.31 (2H, m); m/z (EI) 317.0698 (M+. C16H12NO5F requires 317.069954).
【実施例４】
【００９３】
ジメチルスルホキソニウム−２−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−２−オキソエチリドの合成
１００ｍＬの反応容器に、カリウムｔ−ブトキシド（２．１２ｇ、１８．９１ｍｍｏｌ）、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（４．１６ｇ、１８．９１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）を２５℃窒素雰囲気下で投入した。アルミ箔を用いてスラリーを遮光し、７０℃に加熱し、同温で２時間に亘り攪拌した。混合液を２０℃に冷却した。別個に調製した６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸４−ニトロフェニル（２．０ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、１時間かけてシリンジポンプで反応液に添加した。スラリーを更に１８時間攪拌した後、脱塩水（１４ｍＬ）で急冷した。混合液に酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、更に脱塩水（１５ｍＬ）で希釈した。スラリーを濾過し、懸濁している固体と濾液層とを分離した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５１ｇ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、粗ジメチルスルホキソニウム−２−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−２−オキソエチリドをガラス様の油状物で得た（０．８１ｇ、収率４８％）。
【００９４】
δH (400 MHz; CDCl3) 6.83-6.79 (2H, m, Ar), 6.77-6.72 (1H, m, Ar), 4.92 (1H, bs), 4.45-4.39 (1H, m), 3.48 (6H, bs), 2.85-2.68 (2H, m), 2.29-2.21 (1H, m), 2.10-1.99 (1H, m); m/z (EI) 270.072598 (M+. C13H15FO3S requires 270.07252).
【実施例５】
【００９５】
ジメチルスルホキソニウム−２−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−２−オキソエチリドの合成
１００ｍＬの反応容器にカリウムｔ−ブトキシド（２．１２ｇ、１８．９１ｍｍｏｌ）、塩化トリメチルスルホキソニウム（２．４３ｇ、１８．９１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）を２５℃窒素雰囲気下で投入した。アルミ箔を用いてスラリーを遮光し、７０℃に加熱し、同温で２時間攪拌した。混合液を２０℃に冷却した。別個に調製した６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸４−ニトロフェニル（２．０ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を反応液に１時間かけて添加した。スラリーを更に１８時間攪拌し、脱塩水（１４ｍＬ）で急冷した。酢酸エチル（２５ｍＬ）を加え、層を分離した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し（各回それぞれ２９ｇ、３０ｇ、７ｇ）、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、粗ジメチルスルホキソニウム−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−１−オキソエチリドをガラス様の油状物で得た（０．８９ｇ、収率５２％）。
【００９６】
δH (400 MHz; CDCl3) 6.83-6.79 (2H, m, Ar), 6.77-6.72 (1H, m, Ar), 4.92 (1H, bs), 4.45-4.39 (1H, m), 3.48 (6H, bs), 2.85-2.68 (2H, m), 2.29-2.21 (1H, m), 2.10-1.99 (1H, m); m/z (EI) 270.072598 (M+. C13H15FO3S requires 270.07252).
【実施例６】
【００９７】
２−クロロ−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）エタノンの合成
ジメチルスルホキソニウム−２−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−２−オキソエチリド（０．９０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、９７．９Ａ％）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液を機械攪拌しつつ窒素下０℃に冷却し、そこに塩化リチウム（０．１７９ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を添加した。その後メタンスルホン酸（０．２６７ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）を０℃１０分間で滴下した。反応液を１０分間かけて２０℃に加熱し、その後３０分間で７０℃に加熱した。反応液を７０℃２時間で攪拌しつつ維持し、その後２０℃に冷却した。１６時間後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機相をトルエン（２０ｍＬ）で希釈し、減圧下濃縮し、乾燥残渣（０．７８ｇ）を得た。残渣を再度トルエンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を更に脱塩水（２０ｍＬ）と食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、その後真空下で乾燥し、未精製の２−クロロ−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）エタノンを褐色の油状物で得た（０．６６ｇ、収率７８％、８８．４Ａ％）。
【００９８】
δH(400 MHz; CDCl3) 6.86-6.83 (2H, m, Ar), 6.80-6.75 (1H, m, Ar), 4.69-4.65 (1H, m), 4.63 (1H, d, J 16.8), 4.47 (1H, d, J 16.8), 2.91-2.72 (2H, m), 2.34-2.26 (1H, m), 2.13-2.03 (1H, m); m/z (EI) 228.035339 (M+. C11HI0CIFO2 requires 228.03551).
【実施例７】
【００９９】
２−クロロ−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）エタノールの合成
２−クロロ−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）エタノン（０．３３ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、８８．４Ａ％）のエタノール（２．５ｍＬ）溶液を攪拌しつつ窒素下０℃に冷却した。溶液にＮａＢＨ4（６０．１ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２時間攪拌した。ＧＣで出発材料の消失を確認した後、混合液を脱塩水（７ｍＬ）とジクロロメタン（７ｍＬ）とで希釈し、層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、未精製の２−クロロ−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）エタノールをジアステレオ異性体５４：４６の混合物で得た（０．３０ｇ、収率７０％、６７．９Ａ％）。
【０１００】
δH (400 MHz; CDCl3) 6.83-6.70 (6H, m, Ar), 4.21-4.16 (1H, m), 4.02-3.96 (1H, m), 3.94-3.88 (3H, m), 3.86-3.77 (2H, m), 3.74-3.68 (1H, m), 2.97-2.74 (4H, m), 2.30- 2.21 (2H, b, -OH), 2.29-2.22 (1H, m), 2.02-1.96 (2H, m), 1.89-1.78 (1H, m); m/z (EI) 230.050989 (M+. C11H12ClFO2 requires 230.05067).
【実施例８】
【０１０１】
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメンの合成
２−クロロ−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）エタノール（２００ｍｇ、０．５９ ｍｍｏｌ、６７．９Ａ％）をｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）とＴＨＦ（１ｍＬ）に窒素下で溶解し、反応液を１６℃に冷却した。ｔ−ＢｕＯＫ（１０２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を３時間攪拌した。酢酸でｐＨを７に調整し、混合液を減圧下で乾燥した。残渣をＭＴＢＥ（１２ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（３×１．５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメンをジアステレオ異性体５４：４６の混合物で得た（１４８ｍｇ、収率１００％、７７．３Ａ％）。
【０１０２】
Diast. RR,SS: δH (400 MHz; CDCl3) 6.81-6.72 (3H, m), 3.88-3.82 (1H, m), 3.21-3.17 (1H, m), 2.89-2.76 (4H, m), 2.1-2.00 (1H, m), 1.97-1.87 (1H, m); Diast. SR,SR: δH(400 MHz; CDCl3) 6.84-6.73 (3H, m), 3.87-3.81 (1H, m), 3.15-3.10 (1H, m), 2.91- 2.78 (4H, m), 2.18-2.10 (1H, m), 1.96-1.84 (1H, m).
【実施例９】
【０１０３】
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメンの合成
２−クロロ−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）エタノール（２．５ｇ、９．２０ｍｍｏｌ、８４．９Ａ％）をｉ−ＰｒＯＨ（２５ｍＬ）に窒素下で溶解し、反応液を０℃に冷却した。溶液に２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１２．５ｍＬ）を５分間かけて添加し、反応液を１．５時間攪拌した。その後反応液をトルエン（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸（０．９２ｇ）でｐＨを調整した。混合液に更にトルエン（５０ｍＬ）と脱塩水（１０ｍＬ）とを加え、抽出した後、相を分離した。有機相を集め、脱塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。続いてトルエン相を共沸蒸留により脱水し、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固し、６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメンをジアステレオ異性体５２：４８の混合物で得た（２．０ｇ、収率９６％、８６．１Ａ％）。
【０１０４】
Diast. RR,SS: δH (400 MHz; CDCl3) 6.81-6.72 (3H, m), 3.88-3.82 (1H, m), 3.21-3.17 (1H, m), 2.89-2.76 (4H, m), 2.1-2.00 (1H, m), 1.97-1.87 (1H, m); Diast. SR,SR: δH (400 MHz; CDCl3) 6.84-6.73 (3H, m), 3.87-3.81 (1H, m), 3.15-3.10 (1H, m), 2.91- 2.78 (4H, m), 2.18-2.10 (1H, m), 1.96-1.84 (1H, m).
【技術分野】
【０００１】
本発明はネビボロール調製法に関し、より詳細にはネビボロールの調製における重要な中間体である次式：
【０００２】
【化１】
【０００３】
で表される６−フルオロクロマンエポキシドの改良された合成法に関する。
【背景技術】
【０００４】
ネビボロール（以後ＮＢＶと称する）は式（ＩＡ）：
【０００５】
【化２】
【０００６】
で表される［２Ｓ［２Ｒ*［Ｒ［Ｒ*］］］］α，α’−［イミノ−ビス（メチレン）］ビス［６−フルオロ−クロマン−２−メタノール］（以後ｄ−ＮＢＶと称する）と、式（ＩＢ）：
【０００７】
【化３】
【０００８】
で表されるその［２Ｒ［２Ｓ*［Ｓ［Ｓ*］］］］エナンチオマー（以後ｌ−ＮＢＶと称する）の等量混合物である。
【０００９】
ネビボロールは、β−アドレナリン遮断特性を特徴とし、本態性高血圧の治療に有用である。ネビボロールは塩基性であり、適切な酸で処理することによりその付加塩に変換される。ネビボロールの塩酸付加塩は市販されている。
【００１０】
４個の不斉炭素原子により１６種の立体異性体の混合物（非対称置換の場合）又は１０種の立体異性体の混合物（対称置換の場合）が生じるため、α，α’−［イミノ−ビス（メチレン）］ビス［クロマン−２−メタノール］という分子構造体の合成は当業者にとって難しいことが当技術分野で知られている。ネビボロール構造は対称性を有することから明らかなように、計１０種の立体異性体が生成され得る。
【００１１】
ネビボロール調製法数例が文献に報告されている。
【００１２】
特許文献１は、次の合成スキームに従う、クロマンエポキシド誘導体のジアステレオ異性体混合物の合成を含むＮＢＶの調製法を開示している。
【００１３】
【化４】
【００１４】
６−フルオロクロマンカルボン酸エチルエステルは対応する酸のエステル化により誘導され、ジヒドロビス−（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウムにより一級アルコールに還元される。この生成物は塩化オキサリル、続いてトリエチルアミンと−６０℃で反応し、対応するラセミアルデヒドを生じる。ラセミアルデヒドは次いで（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｒ）及び（Ｓ，Ｓ）立体異性体の混合物としてのエポキシドに変換される。
【００１５】
該エポキシド誘導体はこの製法における重要な中間体である。
【００１６】
特許文献２は主に前記特許文献に報告される合成製法と同様の製法を開示し、特にＮＢＶの単一光学異性体（Ｒ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）及び（Ｓ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）の調製に関する。
【００１７】
この場合、６−フルオロクロマンカルボン酸は、（＋）−デヒドロアビエチルアミンで処理することにより個々の単一エナンチオマーに分割される。これら個々のエナンチオマーは、それぞれ対応するエポキシドに変換され、２種のジアステレオ異性体の混合物を生じる。次の合成スキームは、例えばＳ酸誘導体の変換を示す。
【００１８】
【化５】
【００１９】
しかしながら、前述の合成法は両者共に、製法の工業的な適用に関する幾つかの問題点を抱える。
【００２０】
特に、クロマン酸又はそのエステル誘導体のエポキシド核への変換は、対応する６−フルオロクロマンアルデヒドの生成を伴う。
【００２１】
このアルデヒドは通常、製造プラントにおいて特別な装置を必要とする条件下で、非常に低い温度（−６０℃）で生成する。
【００２２】
この中間体は、化学的に不安定であるという重大な問題があることが当業界において知られている。更にこの不安定に起因して合成レベルにおいて望ましくない分解副生成物を生じさせることがわかっている。
【００２３】
国際特許出願の特許文献３によれば、蒸留によって得られるこのアルデヒド生成物は、分解する問題があるため、室温で一晩放置した後は合成製法に使用できない。
【００２４】
更にこのラセミアルデヒドは油状であり、取り扱いが難しく非常に重合しやすい。
【００２５】
また、前記製法を用いて得たクロマンエポキシドの６−フルオロクロマンカルボン酸基質に基づく収率は非常に低い。
【００２６】
ｌ−ＮＢＶ、ｄ−ＮＢＶの立体選択的調製方法及び他の幾つかの代替的全合成方法が文献に記載されている。例えば、特許文献４、特許文献５及び特許文献６を参照されたい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２７】
【特許文献１】欧州特許第１４５０６７号
【特許文献２】欧州特許第３３４４２９号
【特許文献３】ＷＯ２００４／０４１８０５号
【特許文献４】ＷＯ２００４／０４１８０５号
【特許文献５】ＷＯ２００６／０１６３７６号
【特許文献６】ＷＯ２００６／０２５０７０号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
従って、ＮＢＶ調製における６−フルオロクロマンエポキシド化合物の重要な役割は公知であり、ラセミ又はその単一立体異性体である式（Ｉ）で表される中間体の調製の代替法であって、高収率且つ製造工業適用の観点からより好ましい条件下で該中間体を調製することができる代替法の研究が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
本発明者らは驚くべきことに、従来技術に記載された製法の問題点を克服する、ネビボロール調製の重要な中間体である６−フルオロ−クロマンエポキシドの改良された合成法を見出した。
【００３０】
従って、本発明の第一の目的は、次式：
【００３１】
【化６】
【００３２】
で表される化合物を調製法であって、
ａ．次式：
【００３３】
【化７】
【００３４】
（式中、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル基、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである）で表される化合物の、次式：
【００３５】
【化８】
【００３６】
（式中、Ｘはハロゲンである）で表される化合物への変換と；
ｂ．式（ＩＩ）で表される化合物の還元による次式：
【００３７】
【化９】
【００３８】
で表される化合物を得ることと；
ｃ．式（ＩＩＩ）で表される前記化合物と塩基との反応により式（Ｉ）で表されるエポキシド化合物を得ることと、を含む製法を提供することである。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
式（ＩＩ）で表される化合物を還元して式（ＩＩＩ）で表される化合物を得る段階（段階ｂ）は、公知の技法に従って行う。
【００４０】
一般にケトン基の還元は、例えば水素化ホウ素ナトリウムや、水素化アルミニウムリチウム又はその誘導体（例えばジメシチル水素化ホウ素ビス−ジメトキシメタンリチウム等）等の還元剤を用いて、アルコール系若しくはエーテル系溶媒中で行われる。ボランやホウ酸塩等の還元剤がクロロケトンの還元に有用である。
【００４１】
ケトン基の還元はアルコール等の溶媒中やそれらの水との混液中等での接触水素化によって行うこともできる。接触水素化は接触移動水素化（ＣＴＨ：catalyzed transfer hydrogenations）条件下（即ち、その場でギ酸アンモニウムやギ酸、シクロヘキサジエン等の適切な基質から水素を発生させることによる）により行うこともできる。この変換のために好ましい均一触媒はロジウム、ルテニウム、イリジウム及びパラジウムの各錯体である。
【００４２】
反応は好ましくは、式（ＩＩ）で表される化合物を、水と混合されていてもよいアルコール溶媒の存在下で、水素化ホウ素ナトリウムと反応させることにより行う。好ましい溶媒はエタノールである。
【００４３】
式（Ｉ）で表される化合物を得るための、式（ＩＩＩ）で表される化合物の反応（段階ｃ）は、公知の技法に従って塩基の存在下で行われる。
【００４４】
エポキシド核の生成に適切な塩基は、例えばアルカリ水酸化物、アルカリアルコキシドやアミンであり、好ましくはアルカリ水酸化物又はアルカリアルコキシドである。エポキシド核の生成に適切な溶媒は、例えばアルコール、エーテル又はそれらの水性混液である。
【００４５】
エポキシ化は好ましくは、混合物であってもよいアルコール溶媒若しくはエーテルの存在下で、式（ＩＩＩ）で表される化合物をアルカリアルコキシド又はアルカリ水酸化物と反応させて行う。
【００４６】
本発明の好適な実施形態にいては、反応はイソプロパノール／ＴＨＦ混液の存在下でカリウムｔ−ブトキシド等の塩基を用いて行われる。
【００４７】
或いは、反応はイソプロパノール存在下で水酸化ナトリウム等の塩基を用いて行われる。
【００４８】
本発明の更なる好適な実施形態では、前記方法のうちの一方法に従ったクロロケトンのクロロヒドリンへの還元と、還元混合物への適切な塩基の添加によるワンポットエポキシ化が行われる。
【００４９】
本発明において、用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の各原子を意味する。
【００５０】
Ｘは好ましくは塩素原子である。
【００５１】
本発明において、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル基又は置換されていてもよいフェニルであることが好ましい。
【００５２】
カルボン酸又はその誘導体（特にエステル）を対応するα−ハロケトンに変換するための当該技術分野で知られている手順の幾つかをクロマン核に用いることにより、式（ＩＩ）で表される化合物２−ハロ−クロマン−エタノンが調製される。
【００５３】
式（ＩＶ）で表される化合物類はＮＢＶ調製における公知の中間体であり、その調製は当該技術分野において詳述されている（例えば前記引用の特許文献１を参照）。
【００５４】
式（ＩＶ）で表される化合物の式（ＩＩ）で表される化合物への変換（段階ａ）は、当業者に知られた手順に従って、例えばジアゾ化合物経由、カルベノイド中間体経由、クライゼン縮合経由又はスルホキソニウムイリド経由で行うことができる。
【００５５】
一般に、前記変換は式（ＩＶ）で表される化合物をスルホキソニウムイリド例えばジメチルスルホキソニウムメチリドと反応させ、対応するケトスルホキソニウムイリドを生成することにより行われ、ケトスルホキソニウムイリドはその場で発生させてもよい無水ハロゲン化水素酸と反応させることにより、式（ＩＩ）で表されるα−ハロケトンに変換される。
【００５６】
前記スルホキソニウムイリドは好ましくは、対応するスルホキソニウム塩を、例えばテトラヒドロフランやトルエン、ＤＭＦ等の有機溶媒存在下で、例えば水素化ナトリウムやカリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−アミレート等の適切な塩基と反応させることにより調製される。
【００５７】
好ましくは、式（ＩＶ）で表される化合物は、ジメチルスルホキソニウムメチリド（ＴＨＦ存在下でヨウ化トリメチルスルホキソニウムとカリウムｔ−ブトキシドからその場で調製される）と反応させて次式：
【００５８】
【化１０】
【００５９】
で表される対応するケトスルホキソニウムイリドを得、これを式（ＩＩ）（式中、Ｘは、ＴＨＦ存在下で塩化リチウムをメタンスルホン酸と反応させることによりその場で発生させた無水塩酸との反応により導入された塩素原子である）で表される化合物に変換する。
【００６０】
多くの場合、エステルをα−ハロケトンに変換する方法はエステル基に関してα位の不斉中心を有する基質に対して立体保存的である。
【００６１】
従って、本発明に係る製法をクロマン酸核や分割エステル等のエナンチオ純粋な基質に適用すると、２種のジアステレオ異性体の混合物を含むラセミ体においてエポキシド誘導体がどのように生成されるかは、当業者には明らかであろう。
【００６２】
【化１１】
【００６３】
知られているように、前記部分的に分割されたエポキシド誘導体は、ＮＢＶ調製において重要な中間体である。
【００６４】
本発明の更なる他の目的は、次式：
【００６５】
【化１２】
【００６６】
（式中、Ｘはハロゲンである）で表される化合物の調製のための製法であって、次式：
【００６７】
【化１３】
【００６８】
（式中、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル基、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである）で表される化合物をジメチルスルホキソニウムメチリドと反応させて、次式：
【００６９】
【化１４】
【００７０】
で表される対応するケトスルホキソニウムイリドを得、次いでこれをその場で発生させてもよい無水ハロゲン化水素酸と反応させることにより、式（ＩＩ）で表される化合物に変換することを含む製法を提供することである。
【００７１】
本発明の更に他の目的はネビボロール合成のための製法に係り、次式：
【００７２】
【化１５】
【００７３】
で表される化合物の調製が、
ａ．次式：
【００７４】
【化１６】
【００７５】
（式中、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル基、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである）で表される化合物の、次式：
【００７６】
【化１７】
【００７７】
（式中、Ｘはハロゲンである）
で表される化合物への変換と；
ｂ．式（ＩＩ）で表される化合物を還元することにより次式：
【００７８】
【化１８】
【００７９】
で表される化合物を得ることと；
ｃ．式（ＩＩＩ）で表される該化合物を塩基と反応させることにより式（Ｉ）で表されるエポキシド化合物を得ることと、を含むという事実に特徴づけられる製法を提供することである。
【００８０】
本発明に係る製法は市場で容易に入手できる基質を使用するため、カルボニルジイミダゾールや、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）等の高価な還元剤の使用は避けられる。
【００８１】
しかし、本発明の製法に関連する最も重要な発明の特徴は、疑いなく、クロマンアルデヒド生成への経路を迂回する機会を得ることである。実際に、当技術分野で開示されている製法における最大の問題点の一つは、該アルデヒド中間体の複雑な調製と取扱いにあることが知られている。
【００８２】
従って、本発明に係る方法が、クロマンエポキシド類の調製における効率的で経済的な代替合成法をどの様に構成するかは明らかである。更に、使用される原料の入手容易性と共にステップ数の減った合成段階と高い収率は、製造コストと効率の点に顕著な利点を与える。
【００８３】
本発明の更に他の目的は、式（Ｖ）で表される、ネビボロール調製において有用な中間体としてのジメチルスルホキソニウム−２−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−２−オキソエチリドを提供することである。
【００８４】
本発明に係る製法の実用的な実施形態は、スルホキソニウムイリドを経由する、式（ＩＶ）で表される６−フルオロクロマンカルボン酸の式（ＩＩ）で表されるα−ハロケトンへの変換と、前記式（ＩＩ）で表されるα−ハロケトンの式（ＩＩＩ）で表されるハロヒドリンへの還元及び塩基存在下式（Ｉ）で表されるエポキシド誘導体への環化とを含む。
【００８５】
本発明に係る製法の実用的で好適な実施形態は、式（ＩＶ）で表される６−フルオロクロマンカルボン酸塩をジメチルスルホキソニウムメチリド（その場で調製されていてもよい）と反応させることにより、式（ＩＩ）で表される対応するα−ハロケトンに変換して、式（Ｖ）で表される対応するケトスルホキソニウムイリドを得、これを次にまたその場で生成してもよい無水塩酸と反応させることと；式（ＩＩ）で表される該α−クロロケトンのアルコール溶媒存在下における水素化ホウ素ナトリウムとの反応による、式（ＩＩＩ）で表されるクロロヒドリンへの還元及び混合物であってもよいアルコール溶媒若しくはエーテルの存在下でのアルカリアルコキシド又はアルカリ水酸化物と反応させることにより式（Ｉ）で表されるエポキシド誘導体へ環化することと、を含む。
【００８６】
以下、実施例により本発明を詳細に説明する。
【実施例１】
【００８７】
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸メチルの合成
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（１０．０ ｇ、５１．０ｍｍｏｌ、９６．８Ａ％）を窒素下２０℃でＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。溶液に攪拌下、Ｈ2ＳＯ4（０．５１ｇ、５．０ｍｍｏｌ、９６．０％）を添加し、混合液を１５分間かけて６０℃に加熱した。６０℃で３時間攪拌した後、反応液を１５分間かけて２５℃に冷却し、真空下で半量（２５ｍＬ）に濃縮した。残渣に５％ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）、続いて酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸メチルを黄白色の油状物で得た（９．４１ｇ、収率８７．９％、９６．８Ａ％）。
【００８８】
δH(400 MHz; CDCl3) 6.89-6.79 (2H, m, Ar), 6.77-6.76-6.72 (1H, m, Ar), 4.73-4.69 (1H, m), 3.79 (3H, s), 2.87-2.69 (2H, m), 2.31-2.12 (2H, m).
【実施例２】
【００８９】
ジメチルスルホキソニウム−２−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−２−オキソエチリドの合成
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（３．３０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）の懸濁液に、１．０Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドＴＨＦ溶液（１５ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を２５℃窒素下１０分間で可視光を遮断して加えた。懸濁液を７０℃で２時間加熱した後、反応液を２０℃に冷却した。反応容器に６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸メチル（１．０５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、８２．９Ａ％）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、インジェクションポンプを用いて３０分間かけて加えた。添加終了時にシリンジを更にＴＨＦ（１ｍＬ）で洗浄した。２０℃で３時間攪拌した後、脱塩水（demi water）（１０ｍＬ）を反応液に加え、更に１６時間攪拌しつつ維持した。その後反応液を脱塩水（１０ｍＬ）で希釈し、２５〜３０℃減圧下で揮発性物質を除去した。残渣に脱塩水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）とを加え、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した後、有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、未精製のサルファイリドを黄白色の固体で得た（１．１０ｇ、収率９６％、９７．９Ａ％）。
【００９０】
δH (400 MHz; CDC13) 6.83-6.79 (2H, m, Ar), 6.77-6.72 (1H, m, Ar), 4.92 (1H, bs), 4.45-4.39 (1H, m), 3.48 (6H, bs), 2.85-2.68 (2H, m), 2.29-2.21 (1H, m), 2.10-1.99 (1H, m); m/z (EI) 270.072598 (M+. C13H15FO3S requires 270.07252).
bs = broad singlet.
【実施例３】
【００９１】
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸４−ニトロフェニルの合成
５０ｍＬの丸底フラスコに、窒素雰囲気下室温で６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（１０．０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（９．７１ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２４．９ｇ）を投入した。混合液を室温で１７時間攪拌し、３０℃の真空中で濃縮した。残渣をトルエン（７５ｍＬ）に溶解し、室温で攪拌した。反応液に４−ニトロフェノール（７．０５ｇ、５１．０２ｍｍｏｌ）、続いてピリジン（５ｍＬ）を５分間かけて加えた。スラリーを８０℃に加熱し、同温で３時間攪拌し、その後２５℃に冷却した。濾過により固体を分離し、濾液を２Ｍ水酸化ナトリウム水（６５ｇ）、飽和重曹溶液（２×５１ｇ）及び脱塩水（５３ｇ）で洗浄した。有機相を分離し、真空中で濃縮し、共沸蒸留により乾燥し、６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸４−ニトロフェニルをガラス様の油状物で得た（７．７１ｇ、収率４０．５％、８５．０Ａ％）。
【００９２】
δH (400 MHz; CDCl3) 8.31-8.26 (2H, m, Ar), 7.33-7.28 (2H, m, Ar), 6.94-6.76 (3H, m, Ar), 5.02-4.98 (1H, m), 2.98-2.81 (2H, m), 2.49-2.31 (2H, m); m/z (EI) 317.0698 (M+. C16H12NO5F requires 317.069954).
【実施例４】
【００９３】
ジメチルスルホキソニウム−２−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−２−オキソエチリドの合成
１００ｍＬの反応容器に、カリウムｔ−ブトキシド（２．１２ｇ、１８．９１ｍｍｏｌ）、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（４．１６ｇ、１８．９１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）を２５℃窒素雰囲気下で投入した。アルミ箔を用いてスラリーを遮光し、７０℃に加熱し、同温で２時間に亘り攪拌した。混合液を２０℃に冷却した。別個に調製した６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸４−ニトロフェニル（２．０ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、１時間かけてシリンジポンプで反応液に添加した。スラリーを更に１８時間攪拌した後、脱塩水（１４ｍＬ）で急冷した。混合液に酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、更に脱塩水（１５ｍＬ）で希釈した。スラリーを濾過し、懸濁している固体と濾液層とを分離した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５１ｇ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、粗ジメチルスルホキソニウム−２−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−２−オキソエチリドをガラス様の油状物で得た（０．８１ｇ、収率４８％）。
【００９４】
δH (400 MHz; CDCl3) 6.83-6.79 (2H, m, Ar), 6.77-6.72 (1H, m, Ar), 4.92 (1H, bs), 4.45-4.39 (1H, m), 3.48 (6H, bs), 2.85-2.68 (2H, m), 2.29-2.21 (1H, m), 2.10-1.99 (1H, m); m/z (EI) 270.072598 (M+. C13H15FO3S requires 270.07252).
【実施例５】
【００９５】
ジメチルスルホキソニウム−２−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−２−オキソエチリドの合成
１００ｍＬの反応容器にカリウムｔ−ブトキシド（２．１２ｇ、１８．９１ｍｍｏｌ）、塩化トリメチルスルホキソニウム（２．４３ｇ、１８．９１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）を２５℃窒素雰囲気下で投入した。アルミ箔を用いてスラリーを遮光し、７０℃に加熱し、同温で２時間攪拌した。混合液を２０℃に冷却した。別個に調製した６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸４−ニトロフェニル（２．０ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を反応液に１時間かけて添加した。スラリーを更に１８時間攪拌し、脱塩水（１４ｍＬ）で急冷した。酢酸エチル（２５ｍＬ）を加え、層を分離した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し（各回それぞれ２９ｇ、３０ｇ、７ｇ）、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、粗ジメチルスルホキソニウム−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−１−オキソエチリドをガラス様の油状物で得た（０．８９ｇ、収率５２％）。
【００９６】
δH (400 MHz; CDCl3) 6.83-6.79 (2H, m, Ar), 6.77-6.72 (1H, m, Ar), 4.92 (1H, bs), 4.45-4.39 (1H, m), 3.48 (6H, bs), 2.85-2.68 (2H, m), 2.29-2.21 (1H, m), 2.10-1.99 (1H, m); m/z (EI) 270.072598 (M+. C13H15FO3S requires 270.07252).
【実施例６】
【００９７】
２−クロロ−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）エタノンの合成
ジメチルスルホキソニウム−２−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−２−オキソエチリド（０．９０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、９７．９Ａ％）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液を機械攪拌しつつ窒素下０℃に冷却し、そこに塩化リチウム（０．１７９ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を添加した。その後メタンスルホン酸（０．２６７ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）を０℃１０分間で滴下した。反応液を１０分間かけて２０℃に加熱し、その後３０分間で７０℃に加熱した。反応液を７０℃２時間で攪拌しつつ維持し、その後２０℃に冷却した。１６時間後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機相をトルエン（２０ｍＬ）で希釈し、減圧下濃縮し、乾燥残渣（０．７８ｇ）を得た。残渣を再度トルエンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を更に脱塩水（２０ｍＬ）と食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、その後真空下で乾燥し、未精製の２−クロロ−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）エタノンを褐色の油状物で得た（０．６６ｇ、収率７８％、８８．４Ａ％）。
【００９８】
δH(400 MHz; CDCl3) 6.86-6.83 (2H, m, Ar), 6.80-6.75 (1H, m, Ar), 4.69-4.65 (1H, m), 4.63 (1H, d, J 16.8), 4.47 (1H, d, J 16.8), 2.91-2.72 (2H, m), 2.34-2.26 (1H, m), 2.13-2.03 (1H, m); m/z (EI) 228.035339 (M+. C11HI0CIFO2 requires 228.03551).
【実施例７】
【００９９】
２−クロロ−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）エタノールの合成
２−クロロ−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）エタノン（０．３３ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、８８．４Ａ％）のエタノール（２．５ｍＬ）溶液を攪拌しつつ窒素下０℃に冷却した。溶液にＮａＢＨ4（６０．１ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２時間攪拌した。ＧＣで出発材料の消失を確認した後、混合液を脱塩水（７ｍＬ）とジクロロメタン（７ｍＬ）とで希釈し、層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、未精製の２−クロロ−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）エタノールをジアステレオ異性体５４：４６の混合物で得た（０．３０ｇ、収率７０％、６７．９Ａ％）。
【０１００】
δH (400 MHz; CDCl3) 6.83-6.70 (6H, m, Ar), 4.21-4.16 (1H, m), 4.02-3.96 (1H, m), 3.94-3.88 (3H, m), 3.86-3.77 (2H, m), 3.74-3.68 (1H, m), 2.97-2.74 (4H, m), 2.30- 2.21 (2H, b, -OH), 2.29-2.22 (1H, m), 2.02-1.96 (2H, m), 1.89-1.78 (1H, m); m/z (EI) 230.050989 (M+. C11H12ClFO2 requires 230.05067).
【実施例８】
【０１０１】
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメンの合成
２−クロロ−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）エタノール（２００ｍｇ、０．５９ ｍｍｏｌ、６７．９Ａ％）をｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）とＴＨＦ（１ｍＬ）に窒素下で溶解し、反応液を１６℃に冷却した。ｔ−ＢｕＯＫ（１０２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を３時間攪拌した。酢酸でｐＨを７に調整し、混合液を減圧下で乾燥した。残渣をＭＴＢＥ（１２ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（３×１．５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメンをジアステレオ異性体５４：４６の混合物で得た（１４８ｍｇ、収率１００％、７７．３Ａ％）。
【０１０２】
Diast. RR,SS: δH (400 MHz; CDCl3) 6.81-6.72 (3H, m), 3.88-3.82 (1H, m), 3.21-3.17 (1H, m), 2.89-2.76 (4H, m), 2.1-2.00 (1H, m), 1.97-1.87 (1H, m); Diast. SR,SR: δH(400 MHz; CDCl3) 6.84-6.73 (3H, m), 3.87-3.81 (1H, m), 3.15-3.10 (1H, m), 2.91- 2.78 (4H, m), 2.18-2.10 (1H, m), 1.96-1.84 (1H, m).
【実施例９】
【０１０３】
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメンの合成
２−クロロ−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）エタノール（２．５ｇ、９．２０ｍｍｏｌ、８４．９Ａ％）をｉ−ＰｒＯＨ（２５ｍＬ）に窒素下で溶解し、反応液を０℃に冷却した。溶液に２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１２．５ｍＬ）を５分間かけて添加し、反応液を１．５時間攪拌した。その後反応液をトルエン（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸（０．９２ｇ）でｐＨを調整した。混合液に更にトルエン（５０ｍＬ）と脱塩水（１０ｍＬ）とを加え、抽出した後、相を分離した。有機相を集め、脱塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。続いてトルエン相を共沸蒸留により脱水し、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固し、６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメンをジアステレオ異性体５２：４８の混合物で得た（２．０ｇ、収率９６％、８６．１Ａ％）。
【０１０４】
Diast. RR,SS: δH (400 MHz; CDCl3) 6.81-6.72 (3H, m), 3.88-3.82 (1H, m), 3.21-3.17 (1H, m), 2.89-2.76 (4H, m), 2.1-2.00 (1H, m), 1.97-1.87 (1H, m); Diast. SR,SR: δH (400 MHz; CDCl3) 6.84-6.73 (3H, m), 3.87-3.81 (1H, m), 3.15-3.10 (1H, m), 2.91- 2.78 (4H, m), 2.18-2.10 (1H, m), 1.96-1.84 (1H, m).
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式：
【化１】
で表される化合物の調製法であって、
ａ．次式：
【化２】
（式中、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル基、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである）で表される化合物の、次式：
【化３】
（式中、Ｘはハロゲンである）で表される化合物への変換と；
ｂ．式（ＩＩ）で表される化合物の還元による次式：
【化４】
で表される化合物を得ることと；
ｃ．式（ＩＩＩ）で表される該化合物と塩基との反応により式（Ｉ）で表されるエポキシド化合物を得ることと、を含む調製法。
【請求項２】
還元は、式（ＩＩ）で表される化合物を、水と混合されていてもよいアルコール溶媒の存在下、水素化ホウ素ナトリウムと反応させることにより行う、請求項１に記載の製法。
【請求項３】
エポキシ化は、式（ＩＩＩ）で表される化合物を、混合物であってもよいアルコール溶媒又はエーテルの存在下で、アルカリアルコキシド又はアルカリ水酸化物と反応させることにより行う、請求項１に記載の製法。
【請求項４】
前記変換は、式（ＩＶ）で表される化合物をジメチルスルホキソニウムメチリドと反応させ次式：
【化５】
で表される対応するケトスルホキソニウムイリドを得、このイリドはその場で発生させてもよい無水ハロゲン化水素酸と反応させることにより、式（ＩＩ）で表される化合物に変換される、請求項１に記載の製法。
【請求項５】
前記ジメチルスルホキソニウムメチリドは、対応するスルホキソニウムハライドを有機溶媒の存在下で塩基と反応させることによりその場で調製する、請求項４に記載の製法。
【請求項６】
前記無水ハロゲン化水素酸は、ＴＨＦの存在下で塩化リチウムをメタンスルホン酸と反応させることによりその場で発生させた無水塩酸である、請求項４に記載の製法。
【請求項７】
次式：
【化６】
（式中、Ｘはハロゲンである）で表される化合物の調製のための製法であって、次式：
【化７】
（式中、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル基、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである）で表される化合物をジメチルスルホキソニウムメチリドと反応させて、次式：
【化８】
で表される対応するケトスルホキソニウムイリドを得、このイリドをその場で発生させてもよい無水ハロゲン化水素酸と反応させることにより、式（ＩＩ）で表される化合物に変換することを含む製法。
【請求項８】
ネビボロール合成のための製法であって、次式：
【化９】
で表される化合物の調製が、
ａ．次式：
【化１０】
（式中、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル基、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである）で表される化合物の、次式：
【化１１】
（式中、Ｘはハロゲンである）で表される化合物への変換と；
ｂ．式（ＩＩ）で表される化合物を還元することにより次式：
【化１２】
で表される化合物を得ることと；
ｃ．式（ＩＩＩ）で表される該化合物を塩基と反応させることにより式（Ｉ）で表されるエポキシド化合物を得ることと、を含む製法。
【請求項９】
Ｘは塩素原子である、請求項１〜８の何れか一項に記載の製法。
【請求項１０】
ジメチルスルホキソニウム−２−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−２−オキソエチリドである化合物。
【請求項１】
次式：
【化１】
で表される化合物の調製法であって、
ａ．次式：
【化２】
（式中、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル基、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである）で表される化合物の、次式：
【化３】
（式中、Ｘはハロゲンである）で表される化合物への変換と；
ｂ．式（ＩＩ）で表される化合物の還元による次式：
【化４】
で表される化合物を得ることと；
ｃ．式（ＩＩＩ）で表される該化合物と塩基との反応により式（Ｉ）で表されるエポキシド化合物を得ることと、を含む調製法。
【請求項２】
還元は、式（ＩＩ）で表される化合物を、水と混合されていてもよいアルコール溶媒の存在下、水素化ホウ素ナトリウムと反応させることにより行う、請求項１に記載の製法。
【請求項３】
エポキシ化は、式（ＩＩＩ）で表される化合物を、混合物であってもよいアルコール溶媒又はエーテルの存在下で、アルカリアルコキシド又はアルカリ水酸化物と反応させることにより行う、請求項１に記載の製法。
【請求項４】
前記変換は、式（ＩＶ）で表される化合物をジメチルスルホキソニウムメチリドと反応させ次式：
【化５】
で表される対応するケトスルホキソニウムイリドを得、このイリドはその場で発生させてもよい無水ハロゲン化水素酸と反応させることにより、式（ＩＩ）で表される化合物に変換される、請求項１に記載の製法。
【請求項５】
前記ジメチルスルホキソニウムメチリドは、対応するスルホキソニウムハライドを有機溶媒の存在下で塩基と反応させることによりその場で調製する、請求項４に記載の製法。
【請求項６】
前記無水ハロゲン化水素酸は、ＴＨＦの存在下で塩化リチウムをメタンスルホン酸と反応させることによりその場で発生させた無水塩酸である、請求項４に記載の製法。
【請求項７】
次式：
【化６】
（式中、Ｘはハロゲンである）で表される化合物の調製のための製法であって、次式：
【化７】
（式中、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル基、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである）で表される化合物をジメチルスルホキソニウムメチリドと反応させて、次式：
【化８】
で表される対応するケトスルホキソニウムイリドを得、このイリドをその場で発生させてもよい無水ハロゲン化水素酸と反応させることにより、式（ＩＩ）で表される化合物に変換することを含む製法。
【請求項８】
ネビボロール合成のための製法であって、次式：
【化９】
で表される化合物の調製が、
ａ．次式：
【化１０】
（式中、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル基、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである）で表される化合物の、次式：
【化１１】
（式中、Ｘはハロゲンである）で表される化合物への変換と；
ｂ．式（ＩＩ）で表される化合物を還元することにより次式：
【化１２】
で表される化合物を得ることと；
ｃ．式（ＩＩＩ）で表される該化合物を塩基と反応させることにより式（Ｉ）で表されるエポキシド化合物を得ることと、を含む製法。
【請求項９】
Ｘは塩素原子である、請求項１〜８の何れか一項に記載の製法。
【請求項１０】
ジメチルスルホキソニウム−２−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−２−オキソエチリドである化合物。
【公表番号】特表２０１０−５０５７７９（Ｐ２０１０−５０５７７９Ａ）
【公表日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３０７９３（Ｐ２００９−５３０７９３）
【出願日】平成１９年１０月２日（２００７．１０．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００８５４９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０４０５２８
【国際公開日】平成２０年４月１０日（２００８．４．１０）
【出願人】（３０７０４１０２３）
【氏名又は名称原語表記】ＺａＣｈ Ｓｙｓｔｅｍ Ｓ．ｐ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月２日（２００７．１０．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００８５４９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０４０５２８
【国際公開日】平成２０年４月１０日（２００８．４．１０）
【出願人】（３０７０４１０２３）
【氏名又は名称原語表記】ＺａＣｈ Ｓｙｓｔｅｍ Ｓ．ｐ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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