ピリジル置換ピラゾールを調製するための方法
本発明は、アセチレンケトンをピリジルヒドラジン誘導体と反応させて１−ピリジル置換ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールを形成させる段階、続いて前記ピラゾールを反応させて脱水によって１−ピリジル置換トリハロゲンメチルピラゾールを形成させる段階、および続いて前記ピラゾールを加工する段階を含む、１−ピリジル置換ピラゾールを製造するための方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセチレンケトンをヒドラジン誘導体と反応させて１−ピリジル置換ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールを得る段階、水の脱離によってこれらをさらに反応させて１−ピリジル置換トリハロメチルピラゾールを得る段階、およびこれらをさらに加工する段階を含む、１−ピリジル置換ピラゾールを調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１−ピリジル置換ピラゾールおよびジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールは、殺虫剤としての使用を見出し得るアントラニルアミドを調製するための有用な中間体である。
【０００３】
１，３−ジカルボニルまたは対応する１，３−ビス−求電子試薬を、モノアルキルまたはアリールヒドラジンと反応させることでピラゾールを形成することを記載した文献が既にある（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００４，Ｎｌ．ｐｐ４３−５２）。しかしながら、モノアルキルまたはモノアリールヒドラジンの場合、生成物は、位置異性体のピラゾールの混合物であると報告されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５９（２００３），２１９７−２２０５；Ｍａｒｔｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔ．Ｌ．４５（２００４）４９３５）。一方の位置異性体のみを得ようとする試みは失敗した（ＪＯＣ ２００７，７２８２２ ８２４３−８２５０）。さらに、トリフルオロメチルピラゾールを調製するための方法を記載した文献がある（ＷＯ２００３／０１６２８２）。さらに、ＤＩＢＡＬまたはＬｉＡｌＨ４でジエステルを還元することによって対応するピラゾールが得られるという、（ｈｅｔ）アリール置換ピラゾールの調製方法が記載されている（ＷＯ２００７／１４４１００）。しかしながら、非常に低い温度が求められ、ＤＩＢＡＬの使用は不経済である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００３／０１６２８２号
【特許文献２】国際公開第２００７／１４４１００号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００４，Ｎｌ．ｐｐ４３−５２
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５９（２００３），２１９７−２２０５
【非特許文献３】Ｍａｒｔｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔ．Ｌ．４５（２００４）４９３５
【非特許文献４】ＪＯＣ ２００７，７２８２２ ８２４３−８２５０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、本発明の目的は、上記の不利な点がない１−ピリジル置換ピラゾール誘導体および１−ピリジル置換ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールを調製するための、新規で経済的に実施可能な方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明に基づき、一般式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
（式中、
Ｒ１はアルコキシ、ヒドロキシル、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲンであり、
Ｒ２はヒドロキシル、アルコキシ、アリールアルコキシ、アルキルチオ、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アルキル、ＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２Ｐｈ、ＯＳＯ２−ハロアルキル、ＯＳＯ２−アリールである。）のピリジル置換ピラゾール誘導体を調製するための方法であって、
式（ＩＩ）
【０００９】
【化２】
（式中、
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、アリール、ベンジル、テトラヒドロピラン、（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、Ｓｉ（アルキル）３から選択される保護基であり、
および、Ｘはハロゲンである。）のアセチレンケトンを、式（ＩＩＩ）
【００１０】
【化３】
（式中、
Ｒ３はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノである。）のヒドラジノピリジンと反応させて、式（ＩＶ）
【００１１】
【化４】
（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ上記に定義される。）の１−ピリジル置換ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールを得ること、
単離を行わずに、後者を、水の脱離によって、式（Ｖ）
【００１２】
【化５】
（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ上記に定義される。）の１−ピリジル置換トリハロメチルピラゾールに場合によりさらに変換すること、
一般式（Ｖ）のこれらの化合物を、Ｈ２ＳＯ４の追加によって、例えば、式（ＶＩ）
【００１３】
【化６】
（式中、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ上記に定義される。）のピラゾールカルボン酸に変換すること、
後者を、保護基Ｒ４を分離した後に、式（ＶＩＩ）
【００１４】
【化７】
（式中、Ｒ３は上記に定義される。）のヒドロキシメチルピラゾール酸に変換すること、
および、後者を、式（Ｉ）
【００１５】
【化８】
の化合物に変換することを特徴とする、方法によって、目的を達成した。
【００１６】
驚くべきことに、式（ＩＩ）のアセチレンケトンと式（ＩＩＩ）のヒドラジノピリジンの位置選択的反応が見られ、従来技術で報告されている不利な点は見られない。例えば、５−（アルコキシまたはベンジルオキシ）−１，１，１−トリクロロペント−３−イン−２−オンをヒドラジンピリジンと反応させると、高収率で、所望の３−［ベンジルオキシメチル］−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−（トリクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−オルまたは３−［メチルオキシメチル］−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−（トリクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−オルのみが得られる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明による方法を、以下のスキーム（Ｉ）によって説明することができる：
【００１８】
【化９】
スキーム（Ｉ）
【００１９】
式（ＶＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換を、以下のスキーム（ＩＩ）を用いた例によって説明する。
【００２０】
【化１０】
（式中、Ｒ３は上記に定義される。）
スキーム（ＩＩ）
【００２１】
一般的な定義
本発明に関連して、用語「ハロゲン」（Ｘ）は、他に定義される場合を除き、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択される要素を含み、好ましくはフッ素、塩素および臭素を使用し、特に好ましくはフッ素および塩素を使用する。置換基は単一または多置換のものであってよく、多置換の場合、置換基は同じかまたは異なるものであってよい。
【００２２】
１つ以上のハロゲン原子（−Ｘ）（＝ハロアルキル基）で置換されているアルキル基は、例えば、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ジフルオロメチル（ＣＨＦ２）、ＣＣｌ３、ＣＦＣｌ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣｌＣＨ２、ＣＦ３ＣＣｌ２から選択される。
【００２３】
本発明に関連して、アルキル基は、別に定義される場合を除き、直鎖または分枝鎖炭化水素基である。
【００２４】
アルキルおよびＣ１−Ｃ１２−アルキルの定義は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルの意味を包含する。
【００２５】
本発明に関連して、別に定義される場合を除き、シクロアルキル基は、環状飽和炭化水素基である。
【００２６】
本発明に関連して、別に定義される場合を除き、アリールアルキル基およびアリールアルコキシ基は、アリール基で置換されているアルキルまたはアルコキシ基であり、ここで、該アルキルまたは該アルコキシ基は、アルキレン鎖を有していてもよい。具体的には、アリールアルキルの定義は、例えば、ベンジルおよびフェニルエチルの意味を包含し、アリールアルコキシの定義は、例えば、ベンジルオキシの意味を包含する。
【００２７】
本発明に関連して、別に定義される場合を除き、アルキルアリール基（アルカリル基）およびアルキルアリールオキシ基は、アルキル基で置換されているアリール基またはアリールオキシ基であり、ここで、該アリール基または該アリールオキシ基は、Ｃ１−８−アルキレン鎖を有していてもよく、アリール骨格またはアリールオキシ骨格において、Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有していてもよい。
【００２８】
適切な場合には、本発明の化合物は、種々の可能な異性体形態、特に立体異性体、例えばＥおよびＺ、トレオおよびエリトロ、光学異性体、しかし適切な場合は互変異性体の混合物として存在してもよい。ＥおよびＺ異性体の両方、トレオおよびエリトロ異性体、光学異性体、これらの異性体の任意の所望の混合物ならびに可能な互変異性体形態を開示し、特許請求の範囲に記載する。
【００２９】
式（ＩＩ）のプロパルギルエーテル
式（ＩＩ）
【００３０】
【化１１】
（式中、Ｘはハロゲン、好ましくはフッ素、塩素またはＢｒ、最も好ましくは塩素であり、
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、アリール、ベンジル、テトラヒドロピラン、（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、（Ｃ＝Ｏ）−Ｏアルキル、Ｓｉ（アルキル）３、好ましくはベンジル、Ｓｉ（Ｍｅ）３、フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、より好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよびベンジルおよび（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルから選択される保護基である。）によって、本発明による方法を実施する際に出発物質として用いられるプロパルギルエーテルは、一般用語に定義される。
【００３１】
本発明に関連して適切な式（ＩＩ）のアセチレンケトンの例は、５−（ベンジルオキシ）−１，１，１−トリクロロペント−３−イン−２−オン、５−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−１，１−ジクロロペント−３−イン−２−オン、５−（ベンジルオキシ）−１，１−ジクロロ−１−フルオロペント−３−イン−２−オン、５−（フェニルオキシ）−１，１，１−トリクロロペント−３−イン−２−オン、５−（ベンジルオキシ）−１，１，１−トリフルオロペント−３−イン−２−オン、５−（ベンジルオキシ）−１，１，１−トリクロロペント−３−イン−２−オン、１，１，１−トリクロロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ペント−３−イン−２−オン、５−（トリメチルシリルオキシ）−１，１，１−トリクロロペント−３−イン−２−オン、５−（メチルオキシ）−１，１，１−トリクロロペント−３−イン−２−オンである。
【００３２】
アセチレンケトンを調製するための方法は、従来技術、例えば、ＴＨＬ４５（２００４），４９３５−４９３８；ＪＯＣ２００２，６７，９２００−９２０９に記載されている。
【００３３】
一般式（ＩＩＩ）のヒドラジノピリジン
本発明に用いられるヒドラジノピリジンは、一般式（ＩＩＩ）
【００３４】
【化１２】
（式中、
Ｒ３はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノであり、
Ｒ３は、好ましくはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒ３は、より好ましくはＦ、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、
Ｒ３は、最も好ましくはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、特に塩素である。）の化合物である。
【００３５】
本発明に関連して適切なヒドラジノピリジンの一例は、３−クロロ−２−ヒドラジノピリジンである。
【００３６】
工程（１）
本方法の第一の実施形態では、式（ＩＩ）の２−アシル化プロパルギルエーテルを式（ＩＩＩ）のヒドラジノピリジンと最初に反応させる。その後、工程（１）で形成される中間体を、水の脱離によって、式（Ｖ）の５−トリハロメチルピラゾール誘導体に変換する（工程２）。
【００３７】
【化１３】
（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ上記に定義される。）
【００３８】
式（ＩＩＩ）のヒドラジノピリジンを用いた式（ＩＩ）のプロパルギルエーテルの環化が高い位置選択性で進行し、式（ＩＶ）の所望の位置異性体のみが形成されることは驚くべきことであると考えられる。式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は新規である。
【００３９】
本発明の工程段階（１）は、好ましくは−２０℃から＋１００℃の温度範囲内、より好ましくは−１０℃から＋７０℃の温度で実施される。
【００４０】
本発明の工程段階（１）は、一般的には、標準気圧下で実施される。または、しかしながら、水を除去するために、減圧下で行うことも可能である。
【００４１】
反応時間は重要ではなく、バッチサイズおよび温度に従って、数分から数時間の範囲内で選択することができる。
【００４２】
本発明の工程段階の実施において、式（ＩＩ）のプロパルギルエーテル１ｍｏｌを、０．８ｍｏｌから１．５ｍｏｌ、好ましくは０．９ｍｏｌから１．２ｍｏｌ、より好ましくは等モル量の式（ＩＩＩ）のヒドラジノピリジンと反応させる。
【００４３】
適切な溶媒は、例えば、脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素、例えば、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリンおよびハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタンまたはトリクロロエタン、エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタンまたはアニソール；ニトリル類、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−ブチロニトリル、イソブチロニトリルまたはベンゾニトリル；アミド類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルリン酸アミド；スルホキシド類、例えば、ジメチルスルホキシドまたはスルホン類、例えば、スルホラン、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノールである。特に好ましくは、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサン、エタノールを使用し、極めて特に好ましくは、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エタノール、アセトニトリルを使用する。
【００４４】
形成された３−［（アルコキシ）メチル］−１−（ピリジン−２−イル）−５−（トリハロアルキル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−オルスを、後処理を行わずに、水を脱離する後の工程（２）において使用することができる。
【００４５】
または、これらの中間体を、適切な後処理工程および場合によりさらに精製することによって、単離することができる。次いで、後半段階でのみ水を脱離することが可能である。
【００４６】
工程２．水の脱離
【００４７】
【化１４】
（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ上記に定義される。）
【００４８】
水の脱離のために、例えば、以下の試薬を使用することが可能である：Ｈ２ＳＯ４、ＣＦ３ＣＯＯＨ、（ＣＨ３）３ＣＯＣｌ、ＰＯＣｌ３、ポリリン酸、ＳＯＣｌ２、（ＣＨ３ＣＯ）２Ｏ、（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ、塩化オキサリル、ホスゲン、ジホスゲン。
【００４９】
特に好ましくは、（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ、塩化オキサリル、塩化チオニルおよびホスゲンである。
【００５０】
本発明の工程段階（２）は、好ましくは−２０℃から＋１００℃の温度範囲内、より好ましくは−１０℃から＋７０℃の温度で実施される。
【００５１】
本発明の工程段階（２）は、一般的には、標準気圧下で実施される。または、しかしながら、減圧下または高圧下（例えば、ホスゲンとの反応）で行うことも可能である。
【００５２】
反応時間は重要ではなく、バッチサイズおよび温度に応じて、数分から数時間の範囲内で選択することができる。
【００５３】
本発明の工程段階の実施において、式（ＩＶ）の３−［（アルコキシ）メチル］−１−（ピリジン−２−イル）−５−（トリハロアルキル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−オル１ｍｏｌを、０．１から２ｍｏｌ、好ましくは０．２ｍｏｌから１．８ｍｏｌ、より好ましくは０．２から１ｍｏｌの脱水剤と反応させる。また、触媒量のＨ２ＳＯ４またはＣＦ３ＣＯＯＨを用いて水の脱離を行うことも可能である。
【００５４】
適切な溶媒は、例えば、脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素、例えば、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリンおよびハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタンまたはトリクロロエタン、エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタンまたはアニソール；ニトリル類、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−ブチロニトリル、イソブチロニトリルまたはベンゾニトリル；ケトン類、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンまたはシクロヘキサノン；アミド類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルリン酸アミド；スルホキシド類、例えば、ジメチルスルホキシドまたはスルホン類、例えば、スルホランである。特に好ましくは、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサンを使用し、極めて特に好ましくは、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを使用する。
【００５５】
工程３および４
本発明による方法のさらなる実施形態では、式（ＶＩ）または式（ＶＩＩ）のピラゾールを生じるスキームに従って、式（Ｖ）のトリハロアルキルピラゾールを変換する。これは、トリハロメチル基の加水分解によって式（ＶＩ）のアルコキシカルボン酸を調製し（工程３）、次いで保護基を脱離によって所望の３−（ヒドロキシメチル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を調製する（工程４）。
【００５６】
【化１５】
（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ上記に定義される。）
【００５７】
本発明による方法の好ましい実施形態では、式（Ｖ）の２−［３−（アルコキシメチル）−５−（トリハロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジンを、式（ＶＩＩ）の３−（ヒドロキシメチル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸に直接的に変換する。
【００５８】
【化１６】
（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ上記に定義される。）
【００５９】
式（ＶＩＩ）の化合物は同様に新規である。
【００６０】
反応は、一般的には、酸性または塩基性条件下で実施される。
【００６１】
好ましくは、鉱酸、例えば、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、ＨＳＯ３Ｃｌ、ＨＦ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ３ＰＯ４または有機酸、例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸である。
【００６２】
触媒、例えば、ＦｅＣｌ３、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３、ＳｂＣｌ３、ＮａＨ２ＰＯ４を追加することによって、反応を促進することができる。
【００６３】
有機塩基、例えば、トリアルキルアミン類、アルキルピリジン類、ホスファジン類および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）、無機塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属の炭酸塩（Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３）および酢酸塩、例えば、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、ＬｉＯＡｃ、アルコキシド、例えば、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＫＯｔ−Ｂｕの存在下で、塩基性加水分解が生じる。
【００６４】
工程６および９
本発明による方法のさらなる実施形態では、アルコキシ基を最初に分離する（工程６）。続いて、トリハロメチル基の加水分解を開始する（工程９）。
【００６５】
【化１７】
（式中、ＸおよびＲ３およびＲ４はそれぞれ上記に定義される。）
【００６６】
保護基の脱離は、Ｒ４ラジカルの定義次第である。Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはベンジルである場合、ＢＢｒ３、ＨＣｌ、ＨＩ、Ｍｅ３ＳｉＩ、ＰｙＨＣｌ、ＦｅＣｌ３、ＢＦ３の存在下で、ベンジルの場合はさらに接触水素化によっても脱離を行うことができる。塩基性条件（ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３）、およびＦアニオン存在下のＳｉＭｅ３の下で、アセチルまたはアルキルスルホニル基を脱離することができる。
【００６７】
工程８．Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはベンジルである場合、ＣＸ３基をエステル基に直接的に変換することができる。従って、式（Ｖ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に直接的に変換することが可能である（工程８）。
【００６８】
【化１８】
（式中、
Ｘ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ上記に定義され、
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシであり、
Ｒ１は好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシであり、
Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシであり、
Ｒ２は好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシである。）
これらの目的のために、例えば、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールまたはアルコール／ＨＣｌ、アルコール／ＦｅＣｌ３、アルコール／Ｈ２ＳＯ４またはアルコール／アルコキシド（ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＫＯＥｔ、ＮａＯＰｒ）の組み合わせを使用することができる。
【００６９】
反応工程８は、物質中または溶媒中で実施することができる。好ましくは、溶媒中で反応を実施する。適切な溶媒は、例えば、水、脂肪族および芳香族炭化水素、例えば、ｎ−ヘキサン、ベンゼンもしくはトルエン、ここで、該脂肪族および芳香族炭化水素は、塩化メチレン、ジクロロエタン、フルオロベンゼン、クロロベンゼンもしくはジクロロベンゼンなどのフッ素原子および塩素原子で置換されていてもよい；エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジオキサン、ジグリム、ジメチルグリコール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）もしくはＴＨＦ；ニトリル類、例えば、メチルニトリル、ブチルニトリルもしくはフェニルニトリル；アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール；アミド類、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）もしくはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）；または、これら溶媒の混合物からなる群から選択され、特に適切な溶媒は、水、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、アセトニトリル、ジクロロメタンである。
【００７０】
工程７
式（ＶＩＩＩ）の化合物において、ＣＸ３基をエステル基に直接的に変換することができる。従って、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に直接的に変換することが可能である（工程７）。
【００７１】
工程５
本発明による方法の実施に用いられる式（ＶＩＩ）の化合物を、２段階プロセスで式（Ｉ）の化合物に変換する。
【００７２】
【化１９】
第一に、ハロゲン化剤を用いて、式（ＶＩＩ）の化合物を、対応する酸ハロゲン化物に変換する。また同時に、ヒドロキシル基をハロゲンに交換する。
【００７３】
【化２０】
（式中、Ｒ１はハロゲンであり、Ｒ２は塩素、臭素、ヨウ素、フッ素である。）
【００７４】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１はハロゲンであり、Ｒ２は塩素、臭素、フッ素、ヨウ素である。）は新規である。
【００７５】
酸ハロゲン化物を形成するために、および、ヒドロキシルをハロゲンに交換するために、以下の試薬が適切である：ＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３、塩化オキサリル、ホスゲン、ジホスゲン、ＰＯＢｒ３、ＰＢｒ３、ＳＦ４、ＨＣＦ２ＣＦ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＰＩ３。好ましくは、ＳＯＣｌ２、塩化オキサリル、ＰＯＣｌ３、ホスゲンである。
【００７６】
本発明のハロゲン化工程（工程５ａ）は、好ましくは−２０℃から＋１００℃の温度範囲内、より好ましくは−１０℃から＋７０℃の温度で実施される。
【００７７】
本発明の工程段階は、一般的には、標準気圧下で実施される。または、しかしながら、減圧下または高圧下（例えば、ホスゲンとの反応）で行うことも可能である。
【００７８】
反応時間は重要ではなく、バッチサイズおよび温度に応じて、数分から数時間の範囲内で選択することができる。
【００７９】
本発明の工程段階の実施において、式（ＶＩＩ）の酸１ｍｏｌを、１．９ｍｏｌから２．５ｍｏｌ、好ましくは１．９５ｍｏｌから２．２ｍｏｌ、より好ましくは等モル量（２当量）の塩素化剤と反応させる。
【００８０】
適切な溶媒は、例えば、脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素、例えば、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリンおよびハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタンまたはトリクロロエタン、ニトリル類、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−ブチロニトリル、イソブチロニトリルまたはベンゾニトリル；アミド類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルリン酸アミドである。特に好ましくは、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサン、塩化メチレン、ジクロロエタンを使用し、極めて特に好ましくは、トルエン、キシレンを使用する。
【００８１】
工程５ｂにおいて、酸ハロゲン化物をアルコールと反応させて、式（Ｉ）のエステルを形成させる。
【００８２】
好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール、ｉ−プロパノール、シクロヘキサノールなどのアルコール類である。
【００８３】
本発明の工程段階は、好ましくは−２０℃から＋１００℃の温度範囲内、より好ましくは−１０℃から＋４０℃の温度で実施される。
【００８４】
反応時間は重要ではなく、バッチサイズおよび温度に応じて、数分から数時間の範囲内で選択することができる。
【００８５】
本発明の工程段階の実施において、式（ＶＩＩ）の酸ハロゲン化物１ｍｏｌを、１から３当量、好ましくは１当量のアルコールと反応させる。反応は、溶媒としてのアルコール中で実施することができる。ハロゲン化およびアルコールとの反応は、一般的には、ワンポット反応として実施する。
【００８６】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、アントラニルアミドの合成において有用な中間体である（ＷＯ２００７／１１２８９３、ＷＯ２００７／１４４１００）。
【００８７】
調製実施例：
【実施例１】
【００８８】
ＴＨＬ４５（２００４）４９３５−４９３８に記載されているように、５−（ベンジルオキシ）−１，１，１−トリクロロペント−３−イン−２−オン、５−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−１，１−ジクロロペント−３−イン−２−オンを、ベンジルプロパルギルエーテル、ブチル−ＬｉおよびＣＣｌ３ＣＯＯＥｔから調製した。
【実施例２】
【００８９】
３−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−（トリクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−オル
メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル２０ｍｌに、５−（ベンジルオキシ）−１，１，１−トリクロロペント−３−イン−２−オン（２．９ｇ、０．０１ｍｏｌ）および３−クロロ−２−ヒドラジノピリジン（ｌ．４３ｇ、０．０１ｍｏｌ）を最初に入れて（発熱性）、混合物を３０℃でさらに１時間攪拌した。溶媒を回転蒸発によって濃縮し、生成した混合物をＬＣ／ＭＳの手法で分析した。ｍ／ｅ４３５で１つの異性体のみを同定した。収率は９４％、純度は９２％であった（面積比）。
【００９０】
特性評価：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．５［（１Ｈ，ｄ，１９Ｈｚ）］；３．８４［（１Ｈ，ｄ，１９Ｈｚ）］；４．３２（２Ｈ，ｓ）；４．５２（ｍ，２Ｈ），７．１（１Ｈ，ｍ）；７．３−７．４（５Ｈ，ｍ）；７．８［（１Ｈ，ｄ，２Ｈｚ）］；８．１［（１Ｈ，ｄ，２Ｈｚ）］ｐｐｍ。
【００９１】
融点（ｍ．ｐ．）：１１２−１１３℃。
【実施例３】
【００９２】
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−５−（トリクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−オル、２つのジアステレオマーの混合物
５−（ベンジルオキシ）−１，１，１−トリクロロペント−３−イン−２−オン（実施例Ｎｏ．２参照）の代わりに、１，１，１−トリクロロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ペント−３−イン−２−オンを使用した。実施例Ｎｏ．２に記載されているのと似たように調製した。
【００９３】
生成したジアステレオマー混合物の特性評価：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４６−１．５８（４Ｈ）；１．６６−１．７３（１Ｈ，ｍ）；１．７５−１．８（１Ｈ，ｍ）；３．４８（１Ｈ，ｍ）；３．８１（１Ｈ，ｍ）；３．３３（１Ｈ，ｄ）；３．８１（１Ｈ，ｄ）；７．２１（１Ｈ，ｄｄ）；７．２３（１Ｈ，ｄｄ）；７．９４（１Ｈ，ｄｄ）；８．２２（１Ｈ，ｄｄ）；９．４８（１Ｈ，ｂｓ）ｐｐｍ。
【実施例４】
【００９４】
２−｛３−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロピリジン
４．３５ｇの３−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−（トリクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール］−５−オルを、メチルイソブチルエーテル３０ｍｌに溶解した。次いで、トリフルオロ酢酸無水物３ｇを加えた（発熱反応）。混合物を２５℃でさらに２時間攪拌する過程で沈殿物が形成された。沈殿物をろ別し、洗浄した。収率は９５％であった。
【００９５】
特性評価：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．６０（２Ｈ，ｓ）；４．６２（ｍ，２Ｈ），６．９５（１Ｈ，ｓ）；７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）；７．４２（１Ｈ，ｍ）；７．９５［（１Ｈ，ｄ，２Ｈｚ）］；８．５［（１Ｈ，ｄ，２Ｈｚ）］ｐｐｍ。
【００９６】
融点（ｍ．ｐ．）：２１１−２１３℃。
【実施例５】
【００９７】
３−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
４．４ｇの２−｛３−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロピリジンおよび３０ｍｌの２０％Ｈ２ＳＯ４を１００℃で２４時間加熱した。
【００９８】
沈殿物をろ別し、水で洗浄した。収率は９２％であった。
【００９９】
特性評価：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．６１（２Ｈ，ｓ）；４．６３（ｍ，２Ｈ），６．９７（１Ｈ，ｓ）；７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）；７．４２（１Ｈ，ｍ）；７．９６［（１Ｈ，ｄ，２Ｈｚ）］；８．５［（１Ｈ，ｄ，２Ｈｚ）］ｐｐｍ。
【実施例６】
【０１００】
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ヒドロクロリド
３．４３ｇの３−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸および２０ｍｌのＨＣｌ（３７．５％）を１００℃で２時間加熱し、次いで１０ｍｂａｒの減圧下で反応混合物を十分に濃縮した。これにより、塩酸塩として、１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を得た。ＮａＨＣＯ３で中和することによって、白色の固体として遊離酸を得た。収率は９４％であった。
【実施例７】
【０１０１】
メチル３−（クロロメチル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ヒドロクロリド（０．１ｍｏｌ）をトルエン５０ｍｌに最初に入れた。ＳＯＣｌ２を６０℃で一部ずつ加えた。混合物を７０℃で３時間加熱する過程で、沈殿物が完全に溶液になった。メタノール（３０ｍｌ）を混合物にゆっくりと滴加し、溶液を室温で１時間攪拌した。続いて、溶液を減圧下で濃縮した。これにより、純度９６％で生成物の９５％を得た（面積比）。
【０１０２】
特性評価：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．７（３Ｈ，ｓ）；４．７（２Ｈ，ｓ）；７．１（１Ｈ，ｓ）；７．５（１Ｈ，ｍ）；８．０５［（１Ｈ，ｍ）］；８．５［（１Ｈ，ｍ）］ｐｐｍ。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセチレンケトンをヒドラジン誘導体と反応させて１−ピリジル置換ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールを得る段階、水の脱離によってこれらをさらに反応させて１−ピリジル置換トリハロメチルピラゾールを得る段階、およびこれらをさらに加工する段階を含む、１−ピリジル置換ピラゾールを調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１−ピリジル置換ピラゾールおよびジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールは、殺虫剤としての使用を見出し得るアントラニルアミドを調製するための有用な中間体である。
【０００３】
１，３−ジカルボニルまたは対応する１，３−ビス−求電子試薬を、モノアルキルまたはアリールヒドラジンと反応させることでピラゾールを形成することを記載した文献が既にある（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００４，Ｎｌ．ｐｐ４３−５２）。しかしながら、モノアルキルまたはモノアリールヒドラジンの場合、生成物は、位置異性体のピラゾールの混合物であると報告されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５９（２００３），２１９７−２２０５；Ｍａｒｔｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔ．Ｌ．４５（２００４）４９３５）。一方の位置異性体のみを得ようとする試みは失敗した（ＪＯＣ ２００７，７２８２２ ８２４３−８２５０）。さらに、トリフルオロメチルピラゾールを調製するための方法を記載した文献がある（ＷＯ２００３／０１６２８２）。さらに、ＤＩＢＡＬまたはＬｉＡｌＨ４でジエステルを還元することによって対応するピラゾールが得られるという、（ｈｅｔ）アリール置換ピラゾールの調製方法が記載されている（ＷＯ２００７／１４４１００）。しかしながら、非常に低い温度が求められ、ＤＩＢＡＬの使用は不経済である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００３／０１６２８２号
【特許文献２】国際公開第２００７／１４４１００号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００４，Ｎｌ．ｐｐ４３−５２
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５９（２００３），２１９７−２２０５
【非特許文献３】Ｍａｒｔｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔ．Ｌ．４５（２００４）４９３５
【非特許文献４】ＪＯＣ ２００７，７２８２２ ８２４３−８２５０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、本発明の目的は、上記の不利な点がない１−ピリジル置換ピラゾール誘導体および１−ピリジル置換ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールを調製するための、新規で経済的に実施可能な方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明に基づき、一般式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
（式中、
Ｒ１はアルコキシ、ヒドロキシル、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲンであり、
Ｒ２はヒドロキシル、アルコキシ、アリールアルコキシ、アルキルチオ、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アルキル、ＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２Ｐｈ、ＯＳＯ２−ハロアルキル、ＯＳＯ２−アリールである。）のピリジル置換ピラゾール誘導体を調製するための方法であって、
式（ＩＩ）
【０００９】
【化２】
（式中、
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、アリール、ベンジル、テトラヒドロピラン、（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、Ｓｉ（アルキル）３から選択される保護基であり、
および、Ｘはハロゲンである。）のアセチレンケトンを、式（ＩＩＩ）
【００１０】
【化３】
（式中、
Ｒ３はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノである。）のヒドラジノピリジンと反応させて、式（ＩＶ）
【００１１】
【化４】
（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ上記に定義される。）の１−ピリジル置換ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールを得ること、
単離を行わずに、後者を、水の脱離によって、式（Ｖ）
【００１２】
【化５】
（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ上記に定義される。）の１−ピリジル置換トリハロメチルピラゾールに場合によりさらに変換すること、
一般式（Ｖ）のこれらの化合物を、Ｈ２ＳＯ４の追加によって、例えば、式（ＶＩ）
【００１３】
【化６】
（式中、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ上記に定義される。）のピラゾールカルボン酸に変換すること、
後者を、保護基Ｒ４を分離した後に、式（ＶＩＩ）
【００１４】
【化７】
（式中、Ｒ３は上記に定義される。）のヒドロキシメチルピラゾール酸に変換すること、
および、後者を、式（Ｉ）
【００１５】
【化８】
の化合物に変換することを特徴とする、方法によって、目的を達成した。
【００１６】
驚くべきことに、式（ＩＩ）のアセチレンケトンと式（ＩＩＩ）のヒドラジノピリジンの位置選択的反応が見られ、従来技術で報告されている不利な点は見られない。例えば、５−（アルコキシまたはベンジルオキシ）−１，１，１−トリクロロペント−３−イン−２−オンをヒドラジンピリジンと反応させると、高収率で、所望の３−［ベンジルオキシメチル］−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−（トリクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−オルまたは３−［メチルオキシメチル］−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−（トリクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−オルのみが得られる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明による方法を、以下のスキーム（Ｉ）によって説明することができる：
【００１８】
【化９】
スキーム（Ｉ）
【００１９】
式（ＶＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換を、以下のスキーム（ＩＩ）を用いた例によって説明する。
【００２０】
【化１０】
（式中、Ｒ３は上記に定義される。）
スキーム（ＩＩ）
【００２１】
一般的な定義
本発明に関連して、用語「ハロゲン」（Ｘ）は、他に定義される場合を除き、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択される要素を含み、好ましくはフッ素、塩素および臭素を使用し、特に好ましくはフッ素および塩素を使用する。置換基は単一または多置換のものであってよく、多置換の場合、置換基は同じかまたは異なるものであってよい。
【００２２】
１つ以上のハロゲン原子（−Ｘ）（＝ハロアルキル基）で置換されているアルキル基は、例えば、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ジフルオロメチル（ＣＨＦ２）、ＣＣｌ３、ＣＦＣｌ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣｌＣＨ２、ＣＦ３ＣＣｌ２から選択される。
【００２３】
本発明に関連して、アルキル基は、別に定義される場合を除き、直鎖または分枝鎖炭化水素基である。
【００２４】
アルキルおよびＣ１−Ｃ１２−アルキルの定義は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルの意味を包含する。
【００２５】
本発明に関連して、別に定義される場合を除き、シクロアルキル基は、環状飽和炭化水素基である。
【００２６】
本発明に関連して、別に定義される場合を除き、アリールアルキル基およびアリールアルコキシ基は、アリール基で置換されているアルキルまたはアルコキシ基であり、ここで、該アルキルまたは該アルコキシ基は、アルキレン鎖を有していてもよい。具体的には、アリールアルキルの定義は、例えば、ベンジルおよびフェニルエチルの意味を包含し、アリールアルコキシの定義は、例えば、ベンジルオキシの意味を包含する。
【００２７】
本発明に関連して、別に定義される場合を除き、アルキルアリール基（アルカリル基）およびアルキルアリールオキシ基は、アルキル基で置換されているアリール基またはアリールオキシ基であり、ここで、該アリール基または該アリールオキシ基は、Ｃ１−８−アルキレン鎖を有していてもよく、アリール骨格またはアリールオキシ骨格において、Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有していてもよい。
【００２８】
適切な場合には、本発明の化合物は、種々の可能な異性体形態、特に立体異性体、例えばＥおよびＺ、トレオおよびエリトロ、光学異性体、しかし適切な場合は互変異性体の混合物として存在してもよい。ＥおよびＺ異性体の両方、トレオおよびエリトロ異性体、光学異性体、これらの異性体の任意の所望の混合物ならびに可能な互変異性体形態を開示し、特許請求の範囲に記載する。
【００２９】
式（ＩＩ）のプロパルギルエーテル
式（ＩＩ）
【００３０】
【化１１】
（式中、Ｘはハロゲン、好ましくはフッ素、塩素またはＢｒ、最も好ましくは塩素であり、
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、アリール、ベンジル、テトラヒドロピラン、（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、（Ｃ＝Ｏ）−Ｏアルキル、Ｓｉ（アルキル）３、好ましくはベンジル、Ｓｉ（Ｍｅ）３、フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、より好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよびベンジルおよび（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルから選択される保護基である。）によって、本発明による方法を実施する際に出発物質として用いられるプロパルギルエーテルは、一般用語に定義される。
【００３１】
本発明に関連して適切な式（ＩＩ）のアセチレンケトンの例は、５−（ベンジルオキシ）−１，１，１−トリクロロペント−３−イン−２−オン、５−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−１，１−ジクロロペント−３−イン−２−オン、５−（ベンジルオキシ）−１，１−ジクロロ−１−フルオロペント−３−イン−２−オン、５−（フェニルオキシ）−１，１，１−トリクロロペント−３−イン−２−オン、５−（ベンジルオキシ）−１，１，１−トリフルオロペント−３−イン−２−オン、５−（ベンジルオキシ）−１，１，１−トリクロロペント−３−イン−２−オン、１，１，１−トリクロロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ペント−３−イン−２−オン、５−（トリメチルシリルオキシ）−１，１，１−トリクロロペント−３−イン−２−オン、５−（メチルオキシ）−１，１，１−トリクロロペント−３−イン−２−オンである。
【００３２】
アセチレンケトンを調製するための方法は、従来技術、例えば、ＴＨＬ４５（２００４），４９３５−４９３８；ＪＯＣ２００２，６７，９２００−９２０９に記載されている。
【００３３】
一般式（ＩＩＩ）のヒドラジノピリジン
本発明に用いられるヒドラジノピリジンは、一般式（ＩＩＩ）
【００３４】
【化１２】
（式中、
Ｒ３はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノであり、
Ｒ３は、好ましくはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒ３は、より好ましくはＦ、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、
Ｒ３は、最も好ましくはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、特に塩素である。）の化合物である。
【００３５】
本発明に関連して適切なヒドラジノピリジンの一例は、３−クロロ−２−ヒドラジノピリジンである。
【００３６】
工程（１）
本方法の第一の実施形態では、式（ＩＩ）の２−アシル化プロパルギルエーテルを式（ＩＩＩ）のヒドラジノピリジンと最初に反応させる。その後、工程（１）で形成される中間体を、水の脱離によって、式（Ｖ）の５−トリハロメチルピラゾール誘導体に変換する（工程２）。
【００３７】
【化１３】
（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ上記に定義される。）
【００３８】
式（ＩＩＩ）のヒドラジノピリジンを用いた式（ＩＩ）のプロパルギルエーテルの環化が高い位置選択性で進行し、式（ＩＶ）の所望の位置異性体のみが形成されることは驚くべきことであると考えられる。式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は新規である。
【００３９】
本発明の工程段階（１）は、好ましくは−２０℃から＋１００℃の温度範囲内、より好ましくは−１０℃から＋７０℃の温度で実施される。
【００４０】
本発明の工程段階（１）は、一般的には、標準気圧下で実施される。または、しかしながら、水を除去するために、減圧下で行うことも可能である。
【００４１】
反応時間は重要ではなく、バッチサイズおよび温度に従って、数分から数時間の範囲内で選択することができる。
【００４２】
本発明の工程段階の実施において、式（ＩＩ）のプロパルギルエーテル１ｍｏｌを、０．８ｍｏｌから１．５ｍｏｌ、好ましくは０．９ｍｏｌから１．２ｍｏｌ、より好ましくは等モル量の式（ＩＩＩ）のヒドラジノピリジンと反応させる。
【００４３】
適切な溶媒は、例えば、脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素、例えば、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリンおよびハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタンまたはトリクロロエタン、エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタンまたはアニソール；ニトリル類、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−ブチロニトリル、イソブチロニトリルまたはベンゾニトリル；アミド類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルリン酸アミド；スルホキシド類、例えば、ジメチルスルホキシドまたはスルホン類、例えば、スルホラン、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノールである。特に好ましくは、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサン、エタノールを使用し、極めて特に好ましくは、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エタノール、アセトニトリルを使用する。
【００４４】
形成された３−［（アルコキシ）メチル］−１−（ピリジン−２−イル）−５−（トリハロアルキル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−オルスを、後処理を行わずに、水を脱離する後の工程（２）において使用することができる。
【００４５】
または、これらの中間体を、適切な後処理工程および場合によりさらに精製することによって、単離することができる。次いで、後半段階でのみ水を脱離することが可能である。
【００４６】
工程２．水の脱離
【００４７】
【化１４】
（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ上記に定義される。）
【００４８】
水の脱離のために、例えば、以下の試薬を使用することが可能である：Ｈ２ＳＯ４、ＣＦ３ＣＯＯＨ、（ＣＨ３）３ＣＯＣｌ、ＰＯＣｌ３、ポリリン酸、ＳＯＣｌ２、（ＣＨ３ＣＯ）２Ｏ、（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ、塩化オキサリル、ホスゲン、ジホスゲン。
【００４９】
特に好ましくは、（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ、塩化オキサリル、塩化チオニルおよびホスゲンである。
【００５０】
本発明の工程段階（２）は、好ましくは−２０℃から＋１００℃の温度範囲内、より好ましくは−１０℃から＋７０℃の温度で実施される。
【００５１】
本発明の工程段階（２）は、一般的には、標準気圧下で実施される。または、しかしながら、減圧下または高圧下（例えば、ホスゲンとの反応）で行うことも可能である。
【００５２】
反応時間は重要ではなく、バッチサイズおよび温度に応じて、数分から数時間の範囲内で選択することができる。
【００５３】
本発明の工程段階の実施において、式（ＩＶ）の３−［（アルコキシ）メチル］−１−（ピリジン−２−イル）−５−（トリハロアルキル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−オル１ｍｏｌを、０．１から２ｍｏｌ、好ましくは０．２ｍｏｌから１．８ｍｏｌ、より好ましくは０．２から１ｍｏｌの脱水剤と反応させる。また、触媒量のＨ２ＳＯ４またはＣＦ３ＣＯＯＨを用いて水の脱離を行うことも可能である。
【００５４】
適切な溶媒は、例えば、脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素、例えば、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリンおよびハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタンまたはトリクロロエタン、エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタンまたはアニソール；ニトリル類、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−ブチロニトリル、イソブチロニトリルまたはベンゾニトリル；ケトン類、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンまたはシクロヘキサノン；アミド類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルリン酸アミド；スルホキシド類、例えば、ジメチルスルホキシドまたはスルホン類、例えば、スルホランである。特に好ましくは、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサンを使用し、極めて特に好ましくは、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを使用する。
【００５５】
工程３および４
本発明による方法のさらなる実施形態では、式（ＶＩ）または式（ＶＩＩ）のピラゾールを生じるスキームに従って、式（Ｖ）のトリハロアルキルピラゾールを変換する。これは、トリハロメチル基の加水分解によって式（ＶＩ）のアルコキシカルボン酸を調製し（工程３）、次いで保護基を脱離によって所望の３−（ヒドロキシメチル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を調製する（工程４）。
【００５６】
【化１５】
（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ上記に定義される。）
【００５７】
本発明による方法の好ましい実施形態では、式（Ｖ）の２−［３−（アルコキシメチル）−５−（トリハロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジンを、式（ＶＩＩ）の３−（ヒドロキシメチル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸に直接的に変換する。
【００５８】
【化１６】
（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ上記に定義される。）
【００５９】
式（ＶＩＩ）の化合物は同様に新規である。
【００６０】
反応は、一般的には、酸性または塩基性条件下で実施される。
【００６１】
好ましくは、鉱酸、例えば、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、ＨＳＯ３Ｃｌ、ＨＦ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ３ＰＯ４または有機酸、例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸である。
【００６２】
触媒、例えば、ＦｅＣｌ３、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３、ＳｂＣｌ３、ＮａＨ２ＰＯ４を追加することによって、反応を促進することができる。
【００６３】
有機塩基、例えば、トリアルキルアミン類、アルキルピリジン類、ホスファジン類および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）、無機塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属の炭酸塩（Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３）および酢酸塩、例えば、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、ＬｉＯＡｃ、アルコキシド、例えば、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＫＯｔ−Ｂｕの存在下で、塩基性加水分解が生じる。
【００６４】
工程６および９
本発明による方法のさらなる実施形態では、アルコキシ基を最初に分離する（工程６）。続いて、トリハロメチル基の加水分解を開始する（工程９）。
【００６５】
【化１７】
（式中、ＸおよびＲ３およびＲ４はそれぞれ上記に定義される。）
【００６６】
保護基の脱離は、Ｒ４ラジカルの定義次第である。Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはベンジルである場合、ＢＢｒ３、ＨＣｌ、ＨＩ、Ｍｅ３ＳｉＩ、ＰｙＨＣｌ、ＦｅＣｌ３、ＢＦ３の存在下で、ベンジルの場合はさらに接触水素化によっても脱離を行うことができる。塩基性条件（ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３）、およびＦアニオン存在下のＳｉＭｅ３の下で、アセチルまたはアルキルスルホニル基を脱離することができる。
【００６７】
工程８．Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはベンジルである場合、ＣＸ３基をエステル基に直接的に変換することができる。従って、式（Ｖ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に直接的に変換することが可能である（工程８）。
【００６８】
【化１８】
（式中、
Ｘ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ上記に定義され、
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシであり、
Ｒ１は好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシであり、
Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシであり、
Ｒ２は好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシである。）
これらの目的のために、例えば、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールまたはアルコール／ＨＣｌ、アルコール／ＦｅＣｌ３、アルコール／Ｈ２ＳＯ４またはアルコール／アルコキシド（ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＫＯＥｔ、ＮａＯＰｒ）の組み合わせを使用することができる。
【００６９】
反応工程８は、物質中または溶媒中で実施することができる。好ましくは、溶媒中で反応を実施する。適切な溶媒は、例えば、水、脂肪族および芳香族炭化水素、例えば、ｎ−ヘキサン、ベンゼンもしくはトルエン、ここで、該脂肪族および芳香族炭化水素は、塩化メチレン、ジクロロエタン、フルオロベンゼン、クロロベンゼンもしくはジクロロベンゼンなどのフッ素原子および塩素原子で置換されていてもよい；エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジオキサン、ジグリム、ジメチルグリコール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）もしくはＴＨＦ；ニトリル類、例えば、メチルニトリル、ブチルニトリルもしくはフェニルニトリル；アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール；アミド類、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）もしくはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）；または、これら溶媒の混合物からなる群から選択され、特に適切な溶媒は、水、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、アセトニトリル、ジクロロメタンである。
【００７０】
工程７
式（ＶＩＩＩ）の化合物において、ＣＸ３基をエステル基に直接的に変換することができる。従って、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に直接的に変換することが可能である（工程７）。
【００７１】
工程５
本発明による方法の実施に用いられる式（ＶＩＩ）の化合物を、２段階プロセスで式（Ｉ）の化合物に変換する。
【００７２】
【化１９】
第一に、ハロゲン化剤を用いて、式（ＶＩＩ）の化合物を、対応する酸ハロゲン化物に変換する。また同時に、ヒドロキシル基をハロゲンに交換する。
【００７３】
【化２０】
（式中、Ｒ１はハロゲンであり、Ｒ２は塩素、臭素、ヨウ素、フッ素である。）
【００７４】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１はハロゲンであり、Ｒ２は塩素、臭素、フッ素、ヨウ素である。）は新規である。
【００７５】
酸ハロゲン化物を形成するために、および、ヒドロキシルをハロゲンに交換するために、以下の試薬が適切である：ＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３、塩化オキサリル、ホスゲン、ジホスゲン、ＰＯＢｒ３、ＰＢｒ３、ＳＦ４、ＨＣＦ２ＣＦ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＰＩ３。好ましくは、ＳＯＣｌ２、塩化オキサリル、ＰＯＣｌ３、ホスゲンである。
【００７６】
本発明のハロゲン化工程（工程５ａ）は、好ましくは−２０℃から＋１００℃の温度範囲内、より好ましくは−１０℃から＋７０℃の温度で実施される。
【００７７】
本発明の工程段階は、一般的には、標準気圧下で実施される。または、しかしながら、減圧下または高圧下（例えば、ホスゲンとの反応）で行うことも可能である。
【００７８】
反応時間は重要ではなく、バッチサイズおよび温度に応じて、数分から数時間の範囲内で選択することができる。
【００７９】
本発明の工程段階の実施において、式（ＶＩＩ）の酸１ｍｏｌを、１．９ｍｏｌから２．５ｍｏｌ、好ましくは１．９５ｍｏｌから２．２ｍｏｌ、より好ましくは等モル量（２当量）の塩素化剤と反応させる。
【００８０】
適切な溶媒は、例えば、脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素、例えば、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリンおよびハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタンまたはトリクロロエタン、ニトリル類、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−ブチロニトリル、イソブチロニトリルまたはベンゾニトリル；アミド類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルリン酸アミドである。特に好ましくは、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサン、塩化メチレン、ジクロロエタンを使用し、極めて特に好ましくは、トルエン、キシレンを使用する。
【００８１】
工程５ｂにおいて、酸ハロゲン化物をアルコールと反応させて、式（Ｉ）のエステルを形成させる。
【００８２】
好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール、ｉ−プロパノール、シクロヘキサノールなどのアルコール類である。
【００８３】
本発明の工程段階は、好ましくは−２０℃から＋１００℃の温度範囲内、より好ましくは−１０℃から＋４０℃の温度で実施される。
【００８４】
反応時間は重要ではなく、バッチサイズおよび温度に応じて、数分から数時間の範囲内で選択することができる。
【００８５】
本発明の工程段階の実施において、式（ＶＩＩ）の酸ハロゲン化物１ｍｏｌを、１から３当量、好ましくは１当量のアルコールと反応させる。反応は、溶媒としてのアルコール中で実施することができる。ハロゲン化およびアルコールとの反応は、一般的には、ワンポット反応として実施する。
【００８６】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、アントラニルアミドの合成において有用な中間体である（ＷＯ２００７／１１２８９３、ＷＯ２００７／１４４１００）。
【００８７】
調製実施例：
【実施例１】
【００８８】
ＴＨＬ４５（２００４）４９３５−４９３８に記載されているように、５−（ベンジルオキシ）−１，１，１−トリクロロペント−３−イン−２−オン、５−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−１，１−ジクロロペント−３−イン−２−オンを、ベンジルプロパルギルエーテル、ブチル−ＬｉおよびＣＣｌ３ＣＯＯＥｔから調製した。
【実施例２】
【００８９】
３−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−（トリクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−オル
メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル２０ｍｌに、５−（ベンジルオキシ）−１，１，１−トリクロロペント−３−イン−２−オン（２．９ｇ、０．０１ｍｏｌ）および３−クロロ−２−ヒドラジノピリジン（ｌ．４３ｇ、０．０１ｍｏｌ）を最初に入れて（発熱性）、混合物を３０℃でさらに１時間攪拌した。溶媒を回転蒸発によって濃縮し、生成した混合物をＬＣ／ＭＳの手法で分析した。ｍ／ｅ４３５で１つの異性体のみを同定した。収率は９４％、純度は９２％であった（面積比）。
【００９０】
特性評価：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．５［（１Ｈ，ｄ，１９Ｈｚ）］；３．８４［（１Ｈ，ｄ，１９Ｈｚ）］；４．３２（２Ｈ，ｓ）；４．５２（ｍ，２Ｈ），７．１（１Ｈ，ｍ）；７．３−７．４（５Ｈ，ｍ）；７．８［（１Ｈ，ｄ，２Ｈｚ）］；８．１［（１Ｈ，ｄ，２Ｈｚ）］ｐｐｍ。
【００９１】
融点（ｍ．ｐ．）：１１２−１１３℃。
【実施例３】
【００９２】
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−５−（トリクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−オル、２つのジアステレオマーの混合物
５−（ベンジルオキシ）−１，１，１−トリクロロペント−３−イン−２−オン（実施例Ｎｏ．２参照）の代わりに、１，１，１−トリクロロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ペント−３−イン−２−オンを使用した。実施例Ｎｏ．２に記載されているのと似たように調製した。
【００９３】
生成したジアステレオマー混合物の特性評価：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４６−１．５８（４Ｈ）；１．６６−１．７３（１Ｈ，ｍ）；１．７５−１．８（１Ｈ，ｍ）；３．４８（１Ｈ，ｍ）；３．８１（１Ｈ，ｍ）；３．３３（１Ｈ，ｄ）；３．８１（１Ｈ，ｄ）；７．２１（１Ｈ，ｄｄ）；７．２３（１Ｈ，ｄｄ）；７．９４（１Ｈ，ｄｄ）；８．２２（１Ｈ，ｄｄ）；９．４８（１Ｈ，ｂｓ）ｐｐｍ。
【実施例４】
【００９４】
２−｛３−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロピリジン
４．３５ｇの３−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−（トリクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール］−５−オルを、メチルイソブチルエーテル３０ｍｌに溶解した。次いで、トリフルオロ酢酸無水物３ｇを加えた（発熱反応）。混合物を２５℃でさらに２時間攪拌する過程で沈殿物が形成された。沈殿物をろ別し、洗浄した。収率は９５％であった。
【００９５】
特性評価：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．６０（２Ｈ，ｓ）；４．６２（ｍ，２Ｈ），６．９５（１Ｈ，ｓ）；７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）；７．４２（１Ｈ，ｍ）；７．９５［（１Ｈ，ｄ，２Ｈｚ）］；８．５［（１Ｈ，ｄ，２Ｈｚ）］ｐｐｍ。
【００９６】
融点（ｍ．ｐ．）：２１１−２１３℃。
【実施例５】
【００９７】
３−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
４．４ｇの２−｛３−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロピリジンおよび３０ｍｌの２０％Ｈ２ＳＯ４を１００℃で２４時間加熱した。
【００９８】
沈殿物をろ別し、水で洗浄した。収率は９２％であった。
【００９９】
特性評価：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．６１（２Ｈ，ｓ）；４．６３（ｍ，２Ｈ），６．９７（１Ｈ，ｓ）；７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）；７．４２（１Ｈ，ｍ）；７．９６［（１Ｈ，ｄ，２Ｈｚ）］；８．５［（１Ｈ，ｄ，２Ｈｚ）］ｐｐｍ。
【実施例６】
【０１００】
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ヒドロクロリド
３．４３ｇの３−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸および２０ｍｌのＨＣｌ（３７．５％）を１００℃で２時間加熱し、次いで１０ｍｂａｒの減圧下で反応混合物を十分に濃縮した。これにより、塩酸塩として、１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を得た。ＮａＨＣＯ３で中和することによって、白色の固体として遊離酸を得た。収率は９４％であった。
【実施例７】
【０１０１】
メチル３−（クロロメチル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ヒドロクロリド（０．１ｍｏｌ）をトルエン５０ｍｌに最初に入れた。ＳＯＣｌ２を６０℃で一部ずつ加えた。混合物を７０℃で３時間加熱する過程で、沈殿物が完全に溶液になった。メタノール（３０ｍｌ）を混合物にゆっくりと滴加し、溶液を室温で１時間攪拌した。続いて、溶液を減圧下で濃縮した。これにより、純度９６％で生成物の９５％を得た（面積比）。
【０１０２】
特性評価：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．７（３Ｈ，ｓ）；４．７（２Ｈ，ｓ）；７．１（１Ｈ，ｓ）；７．５（１Ｈ，ｍ）；８．０５［（１Ｈ，ｍ）］；８．５［（１Ｈ，ｍ）］ｐｐｍ。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、
Ｒ１はアルコキシ、ヒドロキシル、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲンであり、
Ｒ２はヒドロキシル、アルコキシ、アリールアルコキシ、アルキルチオ、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アルキル、ＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２Ｐｈ、ＯＳＯ２−ハロアルキル、ＯＳＯ２−アリールである。）のピリジル置換ピラゾール誘導体を調製するための方法であって、
（Ａ）式（ＩＩ）
【化２】
（式中、
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、アリール、ベンジル、テトラヒドロピラン、（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、（Ｃ＝Ｏ）−Ｏアルキル、Ｓｉ（アルキル）３から選択される保護基であり、
および、Ｘはハロゲンである。）のアセチレンケトンを、式（ＩＩＩ）
【化３】
（式中、
Ｒ３はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノである。）のヒドラジノピリジンと反応させて、式（ＩＶ）
【化４】
（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ上記に定義される。）の１−ピリジル置換ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールを得ること、
（Ｂ）単離を行わずに、後者を、水の脱離によって、式（Ｖ）
【化５】
（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ上記に定義される。）の１−ピリジル置換トリハロメチルピラゾールに場合によりさらに変換すること、
（Ｃ）一般式（Ｖ）のこれらの化合物を、Ｈ２ＳＯ４の追加によって、例えば、式（ＶＩ）
【化６】
（式中、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ上記に定義される。）のピラゾールカルボン酸に変換すること、
（Ｄ）後者を、保護基Ｒ４を分離した後に、式（ＶＩＩ）
【化７】
（式中、Ｒ３は上記に定義される。）のヒドロキシメチルピラゾール酸に変換すること、および
（Ｅ）後者を式（Ｉ）の化合物に変換することを特徴とする、調製するための方法。
【請求項２】
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ハロゲンであり、
Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素であり、
Ｒ３がハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシであることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法。
【請求項３】
式（Ｖ）の化合物の調製が、請求項１の工程（Ａ）および（Ｂ）を含むことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法。
【請求項４】
式（Ｖ）
【化８】
（式中、
Ｘはハロゲンであり、
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、アリール、ベンジル、テトラヒドロピラン、（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、（Ｃ＝Ｏ）−Ｏアルキル、Ｓｉ（アルキル）３から選択される保護基であり、
Ｒ３はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノである。）の化合物を、保護基を分離することによって、式（ＶＩＩＩ）
【化９】
（式中、
Ｘ、Ｒ３はそれぞれ上記に定義される。）の化合物に変換し、
後者を、加水分解によって、一般式（ＶＩＩ）
【化１０】
（式中、
Ｒ３は上記に定義される。）の化合物に変換し、
ならびに、後者を、ハロゲン化剤の追加および続いてアルコールの追加によって、式（Ｉ）の化合物に変換することを特徴とする、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法。
【請求項５】
式（Ｖ）の化合物
（式中、
Ｘはハロゲンであり、
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、アリール、ベンジル、テトラヒドロピラン、（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、（Ｃ＝Ｏ）−Ｏアルキル、Ｓｉ（アルキル）３から選択される保護基であり、
Ｒ３はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノである。）を、アルコールの追加によって、本発明の式（Ｉ）の化合物に直接的に変換することを特徴とする、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法。
【請求項６】
Ｒ１がハロゲンであり、
Ｒ２がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素であり、
Ｒ３がハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノであることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｘがハロゲンであり、
Ｒ３が塩素であり、
Ｒ４がベンジルであることを特徴とする、請求項１に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項８】
Ｘがハロゲンであり、
Ｒ３が塩素であり、
Ｒ４がベンジルであることを特徴とする、請求項１から５のいずれか１項に記載の式（Ｖ）の化合物。
【請求項９】
Ｘが塩素であることを特徴とする、請求項８に記載の式（Ｖ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノであることを特徴とする、請求項１から４に記載の式（ＶＩＩ）の化合物。
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、
Ｒ１はアルコキシ、ヒドロキシル、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲンであり、
Ｒ２はヒドロキシル、アルコキシ、アリールアルコキシ、アルキルチオ、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アルキル、ＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２Ｐｈ、ＯＳＯ２−ハロアルキル、ＯＳＯ２−アリールである。）のピリジル置換ピラゾール誘導体を調製するための方法であって、
（Ａ）式（ＩＩ）
【化２】
（式中、
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、アリール、ベンジル、テトラヒドロピラン、（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、（Ｃ＝Ｏ）−Ｏアルキル、Ｓｉ（アルキル）３から選択される保護基であり、
および、Ｘはハロゲンである。）のアセチレンケトンを、式（ＩＩＩ）
【化３】
（式中、
Ｒ３はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノである。）のヒドラジノピリジンと反応させて、式（ＩＶ）
【化４】
（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ上記に定義される。）の１−ピリジル置換ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールを得ること、
（Ｂ）単離を行わずに、後者を、水の脱離によって、式（Ｖ）
【化５】
（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ上記に定義される。）の１−ピリジル置換トリハロメチルピラゾールに場合によりさらに変換すること、
（Ｃ）一般式（Ｖ）のこれらの化合物を、Ｈ２ＳＯ４の追加によって、例えば、式（ＶＩ）
【化６】
（式中、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ上記に定義される。）のピラゾールカルボン酸に変換すること、
（Ｄ）後者を、保護基Ｒ４を分離した後に、式（ＶＩＩ）
【化７】
（式中、Ｒ３は上記に定義される。）のヒドロキシメチルピラゾール酸に変換すること、および
（Ｅ）後者を式（Ｉ）の化合物に変換することを特徴とする、調製するための方法。
【請求項２】
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ハロゲンであり、
Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素であり、
Ｒ３がハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシであることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法。
【請求項３】
式（Ｖ）の化合物の調製が、請求項１の工程（Ａ）および（Ｂ）を含むことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法。
【請求項４】
式（Ｖ）
【化８】
（式中、
Ｘはハロゲンであり、
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、アリール、ベンジル、テトラヒドロピラン、（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、（Ｃ＝Ｏ）−Ｏアルキル、Ｓｉ（アルキル）３から選択される保護基であり、
Ｒ３はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノである。）の化合物を、保護基を分離することによって、式（ＶＩＩＩ）
【化９】
（式中、
Ｘ、Ｒ３はそれぞれ上記に定義される。）の化合物に変換し、
後者を、加水分解によって、一般式（ＶＩＩ）
【化１０】
（式中、
Ｒ３は上記に定義される。）の化合物に変換し、
ならびに、後者を、ハロゲン化剤の追加および続いてアルコールの追加によって、式（Ｉ）の化合物に変換することを特徴とする、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法。
【請求項５】
式（Ｖ）の化合物
（式中、
Ｘはハロゲンであり、
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、アリール、ベンジル、テトラヒドロピラン、（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、（Ｃ＝Ｏ）−Ｏアルキル、Ｓｉ（アルキル）３から選択される保護基であり、
Ｒ３はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノである。）を、アルコールの追加によって、本発明の式（Ｉ）の化合物に直接的に変換することを特徴とする、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法。
【請求項６】
Ｒ１がハロゲンであり、
Ｒ２がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素であり、
Ｒ３がハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノであることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｘがハロゲンであり、
Ｒ３が塩素であり、
Ｒ４がベンジルであることを特徴とする、請求項１に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項８】
Ｘがハロゲンであり、
Ｒ３が塩素であり、
Ｒ４がベンジルであることを特徴とする、請求項１から５のいずれか１項に記載の式（Ｖ）の化合物。
【請求項９】
Ｘが塩素であることを特徴とする、請求項８に記載の式（Ｖ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノであることを特徴とする、請求項１から４に記載の式（ＶＩＩ）の化合物。
【公表番号】特表２０１２−５２２７３５（Ｐ２０１２−５２２７３５Ａ）
【公表日】平成２４年９月２７日（２０１２．９．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０２５００（Ｐ２０１２−５０２５００）
【出願日】平成２２年３月２６日（２０１０．３．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００１９２６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１２１７８
【国際公開日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【出願人】（５０７２０３３５３）バイエル・クロップサイエンス・アーゲー (172)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＹＥＲ ＣＲＯＰＳＣＩＥＮＣＥ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年９月２７日（２０１２．９．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月２６日（２０１０．３．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００１９２６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１２１７８
【国際公開日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【出願人】（５０７２０３３５３）バイエル・クロップサイエンス・アーゲー (172)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＹＥＲ ＣＲＯＰＳＣＩＥＮＣＥ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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