本発明は、シグナルペプチド、ヒトNotchレセプタータンパク質の細胞外ドメインおよびそれに対して結合する抗体のFc部分を含む融合タンパク質を提供する。この発明はまた、腫瘍を有する対象を治療する方法、対象における脈管形成を阻害する方法、卵巣癌を有する対象を治療する方法、代謝性疾患を有する対象を治療する方法であって、当該対象に対して当該対象を治療するために有効な量の上記融合タンパク質を投与することを含む方法を提供する。本発明は更に、癌を有する対象を治療するための、対象における脈管形成を阻害するための、卵巣癌を有する対象を治療するための、代謝性疾患を有する対象を治療するための薬学的組成物の製造における上記融合タンパク質の使用を提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
シグナルペプチド、ヒトNotchレセプタータンパク質の細胞外ドメインおよびそれに対して結合する抗体のFc部分を有する融合タンパク質。
【請求項２】
当該Notch受容体タンパク質がNotch１レセプタータンパク質である請求項１の融合タンパク質。
【請求項３】
当該Notchレセプタータンパク質がNotch２レセプタータンパク質である請求項１の融合タンパク質。
【請求項４】
当該Notchレセプタータンパク質がNotch３レセプタータンパク質である請求項１の融合タンパク質。
【請求項５】
当該Notchレセプタータンパク質がNotch４レセプタータンパク質である請求項１の融合タンパク質。
【請求項６】
当該抗体のFc部分がヒト抗体のFc部分である請求項１の融合タンパク質。
【請求項７】
当該抗体のFc部分がヒト抗体のFc部分である請求項２の融合タンパク質。
【請求項８】
当該抗体のFc部分がヒト抗体のFc部分である請求項３の融合タンパク質。
【請求項９】
当該抗体のFc部分がヒト抗体のFc部分である請求項４の融合タンパク質。
【請求項１０】
当該抗体のFc部分がヒト抗体のFc部分である請求項５の融合タンパク質。
【請求項１１】
当該シグナルペプチドがNotch１、Notch２、Notch３、Notch４またはIgG重鎖である請求項１の融合タンパク質。
【請求項１２】
当該Notch１レセプタータンパク質の細胞ガイドメインが、EGF様反復1−36を含む請求項２の融合タンパク質。
【請求項１３】
当該Notch１レセプタータンパク質の細胞ガイドメインが、EGF様反復1−13を含む請求項２の融合タンパク質。
【請求項１４】
当該Notch１レセプタータンパク質の細胞ガイドメインが、EGF様反復1−24を含む請求項２の融合タンパク質。
【請求項１５】
当該Notch１レセプタータンパク質の細胞ガイドメインが、EGF様反復9−23を含む請求項２の融合タンパク質。
【請求項１６】
当該Notch１レセプタータンパク質の細胞ガイドメインが、EGF様反復9−36を含む請求項２の融合タンパク質。
【請求項１７】
当該Notch１レセプタータンパク質の細胞ガイドメインが、EGF様反復13−24を含む請求項２の融合タンパク質。
【請求項１８】
当該Notch１レセプタータンパク質の細胞ガイドメインが、EGF様反復25−36を含む請求項２の融合タンパク質。
【請求項１９】
当該Notch4レセプタータンパク質の細胞ガイドメインが、EGF様反復1−29を含む請求項５の融合タンパク質。
【請求項２０】
当該Notch4レセプタータンパク質の細胞ガイドメインが、EGF様反復1−13を含む請求項５の融合タンパク質。
【請求項２１】
当該Notch4レセプタータンパク質の細胞ガイドメインが、EGF様反復1−23を含む請求項５の融合タンパク質。
【請求項２２】
当該Notch4レセプタータンパク質の細胞ガイドメインが、EGF様反復9−23を含む請求項５の融合タンパク質。
【請求項２３】
当該Notch4レセプタータンパク質の細胞ガイドメインが、EGF様反復9−29を含む請求項５の融合タンパク質。
【請求項２４】
当該Notch4レセプタータンパク質の細胞ガイドメインが、EGF様反復13−23を含む請求項５の融合タンパク質。
【請求項２５】
当該Notch4レセプタータンパク質の細胞ガイドメインが、EGF様反復21−29を含む請求項５の融合タンパク質。
【請求項２６】
配列番号５４に記載の配列である連続したアミノ酸を含む請求項２の融合タンパク質。
【請求項２７】
配列番号５５に記載の配列である連続したアミノ酸を含む請求項２の融合タンパク質。
【請求項２８】
配列番号５６に記載の配列である連続したアミノ酸を含む請求項２の融合タンパク質。
【請求項２９】
配列番号５７に記載の配列である連続したアミノ酸を含む請求項２の融合タンパク質。
【請求項３０】
配列番号５８に記載の配列である連続したアミノ酸を含む請求項２の融合タンパク質。
【請求項３１】
配列番号５９に記載の配列である連続したアミノ酸を含む請求項２の融合タンパク質。
【請求項３２】
配列番号６０に記載の配列である連続したアミノ酸を含む請求項２の融合タンパク質。
【請求項３３】
配列番号６１に記載の配列である連続したアミノ酸を含む請求項２の融合タンパク質。
【請求項３４】
配列番号６２に記載の配列である連続したアミノ酸を含む請求項２の融合タンパク質。
【請求項３５】
配列番号６３に記載の配列である連続したアミノ酸を含む請求項２の融合タンパク質。
【請求項３６】
配列番号６４に記載の配列である連続したアミノ酸を含む請求項２の融合タンパク質。
【請求項３７】
配列番号６５に記載の配列である連続したヌクレオチドによりコードされる請求項２の融合タンパク質。
【請求項３８】
配列番号６６に記載の配列である連続したヌクレオチドによりコードされる請求項２の融合タンパク質。
【請求項３９】
配列番号６７に記載の配列である連続したヌクレオチドによりコードされる請求項２の融合タンパク質。
【請求項４０】
配列番号６８に記載の配列である連続したヌクレオチドによりコードされる請求項２の融合タンパク質。
【請求項４１】
配列番号６９に記載の配列である連続したヌクレオチドによりコードされる請求項２の融合タンパク質。
【請求項４２】
配列番号７０に記載の配列である連続したヌクレオチドによりコードされる請求項２の融合タンパク質。
【請求項４３】
配列番号７１に記載の配列である連続したヌクレオチドによりコードされる請求項２の融合タンパク質。
【請求項４４】
配列番号７２に記載の配列である連続したヌクレオチドによりコードされる請求項２の融合タンパク質。
【請求項４５】
配列番号７３に記載の配列である連続したヌクレオチドによりコードされる請求項２の融合タンパク質。
【請求項４６】
配列番号７４に記載の配列である連続したヌクレオチドによりコードされる請求項２の融合タンパク質。
【請求項４７】
配列番号７５に記載の配列である連続したヌクレオチドによりコードされる請求項２の融合タンパク質。
【請求項４８】
配列番号７８に記載の配列である連続したアミノ酸を含む請求項５の融合タンパク質。
【請求項４９】
配列番号７９に記載の配列である連続したアミノ酸を含む請求項５の融合タンパク質。
【請求項５０】
配列番号８０に記載の配列である連続したアミノ酸を含む請求項５の融合タンパク質。
【請求項５１】
配列番号８１に記載の配列である連続したアミノ酸を含む請求項５の融合タンパク質。
【請求項５２】
配列番号８２に記載の配列である連続したアミノ酸を含む請求項５の融合タンパク質。
【請求項５３】
配列番号８３に記載の配列である連続したアミノ酸を含む請求項５の融合タンパク質。
【請求項５４】
配列番号８４に記載の配列である連続したアミノ酸を含む請求項５の融合タンパク質。
【請求項５５】
配列番号８５に記載の配列である連続したアミノ酸を含む請求項５の融合タンパク質。
【請求項５６】
配列番号８６に記載の配列である連続したアミノ酸を含む請求項５の融合タンパク質。
【請求項５７】
配列番号８７に記載の配列である連続したアミノ酸を含む請求項５の融合タンパク質。
【請求項５８】
配列番号８８に記載の配列である連続したアミノ酸を含む請求項５の融合タンパク質。
【請求項５９】
配列番号８９に記載の配列である連続したヌクレオチドによりコードされる請求項５の融合タンパク質。
【請求項６０】
配列番号９０に記載の配列である連続したヌクレオチドによりコードされる請求項５の融合タンパク質。
【請求項６１】
配列番号９１に記載の配列である連続したヌクレオチドによりコードされる請求項５の融合タンパク質。
【請求項６２】
配列番号９２に記載の配列である連続したヌクレオチドによりコードされる請求項５の融合タンパク質。
【請求項６３】
配列番号９３に記載の配列である連続したヌクレオチドによりコードされる請求項５の融合タンパク質。
【請求項６４】
配列番号９４に記載の配列である連続したヌクレオチドによりコードされる請求項５の融合タンパク質。
【請求項６５】
配列番号９５に記載の配列である連続したヌクレオチドによりコードされる請求項５の融合タンパク質。
【請求項６６】
配列番号９６に記載の配列である連続したヌクレオチドによりコードされる請求項５の融合タンパク質。
【請求項６７】
配列番号９７に記載の配列である連続したヌクレオチドによりコードされる請求項５の融合タンパク質。
【請求項６８】
配列番号９８に記載の配列である連続したヌクレオチドによりコードされる請求項５の融合タンパク質。
【請求項６９】
配列番号９９に記載の配列である連続したヌクレオチドによりコードされる請求項５の融合タンパク質。
【請求項７０】
配列番号１００に記載の配列である連続したヌクレオチドによりコードされる請求項５の融合タンパク質。
【請求項７１】
配列番号１０１に記載の配列である連続したヌクレオチドによりコードされる請求項５の融合タンパク質。
【請求項７２】
配列番号１０２に記載の配列である連続したヌクレオチドによりコードされる請求項５の融合タンパク質。
【請求項７３】
配列番号１０３に記載の配列である連続したヌクレオチドによりコードされる請求項５の融合タンパク質。
【請求項７４】
腫瘍を有する対象を治療するために有効な量の請求項１−７３の融合タンパク質を対象に投与し、それにより腫瘍を有する当該対象を治療することを含む腫瘍を有する対象を治療する方法。
【請求項７５】
対象における脈管形成を阻害するために有効な量の請求項１−７３の融合タンパク質を対象に投与し、それにより当該対象において脈管形成を阻害することを含む対象における脈管形成を阻害する方法。
【請求項７６】
対象を治療するために有効な量の請求項１−７３の融合タンパク質を対象に投与し、それにより卵巣癌を有する当該対象を治療することを含む卵巣癌を有する対象を治療する方法。
【請求項７７】
対象を治療するために有効な量の請求項１−７３の融合タンパク質を対象に投与し、それにより代謝性疾患を有する当該対象を治療することを含む代謝性疾患を有する対象を治療する方法。
【請求項７８】
当該代謝性疾患が、糖尿病、肥満、アテローム性動脈硬化、虚血、脳卒中、または循環器病である請求項７７の方法。
【請求項７９】
腫瘍を有する対象の治療のための薬学的組成物を製造するための請求項１〜７３の融合タンパク質の使用。
【請求項８０】
対象における脈管形成を阻害するための薬学的組成物を製造するための請求項１〜７３の融合タンパク質の使用。
【請求項８１】
卵巣癌を有する対象の治療のための薬学的組成物を製造するための請求項１〜７３の融合タンパク質の使用。
【請求項８２】
代謝性疾患を有する対象の治療のための薬学的組成物を製造するための請求項１〜７３の融合タンパク質の使用。
【請求項８３】
当該代謝性疾患が、糖尿病、肥満、アテローム性動脈硬化、虚血、脳卒中、または循環器病である請求項８２の使用。
【請求項８４】
対象における生理的なリンパ管形成または病理学的なリンパ管形成を阻害するために有効な量の請求項１〜７３の何れか１項に記載の融合タンパク質を対象に投与することを含む、対象における生理学的なリンパ管形成または病理学的なリンパ管形成を阻害する方法。
【請求項８５】
当該病理学的なリンパ管形成が腫瘍リンパ管形成またはリンパ節転移である請求項８４の方法。
【請求項８６】
対象における腫瘍リンパ節転移を阻害するために有効な量の請求項１〜７３の何れか１項に記載の融合タンパク質を対象に投与することを含む、対象における腫瘍リンパ節転移を阻害する方法。
【請求項８７】
当該転移が血管、リンパ性脈管構造またはリンパ節を介して生じる請求項８６の方法。
【請求項８８】
対象における二次的腫瘍の増殖を阻害するために有効な量の請求項１〜７３の何れか１項に記載の融合タンパク質を対象に投与することを含む、対象における二次的腫瘍の増殖を阻害する方法。
【請求項８９】
当該二次的腫瘍の増殖が、二次的腫瘍に関連する脈管形成の阻害により阻害される請求項８８の方法。
【請求項９０】
対象における腫瘍による血管取り込みを阻害するために有効な量の請求項１〜７３の何れか１項に記載の融合タンパク質を対象に投与することを含む、対象における腫瘍による血管取り込みを阻害する方法。
【請求項９１】
対象における癌を治療するために各々有効な量の請求項１〜７３の何れか１項に記載の融合タンパク質と血管内皮成長因子（VEGF）の阻害剤とを対象に投与することを含む対象における癌を治療する方法。
【請求項９２】
前記VEGFの阻害剤が、VEGF-A、PGEF、FEGF-B、VEGF-CまたはVEGF-Dの阻害剤である請求項９１の方法。
【請求項９３】
対象における癌を治療するために各々有効な量の請求項１〜７３の何れか１項に記載の融合タンパク質とVEGFレセプター阻害剤とを対象に投与することを含む対象における癌を治療する方法。
【請求項９４】
当該VEGFレセプター阻害剤が、VEGFR-1阻害剤、VEGFR-2阻害剤またはVEGFR-3阻害剤である請求項９３の方法。
【請求項９５】
対象における癌を治療するために各々有効な量の請求項１〜７３の何れか１項に記載の融合タンパク質と血小板由来成長因子（PDGF）の阻害剤とを対象に投与することを含む対象における癌を治療する方法。
【請求項９６】
血小板由来成長因子の阻害剤が、PDGF-Aの阻害剤またはPDGF-Bの阻害剤である請求項９５の方法。
【請求項９７】
対象における癌を治療するために各々有効な量の請求項１〜７３の何れか１項に記載の融合タンパク質とPDGFレセプターアンタゴニストとを対象に投与することを含む対象における癌を治療する方法。
【請求項９８】
当該PDGFレセプターアンタゴニストがPDGFレセプター-B-アンタゴニストである請求項９７の方法。
【請求項９９】
対象における癌を治療するために各々有効な量の請求項１〜７３の何れか１項に記載の融合タンパク質とHER2/neuの阻害剤とを対象に投与することを含む対象における癌を治療する方法。
【請求項１００】
血管性の増殖性網膜症の治療に有効な量の請求項１〜７３の何れか１項に記載の融合タンパク質を対象に投与することを含む血管性の増殖性網膜症の治療方法。
【請求項１０１】
前記血管性の増殖性網膜症が、糖尿病性網膜症、黄斑変性（macular defernation）または未熟児網膜症である請求項１００の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４Ａ】

【図１４Ｂ】

【図１５Ａ】

【図１５Ｂ】

【図１６Ａ】

【図１６Ｂ】

【図１７Ａ】

【図１７Ｂ】

【図１８Ａ】

【図１８Ｂ】

【図１９Ａ】

【図１９Ｂ】

【図２０Ａ】

【図２０Ｂ】

【図２１Ａ】

【図２１Ｂ】

【図２２ａ】

【図２２ｂ】

【図２２ｃ】

【図２３ａ】

【図２３ｂ】

【図２３ｃ】

【図２４】

【図２５ａ】

【図２５ｂ】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９】

【図３０】

【図３１】

【図３２】

【図３３】

【図３４】

【図３５】

【図３６】

【図３７】

【図３８】

【図３９】

【図４０】

【図４１】

【図４２】

【図４３】

【図４４】

【図４５】

【図４６】

【図４７】

【図４８】

【図４９】

【図５０】

【図５１】

【図５２】

【図５３】

【図５４】

【図５５】

【図５６】

【図５７】

【図５８】

【図５９Ａ】

【図５９Ｂ】

【図６０】

【図６１】

【図６２】

【図６３】

【図６４】

【図６５】

【図６６】

【図６７】

【図６８】

【図６９】

【図７０】

【図７１】

【図７２Ａ】

【図７２Ｂ】

【図７３】

【図７４Ａ】

【図７４Ｂ】

【図７５】

【図７６】

【図７７Ａ】

【図７７Ｂ】

【図７８Ａ】

【図７８Ｂ】

【図７９】

【図８０】

【図８１】

【図８２】

【図８３】

【図８４】

【図８５】

【図８６】

【図８７】

【図８８】

【図８９】

【図９０】

【図９１】

【図９２】

【図９３】

【図９４】

【図９５】

【図９６Ａ】

【図９６Ｂ】

【図９７】

【図９８】

【図９９】

【図１００Ａ】

【図１００Ｂ】

【図１０１】

【図１０２Ａ】

【図１０２Ｂ】

【図１０３】

【図１０４】

【図１０５】

【図１０６】

【図１０７】

【図１０８】

【図１０９】

【図１１０】

【図１１１】

【図１１２】

【図１１３】

【図１１４】

【図１１５】

【図１１６】

【図１１７】

【図１１８】

【図１１９】

【図１２０】

【図１２１】

【図１２２】

【図１２３】

【図１２４】

【公表番号】特表２０１０−５３６８５５（Ｐ２０１０−５３６８５５Ａ）
【公表日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２１８９７（Ｐ２０１０−５２１８９７）
【出願日】平成２０年８月２２日（２００８．８．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１００４５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２５８６７
【国際公開日】平成２１年２月２６日（２００９．２．２６）
【出願人】（５９２１０４７８２）ザ・トラスティーズ・オブ・コランビア・ユニバーシティー・イン・ザ・シティー・オブ・ニューヨーク (21)
【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥ　ＴＲＵＳＴＥＥＳ　ＯＦ　ＣＯＬＵＭＢＩＡ　ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ　ＩＮ　ＴＨＥ　ＣＩＴＹ　ＯＦ　ＮＥＷ　ＹＯＲＫ
【Ｆターム（参考）】