ピリダジン誘導体および殺菌剤
【課題】各種植物病害に対して優れた防除効果を有する新規なピリダジン誘導体またはそのＮオキシド体（１）およびそれを含有する殺菌剤を提供する。
【解決手段】一般式（１）
［式中、Ｒ１は、ハロゲン原子またはアルコキシ基、Ｒ２は、アルキル基、ハロアルキル基等、Ｒ３およびＲ４は、ハロゲン、ニトロ、シアノ等、ｎは、０から４、からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい。］で表されるピリダジン誘導体またはそのＮオキシド体およびこれを含有する農園芸用殺菌剤。
【解決手段】一般式（１）
［式中、Ｒ１は、ハロゲン原子またはアルコキシ基、Ｒ２は、アルキル基、ハロアルキル基等、Ｒ３およびＲ４は、ハロゲン、ニトロ、シアノ等、ｎは、０から４、からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい。］で表されるピリダジン誘導体またはそのＮオキシド体およびこれを含有する農園芸用殺菌剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はピリダジン誘導体およびこれを有効成分として含有することを特徴とする殺菌剤、特に農園芸用殺菌剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
これまで、ピリダジン誘導体の類似化合物としてはいくつか報告されている。例えば、下記一般式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）および（Ｆ）で表される化合物などが知られている（特許文献１、２、３、４、５および６参照）。
これらの化合物は各種植物病害に対して殺菌活性を有することが知られている。しかしながら、それらの防除効果は不十分であるために、各種植物病害を満足に防除できるものとはいえない。
【０００３】
【化６】
（式（Ａ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍおよびｎは下記特許文献１にしたがって定義される。）
【化７】
（式（Ｂ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍおよびｎは下記特許文献２にしたがって定義される。
【化８】
（式（Ｃ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑおよびｍは下記特許文献３にしたがって定義される。）
【化９】
（式（Ｄ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑおよびｍは下記特許文献４にしたがって定義される。）
【化１０】
（式（Ｅ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は下記特許文献５にしたがって定義される。
【化１１】
（式（Ｆ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は下記特許文献６にしたがって定義される。）
【０００４】
また、特許文献７には、下記一般式（Ｇ）で表される癌治療用の医薬品が記載されているものの、農園芸用殺菌活性についての記載はない。
【化１２】
【特許文献１】特開２００６−２２０８４号公報
【特許文献２】特開２００６−４５１９２号公報
【特許文献３】特開２００７−１８２４３０号公報
【特許文献４】特開２００７−２５４４５６号公報
【特許文献５】国際公開特許ＷＯ２００８／００９４０５号パンフレット
【特許文献６】国際公開特許ＷＯ２００８／００９４０６号パンフレット
【特許文献７】国際公開特許ＷＯ２００６／０７１９６０号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、各種植物病害に対して優れた防除効果を有する新規なピリダジン誘導体またはそのＮオキシド体を提供することを課題とする。
さらに、新規なピリダジン誘導体またはそのＮオキシド体を有効成分として含有する殺菌剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（１）で表されるピリダジン誘導体またはそのＮオキシド体が種々の植物病害に対して殺菌活性を有することを見出し、本発明を完成させた。
したがって本願の第一の発明は、下記一般式（１）で表されるピリダジン誘導体またはそのＮオキシド体（以下、本発明化合物と記す。）に関するものである。
【化１３】
［式中、Ｒ１は、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル基を示し、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立にハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基またはハロＣ１−Ｃ４アルキルチオ基を示し、ｎは、０から４の整数を示し、ｎが２以上の整数である場合、各々のＲ３は、同一または相異なっていてもよく、Ｇは、３員から８員のシクロアルキル基、５員から８員のシクロアルケニル基またはＣ６−Ｃ８ビシクロアルキル基を示し、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基またはビシクロアルキル基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基または基、
【化１４】
（Ｒ６は、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい。〕
【０００７】
一般式（１）において、好ましいＧの例としては下記のものが挙げられる。
【化１５】
［式中、Ｒ５は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基または基、
【化１６】
（Ｒ６は、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）
を示し、ｍは、０から５の整数を示し、ｍが２以上の整数である場合、各々のＲ５は、同一または相異なっていてもよい。］
【０００８】
一般式（１）において好ましい置換基の組み合わせとしては次のものである。
Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を示し、Ｒ２は、メチル基を示し、Ｒ３は、フッ素原子、塩素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基を示し、ｎは、０から４の整数を示し、ｎが２以上の整数である場合、各々のＲ３は、同一または相異なっていてもよく、Ｒ４は、フッ素原子を示し、Ｇが、
【化１７】
［式中、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、ｍは、０から５の整数を示し、ｍが２以上の整数である場合、各々のＲ５は、同一または相異なっていてもよい。］
からなる群から選ばれる５員から７員のシクロアルキル基またはＣ７ビシクロアルキル基である、ピリダジン誘導体またはそのＮオキシド体。
【０００９】
好ましいピリダジン誘導体としては具体的に次のものである。
（ａ）３−クロロ−５−シクロヘキシル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン、
（ｂ）３−クロロ−４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−シクロヘキシル−６−メチルピリダジン、
（ｃ）３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（４−メチルシクロヘキシル）ピリダジン、
（ｄ）３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシシクロヘキシル）−６−メチルピリダジン、
（ｅ）３−クロロ−４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−メチル−５−（４−メチルシクロヘキシル）ピリダジン、
（ｆ）５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン。
【００１０】
本願の第二の発明は、本発明化合物を含有することを特徴とする殺菌剤、特に農園芸用殺菌剤に関する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明化合物を農園芸用殺菌剤として用いると次のような効果が奏される。
第１に、本発明化合物は、キュウリ灰色かび病、オオムギうどんこ病、コムギ赤さび病、イネいもち病および紋枯病などの植物病害に対し防除活性を示し、農園芸用殺菌剤として有用である。
第２に、本発明の農園芸用殺菌剤は、有用作物には薬害を与えることがなく、安心して使用できる。
したがって、本発明化合物を有効成分として含有する殺菌剤は、農園芸用作物の種々の病害に対して使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５について下記に説明する。
【００１３】
Ｒ１で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。好ましくはフッ素原子、塩素原子および臭素原子が挙げられる。
【００１４】
Ｒ１で示されるＣ１−Ｃ６アルコキシ基としては、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基が挙げられる。例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基およびｎ−ヘキシルオキシ基が挙げられる。好ましくはメトキシ基およびエトキシ基が挙げられる。
【００１５】
Ｒ２で示されるＣ１−Ｃ６アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基が挙げられる。例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、１−メチル−１−エチルプロピル基、１，２−ジメチルブチル基、２−メチル−１−エチルプロピル基および２，２−ジメチルブチル基が挙げられる。好ましくはメチル基およびエチル基が挙げられる。
【００１６】
Ｒ２で示されるハロＣ１−Ｃ４アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のハロアルキル基が挙げられる。例えばトリフルオロメチル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、１−フルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１−フルオロプロピル基、３−フルオロプロピル基、２−クロロプロピル基、３−クロロプロピル基、３−ヨードプロピル基、１−フルオロブチル基、４−フルオロブチル基および１−クロロブチル基が挙げられる。好ましくはトリフルオロメチル基が挙げられる。
【００１７】
Ｒ２で示されるＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル基としては、炭素数１〜４の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基および炭素数１〜４の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基が挙げられる。例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、ｎ−プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、ｎ−ブトキシメチル基、イソブトキシメチル基、ｓｅｃ−ブトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル基、ｎ−ペンチルオキシメチル基、イソペンチルオキシメチル基、ｎ−ヘキシルオキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、ｎ−プロポキシエチル基、イソプロポキシエチル基、ｎ−ブトキシエチル基、イソブトキシエチル基、ｓｅｃ−ブトキシエチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシプロピル基、ｎ−プロポキシプロピル基、イソプロポキシプロピル基およびｎ−ブトキシプロピル基が挙げられる。好ましくは、メトキシメチル基およびエトキシメチル基が挙げられる。
【００１８】
Ｒ３およびＲ４で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。好ましくはフッ素原子、塩素原子および臭素原子が挙げられる。
【００１９】
Ｒ３およびＲ４で示されるＣ１−Ｃ４アルキル基としては、炭素数１〜４の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基が挙げられる。例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。好ましくはメチル基およびエチル基が挙げられる。
【００２０】
Ｒ３およびＲ４で示されるハロＣ１−Ｃ４アルキル基としては、炭素数１〜４の直鎖状または分岐鎖状のハロアルキル基が挙げられる。例えばトリフルオロメチル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、１−フルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１−フルオロプロピル基、３−フルオロプロピル基、２−クロロプロピル基、３−クロロプロピル基、３−ヨードプロピル基、１−フルオロブチル基、４−フルオロブチル基および１−クロロブチル基が挙げられる。好ましくはトリフルオロメチル基が挙げられる。
【００２１】
Ｒ３およびＲ４で示されるハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基としては、炭素数１〜４の直鎖状または分岐鎖状のハロアルコキシ基が挙げられる。例えばトリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、フルオロメトキシ基、クロロジフルオロメトキシ基、ブロモジフルオロメトキシ基、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基および２，２，２−トリフルオロエトキシ基が挙げられる。好ましくはトリフルオロメトキシ基が挙げられる。
【００２２】
Ｒ３およびＲ４で示されるハロＣ１−Ｃ４アルキルチオ基としては、炭素数１〜４の直鎖状または分岐鎖状のハロアルキルチオ基が挙げられる。例えばトリフルオロメチルチオ基および１，１，２，２−テトラフルオロエチルチオ基が挙げられる。好ましくはトリフルオロメチルチオ基が挙げられる。
【００２３】
Ｒ５で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。好ましくはフッ素原子および塩素原子が挙げられる。
【００２４】
Ｒ５で示されるＣ１−Ｃ６アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基が挙げられる。例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、１−メチル−１−エチルプロピル基、１，２−ジメチルブチル基、２−メチル−１−エチルプロピル基および２，２−ジメチルブチル基が挙げられる。好ましくはメチル基およびエチル基が挙げられる。
【００２５】
Ｒ５で示されるＣ１−Ｃ６アルコキシ基としては、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基が挙げられる。例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基およびｎ−ヘキシルオキシ基が挙げられる。好ましくはメトキシ基およびエトキシ基が挙げられる。
【００２６】
Ｒ５で示されるハロＣ１−Ｃ４アルキル基としては、炭素数１〜４の直鎖状または分岐鎖状のハロアルキル基が挙げられる。例えば、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基としては、例えばトリフルオロメチル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、１−フルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１−フルオロプロピル基、３−フルオロプロピル基、２−クロロプロピル基、３−クロロプロピル基、３−ヨードプロピル基、１−フルオロブチル基、４−フルオロブチル基および１−クロロブチル基が挙げられる。好ましくはトリフルオロメチル基が挙げられる。
【００２７】
Ｒ５で示されるハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基としては、炭素数１〜４の直鎖状または分岐鎖状のハロアルコキシ基が挙げられる。例えばトリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、フルオロメトキシ基、クロロジフルオロメトキシ基、ブロモジフルオロメトキシ基、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基および２，２，２−トリフルオロエトキシ基が挙げられる。好ましくはトリフルオロメトキシ基が挙げられる。
【００２８】
Ｇで示される３員から８員のシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基が挙げられる。より具体的には次に示すようなシクロアルキル基が挙げられる。
【化１８】
好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。
【００２９】
Ｇで示される３員から８員のシクロアルケニル基としては、例えばシクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基が挙げられる。より具体的には次に示すようなシクロアルケニル基が挙げられる。
【化１９】
好ましくは、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基が挙げられる。
【００３０】
Ｇで示されるＣ６−Ｃ８ビシクロアルキル基としては、例えばビシクロ［３．１．０］ヘキシル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基が挙げられる。
【化２０】
好ましくは、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基などが挙げられる。
【００３１】
本発明化合物は、１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を有する場合がある。そのため、本発明化合物は２つ以上の立体異性体として存在している可能性がある。本発明化合物は、鏡像異性体およびジアステレオマーのような全ての立体異性体が含まれ、異性体の混合物である場合、その比率は特に制限されず任意であってよい。
【００３２】
本発明化合物の具体例を表１−１〜表１−３に示す。しかしながら、本発明化合物が表１−１〜表１−３に例示された化合物のみに限定されるものではない。
表１−１〜表１−３において、それぞれ「Ｍｅ」はメチル基、「Ｅｔ」はエチル基、「Ｐｒ」はプロピル基、「Ｐｈ」はフェニル基を表わす。また、（Ｒ５）ｍ欄において「−」は無置換を表す。
【化２１】
【００３３】
【表１−１】
【００３４】
【表１−２】
【００３５】
【表１−３】
【００３６】
本発明化合物は、例えば下記のように製造法スキームＡに従って製造することができる。
［製造法スキームＡ］
【化２２】
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｇおよびｎは前記と同じ意味を示し、Ｒ１１は塩素原子または臭素原子を示し、Ｒ１２はアルコキシ基を示し、Ｒ１３はフッ素原子を示す。〕
【００３７】
本発明化合物のうち、Ｒ１が塩素原子または臭素原子である式（１ａ）で表される化合物は、例えば、式（２）で表される化合物をハロゲン化剤と反応させることにより製造することができる（工程１）。
本発明化合物のうち、Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルコキシ基である式（１ｂ）で表される化合物は、例えば、式（１ａ）で表される化合物とアルコラート化合物を反応させることにより製造することができる（工程２）。
本発明化合物のうち、Ｒ１がフッ素原子である式（１ｃ）で表される化合物は、例えば、式（１ａ）で表される化合物をフッ素化剤と反応させることにより製造することができる（工程３）。
【００３８】
〔工程１〕
工程１は、無溶媒または不活性溶媒中で行われる。工程１に用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類およびこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、トルエンである。
工程１に用いられるハロゲン化剤としては、例えば、オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、二塩化オキサリルなどの塩素化剤およびオキシ臭化リン、五臭化リン、臭化チオニルなどの臭素化剤が挙げられる。好ましくは、オキシ塩化リン、オキシ臭化リンなどである。
工程１に用いられるハロゲン化剤の量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、式（２）で表される化合物１モルに対して、通常１〜１００モル、好ましくは３〜３０モルの割合である。
工程１の反応温度は−５℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは２０℃から１２０℃である。
工程１の反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常１０分〜２４時間の範囲内である。
反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により式（１ａ）で表される化合物を得ることができる。例えば、反応混合物を濃縮し、得られた残渣に水およびトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒を加えて抽出後、有機層を乾燥、濃縮することにより式（１ａ）で表される化合物が得られる。得られた化合物は必要ならばクロマトグラフィー、再結晶または蒸留などの操作により精製することができる。
【００３９】
〔工程２〕
工程２は、無溶媒または溶媒中で行われる。工程２に用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル類；塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｎ−ペンチルアルコール、イソペンチルアルコールまたはｎ−ヘキシルアルコールなどのアルコール類；アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、Ｒ１２に対応するアルコール類およびジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランの混合物などである。
工程２に用いられるアルコラート化合物の量は式（１ａ）で表される化合物１モルに対して、通常１〜１００モル、好ましくは１〜２０モルの割合である。
工程２の反応温度は−５℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは０℃から１２０℃である。
工程２の反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常１０分〜４８時間の範囲内である。
反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により式（１ｂ）で表される化合物を得ることができる。例えば、反応混合物に水およびトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒を加えて抽出後、有機層を乾燥、濃縮することにより式（１ｂ）で表される化合物が得られる。得られた化合物は必要ならばクロマトグラフィー、再結晶または蒸留などの操作により精製することができる。
【００４０】
〔工程３〕
工程３は、無溶媒または溶媒中で行われる。工程３に用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル類；塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびこれらの混合物などである。
工程３に用いられるフッ素化剤としては、例えば、二フッ化水素テトラブチルホスホニウムなどが挙げられる。
工程３に用いられるフッ素化剤の量は式（１ａ）で表される化合物１モルに対して、通常１〜１００モル、好ましくは１〜２０モルの割合である。
工程３の反応温度は−５℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは２０℃から１５０℃である。
工程３の反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常１０分〜２４時間の範囲内である。
反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により式（１ｃ）で表される化合物を得ることができる。例えば、反応混合物に水およびトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒を加えて抽出後、有機層を乾燥、濃縮することにより式（１ｃ）で表される化合物が得られる。得られた化合物は必要ならばクロマトグラフィー、再結晶または蒸留などの操作により精製することができる。
【００４１】
製造法スキームＡの工程１に用いられる式（２）で表される化合物は、例えば下記のように製造法スキームＢに従って製造することができる。
〔製造法スキームＢ〕
【化２３】
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｇおよびｎは前記と同じ意味を示す。〕
【００４２】
式（２）で表される化合物は、例えば、式（３）で表される化合物をヒドラジンと反応させることにより製造することができる（工程４）。
〔工程４〕
工程４は、無溶媒または溶媒中で行われる。工程４に用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル類；塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類；ジメチルスルホキシド；水またはこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびこれらの混合物などである。
工程４に用いられるヒドラジンとしては、例えば、ヒドラジン一水和物などが挙げられる。
工程４に用いられるヒドラジンの量は式（３）で表される化合物１モルに対して、通常１〜２０モル、好ましくは１〜５モルの割合である。
工程４の反応温度は−５℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは２０℃から１２０℃である。
工程４の反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常０．５時間〜２４時間の範囲内である。
反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により式（２）で表される化合物を得ることができる。例えば、反応混合物に必要に応じてｎ−ヘキサン、ジイソプロピルエーテルなどの溶媒を加え、析出する固体をろ取することにより式（２）で表される化合物が得られる。また、例えば、反応混合物を濃縮することにより式（２）で表される化合物が得られる。さらに、例えば、反応混合物に水およびトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒を加えて抽出後、有機層を乾燥、濃縮することにより式（２）で表される化合物が得られる。得られた化合物は必要ならばクロマトグラフィー、再結晶または蒸留などの操作により精製することができる。
【００４３】
製造法スキームＢの工程４に用いられる式（３）で表される化合物は、例えば下記のように製造法スキームＣに従って製造することができる。
〔製造法スキームＣ〕
【化２４】
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｇおよびｎは前記と同じ意味を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。〕
【００４４】
式（５）で表される化合物は、例えば、式（６）で表される化合物および式（７）で表される化合物を塩基の存在下反応させることにより製造することができる（工程５）。
式（４）で表される化合物は、例えば、式（５）で表される化合物を塩基と反応させることにより製造することができる（工程６）。
式（３）で表される化合物は、例えば、式（４）で表される化合物を酸化剤と反応させることにより製造することができる（工程７）。
【００４５】
〔工程５〕
工程５は、無溶媒または溶媒中で行われる。工程５に用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル類；塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフランおよびこれらの混合物などである。
工程５に用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンまたは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネ−５−エンなどの有機第三級アミン類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類；水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類；水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類を挙げることができる。好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンなどが挙げられる。
工程５に用いられる塩基の量は式（６）で表される化合物または式（７）で表される化合物１モルに対して、通常１〜２０モル、好ましくは１〜５モルの割合である。
工程５に用いられる式（６）で表される化合物の量は式（７）で表される化合物１モルに対して、通常は０．５モル〜２の割合である。
工程５の反応温度は−５℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは−５℃から８０℃である。
工程５の反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常１時間〜４８時間の範囲内である。
反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により式（５）で表される化合物を得ることができる。例えば、反応混合物に水およびトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒を加えて抽出後、有機層を乾燥、濃縮することにより式（５）で表される化合物が得られる。得られた化合物は必要ならばクロマトグラフィー、再結晶または蒸留などの操作により精製することができる。
また、反応終了後、後処理することなく反応混合物をそのまま工程６に用いることもできる。
工程５の式（６）で表される化合物は公知化合物であり公知の方法に従って製造することができる。例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９７年、第１２号、Ｐ．１４１１−１４１４などに記載された方法に従って容易に製造することができる。ただしこれらの方法に限定されることはない。
また、式（６）で表される化合物の一部は市販の試薬としても入手することができる。
【００４６】
〔工程６〕
工程６は、無溶媒または溶媒中で行われる。工程６に用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル類；塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフランおよびこれらの混合物などである。
工程６に用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンまたは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネ−５−エンなどの有機第三級アミン類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類；水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類；水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類を挙げることができる。好ましくは１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンおよび１、５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネ−５−エンなどが挙げられる。
工程６に用いられる塩基の量は式（５）で表される化合物１モルに対して、通常１〜２０モル、好ましくは１〜５モルの割合である。
工程６の反応温度は−５℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは−５℃から８０℃である。
工程６の反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常１時間〜４８時間の範囲内である。
反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により式（４）で表される化合物を得ることができる。例えば、反応混合物に水およびトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒を加えて抽出後、有機層を乾燥、濃縮することにより式（４）で表される化合物が得られる。得られた化合物は必要ならばクロマトグラフィー、再結晶または蒸留などの操作により精製することができる。
また、反応終了後、後処理することなく反応混合物をそのまま工程７に用いることもできる。
【００４７】
〔工程７〕
工程７は、無溶媒または溶媒中で行われる。工程７に用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル類；塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；メチルアルコール、エチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類；アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフランおよびこれらの混合物などである。
工程７に用いられる酸化剤としては、例えば、空気のような酸素を含有する混合ガスまたは酸素ガスなどである。
工程７の反応温度は−５℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは０℃から５０℃である。
工程７の反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常１時間〜４８時間の範囲内である。
反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により式（３）で表される化合物を得ることができる。例えば、反応混合物に希塩酸およびトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒を加えて抽出後、有機層を乾燥、濃縮することにより式（３）で表される化合物が得られる。得られた化合物は必要ならばクロマトグラフィー、再結晶または蒸留などの操作により精製することができる。
【００４８】
製造法スキームＣの工程５に用いられる式（７）で表される化合物は、例えば下記のように製造法スキームＤに従って製造することができる。
〔製造法スキームＤ〕
【化２５】
〔式中、Ｒ２およびＧは前記と同じ意味を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。〕
【００４９】
式（７）で表される化合物は、例えば、式（８）で表される化合物をハロゲン化剤と反応させることにより製造することができる（工程８）。
〔工程８〕
工程８は、無溶媒または不活性溶媒中で行われる。工程８に用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル類；塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；メチルアルコール、エチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類；酢酸またはプロピオン酸などの有機酸およびこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、クロロホルム、四塩化炭素、メチルアルコールまたはエチルアルコールおよびこれらの混合物などである。
工程８に用いられるハロゲン化剤としては、例えば、臭素、塩素または塩化スルフリルなどが挙げられる。
工程８に用いられるハロゲン化剤の量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、式（８）で表される化合物１モルに対して、通常０．８〜１０モル、好ましくは０．８〜３モルの割合である。
工程８の反応温度は−２０℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは−１０℃から８０℃である。
工程８の反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常１０分〜２４時間の範囲内である。
工程８の反応において必ずしも触媒を使用する必要はないが、触媒の存在下に実施することができる。用いられる触媒としては、例えば臭化水素酸などが挙げられる。触媒の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量の０．０００１〜１倍量とすればよく、好ましくは化学量論量の０．０１〜１倍量程度が挙げられる。
反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により式（７）で表される化合物を得ることができる。例えば、反応混合物を濃縮することにより式（７）で表される化合物を得ることができる。また、例えば、反応混合物に水およびトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒を加えて抽出後、有機層を乾燥、濃縮することにより式（７）で表される化合物が得られる。得られた化合物は必要ならばクロマトグラフィー、再結晶または蒸留などの操作により精製することができる。
【００５０】
製造法スキームＤの工程８に用いられる式（８）で表される化合物は、例えば下記のように製造法スキームＥに従って製造することができる。
〔製造法スキームＥ〕
【化２６】
〔式中、Ｒ２およびＧは前記と同じ意味を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。〕
【００５１】
式（８）で表される化合物は、例えば、式（９）で表される化合物および式（１０）で表される化合物を反応させることにより製造することができる（工程９）。
式（９）で表される化合物は、例えば、式（１１）で表される化合物およびアミン化合物を反応させることにより製造することができる（工程１０）。
式（１１）で表される化合物は、例えば、式（１２）で表される化合物およびハロゲン化剤を反応させることにより製造することができる（工程１１）。
また、式（８）で表される化合物は、例えば、式（１３）で表される化合物および式（１０）で表される化合物を反応させることにより製造することができる（工程１２）。
【００５２】
〔工程９〕
工程９は、無溶媒または不活性溶媒中で行われる。工程に用いられる溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル類またはこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランおよびこれらの混合物などである。
工程９に用いられる式（１０）で表される化合物としては、例えば、塩化エチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、ヨウ化エチルマグネシウム、塩化プロピルマグネシウム、臭化プロピルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、塩化ｎ−ブチルマグネシウム、臭化ｎ−ブチルマグネシウム、塩化イソブチルマグネシウム、臭化イソブチルマグネシウム、塩化ｓｅｃ−ブチルマグネシウム、臭化ｓｅｃ−ブチルマグネシウム、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム、臭化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム、臭化ペンチルマグネシウムなどが挙げられる。
工程９に用いられる式（１０）で表される化合物の量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、式（９）で表される化合物１モルに対して、通常０．８〜５モル、好ましくは０．９〜３モルの割合である。
工程９の反応温度は−２０℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは−２０℃から１００℃である。
工程９の反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常０．５時間〜２４時間の範囲内である。
工程９の反応系内を必要に応じて窒素ガスまたはアルゴンガスなどの不活性ガスで置換して反応を行うこともできる。
反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により式（８）で表される化合物を得ることができる。例えば、反応混合物に水およびトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒を加えて抽出後、有機層を乾燥、濃縮することにより式（８）で表される化合物が得られる。得られた化合物は必要ならばクロマトグラフィー、再結晶または蒸留などの操作により精製することができる。
【００５３】
〔工程１０〕
工程１０は、無溶媒または溶媒中で行われる。工程１０に用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル類；塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、塩化メチレン、クロロホルムまたはテトラヒドロフランおよびこれらの混合物などである。
工程１０に用いられるアミン化合物としては、例えば、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩などである。
工程１０に用いられるアミン化合物の量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、式（１１）で表される化合物１モルに対して、通常０．８〜５モル、好ましくは０．９〜３モルの割合である。
工程１０の反応は通常塩基を用いて実施される。用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンまたは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネ−５−エンなどの有機第三級アミン類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類；水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類；水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類を挙げることができる。好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンおよび１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネ−５−エンなどが挙げられる。
工程１０に用いられる塩基の量は式（１１）で表される化合物１モルに対して、通常１〜２０モル、好ましくは１〜５モルの割合である。
工程１０の反応温度は−２０℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは−５℃から１００℃である。
工程１０の反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常０．１時間〜２４時間の範囲内である。
反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により式（９）で表される化合物を得ることができる。例えば、反応混合物に水およびトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒を加えて抽出後、有機層を乾燥、濃縮することにより式（９）で表される化合物が得られる。得られた化合物は必要ならばクロマトグラフィー、再結晶または蒸留などの操作により精製することができる。
【００５４】
〔工程１１〕
工程１１は、無溶媒または溶媒中で行われる。工程１１に用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル類；塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類またはこれらの混合物が挙げられる。好ましくはトルエン、塩化メチレン、またはクロロホルムおよびこれらの混合物などである。
工程１１に用いられるハロゲン化剤としては、例えば、塩化チオニル、二塩化オキサリル、オキシ塩化リン、五塩化リンなどの塩素化剤および臭化チオニル、オキシ臭化リン、五臭化リンなどの臭素化剤が挙げられる。好ましくは、塩化チオニル、二塩化オキサリルなどである。
工程１１に用いられるハロゲン化剤の量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、式（１２）で表される化合物１モルに対して、通常１〜１００モル、好ましくは１〜１０モルの割合である。
工程１１の反応温度は−２０℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは−１０℃から１００℃である。
工程１１の反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常１０分〜２４時間の範囲内である。
反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により式（１１）で表される化合物を得ることができる。例えば、反応混合物を濃縮することにより式（１１）で表される化合物を得ることができる。
【００５５】
〔工程１２〕
工程１２は、無溶媒または不活性溶媒中で行われる。工程に用いられる溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル類またはこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランおよびこれらの混合物などである。
工程１２に用いられる式（１０）で表される化合物としては、例えば、塩化エチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、ヨウ化エチルマグネシウム、塩化プロピルマグネシウム、臭化プロピルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、塩化ｎ−ブチルマグネシウム、臭化ｎ−ブチルマグネシウム、塩化イソブチルマグネシウム、臭化イソブチルマグネシウム、塩化ｓｅｃ−ブチルマグネシウム、臭化ｓｅｃ−ブチルマグネシウム、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム、臭化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム、臭化ペンチルマグネシウムなどが挙げられる。
工程１２に用いられる式（１０）で表される化合物の量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、式（１３）で表される化合物１モルに対して、通常０．８〜５モル、好ましくは０．９〜３モルの割合である。
工程１２の反応温度は−２０℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは−２０℃から１００℃である。
工程１２の反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常０．５時間〜２４時間の範囲内である。
工程１２の反応系内を必要に応じて窒素ガスまたはアルゴンガスなどの不活性ガスで置換して反応を行うこともできる。
反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により式（８）で表される化合物を得ることができる。例えば、反応混合物に希塩酸およびトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒を加えて抽出後、有機層を乾燥、濃縮することにより式（８）で表される化合物が得られる。得られた化合物は必要ならばクロマトグラフィー、再結晶または蒸留などの操作により精製することができる。
【００５６】
工程１１に用いられる、式（１２）で表される化合物は一部公知化合物であり、公知の方法に従って製造することができる。例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ １９８７年、第３５巻、第１０号、Ｐ．４１３０−４１３６、特開昭５９−２０５３４１号公報、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９８０年、第４５巻、Ｐ．４１０５−４１１１、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １９８４年、第１０６巻、第２３号、Ｐ．７２８３−７２８５、ヨーロッパ特許公開第１２３２３８号公報などに記載された方法に従って容易に製造することができる。ただしこれらの方法に限定されることはない。
また、式（１２）で表される化合物の一部は市販の試薬としても入手することができる。
【００５７】
工程１２に用いられる、式（１３）で表される化合物は一部公知化合物であり、公知の方法に従って製造することができる。例えば、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １９７２年、第２巻、第５号、Ｐ．２８１−２８３などに記載された方法に従って容易に製造することができる。ただしこれらの方法に限定されることはない。
また、式（１３）で表される化合物の一部は市販の試薬としても入手することができる。
【００５８】
本発明化合物は、必要に応じて、融点、赤外線吸収スペクトル、１Ｈ‐ＮＭＲ、１３Ｃ‐ＮＭＲ、質量分析、Ｘ線構造解析などによって分析、確認、同定することができる。
【００５９】
本発明化合物の具体的な製造例を、下記の実施例１〜１８に記載する。
【００６０】
［本発明の殺菌剤］
本発明化合物は、広範囲の種類の糸状菌、例えば、ネコブカビ類（Ｐｌａｓｍｏｄｉｏｐｈｏｒｏｍｙｃｅｔｅｓ）、藻菌類（Ｏｏｍｙｃｅｔｅｓ）、子のう（嚢）菌類（Ａｓｃｏｍｙｃｅｔｅｓ）、不完全菌類（Ｄｅｕｔｅｒｏｍｙｃｅｔｅｓ）、担子菌類（Ｂａｓｉｄｉｏｍｙｃｅｔｅｓ）に属する菌に対し、低薬量で防除することができ、例えば農園芸用の殺菌性組成物として有用である。
【００６１】
本発明により防除することができる植物病害として具体的に挙げれば、例えば、
イネのいもち病（Ｐｙｒｉｃｕｌａｒｉａ ｇｒｉｓｅａ）、ごま葉枯病（Ｃｏｃｈｌｉｏｂｏｌｕｓ ｍｉｙａｂｅａｎｕｓ）、紋枯病（Ｔｈａｎａｔｅｐｈｏｒｕｓ ｃｕｃｕｍｅｒｉｓ）、ばか苗病（Ｇｉｂｂｅｒｅｌｌａ ｆｕｊｉｋｕｒｏｉ）、苗立枯病（Ｆｕｓａｒｉｕｍ菌、Ｒｈｉｚｏｐｕｓ菌、Ｐｙｔｈｉｕｍ菌、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｖｉｒｉｄｅ）、稲こうじ病（Ｃｌａｖｉｃｅｐｓ ｖｉｒｅｎｓ）、
ムギ類の赤かび病（Ｇｉｂｂｅｒｅｌｌａ ｚｅａｅ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ａｖｅｎａｃｅｕｍ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｃｕｌｍｏｒｕｍ、Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｅｌｌａ ｎｉｖａｌｅ）、雪腐病（Ｐｙｔｈｉｕｍ菌、Ｔｙｐｈｕｌａ菌、Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｅｌｌａ ｎｉｖａｌｉｓ、Ｍｙｒｉｏｓｃｌｅｒｏｔｉｎｉａ ｂｏｒｅａｌｉｓ、）、裸黒穂病（Ｕｓｔｉｌａｇｏ ｎｕｄａ）、なまぐさ黒穂病（Ｔｉｌｌｅｔｉａ ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓａ）、眼紋病（Ｐｓｅｕｄｏｃｅｒｃｏｓｐｏｒｅｌｌａ ｈｅｒｐｏｔｒｉｃｈｏｉｄｅｓ）、葉枯病（Ｓｅｐｔｏｒｉａ ｔｒｉｔｉｃｉ）、ふ枯病（Ｐｈａｅｏｓｐｈａｅｒｉａ ｎｏｄｏｒｕｍ）、
カンキツ類の黒点病（Ｄｉａｐｏｒｔｈｅ ｃｉｔｒｉ）、小黒点病（Ｄｉａｐｏｒｔｈｅ ｍｅｄｕｓａ、Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ ｃｉｔｒｉ）、そうか病（Ｅｌｓｉｎｏｅ ｆａｗｃｅｔｔｉｉ）、褐色腐敗病（Ｐｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ ｃｉｔｒｏｐｈｔｈｒａ）、緑かび病（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｄｉｇｉｔａｔｕｍ）、青かび病（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｉｔａｌｉｃｕｍ）、
リンゴのモニリア病（Ｍｏｎｉｌｉｎｉａ ｍａｌｉ）、黒星病（Ｖｅｎｔｕｒｉａ ｉｎａｅｑｕａｌｉｓ）、斑点落葉病（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ ｍａｌｉ）、黒点病（Ｍｙｃｏｓｐｈａｅｒｅｌｌａ ｐｏｍｉ）、すす斑病（Ｇｌｏｅｏｄｅｓ ｐｏｍｉｇｅｎａ）、すす点病（Ｚｙｇｏｐｈｉａｌａ ｊａｍａｉｃｅｎｓｉｓ）、輪紋病（Ｂｏｔｒｙｏｓｐｈａｅｒｉａ ｂｅｒｅｎｇｅｒｉａｎａ）、褐斑病（Ｄｉｐｌｏｃａｒｐｏｎ ｍａｌｉ）、赤星病（Ｇｙｍｎｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ ｙａｍａｄａｅ）、腐らん病（Ｖａｌｓａ ｃｅｒａｔｏｓｐｅｒｍａ）
ナシの黒星病（Ｖｅｎｔｕｒｉａ ｎａｓｈｉｃｏｌａ）、赤星病（Ｇｙｍｎｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ ａｓｉａｔｉｃｕｍ）、輪紋病（Ｂｏｔｒｙｏｓｐｈａｅｒｉａ ｂｅｒｅｎｇｅｒｉａｎａ）、胴枯病（Ｐｈｏｍｏｐｓｉｓ ｆｕｋｕｓｈｉｉ）、
モモの縮葉病（Ｔａｐｈｒｉｎａ ｄｅｆｏｒｍａｎｓ）、灰星病（Ｍｏｎｉｌｉｎｉａｆｒｕｃｔｉｃｏｌａ、Ｍｏｎｉｌｉｎｉａ ｆｒｕｃｔｉｇｅｎａ）、黒星病（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ｃａｒｐｏｐｈｉｌｕｍ）、ホモプシス腐敗病（Ｐｈｏｍｏｐｓｉｓ）、
オウトウの灰星病（Ｍｏｎｉｌｉｎｉａ ｆｒｕｃｔｉｃｏｌａ、Ｍｏｎｉｌｉｎｉａ ｆｒｕｃｔｉｇｅｎａ）、幼果菌核病（Ｍｏｎｉｌｉｎｉａ ｋｕｓａｎｏｉ）、
ウメの黒星病（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ｃａｒｐｏｐｈｉｌｕｍ）、
ブドウの黒とう病（Ｅｌｓｉｎｏｅ ａｍｐｅｌｉｎａ）、晩腐病（Ｃｏｌｌｅｔｏｔｒｉｃｈｕｍ ａｃｕｔａｔｕｍ、Ｇｌｏｍｅｒｅｌｌａ ｃｉｎｇｕｌａｔａ）、褐斑病（Ｐｓｅｕｄｏｃｅｒｃｏｓｐｏｒａ ｖｉｔｉｓ）、つる割病（Ｐｈｏｍｏｐｓｉｓ ｖｉｔｉｃｏｌａ）、
カキの角斑落葉病（Ｃｅｒｃｏｓｐｏｒａ ｋａｋｉ）、円星落葉病（Ｍｙｃｏｓｐｈａｅｒｅｌｌａ ｎａｗａｅ）、
チャの輪斑病（Ｐｅｓｔａｌｏｔｉｏｐｓｉｓ ｌｏｎｇｉｓｅｔａ、Ｐｅｓｔａｌｏｔｉｏｐｓｉｓ ｔｈｅａｅ）、褐色円星病（Ｐｓｅｕｄｏｃｅｒｃｏｓｐｏｒａ ｏｃｅｌｌａｔｅ、Ｃｅｒｃｏｓｐｏｒａ ｃｈａａｅ）、もち病（Ｅｘｏｂａｓｉｄｉｕｍ
ｖｅｘａｎｓ）、網もち病（Ｅｘｏｂａｓｉｄｉｕｍ ｒｅｔｉｃｕｌａｔｕｍ）、
ウリ類のつる枯病（Ｍｙｃｏｓｐｈａｅｒｅｌｌａ ｍｅｌｏｎｉｓ）、つる割病（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）、黒星病（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ｃｕｃｕｍｅｒｉｎｕｍ）、褐斑病（Ｃｏｒｙｎｅｓｐｏｒａ ｃａｓｓｉｉｃｏｌａ）、
トマトの葉かび病（Ｆｕｌｖｉａ ｆｕｌｖａ）、輪紋病（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ ｓｏｌａｎｉ）、
ナスの褐紋病（Ｐｈｏｍｏｐｓｉｓ ｖｅｘａｎｓ）、すすかび病（Ｍｙｃｏｖｅｌｌｏｓｉｅｌｌａ ｎａｔｔｒａｓｓｉｉ）、
アブラナ科野菜の白さび病（Ａｌｂｕｇｏ ｍａｃｒｏｓｐｏｒａ）、白斑病（Ｃｅｒｃｏｓｐｏｒｅｌｌａ ｂｒａｓｓｉｃａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｃｅｒｃｏｓｐｏｒｅｌｌａ ｃａｐｓｅｌｌａｅ）、
タマネギの灰色腐敗病（Ｂｏｔｒｙｔｉｓ ａｌｌｉｉ）、
イチゴのじゃのめ病（Ｍｙｃｏｓｐｈａｅｒｅｌｌａ ｆｒａｇａｒｉａｅ）、
ジャガイモの夏疫病（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ ｓｏｌａｎｉ）、
ダイズの茎疫病（Ｐｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ ｓｏｊａｅ）、紫斑病（Ｃｅｒｃｏｓｐｏｒａ ｋｉｋｕｃｈｉｉ）、
アズキの茎疫病（Ｐｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ ｖｉｇｎａｅ）、
ラッカセイの褐斑病（Ｍｙｃｏｓｈａｅｒｅｌｌａ ａｒａｃｈｉｄｉｓ）、
テンサイの褐斑病（Ｃｅｒｃｏｓｐｏｒａ ｂｅｔｉｃｏｌａ）、葉腐病（Ｔｈａｎａｔｅｐｈｏｒｕｓ ｃｕｃｕｍｅｒｉｓ）、
シバのカーブラリア葉枯病（Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａ菌）、ダラースポット病（Ｓｃｌｅｒｏｔｉｎｉａ ｈｏｍｏｅｏｃａｒｐａ）、ヘルミントスポリウム葉枯病（Ｃｏｃｈｌｉｏｂｏｌｕｓ菌）、
バラの黒星病（Ｄｉｐｌｏｃａｒｐｏｎ ｒｏｓａｅ）、
キクの白さび病（Ｐｕｃｃｉｎｉａ ｈｏｒｉａｎａ）、
および各種作物のべと病（Ｐｅｒｏｎｏｓｐｏｒａ菌、Ｐｓｅｕｄｏｐｅｒｏｎｏｓｐｏｒａ菌、Ｐｌａｓｍｏｐａｒａ菌、Ｂｒｅｍｉａ菌）、疫病（Ｐｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ菌）、うどんこ病（Ｅｒｙｓｉｐｈｅ菌、Ｂｌｕｍｅｒｉａ菌、Ｓｐｈａｅｒｏｔｈｅｃａ菌、Ｐｏｄｏｓｐｈａｅｒｅａ菌、Ｐｈｙｌｌａｃｔｉｎｉａ菌、Ｕｎｃｉｎｕｌａ菌、Ｏｉｄｉｏｐｓｉｓ菌）、さび病（Ｐｕｃｃｉｎｉａ菌、Ｕｒｏｍｙｃｅｓ菌、Ｐｈｙｓｏｐｅｌｌａ菌）、炭疽病（Ｇｌｏｍｅｒｅｌｌａ菌、Ｃｏｌｌｅｔｏｔｒｉｃｈｕｍ菌、Ｇｌｏｅｏｓｐｏｒｉｕｍ菌）、黒斑病（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ菌）、灰色かび病（Ｂｏｔｒｙｔｉｓ ｃｉｎｅｒｅａ）、菌核病（Ｓｃｌｅｒｏｔｉｎｉａ ｓｃｌｅｒｏｔｉｏｒｕｍ）、白紋羽病（Ｒｏｓｅｌｌｉｎｉａ ｎｅｃａｔｒｉｘ）、紫紋羽病（Ｈｅｌｉｃｏｂａｓｉｄｉｕｍ ｍｏｍｐａ）、白絹病（Ｓｃｌｅｒｏｔｉｕｍ ｒｏｌｆｓｉｉ）、その他各種土壌病害（Ｆｕｓａｒｉｕｍ菌、Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ菌、Ｐｙｔｈｉｕｍ菌、Ａｐｈａｎｏｍｙｃｅｓ菌、Ｐｈｏｍａ菌、Ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ菌、Ｐｌａｓｍｏｄｉｏｐｈｏｒａ ｂｒａｓｓｉｃａｅなど）
などの病害を挙げることができる。
【００６２】
本発明化合物は特に、本発明化合物を活性成分として含む組成物を、農園芸用殺菌剤として用いることができる。
本発明化合物を活性成分として含む農園芸用殺菌剤の組成は、活性成分として一般式（１）に表される化合物を含む以外は、通常の農園芸用殺菌剤の組成としてもよい。通常の組成とは、例えば、農薬製剤ガイド（編集：日本農薬学会施用法研究会、発行：社団法人日本植物防疫協会）に記載される。すなわち、一般式（１）で表される化合物、適当な担体、補助剤、界面活性剤、結合剤および安定剤などを配合してもよい。
【００６３】
本発明化合物を含む農園芸用殺菌剤の組成物は、農薬の剤型として一般に使用されている任意の剤型に製剤化することができる。例えば、粉剤、粗粉剤、ＤＬ（ドリフトレス型）粉剤、フローダスト剤、微粒剤、細粒剤、粒剤、水和剤、顆粒水和剤、液剤、ゾル剤（フロアブル剤）、乳剤および油剤などに製剤化することができるが、これらに限定されない。
【００６４】
本発明化合物の含有量は、製剤の剤型および使用方法により、適宜選択することができる。一般に好ましい含有量は、製剤全体量に対して０．１〜９０重量％の範囲である。
【００６５】
本発明化合物は、農薬として使用する場合には必要に応じて製剤時または散布時に、殺菌剤（殺かび剤、殺細菌剤、抗ウィルス剤、植物抵抗性誘導剤）、殺虫剤、殺ダニ剤、殺センチュウ剤、除草剤、鳥類忌避剤、生長調整剤、肥料および／または土壌改良剤等と混合、混用施用してもよい。
【００６６】
本発明化合物等と混合、混用して使用できる代表例を以下に示すが、必ずしもこれらのみに限定されるものではない。
【００６７】
殺菌剤：
プロベナゾール（ｐｒｏｂｅｎａｚｏｌｅ）、アシベンゾラール（ａｃｉｂｅｎｚｏｌａｒ）、チアジニル（ｔｉａｄｉｎｉｌ）、カルプロパミド（ｃａｒｐｒｏｐａｍｉｄ）、ジクロシメット（ｄｉｃｌｏｃｙｍｅｔ）、フェノキサニル（ｆｅｎｏｘａｎｉｌ）、フサライド（ｐｈｔｈａｌｉｄｅ）、ピロキロン（ｐｙｒｏｑｕｉｌｏｎ）、トリシクラゾール（ｔｒｉｃｙｃｌａｚｏｌｅ）、アゾキシストロビン（ａｚｏｘｙｓｔｒｏｂｉｎ）、メトミノストロビン（ｍｅｔｏｍｉｎｏｓｔｒｏｂｉｎ）、オリザストロビン（ｏｒｙｚａｓｔｒｏｂｉｎ）、ブラストサイジン−Ｓ（ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ−Ｓ）、カスガマイシン（ｋａｓｕｇａｍｙｃｉｎ）、フェリムゾン（ｆｅｒｉｍｚｏｎｅ）、イソプロチオラン（ｉｓｏｐｒｏｔｈｉｏｌａｎｅ）、イプロベンホス（ｉｐｒｏｂｅｎｆｏｓ）、ベノミル（ｂｅｎｏｍｙｌ）、チオファネート−メチル（ｔｈｉｏｐｈａｎａｔｅ−ｍｅｔｈｙｌ）、ペフラゾエート（ｐｅｆｕｒａｚｏａｔｅ）、イプコナゾール（ｉｐｃｏｎａｚｏｌｅ）、プロクロラズ（ｐｒｏｃｈｌｏｒａｚ）、トリフルミゾール（ｔｒｉｆｌｕｍｉｚｏｌｅ）、フルジオキソニル（ｆｌｕｄｉｏｘｏｎｉｌ）、チラム（ｔｈｉｒａｍ）、フルトラニル（ｆｌｕｔｏｌａｎｉｌ）、メプロニル（ｍｅｐｒｏｎｉｌ）、チフルザミド（ｔｈｉｆｌｕｚａｍｉｄｅ）、フラメトピル（ｆｕｒａｍｅｔｐｙｒ）、ペンシクロン（ｐｅｎｃｙｃｕｒｏｎ）、ジクロメジン（ｄｉｃｌｏｍｅｄｉｎｅ）、バリダマイシン（ｖａｌｉｄａｍｙｃｉｎ）、メタラキシル（ｍｅｔａｌａｘｙｌ）、ヒメキサゾール（ｈｙｍｅｘａｚｏｌ）、クロロタロニル（ｃｈｌｏｒｏｔｈａｌｏｎｉｌ）
【００６８】
殺虫剤：
フィプロニル（ｆｉｐｒｏｎｉｌ）、ジノテフラン（ｄｉｎｏｔｅｆｕｒａｎ）、イミダクロプリド（ｉｍｉｄａｃｌｏｐｒｉｄ）、クロチアニジン（ｃｌｏｔｈｉａｎｉｄｉｎ）、チアクロプリド（ｔｈｉａｃｌｏｐｒｉｄ）、チアメトキサム（ｔｈｉａｍｅｔｈｏｘａｍ）、ニテンピラム（ｎｉｔｅｎｐｙｒａｍ）、アセタミピリド（ａｃｅｔａｍｉｐｉｒｉｄ）、カルボスルファン（ｃａｒｂｏｓｕｌｆａｎ）、ベンフラカルブ（ｂｅｎｆｕｒａｃａｒｂ）、シラフルオフェン（ｓｉｌａｆｌｕｏｆｅｎ）、スピノサド（ｓｐｉｎｏｓａｄ）、カルタップ（ｃａｒｔａｐ）、フェンチオン（ｆｅｎｔｈｉｏｎ）、フェニトロチオン（ｆｅｎｉｔｒｏｔｈｉｏｎ）、ブプロフェジン（ｂｕｐｒｏｆｅｚｉｎ）、エトフェンプロックス（ｅｔｏｆｅｎｐｒｏｘ）、フェノブカルブ（ｆｅｎｏｂｕｃａｒｂ）、テブフェノジド（ｔｅｂｆｅｎｏｚｉｄｅ）、ベンスルタップ（ｂｅｎｓｕｌｔａｐ）、アセフェート（ａｃｅｐｈａｔｅ）、エチプロール（ｅｔｈｉｐｒｏｌｅ）、ピメトロジン（ｐｙｍｅｔｒｏｚｉｎｅ）、クロラントラニリプロール（ｃｈｌｏｒａｎｔｒａｎｉｌｉｐｒｏｌｅ）など。
本発明化合物を活性成分として含む農園芸用殺菌剤は、一般の農園芸用殺菌剤が使用される方法と同様の方法で使用することができる。具体的には、水和剤、液剤、乳剤、ゾル剤（フロアブル剤）、顆粒水和剤、または油剤の場合は、水で５０〜１００００倍に希釈して、一般に活性成分が１〜１００００ｐｐｍの濃度の液になるように調製し、この希釈液を、水稲や果樹など作物形態により異なるが、農耕地１０アール当たり５０〜１０００Ｌ、通常は、１００〜６００Ｌの範囲で植物の病害発生部位の茎葉に散布しうる。
【００６９】
また、液剤、乳剤、またはゾル剤（フロアブル剤）の場合は、水で希釈することなく、または５０倍以内に希釈して、微量散布剤として１０アール当たり、５〜５０００ｍＬの量を、主に空中散布することもできる。空中散布は、ヘリコプターなどを用いて実施される。
【００７０】
また、粉剤、粗粒剤、ＤＬ粉剤、フローダスト剤、微粒剤、細粒剤、または粒剤の場合は、１０アール当たり０．３〜５ｋｇの剤（活性成分含有量は約５〜５００ｇ）を、植物の病害発生部位の茎葉、土壌表面、土壌中、または水面に施用してもよい。
【００７１】
また、水稲などの育苗箱栽培においては、粒剤などを育苗箱（標準サイズ：３０ｃｍ×６０ｃｍ×５ｃｍ）当り１０〜１００ｇを、フロアブルなどは希釈せずにそのままあるいは希釈して、３０〜１０００ｍＬを、播種時前あるいは後、育苗期中の土壌表面に施用することができる。
【００７２】
本発明化合物を農園芸用殺菌剤として製剤化する方法の具体例を実施例１９〜２３に示す。
次に、本発明を実施例および試験例により具体的に説明するが、これらにより本発明の範囲が限定されるものではない。
また、以下の実施例、試験例および表２で示される化合物番号は、表１−１〜表１−３で示した化合物番号と同一の番号を表す。
まず、本発明化合物を製造する方法の具体例を実施例１〜１８に示す。
【実施例１】
【００７３】
３−クロロ−５−シクロヘキシル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン（化合物番号１３）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、シクロへキサンカルボニトリル１０．３６ｇ（９５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン５０ｍｌを入れ、反応系内を窒素ガスで置換した。５℃でエチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液１００ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で２時間攪拌し、さらに加熱還流下２時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に３規定塩酸を加え酸性とし室温で１時間攪拌した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、１−シクロヘキシルプロパン−１−オンを含む粗生成物１３．６７ｇを得た。
【００７４】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、上記で得た１−シクロヘキシルプロパン−１−オン６．８４ｇ、四塩化炭素６０ｍｌを入れた。室温で臭素５．７０ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌した。反応混合物に１規定水酸化ナトリウムを加え塩基性としクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、２−ブロモ−１−シクロヘキシルプロパン−１−オンを含む粗生成物１０．４０ｇを得た。
【００７５】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ ４つ口フラスコ中に（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸１．７２ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、上記で得た２−ブロモ−１−シクロヘキシルプロパン−１−オン６．５７ｇおよびアセトニトリル４０ｍｌを入れた。１０℃でトリエチルアミン４．０４ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５．５時間攪拌した。反応混合物に水および１規定塩酸を加え酸性としジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）により精製することにより２−シクロヘキシル−１−メチル−２−オキソエチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート２．２４ｇ（収率７２％）を得た。
【００７６】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、２−シクロヘキシル−１−メチル−２−オキソエチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート２．２４ｇ（７．２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル１５ｍｌを入れた。１０℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン２．６７ｇ（１７．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。次いで反応混合物に空気を導入しながら４時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性としジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２０：１）により精製することにより４−シクロヘキシル−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン１．３９ｇ（収率６２％）を得た。
【００７７】
ｅ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、４−シクロヘキシル−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン１．３９ｇ（４．５ｍｍｏｌ）、１−ブタノール８ｍｌおよびヒドラジン一水和物０．３２ｇ（６．３ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下４．５時間攪拌した。反応混合物にｎ−へキサンを加え析出した固体を濾取することにより５−シクロヘキシル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．９７ｇ（収率７１％）を得た。
【００７８】
ｆ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、５−シクロヘキシル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．９７ｇ（３．２ｍｍｏｌ）、トルエン５ｍｌおよびオキシ塩化りん９ｇを入れ加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより３−クロロ−５−シクロヘキシル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン０．８５ｇ（収率８３％）を得た。このものの融点は１６７−１６９℃であった。
【実施例２】
【００７９】
３−クロロ−５−シクロペンチル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン（化合物番号５）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、シクロペンタンカルボン酸クロリド ５．０ｇ（３７．７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン７０ｍｌおよびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩４．７８ｇ（４９．０ｍｍｏｌ）を加え、１０℃でトリエチルアミン１０．２８ｇ（１０１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で５．５時間攪拌後、１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）により精製することにより、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロペンタンカルボキサミド１．８８ｇ（収率３２％）を得た。
【００８０】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロペンタンカルボキサミド１．８８ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン１５ｍｌを入れ、反応系内を窒素ガスで置換した。塩氷冷下、エチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液１４．４ｍｌ（１４．４ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で４時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に３規定塩酸を加え酸性とし、２時間攪拌後ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、１−シクロペンチルプロパン−１−オンを含む粗生成物３．８３ｇを得た。
【００８１】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、上記で得た１−シクロペンチルプロパン−１−オン２．０ｇ、四塩化炭素２０ｍｌおよび臭化水素酸２滴を入れた。室温で臭素１．９２ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、１時間攪拌した。反応混合物を冷却し、冷水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、２−ブロモ−１−シクロペンチルプロパン−１−オンを含む粗生成物３．０６ｇを得た。
【００８２】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸１．２ｇ（７．０ｍｍｏｌ）、上記で得た２−ブロモ−１−シクロペンチルプロパン−１−オン ３．０６ｇおよびアセトニトリル２０ｍｌを入れた。１５℃でトリエチルアミン２．８３ｇ（２８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応混合物を冷却し、冷水、１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）により精製することにより、２−シクロペンチル−１−メチル−２−オキソエチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート０．４６ｇ（収率２２％）を得た。
【００８３】
ｅ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に、２−シクロペンチル−１−メチル−２−オキソエチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート０．４６ｇ（１．５５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル１０ｍｌを入れた。５℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン０．５９ｇ（３．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間攪拌した。次いで反応混合物に空気を導入しながら３．５時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２０：１）により精製することにより４−シクロペンチル−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン０．１３ｇ（収率２８％）を得た。
【００８４】
ｆ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４−シクロペンチル−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン ０．１３ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）、１−ブタノール２ｍｌおよびヒドラジン一水和物０．０３３ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を入れ、９０℃で熱還流下２時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、５−シクロペンチル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンを含む粗生成物０．１３ｇを得た。
【００８５】
ｇ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、上記で得た５−シクロペンチル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．１３ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん４ｇを入れ加熱還流下１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより３−クロロ−５−シクロペンチル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン０．０６ｇ（収率４３％）を得た。
【実施例３】
【００８６】
５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン（化合物番号１０７）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニトリル
４．８４ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン５０ｍｌを入れ、反応系内を窒素ガスで置換した。塩氷冷下、エチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液４４ｍｌ（４４ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で３．５時間攪拌し次いで加熱還流下２．５時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に３規定塩酸を加え酸性とし、４０分攪拌後酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、１−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルプロパン−１−オンを含む粗生成物５．７１ｇを得た。
【００８７】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、１−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルプロパン−１−オン２．７４ｇ、四塩化炭素４０ｍｌおよび臭化水素酸２滴を入れた。室温で臭素２．５６ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）を滴下し、１．５時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性としクロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、１−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−２−ブロモプロパン−１−オンを含む粗生成物４．００ｇを得た。
【００８８】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸１．２０ｇ（７．０ｍｍｏｌ）、上記で得た１−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−２−ブロモプロパン−１−オン３．２３ｇおよびアセトニトリル３０ｍｌを入れた。５℃でトリエチルアミン２．８３ｇ（２８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間、５０℃で１時間攪拌した。次に反応混合物を室温まで冷却し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン３．７２ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間攪拌した。次いで反応混合物に空気を導入しながら５．５時間、酸素ガスを導入しながら４時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより４−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン０．３２ｇ（収率１４％）を得た。
【００８９】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、４−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン０．３２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、１−ブタノール８ｍｌおよびヒドラジン一水和物０．２０ｇ（４．０ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下６時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．１８ｇ（収率５６％）を得た。
【００９０】
ｅ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．１８ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん５ｇを入れ加熱還流下３時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２０：１）により精製することにより５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン０．１１ｇ（収率５８％）を得た。このものの融点は１３８−１４１℃であった。
【実施例４】
【００９１】
３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシシクロヘキシル）６−メチルピリダジン（化合物番号３０）および３−クロロ−５−シクロヘキサ−３−エン−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン（化合物番号１０２）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、４−メトキシシクロへキサンカルボン酸５．０６ｇ（３２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン３０ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３滴を入れた。１２℃で二塩化オキサリル６．１０ｇ（４８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１．５時間攪拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にクロロホルム３０ｍｌおよびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩４．６８ｇ（４８ｍｍｏｌ）を加え、１０℃でトリエチルアミン９．７０ｇ（９６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で６時間攪拌後、１規定塩酸を加え酸性としクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：アセトン＝１０：１）により精製することにより、Ｎ，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド６．４３ｇを得た。
【００９２】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、Ｎ，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド６．４３ｇ（３２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン３０ｍｌを入れ、反応系内を窒素ガスで置換した。-２℃でエチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液３５．２ｍｌ（３５．２ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で８時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に３規定塩酸を加え室温で１時間攪拌した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、１−（４−メトキシシクロヘキシル）プロパン−１−オンを含む粗生成物４．９１ｇ得た。
【００９３】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、上記で得た１−（４−メトキシシクロヘキシル）プロパン−１−オン２．３８ｇ、四塩化炭素３０ｍｌおよび臭化水素酸２滴を入れた。室温で臭素２．２４ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、１．５時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性としクロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、２−ブロモ−１−（４−メトキシシクロヘキシル）プロパン−１−オンを含む粗生成物３．６１ｇを得た。
【００９４】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸１．２０ｇ（７．０ｍｍｏｌ）、上記で得た２−ブロモ−１−（４−メトキシシクロヘキシル）プロパン−１−オン３．４９ｇおよびアセトニトリル２５ｍｌを入れた。１０℃でトリエチルアミン２．８３ｇ（２８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５．５時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製することにより２−（４−メトキシシクロヘキシル）−１−メチル−２−オキソエチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテートを含む生成物２．３２ｇ（収率９７％）を得た。
【００９５】
ｅ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、２−（４−メトキシシクロヘキシル）−１−メチル−２−オキソエチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート２．３２ｇおよびアセトニトリル１５ｍｌを入れた。１０℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン２．５２ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。次いで反応混合物に空気を導入しながら２．５時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝１０：１）により精製することにより３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４−（４−メトキシシクロヘキシル）−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン１．７７ｇ（収率７７％）を得た。
【００９６】
ｆ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４−（４−メトキシシクロヘキシル）−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン１．７７ｇ（５．２ｍｍｏｌ）、１−ブタノール１２ｍｌおよびヒドラジン一水和物０．５２ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下２．５時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシシクロヘキシル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン１．１３ｇ（収率６６％）を得た。
【００９７】
ｇ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシシクロヘキシル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン１．１３ｇ（３．４ｍｍｏｌ）、トルエン２ｍｌおよびオキシ塩化りん７ｇを入れ加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝１０：１）により精製することにより３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシシクロヘキシル）６−メチルピリダジン０．２９ｇ（収率２４％、融点は１０５−１０７℃）、および３−クロロ−５−シクロヘキサ−３−エン−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン０．２７ｇ（収率２５％、融点は１４９−１５０℃）を得た。
【実施例５】
【００９８】
３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（４−メチルシクロヘキシル）ピリダジン（化合物番号２９）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、４−メチルシクロへキサンカルボン酸５．０６ｇ（３５．２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン３０ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３滴を入れた。１２℃で二塩化オキサリル６．７０ｇ（５２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１．５時間攪拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にクロロホルム３０ｍｌおよびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩５．１５ｇ（５２．８ｍｍｏｌ）を加え、１０℃でトリエチルアミン１０．７０ｇ（１０５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で６時間攪拌後、１規定塩酸を加え酸性としクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製することにより、Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド６．５１ｇを得た。
【００９９】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド６．５１ｇ（３５．２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン４０ｍｌを入れ、反応系内を窒素ガスで置換した。５℃でエチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液３９ｍｌ（３９ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で５時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に３規定塩酸を加え酸性とし室温で０．５時間攪拌した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、１−（４−メチルシクロヘキシル）プロパン−１−オンを含む粗生成物を得た。
【０１００】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、上記で得た１−（４−メチルシクロヘキシル）プロパン−１−オン９．７１ｇ、四塩化炭素６０ｍｌおよび臭化水素酸３滴を入れた。室温で臭素４．５１ｇ（２８．２ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間攪拌した。反応混合物に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、２−ブロモ−１−（４−メチルシクロヘキシル）プロパン−１−オンを含む粗生成物１０．８４ｇを得た。
【０１０１】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸１．２４ｇ（７．２ｍｍｏｌ）、上記で得た２−ブロモ−１−（４−メチルシクロヘキシル）プロパン−１−オン２．７８ｇおよびアセトニトリル１５ｍｌを入れた。１０℃でトリエチルアミン２．９１ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）により精製することにより１−メチル−２−（４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート１．１７ｇ（収率５０％）を得た。
【０１０２】
ｅ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、１−メチル−２−（４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート１．１７ｇ（３．６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル１５ｍｌを入れた。１０℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン１．３４ｇ（８．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。次いで反応混合物に酸素ガスを導入しながら２時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル−４−（４−メチルシクロヘキシル）−フラン−２（５Ｈ）−オン１．１０ｇ（収率９５％）を得た。
【０１０３】
ｆ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル−４−（４−メチルシクロヘキシル）−フラン−２（５Ｈ）−オン１．１０ｇ（３．４ｍｍｏｌ）、１−ブタノール１２ｍｌおよびヒドラジン一水和物０．２９ｇ（５．８ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物にｎ−へキサンを加え析出した固体を濾取することにより４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（４−メチルシクロヘキシル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．８３ｇ（収率７６％）を得た。
【０１０４】
ｇ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（４−メチルシクロヘキシル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．８３ｇ（２．６ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん１５ｇを入れ加熱還流下３．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−メチルシクロヘキシル）６−メチルピリダジン０．８０ｇ（収率９１％）を得た。このものの融点は１５４−１５５℃であった。
【実施例６】
【０１０５】
３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（３−メチルシクロヘキシル）ピリダジン（化合物番号２７）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、３−メチルシクロへキサンカルボン酸５．０ｇ（３５．２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン３０ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３滴を入れた。８℃で二塩化オキサリル６．７０ｇ（５２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１．５時間攪拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にクロロホルム３０ｍｌおよびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩５．１５ｇ（５２．８ｍｍｏｌ）を加え、５℃でトリエチルアミン１０．７ｇ（１０５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で３．５時間攪拌後、１規定塩酸を加え酸性としクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製することにより、Ｎ−メトキシ−Ｎ、３−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド６．０２ｇ（収率９２％）を得た。
【０１０６】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、Ｎ−メトキシ−Ｎ、３−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド６．０ｇ（３２．４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン４０ｍｌを入れ、反応系内を窒素ガスで置換した。５℃でエチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液３５．６ｍｌ（３５．６ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で１０時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし室温で攪拌した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより１−（３−メチルシクロヘキシル）プロパン−１−オンを含む粗生成物５．５３ｇを得た。
【０１０７】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、上記で得た１−（３−メチルシクロヘキシル）プロパン−１−オン２．５６ｇ、四塩化炭素６０ｍｌおよび臭化水素酸２滴を入れた。室温で臭素２．２８ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌した。反応混合物に冷水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより２−ブロモ−１−（３−メチルシクロヘキシル）プロパン−１−オンを含む粗生成物３．７１ｇを得た。
【０１０８】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ ４つ口フラスコ中に（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸１．２０ｇ（７．０ｍｍｏｌ）、上記で得た２−ブロモ−１−（３−メチルシクロヘキシル）プロパン−１−オン３．３２ｇおよびアセトニトリル３０ｍｌを入れた。１０℃でトリエチルアミン２．８３ｇ（２８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物に水および１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）により精製することにより１−メチル−２−（３−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート１．６５ｇ（収率７３％）を得た。
【０１０９】
ｅ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、１−メチル−２−（３−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート１．６５ｇ（５．１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル１５ｍｌを入れた。１０℃で１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン１．８９ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間攪拌した。次いで反応混合物に空気を導入しながら２．５時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル−４−（３−メチルシクロヘキシル）フラン−２（５Ｈ）−オン１．４２ｇ（収率８７％）を得た。
【０１１０】
ｆ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル−４−（３−メチルシクロヘキシル）フラン−２（５Ｈ）−オン１．４２ｇ（４．４ｍｍｏｌ）、１−ブタノール１０ｍｌおよびヒドラジン一水和物０．４４ｇ（８．８ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下３時間攪拌した。反応混合物にｎ−へキサンを加え析出した固体を濾取することにより４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（３−メチルシクロヘキシル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１．０２ｇ（収率７３％）を得た。
【０１１１】
ｇ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（３−メチルシクロヘキシル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１．０２ｇ（３．２ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん８ｇを入れ加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（３−メチルシクロヘキシル）ピリダジン０．９７ｇ（収率９０％）を得た。このものの融点は１６８−１７１℃であった。
【実施例７】
【０１１２】
３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルシクロヘキシル）ピリダジン（化合物番号２６）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、２−メチルシクロへキサンカルボン酸５．０ｇ（３５．２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン３０ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３滴を入れた。８℃で二塩化オキサリル６．７０ｇ（５２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間攪拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にクロロホルム３０ｍｌおよびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩５．１５ｇ（５２．８ｍｍｏｌ）を加え、５℃でトリエチルアミン１０．７ｇ（１０５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で６時間攪拌後、１規定塩酸を加え酸性としクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製することにより、Ｎ−メトキシ−Ｎ、２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド５．８８ｇ（収率９０％）を得た。
【０１１３】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、Ｎ−メトキシ−Ｎ、２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド５．８８ｇ（３１．８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン４０ｍｌを入れ、反応系内を窒素ガスで置換した。５℃でエチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液３５．０ｍｌ（３５．０ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で４時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし室温で攪拌した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより１−（２−メチルシクロヘキシル）プロパン−１−オンを含む粗生成物５．５９ｇを得た。
【０１１４】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、上記で得た１−（２−メチルシクロヘキシル）プロパン−１−オン２．６９ｇ、四塩化炭素６０ｍｌおよび臭化水素酸２滴を入れた。室温で臭素２．３０ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌した。反応混合物に冷水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより２−ブロモ−１−（２−メチルシクロヘキシル）プロパン−１−オンを含む粗生成物３．９４ｇを得た。
【０１１５】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ ４つ口フラスコ中に（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸１．２０ｇ（７．０ｍｍｏｌ）、上記で得た２−ブロモ−１−（２−メチルシクロヘキシル）プロパン−１−オン３．９４ｇおよびアセトニトリル３０ｍｌを入れた。１０℃でトリエチルアミン２．８３ｇ（２８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４．５時間攪拌した。反応混合物に水および１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）により精製することにより１−メチル−２−（２−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート１．０９ｇ（収率４８％）を得た。
【０１１６】
ｅ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、１−メチル−２−（２−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート１．０９ｇ（３．４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル１５ｍｌを入れた。９℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン１．２６ｇ（８．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。次いで反応混合物に空気を導入しながら４時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル−４−（２−メチルシクロヘキシル）フラン−２（５Ｈ）−オン０．４９ｇ（収率４５％）を得た。
【０１１７】
ｆ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル−４−（２−メチルシクロヘキシル）フラン−２（５Ｈ）−オン０．４９ｇ（１．５ｍｍｏｌ）、１−ブタノール７ｍｌおよびヒドラジン一水和物０．１５ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下１．５時間攪拌した。反応混合物にｎ−へキサンを加え析出した固体を濾取することにより４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルシクロヘキシル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．２４ｇ（収率５０％）を得た。
【０１１８】
ｇ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルシクロヘキシル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．２４ｇ（０．８ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん７ｇを入れ加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルシクロヘキシル）ピリダジン０．２５ｇ（収率９３％）を得た。このものの融点は１４６−１４８℃であった。
【実施例８】
【０１１９】
３−クロロ−５−シクロヘプチル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン（化合物番号９３）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、シクロヘプタンカルボン酸５．０ｇ（３５．２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン３０ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３滴を入れた。氷冷下二塩化オキサリル６．７０ｇ（５２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間攪拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にクロロホルム３０ｍｌおよびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩５．１５ｇ（５２．８ｍｍｏｌ）を加え、５℃でトリエチルアミン１０．７ｇ（１０５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で３時間攪拌後、１規定塩酸を加え酸性としクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製することにより、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロヘプタンカルボキサミド６．５１ｇ（収率１００％）を得た。
【０１２０】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロヘプタンカルボキサミド６．５１ｇ（３５．２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン４０ｍｌを入れ、反応系内を窒素ガスで置換した。５℃でエチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液３９．０ｍｌ（３９．０ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で７．５時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし室温で攪拌した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより１−シクロヘプチルプロパン−１−オンを含む粗生成物５．９５ｇを得た。
【０１２１】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、上記で得た１−シクロヘプチルプロパン−１−オン２．６９ｇ、四塩化炭素６０ｍｌおよび臭化水素酸２滴を入れた。室温で臭素２．２ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）を滴下し４０分攪拌した。反応混合物に冷水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより２−ブロモ−１−シクロヘプチルプロパン−１−オンを含む粗生成物３．９５ｇを得た。
【０１２２】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ ４つ口フラスコ中に（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸１．２０ｇ（７．０ｍｍｏｌ）、上記で得た２−ブロモ−１−シクロヘプチルプロパン−１−オン３．９５ｇおよびアセトニトリル３０ｍｌを入れた。１０℃でトリエチルアミン２．８３ｇ（２８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間、加熱下２時間攪拌した。次に、反応混合物に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン４．２６ｇ（２８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。さらに反応混合物に空気を導入しながら４時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより４−シクロヘプチル−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン１．０５ｇ（収率４７％）を得た。
【０１２３】
ｅ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、４−シクロヘプチル−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン１．０５ｇ（３．３ｍｍｏｌ）、１−ブタノール１０ｍｌおよびヒドラジン一水和物０．３３ｇ（６．６ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物にｎ−へキサンを加え析出した固体を濾取することにより５−シクロヘプチル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．３９ｇ（収率３８％）を得た。
【０１２４】
ｆ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、５−シクロヘプチル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．３９ｇ（１．２ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん６ｇを入れ加熱還流下１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：アセトン＝１２：１）により精製することにより３−クロロ−５−シクロヘプチル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン０．３７ｇ（収率９０％）を得た。このものの融点は１６４−１６７℃であった。
【実施例９】
【０１２５】
３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−エチルシクロヘキシル）−６−メチルピリダジン（化合物番号３４）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ ４つ口フラスコ中に４−エチルシクロヘキサノール１０．２４ｇ（８０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン６０ｍｌおよびトリエチルアミン２４．２４ｇ（２４０ｍｍｏｌ）を入れた。６℃でメタンスルホニルクロリド１３．７４ｇ（１２０ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で３時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に冷水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、４−エチルシクロヘキシル メタンスルホネート１６．２２ｇを得た。
【０１２６】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ ４つ口フラスコ中に４−エチルシクロヘキシル メタンスルホネート１５．１９ｇ（７３．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌおよびテトラエチルアンモニウムシアニド２３．０ｇ（１４７．４ｍｍｏｌ）を入れた後、１００℃で２．５時間攪拌した。反応混合物に冷水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することにより４−エチルシクロヘキサンカルボニトリル７．８５ｇ（収率７８％）を得た。
【０１２７】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、４−エチルシクロヘキサンカルボニトリル７．８５ｇ（５７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン６０ｍｌを入れ、反応系内を窒素ガスで置換した。５℃でエチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液６３ｍｌ（６３ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で５．５時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に３規定塩酸を加え酸性とし室温で攪拌した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）により精製することにより１−（４−エチルシクロヘキシル）プロパン−１−オン４．３４ｇ（収率４５％）を得た。
【０１２８】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、上記で得た１−（４−エチルシクロヘキシル）プロパン−１−オン２．１７ｇおよび四塩化炭素２０ｍｌを入れた。室温で臭素１．７６ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）を滴下し、０．５時間攪拌した。反応混合物に冷水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより２−ブロモ−１−（４−エチルシクロヘキシル）プロパン−１−オンを含む粗生成物２．６０ｇを得た。
【０１２９】
ｅ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ ４つ口フラスコ中に（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸１．２０ｇ（７．０ｍｍｏｌ）、上記で得た２−ブロモ−１−（４−エチルシクロヘキシル）プロパン−１−オン２．６０ｇおよびアセトニトリル３０ｍｌを入れた。１０℃でトリエチルアミン２．８３ｇ（２８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６．５時間攪拌した。反応混合物に水および１規定塩酸を加え酸性としジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより２−（４−エチルシクロヘキシル）−１−メチル−２−オキソエチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート１．６３ｇ（収率６９％）を得た。
【０１３０】
ｆ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、２−（４−エチルシクロヘキシル）−１−メチル−２−オキソエチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート１．６３ｇ（４．８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル１５ｍｌを入れた。１０℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン１．７５ｇ（１１．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。次いで反応混合物に酸素ガスを導入しながら１．５時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性としジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより３−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−エチルシクロヘキシル）−５−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン１．２１ｇ（収率７５％）を得た。
【０１３１】
ｇ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、３−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−エチルシクロヘキシル）−５−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン１．２１ｇ（３．６ｍｍｏｌ）、１−ブタノール８ｍｌおよびヒドラジン一水和物０．２７ｇ（５．４ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物にｎ−へキサンを加え析出した固体を濾取することにより４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−エチルシクロヘキシル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．７５ｇ（収率６３％）を得た。
【０１３２】
ｆ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−エチルシクロヘキシル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．７５ｇ（２．３ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん５ｇを入れ加熱還流下１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−エチルシクロヘキシル）−６−メチルピリダジン０．６７ｇ（収率８５％）を得た。このものの融点は９１−９３℃であった。
【実施例１０】
【０１３３】
４−［６−クロロ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチルピリダジン−４−イル］シクロヘキサノン（化合物番号８９）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、４−オキソシクロヘキサンカルボン酸１３．１５ｇ（９２．６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン１００ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８滴を入れた。１０℃で二塩化オキサリル１６．４６ｇ（１２９．６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２時間攪拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にクロロホルム１００ｍｌおよびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩１３．５４ｇ（１３８．９ｍｍｏｌ）を加え、１０℃でトリエチルアミン２８．０６ｇ（２７７．８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２時間攪拌後、３規定塩酸を加え酸性としクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製することにより、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボキサミド１１．１ｇ（収率６５％）を得た。
【０１３４】
ｂ）攪拌装置、ディーンスターク、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ４つ口フラスコ中に、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボキサミド６．０８ｇ（３３．０ｍｍｏｌ）、トルエン１００ｍｌ、エチレングリコール８．１８ｇ（１３２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸０．９４ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下７．５時間攪拌した。氷冷下反応混合物に水を加え酢酸エチルで２回さらにクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝１０：１）により精製することによりＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド５．３７ｇ（収率７１％）を得た。
【０１３５】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド５．３７ｇ（２３．４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン４０ｍｌを入れ、反応系内を窒素ガスで置換した。５℃でエチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液２５．７ｍｌ（２５．７ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で７時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に冷水を加え室温で攪拌した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）プロパン−１−オンを含む粗生成物４．７３ｇを得た。
【０１３６】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、上記で得た１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）プロパン−１−オン２．３５ｇおよびテトラヒドロフラン３０ｍｌを入れた。７℃でフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド４．０３ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた後３０分攪拌した。冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に反応混合物を加え塩基性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより２−ブロモ−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）プロパン−１−オンを含む粗生成物３．４４ｇを得た。
【０１３７】
ｅ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸１．１０ｇ（６．４ｍｍｏｌ）、上記で得た２−ブロモ−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）プロパン−１−オン３．４４ｇおよびアセトニトリル２０ｍｌを入れた。１０℃でトリエチルアミン４．３２ｇ（４２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２０：１）により精製することにより２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−１−メチル−２−オキソエチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート１．５９ｇを得た。
【０１３８】
ｆ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、上記で得た２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−１−メチル−２−オキソエチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート１．５９ｇおよびアセトニトリル１５ｍｌを入れた。１０℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン１．５７ｇ（１０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。次いで反応混合物に酸素ガスを導入しながら６時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより３−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−５−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン０．５０ｇを得た。
【０１３９】
ｇ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、３−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−５−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン０．５０ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）、１−ブタノール１０ｍｌおよびヒドラジン一水和物０．１４ｇ（２．７４ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下１．５時間攪拌した。反応混合物にｎ−へキサンを加え析出した固体を濾取することにより４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．３５ｇ（収率７１％）を得た。
【０１４０】
ｈ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．１４ｇ（０．４ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん３ｇを入れ加熱還流下１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：アセトン＝５：１）により精製することにより４−［６−クロロ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチルピリダジン−４−イル］シクロヘキサノン０．０３ｇ（収率２３％）を得た。
【実施例１１】
【０１４１】
３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（４−プロピルシクロヘキシル）ピリダジン（化合物番号３５）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、４−プロピルシクロへキサンカルボン酸５．０ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン３０ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３滴を入れた。氷冷下で二塩化オキサリル５．６０ｇ（４４．１ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２時間攪拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にクロロホルム３０ｍｌおよびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩４．３０ｇ（４４．１ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下でトリエチルアミン８．９１ｇ（８８．２ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２．５時間攪拌後、１規定塩酸を加え酸性としクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製することにより、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−プロピルシクロヘキサンカルボキサミド６．２６ｇ（収率１００％）を得た。
【０１４２】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−プロピルシクロヘキサンカルボキサミド６．２６ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン４０ｍｌを入れ、反応系内を窒素ガスで置換した。５℃でエチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液３４ｍｌ（３４ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で３．５時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし室温で攪拌した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより１−（４−プロピルシクロヘキシル）プロパン−１−オンを含む粗生成物５．８４ｇを得た。
【０１４３】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、上記で得た１−（４−プロピルシクロヘキシル）プロパン−１−オン２．９２ｇおよび四塩化炭素２０ｍｌを入れた。室温で臭素１．９２ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、０．５時間攪拌した。反応混合物に冷水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより２−ブロモ−１−（４−プロピルシクロヘキシル）プロパン−１−オンを含む粗生成物４．０６ｇを得た。
【０１４４】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸１．０３ｇ（６．０ｍｍｏｌ）、上記で得た２−ブロモ−１−（４−プロピルシクロヘキシル）プロパン−１−オン４．０６ｇおよびアセトニトリル２０ｍｌを入れた。氷冷下でトリエチルアミン２．４２ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物に水および１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより１−メチル−２−（４−プロピルシクロヘキシル）−２−オキソエチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート１．９１ｇ（収率９１％）を得た。
【０１４５】
ｅ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、１−メチル−２−（４−プロピルシクロヘキシル）−２−オキソエチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート１．９１ｇ（５．４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル１５ｍｌを入れた。氷冷下で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン２．０５ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。次いで反応混合物に酸素ガスを導入しながら１時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル−４−（４−プロピルシクロヘキシル）フラン−２（５Ｈ）−オン１．４２ｇ（収率７５％）を得た。
【０１４６】
ｆ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル−４−（４−プロピルシクロヘキシル）フラン−２（５Ｈ）−オン１．４２ｇ（４．１ｍｍｏｌ）、１−ブタノール１０ｍｌおよびヒドラジン一水和物０．３１ｇ（６．２ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物にｎ−へキサンを加え析出した固体を濾取することにより４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（４−プロピルシクロヘキシル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１．０４ｇ（収率７４％）を得た。
【０１４７】
ｇ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（４−プロピルシクロヘキシル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１．０４ｇ（３．０ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん６ｇを入れ加熱還流下１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（４−プロピルシクロヘキシル）ピリダジン１．００ｇ（収率９１％）を得た。
【実施例１２】
【０１４８】
３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピリダジン（化合物番号８５）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、４−トリフルオロメチルシクロへキサンカルボン酸５．０ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン３０ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３滴を入れた。氷冷下で二塩化オキサリル４．８６ｇ（３８．３ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２時間攪拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にクロロホルム３０ｍｌおよびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩３．７３ｇ（３８．３ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下でトリエチルアミン７．７３ｇ（７６．５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で３時間攪拌後、１規定塩酸を加え酸性としクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製することにより、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチルシクロヘキサンカルボキサミド６．１０ｇ（収率１００％）を得た。
【０１４９】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチルシクロヘキサンカルボキサミド６．１０ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン４０ｍｌを入れ、反応系内を窒素ガスで置換した。５℃でエチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液２９ｍｌ（２９ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で６時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし室温で攪拌した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより１−［（４−トリフルオロメチル）シクロヘキシル］プロパン−１−オンを含む粗生成物５．７７ｇを得た。
【０１５０】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、上記で得た１−［（４−トリフルオロメチル）シクロヘキシル］プロパン−１−オン２．８９ｇおよび四塩化炭素２０ｍｌを入れた。室温で臭素１．９０ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌した。反応混合物に冷水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより２−ブロモ−１−［（４−トリフルオロメチル）シクロヘキシル］プロパン−１−オンを含む粗生成物４．０２ｇを得た。
【０１５１】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸１．０３ｇ（６．０ｍｍｏｌ）、上記で得た２−ブロモ−１−［（４−トリフルオロメチル）シクロヘキシル］プロパン−１−オン４．０２ｇおよびアセトニトリル２０ｍｌを入れた。氷冷下でトリエチルアミン２．４２ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間攪拌した。反応混合物に水および１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 へキサン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより１−メチル−２−オキソ−２−［（４−トリフルオロメチル）シクロヘキシル］エチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート２．２７ｇ（収率１００％）を得た。
【０１５２】
ｅ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、１−メチル−２−オキソ−２−［（４−トリフルオロメチル）シクロヘキシル］エチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート２．２７ｇ（６．０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル１５ｍｌを入れた。氷冷下で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン２．２８ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。次いで反応混合物に酸素ガスを導入しながら２時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２０：１）により精製することにより３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル−４−［（４−トリフルオロメチル）シクロヘキシル］フラン−２（５Ｈ）−オン１．８４ｇ（収率８１％）を得た。
【０１５３】
ｆ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に、３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル−４−［（４−トリフルオロメチル）シクロヘキシル］フラン−２（５Ｈ）−オン１．８４ｇ（４．９ｍｍｏｌ）、１−ブタノール１０ｍｌおよびヒドラジン一水和物０．３７ｇ（７．４ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物にｎ−へキサンを加え析出した固体を濾取することにより４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−［（４−トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１．５７ｇ（収率８６％）を得た。
【０１５４】
ｇ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に、 ４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−［（４−トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１．５７ｇ（４．２ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん７ｇを入れ加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−［（４−トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピリダジン１．３８ｇ（収率８４％）を得た。このものの融点は１４０−１４２℃であった。
【実施例１３】
【０１５５】
３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−６−メチルピリダジン（化合物番号３８）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、４，４−ジメチルシクロへキサンカルボニトリル１．３５ｇ（９．９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン１０ｍｌを入れ、反応系内を窒素ガスで置換した。５℃でエチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液１３ｍｌ（１３ｍｍｏｌ）を滴下した後、加熱還流下３時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に３規定塩酸を加え酸性とし室温で１時間攪拌した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）により精製することにより１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）プロパン−１−オン０．９２ｇ（収率５５％）を得た。
【０１５６】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）プロパン−１−オン０．９２ｇ（５．５ｍｍｏｌ）、四塩化炭素１０ｍｌを入れた。室温で臭素０．７７ｇ（４．８ｍｍｏｌ）を滴下し、０．５時間攪拌した。反応混合物に１規定水酸化ナトリウムを加え塩基性としクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、２−ブロモ−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）プロパン−１−オンを含む粗生成物１．４０ｇを得た。
【０１５７】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸０．６９ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、上記で得た２−ブロモ−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）プロパン−１−オン１．４０ｇおよびアセトニトリル１５ｍｌを入れた。１０℃でトリエチルアミン１．６２ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応混合物に水および１規定塩酸を加え酸性としジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）により精製することにより２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−１−メチル−２−オキソエチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート０．８８ｇ（収率６５％）を得た。
【０１５８】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−１−メチル−２−オキソエチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート０．８８ｇ（２．６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル１０ｍｌを入れた。１０℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン０．９５ｇ（６．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間攪拌した。次いで反応混合物に酸素ガスを導入しながら３時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性としジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより３−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−５−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン０．１３ｇ（収率１５％）を得た。
【０１５９】
ｅ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、３−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−５−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン０．１３ｇ（０．４ｍｍｏｌ）、１−ブタノール８ｍｌおよびヒドラジン一水和物０．０４ｇ（０．８ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物にｎ−へキサンを加え析出した固体を濾取することにより４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．１０ｇ（収率７７％）を得た。
【０１６０】
ｆ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．１０ｇ（０．３ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん５ｇを入れ加熱還流下２.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−６−メチルピリダジン０．０５ｇ（収率４５％）を得た。
【実施例１４】
【０１６１】
３−クロロ−４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−メチル−５−（４−メチルシクロヘキシル）ピリダジン（化合物番号８３）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、 （２−クロロ−６−フルオロフェニル）酢酸０．９４ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（４−メチルシクロヘキシル）プロパン−１−オン２．７１ｇおよびアセトニトリル１５ｍｌを入れた。１０℃でトリエチルアミン２．０２ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時間攪拌した。反応混合物に水および１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）により精製することにより１−メチル−２−（４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル （２−クロロ−６−フルオロフェニル）アセテート１．０６ｇ（収率６２％）を得た。
【０１６２】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、１−メチル−２−（４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル （２−クロロ−６−フルオロフェニル）アセテート１．０６ｇおよびアセトニトリル１０ｍｌを入れた。１０℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン１．１９ｇ（７．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４．５時間攪拌した。次いで反応混合物に酸素ガスを導入しながら２時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル―４−（４−メチルシクロヘキシル）フラン−２（５Ｈ）−オン０．７５ｇ（収率７１％）を得た。
【０１６３】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル―４−（４−メチルシクロヘキシル）フラン−２（５Ｈ）−オン０．７５ｇ（２．２ｍｍｏｌ）、１−ブタノール１０ｍｌおよびヒドラジン一水和物０．１９ｇ（３．７ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下４時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−メチル−５−（４−メチルシクロヘキシル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．４６ｇ（収率６２％）を得た。
【０１６４】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−メチル−５−（４−メチルシクロヘキシル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．４６ｇ（１．４ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん５ｇを入れ加熱還流下３．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより３−クロロ−４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−メチル−５−（４−メチルシクロヘキシル）ピリダジン０．２８ｇ（収率５８％）を得た。このものの融点は１４６−１４８℃であった。
【実施例１５】
【０１６５】
３−クロロ−４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−シクロヘキシル−６−メチルピリダジン（化合物番号１４）の製造
a）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、１−シクロヘキシルプロパノン−１−オン２．０ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）およびメタノール３０ｍｌを入れた。塩氷冷下で臭素２．３ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）を滴下し２．５時間攪拌した。さらに室温で４時間攪拌した。反応混合物に水を加えクロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより２−ブロモ−１−シクロヘキシルプロパノン−１−オンを含む粗生成物３．０４ｇを得た。
【０１６６】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、（２−クロロ−６−フルオロフェニル）酢酸２．５８ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）、上記で得た２−ブロモ−１−シクロヘキシルプロパノン−１−オン３．０４ｇおよびアセトニトリル３０ｍｌを入れた。１０℃でトリエチルアミン５．５３ｇ（５４．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間攪拌した。次いで、５℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン５．０ｇ（３２．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間攪拌した。さらに反応混合物に酸素ガスを導入しながら５時間攪拌した。反応混合物に３規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン３．７ｇ（収率８３％）を得た。
【０１６７】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン３．７ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）、１−ブタノール２０ｍｌおよびヒドラジン一水和物１．０ｇ（１９．３８ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物にｎ−へキサンを加え析出した固体を濾取することにより４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−シクロヘキシル−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン１．３７ｇ（収率３８％）を得た。
【０１６８】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−シクロヘキシル−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン１．３７ｇ（４．２７ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん１５ｇを入れ加熱還流下１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより３クロロ−４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−シクロヘキシル−６−メチルピリダジン１．０９ｇ（収率７５％）を得た。このものの融点は１３１−１３４℃であった。
【実施例１６】
【０１６９】
３−メトキシ−４−(２, ６−ジフルオロフェニル)−６−メチル−５−(４−メチルシクロヘキシル)ピリダジン（化合物番号５８）の製造
攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に、３−クロロ−４−(２, ６−ジフルオロフェニル)−６−メチル−５−(４−メチルシクロヘキシル)ピリダジン０．３ｇ（０．８９２ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）０．７８ｇ（４．０１ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド４ｍｌを入れ、１００℃で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製することにより、３−メトキシ−４−(２, ６−ジフルオロフェニル)−６−メチル−５−(４−メチルシクロヘキシル)ピリダジン ０．１８ｇ（収率６１％）を得た。
【実施例１７】
【０１７０】
３−ブロモ−４−(２, ６−ジフルオロフェニル)−６−メチル−５−(４−メチルシクロヘキシル)ピリダジン（化合物番号５６）の製造
攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に、４−(２, ６−ジフルオロフェニル)−６−メチル−５−(４−メチルシクロヘキシル)ピリダジン−３（２Ｈ）-オン０．８ｇ（２．５２ｍｍｏｌ）および三臭化りん６．８ｇ（２５．２ｍｍｏｌ）を入れ１３０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび冷水の混合溶液中にゆっくり加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製することにより３−ブロモ−４−(２, ６−ジフルオロフェニル)−６−メチル−５−(４−メチルシクロヘキシル)ピリダジン０．５６ｇ（収率５８％）を得た。このものの融点は１５７−１６０℃であった。
【実施例１８】
【０１７１】
３−クロロ−４−(２, ６−ジフルオロフェニル)−６−メチル−５−(１−メチルシクロヘキシル)ピリダジン（化合物番号２５）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５００ｍｌ４つ口フラスコ中に、１−メチルシクロヘキサンカルボン酸１２．０ｇ（８４．４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン１４１ｍｌを入れた。室温で二塩化オキザリル１１．８ｇ（９２．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５滴を順次加えた。室温で１．５時間攪拌後、反応混合物を減圧下濃縮することにより、１−メチルシクロヘキサンカルボニルクロライドを含む粗生成物１３．８ｇを得た。
【０１７２】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３００ｍｌ４つ口フラスコ中を窒素ガスで置換した後、エチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液８４．４ｍｌ（８４．４ｍｍｏｌ）を入れた。-１１℃で１−メチルシクロヘキサンカルボニルクロライドを含む粗生成物１３．８ｇおよび塩化銅（II）５０ｍｇのエーテル溶液（７０ｍｌ）を滴下により加え室温で１７．５時間攪拌した。反応混合物を冷水中にゆっくり加え、さらに１規定塩酸を加え酸性としジエチルエーテルで抽出した後、有機層を１規定水酸化ナトリウム溶液、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル１００：１）により精製することにより１−（１−メチルシクロヘキシル)プロパン−１−オン４．６ｇ（収率３５％）を得た。
【０１７３】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ４つ口フラスコ中に、１−（１−メチルシクロヘキシル)プロパン−１−オン５．０ｇ（３２．５ｍｍｏｌ）、四塩化炭素８１ｍｌおよび触媒量の臭化水素酸を入れた。室温で臭素５．２ｇ（３２．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、３時間攪拌した。反応混合物に冷水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、２−ブロモ−１−（１−メチルシクロヘキシル)プロパン−１−オンを含む粗生成物７．８ｇ得た。
【０１７４】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、（２, ６−ジフルオロフェニル）酢酸２．４ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）、上記で得た２−ブロモ−１−（１−メチルシクロヘキシル)プロパン−１−オン３．９ｇおよびアセトニトリル４６ｍｌを入れた。３℃でトリエチルアミン５．６ｇ（５５．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日攪拌した。反応混合物に冷水および１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）により精製することにより、１−メチル−２−（１−メチルシクロヘキシル)−２−オキソエチル（２, ６−ジフルオロフェニル)アセテート３．３５ｇ（収率７４％）を得た。
【０１７５】
ｅ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ４つ口フラスコ中に、上記で得られた１−メチル−２−（１−メチルシクロヘキシル)−２−オキソエチル（２, ６−ジフルオロフェニル)アセテート３．３５ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル２６ｍｌを入れた。０℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン３．８ｇ（２４．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で６．５時間攪拌した。次いで反応混合物に酸素ガスを導入しながら１３時間攪拌した。反応混合物を冷水中にゆっくり加え、さらに１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝４０：１）により精製することにより３−（２, ６−ジフルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−５−メチル−４−（１−メチルシクロヘキシル)フラン−２（５Ｈ）−オン１．８ｇ（収率５４％）を得た。
【０１７６】
ｆ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ４つ口フラスコ中に、上記で得られた３−（２, ６−ジフルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−５−メチル−４−（１−メチルシクロヘキシル)フラン−２（５Ｈ）−オン１．８ｇ、エチレングリコール１５ｍｌおよびヒドラジン一水和物１．２６ｇ（２５．２ｍｍｏｌ）を入れ、１３５℃で２．５時間攪拌した。いったん温度を下げ、ヒドラジン一水和物０．８４ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）を加え再び１３５℃で２．５時間攪拌した。反応混合物にｎ−へキサンを加え析出した固体を濾取した。得られた固体を水、トルエンで順次洗浄することにより４−(２, ６−ジフルオロフェニル)−６−メチル−５−(１−メチルシクロヘキシル)ピリダジン−３（２Ｈ）-オンを得た。ｎ−へキサンろ液を濃縮した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝５：１）により精製し、上記で得られた固体と合わせ４−(２, ６−ジフルオロフェニル)−６−メチル−５−(１−メチルシクロヘキシル)ピリダジン−３（２Ｈ）-オン０．８２ｇ（収率４６％）を得た。
【０１７７】
ｇ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に、上記で得られた４−(２, ６−ジフルオロフェニル)−６−メチル−５−(１−メチルシクロヘキシル)ピリダジン−３（２Ｈ）-オン０．８２ｇ（２．５８ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん５．９ｇ（３８．７ｍｍｏｌ）を入れ加熱還流下１時間攪拌した。反応混合物を冷水にゆっくり加え、炭酸ナトリウムを加えた塩基性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）により精製することにより３−クロロ−４−(２, ６−ジフルオロフェニル)−６−メチル−５−(１−メチルシクロヘキシル)ピリダジン０．６４ｇ（収率７４％）を得た。このものの融点は１１５−１１７℃であった。
【０１７８】
本発明化合物のいくつかについて、表２にその１Ｈ−ＮＭＲによる分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲデータは、ＪＮＭ−ＬＡ３００スペクトロメーター（日本電子株式会社製）により測定したものであり、δ値をｐｐｍで表示した。
【０１７９】
【表２】
【０１８０】
次に、本発明化合物を農園芸用殺菌剤として製剤化する方法の具体例を実施例１９〜２３に示す。
【実施例１９】
【０１８１】
粉剤
化合物番号５の化合物（２重量部）、ＰＡＰ（イソプロピルリン酸エステル）（物理性改良剤）（１重量部）およびクレ−（９７重量部）の混合物を、均一に粉砕混合して、活性成分を２重量％含有する粉剤を得ることができる。さらに、化合物番号５に替えて、表１に記載の各化合物を用いること以外は、同様の方法により、それぞれの粉剤を得ることができる。
【実施例２０】
【０１８２】
水和剤
化合物番号１３の化合物（２０重量部）、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム（３重量部）、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル（５重量部）および白土（７２重量部）の混合物を均一に混合し、粉砕することにより、活性成分を２０重量％含有する水和剤を得ることができる。さらに、化合物番号１３の化合物に替えて、表１に記載の各化合物を用いること以外は、同様の方法により、それぞれ水和剤を得ることができる。
【実施例２１】
【０１８３】
乳剤
化合物番号３０の化合物（３０重量部）、メチルエチルケトン（４０重量部）およびポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル（３０重量部）混合して溶解することにより、活性成分を３０重量％含有する乳剤を得ることができる。さらに、化合物番号１３の化合物に替えて、表１に記載の各化合物を用いること以外は、同様の方法により、それぞれ乳剤を得ることができる。
【実施例２２】
【０１８４】
フロアブル剤
化合物番号２９の化合物（２５重量部）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（１重量部）、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム（１重量部）、カルボキシメチルセルロース（１重量部）および水（７２重量部）の混合物を均一に混合することにより、活性成分を２５重量％含有するゾル剤を得ることができる。さらに、化合物番号２９の化合物に替えて、表１に記載の各化合物を用いること以外は、同様の方法により、それぞれのフロアブル剤を得ることができる。
【実施例２３】
【０１８５】
粒剤
化合物番号１４の化合物（５重量部）、ラウリル硫酸ナトリウム（１重量部）、リグニンスルホン酸カルシウム（５重量部）、ベントナイト（３０重量部）およびクレー（５９重量部）の混合物に、さらに水（１５重量部）を加えて混練機で混練したのち、造粒機で造粒し、流動乾燥機で乾燥して、活性成分を５重量％含有する粒剤を得ることができる。さらに、化合物番号１４の化合物に替えて、表１に記載の各化合物を用いること以外は、同様の方法により、それぞれの粒剤を得ることができる。
【０１８６】
次に、本発明化合物およびそれを有効成分として含む農園芸用殺菌剤の有用性について、以下の試験例１〜６を参照して明らかにする。しかしながら、本発明の有用性は、これらの試験例によって明らかにされる有用性に限定されるものではない。
【０１８７】
試験例１［キュウリ灰色かび病に対する茎葉散布による防除効果試験］
温室内で直径６ｃｍの大きさのプラスチックポットで栽培したキュウリ（品種：相模半白）の１．５葉期苗に、実施例２０に準じて調製した水和剤の希釈液（１００ｐｐｍ）を１ポットあたり１０ｍＬ散布した（茎葉散布）。薬剤処理をした翌日、あらかじめジャガイモ煎汁培地上で培養したキュウリ灰色かび病菌（Ｂｏｔｒｙｔｉｓ ｃｉｎｅｒｅａ）の含菌寒天片（直径５ｍｍ）を薬剤処理したキュウリの第１葉上に接種し、２０℃の温室内に入れた。接種の４日後に、病斑直径（ｃｍ）を測定し、下記の式１により防除価（％）を算出した。そして、表３に従い、防除価を評価値に換算した。本試験は、１薬液濃度当り、１区１ポットの３連制で行った。その平均の防除効果の評価値を求めた。
【数１】
【０１８８】
【表３】
また、下記の基準により、作物に対する薬害程度を調査した。
薬害程度の調査指数（６段階で評価）
５：激甚 ４：甚 ３：多 ２：若干 １：わずか ０：なし
防除効果の評価値と薬害程度の調査指数は試験例２〜６においても適用した。
これらの結果を表４に示す。
【０１８９】
【表４】
【０１９０】
試験例２［オオムギうどんこ病に対する茎葉散布による防除効果試験］
温室内で直径６ｃｍの大きさのプラスチックポットで栽培した大麦（品種：あかぎ二条）の１．５葉期苗に、実施例２０に準じて調製した水和剤の希釈液（１００ｐｐｍ）を１ポットあたり１０ｍＬ散布（茎葉散布）した。薬剤処理をした翌日、あらかじめ、別の大麦葉上で形成させたオオムギうどんこ病菌（Ｅｒｙｓｉｐｈｅ ｇｒａｍｉｎｉｓ）の分生胞子の胞子懸濁液（胞子濃度５×１０５個／ｍＬ）を薬剤散布したポット上に１ポットあたり５ｍｌ噴霧接種し、２０℃の人工気象室内において、発病を管理した。接種の７日後に、第１葉上のオオムギうどんこ病の病斑面積歩合（％）を調査し、下記の式２により防除価（％）を算出した。そして、表３に従い、防除価を評価値に換算した。本試験は、１薬液濃度当り、１区１ポットの３連制で行った。その平均の防除効果の評価値を求めた。
【数２】
これらの結果を以下の表５に示す。
【０１９１】
【表５】
【０１９２】
試験例３［コムギ赤さび病に対する茎葉散布による防除効果試験］
温室内で直径６ｃｍの大きさのプラスチックポットで栽培した小麦（品種：農林６１号）の１．５葉期苗に、実施例２０に準じて調製した水和剤の希釈液（１００ｐｐｍ）を１ポットあたり１０ｍＬ散布した（茎葉散布）。薬剤処理をした翌日、あらかじめ別の小麦葉上で形成させたコムギ赤さび病菌（Ｐｕｃｃｉｎｉａ ｒｅｃｏｎｄｉｔａ）の夏胞子の胞子懸濁液（胞子濃度５×１０５個／ｍＬ）を薬剤散布したポット上に１ポットあたり５ｍＬ噴霧接種し、２０℃の人工気象室内において、発病を管理した。接種の１０日後に、第１葉上の病斑数を調査し、下記の式３により防除価（％）を算出した。そして、表３に従い、防除価を評価値に換算した。本試験は、１薬液濃度当り、１区１ポットの３連制で行った。その平均の防除効果の評価値を求めた。
【数３】
これらの結果を以下の表６に示す。
【０１９３】
【表６】
【０１９４】
試験例４［キュウリべと病に対する茎葉散布による防除効果試験］
温室内で直径６ｃｍの大きさのプラスチックポットで栽培したキュウリ（品種：相模半白）の１．５葉期苗に、実施例２０に準じて調製した水和剤の希釈液（１００ｐｐｍ）を１ポットあたり１０ｍＬ散布した（茎葉散布）。薬剤処理をした翌日、あらかじめ別のキュウリ葉上で形成させたキュウリべと病菌（Ｐｓｅｕｄｏｐｅｒｏｎｏｓｐｏｒａ ｃｕｂｅｎｓｉｓ）の胞子懸濁液（胞子濃度５×１０５個／ｍＬ）を薬剤散布したポット上に１ポットあたり５ｍＬ噴霧接種し、２０℃の人工気象室内において、発病を管理した。接種の５日後に、第１葉上の病斑面積歩合（％）を調査し、上記の式２により防除価（％）を算出した。そして、表３に従い、防除価を評価値に換算した。本試験は、１薬液濃度当り、１区１ポットの３連制で行った。その平均の防除効果の評価値を求めた。
これらの結果を以下の表７に示す。
【０１９５】
【表７】
【０１９６】
試験例５［イネいもち病に対する茎葉散布による防除効果試験］
温室内で直径６ｃｍの大きさのプラスチックポットで栽培した水稲（品種：朝日）の３葉期苗（５苗／ポット）に、実施例２２に準じて調製したフロアブルの希釈液（１００ｐｐｍ）を１ポットあたり１０ｍｌ散布（茎葉散布）した。薬剤処理の翌日、あらかじめ別の水稲葉上で形成させたイネいもち病菌（Ｐｙｒｉｃｕｌａｒｉａ ｇｒｉｓｅａ）の分生胞子の胞子懸濁液（胞子濃度２×１０６個／ｍＬ）を薬剤散布したポット上に１ポットあたり５ｍＬ噴霧接種し、２４℃の接種箱内（相対湿度＝１００％）に２４時間静置した後、２４℃の人工気象室内において、発病を促した。接種の７日後に、第３葉のイネいもち病の病斑数を調査し、上記の式３により防除価（％）を算出した。そして、表３に従い、防除価を評価値に換算した。本試験は、１薬液濃度当り、１区１ポットの３連制で行った。その平均の防除効果の評価値を求めた。
これらの結果を以下の表８に示す。
【０１９７】
【表８】
【０１９８】
試験例６［イネ紋枯病に対する茎葉散布による防除効果試験（フロアブル剤）］
温室内で直径６ｃｍの大きさのプラスチックポットで栽培した水稲（品種：朝日）の７葉期苗（ポット）に、実施例２２に準じて調製したフロアブルの希釈液（１００ｐｐｍ）を１ポットあたり１０ｍｌ散布（茎葉散布）した。薬剤処理の翌日、あらかじめ稲わら培地で培養したイネ紋枯病菌（Ｔｈａｎａｔｅｐｈｏｒｕｓ ｃｕｃｕｍｅｒｉｓ）の培養物を薬剤散布したポットの株元に接種し、２４℃（相対湿度＝１００％）の人工気象室内において、発病を促した。接種の７日後に、イネ紋枯病の病斑高（株元からの高さ）を調査し、下記の式４ により防除価（％）を算出した。そして、表３に従い、防除価を評価値に換算した。本試験は、１薬液濃度当り、１区１ポットの３連制で行った。その平均の防除効果の評価値を求めた。
【数４】
これらの結果を以下の表９に示す。
【０１９９】
【表９】
【技術分野】
【０００１】
本発明はピリダジン誘導体およびこれを有効成分として含有することを特徴とする殺菌剤、特に農園芸用殺菌剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
これまで、ピリダジン誘導体の類似化合物としてはいくつか報告されている。例えば、下記一般式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）および（Ｆ）で表される化合物などが知られている（特許文献１、２、３、４、５および６参照）。
これらの化合物は各種植物病害に対して殺菌活性を有することが知られている。しかしながら、それらの防除効果は不十分であるために、各種植物病害を満足に防除できるものとはいえない。
【０００３】
【化６】
（式（Ａ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍおよびｎは下記特許文献１にしたがって定義される。）
【化７】
（式（Ｂ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍおよびｎは下記特許文献２にしたがって定義される。
【化８】
（式（Ｃ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑおよびｍは下記特許文献３にしたがって定義される。）
【化９】
（式（Ｄ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑおよびｍは下記特許文献４にしたがって定義される。）
【化１０】
（式（Ｅ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は下記特許文献５にしたがって定義される。
【化１１】
（式（Ｆ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は下記特許文献６にしたがって定義される。）
【０００４】
また、特許文献７には、下記一般式（Ｇ）で表される癌治療用の医薬品が記載されているものの、農園芸用殺菌活性についての記載はない。
【化１２】
【特許文献１】特開２００６−２２０８４号公報
【特許文献２】特開２００６−４５１９２号公報
【特許文献３】特開２００７−１８２４３０号公報
【特許文献４】特開２００７−２５４４５６号公報
【特許文献５】国際公開特許ＷＯ２００８／００９４０５号パンフレット
【特許文献６】国際公開特許ＷＯ２００８／００９４０６号パンフレット
【特許文献７】国際公開特許ＷＯ２００６／０７１９６０号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、各種植物病害に対して優れた防除効果を有する新規なピリダジン誘導体またはそのＮオキシド体を提供することを課題とする。
さらに、新規なピリダジン誘導体またはそのＮオキシド体を有効成分として含有する殺菌剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（１）で表されるピリダジン誘導体またはそのＮオキシド体が種々の植物病害に対して殺菌活性を有することを見出し、本発明を完成させた。
したがって本願の第一の発明は、下記一般式（１）で表されるピリダジン誘導体またはそのＮオキシド体（以下、本発明化合物と記す。）に関するものである。
【化１３】
［式中、Ｒ１は、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル基を示し、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立にハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基またはハロＣ１−Ｃ４アルキルチオ基を示し、ｎは、０から４の整数を示し、ｎが２以上の整数である場合、各々のＲ３は、同一または相異なっていてもよく、Ｇは、３員から８員のシクロアルキル基、５員から８員のシクロアルケニル基またはＣ６−Ｃ８ビシクロアルキル基を示し、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基またはビシクロアルキル基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基または基、
【化１４】
（Ｒ６は、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい。〕
【０００７】
一般式（１）において、好ましいＧの例としては下記のものが挙げられる。
【化１５】
［式中、Ｒ５は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基または基、
【化１６】
（Ｒ６は、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）
を示し、ｍは、０から５の整数を示し、ｍが２以上の整数である場合、各々のＲ５は、同一または相異なっていてもよい。］
【０００８】
一般式（１）において好ましい置換基の組み合わせとしては次のものである。
Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を示し、Ｒ２は、メチル基を示し、Ｒ３は、フッ素原子、塩素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基を示し、ｎは、０から４の整数を示し、ｎが２以上の整数である場合、各々のＲ３は、同一または相異なっていてもよく、Ｒ４は、フッ素原子を示し、Ｇが、
【化１７】
［式中、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、ｍは、０から５の整数を示し、ｍが２以上の整数である場合、各々のＲ５は、同一または相異なっていてもよい。］
からなる群から選ばれる５員から７員のシクロアルキル基またはＣ７ビシクロアルキル基である、ピリダジン誘導体またはそのＮオキシド体。
【０００９】
好ましいピリダジン誘導体としては具体的に次のものである。
（ａ）３−クロロ−５−シクロヘキシル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン、
（ｂ）３−クロロ−４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−シクロヘキシル−６−メチルピリダジン、
（ｃ）３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（４−メチルシクロヘキシル）ピリダジン、
（ｄ）３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシシクロヘキシル）−６−メチルピリダジン、
（ｅ）３−クロロ−４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−メチル−５−（４−メチルシクロヘキシル）ピリダジン、
（ｆ）５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン。
【００１０】
本願の第二の発明は、本発明化合物を含有することを特徴とする殺菌剤、特に農園芸用殺菌剤に関する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明化合物を農園芸用殺菌剤として用いると次のような効果が奏される。
第１に、本発明化合物は、キュウリ灰色かび病、オオムギうどんこ病、コムギ赤さび病、イネいもち病および紋枯病などの植物病害に対し防除活性を示し、農園芸用殺菌剤として有用である。
第２に、本発明の農園芸用殺菌剤は、有用作物には薬害を与えることがなく、安心して使用できる。
したがって、本発明化合物を有効成分として含有する殺菌剤は、農園芸用作物の種々の病害に対して使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５について下記に説明する。
【００１３】
Ｒ１で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。好ましくはフッ素原子、塩素原子および臭素原子が挙げられる。
【００１４】
Ｒ１で示されるＣ１−Ｃ６アルコキシ基としては、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基が挙げられる。例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基およびｎ−ヘキシルオキシ基が挙げられる。好ましくはメトキシ基およびエトキシ基が挙げられる。
【００１５】
Ｒ２で示されるＣ１−Ｃ６アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基が挙げられる。例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、１−メチル−１−エチルプロピル基、１，２−ジメチルブチル基、２−メチル−１−エチルプロピル基および２，２−ジメチルブチル基が挙げられる。好ましくはメチル基およびエチル基が挙げられる。
【００１６】
Ｒ２で示されるハロＣ１−Ｃ４アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のハロアルキル基が挙げられる。例えばトリフルオロメチル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、１−フルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１−フルオロプロピル基、３−フルオロプロピル基、２−クロロプロピル基、３−クロロプロピル基、３−ヨードプロピル基、１−フルオロブチル基、４−フルオロブチル基および１−クロロブチル基が挙げられる。好ましくはトリフルオロメチル基が挙げられる。
【００１７】
Ｒ２で示されるＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル基としては、炭素数１〜４の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基および炭素数１〜４の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基が挙げられる。例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、ｎ−プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、ｎ−ブトキシメチル基、イソブトキシメチル基、ｓｅｃ−ブトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル基、ｎ−ペンチルオキシメチル基、イソペンチルオキシメチル基、ｎ−ヘキシルオキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、ｎ−プロポキシエチル基、イソプロポキシエチル基、ｎ−ブトキシエチル基、イソブトキシエチル基、ｓｅｃ−ブトキシエチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシプロピル基、ｎ−プロポキシプロピル基、イソプロポキシプロピル基およびｎ−ブトキシプロピル基が挙げられる。好ましくは、メトキシメチル基およびエトキシメチル基が挙げられる。
【００１８】
Ｒ３およびＲ４で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。好ましくはフッ素原子、塩素原子および臭素原子が挙げられる。
【００１９】
Ｒ３およびＲ４で示されるＣ１−Ｃ４アルキル基としては、炭素数１〜４の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基が挙げられる。例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。好ましくはメチル基およびエチル基が挙げられる。
【００２０】
Ｒ３およびＲ４で示されるハロＣ１−Ｃ４アルキル基としては、炭素数１〜４の直鎖状または分岐鎖状のハロアルキル基が挙げられる。例えばトリフルオロメチル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、１−フルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１−フルオロプロピル基、３−フルオロプロピル基、２−クロロプロピル基、３−クロロプロピル基、３−ヨードプロピル基、１−フルオロブチル基、４−フルオロブチル基および１−クロロブチル基が挙げられる。好ましくはトリフルオロメチル基が挙げられる。
【００２１】
Ｒ３およびＲ４で示されるハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基としては、炭素数１〜４の直鎖状または分岐鎖状のハロアルコキシ基が挙げられる。例えばトリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、フルオロメトキシ基、クロロジフルオロメトキシ基、ブロモジフルオロメトキシ基、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基および２，２，２−トリフルオロエトキシ基が挙げられる。好ましくはトリフルオロメトキシ基が挙げられる。
【００２２】
Ｒ３およびＲ４で示されるハロＣ１−Ｃ４アルキルチオ基としては、炭素数１〜４の直鎖状または分岐鎖状のハロアルキルチオ基が挙げられる。例えばトリフルオロメチルチオ基および１，１，２，２−テトラフルオロエチルチオ基が挙げられる。好ましくはトリフルオロメチルチオ基が挙げられる。
【００２３】
Ｒ５で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。好ましくはフッ素原子および塩素原子が挙げられる。
【００２４】
Ｒ５で示されるＣ１−Ｃ６アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基が挙げられる。例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、１−メチル−１−エチルプロピル基、１，２−ジメチルブチル基、２−メチル−１−エチルプロピル基および２，２−ジメチルブチル基が挙げられる。好ましくはメチル基およびエチル基が挙げられる。
【００２５】
Ｒ５で示されるＣ１−Ｃ６アルコキシ基としては、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基が挙げられる。例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基およびｎ−ヘキシルオキシ基が挙げられる。好ましくはメトキシ基およびエトキシ基が挙げられる。
【００２６】
Ｒ５で示されるハロＣ１−Ｃ４アルキル基としては、炭素数１〜４の直鎖状または分岐鎖状のハロアルキル基が挙げられる。例えば、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基としては、例えばトリフルオロメチル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、１−フルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１−フルオロプロピル基、３−フルオロプロピル基、２−クロロプロピル基、３−クロロプロピル基、３−ヨードプロピル基、１−フルオロブチル基、４−フルオロブチル基および１−クロロブチル基が挙げられる。好ましくはトリフルオロメチル基が挙げられる。
【００２７】
Ｒ５で示されるハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基としては、炭素数１〜４の直鎖状または分岐鎖状のハロアルコキシ基が挙げられる。例えばトリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、フルオロメトキシ基、クロロジフルオロメトキシ基、ブロモジフルオロメトキシ基、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基および２，２，２−トリフルオロエトキシ基が挙げられる。好ましくはトリフルオロメトキシ基が挙げられる。
【００２８】
Ｇで示される３員から８員のシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基が挙げられる。より具体的には次に示すようなシクロアルキル基が挙げられる。
【化１８】
好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。
【００２９】
Ｇで示される３員から８員のシクロアルケニル基としては、例えばシクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基が挙げられる。より具体的には次に示すようなシクロアルケニル基が挙げられる。
【化１９】
好ましくは、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基が挙げられる。
【００３０】
Ｇで示されるＣ６−Ｃ８ビシクロアルキル基としては、例えばビシクロ［３．１．０］ヘキシル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基が挙げられる。
【化２０】
好ましくは、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基などが挙げられる。
【００３１】
本発明化合物は、１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を有する場合がある。そのため、本発明化合物は２つ以上の立体異性体として存在している可能性がある。本発明化合物は、鏡像異性体およびジアステレオマーのような全ての立体異性体が含まれ、異性体の混合物である場合、その比率は特に制限されず任意であってよい。
【００３２】
本発明化合物の具体例を表１−１〜表１−３に示す。しかしながら、本発明化合物が表１−１〜表１−３に例示された化合物のみに限定されるものではない。
表１−１〜表１−３において、それぞれ「Ｍｅ」はメチル基、「Ｅｔ」はエチル基、「Ｐｒ」はプロピル基、「Ｐｈ」はフェニル基を表わす。また、（Ｒ５）ｍ欄において「−」は無置換を表す。
【化２１】
【００３３】
【表１−１】
【００３４】
【表１−２】
【００３５】
【表１−３】
【００３６】
本発明化合物は、例えば下記のように製造法スキームＡに従って製造することができる。
［製造法スキームＡ］
【化２２】
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｇおよびｎは前記と同じ意味を示し、Ｒ１１は塩素原子または臭素原子を示し、Ｒ１２はアルコキシ基を示し、Ｒ１３はフッ素原子を示す。〕
【００３７】
本発明化合物のうち、Ｒ１が塩素原子または臭素原子である式（１ａ）で表される化合物は、例えば、式（２）で表される化合物をハロゲン化剤と反応させることにより製造することができる（工程１）。
本発明化合物のうち、Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルコキシ基である式（１ｂ）で表される化合物は、例えば、式（１ａ）で表される化合物とアルコラート化合物を反応させることにより製造することができる（工程２）。
本発明化合物のうち、Ｒ１がフッ素原子である式（１ｃ）で表される化合物は、例えば、式（１ａ）で表される化合物をフッ素化剤と反応させることにより製造することができる（工程３）。
【００３８】
〔工程１〕
工程１は、無溶媒または不活性溶媒中で行われる。工程１に用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類およびこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、トルエンである。
工程１に用いられるハロゲン化剤としては、例えば、オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、二塩化オキサリルなどの塩素化剤およびオキシ臭化リン、五臭化リン、臭化チオニルなどの臭素化剤が挙げられる。好ましくは、オキシ塩化リン、オキシ臭化リンなどである。
工程１に用いられるハロゲン化剤の量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、式（２）で表される化合物１モルに対して、通常１〜１００モル、好ましくは３〜３０モルの割合である。
工程１の反応温度は−５℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは２０℃から１２０℃である。
工程１の反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常１０分〜２４時間の範囲内である。
反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により式（１ａ）で表される化合物を得ることができる。例えば、反応混合物を濃縮し、得られた残渣に水およびトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒を加えて抽出後、有機層を乾燥、濃縮することにより式（１ａ）で表される化合物が得られる。得られた化合物は必要ならばクロマトグラフィー、再結晶または蒸留などの操作により精製することができる。
【００３９】
〔工程２〕
工程２は、無溶媒または溶媒中で行われる。工程２に用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル類；塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｎ−ペンチルアルコール、イソペンチルアルコールまたはｎ−ヘキシルアルコールなどのアルコール類；アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、Ｒ１２に対応するアルコール類およびジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランの混合物などである。
工程２に用いられるアルコラート化合物の量は式（１ａ）で表される化合物１モルに対して、通常１〜１００モル、好ましくは１〜２０モルの割合である。
工程２の反応温度は−５℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは０℃から１２０℃である。
工程２の反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常１０分〜４８時間の範囲内である。
反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により式（１ｂ）で表される化合物を得ることができる。例えば、反応混合物に水およびトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒を加えて抽出後、有機層を乾燥、濃縮することにより式（１ｂ）で表される化合物が得られる。得られた化合物は必要ならばクロマトグラフィー、再結晶または蒸留などの操作により精製することができる。
【００４０】
〔工程３〕
工程３は、無溶媒または溶媒中で行われる。工程３に用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル類；塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびこれらの混合物などである。
工程３に用いられるフッ素化剤としては、例えば、二フッ化水素テトラブチルホスホニウムなどが挙げられる。
工程３に用いられるフッ素化剤の量は式（１ａ）で表される化合物１モルに対して、通常１〜１００モル、好ましくは１〜２０モルの割合である。
工程３の反応温度は−５℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは２０℃から１５０℃である。
工程３の反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常１０分〜２４時間の範囲内である。
反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により式（１ｃ）で表される化合物を得ることができる。例えば、反応混合物に水およびトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒を加えて抽出後、有機層を乾燥、濃縮することにより式（１ｃ）で表される化合物が得られる。得られた化合物は必要ならばクロマトグラフィー、再結晶または蒸留などの操作により精製することができる。
【００４１】
製造法スキームＡの工程１に用いられる式（２）で表される化合物は、例えば下記のように製造法スキームＢに従って製造することができる。
〔製造法スキームＢ〕
【化２３】
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｇおよびｎは前記と同じ意味を示す。〕
【００４２】
式（２）で表される化合物は、例えば、式（３）で表される化合物をヒドラジンと反応させることにより製造することができる（工程４）。
〔工程４〕
工程４は、無溶媒または溶媒中で行われる。工程４に用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル類；塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類；ジメチルスルホキシド；水またはこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびこれらの混合物などである。
工程４に用いられるヒドラジンとしては、例えば、ヒドラジン一水和物などが挙げられる。
工程４に用いられるヒドラジンの量は式（３）で表される化合物１モルに対して、通常１〜２０モル、好ましくは１〜５モルの割合である。
工程４の反応温度は−５℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは２０℃から１２０℃である。
工程４の反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常０．５時間〜２４時間の範囲内である。
反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により式（２）で表される化合物を得ることができる。例えば、反応混合物に必要に応じてｎ−ヘキサン、ジイソプロピルエーテルなどの溶媒を加え、析出する固体をろ取することにより式（２）で表される化合物が得られる。また、例えば、反応混合物を濃縮することにより式（２）で表される化合物が得られる。さらに、例えば、反応混合物に水およびトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒を加えて抽出後、有機層を乾燥、濃縮することにより式（２）で表される化合物が得られる。得られた化合物は必要ならばクロマトグラフィー、再結晶または蒸留などの操作により精製することができる。
【００４３】
製造法スキームＢの工程４に用いられる式（３）で表される化合物は、例えば下記のように製造法スキームＣに従って製造することができる。
〔製造法スキームＣ〕
【化２４】
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｇおよびｎは前記と同じ意味を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。〕
【００４４】
式（５）で表される化合物は、例えば、式（６）で表される化合物および式（７）で表される化合物を塩基の存在下反応させることにより製造することができる（工程５）。
式（４）で表される化合物は、例えば、式（５）で表される化合物を塩基と反応させることにより製造することができる（工程６）。
式（３）で表される化合物は、例えば、式（４）で表される化合物を酸化剤と反応させることにより製造することができる（工程７）。
【００４５】
〔工程５〕
工程５は、無溶媒または溶媒中で行われる。工程５に用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル類；塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフランおよびこれらの混合物などである。
工程５に用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンまたは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネ−５−エンなどの有機第三級アミン類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類；水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類；水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類を挙げることができる。好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンなどが挙げられる。
工程５に用いられる塩基の量は式（６）で表される化合物または式（７）で表される化合物１モルに対して、通常１〜２０モル、好ましくは１〜５モルの割合である。
工程５に用いられる式（６）で表される化合物の量は式（７）で表される化合物１モルに対して、通常は０．５モル〜２の割合である。
工程５の反応温度は−５℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは−５℃から８０℃である。
工程５の反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常１時間〜４８時間の範囲内である。
反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により式（５）で表される化合物を得ることができる。例えば、反応混合物に水およびトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒を加えて抽出後、有機層を乾燥、濃縮することにより式（５）で表される化合物が得られる。得られた化合物は必要ならばクロマトグラフィー、再結晶または蒸留などの操作により精製することができる。
また、反応終了後、後処理することなく反応混合物をそのまま工程６に用いることもできる。
工程５の式（６）で表される化合物は公知化合物であり公知の方法に従って製造することができる。例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９７年、第１２号、Ｐ．１４１１−１４１４などに記載された方法に従って容易に製造することができる。ただしこれらの方法に限定されることはない。
また、式（６）で表される化合物の一部は市販の試薬としても入手することができる。
【００４６】
〔工程６〕
工程６は、無溶媒または溶媒中で行われる。工程６に用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル類；塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフランおよびこれらの混合物などである。
工程６に用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンまたは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネ−５−エンなどの有機第三級アミン類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類；水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類；水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類を挙げることができる。好ましくは１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンおよび１、５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネ−５−エンなどが挙げられる。
工程６に用いられる塩基の量は式（５）で表される化合物１モルに対して、通常１〜２０モル、好ましくは１〜５モルの割合である。
工程６の反応温度は−５℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは−５℃から８０℃である。
工程６の反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常１時間〜４８時間の範囲内である。
反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により式（４）で表される化合物を得ることができる。例えば、反応混合物に水およびトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒を加えて抽出後、有機層を乾燥、濃縮することにより式（４）で表される化合物が得られる。得られた化合物は必要ならばクロマトグラフィー、再結晶または蒸留などの操作により精製することができる。
また、反応終了後、後処理することなく反応混合物をそのまま工程７に用いることもできる。
【００４７】
〔工程７〕
工程７は、無溶媒または溶媒中で行われる。工程７に用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル類；塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；メチルアルコール、エチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類；アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフランおよびこれらの混合物などである。
工程７に用いられる酸化剤としては、例えば、空気のような酸素を含有する混合ガスまたは酸素ガスなどである。
工程７の反応温度は−５℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは０℃から５０℃である。
工程７の反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常１時間〜４８時間の範囲内である。
反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により式（３）で表される化合物を得ることができる。例えば、反応混合物に希塩酸およびトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒を加えて抽出後、有機層を乾燥、濃縮することにより式（３）で表される化合物が得られる。得られた化合物は必要ならばクロマトグラフィー、再結晶または蒸留などの操作により精製することができる。
【００４８】
製造法スキームＣの工程５に用いられる式（７）で表される化合物は、例えば下記のように製造法スキームＤに従って製造することができる。
〔製造法スキームＤ〕
【化２５】
〔式中、Ｒ２およびＧは前記と同じ意味を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。〕
【００４９】
式（７）で表される化合物は、例えば、式（８）で表される化合物をハロゲン化剤と反応させることにより製造することができる（工程８）。
〔工程８〕
工程８は、無溶媒または不活性溶媒中で行われる。工程８に用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル類；塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；メチルアルコール、エチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類；酢酸またはプロピオン酸などの有機酸およびこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、クロロホルム、四塩化炭素、メチルアルコールまたはエチルアルコールおよびこれらの混合物などである。
工程８に用いられるハロゲン化剤としては、例えば、臭素、塩素または塩化スルフリルなどが挙げられる。
工程８に用いられるハロゲン化剤の量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、式（８）で表される化合物１モルに対して、通常０．８〜１０モル、好ましくは０．８〜３モルの割合である。
工程８の反応温度は−２０℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは−１０℃から８０℃である。
工程８の反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常１０分〜２４時間の範囲内である。
工程８の反応において必ずしも触媒を使用する必要はないが、触媒の存在下に実施することができる。用いられる触媒としては、例えば臭化水素酸などが挙げられる。触媒の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量の０．０００１〜１倍量とすればよく、好ましくは化学量論量の０．０１〜１倍量程度が挙げられる。
反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により式（７）で表される化合物を得ることができる。例えば、反応混合物を濃縮することにより式（７）で表される化合物を得ることができる。また、例えば、反応混合物に水およびトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒を加えて抽出後、有機層を乾燥、濃縮することにより式（７）で表される化合物が得られる。得られた化合物は必要ならばクロマトグラフィー、再結晶または蒸留などの操作により精製することができる。
【００５０】
製造法スキームＤの工程８に用いられる式（８）で表される化合物は、例えば下記のように製造法スキームＥに従って製造することができる。
〔製造法スキームＥ〕
【化２６】
〔式中、Ｒ２およびＧは前記と同じ意味を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。〕
【００５１】
式（８）で表される化合物は、例えば、式（９）で表される化合物および式（１０）で表される化合物を反応させることにより製造することができる（工程９）。
式（９）で表される化合物は、例えば、式（１１）で表される化合物およびアミン化合物を反応させることにより製造することができる（工程１０）。
式（１１）で表される化合物は、例えば、式（１２）で表される化合物およびハロゲン化剤を反応させることにより製造することができる（工程１１）。
また、式（８）で表される化合物は、例えば、式（１３）で表される化合物および式（１０）で表される化合物を反応させることにより製造することができる（工程１２）。
【００５２】
〔工程９〕
工程９は、無溶媒または不活性溶媒中で行われる。工程に用いられる溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル類またはこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランおよびこれらの混合物などである。
工程９に用いられる式（１０）で表される化合物としては、例えば、塩化エチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、ヨウ化エチルマグネシウム、塩化プロピルマグネシウム、臭化プロピルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、塩化ｎ−ブチルマグネシウム、臭化ｎ−ブチルマグネシウム、塩化イソブチルマグネシウム、臭化イソブチルマグネシウム、塩化ｓｅｃ−ブチルマグネシウム、臭化ｓｅｃ−ブチルマグネシウム、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム、臭化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム、臭化ペンチルマグネシウムなどが挙げられる。
工程９に用いられる式（１０）で表される化合物の量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、式（９）で表される化合物１モルに対して、通常０．８〜５モル、好ましくは０．９〜３モルの割合である。
工程９の反応温度は−２０℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは−２０℃から１００℃である。
工程９の反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常０．５時間〜２４時間の範囲内である。
工程９の反応系内を必要に応じて窒素ガスまたはアルゴンガスなどの不活性ガスで置換して反応を行うこともできる。
反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により式（８）で表される化合物を得ることができる。例えば、反応混合物に水およびトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒を加えて抽出後、有機層を乾燥、濃縮することにより式（８）で表される化合物が得られる。得られた化合物は必要ならばクロマトグラフィー、再結晶または蒸留などの操作により精製することができる。
【００５３】
〔工程１０〕
工程１０は、無溶媒または溶媒中で行われる。工程１０に用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル類；塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、塩化メチレン、クロロホルムまたはテトラヒドロフランおよびこれらの混合物などである。
工程１０に用いられるアミン化合物としては、例えば、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩などである。
工程１０に用いられるアミン化合物の量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、式（１１）で表される化合物１モルに対して、通常０．８〜５モル、好ましくは０．９〜３モルの割合である。
工程１０の反応は通常塩基を用いて実施される。用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンまたは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネ−５−エンなどの有機第三級アミン類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類；水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類；水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類を挙げることができる。好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンおよび１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネ−５−エンなどが挙げられる。
工程１０に用いられる塩基の量は式（１１）で表される化合物１モルに対して、通常１〜２０モル、好ましくは１〜５モルの割合である。
工程１０の反応温度は−２０℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは−５℃から１００℃である。
工程１０の反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常０．１時間〜２４時間の範囲内である。
反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により式（９）で表される化合物を得ることができる。例えば、反応混合物に水およびトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒を加えて抽出後、有機層を乾燥、濃縮することにより式（９）で表される化合物が得られる。得られた化合物は必要ならばクロマトグラフィー、再結晶または蒸留などの操作により精製することができる。
【００５４】
〔工程１１〕
工程１１は、無溶媒または溶媒中で行われる。工程１１に用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル類；塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類またはこれらの混合物が挙げられる。好ましくはトルエン、塩化メチレン、またはクロロホルムおよびこれらの混合物などである。
工程１１に用いられるハロゲン化剤としては、例えば、塩化チオニル、二塩化オキサリル、オキシ塩化リン、五塩化リンなどの塩素化剤および臭化チオニル、オキシ臭化リン、五臭化リンなどの臭素化剤が挙げられる。好ましくは、塩化チオニル、二塩化オキサリルなどである。
工程１１に用いられるハロゲン化剤の量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、式（１２）で表される化合物１モルに対して、通常１〜１００モル、好ましくは１〜１０モルの割合である。
工程１１の反応温度は−２０℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは−１０℃から１００℃である。
工程１１の反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常１０分〜２４時間の範囲内である。
反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により式（１１）で表される化合物を得ることができる。例えば、反応混合物を濃縮することにより式（１１）で表される化合物を得ることができる。
【００５５】
〔工程１２〕
工程１２は、無溶媒または不活性溶媒中で行われる。工程に用いられる溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル類またはこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランおよびこれらの混合物などである。
工程１２に用いられる式（１０）で表される化合物としては、例えば、塩化エチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、ヨウ化エチルマグネシウム、塩化プロピルマグネシウム、臭化プロピルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、塩化ｎ−ブチルマグネシウム、臭化ｎ−ブチルマグネシウム、塩化イソブチルマグネシウム、臭化イソブチルマグネシウム、塩化ｓｅｃ−ブチルマグネシウム、臭化ｓｅｃ−ブチルマグネシウム、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム、臭化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム、臭化ペンチルマグネシウムなどが挙げられる。
工程１２に用いられる式（１０）で表される化合物の量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、式（１３）で表される化合物１モルに対して、通常０．８〜５モル、好ましくは０．９〜３モルの割合である。
工程１２の反応温度は−２０℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは−２０℃から１００℃である。
工程１２の反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常０．５時間〜２４時間の範囲内である。
工程１２の反応系内を必要に応じて窒素ガスまたはアルゴンガスなどの不活性ガスで置換して反応を行うこともできる。
反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により式（８）で表される化合物を得ることができる。例えば、反応混合物に希塩酸およびトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒を加えて抽出後、有機層を乾燥、濃縮することにより式（８）で表される化合物が得られる。得られた化合物は必要ならばクロマトグラフィー、再結晶または蒸留などの操作により精製することができる。
【００５６】
工程１１に用いられる、式（１２）で表される化合物は一部公知化合物であり、公知の方法に従って製造することができる。例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ １９８７年、第３５巻、第１０号、Ｐ．４１３０−４１３６、特開昭５９−２０５３４１号公報、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９８０年、第４５巻、Ｐ．４１０５−４１１１、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １９８４年、第１０６巻、第２３号、Ｐ．７２８３−７２８５、ヨーロッパ特許公開第１２３２３８号公報などに記載された方法に従って容易に製造することができる。ただしこれらの方法に限定されることはない。
また、式（１２）で表される化合物の一部は市販の試薬としても入手することができる。
【００５７】
工程１２に用いられる、式（１３）で表される化合物は一部公知化合物であり、公知の方法に従って製造することができる。例えば、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １９７２年、第２巻、第５号、Ｐ．２８１−２８３などに記載された方法に従って容易に製造することができる。ただしこれらの方法に限定されることはない。
また、式（１３）で表される化合物の一部は市販の試薬としても入手することができる。
【００５８】
本発明化合物は、必要に応じて、融点、赤外線吸収スペクトル、１Ｈ‐ＮＭＲ、１３Ｃ‐ＮＭＲ、質量分析、Ｘ線構造解析などによって分析、確認、同定することができる。
【００５９】
本発明化合物の具体的な製造例を、下記の実施例１〜１８に記載する。
【００６０】
［本発明の殺菌剤］
本発明化合物は、広範囲の種類の糸状菌、例えば、ネコブカビ類（Ｐｌａｓｍｏｄｉｏｐｈｏｒｏｍｙｃｅｔｅｓ）、藻菌類（Ｏｏｍｙｃｅｔｅｓ）、子のう（嚢）菌類（Ａｓｃｏｍｙｃｅｔｅｓ）、不完全菌類（Ｄｅｕｔｅｒｏｍｙｃｅｔｅｓ）、担子菌類（Ｂａｓｉｄｉｏｍｙｃｅｔｅｓ）に属する菌に対し、低薬量で防除することができ、例えば農園芸用の殺菌性組成物として有用である。
【００６１】
本発明により防除することができる植物病害として具体的に挙げれば、例えば、
イネのいもち病（Ｐｙｒｉｃｕｌａｒｉａ ｇｒｉｓｅａ）、ごま葉枯病（Ｃｏｃｈｌｉｏｂｏｌｕｓ ｍｉｙａｂｅａｎｕｓ）、紋枯病（Ｔｈａｎａｔｅｐｈｏｒｕｓ ｃｕｃｕｍｅｒｉｓ）、ばか苗病（Ｇｉｂｂｅｒｅｌｌａ ｆｕｊｉｋｕｒｏｉ）、苗立枯病（Ｆｕｓａｒｉｕｍ菌、Ｒｈｉｚｏｐｕｓ菌、Ｐｙｔｈｉｕｍ菌、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｖｉｒｉｄｅ）、稲こうじ病（Ｃｌａｖｉｃｅｐｓ ｖｉｒｅｎｓ）、
ムギ類の赤かび病（Ｇｉｂｂｅｒｅｌｌａ ｚｅａｅ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ａｖｅｎａｃｅｕｍ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｃｕｌｍｏｒｕｍ、Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｅｌｌａ ｎｉｖａｌｅ）、雪腐病（Ｐｙｔｈｉｕｍ菌、Ｔｙｐｈｕｌａ菌、Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｅｌｌａ ｎｉｖａｌｉｓ、Ｍｙｒｉｏｓｃｌｅｒｏｔｉｎｉａ ｂｏｒｅａｌｉｓ、）、裸黒穂病（Ｕｓｔｉｌａｇｏ ｎｕｄａ）、なまぐさ黒穂病（Ｔｉｌｌｅｔｉａ ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓａ）、眼紋病（Ｐｓｅｕｄｏｃｅｒｃｏｓｐｏｒｅｌｌａ ｈｅｒｐｏｔｒｉｃｈｏｉｄｅｓ）、葉枯病（Ｓｅｐｔｏｒｉａ ｔｒｉｔｉｃｉ）、ふ枯病（Ｐｈａｅｏｓｐｈａｅｒｉａ ｎｏｄｏｒｕｍ）、
カンキツ類の黒点病（Ｄｉａｐｏｒｔｈｅ ｃｉｔｒｉ）、小黒点病（Ｄｉａｐｏｒｔｈｅ ｍｅｄｕｓａ、Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ ｃｉｔｒｉ）、そうか病（Ｅｌｓｉｎｏｅ ｆａｗｃｅｔｔｉｉ）、褐色腐敗病（Ｐｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ ｃｉｔｒｏｐｈｔｈｒａ）、緑かび病（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｄｉｇｉｔａｔｕｍ）、青かび病（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｉｔａｌｉｃｕｍ）、
リンゴのモニリア病（Ｍｏｎｉｌｉｎｉａ ｍａｌｉ）、黒星病（Ｖｅｎｔｕｒｉａ ｉｎａｅｑｕａｌｉｓ）、斑点落葉病（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ ｍａｌｉ）、黒点病（Ｍｙｃｏｓｐｈａｅｒｅｌｌａ ｐｏｍｉ）、すす斑病（Ｇｌｏｅｏｄｅｓ ｐｏｍｉｇｅｎａ）、すす点病（Ｚｙｇｏｐｈｉａｌａ ｊａｍａｉｃｅｎｓｉｓ）、輪紋病（Ｂｏｔｒｙｏｓｐｈａｅｒｉａ ｂｅｒｅｎｇｅｒｉａｎａ）、褐斑病（Ｄｉｐｌｏｃａｒｐｏｎ ｍａｌｉ）、赤星病（Ｇｙｍｎｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ ｙａｍａｄａｅ）、腐らん病（Ｖａｌｓａ ｃｅｒａｔｏｓｐｅｒｍａ）
ナシの黒星病（Ｖｅｎｔｕｒｉａ ｎａｓｈｉｃｏｌａ）、赤星病（Ｇｙｍｎｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ ａｓｉａｔｉｃｕｍ）、輪紋病（Ｂｏｔｒｙｏｓｐｈａｅｒｉａ ｂｅｒｅｎｇｅｒｉａｎａ）、胴枯病（Ｐｈｏｍｏｐｓｉｓ ｆｕｋｕｓｈｉｉ）、
モモの縮葉病（Ｔａｐｈｒｉｎａ ｄｅｆｏｒｍａｎｓ）、灰星病（Ｍｏｎｉｌｉｎｉａｆｒｕｃｔｉｃｏｌａ、Ｍｏｎｉｌｉｎｉａ ｆｒｕｃｔｉｇｅｎａ）、黒星病（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ｃａｒｐｏｐｈｉｌｕｍ）、ホモプシス腐敗病（Ｐｈｏｍｏｐｓｉｓ）、
オウトウの灰星病（Ｍｏｎｉｌｉｎｉａ ｆｒｕｃｔｉｃｏｌａ、Ｍｏｎｉｌｉｎｉａ ｆｒｕｃｔｉｇｅｎａ）、幼果菌核病（Ｍｏｎｉｌｉｎｉａ ｋｕｓａｎｏｉ）、
ウメの黒星病（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ｃａｒｐｏｐｈｉｌｕｍ）、
ブドウの黒とう病（Ｅｌｓｉｎｏｅ ａｍｐｅｌｉｎａ）、晩腐病（Ｃｏｌｌｅｔｏｔｒｉｃｈｕｍ ａｃｕｔａｔｕｍ、Ｇｌｏｍｅｒｅｌｌａ ｃｉｎｇｕｌａｔａ）、褐斑病（Ｐｓｅｕｄｏｃｅｒｃｏｓｐｏｒａ ｖｉｔｉｓ）、つる割病（Ｐｈｏｍｏｐｓｉｓ ｖｉｔｉｃｏｌａ）、
カキの角斑落葉病（Ｃｅｒｃｏｓｐｏｒａ ｋａｋｉ）、円星落葉病（Ｍｙｃｏｓｐｈａｅｒｅｌｌａ ｎａｗａｅ）、
チャの輪斑病（Ｐｅｓｔａｌｏｔｉｏｐｓｉｓ ｌｏｎｇｉｓｅｔａ、Ｐｅｓｔａｌｏｔｉｏｐｓｉｓ ｔｈｅａｅ）、褐色円星病（Ｐｓｅｕｄｏｃｅｒｃｏｓｐｏｒａ ｏｃｅｌｌａｔｅ、Ｃｅｒｃｏｓｐｏｒａ ｃｈａａｅ）、もち病（Ｅｘｏｂａｓｉｄｉｕｍ
ｖｅｘａｎｓ）、網もち病（Ｅｘｏｂａｓｉｄｉｕｍ ｒｅｔｉｃｕｌａｔｕｍ）、
ウリ類のつる枯病（Ｍｙｃｏｓｐｈａｅｒｅｌｌａ ｍｅｌｏｎｉｓ）、つる割病（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）、黒星病（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ｃｕｃｕｍｅｒｉｎｕｍ）、褐斑病（Ｃｏｒｙｎｅｓｐｏｒａ ｃａｓｓｉｉｃｏｌａ）、
トマトの葉かび病（Ｆｕｌｖｉａ ｆｕｌｖａ）、輪紋病（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ ｓｏｌａｎｉ）、
ナスの褐紋病（Ｐｈｏｍｏｐｓｉｓ ｖｅｘａｎｓ）、すすかび病（Ｍｙｃｏｖｅｌｌｏｓｉｅｌｌａ ｎａｔｔｒａｓｓｉｉ）、
アブラナ科野菜の白さび病（Ａｌｂｕｇｏ ｍａｃｒｏｓｐｏｒａ）、白斑病（Ｃｅｒｃｏｓｐｏｒｅｌｌａ ｂｒａｓｓｉｃａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｃｅｒｃｏｓｐｏｒｅｌｌａ ｃａｐｓｅｌｌａｅ）、
タマネギの灰色腐敗病（Ｂｏｔｒｙｔｉｓ ａｌｌｉｉ）、
イチゴのじゃのめ病（Ｍｙｃｏｓｐｈａｅｒｅｌｌａ ｆｒａｇａｒｉａｅ）、
ジャガイモの夏疫病（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ ｓｏｌａｎｉ）、
ダイズの茎疫病（Ｐｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ ｓｏｊａｅ）、紫斑病（Ｃｅｒｃｏｓｐｏｒａ ｋｉｋｕｃｈｉｉ）、
アズキの茎疫病（Ｐｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ ｖｉｇｎａｅ）、
ラッカセイの褐斑病（Ｍｙｃｏｓｈａｅｒｅｌｌａ ａｒａｃｈｉｄｉｓ）、
テンサイの褐斑病（Ｃｅｒｃｏｓｐｏｒａ ｂｅｔｉｃｏｌａ）、葉腐病（Ｔｈａｎａｔｅｐｈｏｒｕｓ ｃｕｃｕｍｅｒｉｓ）、
シバのカーブラリア葉枯病（Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａ菌）、ダラースポット病（Ｓｃｌｅｒｏｔｉｎｉａ ｈｏｍｏｅｏｃａｒｐａ）、ヘルミントスポリウム葉枯病（Ｃｏｃｈｌｉｏｂｏｌｕｓ菌）、
バラの黒星病（Ｄｉｐｌｏｃａｒｐｏｎ ｒｏｓａｅ）、
キクの白さび病（Ｐｕｃｃｉｎｉａ ｈｏｒｉａｎａ）、
および各種作物のべと病（Ｐｅｒｏｎｏｓｐｏｒａ菌、Ｐｓｅｕｄｏｐｅｒｏｎｏｓｐｏｒａ菌、Ｐｌａｓｍｏｐａｒａ菌、Ｂｒｅｍｉａ菌）、疫病（Ｐｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ菌）、うどんこ病（Ｅｒｙｓｉｐｈｅ菌、Ｂｌｕｍｅｒｉａ菌、Ｓｐｈａｅｒｏｔｈｅｃａ菌、Ｐｏｄｏｓｐｈａｅｒｅａ菌、Ｐｈｙｌｌａｃｔｉｎｉａ菌、Ｕｎｃｉｎｕｌａ菌、Ｏｉｄｉｏｐｓｉｓ菌）、さび病（Ｐｕｃｃｉｎｉａ菌、Ｕｒｏｍｙｃｅｓ菌、Ｐｈｙｓｏｐｅｌｌａ菌）、炭疽病（Ｇｌｏｍｅｒｅｌｌａ菌、Ｃｏｌｌｅｔｏｔｒｉｃｈｕｍ菌、Ｇｌｏｅｏｓｐｏｒｉｕｍ菌）、黒斑病（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ菌）、灰色かび病（Ｂｏｔｒｙｔｉｓ ｃｉｎｅｒｅａ）、菌核病（Ｓｃｌｅｒｏｔｉｎｉａ ｓｃｌｅｒｏｔｉｏｒｕｍ）、白紋羽病（Ｒｏｓｅｌｌｉｎｉａ ｎｅｃａｔｒｉｘ）、紫紋羽病（Ｈｅｌｉｃｏｂａｓｉｄｉｕｍ ｍｏｍｐａ）、白絹病（Ｓｃｌｅｒｏｔｉｕｍ ｒｏｌｆｓｉｉ）、その他各種土壌病害（Ｆｕｓａｒｉｕｍ菌、Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ菌、Ｐｙｔｈｉｕｍ菌、Ａｐｈａｎｏｍｙｃｅｓ菌、Ｐｈｏｍａ菌、Ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ菌、Ｐｌａｓｍｏｄｉｏｐｈｏｒａ ｂｒａｓｓｉｃａｅなど）
などの病害を挙げることができる。
【００６２】
本発明化合物は特に、本発明化合物を活性成分として含む組成物を、農園芸用殺菌剤として用いることができる。
本発明化合物を活性成分として含む農園芸用殺菌剤の組成は、活性成分として一般式（１）に表される化合物を含む以外は、通常の農園芸用殺菌剤の組成としてもよい。通常の組成とは、例えば、農薬製剤ガイド（編集：日本農薬学会施用法研究会、発行：社団法人日本植物防疫協会）に記載される。すなわち、一般式（１）で表される化合物、適当な担体、補助剤、界面活性剤、結合剤および安定剤などを配合してもよい。
【００６３】
本発明化合物を含む農園芸用殺菌剤の組成物は、農薬の剤型として一般に使用されている任意の剤型に製剤化することができる。例えば、粉剤、粗粉剤、ＤＬ（ドリフトレス型）粉剤、フローダスト剤、微粒剤、細粒剤、粒剤、水和剤、顆粒水和剤、液剤、ゾル剤（フロアブル剤）、乳剤および油剤などに製剤化することができるが、これらに限定されない。
【００６４】
本発明化合物の含有量は、製剤の剤型および使用方法により、適宜選択することができる。一般に好ましい含有量は、製剤全体量に対して０．１〜９０重量％の範囲である。
【００６５】
本発明化合物は、農薬として使用する場合には必要に応じて製剤時または散布時に、殺菌剤（殺かび剤、殺細菌剤、抗ウィルス剤、植物抵抗性誘導剤）、殺虫剤、殺ダニ剤、殺センチュウ剤、除草剤、鳥類忌避剤、生長調整剤、肥料および／または土壌改良剤等と混合、混用施用してもよい。
【００６６】
本発明化合物等と混合、混用して使用できる代表例を以下に示すが、必ずしもこれらのみに限定されるものではない。
【００６７】
殺菌剤：
プロベナゾール（ｐｒｏｂｅｎａｚｏｌｅ）、アシベンゾラール（ａｃｉｂｅｎｚｏｌａｒ）、チアジニル（ｔｉａｄｉｎｉｌ）、カルプロパミド（ｃａｒｐｒｏｐａｍｉｄ）、ジクロシメット（ｄｉｃｌｏｃｙｍｅｔ）、フェノキサニル（ｆｅｎｏｘａｎｉｌ）、フサライド（ｐｈｔｈａｌｉｄｅ）、ピロキロン（ｐｙｒｏｑｕｉｌｏｎ）、トリシクラゾール（ｔｒｉｃｙｃｌａｚｏｌｅ）、アゾキシストロビン（ａｚｏｘｙｓｔｒｏｂｉｎ）、メトミノストロビン（ｍｅｔｏｍｉｎｏｓｔｒｏｂｉｎ）、オリザストロビン（ｏｒｙｚａｓｔｒｏｂｉｎ）、ブラストサイジン−Ｓ（ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ−Ｓ）、カスガマイシン（ｋａｓｕｇａｍｙｃｉｎ）、フェリムゾン（ｆｅｒｉｍｚｏｎｅ）、イソプロチオラン（ｉｓｏｐｒｏｔｈｉｏｌａｎｅ）、イプロベンホス（ｉｐｒｏｂｅｎｆｏｓ）、ベノミル（ｂｅｎｏｍｙｌ）、チオファネート−メチル（ｔｈｉｏｐｈａｎａｔｅ−ｍｅｔｈｙｌ）、ペフラゾエート（ｐｅｆｕｒａｚｏａｔｅ）、イプコナゾール（ｉｐｃｏｎａｚｏｌｅ）、プロクロラズ（ｐｒｏｃｈｌｏｒａｚ）、トリフルミゾール（ｔｒｉｆｌｕｍｉｚｏｌｅ）、フルジオキソニル（ｆｌｕｄｉｏｘｏｎｉｌ）、チラム（ｔｈｉｒａｍ）、フルトラニル（ｆｌｕｔｏｌａｎｉｌ）、メプロニル（ｍｅｐｒｏｎｉｌ）、チフルザミド（ｔｈｉｆｌｕｚａｍｉｄｅ）、フラメトピル（ｆｕｒａｍｅｔｐｙｒ）、ペンシクロン（ｐｅｎｃｙｃｕｒｏｎ）、ジクロメジン（ｄｉｃｌｏｍｅｄｉｎｅ）、バリダマイシン（ｖａｌｉｄａｍｙｃｉｎ）、メタラキシル（ｍｅｔａｌａｘｙｌ）、ヒメキサゾール（ｈｙｍｅｘａｚｏｌ）、クロロタロニル（ｃｈｌｏｒｏｔｈａｌｏｎｉｌ）
【００６８】
殺虫剤：
フィプロニル（ｆｉｐｒｏｎｉｌ）、ジノテフラン（ｄｉｎｏｔｅｆｕｒａｎ）、イミダクロプリド（ｉｍｉｄａｃｌｏｐｒｉｄ）、クロチアニジン（ｃｌｏｔｈｉａｎｉｄｉｎ）、チアクロプリド（ｔｈｉａｃｌｏｐｒｉｄ）、チアメトキサム（ｔｈｉａｍｅｔｈｏｘａｍ）、ニテンピラム（ｎｉｔｅｎｐｙｒａｍ）、アセタミピリド（ａｃｅｔａｍｉｐｉｒｉｄ）、カルボスルファン（ｃａｒｂｏｓｕｌｆａｎ）、ベンフラカルブ（ｂｅｎｆｕｒａｃａｒｂ）、シラフルオフェン（ｓｉｌａｆｌｕｏｆｅｎ）、スピノサド（ｓｐｉｎｏｓａｄ）、カルタップ（ｃａｒｔａｐ）、フェンチオン（ｆｅｎｔｈｉｏｎ）、フェニトロチオン（ｆｅｎｉｔｒｏｔｈｉｏｎ）、ブプロフェジン（ｂｕｐｒｏｆｅｚｉｎ）、エトフェンプロックス（ｅｔｏｆｅｎｐｒｏｘ）、フェノブカルブ（ｆｅｎｏｂｕｃａｒｂ）、テブフェノジド（ｔｅｂｆｅｎｏｚｉｄｅ）、ベンスルタップ（ｂｅｎｓｕｌｔａｐ）、アセフェート（ａｃｅｐｈａｔｅ）、エチプロール（ｅｔｈｉｐｒｏｌｅ）、ピメトロジン（ｐｙｍｅｔｒｏｚｉｎｅ）、クロラントラニリプロール（ｃｈｌｏｒａｎｔｒａｎｉｌｉｐｒｏｌｅ）など。
本発明化合物を活性成分として含む農園芸用殺菌剤は、一般の農園芸用殺菌剤が使用される方法と同様の方法で使用することができる。具体的には、水和剤、液剤、乳剤、ゾル剤（フロアブル剤）、顆粒水和剤、または油剤の場合は、水で５０〜１００００倍に希釈して、一般に活性成分が１〜１００００ｐｐｍの濃度の液になるように調製し、この希釈液を、水稲や果樹など作物形態により異なるが、農耕地１０アール当たり５０〜１０００Ｌ、通常は、１００〜６００Ｌの範囲で植物の病害発生部位の茎葉に散布しうる。
【００６９】
また、液剤、乳剤、またはゾル剤（フロアブル剤）の場合は、水で希釈することなく、または５０倍以内に希釈して、微量散布剤として１０アール当たり、５〜５０００ｍＬの量を、主に空中散布することもできる。空中散布は、ヘリコプターなどを用いて実施される。
【００７０】
また、粉剤、粗粒剤、ＤＬ粉剤、フローダスト剤、微粒剤、細粒剤、または粒剤の場合は、１０アール当たり０．３〜５ｋｇの剤（活性成分含有量は約５〜５００ｇ）を、植物の病害発生部位の茎葉、土壌表面、土壌中、または水面に施用してもよい。
【００７１】
また、水稲などの育苗箱栽培においては、粒剤などを育苗箱（標準サイズ：３０ｃｍ×６０ｃｍ×５ｃｍ）当り１０〜１００ｇを、フロアブルなどは希釈せずにそのままあるいは希釈して、３０〜１０００ｍＬを、播種時前あるいは後、育苗期中の土壌表面に施用することができる。
【００７２】
本発明化合物を農園芸用殺菌剤として製剤化する方法の具体例を実施例１９〜２３に示す。
次に、本発明を実施例および試験例により具体的に説明するが、これらにより本発明の範囲が限定されるものではない。
また、以下の実施例、試験例および表２で示される化合物番号は、表１−１〜表１−３で示した化合物番号と同一の番号を表す。
まず、本発明化合物を製造する方法の具体例を実施例１〜１８に示す。
【実施例１】
【００７３】
３−クロロ−５−シクロヘキシル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン（化合物番号１３）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、シクロへキサンカルボニトリル１０．３６ｇ（９５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン５０ｍｌを入れ、反応系内を窒素ガスで置換した。５℃でエチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液１００ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で２時間攪拌し、さらに加熱還流下２時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に３規定塩酸を加え酸性とし室温で１時間攪拌した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、１−シクロヘキシルプロパン−１−オンを含む粗生成物１３．６７ｇを得た。
【００７４】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、上記で得た１−シクロヘキシルプロパン−１−オン６．８４ｇ、四塩化炭素６０ｍｌを入れた。室温で臭素５．７０ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌した。反応混合物に１規定水酸化ナトリウムを加え塩基性としクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、２−ブロモ−１−シクロヘキシルプロパン−１−オンを含む粗生成物１０．４０ｇを得た。
【００７５】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ ４つ口フラスコ中に（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸１．７２ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、上記で得た２−ブロモ−１−シクロヘキシルプロパン−１−オン６．５７ｇおよびアセトニトリル４０ｍｌを入れた。１０℃でトリエチルアミン４．０４ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５．５時間攪拌した。反応混合物に水および１規定塩酸を加え酸性としジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）により精製することにより２−シクロヘキシル−１−メチル−２−オキソエチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート２．２４ｇ（収率７２％）を得た。
【００７６】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、２−シクロヘキシル−１−メチル−２−オキソエチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート２．２４ｇ（７．２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル１５ｍｌを入れた。１０℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン２．６７ｇ（１７．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。次いで反応混合物に空気を導入しながら４時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性としジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２０：１）により精製することにより４−シクロヘキシル−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン１．３９ｇ（収率６２％）を得た。
【００７７】
ｅ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、４−シクロヘキシル−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン１．３９ｇ（４．５ｍｍｏｌ）、１−ブタノール８ｍｌおよびヒドラジン一水和物０．３２ｇ（６．３ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下４．５時間攪拌した。反応混合物にｎ−へキサンを加え析出した固体を濾取することにより５−シクロヘキシル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．９７ｇ（収率７１％）を得た。
【００７８】
ｆ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、５−シクロヘキシル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．９７ｇ（３．２ｍｍｏｌ）、トルエン５ｍｌおよびオキシ塩化りん９ｇを入れ加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより３−クロロ−５−シクロヘキシル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン０．８５ｇ（収率８３％）を得た。このものの融点は１６７−１６９℃であった。
【実施例２】
【００７９】
３−クロロ−５−シクロペンチル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン（化合物番号５）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、シクロペンタンカルボン酸クロリド ５．０ｇ（３７．７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン７０ｍｌおよびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩４．７８ｇ（４９．０ｍｍｏｌ）を加え、１０℃でトリエチルアミン１０．２８ｇ（１０１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で５．５時間攪拌後、１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）により精製することにより、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロペンタンカルボキサミド１．８８ｇ（収率３２％）を得た。
【００８０】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロペンタンカルボキサミド１．８８ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン１５ｍｌを入れ、反応系内を窒素ガスで置換した。塩氷冷下、エチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液１４．４ｍｌ（１４．４ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で４時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に３規定塩酸を加え酸性とし、２時間攪拌後ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、１−シクロペンチルプロパン−１−オンを含む粗生成物３．８３ｇを得た。
【００８１】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、上記で得た１−シクロペンチルプロパン−１−オン２．０ｇ、四塩化炭素２０ｍｌおよび臭化水素酸２滴を入れた。室温で臭素１．９２ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、１時間攪拌した。反応混合物を冷却し、冷水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、２−ブロモ−１−シクロペンチルプロパン−１−オンを含む粗生成物３．０６ｇを得た。
【００８２】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸１．２ｇ（７．０ｍｍｏｌ）、上記で得た２−ブロモ−１−シクロペンチルプロパン−１−オン ３．０６ｇおよびアセトニトリル２０ｍｌを入れた。１５℃でトリエチルアミン２．８３ｇ（２８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応混合物を冷却し、冷水、１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）により精製することにより、２−シクロペンチル−１−メチル−２−オキソエチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート０．４６ｇ（収率２２％）を得た。
【００８３】
ｅ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に、２−シクロペンチル−１−メチル−２−オキソエチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート０．４６ｇ（１．５５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル１０ｍｌを入れた。５℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン０．５９ｇ（３．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間攪拌した。次いで反応混合物に空気を導入しながら３．５時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２０：１）により精製することにより４−シクロペンチル−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン０．１３ｇ（収率２８％）を得た。
【００８４】
ｆ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４−シクロペンチル−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン ０．１３ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）、１−ブタノール２ｍｌおよびヒドラジン一水和物０．０３３ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を入れ、９０℃で熱還流下２時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、５−シクロペンチル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンを含む粗生成物０．１３ｇを得た。
【００８５】
ｇ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、上記で得た５−シクロペンチル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．１３ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん４ｇを入れ加熱還流下１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより３−クロロ−５−シクロペンチル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン０．０６ｇ（収率４３％）を得た。
【実施例３】
【００８６】
５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン（化合物番号１０７）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニトリル
４．８４ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン５０ｍｌを入れ、反応系内を窒素ガスで置換した。塩氷冷下、エチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液４４ｍｌ（４４ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で３．５時間攪拌し次いで加熱還流下２．５時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に３規定塩酸を加え酸性とし、４０分攪拌後酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、１−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルプロパン−１−オンを含む粗生成物５．７１ｇを得た。
【００８７】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、１−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルプロパン−１−オン２．７４ｇ、四塩化炭素４０ｍｌおよび臭化水素酸２滴を入れた。室温で臭素２．５６ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）を滴下し、１．５時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性としクロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、１−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−２−ブロモプロパン−１−オンを含む粗生成物４．００ｇを得た。
【００８８】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸１．２０ｇ（７．０ｍｍｏｌ）、上記で得た１−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−２−ブロモプロパン−１−オン３．２３ｇおよびアセトニトリル３０ｍｌを入れた。５℃でトリエチルアミン２．８３ｇ（２８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間、５０℃で１時間攪拌した。次に反応混合物を室温まで冷却し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン３．７２ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間攪拌した。次いで反応混合物に空気を導入しながら５．５時間、酸素ガスを導入しながら４時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより４−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン０．３２ｇ（収率１４％）を得た。
【００８９】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、４−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン０．３２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、１−ブタノール８ｍｌおよびヒドラジン一水和物０．２０ｇ（４．０ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下６時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．１８ｇ（収率５６％）を得た。
【００９０】
ｅ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．１８ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん５ｇを入れ加熱還流下３時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２０：１）により精製することにより５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン０．１１ｇ（収率５８％）を得た。このものの融点は１３８−１４１℃であった。
【実施例４】
【００９１】
３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシシクロヘキシル）６−メチルピリダジン（化合物番号３０）および３−クロロ−５−シクロヘキサ−３−エン−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン（化合物番号１０２）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、４−メトキシシクロへキサンカルボン酸５．０６ｇ（３２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン３０ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３滴を入れた。１２℃で二塩化オキサリル６．１０ｇ（４８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１．５時間攪拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にクロロホルム３０ｍｌおよびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩４．６８ｇ（４８ｍｍｏｌ）を加え、１０℃でトリエチルアミン９．７０ｇ（９６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で６時間攪拌後、１規定塩酸を加え酸性としクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：アセトン＝１０：１）により精製することにより、Ｎ，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド６．４３ｇを得た。
【００９２】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、Ｎ，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド６．４３ｇ（３２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン３０ｍｌを入れ、反応系内を窒素ガスで置換した。-２℃でエチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液３５．２ｍｌ（３５．２ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で８時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に３規定塩酸を加え室温で１時間攪拌した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、１−（４−メトキシシクロヘキシル）プロパン−１−オンを含む粗生成物４．９１ｇ得た。
【００９３】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、上記で得た１−（４−メトキシシクロヘキシル）プロパン−１−オン２．３８ｇ、四塩化炭素３０ｍｌおよび臭化水素酸２滴を入れた。室温で臭素２．２４ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、１．５時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性としクロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、２−ブロモ−１−（４−メトキシシクロヘキシル）プロパン−１−オンを含む粗生成物３．６１ｇを得た。
【００９４】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸１．２０ｇ（７．０ｍｍｏｌ）、上記で得た２−ブロモ−１−（４−メトキシシクロヘキシル）プロパン−１−オン３．４９ｇおよびアセトニトリル２５ｍｌを入れた。１０℃でトリエチルアミン２．８３ｇ（２８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５．５時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製することにより２−（４−メトキシシクロヘキシル）−１−メチル−２−オキソエチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテートを含む生成物２．３２ｇ（収率９７％）を得た。
【００９５】
ｅ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、２−（４−メトキシシクロヘキシル）−１−メチル−２−オキソエチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート２．３２ｇおよびアセトニトリル１５ｍｌを入れた。１０℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン２．５２ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。次いで反応混合物に空気を導入しながら２．５時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝１０：１）により精製することにより３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４−（４−メトキシシクロヘキシル）−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン１．７７ｇ（収率７７％）を得た。
【００９６】
ｆ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４−（４−メトキシシクロヘキシル）−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン１．７７ｇ（５．２ｍｍｏｌ）、１−ブタノール１２ｍｌおよびヒドラジン一水和物０．５２ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下２．５時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシシクロヘキシル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン１．１３ｇ（収率６６％）を得た。
【００９７】
ｇ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシシクロヘキシル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン１．１３ｇ（３．４ｍｍｏｌ）、トルエン２ｍｌおよびオキシ塩化りん７ｇを入れ加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝１０：１）により精製することにより３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシシクロヘキシル）６−メチルピリダジン０．２９ｇ（収率２４％、融点は１０５−１０７℃）、および３−クロロ−５−シクロヘキサ−３−エン−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン０．２７ｇ（収率２５％、融点は１４９−１５０℃）を得た。
【実施例５】
【００９８】
３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（４−メチルシクロヘキシル）ピリダジン（化合物番号２９）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、４−メチルシクロへキサンカルボン酸５．０６ｇ（３５．２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン３０ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３滴を入れた。１２℃で二塩化オキサリル６．７０ｇ（５２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１．５時間攪拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にクロロホルム３０ｍｌおよびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩５．１５ｇ（５２．８ｍｍｏｌ）を加え、１０℃でトリエチルアミン１０．７０ｇ（１０５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で６時間攪拌後、１規定塩酸を加え酸性としクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製することにより、Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド６．５１ｇを得た。
【００９９】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド６．５１ｇ（３５．２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン４０ｍｌを入れ、反応系内を窒素ガスで置換した。５℃でエチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液３９ｍｌ（３９ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で５時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に３規定塩酸を加え酸性とし室温で０．５時間攪拌した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、１−（４−メチルシクロヘキシル）プロパン−１−オンを含む粗生成物を得た。
【０１００】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、上記で得た１−（４−メチルシクロヘキシル）プロパン−１−オン９．７１ｇ、四塩化炭素６０ｍｌおよび臭化水素酸３滴を入れた。室温で臭素４．５１ｇ（２８．２ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間攪拌した。反応混合物に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、２−ブロモ−１−（４−メチルシクロヘキシル）プロパン−１−オンを含む粗生成物１０．８４ｇを得た。
【０１０１】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸１．２４ｇ（７．２ｍｍｏｌ）、上記で得た２−ブロモ−１−（４−メチルシクロヘキシル）プロパン−１−オン２．７８ｇおよびアセトニトリル１５ｍｌを入れた。１０℃でトリエチルアミン２．９１ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）により精製することにより１−メチル−２−（４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート１．１７ｇ（収率５０％）を得た。
【０１０２】
ｅ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、１−メチル−２−（４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート１．１７ｇ（３．６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル１５ｍｌを入れた。１０℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン１．３４ｇ（８．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。次いで反応混合物に酸素ガスを導入しながら２時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル−４−（４−メチルシクロヘキシル）−フラン−２（５Ｈ）−オン１．１０ｇ（収率９５％）を得た。
【０１０３】
ｆ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル−４−（４−メチルシクロヘキシル）−フラン−２（５Ｈ）−オン１．１０ｇ（３．４ｍｍｏｌ）、１−ブタノール１２ｍｌおよびヒドラジン一水和物０．２９ｇ（５．８ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物にｎ−へキサンを加え析出した固体を濾取することにより４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（４−メチルシクロヘキシル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．８３ｇ（収率７６％）を得た。
【０１０４】
ｇ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（４−メチルシクロヘキシル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．８３ｇ（２．６ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん１５ｇを入れ加熱還流下３．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−メチルシクロヘキシル）６−メチルピリダジン０．８０ｇ（収率９１％）を得た。このものの融点は１５４−１５５℃であった。
【実施例６】
【０１０５】
３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（３−メチルシクロヘキシル）ピリダジン（化合物番号２７）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、３−メチルシクロへキサンカルボン酸５．０ｇ（３５．２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン３０ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３滴を入れた。８℃で二塩化オキサリル６．７０ｇ（５２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１．５時間攪拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にクロロホルム３０ｍｌおよびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩５．１５ｇ（５２．８ｍｍｏｌ）を加え、５℃でトリエチルアミン１０．７ｇ（１０５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で３．５時間攪拌後、１規定塩酸を加え酸性としクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製することにより、Ｎ−メトキシ−Ｎ、３−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド６．０２ｇ（収率９２％）を得た。
【０１０６】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、Ｎ−メトキシ−Ｎ、３−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド６．０ｇ（３２．４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン４０ｍｌを入れ、反応系内を窒素ガスで置換した。５℃でエチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液３５．６ｍｌ（３５．６ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で１０時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし室温で攪拌した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより１−（３−メチルシクロヘキシル）プロパン−１−オンを含む粗生成物５．５３ｇを得た。
【０１０７】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、上記で得た１−（３−メチルシクロヘキシル）プロパン−１−オン２．５６ｇ、四塩化炭素６０ｍｌおよび臭化水素酸２滴を入れた。室温で臭素２．２８ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌した。反応混合物に冷水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより２−ブロモ−１−（３−メチルシクロヘキシル）プロパン−１−オンを含む粗生成物３．７１ｇを得た。
【０１０８】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ ４つ口フラスコ中に（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸１．２０ｇ（７．０ｍｍｏｌ）、上記で得た２−ブロモ−１−（３−メチルシクロヘキシル）プロパン−１−オン３．３２ｇおよびアセトニトリル３０ｍｌを入れた。１０℃でトリエチルアミン２．８３ｇ（２８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物に水および１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）により精製することにより１−メチル−２−（３−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート１．６５ｇ（収率７３％）を得た。
【０１０９】
ｅ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、１−メチル−２−（３−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート１．６５ｇ（５．１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル１５ｍｌを入れた。１０℃で１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン１．８９ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間攪拌した。次いで反応混合物に空気を導入しながら２．５時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル−４−（３−メチルシクロヘキシル）フラン−２（５Ｈ）−オン１．４２ｇ（収率８７％）を得た。
【０１１０】
ｆ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル−４−（３−メチルシクロヘキシル）フラン−２（５Ｈ）−オン１．４２ｇ（４．４ｍｍｏｌ）、１−ブタノール１０ｍｌおよびヒドラジン一水和物０．４４ｇ（８．８ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下３時間攪拌した。反応混合物にｎ−へキサンを加え析出した固体を濾取することにより４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（３−メチルシクロヘキシル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１．０２ｇ（収率７３％）を得た。
【０１１１】
ｇ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（３−メチルシクロヘキシル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１．０２ｇ（３．２ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん８ｇを入れ加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（３−メチルシクロヘキシル）ピリダジン０．９７ｇ（収率９０％）を得た。このものの融点は１６８−１７１℃であった。
【実施例７】
【０１１２】
３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルシクロヘキシル）ピリダジン（化合物番号２６）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、２−メチルシクロへキサンカルボン酸５．０ｇ（３５．２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン３０ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３滴を入れた。８℃で二塩化オキサリル６．７０ｇ（５２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間攪拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にクロロホルム３０ｍｌおよびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩５．１５ｇ（５２．８ｍｍｏｌ）を加え、５℃でトリエチルアミン１０．７ｇ（１０５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で６時間攪拌後、１規定塩酸を加え酸性としクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製することにより、Ｎ−メトキシ−Ｎ、２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド５．８８ｇ（収率９０％）を得た。
【０１１３】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、Ｎ−メトキシ−Ｎ、２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド５．８８ｇ（３１．８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン４０ｍｌを入れ、反応系内を窒素ガスで置換した。５℃でエチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液３５．０ｍｌ（３５．０ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で４時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし室温で攪拌した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより１−（２−メチルシクロヘキシル）プロパン−１−オンを含む粗生成物５．５９ｇを得た。
【０１１４】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、上記で得た１−（２−メチルシクロヘキシル）プロパン−１−オン２．６９ｇ、四塩化炭素６０ｍｌおよび臭化水素酸２滴を入れた。室温で臭素２．３０ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌した。反応混合物に冷水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより２−ブロモ−１−（２−メチルシクロヘキシル）プロパン−１−オンを含む粗生成物３．９４ｇを得た。
【０１１５】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ ４つ口フラスコ中に（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸１．２０ｇ（７．０ｍｍｏｌ）、上記で得た２−ブロモ−１−（２−メチルシクロヘキシル）プロパン−１−オン３．９４ｇおよびアセトニトリル３０ｍｌを入れた。１０℃でトリエチルアミン２．８３ｇ（２８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４．５時間攪拌した。反応混合物に水および１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）により精製することにより１−メチル−２−（２−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート１．０９ｇ（収率４８％）を得た。
【０１１６】
ｅ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、１−メチル−２−（２−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート１．０９ｇ（３．４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル１５ｍｌを入れた。９℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン１．２６ｇ（８．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。次いで反応混合物に空気を導入しながら４時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル−４−（２−メチルシクロヘキシル）フラン−２（５Ｈ）−オン０．４９ｇ（収率４５％）を得た。
【０１１７】
ｆ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル−４−（２−メチルシクロヘキシル）フラン−２（５Ｈ）−オン０．４９ｇ（１．５ｍｍｏｌ）、１−ブタノール７ｍｌおよびヒドラジン一水和物０．１５ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下１．５時間攪拌した。反応混合物にｎ−へキサンを加え析出した固体を濾取することにより４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルシクロヘキシル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．２４ｇ（収率５０％）を得た。
【０１１８】
ｇ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルシクロヘキシル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．２４ｇ（０．８ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん７ｇを入れ加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルシクロヘキシル）ピリダジン０．２５ｇ（収率９３％）を得た。このものの融点は１４６−１４８℃であった。
【実施例８】
【０１１９】
３−クロロ−５−シクロヘプチル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン（化合物番号９３）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、シクロヘプタンカルボン酸５．０ｇ（３５．２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン３０ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３滴を入れた。氷冷下二塩化オキサリル６．７０ｇ（５２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間攪拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にクロロホルム３０ｍｌおよびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩５．１５ｇ（５２．８ｍｍｏｌ）を加え、５℃でトリエチルアミン１０．７ｇ（１０５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で３時間攪拌後、１規定塩酸を加え酸性としクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製することにより、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロヘプタンカルボキサミド６．５１ｇ（収率１００％）を得た。
【０１２０】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロヘプタンカルボキサミド６．５１ｇ（３５．２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン４０ｍｌを入れ、反応系内を窒素ガスで置換した。５℃でエチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液３９．０ｍｌ（３９．０ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で７．５時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし室温で攪拌した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより１−シクロヘプチルプロパン−１−オンを含む粗生成物５．９５ｇを得た。
【０１２１】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、上記で得た１−シクロヘプチルプロパン−１−オン２．６９ｇ、四塩化炭素６０ｍｌおよび臭化水素酸２滴を入れた。室温で臭素２．２ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）を滴下し４０分攪拌した。反応混合物に冷水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより２−ブロモ−１−シクロヘプチルプロパン−１−オンを含む粗生成物３．９５ｇを得た。
【０１２２】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ ４つ口フラスコ中に（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸１．２０ｇ（７．０ｍｍｏｌ）、上記で得た２−ブロモ−１−シクロヘプチルプロパン−１−オン３．９５ｇおよびアセトニトリル３０ｍｌを入れた。１０℃でトリエチルアミン２．８３ｇ（２８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間、加熱下２時間攪拌した。次に、反応混合物に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン４．２６ｇ（２８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。さらに反応混合物に空気を導入しながら４時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより４−シクロヘプチル−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン１．０５ｇ（収率４７％）を得た。
【０１２３】
ｅ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、４−シクロヘプチル−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン１．０５ｇ（３．３ｍｍｏｌ）、１−ブタノール１０ｍｌおよびヒドラジン一水和物０．３３ｇ（６．６ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物にｎ−へキサンを加え析出した固体を濾取することにより５−シクロヘプチル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．３９ｇ（収率３８％）を得た。
【０１２４】
ｆ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、５−シクロヘプチル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．３９ｇ（１．２ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん６ｇを入れ加熱還流下１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：アセトン＝１２：１）により精製することにより３−クロロ−５−シクロヘプチル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン０．３７ｇ（収率９０％）を得た。このものの融点は１６４−１６７℃であった。
【実施例９】
【０１２５】
３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−エチルシクロヘキシル）−６−メチルピリダジン（化合物番号３４）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ ４つ口フラスコ中に４−エチルシクロヘキサノール１０．２４ｇ（８０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン６０ｍｌおよびトリエチルアミン２４．２４ｇ（２４０ｍｍｏｌ）を入れた。６℃でメタンスルホニルクロリド１３．７４ｇ（１２０ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で３時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に冷水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、４−エチルシクロヘキシル メタンスルホネート１６．２２ｇを得た。
【０１２６】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ ４つ口フラスコ中に４−エチルシクロヘキシル メタンスルホネート１５．１９ｇ（７３．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌおよびテトラエチルアンモニウムシアニド２３．０ｇ（１４７．４ｍｍｏｌ）を入れた後、１００℃で２．５時間攪拌した。反応混合物に冷水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することにより４−エチルシクロヘキサンカルボニトリル７．８５ｇ（収率７８％）を得た。
【０１２７】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、４−エチルシクロヘキサンカルボニトリル７．８５ｇ（５７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン６０ｍｌを入れ、反応系内を窒素ガスで置換した。５℃でエチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液６３ｍｌ（６３ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で５．５時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に３規定塩酸を加え酸性とし室温で攪拌した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）により精製することにより１−（４−エチルシクロヘキシル）プロパン−１−オン４．３４ｇ（収率４５％）を得た。
【０１２８】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、上記で得た１−（４−エチルシクロヘキシル）プロパン−１−オン２．１７ｇおよび四塩化炭素２０ｍｌを入れた。室温で臭素１．７６ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）を滴下し、０．５時間攪拌した。反応混合物に冷水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより２−ブロモ−１−（４−エチルシクロヘキシル）プロパン−１−オンを含む粗生成物２．６０ｇを得た。
【０１２９】
ｅ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ ４つ口フラスコ中に（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸１．２０ｇ（７．０ｍｍｏｌ）、上記で得た２−ブロモ−１−（４−エチルシクロヘキシル）プロパン−１−オン２．６０ｇおよびアセトニトリル３０ｍｌを入れた。１０℃でトリエチルアミン２．８３ｇ（２８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６．５時間攪拌した。反応混合物に水および１規定塩酸を加え酸性としジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより２−（４−エチルシクロヘキシル）−１−メチル−２−オキソエチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート１．６３ｇ（収率６９％）を得た。
【０１３０】
ｆ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、２−（４−エチルシクロヘキシル）−１−メチル−２−オキソエチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート１．６３ｇ（４．８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル１５ｍｌを入れた。１０℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン１．７５ｇ（１１．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。次いで反応混合物に酸素ガスを導入しながら１．５時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性としジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより３−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−エチルシクロヘキシル）−５−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン１．２１ｇ（収率７５％）を得た。
【０１３１】
ｇ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、３−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−エチルシクロヘキシル）−５−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン１．２１ｇ（３．６ｍｍｏｌ）、１−ブタノール８ｍｌおよびヒドラジン一水和物０．２７ｇ（５．４ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物にｎ−へキサンを加え析出した固体を濾取することにより４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−エチルシクロヘキシル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．７５ｇ（収率６３％）を得た。
【０１３２】
ｆ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−エチルシクロヘキシル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．７５ｇ（２．３ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん５ｇを入れ加熱還流下１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−エチルシクロヘキシル）−６−メチルピリダジン０．６７ｇ（収率８５％）を得た。このものの融点は９１−９３℃であった。
【実施例１０】
【０１３３】
４−［６−クロロ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチルピリダジン−４−イル］シクロヘキサノン（化合物番号８９）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、４−オキソシクロヘキサンカルボン酸１３．１５ｇ（９２．６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン１００ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８滴を入れた。１０℃で二塩化オキサリル１６．４６ｇ（１２９．６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２時間攪拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にクロロホルム１００ｍｌおよびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩１３．５４ｇ（１３８．９ｍｍｏｌ）を加え、１０℃でトリエチルアミン２８．０６ｇ（２７７．８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２時間攪拌後、３規定塩酸を加え酸性としクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製することにより、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボキサミド１１．１ｇ（収率６５％）を得た。
【０１３４】
ｂ）攪拌装置、ディーンスターク、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ４つ口フラスコ中に、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボキサミド６．０８ｇ（３３．０ｍｍｏｌ）、トルエン１００ｍｌ、エチレングリコール８．１８ｇ（１３２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸０．９４ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下７．５時間攪拌した。氷冷下反応混合物に水を加え酢酸エチルで２回さらにクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝１０：１）により精製することによりＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド５．３７ｇ（収率７１％）を得た。
【０１３５】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド５．３７ｇ（２３．４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン４０ｍｌを入れ、反応系内を窒素ガスで置換した。５℃でエチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液２５．７ｍｌ（２５．７ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で７時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に冷水を加え室温で攪拌した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）プロパン−１−オンを含む粗生成物４．７３ｇを得た。
【０１３６】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、上記で得た１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）プロパン−１−オン２．３５ｇおよびテトラヒドロフラン３０ｍｌを入れた。７℃でフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド４．０３ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた後３０分攪拌した。冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に反応混合物を加え塩基性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより２−ブロモ−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）プロパン−１−オンを含む粗生成物３．４４ｇを得た。
【０１３７】
ｅ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸１．１０ｇ（６．４ｍｍｏｌ）、上記で得た２−ブロモ−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）プロパン−１−オン３．４４ｇおよびアセトニトリル２０ｍｌを入れた。１０℃でトリエチルアミン４．３２ｇ（４２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２０：１）により精製することにより２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−１−メチル−２−オキソエチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート１．５９ｇを得た。
【０１３８】
ｆ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、上記で得た２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−１−メチル−２−オキソエチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート１．５９ｇおよびアセトニトリル１５ｍｌを入れた。１０℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン１．５７ｇ（１０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。次いで反応混合物に酸素ガスを導入しながら６時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより３−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−５−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン０．５０ｇを得た。
【０１３９】
ｇ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、３−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−５−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン０．５０ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）、１−ブタノール１０ｍｌおよびヒドラジン一水和物０．１４ｇ（２．７４ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下１．５時間攪拌した。反応混合物にｎ−へキサンを加え析出した固体を濾取することにより４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．３５ｇ（収率７１％）を得た。
【０１４０】
ｈ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．１４ｇ（０．４ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん３ｇを入れ加熱還流下１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：アセトン＝５：１）により精製することにより４−［６−クロロ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチルピリダジン−４−イル］シクロヘキサノン０．０３ｇ（収率２３％）を得た。
【実施例１１】
【０１４１】
３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（４−プロピルシクロヘキシル）ピリダジン（化合物番号３５）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、４−プロピルシクロへキサンカルボン酸５．０ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン３０ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３滴を入れた。氷冷下で二塩化オキサリル５．６０ｇ（４４．１ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２時間攪拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にクロロホルム３０ｍｌおよびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩４．３０ｇ（４４．１ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下でトリエチルアミン８．９１ｇ（８８．２ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２．５時間攪拌後、１規定塩酸を加え酸性としクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製することにより、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−プロピルシクロヘキサンカルボキサミド６．２６ｇ（収率１００％）を得た。
【０１４２】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−プロピルシクロヘキサンカルボキサミド６．２６ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン４０ｍｌを入れ、反応系内を窒素ガスで置換した。５℃でエチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液３４ｍｌ（３４ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で３．５時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし室温で攪拌した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより１−（４−プロピルシクロヘキシル）プロパン−１−オンを含む粗生成物５．８４ｇを得た。
【０１４３】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、上記で得た１−（４−プロピルシクロヘキシル）プロパン−１−オン２．９２ｇおよび四塩化炭素２０ｍｌを入れた。室温で臭素１．９２ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、０．５時間攪拌した。反応混合物に冷水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより２−ブロモ−１−（４−プロピルシクロヘキシル）プロパン−１−オンを含む粗生成物４．０６ｇを得た。
【０１４４】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸１．０３ｇ（６．０ｍｍｏｌ）、上記で得た２−ブロモ−１−（４−プロピルシクロヘキシル）プロパン−１−オン４．０６ｇおよびアセトニトリル２０ｍｌを入れた。氷冷下でトリエチルアミン２．４２ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物に水および１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより１−メチル−２−（４−プロピルシクロヘキシル）−２−オキソエチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート１．９１ｇ（収率９１％）を得た。
【０１４５】
ｅ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、１−メチル−２−（４−プロピルシクロヘキシル）−２−オキソエチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート１．９１ｇ（５．４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル１５ｍｌを入れた。氷冷下で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン２．０５ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。次いで反応混合物に酸素ガスを導入しながら１時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル−４−（４−プロピルシクロヘキシル）フラン−２（５Ｈ）−オン１．４２ｇ（収率７５％）を得た。
【０１４６】
ｆ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル−４−（４−プロピルシクロヘキシル）フラン−２（５Ｈ）−オン１．４２ｇ（４．１ｍｍｏｌ）、１−ブタノール１０ｍｌおよびヒドラジン一水和物０．３１ｇ（６．２ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物にｎ−へキサンを加え析出した固体を濾取することにより４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（４−プロピルシクロヘキシル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１．０４ｇ（収率７４％）を得た。
【０１４７】
ｇ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（４−プロピルシクロヘキシル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１．０４ｇ（３．０ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん６ｇを入れ加熱還流下１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（４−プロピルシクロヘキシル）ピリダジン１．００ｇ（収率９１％）を得た。
【実施例１２】
【０１４８】
３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピリダジン（化合物番号８５）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、４−トリフルオロメチルシクロへキサンカルボン酸５．０ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン３０ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３滴を入れた。氷冷下で二塩化オキサリル４．８６ｇ（３８．３ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２時間攪拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にクロロホルム３０ｍｌおよびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩３．７３ｇ（３８．３ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下でトリエチルアミン７．７３ｇ（７６．５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で３時間攪拌後、１規定塩酸を加え酸性としクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製することにより、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチルシクロヘキサンカルボキサミド６．１０ｇ（収率１００％）を得た。
【０１４９】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチルシクロヘキサンカルボキサミド６．１０ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン４０ｍｌを入れ、反応系内を窒素ガスで置換した。５℃でエチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液２９ｍｌ（２９ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で６時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし室温で攪拌した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより１−［（４−トリフルオロメチル）シクロヘキシル］プロパン−１−オンを含む粗生成物５．７７ｇを得た。
【０１５０】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、上記で得た１−［（４−トリフルオロメチル）シクロヘキシル］プロパン−１−オン２．８９ｇおよび四塩化炭素２０ｍｌを入れた。室温で臭素１．９０ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌した。反応混合物に冷水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより２−ブロモ−１−［（４−トリフルオロメチル）シクロヘキシル］プロパン−１−オンを含む粗生成物４．０２ｇを得た。
【０１５１】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸１．０３ｇ（６．０ｍｍｏｌ）、上記で得た２−ブロモ−１−［（４−トリフルオロメチル）シクロヘキシル］プロパン−１−オン４．０２ｇおよびアセトニトリル２０ｍｌを入れた。氷冷下でトリエチルアミン２．４２ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間攪拌した。反応混合物に水および１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 へキサン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより１−メチル−２−オキソ−２−［（４−トリフルオロメチル）シクロヘキシル］エチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート２．２７ｇ（収率１００％）を得た。
【０１５２】
ｅ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、１−メチル−２−オキソ−２−［（４−トリフルオロメチル）シクロヘキシル］エチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート２．２７ｇ（６．０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル１５ｍｌを入れた。氷冷下で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン２．２８ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。次いで反応混合物に酸素ガスを導入しながら２時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２０：１）により精製することにより３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル−４−［（４−トリフルオロメチル）シクロヘキシル］フラン−２（５Ｈ）−オン１．８４ｇ（収率８１％）を得た。
【０１５３】
ｆ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に、３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル−４−［（４−トリフルオロメチル）シクロヘキシル］フラン−２（５Ｈ）−オン１．８４ｇ（４．９ｍｍｏｌ）、１−ブタノール１０ｍｌおよびヒドラジン一水和物０．３７ｇ（７．４ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物にｎ−へキサンを加え析出した固体を濾取することにより４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−［（４−トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１．５７ｇ（収率８６％）を得た。
【０１５４】
ｇ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に、 ４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−［（４−トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１．５７ｇ（４．２ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん７ｇを入れ加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−［（４−トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピリダジン１．３８ｇ（収率８４％）を得た。このものの融点は１４０−１４２℃であった。
【実施例１３】
【０１５５】
３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−６−メチルピリダジン（化合物番号３８）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、４，４−ジメチルシクロへキサンカルボニトリル１．３５ｇ（９．９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン１０ｍｌを入れ、反応系内を窒素ガスで置換した。５℃でエチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液１３ｍｌ（１３ｍｍｏｌ）を滴下した後、加熱還流下３時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に３規定塩酸を加え酸性とし室温で１時間攪拌した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）により精製することにより１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）プロパン−１−オン０．９２ｇ（収率５５％）を得た。
【０１５６】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）プロパン−１−オン０．９２ｇ（５．５ｍｍｏｌ）、四塩化炭素１０ｍｌを入れた。室温で臭素０．７７ｇ（４．８ｍｍｏｌ）を滴下し、０．５時間攪拌した。反応混合物に１規定水酸化ナトリウムを加え塩基性としクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、２−ブロモ−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）プロパン−１−オンを含む粗生成物１．４０ｇを得た。
【０１５７】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸０．６９ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、上記で得た２−ブロモ−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）プロパン−１−オン１．４０ｇおよびアセトニトリル１５ｍｌを入れた。１０℃でトリエチルアミン１．６２ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応混合物に水および１規定塩酸を加え酸性としジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）により精製することにより２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−１−メチル−２−オキソエチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート０．８８ｇ（収率６５％）を得た。
【０１５８】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−１−メチル−２−オキソエチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート０．８８ｇ（２．６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル１０ｍｌを入れた。１０℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン０．９５ｇ（６．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間攪拌した。次いで反応混合物に酸素ガスを導入しながら３時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性としジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより３−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−５−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン０．１３ｇ（収率１５％）を得た。
【０１５９】
ｅ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、３−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−５−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン０．１３ｇ（０．４ｍｍｏｌ）、１−ブタノール８ｍｌおよびヒドラジン一水和物０．０４ｇ（０．８ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物にｎ−へキサンを加え析出した固体を濾取することにより４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．１０ｇ（収率７７％）を得た。
【０１６０】
ｆ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．１０ｇ（０．３ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん５ｇを入れ加熱還流下２.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−６−メチルピリダジン０．０５ｇ（収率４５％）を得た。
【実施例１４】
【０１６１】
３−クロロ−４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−メチル−５−（４−メチルシクロヘキシル）ピリダジン（化合物番号８３）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、 （２−クロロ−６−フルオロフェニル）酢酸０．９４ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（４−メチルシクロヘキシル）プロパン−１−オン２．７１ｇおよびアセトニトリル１５ｍｌを入れた。１０℃でトリエチルアミン２．０２ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時間攪拌した。反応混合物に水および１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）により精製することにより１−メチル−２−（４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル （２−クロロ−６−フルオロフェニル）アセテート１．０６ｇ（収率６２％）を得た。
【０１６２】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、１−メチル−２−（４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル （２−クロロ−６−フルオロフェニル）アセテート１．０６ｇおよびアセトニトリル１０ｍｌを入れた。１０℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン１．１９ｇ（７．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４．５時間攪拌した。次いで反応混合物に酸素ガスを導入しながら２時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル―４−（４−メチルシクロヘキシル）フラン−２（５Ｈ）−オン０．７５ｇ（収率７１％）を得た。
【０１６３】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル―４−（４−メチルシクロヘキシル）フラン−２（５Ｈ）−オン０．７５ｇ（２．２ｍｍｏｌ）、１−ブタノール１０ｍｌおよびヒドラジン一水和物０．１９ｇ（３．７ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下４時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−メチル−５−（４−メチルシクロヘキシル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．４６ｇ（収率６２％）を得た。
【０１６４】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−メチル−５−（４−メチルシクロヘキシル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．４６ｇ（１．４ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん５ｇを入れ加熱還流下３．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより３−クロロ−４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−メチル−５−（４−メチルシクロヘキシル）ピリダジン０．２８ｇ（収率５８％）を得た。このものの融点は１４６−１４８℃であった。
【実施例１５】
【０１６５】
３−クロロ−４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−シクロヘキシル−６−メチルピリダジン（化合物番号１４）の製造
a）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、１−シクロヘキシルプロパノン−１−オン２．０ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）およびメタノール３０ｍｌを入れた。塩氷冷下で臭素２．３ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）を滴下し２．５時間攪拌した。さらに室温で４時間攪拌した。反応混合物に水を加えクロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより２−ブロモ−１−シクロヘキシルプロパノン−１−オンを含む粗生成物３．０４ｇを得た。
【０１６６】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ ４つ口フラスコ中に、（２−クロロ−６−フルオロフェニル）酢酸２．５８ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）、上記で得た２−ブロモ−１−シクロヘキシルプロパノン−１−オン３．０４ｇおよびアセトニトリル３０ｍｌを入れた。１０℃でトリエチルアミン５．５３ｇ（５４．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間攪拌した。次いで、５℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン５．０ｇ（３２．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間攪拌した。さらに反応混合物に酸素ガスを導入しながら５時間攪拌した。反応混合物に３規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン３．７ｇ（収率８３％）を得た。
【０１６７】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン３．７ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）、１−ブタノール２０ｍｌおよびヒドラジン一水和物１．０ｇ（１９．３８ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物にｎ−へキサンを加え析出した固体を濾取することにより４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−シクロヘキシル−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン１．３７ｇ（収率３８％）を得た。
【０１６８】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−シクロヘキシル−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン１．３７ｇ（４．２７ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん１５ｇを入れ加熱還流下１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製することにより３クロロ−４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−シクロヘキシル−６−メチルピリダジン１．０９ｇ（収率７５％）を得た。このものの融点は１３１−１３４℃であった。
【実施例１６】
【０１６９】
３−メトキシ−４−(２, ６−ジフルオロフェニル)−６−メチル−５−(４−メチルシクロヘキシル)ピリダジン（化合物番号５８）の製造
攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に、３−クロロ−４−(２, ６−ジフルオロフェニル)−６−メチル−５−(４−メチルシクロヘキシル)ピリダジン０．３ｇ（０．８９２ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）０．７８ｇ（４．０１ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド４ｍｌを入れ、１００℃で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製することにより、３−メトキシ−４−(２, ６−ジフルオロフェニル)−６−メチル−５−(４−メチルシクロヘキシル)ピリダジン ０．１８ｇ（収率６１％）を得た。
【実施例１７】
【０１７０】
３−ブロモ−４−(２, ６−ジフルオロフェニル)−６−メチル−５−(４−メチルシクロヘキシル)ピリダジン（化合物番号５６）の製造
攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に、４−(２, ６−ジフルオロフェニル)−６−メチル−５−(４−メチルシクロヘキシル)ピリダジン−３（２Ｈ）-オン０．８ｇ（２．５２ｍｍｏｌ）および三臭化りん６．８ｇ（２５．２ｍｍｏｌ）を入れ１３０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび冷水の混合溶液中にゆっくり加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製することにより３−ブロモ−４−(２, ６−ジフルオロフェニル)−６−メチル−５−(４−メチルシクロヘキシル)ピリダジン０．５６ｇ（収率５８％）を得た。このものの融点は１５７−１６０℃であった。
【実施例１８】
【０１７１】
３−クロロ−４−(２, ６−ジフルオロフェニル)−６−メチル−５−(１−メチルシクロヘキシル)ピリダジン（化合物番号２５）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５００ｍｌ４つ口フラスコ中に、１−メチルシクロヘキサンカルボン酸１２．０ｇ（８４．４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン１４１ｍｌを入れた。室温で二塩化オキザリル１１．８ｇ（９２．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５滴を順次加えた。室温で１．５時間攪拌後、反応混合物を減圧下濃縮することにより、１−メチルシクロヘキサンカルボニルクロライドを含む粗生成物１３．８ｇを得た。
【０１７２】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３００ｍｌ４つ口フラスコ中を窒素ガスで置換した後、エチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液８４．４ｍｌ（８４．４ｍｍｏｌ）を入れた。-１１℃で１−メチルシクロヘキサンカルボニルクロライドを含む粗生成物１３．８ｇおよび塩化銅（II）５０ｍｇのエーテル溶液（７０ｍｌ）を滴下により加え室温で１７．５時間攪拌した。反応混合物を冷水中にゆっくり加え、さらに１規定塩酸を加え酸性としジエチルエーテルで抽出した後、有機層を１規定水酸化ナトリウム溶液、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル１００：１）により精製することにより１−（１−メチルシクロヘキシル)プロパン−１−オン４．６ｇ（収率３５％）を得た。
【０１７３】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ４つ口フラスコ中に、１−（１−メチルシクロヘキシル)プロパン−１−オン５．０ｇ（３２．５ｍｍｏｌ）、四塩化炭素８１ｍｌおよび触媒量の臭化水素酸を入れた。室温で臭素５．２ｇ（３２．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、３時間攪拌した。反応混合物に冷水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、２−ブロモ−１−（１−メチルシクロヘキシル)プロパン−１−オンを含む粗生成物７．８ｇ得た。
【０１７４】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、（２, ６−ジフルオロフェニル）酢酸２．４ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）、上記で得た２−ブロモ−１−（１−メチルシクロヘキシル)プロパン−１−オン３．９ｇおよびアセトニトリル４６ｍｌを入れた。３℃でトリエチルアミン５．６ｇ（５５．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日攪拌した。反応混合物に冷水および１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）により精製することにより、１−メチル−２−（１−メチルシクロヘキシル)−２−オキソエチル（２, ６−ジフルオロフェニル)アセテート３．３５ｇ（収率７４％）を得た。
【０１７５】
ｅ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ４つ口フラスコ中に、上記で得られた１−メチル−２−（１−メチルシクロヘキシル)−２−オキソエチル（２, ６−ジフルオロフェニル)アセテート３．３５ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル２６ｍｌを入れた。０℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン３．８ｇ（２４．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で６．５時間攪拌した。次いで反応混合物に酸素ガスを導入しながら１３時間攪拌した。反応混合物を冷水中にゆっくり加え、さらに１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝４０：１）により精製することにより３−（２, ６−ジフルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−５−メチル−４−（１−メチルシクロヘキシル)フラン−２（５Ｈ）−オン１．８ｇ（収率５４％）を得た。
【０１７６】
ｆ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ４つ口フラスコ中に、上記で得られた３−（２, ６−ジフルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−５−メチル−４−（１−メチルシクロヘキシル)フラン−２（５Ｈ）−オン１．８ｇ、エチレングリコール１５ｍｌおよびヒドラジン一水和物１．２６ｇ（２５．２ｍｍｏｌ）を入れ、１３５℃で２．５時間攪拌した。いったん温度を下げ、ヒドラジン一水和物０．８４ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）を加え再び１３５℃で２．５時間攪拌した。反応混合物にｎ−へキサンを加え析出した固体を濾取した。得られた固体を水、トルエンで順次洗浄することにより４−(２, ６−ジフルオロフェニル)−６−メチル−５−(１−メチルシクロヘキシル)ピリダジン−３（２Ｈ）-オンを得た。ｎ−へキサンろ液を濃縮した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝５：１）により精製し、上記で得られた固体と合わせ４−(２, ６−ジフルオロフェニル)−６−メチル−５−(１−メチルシクロヘキシル)ピリダジン−３（２Ｈ）-オン０．８２ｇ（収率４６％）を得た。
【０１７７】
ｇ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に、上記で得られた４−(２, ６−ジフルオロフェニル)−６−メチル−５−(１−メチルシクロヘキシル)ピリダジン−３（２Ｈ）-オン０．８２ｇ（２．５８ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん５．９ｇ（３８．７ｍｍｏｌ）を入れ加熱還流下１時間攪拌した。反応混合物を冷水にゆっくり加え、炭酸ナトリウムを加えた塩基性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）により精製することにより３−クロロ−４−(２, ６−ジフルオロフェニル)−６−メチル−５−(１−メチルシクロヘキシル)ピリダジン０．６４ｇ（収率７４％）を得た。このものの融点は１１５−１１７℃であった。
【０１７８】
本発明化合物のいくつかについて、表２にその１Ｈ−ＮＭＲによる分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲデータは、ＪＮＭ−ＬＡ３００スペクトロメーター（日本電子株式会社製）により測定したものであり、δ値をｐｐｍで表示した。
【０１７９】
【表２】
【０１８０】
次に、本発明化合物を農園芸用殺菌剤として製剤化する方法の具体例を実施例１９〜２３に示す。
【実施例１９】
【０１８１】
粉剤
化合物番号５の化合物（２重量部）、ＰＡＰ（イソプロピルリン酸エステル）（物理性改良剤）（１重量部）およびクレ−（９７重量部）の混合物を、均一に粉砕混合して、活性成分を２重量％含有する粉剤を得ることができる。さらに、化合物番号５に替えて、表１に記載の各化合物を用いること以外は、同様の方法により、それぞれの粉剤を得ることができる。
【実施例２０】
【０１８２】
水和剤
化合物番号１３の化合物（２０重量部）、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム（３重量部）、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル（５重量部）および白土（７２重量部）の混合物を均一に混合し、粉砕することにより、活性成分を２０重量％含有する水和剤を得ることができる。さらに、化合物番号１３の化合物に替えて、表１に記載の各化合物を用いること以外は、同様の方法により、それぞれ水和剤を得ることができる。
【実施例２１】
【０１８３】
乳剤
化合物番号３０の化合物（３０重量部）、メチルエチルケトン（４０重量部）およびポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル（３０重量部）混合して溶解することにより、活性成分を３０重量％含有する乳剤を得ることができる。さらに、化合物番号１３の化合物に替えて、表１に記載の各化合物を用いること以外は、同様の方法により、それぞれ乳剤を得ることができる。
【実施例２２】
【０１８４】
フロアブル剤
化合物番号２９の化合物（２５重量部）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（１重量部）、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム（１重量部）、カルボキシメチルセルロース（１重量部）および水（７２重量部）の混合物を均一に混合することにより、活性成分を２５重量％含有するゾル剤を得ることができる。さらに、化合物番号２９の化合物に替えて、表１に記載の各化合物を用いること以外は、同様の方法により、それぞれのフロアブル剤を得ることができる。
【実施例２３】
【０１８５】
粒剤
化合物番号１４の化合物（５重量部）、ラウリル硫酸ナトリウム（１重量部）、リグニンスルホン酸カルシウム（５重量部）、ベントナイト（３０重量部）およびクレー（５９重量部）の混合物に、さらに水（１５重量部）を加えて混練機で混練したのち、造粒機で造粒し、流動乾燥機で乾燥して、活性成分を５重量％含有する粒剤を得ることができる。さらに、化合物番号１４の化合物に替えて、表１に記載の各化合物を用いること以外は、同様の方法により、それぞれの粒剤を得ることができる。
【０１８６】
次に、本発明化合物およびそれを有効成分として含む農園芸用殺菌剤の有用性について、以下の試験例１〜６を参照して明らかにする。しかしながら、本発明の有用性は、これらの試験例によって明らかにされる有用性に限定されるものではない。
【０１８７】
試験例１［キュウリ灰色かび病に対する茎葉散布による防除効果試験］
温室内で直径６ｃｍの大きさのプラスチックポットで栽培したキュウリ（品種：相模半白）の１．５葉期苗に、実施例２０に準じて調製した水和剤の希釈液（１００ｐｐｍ）を１ポットあたり１０ｍＬ散布した（茎葉散布）。薬剤処理をした翌日、あらかじめジャガイモ煎汁培地上で培養したキュウリ灰色かび病菌（Ｂｏｔｒｙｔｉｓ ｃｉｎｅｒｅａ）の含菌寒天片（直径５ｍｍ）を薬剤処理したキュウリの第１葉上に接種し、２０℃の温室内に入れた。接種の４日後に、病斑直径（ｃｍ）を測定し、下記の式１により防除価（％）を算出した。そして、表３に従い、防除価を評価値に換算した。本試験は、１薬液濃度当り、１区１ポットの３連制で行った。その平均の防除効果の評価値を求めた。
【数１】
【０１８８】
【表３】
また、下記の基準により、作物に対する薬害程度を調査した。
薬害程度の調査指数（６段階で評価）
５：激甚 ４：甚 ３：多 ２：若干 １：わずか ０：なし
防除効果の評価値と薬害程度の調査指数は試験例２〜６においても適用した。
これらの結果を表４に示す。
【０１８９】
【表４】
【０１９０】
試験例２［オオムギうどんこ病に対する茎葉散布による防除効果試験］
温室内で直径６ｃｍの大きさのプラスチックポットで栽培した大麦（品種：あかぎ二条）の１．５葉期苗に、実施例２０に準じて調製した水和剤の希釈液（１００ｐｐｍ）を１ポットあたり１０ｍＬ散布（茎葉散布）した。薬剤処理をした翌日、あらかじめ、別の大麦葉上で形成させたオオムギうどんこ病菌（Ｅｒｙｓｉｐｈｅ ｇｒａｍｉｎｉｓ）の分生胞子の胞子懸濁液（胞子濃度５×１０５個／ｍＬ）を薬剤散布したポット上に１ポットあたり５ｍｌ噴霧接種し、２０℃の人工気象室内において、発病を管理した。接種の７日後に、第１葉上のオオムギうどんこ病の病斑面積歩合（％）を調査し、下記の式２により防除価（％）を算出した。そして、表３に従い、防除価を評価値に換算した。本試験は、１薬液濃度当り、１区１ポットの３連制で行った。その平均の防除効果の評価値を求めた。
【数２】
これらの結果を以下の表５に示す。
【０１９１】
【表５】
【０１９２】
試験例３［コムギ赤さび病に対する茎葉散布による防除効果試験］
温室内で直径６ｃｍの大きさのプラスチックポットで栽培した小麦（品種：農林６１号）の１．５葉期苗に、実施例２０に準じて調製した水和剤の希釈液（１００ｐｐｍ）を１ポットあたり１０ｍＬ散布した（茎葉散布）。薬剤処理をした翌日、あらかじめ別の小麦葉上で形成させたコムギ赤さび病菌（Ｐｕｃｃｉｎｉａ ｒｅｃｏｎｄｉｔａ）の夏胞子の胞子懸濁液（胞子濃度５×１０５個／ｍＬ）を薬剤散布したポット上に１ポットあたり５ｍＬ噴霧接種し、２０℃の人工気象室内において、発病を管理した。接種の１０日後に、第１葉上の病斑数を調査し、下記の式３により防除価（％）を算出した。そして、表３に従い、防除価を評価値に換算した。本試験は、１薬液濃度当り、１区１ポットの３連制で行った。その平均の防除効果の評価値を求めた。
【数３】
これらの結果を以下の表６に示す。
【０１９３】
【表６】
【０１９４】
試験例４［キュウリべと病に対する茎葉散布による防除効果試験］
温室内で直径６ｃｍの大きさのプラスチックポットで栽培したキュウリ（品種：相模半白）の１．５葉期苗に、実施例２０に準じて調製した水和剤の希釈液（１００ｐｐｍ）を１ポットあたり１０ｍＬ散布した（茎葉散布）。薬剤処理をした翌日、あらかじめ別のキュウリ葉上で形成させたキュウリべと病菌（Ｐｓｅｕｄｏｐｅｒｏｎｏｓｐｏｒａ ｃｕｂｅｎｓｉｓ）の胞子懸濁液（胞子濃度５×１０５個／ｍＬ）を薬剤散布したポット上に１ポットあたり５ｍＬ噴霧接種し、２０℃の人工気象室内において、発病を管理した。接種の５日後に、第１葉上の病斑面積歩合（％）を調査し、上記の式２により防除価（％）を算出した。そして、表３に従い、防除価を評価値に換算した。本試験は、１薬液濃度当り、１区１ポットの３連制で行った。その平均の防除効果の評価値を求めた。
これらの結果を以下の表７に示す。
【０１９５】
【表７】
【０１９６】
試験例５［イネいもち病に対する茎葉散布による防除効果試験］
温室内で直径６ｃｍの大きさのプラスチックポットで栽培した水稲（品種：朝日）の３葉期苗（５苗／ポット）に、実施例２２に準じて調製したフロアブルの希釈液（１００ｐｐｍ）を１ポットあたり１０ｍｌ散布（茎葉散布）した。薬剤処理の翌日、あらかじめ別の水稲葉上で形成させたイネいもち病菌（Ｐｙｒｉｃｕｌａｒｉａ ｇｒｉｓｅａ）の分生胞子の胞子懸濁液（胞子濃度２×１０６個／ｍＬ）を薬剤散布したポット上に１ポットあたり５ｍＬ噴霧接種し、２４℃の接種箱内（相対湿度＝１００％）に２４時間静置した後、２４℃の人工気象室内において、発病を促した。接種の７日後に、第３葉のイネいもち病の病斑数を調査し、上記の式３により防除価（％）を算出した。そして、表３に従い、防除価を評価値に換算した。本試験は、１薬液濃度当り、１区１ポットの３連制で行った。その平均の防除効果の評価値を求めた。
これらの結果を以下の表８に示す。
【０１９７】
【表８】
【０１９８】
試験例６［イネ紋枯病に対する茎葉散布による防除効果試験（フロアブル剤）］
温室内で直径６ｃｍの大きさのプラスチックポットで栽培した水稲（品種：朝日）の７葉期苗（ポット）に、実施例２２に準じて調製したフロアブルの希釈液（１００ｐｐｍ）を１ポットあたり１０ｍｌ散布（茎葉散布）した。薬剤処理の翌日、あらかじめ稲わら培地で培養したイネ紋枯病菌（Ｔｈａｎａｔｅｐｈｏｒｕｓ ｃｕｃｕｍｅｒｉｓ）の培養物を薬剤散布したポットの株元に接種し、２４℃（相対湿度＝１００％）の人工気象室内において、発病を促した。接種の７日後に、イネ紋枯病の病斑高（株元からの高さ）を調査し、下記の式４ により防除価（％）を算出した。そして、表３に従い、防除価を評価値に換算した。本試験は、１薬液濃度当り、１区１ポットの３連制で行った。その平均の防除効果の評価値を求めた。
【数４】
これらの結果を以下の表９に示す。
【０１９９】
【表９】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
［式中、Ｒ１は、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル基を示し、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立にハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基またはハロＣ１−Ｃ４アルキルチオ基を示し、ｎは、０から４の整数を示し、ｎが２以上の整数である場合、各々のＲ３は、同一または相異なっていてもよく、Ｇは、３員から８員のシクロアルキル基、５員から８員のシクロアルケニル基またはＣ６−Ｃ８ビシクロアルキル基を示し、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基またはビシクロアルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基または基
【化２】
（Ｒ６は、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい。〕
で表されるピリダジン誘導体またはそのＮオキシド体。
【請求項２】
一般式（１）において、Ｇが、
【化３】
［式中、Ｒ５は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基または基、
【化４】
（Ｒ６は、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）
を示し、ｍは、０から５の整数を示し、ｍが２以上の整数である場合、各々のＲ５は、同一または相異なっていてもよい。］
からなる群から選ばれる３員から８員のシクロアルキル基、５員から８員のシクロアルケニル基またはＣ６−Ｃ８ビシクロアルキル基であることを特徴とする、請求項１に記載のピリダジン誘導体またはそのＮオキシド体。
【請求項３】
一般式（１）において、
Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を示し、Ｒ２は、メチル基を示し、Ｒ３は、フッ素原子、塩素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基を示し、ｎは、０から４の整数を示し、ｎが２以上の整数である場合、各々のＲ３は、同一または相異なっていてもよく、Ｒ４は、フッ素原子を示し、Ｇが
【化５】
［式中、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、ｍは、０から５の整数を示し、ｍが２以上の整数である場合、各々のＲ５は、同一または相異なっていてもよい。］
からなる群から選ばれる５員から７員のシクロアルキル基またはＣ７ビシクロアルキル基であることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載のピリダジン誘導体。
【請求項４】
次の化合物からなる群から選ばれることを特徴とする、ピリダジン誘導体またはそのＮオキシド体。
（ａ）３−クロロ−５−シクロヘキシル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン
（ｂ）３−クロロ−４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−シクロヘキシル−６−メチルピリダジン
（ｃ）３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（４−メチルシクロヘキシル）ピリダジン
（ｄ）３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシシクロヘキシル）−６−メチルピリダジン
（ｅ）３−クロロ−４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−メチル−５−（４−メチルシクロヘキシル）ピリダジン
（ｆ）５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載のピリダジン誘導体またはそのＮオキシド体を有効成分として含有することを特徴とする、農園芸用殺菌剤。
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
［式中、Ｒ１は、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル基を示し、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立にハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基またはハロＣ１−Ｃ４アルキルチオ基を示し、ｎは、０から４の整数を示し、ｎが２以上の整数である場合、各々のＲ３は、同一または相異なっていてもよく、Ｇは、３員から８員のシクロアルキル基、５員から８員のシクロアルケニル基またはＣ６−Ｃ８ビシクロアルキル基を示し、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基またはビシクロアルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基または基
【化２】
（Ｒ６は、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい。〕
で表されるピリダジン誘導体またはそのＮオキシド体。
【請求項２】
一般式（１）において、Ｇが、
【化３】
［式中、Ｒ５は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基または基、
【化４】
（Ｒ６は、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）
を示し、ｍは、０から５の整数を示し、ｍが２以上の整数である場合、各々のＲ５は、同一または相異なっていてもよい。］
からなる群から選ばれる３員から８員のシクロアルキル基、５員から８員のシクロアルケニル基またはＣ６−Ｃ８ビシクロアルキル基であることを特徴とする、請求項１に記載のピリダジン誘導体またはそのＮオキシド体。
【請求項３】
一般式（１）において、
Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を示し、Ｒ２は、メチル基を示し、Ｒ３は、フッ素原子、塩素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基を示し、ｎは、０から４の整数を示し、ｎが２以上の整数である場合、各々のＲ３は、同一または相異なっていてもよく、Ｒ４は、フッ素原子を示し、Ｇが
【化５】
［式中、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、ｍは、０から５の整数を示し、ｍが２以上の整数である場合、各々のＲ５は、同一または相異なっていてもよい。］
からなる群から選ばれる５員から７員のシクロアルキル基またはＣ７ビシクロアルキル基であることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載のピリダジン誘導体。
【請求項４】
次の化合物からなる群から選ばれることを特徴とする、ピリダジン誘導体またはそのＮオキシド体。
（ａ）３−クロロ−５−シクロヘキシル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン
（ｂ）３−クロロ−４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−シクロヘキシル−６−メチルピリダジン
（ｃ）３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（４−メチルシクロヘキシル）ピリダジン
（ｄ）３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシシクロヘキシル）−６−メチルピリダジン
（ｅ）３−クロロ−４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−メチル−５−（４−メチルシクロヘキシル）ピリダジン
（ｆ）５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載のピリダジン誘導体またはそのＮオキシド体を有効成分として含有することを特徴とする、農園芸用殺菌剤。
【公開番号】特開２０１０−６７２２（Ｐ２０１０−６７２２Ａ）
【公開日】平成２２年１月１４日（２０１０．１．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１６５３７２（Ｐ２００８−１６５３７２）
【出願日】平成２０年６月２５日（２００８．６．２５）
【出願人】（０００２４２００２）北興化学工業株式会社 (182)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１月１４日（２０１０．１．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年６月２５日（２００８．６．２５）
【出願人】（０００２４２００２）北興化学工業株式会社 (182)
【Ｆターム（参考）】
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