ヒドロキシチオフェノールの製造方法
【課題】種々の医薬品の合成用中間体として有用であり、中でも、ヘテロ環化合物の合成において非常に重要な中間体であるヒドロキシチオフェノールを、容易に、かつ安価に製造する方法を提供する。
【解決手段】フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等で置換したハロゲン化フェノールと硫化水素とを、活性炭の存在下で反応させて、ハロゲン原子をチオール基に置換する、式（２）
で表されるヒドロキシチオフェノールの製造方法。
【解決手段】フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等で置換したハロゲン化フェノールと硫化水素とを、活性炭の存在下で反応させて、ハロゲン原子をチオール基に置換する、式（２）
で表されるヒドロキシチオフェノールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の合成用中間体として有用なヒドロキシチオフェノールの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒドロキシチオフェノールは、種々の医薬品に用いられるヘテロ環化合物の合成において非常に重要な中間体である。例えば、３−ヒドロキシチオフェノールは骨粗鬆薬等の重要な中間体である。ヒドロキシチオフェノールの製造方法として、種々の方法が知られている。
【０００３】
ヒドロキシチオフェノールの製造方法としては、下式に示すように、３−アミノチオフェノールを生成後、これを酸化してジスルフィド体とした後、ジアゾニウム塩を経て硫酸水で処理することにより、３−ヒドロキシフェニルジスルフィドを得て、これを還元する方法（特許文献１）、
【０００４】
【化１】
【０００５】
また、下式に示すように、ハロフェノール化合物のヒドロキシ基を保護した後、これからグリニャール試薬を調整し、硫黄粉と反応させて還元処理した後、脱保護する方法（特許文献２）等が知られている。
【０００６】
【化２】
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第００／３７４３９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第００／３５８６６号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
特許文献１に記載の製造方法によると、非常に反応性が高く、取り扱いが困難なジアゾニウム塩を経る必要がある。また、特許文献２に記載の製造方法によると、反応工程数が多いため収率が低くなりやすく、また、高価な保護基を用いるため、製造コストが高価となる。
【０００９】
従って、本発明の目的は、ヒドロキシチオフェノールを、容易にかつ安価に製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式（１）：
【００１１】
【化３】
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるハロゲン化フェノールと硫化水素とを、活性炭の存在下で反応させる式（２）：
【００１２】
【化４】
で表されるヒドロキシチオフェノールの製造方法に関する。
【００１３】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１４】
式（１）において、Ｘで示されるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を挙げることができる。これらの中でも、反応性と経済性の観点から、塩素原子および臭素原子であることが好ましい。
【００１５】
本発明において、ハロゲン化フェノール化合物は、適宜、製造したものを用いてもよいし、あるいは市販のものを用いてもよい。
【００１６】
本発明において、前記ハロゲン化フェノール化合物と硫化水素との反応における硫化水素の使用割合としては、ハロゲン化フェノール化合物１モルに対して、硫化水素１〜１０モルであることが好ましく、２〜５モルであることがより好ましい。硫化水素の使用割合が１モル未満である場合、収率が低下するおそれがあり、１０モルを超える場合、使用割合に見合う効果がなく経済的でない。
【００１７】
本発明に用いられる活性炭は、原材料や形状等によって限定されるものではない。活性炭の原材料としては、例えば、木材、竹、椰子殻など植物類や石炭質および石油質等が挙げられ、形状としては、繊維状、ハニカム状、円柱状、破砕状、粒状および粉末状等が挙げられる。中でも、原材料としては、目的化合物の収率を高める観点から、木材や椰子殻であることが好ましい。また、形状としては、移送等の取扱い易さ等の観点から、粒状であることが好ましい。
【００１８】
本発明における前記ハロゲン化フェノールと硫化水素との反応は、気相接触反応であることが好ましい。
【００１９】
当該気相接触反応における反応圧力としては、０〜１ＭＰａ（ゲージ圧）であることが好ましい。前記反応圧力が１ＭＰａ（ゲージ圧）を超える場合、副生成物が増加するおそれがある。
【００２０】
かくして得られたヒドロキシチオフェノールは、例えば、蒸留して単離することができる。
【００２１】
本発明において、前記気相接触反応における反応温度は、３００〜６００℃であることが好ましく、４００〜５００℃であることがより好ましい。反応温度が、３００℃未満である場合、収率が低下するおそれがあり、６００℃を超える場合、副生成物が増加するおそれがある。
【００２２】
以下に、本発明にかかる反応を工業的に実施する場合について、手順の概略を例示するが、本発明は、これら例示のみに限定されるわけではない。
【００２３】
まず、触媒として活性炭を充填した固定床式の反応器を用意し、反応器に窒素ガス等の不活性ガスを流しながら所定の温度に加熱する。次に、所定の温度に予熱され、所定のモル比で混合されたハロゲン化フェノールガスと硫化水素ガスを前記反応器に導入し、所定の圧力で反応させる。なお、前記活性炭の充填体積に対するハロゲン化フェノールと硫化水素の混合ガス流量で表される空間速度（ＳＶ）は、例えば、２０〜３００／ｈｒ程度である。反応後の反応ガスは未反応のハロゲン化フェノールおよび反応生成物が液状の反応液となるまで冷却され、気液分離器で反応液と未反応の硫化水素および副生する塩化水素とを分離する。また、前記硫化水素と塩化水素は水硫化ナトリウム水溶液に吹き込む方法で分離され、当該硫化水素は、前記固定床式の反応器に戻され、反応に再利用される。前記反応液は蒸留によって、未反応ハロゲン化フェノール、ヒドロキシチオフェノールおよびその他の副生成物に分離して、目的化合物であるヒドロキシチオフェノールを取得することができる。なお、ここで得られた未反応ハロゲン化フェノールは、前記反応器に戻してリサイクルさせることにより、目的物のヒドロキシチオフェノールとすることができるため、ワンパスでの収率を更に向上させることができる。
【発明の効果】
【００２４】
本発明によれば、医薬品の合成用中間体として有用なヒドロキシチオフェノールを、容易かつ安価に製造する方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
以下に実施例を挙げ、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例によってなんら限定されるものではない。
【００２６】
実施例１
内径１０ｍｍ、長さ８５０ｍｍの石英ガラス管に成型活性炭（日本エンバイロケミカルズ社製精製白鷺）８ｍlを充填し、その上部と下部にグラスウールを充填して活性炭層を保持して反応管とした。この反応管を電気炉で４５０℃に加熱し、３−クロロフェノール０．２２ミリモル／ｈｒおよび硫化水素０．６５ミリモル／ｈｒを混合、予熱した後、前記反応管に導入し、常圧で反応させた。反応後のガスは電気炉外に導かれて自然に冷却して、未反応の硫化水素と副生した塩化水素ガスを分離し、凝縮物である３−ヒドロキシフェノールと未反応の３−クロロフェノールを含む反応液を得た。前記反応液の生成量を測定し、ガスクロマトグラフを用いて、反応生成物中の３−クロロフェノールと３−クロロチオフェノールの濃度を定量することにより、３−クロロフェノールの反応転化率、３−ヒドロキシチオフェノールおよびその他副生成物の生成率を算出した。分析結果を表１に示す。
【００２７】
また、前記反応液を蒸留することにより、３−クロロフェノール使用量１００．０ｇに対して、３−ヒドロキシチオフェノール１８．３ｇを得た。３−クロロフェノールに対する３−ヒドロキシチオフェノールの取得収率は、１８．６％であった。
【００２８】
実施例２
実施例１において、３−クロロフェノール０．２２ミリモル／ｈｒに代えて、３−ブロモフェノール０．２２ミリモル／ｈｒ用いた以外は、実施例１と同様の操作を行い、反応液を得た。この反応液について実施例１と同様にして分析して、３−ブロモフェノールの反応転化率、３−ヒドロキシチオフェノールおよびその他副生成物の生成率を算出した。分析結果を表１に示す。
【００２９】
また、前記反応液を蒸留することにより、３−ブロモフェノール使用量１００．０ｇに対して、３−ヒドロキシチオフェノール２３．１ｇを得た。３−ブロモフェノールに対する３−ヒドロキシチオフェノールの取得収率は、３１．７％であった。
【００３０】
実施例３
実施例１において、３−クロロフェノール０．２２ミリモル／ｈｒに代えて、４−クロロフェノール０．２２ミリモル／ｈｒ用いた以外は、実施例１と同様の操作を行い、反応液を得た。この反応液について実施例１と同様にして分析して、４−クロロフェノールの反応転化率、４−ヒドロキシチオフェノールおよび、その他副生成物の生成率を算出した。分析結果を表１に示す。
【００３１】
また、前記反応液を蒸留することにより、４−クロロフェノール使用量１００．０ｇに対して、４−ヒドロキシチオフェノール２５．５ｇを得た。４−クロロフェノールに対する４−ヒドロキシチオフェノールの収率は、２６．０％であった。
【００３２】
【表１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の合成用中間体として有用なヒドロキシチオフェノールの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒドロキシチオフェノールは、種々の医薬品に用いられるヘテロ環化合物の合成において非常に重要な中間体である。例えば、３−ヒドロキシチオフェノールは骨粗鬆薬等の重要な中間体である。ヒドロキシチオフェノールの製造方法として、種々の方法が知られている。
【０００３】
ヒドロキシチオフェノールの製造方法としては、下式に示すように、３−アミノチオフェノールを生成後、これを酸化してジスルフィド体とした後、ジアゾニウム塩を経て硫酸水で処理することにより、３−ヒドロキシフェニルジスルフィドを得て、これを還元する方法（特許文献１）、
【０００４】
【化１】
【０００５】
また、下式に示すように、ハロフェノール化合物のヒドロキシ基を保護した後、これからグリニャール試薬を調整し、硫黄粉と反応させて還元処理した後、脱保護する方法（特許文献２）等が知られている。
【０００６】
【化２】
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第００／３７４３９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第００／３５８６６号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
特許文献１に記載の製造方法によると、非常に反応性が高く、取り扱いが困難なジアゾニウム塩を経る必要がある。また、特許文献２に記載の製造方法によると、反応工程数が多いため収率が低くなりやすく、また、高価な保護基を用いるため、製造コストが高価となる。
【０００９】
従って、本発明の目的は、ヒドロキシチオフェノールを、容易にかつ安価に製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式（１）：
【００１１】
【化３】
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるハロゲン化フェノールと硫化水素とを、活性炭の存在下で反応させる式（２）：
【００１２】
【化４】
で表されるヒドロキシチオフェノールの製造方法に関する。
【００１３】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１４】
式（１）において、Ｘで示されるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を挙げることができる。これらの中でも、反応性と経済性の観点から、塩素原子および臭素原子であることが好ましい。
【００１５】
本発明において、ハロゲン化フェノール化合物は、適宜、製造したものを用いてもよいし、あるいは市販のものを用いてもよい。
【００１６】
本発明において、前記ハロゲン化フェノール化合物と硫化水素との反応における硫化水素の使用割合としては、ハロゲン化フェノール化合物１モルに対して、硫化水素１〜１０モルであることが好ましく、２〜５モルであることがより好ましい。硫化水素の使用割合が１モル未満である場合、収率が低下するおそれがあり、１０モルを超える場合、使用割合に見合う効果がなく経済的でない。
【００１７】
本発明に用いられる活性炭は、原材料や形状等によって限定されるものではない。活性炭の原材料としては、例えば、木材、竹、椰子殻など植物類や石炭質および石油質等が挙げられ、形状としては、繊維状、ハニカム状、円柱状、破砕状、粒状および粉末状等が挙げられる。中でも、原材料としては、目的化合物の収率を高める観点から、木材や椰子殻であることが好ましい。また、形状としては、移送等の取扱い易さ等の観点から、粒状であることが好ましい。
【００１８】
本発明における前記ハロゲン化フェノールと硫化水素との反応は、気相接触反応であることが好ましい。
【００１９】
当該気相接触反応における反応圧力としては、０〜１ＭＰａ（ゲージ圧）であることが好ましい。前記反応圧力が１ＭＰａ（ゲージ圧）を超える場合、副生成物が増加するおそれがある。
【００２０】
かくして得られたヒドロキシチオフェノールは、例えば、蒸留して単離することができる。
【００２１】
本発明において、前記気相接触反応における反応温度は、３００〜６００℃であることが好ましく、４００〜５００℃であることがより好ましい。反応温度が、３００℃未満である場合、収率が低下するおそれがあり、６００℃を超える場合、副生成物が増加するおそれがある。
【００２２】
以下に、本発明にかかる反応を工業的に実施する場合について、手順の概略を例示するが、本発明は、これら例示のみに限定されるわけではない。
【００２３】
まず、触媒として活性炭を充填した固定床式の反応器を用意し、反応器に窒素ガス等の不活性ガスを流しながら所定の温度に加熱する。次に、所定の温度に予熱され、所定のモル比で混合されたハロゲン化フェノールガスと硫化水素ガスを前記反応器に導入し、所定の圧力で反応させる。なお、前記活性炭の充填体積に対するハロゲン化フェノールと硫化水素の混合ガス流量で表される空間速度（ＳＶ）は、例えば、２０〜３００／ｈｒ程度である。反応後の反応ガスは未反応のハロゲン化フェノールおよび反応生成物が液状の反応液となるまで冷却され、気液分離器で反応液と未反応の硫化水素および副生する塩化水素とを分離する。また、前記硫化水素と塩化水素は水硫化ナトリウム水溶液に吹き込む方法で分離され、当該硫化水素は、前記固定床式の反応器に戻され、反応に再利用される。前記反応液は蒸留によって、未反応ハロゲン化フェノール、ヒドロキシチオフェノールおよびその他の副生成物に分離して、目的化合物であるヒドロキシチオフェノールを取得することができる。なお、ここで得られた未反応ハロゲン化フェノールは、前記反応器に戻してリサイクルさせることにより、目的物のヒドロキシチオフェノールとすることができるため、ワンパスでの収率を更に向上させることができる。
【発明の効果】
【００２４】
本発明によれば、医薬品の合成用中間体として有用なヒドロキシチオフェノールを、容易かつ安価に製造する方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
以下に実施例を挙げ、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例によってなんら限定されるものではない。
【００２６】
実施例１
内径１０ｍｍ、長さ８５０ｍｍの石英ガラス管に成型活性炭（日本エンバイロケミカルズ社製精製白鷺）８ｍlを充填し、その上部と下部にグラスウールを充填して活性炭層を保持して反応管とした。この反応管を電気炉で４５０℃に加熱し、３−クロロフェノール０．２２ミリモル／ｈｒおよび硫化水素０．６５ミリモル／ｈｒを混合、予熱した後、前記反応管に導入し、常圧で反応させた。反応後のガスは電気炉外に導かれて自然に冷却して、未反応の硫化水素と副生した塩化水素ガスを分離し、凝縮物である３−ヒドロキシフェノールと未反応の３−クロロフェノールを含む反応液を得た。前記反応液の生成量を測定し、ガスクロマトグラフを用いて、反応生成物中の３−クロロフェノールと３−クロロチオフェノールの濃度を定量することにより、３−クロロフェノールの反応転化率、３−ヒドロキシチオフェノールおよびその他副生成物の生成率を算出した。分析結果を表１に示す。
【００２７】
また、前記反応液を蒸留することにより、３−クロロフェノール使用量１００．０ｇに対して、３−ヒドロキシチオフェノール１８．３ｇを得た。３−クロロフェノールに対する３−ヒドロキシチオフェノールの取得収率は、１８．６％であった。
【００２８】
実施例２
実施例１において、３−クロロフェノール０．２２ミリモル／ｈｒに代えて、３−ブロモフェノール０．２２ミリモル／ｈｒ用いた以外は、実施例１と同様の操作を行い、反応液を得た。この反応液について実施例１と同様にして分析して、３−ブロモフェノールの反応転化率、３−ヒドロキシチオフェノールおよびその他副生成物の生成率を算出した。分析結果を表１に示す。
【００２９】
また、前記反応液を蒸留することにより、３−ブロモフェノール使用量１００．０ｇに対して、３−ヒドロキシチオフェノール２３．１ｇを得た。３−ブロモフェノールに対する３−ヒドロキシチオフェノールの取得収率は、３１．７％であった。
【００３０】
実施例３
実施例１において、３−クロロフェノール０．２２ミリモル／ｈｒに代えて、４−クロロフェノール０．２２ミリモル／ｈｒ用いた以外は、実施例１と同様の操作を行い、反応液を得た。この反応液について実施例１と同様にして分析して、４−クロロフェノールの反応転化率、４−ヒドロキシチオフェノールおよび、その他副生成物の生成率を算出した。分析結果を表１に示す。
【００３１】
また、前記反応液を蒸留することにより、４−クロロフェノール使用量１００．０ｇに対して、４−ヒドロキシチオフェノール２５．５ｇを得た。４−クロロフェノールに対する４−ヒドロキシチオフェノールの収率は、２６．０％であった。
【００３２】
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるハロゲン化フェノールと硫化水素とを、活性炭の存在下で反応させる式（２）：
【化２】
で表されるヒドロキシチオフェノールの製造方法。
【請求項１】
式（１）：
【化１】
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるハロゲン化フェノールと硫化水素とを、活性炭の存在下で反応させる式（２）：
【化２】
で表されるヒドロキシチオフェノールの製造方法。
【公開番号】特開２０１１−１６８５３１（Ｐ２０１１−１６８５３１Ａ）
【公開日】平成２３年９月１日（２０１１．９．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−３３５１７（Ｐ２０１０−３３５１７）
【出願日】平成２２年２月１８日（２０１０．２．１８）
【出願人】（０００１９５６６１）住友精化株式会社 (352)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年９月１日（２０１１．９．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年２月１８日（２０１０．２．１８）
【出願人】（０００１９５６６１）住友精化株式会社 (352)
【Ｆターム（参考）】
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