ヒアルロン酸リン脂質合成物を含む経口関節機能改善と保護剤
【課題】ヒアルロン酸リン脂質合成物を含む経口関節機能改善と保護剤及びヒアルロン酸リン脂質合成物の用途を提供する。
【解決手段】
本発明は、ヒアルロン酸リン脂質合成物（ｃｏｍｐｌｅｘ）を含む経口剤、及び、関節炎患者の関節炎症状を軽減し、関節滑液の中のヒアルロン酸の濃度を増加し、関節の潤滑能力を向上し、関節の正常機能を維持と改善することができる経口関節機能改善と保護剤を調製するためのヒアルロン酸リン脂質合成物の用途に関する。
【解決手段】
本発明は、ヒアルロン酸リン脂質合成物（ｃｏｍｐｌｅｘ）を含む経口剤、及び、関節炎患者の関節炎症状を軽減し、関節滑液の中のヒアルロン酸の濃度を増加し、関節の潤滑能力を向上し、関節の正常機能を維持と改善することができる経口関節機能改善と保護剤を調製するためのヒアルロン酸リン脂質合成物の用途に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒアルロン酸リン脂質合成物（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ ｃｏｍｐｌｅｘ）を含む経口剤、及び、関節炎患者の関節炎症状を軽減し、関節滑液の中のヒアルロン酸の濃度を増加し、関節の潤滑能力を向上し、関節の正常機能を維持と改善することができる経口関節機能改善と保護剤を調製するためのヒアルロン酸リン脂質合成物の用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
骨関節炎（ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｓｔｉｓ：ＯＡ）は、臨床上でよく見られる関節疾病のうち一つである。ＯＡは、老人に良く見られるので、“後半生疾病”とも称される。人類の平均寿命が延びているに伴って老人ＯＡの発病率も引き続き上昇し、それは、仕事を従事することをひどく妨害し、五十歳以上の労働能力喪失の原因となる心臓病の次の二番目の良く見られる疾病である。
【０００３】
ヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ：ＨＡ）は、内因性の高分子ムコ多糖（ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｕｃｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）であり、主に、結締組織、例えば、皮膚、軟骨、関節滑液、角膜などの組織に存在し、その平均相対分子質量Ｍｒは、１×（１０５〜１０７）である。ヒアルロン酸は、特有の潤滑性質、粘弾性質などを以て、眼部疾病、関節疾病を治療するなどの分野において顕著な治療効果を有する。また、ヒアルロン酸は、体内において、水を保ち、浸透圧を調製し、傷の癒合を促進し、酸素自由基を取り除くなどの性質も有する。
【０００４】
現在、ヒアルロン酸は、眼科、整形外科、皮膚科などの医薬分野及び健康食品と化粧品に幅広く応用されている。しかし、ヒアルロン酸による関節炎の治療は、主に、関節腔内注射の手段を採用する。例えば、ヒアルロン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅ：ＳＨ）注射液は、粘弾性補助治療薬物として既に骨関節疾病に応用されており、この注射液は、ＯＡを治療するために病変関節内に直接注入され、滑液と関節組織基質のレオロジーを回復し、関節内環境を安定し、関節の潤滑を向上し、滑膜炎の症状を軽減し、及び、ヒアルロン酸の自己分泌能力を増強するなどの機能を有し、これにより、関節軟骨の破壊を軽減し、臨床症状を軽減し及び機能を改善することができる。ＳＨは、軽度、中度ＯＡに対しての治療効果が良いが、重度、末期ＯＡに対しての治療効果が良くない。同時に、ヒアルロン酸の関節内注射は、専門医が無菌操作を行うことを要し、また、痛みも伴うので、患者の順応性が良くない。また、この種類の物質は、口服して胃腸により吸収される量が少ない。その主な原因は、相対分子質量が大きく、脂溶性が悪く、生物膜である障壁を通過し難く、胃腸に存在する酵素が多糖を分解（ｄｅｇｒａｄｅ）できるなどにある。
【０００５】
よって、従来技術では、薬の他に、より便利且つ吸収がより良い関節機能改善と保護剤を依然要する。
【０００６】
本発明は、経口可能なヒアルロン酸とリン脂質の合成物を提供することにより、前述した技術課題を解決する。合成物を形成した後、リン脂質は、ヒアルロン酸の親脂性を増加させることができ、また、リン脂質と細胞膜の高親和性を利用してヒアルロン酸分子と細胞膜の結合を促進することにより吸収を促進し、作用時間を延長し、ヒアルロン酸の経口生物学的利用度を向上することもできる。ヒアルロン酸は、消化吸収されることにより、体内ヒアルロン酸の合成のプロ体を増加し、臓器と組織内ヒアルロン酸の不足を補充し、全身の作用を発揮することができ、特に、関節炎患者の関節内ヒアルロン酸の濃度を増加し、滑液の粘度を向上し、関節炎の症状を軽減することができる。前述した理論を元にして、本発明は、ヒアルロン酸リン脂質合成物を経口関節機能改善と保護剤として用いる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、ヒアルロン酸リン脂質合成物を含む経口関節機能改善と保護剤を提供することにある。
【０００８】
ヒアルロン酸とリン脂質による合成物が形成された後、この合成物は、ヒアルロン酸とリン脂質の性質を同時に有し、リン脂質部分は、ヒアルロン酸に対しての吸収促進作用と緩釈作用を有する。この合成物は、関節炎患者の関節症状を軽減し、関節炎患者の関節滑液内のヒアルロン酸含有量を増加することができ、これにより、滑液の粘度を増加し、関節の機能を改善することができる。
【０００９】
なお、本発明に使用される“関節機能の改善と保護”との用語とは、主に、関節の痛み、腫れ、朝のこわばり等の症状を解消し、関節の活動性を向上し、及び、滑膜炎の症状を軽減することができ、また、軟骨細胞を刺激し正常なタンパク質多糖長鎖構造を生成させることができ、更に、関節軟骨を破壊する他の物質を抑制し軟骨細胞の合成と代謝を促進することにより老化、破損の関節軟骨基質を修復することができることと言う。これにより、軟骨細胞が正常な状態と機能を持つように回復させ、また、関節軟骨が光沢と弾性を持つように回復させることにより、関節軟骨の老化を延ばし、疾病の進展を抑制し、骨関節炎の症状を解消することができる。
【００１０】
本発明が適用される関節炎は、骨関節炎、リューマチ性関節炎及びその他の各種類の関節機能障害を含む。同時に、本発明の関節機能改善と保護剤は、服用により関節の保健に用いられることもでき、これにより、加齢による関節機能の退化を緩め、関節の潤滑能力を向上し、関節の正常機能を維持し、関節の退行性変化を予防することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
前述した目的を達成するために、本発明の一側面によれば、本発明は、活性成分としてのヒアルロン酸リン脂質合成物を含む経口製剤を提供する。
【００１２】
本発明の他の側面によれば、本発明は、関節機能を改善と保護するための製品を調製するのにおけるヒアルロン酸リン脂質合成物の応用を提供する。
【００１３】
本発明のヒアルロン酸リン脂質合成物の調製プロセスは、ヒアルロン酸またはカルボジイミド活性化ヒアルロン酸を粉末または水溶液の形でリン脂質水分散液と十分に混合し、恒温で攪拌することにより本発明の合成物を得ることである。そのうち、リン脂質水分散液は、脂質体を調製することより得られ、または、リン脂質を機械攪拌、渦動混合及び超音波粉砕で直接水和することにより得られる。
【００１４】
本発明のヒアルロン酸リン脂質合成物の調製プロセスにおいて、ヒアルロン酸とリン脂質の比率は、１：０．１〜１：１０であり、反応温度は、２８〜４５℃であり、好ましくは、３０〜４０℃であり、また、反応時間は、２〜４８ｈであり、好ましくは、４〜１２ｈである。
【００１５】
また、本発明のヒアルロン酸リン脂質合成物の調製プロセスにおいて、ヒアルロン酸の溶剤とリン脂質の水分散媒質は、生理食塩水またはリン酸塩緩衝液である。
【００１６】
一実施例において、前述した調製方法は、ヒアルロン酸とリン脂質の溶解、リン脂質の膜化、リン脂質膜の水和、ヒアルロン酸とリン脂質分散液の混合、及び、混合溶液を恒温で攪拌することにより本発明の合成物を合成することを含む。
【００１７】
一実施例において、リン脂質の分散液の調製は、リン脂質を含有する有機溶液を回転蒸発し膜を生成させた後に分散媒質を加え、そして、機械攪拌、渦動混合及び超音波粉砕の三つの方法のうち一つまたは複数の方法によりそれを均一の分散系に水和させることである。
【００１８】
また、他の一実施例において、まず、通常の方法でリン脂質を脂質体に生成させ、そして、ヒアルロン酸を加えて、恒温で攪拌することによりそれらを合成させ、本発明の合成物を得る。
【００１９】
一実施例において、ヒアルロン酸は、水溶液または粉末の二つの形でリン脂質の分散液に直接加えられる。
【００２０】
他の一実施例において、ヒアルロン酸は、カルボジイミドで活性化された後に、リン脂質の分散液に直接加えられる。
【００２１】
本発明のヒアルロン酸は水溶性のポリ陰イオン粘性多糖であり、水容液の中で溶解した後に、分子鎖の間または分子鎖内において一定の疎水区域と親水区域が形成されることができる。リン脂質は両親媒性物質であり、二つの長脂肪酸疎水鎖と一つのリン酸基親水鎖を有する。本発明のヒアルロン酸リン脂質合成物の形成は、赤外線スペクトルと示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線により既に証明されているように、ヒアルロン酸とリン脂質が疎水、静電、水素バンドなどの作用力で合成され合成物を形成することであり、両者による簡単な混合物を形成することでない。測定によれば、本発明のヒアルロン酸リン脂質合成物において、合成されたリン脂質とヒアルロン酸の質量の比は、０．０８〜０．５である。
【００２２】
本発明に用いられるヒアルロン酸は、動物組織からの抽出、微生物の発酵及び遺伝子工学による調製などにより得られ、且つ、ヒアルロン酸は、ヒアルロン酸及びその生理学上で受入可能な塩を含み、このような塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩などを含むが、これらに限られない。また、本発明に用いられるヒアルロン酸の相対分子質量は、１万ないし３００万であり、好ましくは、１００万より小さい（＜１００万）。
【００２３】
本発明に用いられるリン脂質は、次のリン脂質の種類のうち、一つまたは複数による混合物であり、当該リン脂質の種類は、ホスファチド酸類（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄａｔｅｓ）、ホスファチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓ）（レシチン（ｌｅｃｉｔｈｉｎ））類、ホスファチジルエタノールアミン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）（ケファリン（ｃｅｐｈａｌｉｎ））類、ホスファチジルセリン類（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅｓ）、Ｎ−メチルエタノールアミングリセロールフォスフェイト類（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミングリセロールフォスフェイト（Ｎ， Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、Ｎ−アシルエタノールアミングリセロールフォスフェイト（Ｎ−ａｃｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、Ｎ−２（ヒドロキシエチル）アラニンホスファチジルグリセリド（Ｎ−２（ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ） ａｌａｎｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ ｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）類、ビホスファチジルグリセリド類（ｂｉｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ ｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、グリセロールフォスフェイト（ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、グルコサミングリセロールフォスフェイトグリセリド（ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｅ ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、Ｏ−アミノ酸リン脂質グリセリド（Ｏ−ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ ｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、ホスファチジルイノシトール類（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌｓ）、ホスファチジルイノシトールフォスフェイト（ｐｈｏｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ホスファチジルイノシトール二リン酸（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ホスホイノシトール三リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｏｌ ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ホスファチジルグルコース（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｇｌｕｃｏｓｅ）、二グルコースグリセロールホスファチド酸（ｄｉｇｌｕｃｏｓｅ ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄａｔｅ）、スフィンゴ糖脂質（ｓｐｈｉｎｇｏｓｙｌｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄ）、グリセル糖脂質（ｇｌｙｃｅｒｙｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄ）、セレブロシド（ｃｅｒｅｂｒｏｓｉｄｅ）、ガングリオシド（ｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｅ）、モノグリコシルセレブロシド（ｍｏｍｏｇｌｙｃｏｓｙｌ ｃｅｒｅｂｒｏｓｉｄｅ）、スフィンゴミエリン（ｓｐｈｉｎｇｏｍｙｅｌｉｎ）、合成リン脂質（ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ）（例えば、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）、リゾりん脂質（ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ）等を含み、好ましくは、ホスファチド酸類（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄａｔｅｓ）、ホスファチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）（レシチン（ｌｅｃｉｔｈｉｎ））類、ホスファチジルエタノールアミン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅｓ）（ケファリン（ｃｅｐｈａｌｉｎ））類、ホスファチジルセリン類（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅｓ）、グリセロールリン酸（ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ホスファチジルイノシトール類（ｐｈｏｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｉｏｌｓ）、スフィンゴミエリン（ｓｐｈｉｎｇｏｍｙｅｌｉｎ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）、リゾりん脂質（ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ）を含み、更に好ましくは、ホスファチド酸類（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄａｔｅｓ）、ホスファチジルコリン類（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓ）、ホスファチジルエタノールアミン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅｓ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（）ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅｓ）、リゾりん脂質（ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ）を含み、最も好ましくは、ホスファチジルコリン類（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓ）、ホスファチジルエタノールアミン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅｓ）、リゾりん脂質（ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ）を含む。
【００２４】
ヒアルロン酸リン脂質合成物を含む本発明の経口剤は、当業者に知られている各種形式であっても良く、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、薄膜剤（ｐｅｌｌｉｃｌｅ）、粒剤、散剤などを含む経口固体製剤と、経口溶液剤、懸濁剤、乳剤、ゲル剤、ペースト剤を含む経口液体製剤であっても良い。
【００２５】
本発明の経口剤において、１ｇまたは１ｍｌの製剤には、ヒアルロン酸リン脂質合成物が０．０１〜０．５ｇある。また、実際の需要に応じて、本発明の経口剤の基本組成をもととし、他の栄養補給剤、或いは、コンドロイチン硫酸（ｃｈｏｎｄｒｏｉｔｉｎ ｓｕｌｆａｔｅ）及びアミノグルコース（ａｍｉｎｏｇｌｕｃｏｓｅｓ）などを含む活性成分を添加しても良い。アミノグルコースは、アミノグルコース塩酸（ａｍｉｎｏｇｌｕｃｏｓｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）及びアミノグルコース硫酸（ａｍｉｎｏｇｌｕｃｏｓｅ ｓｕｌｆａｔｅ）などを含む。
【発明の効果】
【００２６】
本発明の経口剤は、直接服用されてもよく、また、生理食塩水、リン酸塩緩衝液、炭酸塩緩衝液に分散されてもよく、更に、食品に加えられてもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明をより詳細に説明するために次の実施例を提供する。しかし、本発明の範囲は、次の実施例に決して制限されない。
【実施例１】
【００２８】
第一の調製実施例：ヒアルロン酸リン脂質合成物１の調製及びその評価
１．２ｇのヒアルロン酸ナトリウムを正確に秤量し、攪拌しながら１００ｍｌのリン酸塩緩衝液にゆっくり加えて十分溶解させる。そして、３．６ｇのレシチン（ドイツＬｉｐｏｉｄ社製Ｌｉｐｏｉｄ Ｅ ８０を採用し、そのうち、約８０％のホスファチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、約８％のホスファチジルエタノールアミン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ ｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）、及び、少量のスフィンゴミエリン（ｓｐｈｉｎｇｏｍｙｅｌｉｎ）とリゾりん脂質（ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ）などを含む）を正確に秤量し、無水エタノールで溶解させる。次に、回転蒸発によりエタノールを除去し、瓶壁にリン脂質膜を残させ、そして、真空乾燥によりエタノールを完全に揮発させる。続いて、１００ｍｌのリン酸塩緩衝液を加えて機械攪拌によりそれを水和させ、そして、超音波粉砕を１０ｍｉｎ行うことによりそれを均一にさせた後に、溶解されたヒアルロン酸溶液に入れる。その後、３７℃の恒温での機械攪拌を６ｈ行うことによりヒアルロン酸リン脂質合成物１（ヒアルロン酸とリン脂質の質量の比は、１：３である）を得る。
【００２９】
合成物に含まれるリン脂質とヒアルロン酸の合成状況の測定は、次のように行われる。即ち、合成物の乳液を調製した後に、真空で凍結乾燥を行うことである。測定する前に、凍結乾燥された合成物（ｍ１；また、割合に基づいて算出されたヒアルロン酸とレシチンの量は、それぞれ、ｍＨＡとｍＰＬである）を正確に秤量する。次に、合成物のうちレシチンの割合に基づいて一定量のクロロホルムを加えて１０ｍｉｎ振揺した後に、減圧しながら吸込フィルタリングを行いクロロホルム不溶性物質を乾燥させ、そして、その量（ｍ２）を正確に秤量する。
【００３０】
よって、合成されたリン脂質とヒアルロン酸の質量の比は、［ｍＰＬ−（ｍ１−ｍ２）］／ｍＨＡになる。
【００３１】
本実施例において、合成されたリン脂質とアルロン酸の質量の比は、０．４７３３である。
【００３２】
合成物１の形成については、減衰全反射赤外線スペクトル（ＭＢ−ＨＡＴＲ）と示差走査熱量計（ＤＳＣ）により、それぞれ、評価を行った。
【００３３】
ＭＢ−ＨＡＴＲの場合：試料がＫＢｒペレットに広がって密接に付けられる。スペクトルの解像度が８．０ｃｍである。２００回の平均値が取られ、また、スキャン範囲が４０００〜５００ｃｍ−１である。その結果は、図１に示される。
【００３４】
図１によれば、混合物に比べ、合成物は、一部の隣接したピークの間の相対強度に大きな変化が生じることが分かっている。合成物のうちヒアルロン酸のＣ＝０とＣ−Ｎ（アミドグループ）の吸収ピークが高いレベルにシフトしてしまい、また、ヒアルロン酸解離カルボキシルグループ（ｄｉｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃａｒｂｏｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）（Ｖｏ−ｃ＝ｏ）のＩＲ吸収も多少変化してしまう。合成物のうちリン脂質の極性端におけるリン−酸素（Ｐ−Ｏ）ボンドの伸縮振動ピーク（ＶＰ−ＯとＶＰ−Ｏ−Ｃ）もシフトが生じてしまう（ＶＰ−Ｏは高レベルにシフトし、ＶＰ−Ｏ−Ｃは低レベルにシフトした）。ヒアルロン酸のアミドグループ（ＶＣ−ＯとＶＣ−Ｎ）及び解離カルボキシルグループのスペクトル吸収位置が多少変化し、これにより、両者の作用は、ヒアルロン酸のカルボキシルまたはアミドグループとリン脂質の極性端との間に発生される可能性があり、この作用は、イオンボンドの作用と疏水作用に属することが分かっている。また、合成物のうちヒドロキシルの吸収バンドは、混合物のより広く、且つ、吸収バンドの波数は、混合物のより低いレベルにシフトするので、合成物には新たな水素ボンドが形成される可能性があると示す。
【００３５】
ＤＳＣの操作条件：Ｎ２の流量が５０ｍｌ／ｍｉｎであり、温度範囲が０〜４００℃であり、加熱速度率が５℃／ｍｉｎである。その結果は、図２に示される。
【００３６】
図２によれば、合成物のＤＳＣ曲線のうち約２６℃の吸熱ピークが消失することが分かり、これにより、合成物が形成された後に、ヒアルロン酸とリン脂質との間に相互作用が発生したので、リン脂質には相変化がもう生じないとのことを示す。また、３１７．７９℃の強い吸熱ピークも消失し、これは、多糖としてのヒアルロン酸が脂質膜を安定させるための良好な保護剤であることによる可能性があるが、これにより、リン脂質を保護し、高温下での酸化分解を生じさせないことができる。これに対して、混合物のＤＳＣ曲線は、おおよそ、ヒアルロン酸とリン脂質のＤＳＣ曲線の重ね合わせである。
【００３７】
よって、前述した方法により、ヒアルロン酸とリン脂質は合成物を形成したことを示すことができる。
第二の調製実施例：ヒアルロン酸リン脂質合成物２の調製及びその評価
１．２ｇのヒアルロン酸ナトリウムと、０．２４ｇの第一の調製実施例のリン脂質と、を、それぞれ、正確に秤量し（ヒアルロン酸とリン脂質の質量の比は、１：０．２である）、その他の調製過程は、合成物１のと同様である。合成物２のうちリン脂質とアルロン酸の合成状況の測定方法は、合成物１のと同様であり、合成されたリン脂質とアルロン酸の質量の比は、０．１８８６である。合成物２の評価方法は、合成物１のと同様であり、その赤外線スペクトル吸収特徴と熱化学性質の変化は、合成物１のとほぼ同様である。
第三の調製実施例：ヒアルロン酸リン脂質合成物３の調製及びその評価
１．２ｇのヒアルロン酸ナトリウムと、１０．８ｇの第一の調製実施例のリン脂質と、を、それぞれ、正確に秤量し（ヒアルロン酸とリン脂質の質量の比は、１：９である）、その他の調製過程は、合成物１のと同様である。合成物３のうちリン脂質とヒアルロン酸の合成状況の測定方法は、合成物１のと同様であり、合成されたリン脂質とヒアルロン酸の質量の比は、０．４８０５である。合成物３の評価方法は、合成物１のと同様であり、その赤外線スペクトル吸収特徴と熱化学性質の変化は、合成物１のとほぼ同様である。
第一の調剤実施例
第一の調製実施例の合成物を用いて次の表１に示す組成で錠剤を作成する。
【表１】
錠剤の調製プロセスにおいて、ヒアルロン酸リン脂質合成物及びコンドロイチン硫酸を一定量のでん粉と解離させ、でん粉スラリーと混合した後に顆粒を作成する。乾燥された顆粒をステアリン酸マグネシウム及び余ったでん粉と混合させ、そして、この混合物を用いて製錠器により製錠する。
第二の調剤実施例
第二の調製実施例の合成物を用いて次の表２に示す組成比で混合させて通常の生産プロセスにより一定粒度の顆粒を作成し、そして、袋に入れて袋入り顆粒剤を作成する。
【表２】
第三の調剤実施例
通常の生産方法で第三の調製実施例の合成物を用いて次の表３に示す比で混合させて経口液を作成する。
【表３】
動物実験
１、方法
３０匹ウサギが５組に分けられる。即ち、正常対照組、生理塩水（ＮＳ）注射組、ヒアルロン酸（ＨＡ）経口投入組、ヒアルロン酸（ＨＡ）注射組、及び、ヒアルロン酸リン脂質合成物（ＨＡ−ＰＬ：第二の調製実施例の合成物）経口投入組の５組に分けられる。
【００３８】
パパインでウサギのＯＡを誘発するモデリング法（ｐａｐａｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ＯＡ ｍｏｄｅｌ ｉｎ ｒａｂｂｉｔ）により、後ろの４組のウサギの右膝関節腔内に０．１ｍｌのパパイン溶液（１ｍｌの生理塩水には、１．８ｍｇのパパインと、５０ｍｇの塩酸システインとが含まれ、該溶液は、無菌条件の下で０．２２μｍのフィルター膜によりフィルタリングされる）をそれぞれ注入する。三日間後、第二回の注射も行われる。
【００３９】
モデルを作成してから七日目より、各組の動物に対して薬の投入を行う。そのうち、関節腔内への注射投入の薬に対しては、注射体積が０．３ｍｌであり、使用するヒアルロン酸の濃度が１０ｍｇ／ｍｌであり、五日間ごとに一回注射し、テスト期間内で合計３回の注射を行う。また、経口投入の薬に対しては、毎日、相応する薬をそれぞれ投入し、ヒアルロン酸で計算すると投入する薬の分量が４０ｍｇ／ｋｇ体重であり、体積が１ｍｌ／１００ｇ体重であり、また、投入が二週間連続行われる。
【００４０】
薬の投入が完了した後に関節滑液を抽出してウサギを殺す。ウサギの関節周囲の毛を剃り関節腔を割って全体に観察し、そして、軟骨を完全無欠に取り出す。希釈アルカリ加水分解とプロテアーゼ加水分解超遠心分離法によりグリコサミノグリカン（ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ：ＧＡＧ）を抽出する。アズール（ａｚｕｒｅ）Ａ法により軟骨中のＧＡＧ総量を測定し、また、ＨＡ ＲＩＡキットにより関節滑液の中のＨＡ含有量を測定する。
【００４１】
各組のサンプルの中のＧＡＧ含有量が、全て、１ｍｇ（軟骨の湿重量）あたりサンプル量（ｘ(―)±ｓ）に換算され、そして、ｔテストにより重要度テスト（ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｔｅｓｔ）を行う。
２、各組のサンプルのＧＡＧ含有量
測定結果が表４に示される。ＮＳ組のＧＡＧ含有量が著しく下がり、これは、ＯＡのときにプロテオグリカン（ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎ：ＰＧ）が基質から失うことを示す。他の治療組に比べ、その差は、顕著な意義（Ｐ＜０．０５）を有する。ＨＡ−ＰＬ経口投入組は、ＨＡ経口投入組に比べ、顕著な差（Ｐ＜０．０５）を有するが、ＨＡ注射組とほぼ同じである。このような結果によれば、ヒアルロン酸リン脂質合成物は、軟骨の退化性変化を軽減し、軟骨中のＧＡＦ含有量の減少を有効に抑制することができる。その治療効果は、ＨＡ注射組のとほぼ同じであるが、経口投入に対しての患者の順応性は、注射に対してのより良い。
【表４】
備考：ＮＳ組に比べ、１）は、Ｐ＜０．０５である。ＨＡ経口投入組に比べ、２）は、Ｐ＜０．０５である。
３、各組の動物関節滑液の中のＨＡ含有量
測定結果は、表５に示される。ＮＳ組のＨＡ含有量が著しく下がり、他の組に比べ、その差は、顕著な意義（Ｐ＜０．０５）を有し、また、各治療組のＨＡ含有量が正常組に比べ顕著な差を有しない。これは、ＨＡを単独で使用しても、ヒアルロン酸リン脂質合成物を使用しても、ウサギＯＡモデルの膝関節滑液の中のＨＡ含有量を上げることができる。
【表５】
備考：ＮＳ組に比べ、１）は、Ｐ＜０．０５である。
本発明の経口剤が臨床患者における効用
製剤実施例２を例とし、プラシーボ投入を参照対象とし、年齢が５２±１６歳である１９名のＯＡ患者を考察した。そのうち、プラシーボ投入は、９名の患者であり、治療組は、１０名の患者である。薬剤の投入量（ヒアルロン酸含有量）が１０ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、毎日二回服用させる。服用させた一ヶ月後、関節症状の緩和及び機能改善の状況を評価し、その結果は、表６に示される。
【表６】
以上の実施形態は本発明を説明するために用いられるものであり、本発明を限定するものではない。本発明の趣旨を逸脱しない限り、本発明に対するあらゆる変更は本発明の範囲に属する。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】ヒアルロン酸、リン脂質、ヒアルロン酸とリン脂質の混合物及び本発明のヒアルロン酸リン脂質合成物の赤外線スペクトルであり、そのうち、Ａはヒアルロン酸であり、Ｂはレシチンであり、Ｃは物理研磨混合物（ヒアルロン酸：レシチン＝１：３）、Ｄは本発明の調製実施例１の合成物である。
【図２】ヒアルロン酸（ＨＡ）、レシチン（ＰＬ）、ヒアルロン酸とリン脂質の混合物及び本発明のヒアルロン酸リン脂質合成物を表示するＤＳＣ曲線である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒアルロン酸リン脂質合成物（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ ｃｏｍｐｌｅｘ）を含む経口剤、及び、関節炎患者の関節炎症状を軽減し、関節滑液の中のヒアルロン酸の濃度を増加し、関節の潤滑能力を向上し、関節の正常機能を維持と改善することができる経口関節機能改善と保護剤を調製するためのヒアルロン酸リン脂質合成物の用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
骨関節炎（ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｓｔｉｓ：ＯＡ）は、臨床上でよく見られる関節疾病のうち一つである。ＯＡは、老人に良く見られるので、“後半生疾病”とも称される。人類の平均寿命が延びているに伴って老人ＯＡの発病率も引き続き上昇し、それは、仕事を従事することをひどく妨害し、五十歳以上の労働能力喪失の原因となる心臓病の次の二番目の良く見られる疾病である。
【０００３】
ヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ：ＨＡ）は、内因性の高分子ムコ多糖（ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｕｃｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）であり、主に、結締組織、例えば、皮膚、軟骨、関節滑液、角膜などの組織に存在し、その平均相対分子質量Ｍｒは、１×（１０５〜１０７）である。ヒアルロン酸は、特有の潤滑性質、粘弾性質などを以て、眼部疾病、関節疾病を治療するなどの分野において顕著な治療効果を有する。また、ヒアルロン酸は、体内において、水を保ち、浸透圧を調製し、傷の癒合を促進し、酸素自由基を取り除くなどの性質も有する。
【０００４】
現在、ヒアルロン酸は、眼科、整形外科、皮膚科などの医薬分野及び健康食品と化粧品に幅広く応用されている。しかし、ヒアルロン酸による関節炎の治療は、主に、関節腔内注射の手段を採用する。例えば、ヒアルロン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅ：ＳＨ）注射液は、粘弾性補助治療薬物として既に骨関節疾病に応用されており、この注射液は、ＯＡを治療するために病変関節内に直接注入され、滑液と関節組織基質のレオロジーを回復し、関節内環境を安定し、関節の潤滑を向上し、滑膜炎の症状を軽減し、及び、ヒアルロン酸の自己分泌能力を増強するなどの機能を有し、これにより、関節軟骨の破壊を軽減し、臨床症状を軽減し及び機能を改善することができる。ＳＨは、軽度、中度ＯＡに対しての治療効果が良いが、重度、末期ＯＡに対しての治療効果が良くない。同時に、ヒアルロン酸の関節内注射は、専門医が無菌操作を行うことを要し、また、痛みも伴うので、患者の順応性が良くない。また、この種類の物質は、口服して胃腸により吸収される量が少ない。その主な原因は、相対分子質量が大きく、脂溶性が悪く、生物膜である障壁を通過し難く、胃腸に存在する酵素が多糖を分解（ｄｅｇｒａｄｅ）できるなどにある。
【０００５】
よって、従来技術では、薬の他に、より便利且つ吸収がより良い関節機能改善と保護剤を依然要する。
【０００６】
本発明は、経口可能なヒアルロン酸とリン脂質の合成物を提供することにより、前述した技術課題を解決する。合成物を形成した後、リン脂質は、ヒアルロン酸の親脂性を増加させることができ、また、リン脂質と細胞膜の高親和性を利用してヒアルロン酸分子と細胞膜の結合を促進することにより吸収を促進し、作用時間を延長し、ヒアルロン酸の経口生物学的利用度を向上することもできる。ヒアルロン酸は、消化吸収されることにより、体内ヒアルロン酸の合成のプロ体を増加し、臓器と組織内ヒアルロン酸の不足を補充し、全身の作用を発揮することができ、特に、関節炎患者の関節内ヒアルロン酸の濃度を増加し、滑液の粘度を向上し、関節炎の症状を軽減することができる。前述した理論を元にして、本発明は、ヒアルロン酸リン脂質合成物を経口関節機能改善と保護剤として用いる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、ヒアルロン酸リン脂質合成物を含む経口関節機能改善と保護剤を提供することにある。
【０００８】
ヒアルロン酸とリン脂質による合成物が形成された後、この合成物は、ヒアルロン酸とリン脂質の性質を同時に有し、リン脂質部分は、ヒアルロン酸に対しての吸収促進作用と緩釈作用を有する。この合成物は、関節炎患者の関節症状を軽減し、関節炎患者の関節滑液内のヒアルロン酸含有量を増加することができ、これにより、滑液の粘度を増加し、関節の機能を改善することができる。
【０００９】
なお、本発明に使用される“関節機能の改善と保護”との用語とは、主に、関節の痛み、腫れ、朝のこわばり等の症状を解消し、関節の活動性を向上し、及び、滑膜炎の症状を軽減することができ、また、軟骨細胞を刺激し正常なタンパク質多糖長鎖構造を生成させることができ、更に、関節軟骨を破壊する他の物質を抑制し軟骨細胞の合成と代謝を促進することにより老化、破損の関節軟骨基質を修復することができることと言う。これにより、軟骨細胞が正常な状態と機能を持つように回復させ、また、関節軟骨が光沢と弾性を持つように回復させることにより、関節軟骨の老化を延ばし、疾病の進展を抑制し、骨関節炎の症状を解消することができる。
【００１０】
本発明が適用される関節炎は、骨関節炎、リューマチ性関節炎及びその他の各種類の関節機能障害を含む。同時に、本発明の関節機能改善と保護剤は、服用により関節の保健に用いられることもでき、これにより、加齢による関節機能の退化を緩め、関節の潤滑能力を向上し、関節の正常機能を維持し、関節の退行性変化を予防することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
前述した目的を達成するために、本発明の一側面によれば、本発明は、活性成分としてのヒアルロン酸リン脂質合成物を含む経口製剤を提供する。
【００１２】
本発明の他の側面によれば、本発明は、関節機能を改善と保護するための製品を調製するのにおけるヒアルロン酸リン脂質合成物の応用を提供する。
【００１３】
本発明のヒアルロン酸リン脂質合成物の調製プロセスは、ヒアルロン酸またはカルボジイミド活性化ヒアルロン酸を粉末または水溶液の形でリン脂質水分散液と十分に混合し、恒温で攪拌することにより本発明の合成物を得ることである。そのうち、リン脂質水分散液は、脂質体を調製することより得られ、または、リン脂質を機械攪拌、渦動混合及び超音波粉砕で直接水和することにより得られる。
【００１４】
本発明のヒアルロン酸リン脂質合成物の調製プロセスにおいて、ヒアルロン酸とリン脂質の比率は、１：０．１〜１：１０であり、反応温度は、２８〜４５℃であり、好ましくは、３０〜４０℃であり、また、反応時間は、２〜４８ｈであり、好ましくは、４〜１２ｈである。
【００１５】
また、本発明のヒアルロン酸リン脂質合成物の調製プロセスにおいて、ヒアルロン酸の溶剤とリン脂質の水分散媒質は、生理食塩水またはリン酸塩緩衝液である。
【００１６】
一実施例において、前述した調製方法は、ヒアルロン酸とリン脂質の溶解、リン脂質の膜化、リン脂質膜の水和、ヒアルロン酸とリン脂質分散液の混合、及び、混合溶液を恒温で攪拌することにより本発明の合成物を合成することを含む。
【００１７】
一実施例において、リン脂質の分散液の調製は、リン脂質を含有する有機溶液を回転蒸発し膜を生成させた後に分散媒質を加え、そして、機械攪拌、渦動混合及び超音波粉砕の三つの方法のうち一つまたは複数の方法によりそれを均一の分散系に水和させることである。
【００１８】
また、他の一実施例において、まず、通常の方法でリン脂質を脂質体に生成させ、そして、ヒアルロン酸を加えて、恒温で攪拌することによりそれらを合成させ、本発明の合成物を得る。
【００１９】
一実施例において、ヒアルロン酸は、水溶液または粉末の二つの形でリン脂質の分散液に直接加えられる。
【００２０】
他の一実施例において、ヒアルロン酸は、カルボジイミドで活性化された後に、リン脂質の分散液に直接加えられる。
【００２１】
本発明のヒアルロン酸は水溶性のポリ陰イオン粘性多糖であり、水容液の中で溶解した後に、分子鎖の間または分子鎖内において一定の疎水区域と親水区域が形成されることができる。リン脂質は両親媒性物質であり、二つの長脂肪酸疎水鎖と一つのリン酸基親水鎖を有する。本発明のヒアルロン酸リン脂質合成物の形成は、赤外線スペクトルと示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線により既に証明されているように、ヒアルロン酸とリン脂質が疎水、静電、水素バンドなどの作用力で合成され合成物を形成することであり、両者による簡単な混合物を形成することでない。測定によれば、本発明のヒアルロン酸リン脂質合成物において、合成されたリン脂質とヒアルロン酸の質量の比は、０．０８〜０．５である。
【００２２】
本発明に用いられるヒアルロン酸は、動物組織からの抽出、微生物の発酵及び遺伝子工学による調製などにより得られ、且つ、ヒアルロン酸は、ヒアルロン酸及びその生理学上で受入可能な塩を含み、このような塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩などを含むが、これらに限られない。また、本発明に用いられるヒアルロン酸の相対分子質量は、１万ないし３００万であり、好ましくは、１００万より小さい（＜１００万）。
【００２３】
本発明に用いられるリン脂質は、次のリン脂質の種類のうち、一つまたは複数による混合物であり、当該リン脂質の種類は、ホスファチド酸類（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄａｔｅｓ）、ホスファチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓ）（レシチン（ｌｅｃｉｔｈｉｎ））類、ホスファチジルエタノールアミン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）（ケファリン（ｃｅｐｈａｌｉｎ））類、ホスファチジルセリン類（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅｓ）、Ｎ−メチルエタノールアミングリセロールフォスフェイト類（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミングリセロールフォスフェイト（Ｎ， Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、Ｎ−アシルエタノールアミングリセロールフォスフェイト（Ｎ−ａｃｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、Ｎ−２（ヒドロキシエチル）アラニンホスファチジルグリセリド（Ｎ−２（ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ） ａｌａｎｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ ｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）類、ビホスファチジルグリセリド類（ｂｉｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ ｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、グリセロールフォスフェイト（ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、グルコサミングリセロールフォスフェイトグリセリド（ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｅ ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、Ｏ−アミノ酸リン脂質グリセリド（Ｏ−ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ ｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、ホスファチジルイノシトール類（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌｓ）、ホスファチジルイノシトールフォスフェイト（ｐｈｏｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ホスファチジルイノシトール二リン酸（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ホスホイノシトール三リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｏｌ ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ホスファチジルグルコース（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｇｌｕｃｏｓｅ）、二グルコースグリセロールホスファチド酸（ｄｉｇｌｕｃｏｓｅ ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄａｔｅ）、スフィンゴ糖脂質（ｓｐｈｉｎｇｏｓｙｌｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄ）、グリセル糖脂質（ｇｌｙｃｅｒｙｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄ）、セレブロシド（ｃｅｒｅｂｒｏｓｉｄｅ）、ガングリオシド（ｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｅ）、モノグリコシルセレブロシド（ｍｏｍｏｇｌｙｃｏｓｙｌ ｃｅｒｅｂｒｏｓｉｄｅ）、スフィンゴミエリン（ｓｐｈｉｎｇｏｍｙｅｌｉｎ）、合成リン脂質（ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ）（例えば、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）、リゾりん脂質（ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ）等を含み、好ましくは、ホスファチド酸類（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄａｔｅｓ）、ホスファチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）（レシチン（ｌｅｃｉｔｈｉｎ））類、ホスファチジルエタノールアミン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅｓ）（ケファリン（ｃｅｐｈａｌｉｎ））類、ホスファチジルセリン類（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅｓ）、グリセロールリン酸（ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ホスファチジルイノシトール類（ｐｈｏｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｉｏｌｓ）、スフィンゴミエリン（ｓｐｈｉｎｇｏｍｙｅｌｉｎ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）、リゾりん脂質（ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ）を含み、更に好ましくは、ホスファチド酸類（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄａｔｅｓ）、ホスファチジルコリン類（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓ）、ホスファチジルエタノールアミン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅｓ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（）ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅｓ）、リゾりん脂質（ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ）を含み、最も好ましくは、ホスファチジルコリン類（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓ）、ホスファチジルエタノールアミン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅｓ）、リゾりん脂質（ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ）を含む。
【００２４】
ヒアルロン酸リン脂質合成物を含む本発明の経口剤は、当業者に知られている各種形式であっても良く、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、薄膜剤（ｐｅｌｌｉｃｌｅ）、粒剤、散剤などを含む経口固体製剤と、経口溶液剤、懸濁剤、乳剤、ゲル剤、ペースト剤を含む経口液体製剤であっても良い。
【００２５】
本発明の経口剤において、１ｇまたは１ｍｌの製剤には、ヒアルロン酸リン脂質合成物が０．０１〜０．５ｇある。また、実際の需要に応じて、本発明の経口剤の基本組成をもととし、他の栄養補給剤、或いは、コンドロイチン硫酸（ｃｈｏｎｄｒｏｉｔｉｎ ｓｕｌｆａｔｅ）及びアミノグルコース（ａｍｉｎｏｇｌｕｃｏｓｅｓ）などを含む活性成分を添加しても良い。アミノグルコースは、アミノグルコース塩酸（ａｍｉｎｏｇｌｕｃｏｓｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）及びアミノグルコース硫酸（ａｍｉｎｏｇｌｕｃｏｓｅ ｓｕｌｆａｔｅ）などを含む。
【発明の効果】
【００２６】
本発明の経口剤は、直接服用されてもよく、また、生理食塩水、リン酸塩緩衝液、炭酸塩緩衝液に分散されてもよく、更に、食品に加えられてもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明をより詳細に説明するために次の実施例を提供する。しかし、本発明の範囲は、次の実施例に決して制限されない。
【実施例１】
【００２８】
第一の調製実施例：ヒアルロン酸リン脂質合成物１の調製及びその評価
１．２ｇのヒアルロン酸ナトリウムを正確に秤量し、攪拌しながら１００ｍｌのリン酸塩緩衝液にゆっくり加えて十分溶解させる。そして、３．６ｇのレシチン（ドイツＬｉｐｏｉｄ社製Ｌｉｐｏｉｄ Ｅ ８０を採用し、そのうち、約８０％のホスファチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、約８％のホスファチジルエタノールアミン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ ｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）、及び、少量のスフィンゴミエリン（ｓｐｈｉｎｇｏｍｙｅｌｉｎ）とリゾりん脂質（ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ）などを含む）を正確に秤量し、無水エタノールで溶解させる。次に、回転蒸発によりエタノールを除去し、瓶壁にリン脂質膜を残させ、そして、真空乾燥によりエタノールを完全に揮発させる。続いて、１００ｍｌのリン酸塩緩衝液を加えて機械攪拌によりそれを水和させ、そして、超音波粉砕を１０ｍｉｎ行うことによりそれを均一にさせた後に、溶解されたヒアルロン酸溶液に入れる。その後、３７℃の恒温での機械攪拌を６ｈ行うことによりヒアルロン酸リン脂質合成物１（ヒアルロン酸とリン脂質の質量の比は、１：３である）を得る。
【００２９】
合成物に含まれるリン脂質とヒアルロン酸の合成状況の測定は、次のように行われる。即ち、合成物の乳液を調製した後に、真空で凍結乾燥を行うことである。測定する前に、凍結乾燥された合成物（ｍ１；また、割合に基づいて算出されたヒアルロン酸とレシチンの量は、それぞれ、ｍＨＡとｍＰＬである）を正確に秤量する。次に、合成物のうちレシチンの割合に基づいて一定量のクロロホルムを加えて１０ｍｉｎ振揺した後に、減圧しながら吸込フィルタリングを行いクロロホルム不溶性物質を乾燥させ、そして、その量（ｍ２）を正確に秤量する。
【００３０】
よって、合成されたリン脂質とヒアルロン酸の質量の比は、［ｍＰＬ−（ｍ１−ｍ２）］／ｍＨＡになる。
【００３１】
本実施例において、合成されたリン脂質とアルロン酸の質量の比は、０．４７３３である。
【００３２】
合成物１の形成については、減衰全反射赤外線スペクトル（ＭＢ−ＨＡＴＲ）と示差走査熱量計（ＤＳＣ）により、それぞれ、評価を行った。
【００３３】
ＭＢ−ＨＡＴＲの場合：試料がＫＢｒペレットに広がって密接に付けられる。スペクトルの解像度が８．０ｃｍである。２００回の平均値が取られ、また、スキャン範囲が４０００〜５００ｃｍ−１である。その結果は、図１に示される。
【００３４】
図１によれば、混合物に比べ、合成物は、一部の隣接したピークの間の相対強度に大きな変化が生じることが分かっている。合成物のうちヒアルロン酸のＣ＝０とＣ−Ｎ（アミドグループ）の吸収ピークが高いレベルにシフトしてしまい、また、ヒアルロン酸解離カルボキシルグループ（ｄｉｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃａｒｂｏｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）（Ｖｏ−ｃ＝ｏ）のＩＲ吸収も多少変化してしまう。合成物のうちリン脂質の極性端におけるリン−酸素（Ｐ−Ｏ）ボンドの伸縮振動ピーク（ＶＰ−ＯとＶＰ−Ｏ−Ｃ）もシフトが生じてしまう（ＶＰ−Ｏは高レベルにシフトし、ＶＰ−Ｏ−Ｃは低レベルにシフトした）。ヒアルロン酸のアミドグループ（ＶＣ−ＯとＶＣ−Ｎ）及び解離カルボキシルグループのスペクトル吸収位置が多少変化し、これにより、両者の作用は、ヒアルロン酸のカルボキシルまたはアミドグループとリン脂質の極性端との間に発生される可能性があり、この作用は、イオンボンドの作用と疏水作用に属することが分かっている。また、合成物のうちヒドロキシルの吸収バンドは、混合物のより広く、且つ、吸収バンドの波数は、混合物のより低いレベルにシフトするので、合成物には新たな水素ボンドが形成される可能性があると示す。
【００３５】
ＤＳＣの操作条件：Ｎ２の流量が５０ｍｌ／ｍｉｎであり、温度範囲が０〜４００℃であり、加熱速度率が５℃／ｍｉｎである。その結果は、図２に示される。
【００３６】
図２によれば、合成物のＤＳＣ曲線のうち約２６℃の吸熱ピークが消失することが分かり、これにより、合成物が形成された後に、ヒアルロン酸とリン脂質との間に相互作用が発生したので、リン脂質には相変化がもう生じないとのことを示す。また、３１７．７９℃の強い吸熱ピークも消失し、これは、多糖としてのヒアルロン酸が脂質膜を安定させるための良好な保護剤であることによる可能性があるが、これにより、リン脂質を保護し、高温下での酸化分解を生じさせないことができる。これに対して、混合物のＤＳＣ曲線は、おおよそ、ヒアルロン酸とリン脂質のＤＳＣ曲線の重ね合わせである。
【００３７】
よって、前述した方法により、ヒアルロン酸とリン脂質は合成物を形成したことを示すことができる。
第二の調製実施例：ヒアルロン酸リン脂質合成物２の調製及びその評価
１．２ｇのヒアルロン酸ナトリウムと、０．２４ｇの第一の調製実施例のリン脂質と、を、それぞれ、正確に秤量し（ヒアルロン酸とリン脂質の質量の比は、１：０．２である）、その他の調製過程は、合成物１のと同様である。合成物２のうちリン脂質とアルロン酸の合成状況の測定方法は、合成物１のと同様であり、合成されたリン脂質とアルロン酸の質量の比は、０．１８８６である。合成物２の評価方法は、合成物１のと同様であり、その赤外線スペクトル吸収特徴と熱化学性質の変化は、合成物１のとほぼ同様である。
第三の調製実施例：ヒアルロン酸リン脂質合成物３の調製及びその評価
１．２ｇのヒアルロン酸ナトリウムと、１０．８ｇの第一の調製実施例のリン脂質と、を、それぞれ、正確に秤量し（ヒアルロン酸とリン脂質の質量の比は、１：９である）、その他の調製過程は、合成物１のと同様である。合成物３のうちリン脂質とヒアルロン酸の合成状況の測定方法は、合成物１のと同様であり、合成されたリン脂質とヒアルロン酸の質量の比は、０．４８０５である。合成物３の評価方法は、合成物１のと同様であり、その赤外線スペクトル吸収特徴と熱化学性質の変化は、合成物１のとほぼ同様である。
第一の調剤実施例
第一の調製実施例の合成物を用いて次の表１に示す組成で錠剤を作成する。
【表１】
錠剤の調製プロセスにおいて、ヒアルロン酸リン脂質合成物及びコンドロイチン硫酸を一定量のでん粉と解離させ、でん粉スラリーと混合した後に顆粒を作成する。乾燥された顆粒をステアリン酸マグネシウム及び余ったでん粉と混合させ、そして、この混合物を用いて製錠器により製錠する。
第二の調剤実施例
第二の調製実施例の合成物を用いて次の表２に示す組成比で混合させて通常の生産プロセスにより一定粒度の顆粒を作成し、そして、袋に入れて袋入り顆粒剤を作成する。
【表２】
第三の調剤実施例
通常の生産方法で第三の調製実施例の合成物を用いて次の表３に示す比で混合させて経口液を作成する。
【表３】
動物実験
１、方法
３０匹ウサギが５組に分けられる。即ち、正常対照組、生理塩水（ＮＳ）注射組、ヒアルロン酸（ＨＡ）経口投入組、ヒアルロン酸（ＨＡ）注射組、及び、ヒアルロン酸リン脂質合成物（ＨＡ−ＰＬ：第二の調製実施例の合成物）経口投入組の５組に分けられる。
【００３８】
パパインでウサギのＯＡを誘発するモデリング法（ｐａｐａｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ＯＡ ｍｏｄｅｌ ｉｎ ｒａｂｂｉｔ）により、後ろの４組のウサギの右膝関節腔内に０．１ｍｌのパパイン溶液（１ｍｌの生理塩水には、１．８ｍｇのパパインと、５０ｍｇの塩酸システインとが含まれ、該溶液は、無菌条件の下で０．２２μｍのフィルター膜によりフィルタリングされる）をそれぞれ注入する。三日間後、第二回の注射も行われる。
【００３９】
モデルを作成してから七日目より、各組の動物に対して薬の投入を行う。そのうち、関節腔内への注射投入の薬に対しては、注射体積が０．３ｍｌであり、使用するヒアルロン酸の濃度が１０ｍｇ／ｍｌであり、五日間ごとに一回注射し、テスト期間内で合計３回の注射を行う。また、経口投入の薬に対しては、毎日、相応する薬をそれぞれ投入し、ヒアルロン酸で計算すると投入する薬の分量が４０ｍｇ／ｋｇ体重であり、体積が１ｍｌ／１００ｇ体重であり、また、投入が二週間連続行われる。
【００４０】
薬の投入が完了した後に関節滑液を抽出してウサギを殺す。ウサギの関節周囲の毛を剃り関節腔を割って全体に観察し、そして、軟骨を完全無欠に取り出す。希釈アルカリ加水分解とプロテアーゼ加水分解超遠心分離法によりグリコサミノグリカン（ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ：ＧＡＧ）を抽出する。アズール（ａｚｕｒｅ）Ａ法により軟骨中のＧＡＧ総量を測定し、また、ＨＡ ＲＩＡキットにより関節滑液の中のＨＡ含有量を測定する。
【００４１】
各組のサンプルの中のＧＡＧ含有量が、全て、１ｍｇ（軟骨の湿重量）あたりサンプル量（ｘ(―)±ｓ）に換算され、そして、ｔテストにより重要度テスト（ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｔｅｓｔ）を行う。
２、各組のサンプルのＧＡＧ含有量
測定結果が表４に示される。ＮＳ組のＧＡＧ含有量が著しく下がり、これは、ＯＡのときにプロテオグリカン（ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎ：ＰＧ）が基質から失うことを示す。他の治療組に比べ、その差は、顕著な意義（Ｐ＜０．０５）を有する。ＨＡ−ＰＬ経口投入組は、ＨＡ経口投入組に比べ、顕著な差（Ｐ＜０．０５）を有するが、ＨＡ注射組とほぼ同じである。このような結果によれば、ヒアルロン酸リン脂質合成物は、軟骨の退化性変化を軽減し、軟骨中のＧＡＦ含有量の減少を有効に抑制することができる。その治療効果は、ＨＡ注射組のとほぼ同じであるが、経口投入に対しての患者の順応性は、注射に対してのより良い。
【表４】
備考：ＮＳ組に比べ、１）は、Ｐ＜０．０５である。ＨＡ経口投入組に比べ、２）は、Ｐ＜０．０５である。
３、各組の動物関節滑液の中のＨＡ含有量
測定結果は、表５に示される。ＮＳ組のＨＡ含有量が著しく下がり、他の組に比べ、その差は、顕著な意義（Ｐ＜０．０５）を有し、また、各治療組のＨＡ含有量が正常組に比べ顕著な差を有しない。これは、ＨＡを単独で使用しても、ヒアルロン酸リン脂質合成物を使用しても、ウサギＯＡモデルの膝関節滑液の中のＨＡ含有量を上げることができる。
【表５】
備考：ＮＳ組に比べ、１）は、Ｐ＜０．０５である。
本発明の経口剤が臨床患者における効用
製剤実施例２を例とし、プラシーボ投入を参照対象とし、年齢が５２±１６歳である１９名のＯＡ患者を考察した。そのうち、プラシーボ投入は、９名の患者であり、治療組は、１０名の患者である。薬剤の投入量（ヒアルロン酸含有量）が１０ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、毎日二回服用させる。服用させた一ヶ月後、関節症状の緩和及び機能改善の状況を評価し、その結果は、表６に示される。
【表６】
以上の実施形態は本発明を説明するために用いられるものであり、本発明を限定するものではない。本発明の趣旨を逸脱しない限り、本発明に対するあらゆる変更は本発明の範囲に属する。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】ヒアルロン酸、リン脂質、ヒアルロン酸とリン脂質の混合物及び本発明のヒアルロン酸リン脂質合成物の赤外線スペクトルであり、そのうち、Ａはヒアルロン酸であり、Ｂはレシチンであり、Ｃは物理研磨混合物（ヒアルロン酸：レシチン＝１：３）、Ｄは本発明の調製実施例１の合成物である。
【図２】ヒアルロン酸（ＨＡ）、レシチン（ＰＬ）、ヒアルロン酸とリン脂質の混合物及び本発明のヒアルロン酸リン脂質合成物を表示するＤＳＣ曲線である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
関節機能を改善と保護するための製品を調製するのに用いられるヒアルロン酸リン脂質合成物の用途。
【請求項２】
前記製品は、経口製剤である、
請求項１に記載の用途。
【請求項３】
前記ヒアルロン酸リン脂質合成物のうち、合成されたリン脂質とヒアルロン酸の質量の比は、０．０８〜０．５である、
請求項１または２に記載の用途。
【請求項４】
前記ヒアルロン酸は、ヒアルロン酸又はその生理学上で受入可能な塩であり、且つ、相対分子質量が１万乃至３００万であり、好ましくは１００万より小さく、
前記リン脂質は、ホスファチド酸類、ホスファチジルコリン類、ホスファチジルエタノールアミン類、ホスファチジルセリン類、Ｎ−メチルエタノールアミングリセロールフォスフェイト類、Ｎ，Ｎ−二メチルエタノールアミングリセロールフォスフェイト、Ｎ−アシルエタノールアミングリセロールフォスフェイト、Ｎ−２（ヒドロキシエチル）アラニンホスファチジルグリセリド類、ビホスファチジルグリセリド類、グリセロールフォスフェイト、グルコサミングリセロールフォスフェイトグリセリド、Ｏ−アミノ酸リン脂質グリセリド、ホスファチジルイノシトール類、ホスファチジルイノシトールフォスフェイト、ホスファチジルイノシトール二リン酸、ホスホイノシトール三リン酸、ホスファチジルグルコース、二グルコースグリセロールホスファチド酸、スフィンゴ糖脂質、グリセル糖脂質、セレブロシド、ガングリオシド、モノグリコシルセレブロシド、スフィンゴミエリン、ジパルミトイルホスファチジルコリンとジパルミトイルホスファチジルエタノールアミンを含む合成リン脂質、及び、リゾりん脂質を含むグループから選択される一つ又は複数である、
請求項１または２に記載の用途。
【請求項５】
活性成分としてのヒアルロン酸リン脂質合成物を含む経口製剤。
【請求項６】
前記ヒアルロン酸リン脂質合成物のうち、合成されたリン脂質とヒアルロン酸の質量の比は、０．０８〜０．５である、
請求項５に記載の経口製剤。
【請求項７】
前記ヒアルロン酸は、ヒアルロン酸又はその生理学上で受入可能な塩であり、且つ、相対分子質量が１万乃至３００万であり、好ましくは１００万より小さく、
前記リン脂質は、ホスファチド酸類、ホスファチジルコリン類、ホスファチジルエタノールアミン類、ホスファチジルセリン類、Ｎ−メチルエタノールアミングリセロールフォスフェイト類、Ｎ，Ｎ−二メチルエタノールアミングリセロールフォスフェイト、Ｎ−アシルエタノールアミングリセロールフォスフェイト、Ｎ−２（ヒドロキシエチル）アラニンホスファチジルグリセリド類、ビホスファチジルグリセリド類、グリセロールフォスフェイト、グルコサミングリセロールフォスフェイトグリセリド、Ｏ−アミノ酸リン脂質グリセリド、ホスファチジルイノシトール類、ホスファチジルイノシトールフォスフェイト、ホスファチジルイノシトール二リン酸、ホスホイノシトール三リン酸、ホスファチジルグルコース、二グルコースグリセロールホスファチド酸、スフィンゴ糖脂質、グリセル糖脂質、セレブロシド、ガングリオシド、モノグリコシルセレブロシド、スフィンゴミエリン、ジパルミトイルホスファチジルコリンとジパルミトイルホスファチジルエタノールアミンを含む合成リン脂質、及び、リゾりん脂質を含むグループから選択される一つ又は複数である、
請求項５に記載の経口製剤。
【請求項８】
栄養補給剤、又は、コンドロイチン硫酸とアミノグルコースを含む他の活性成分を更に含む、
請求項５に記載の経口製剤。
【請求項９】
前記経口製剤は、錠剤、カプセル剤、丸剤、薄膜剤、粒剤、散剤を含む経口固体製剤、又は、経口溶液剤、懸濁剤、乳剤、ゲル剤、ペースト剤を含む経口液体製剤である、
請求項８に記載の経口製剤。
【請求項１０】
１ｇ又は１ｍｌの前記経口製剤には、前記ヒアルロン酸リン脂質合成物が０．０１〜０．５ｇある、
請求項５に記載の経口製剤。
【請求項１】
関節機能を改善と保護するための製品を調製するのに用いられるヒアルロン酸リン脂質合成物の用途。
【請求項２】
前記製品は、経口製剤である、
請求項１に記載の用途。
【請求項３】
前記ヒアルロン酸リン脂質合成物のうち、合成されたリン脂質とヒアルロン酸の質量の比は、０．０８〜０．５である、
請求項１または２に記載の用途。
【請求項４】
前記ヒアルロン酸は、ヒアルロン酸又はその生理学上で受入可能な塩であり、且つ、相対分子質量が１万乃至３００万であり、好ましくは１００万より小さく、
前記リン脂質は、ホスファチド酸類、ホスファチジルコリン類、ホスファチジルエタノールアミン類、ホスファチジルセリン類、Ｎ−メチルエタノールアミングリセロールフォスフェイト類、Ｎ，Ｎ−二メチルエタノールアミングリセロールフォスフェイト、Ｎ−アシルエタノールアミングリセロールフォスフェイト、Ｎ−２（ヒドロキシエチル）アラニンホスファチジルグリセリド類、ビホスファチジルグリセリド類、グリセロールフォスフェイト、グルコサミングリセロールフォスフェイトグリセリド、Ｏ−アミノ酸リン脂質グリセリド、ホスファチジルイノシトール類、ホスファチジルイノシトールフォスフェイト、ホスファチジルイノシトール二リン酸、ホスホイノシトール三リン酸、ホスファチジルグルコース、二グルコースグリセロールホスファチド酸、スフィンゴ糖脂質、グリセル糖脂質、セレブロシド、ガングリオシド、モノグリコシルセレブロシド、スフィンゴミエリン、ジパルミトイルホスファチジルコリンとジパルミトイルホスファチジルエタノールアミンを含む合成リン脂質、及び、リゾりん脂質を含むグループから選択される一つ又は複数である、
請求項１または２に記載の用途。
【請求項５】
活性成分としてのヒアルロン酸リン脂質合成物を含む経口製剤。
【請求項６】
前記ヒアルロン酸リン脂質合成物のうち、合成されたリン脂質とヒアルロン酸の質量の比は、０．０８〜０．５である、
請求項５に記載の経口製剤。
【請求項７】
前記ヒアルロン酸は、ヒアルロン酸又はその生理学上で受入可能な塩であり、且つ、相対分子質量が１万乃至３００万であり、好ましくは１００万より小さく、
前記リン脂質は、ホスファチド酸類、ホスファチジルコリン類、ホスファチジルエタノールアミン類、ホスファチジルセリン類、Ｎ−メチルエタノールアミングリセロールフォスフェイト類、Ｎ，Ｎ−二メチルエタノールアミングリセロールフォスフェイト、Ｎ−アシルエタノールアミングリセロールフォスフェイト、Ｎ−２（ヒドロキシエチル）アラニンホスファチジルグリセリド類、ビホスファチジルグリセリド類、グリセロールフォスフェイト、グルコサミングリセロールフォスフェイトグリセリド、Ｏ−アミノ酸リン脂質グリセリド、ホスファチジルイノシトール類、ホスファチジルイノシトールフォスフェイト、ホスファチジルイノシトール二リン酸、ホスホイノシトール三リン酸、ホスファチジルグルコース、二グルコースグリセロールホスファチド酸、スフィンゴ糖脂質、グリセル糖脂質、セレブロシド、ガングリオシド、モノグリコシルセレブロシド、スフィンゴミエリン、ジパルミトイルホスファチジルコリンとジパルミトイルホスファチジルエタノールアミンを含む合成リン脂質、及び、リゾりん脂質を含むグループから選択される一つ又は複数である、
請求項５に記載の経口製剤。
【請求項８】
栄養補給剤、又は、コンドロイチン硫酸とアミノグルコースを含む他の活性成分を更に含む、
請求項５に記載の経口製剤。
【請求項９】
前記経口製剤は、錠剤、カプセル剤、丸剤、薄膜剤、粒剤、散剤を含む経口固体製剤、又は、経口溶液剤、懸濁剤、乳剤、ゲル剤、ペースト剤を含む経口液体製剤である、
請求項８に記載の経口製剤。
【請求項１０】
１ｇ又は１ｍｌの前記経口製剤には、前記ヒアルロン酸リン脂質合成物が０．０１〜０．５ｇある、
請求項５に記載の経口製剤。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２００９−５２１４００（Ｐ２００９−５２１４００Ａ）
【公表日】平成２１年６月４日（２００９．６．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３６９１４（Ｐ２００８−５３６９１４）
【出願日】平成１８年１０月２７日（２００６．１０．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２００６／００２８８４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４８３５１
【国際公開日】平成１９年５月３日（２００７．５．３）
【出願人】（５０８１２９９２０）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年６月４日（２００９．６．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１０月２７日（２００６．１０．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２００６／００２８８４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４８３５１
【国際公開日】平成１９年５月３日（２００７．５．３）
【出願人】（５０８１２９９２０）
【Ｆターム（参考）】
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