フェンタニル及びサフェンタニルの経皮電気的輸送送り出しのための装置
【課題】鎮痛薬であるフェンタニル及びサフェンタニルの経皮電気輸送送り出しにおいて、皮膚の変色を伴わない装置およびその装置に使用されるアノード配合物を提供する。
【解決手段】経皮電気輸送送り出し装置において、アノード配合物は、フェンタニルハロゲン化物塩及びサフェンタニルハロゲン化物からなる群から選択される少なくとも１つの塩の水溶液を含有する親水性マトリックスを含み、前記塩の装填量は、（ｉ）投与量の少なくとも約２倍であり、；（ｉｉ）フェンタニルの経皮電気輸送送り出しの間、そしてその後の一時的表皮皮膚変色を防止するために十分な量である。
【解決手段】経皮電気輸送送り出し装置において、アノード配合物は、フェンタニルハロゲン化物塩及びサフェンタニルハロゲン化物からなる群から選択される少なくとも１つの塩の水溶液を含有する親水性マトリックスを含み、前記塩の装填量は、（ｉ）投与量の少なくとも約２倍であり、；（ｉｉ）フェンタニルの経皮電気輸送送り出しの間、そしてその後の一時的表皮皮膚変色を防止するために十分な量である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般的に、改良された電気的輸送（electrotransport）医薬送り出し（drug delivery）に関する。特に、本発明は鎮痛薬、特にフェンタニル及びフェンタニル類似体の改良された電気的輸送送り出しのための装置、組成物並びに方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
表皮を通過させての拡散による医薬の経皮送り出しは皮下注射及び経口投与のような、より慣用的な送り出し方法の改良を提供する。経皮医薬送り出しは、経口医薬投与によって出会う肝臓を最初に通過する作用を避ける。経皮医薬送り出しはまた、皮下注射に伴う患者の不快感を排除する。また、経皮送り出しは或るタイプの経皮送り出し装置の延長されコントロールされた送り出し様式に起因し、時間経過にわたって患者の血液流中に医薬の一層均一な濃度を提供することが出来る。用語“経皮”送り出しは、動物の皮膚、粘膜又は爪のような体表面を通過させての薬剤の送り出しを広く包含する。
【０００３】
皮膚は、身体中に物質が経皮浸透することに対して主要な障壁としての機能を果たしそして医薬のような治療薬の経皮送り出しに対して身体の主要な抵抗を示す。今日迄、非活性的（passive）拡散による医薬の送り出しのために皮膚の物理的抵抗を減少させるか又は浸透性を高めることに努力が集中して来た。経皮医薬フラックス（flux）の速度を増大させるための種々の方法、最も顕著には化学的フラックス増進剤を用いる方法が試みられた。
【０００４】
経皮医薬送り出しの速度を増大させるための他の方法は、電気エネルギー及び超音波エネルギーのような別のエネルギー源の使用を包含する。電気的に助力された経皮送り出しは、電気的輸送とも称せられる。本明細書において用いられる用語“電気的輸送”は一般に、皮膚、粘膜又は爪のような膜を通過させての薬剤（例えば、医薬）の送り出しに関する。その送り出しは、電位の適用によって誘導されるか又は助けられる。例えば、有益な治療薬は皮膚を通過させての電気的輸送送り出しにより人体の全身循環に導入されることが出来る。広く使用される電気的輸送方法、電気的移動（electromigration）（イオン浸透療法とも称される）は荷電されたイオンの電気的に誘導された輸送を包含する。他のタイプの電気的輸送、電気浸透は、電界の影響下の、送り出されるべき薬剤を含有する液体の流れを包含する。なお他のタイプの電気的輸送方法、エレクトロポレーション（electroporation）は電界の適用により、生物膜中に一時的に存在する孔を形成することを包含する。薬剤は、非活性的に（即ち、電気の助力無しに）又は活性的に（即ち、電位の影響下に）のいずれかで該孔中を通過させて送りだされることが出来る。しかし、任意の与えられた電気的輸送方法において、少なくとも幾らかの“非活性的”拡散を包含する、これらの方法の１つよりも多くの方法がある適度までに同時に生じている可能性がある。したがって、本明細書において用いられるものとして用語“電気的輸送”は、薬剤が実際的に輸送される特定の機構がなんであれ、荷電されていてもよい又は荷電されていなくともよい少なくとも１種の薬剤又はそれらの混合物の電気的に誘発された又は高められた輸送が包含されるようにその最も広い可能な解釈が提供されるべきであろう。
【０００５】
電気的輸送装置は、身体の皮膚、爪、粘膜又は他の表面の或る部分と電気的に接触している少なくとも２つの電極を使用する。通常“供与（donor）”電極と呼ばれる１つの電極は、それから薬剤が身体中に送り出される電極である。典型的には“対”電極と呼ばれる他の電極は身体中の電気回路を閉じるのに役に立つ。例えば、送り出されるべき薬剤が正に荷電されているならば、即ちカチオンであるならば、そのときはアノードは供与電極であり、それに対してカソードは回路を完成するのに役に立つ対電極である。別法として、薬剤が負に荷電されているならば、即ちアニオンであるならば、カソードは供与電極でありそしてアノードは対電極である。更に、もしアニオン性薬剤イオンとカチオン性薬剤イオンとの両方が送りだされるべきであるかあるいは荷電されていない溶解された薬剤が送りだされるべきであるならば、その時はアノードとカソードとの両方が供与電極であると考えてもよい。
【０００６】
更に、電気的輸送送り出しシステムは、身体に送り出されるべき薬剤の少なくとも１つの液貯め（reservoir，リザーバ）又は源を一般に必要とする。そのような供与液貯め（donor reservoir）の例は、パウチ（小袋）又は窪み（cavity）、多孔質スポンジ又はパッド、そして親水性重合体又はゲルマトツリックスを含む。そのような供与液貯めはアノード又はカソード及び体表面に電気的に接続されており、かつアノード又はカソードと体表面との間で配置されていて１種以上の薬剤または医薬の固定された、又は再新可能な源を提供する。電気的輸送装置はまた、１つ以上のバッテリーのような電源を有している。典型的には任意の一つの時点で電源の１の極は供与電極に電気的に接続されており、一方では対向極は対電極に電気的に接続されている。電気的輸送医薬送り出しの速度は装置により適用される電流におおよそ比例していることが示されて来たので、多くの電気的輸送装置は典型的には電極中に適用される電圧及び（又は）電流を制御して、それにより医薬送り出しの速度を調節する電気制御器を有している。これらの制御回路は、電源により供給される電流及び（又は）電圧の、振幅、極性、時間調節、波形整形等を制御するために種々の電気部品を使用する。例えば、ＭｃＮｉｃｈｏｌｓ等の米国特許第５，０４７，００７号を参照。
【０００７】
今日までに、市販の経皮電気的輸送医薬送り出し装置（例えば、ユタ州ソルトレークシティのＩｏｍｅｄ，Ｉｎｃ．販売のｔｈｅ Ｐｈｏｒｅｓｏｒ；ミネソタ州セントポールのＥｍｐｉ，Ｉｎｃ．より販売のｔｈｅ Ｄｕｐｅｌ Ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ；ユタ州ローガンのＷｅｓｃｏｒ， Ｉｎｃ．より販売のｔｈｅ Ｗｅｂｓｔｅｒ Ｓｗｅａｔ Ｉｎｄｕｃｅｒ モデル３６００）は一般的にデスクトップ電源ユニット及び一対の皮膚接触電極を使用して来た。供与電極は医薬溶液を含有しており、一方では対電極は生体適合性の電解質塩の溶液を含有している。電源ユニットは電極中に適用される電流の量を調節するための電気コントロールを有する。“サテライト（satellite）”電極が長い（例えば、１〜２メートル）電気伝導性の電線又はケーブルにより電源ユニットに接続されている。電線接続部は接続をはずされそして患者の運動及び可動性を制限する。電極とコントロールとの間の電線はまた、患者にとって煩わしくそして不快なものであろう。“サテライト”電極組み立て体を使用するデスクトップ電源ユニットの他の例はジョコブセン（Jocobsen）等の米国特許第４，１４１，３５９号（図３及び図４参照）、（LaPrade）の米国特許第５，００６，１０８号（図９参照）及びマウラー（Maurer）等の米国特許第５，２５４，０８１号に開示されている。
【０００８】
更に最近になって、小さな自給式（self-contained，内蔵式）電気的輸送送り出し装置は、延長された時間にわたって、ときには繊維による毛羽立ちがないように、皮膚上に着用させることが提案された。そのような小さな自給式電気的輸送装置は例えばタッパー（Tapper）の米国特許第５，２２４，９２７号、シバリス（Sibalis）等の米国特許第５，２２４，９２８号及びハイネス（Haynes）等の米国特許第５，２４６，４１８号に開示されている。
【０００９】
複合医薬含有ユニットを用いて使用するために適合されている、再使用可能な制御器を有する電気的輸送装置を使用する示唆が最近あった。その医薬含有ユニットは、医薬が使い尽くされたときに制御器からの接続を簡単にはずしそしてその後に新しい医薬含有ユニットが制御器に接続される。この方法で、装置の比較的により費用がかかるハードウェア部品（例えば、バッテリー、複数のＬＥＤ、回路ハードウェア等）が再使用可能な制御器内に含有されることが出来そして比較的に費用がかからない供与液貯めマトリックス及び対液貯め（counter reservoir）マトリックスが単一の使用／使い捨て可能な医薬含有ユニットに含有されることが出来て、それにより電気的輸送医薬送り出しの全体的コストを低下させることが出来る。医薬含有ユニットに除去可能に接続された再使用可能な制御器から構成される電気的輸送装置の例はセイジ（Sage），Ｊｒ．等の米国特許第５，３２０，５９７号；シバリスの米国特許第５，３５８，４８３号；シバリス等の米国特許第５，１３５，４７９号（第１２図）；及びテバンス（Devans）等の英国特許出願第２，２３９，８０３号において開示されている。
【００１０】
電気的輸送装置の別の開発において、水がアルコール及びグリコールのような他の液体溶媒と比較してのその優れた生体適合性である故に、水が電気的輸送医薬送り出しにおいて用いるための好ましい液体溶媒である事実に、一部分起因して、ヒドロゲルは医薬及び電解質液貯めのマトリックスとして使用することが特に好まれた。ヒドロゲルは高い平衡水含有量を有しそして水を迅速に吸収出来る。また、ヒドロゲルは皮膚とのそして粘膜との良好な生体適合性を有する傾向がある。
【００１１】
経皮送り出しにおいて特に興味のあるものの中で、激しい疼痛に対する緩和の管理のために鎮痛薬の送り出しがある。医薬送り出しの速度および持続期間の制御は過投与の潜在的危険性および不十分な投与の不快性を避けるために鎮痛薬の経皮投与のために特に重要である。
【００１２】
経皮送り出し経路での適用を見い出した１つのクラスの鎮痛薬は合成阿片類（合成オピエート類）、一群の４−アニリンピペリジン類である。合成阿片類、例えばフェンタニル、及びサフェンタニルのような或る種のその誘導体は経皮投与に特に十分に適している。これらの合成の阿片製剤はそれらの鎮痛作用の迅速な発現、高い力価及び作用の短い持続時間によって特徴付けられる。それらはそれぞれ、モルヒネよりも８０倍及び８００倍高い、一層の効果があると評価されている。これらの医薬は弱い塩基、即ちアミン類であり、それらの主要な部分は酸性媒体中でカチオン性である。
【００１３】
プラズマ（ｐｌａｓｍａ）濃度を決定するためのインビボ研究において、タイズマン（Thysman）及びプリート（Preat）（Ａｎｅｓｔｈ．Ａｎａｌｇ．７７（１９９３），ｐｐ．６１−６６）は、フェンタニル及びサフェンタニルの単純な拡散をｐＨ５のクエン酸緩衝液中の電気的輸送送り出しと比較した。単純な拡散は検出出来るプラズマ濃度を全く生成しなかった。達成出来るプラズマ水準は皮膚を横切ることが出来る医薬の最大フラックスそして浄化能力（clearance）及び分布の容量のような医薬の薬物運動論的性質により左右された。電気的輸送送り出しは非活性的経皮貼り布（patches）と比較した時に有意に減少された遅れ時間（即ちピークのプラズマ水準に達するのに必要な時間）（１４時間に対して１．５時間）を有することが報告された。研究者の結論は、これらの鎮痛薬の電気的輸送が古典的な貼り布より、疼痛の一層迅速な制御をすることが出来、そして（電流を制御することによる）医薬の脈動的放出が古典的貼り布の一定の送り出しに匹敵出来ることであった。また、例えばタイズマン（Thysman）等によるＩｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａ．，１０１（１９９４），ｐｐ．１０５〜１１３；Ｖ．プリート（Preat）等によるＩｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，９６（１９９３），ｐｐ．１８９〜１９６（サフェンタニル）；ガウアラフ（Gourlav）等によるＰａｉｎ，３７（１９８９），ｐｐ．１９３〜２０２（フェンタニル）；ゼーベル（Sebel）等によるＥｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２（１９８７），ｐｐ．５２９〜５３１（フェンタニル及びサフェンタニル）参照。鎮痛作用を誘導するための、フェンタニルのような、麻酔性鎮痛薬の、非活性的、即ち拡散による、及び電気的に助力される経皮送り出しはまた、両方とも特許文献に記載された。例えばゲイル（Gale）等の米国特許第４，５８８，５８０号及びゼオイベス（Theeuwes）等の米国特許第５，２３２，４３８号参照。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
最近の数年において、手術後の疼痛の管理は電気的輸送の送り出し以外の送り出しシステムに注意を向けて来た。患者が受容する鎮痛薬の量を、予め決められた限界内で患者にコントロールさせることを可能にする装置及びシステムに特に注目されて来た。これらのタイプの装置を用いての経験によれば、一般に、鎮痛薬の患者によるコントロールの投与は、医者により規定された投与量が投与されるよりも少ない鎮痛薬の投与が生じたことであった。自己投与された、即ち患者によりコントロールされた自己投与は患者コントロール鎮痛（ＰＣＡ）として知られている（そして患者コントロール鎮痛（ＰＣＡ）と本明細書中では呼ぶ）。
【００１５】
既知のＰＣＡ装置は典型的には嵩張る大容量の電源、例えば、交流又は複合大容量バッテリーパックを必要とする電気機械的ポンプである。それらの嵩張り及び複雑さの故に、市販のＰＣＡ装置は、ベッド又は他の本質的に固定された場所に患者を拘束させることを一般に必要とする。既知のＰＣＡ装置は資格のある医療技術者により、意図する静脈、動脈または他の器官に挿入されなければならない静脈内注入線又はカテーテルにより患者に医薬を送りだす。この技術は鎮痛薬を投与するために皮膚障壁が破られることを必要とする。（ツデプ（Zdeb）の米国特許第５，２３２，４４８号参照）。従って、市販のＰＣＡ装置を用いて実施されるとき、ＰＣＡは付随する感染の危険性を伴うＰＣＡ装置の操作を開始しそして監督するために高度に熟練した医療技術者の存在を必要とする。更に、市販のＰＣＡ装置はそれ自体、経皮（即ち静脈内又は皮下）添加のために使用に幾分苦痛が伴う。
【００１６】
適当な鎮痛作用を達成させる量の送り出し医薬の点からそして患者によりコントロールされるやり方で、慣用のＰＣＡと競争出来る経皮電気的輸送装置にとって有利な地位は、当業界では殆ど生じなかった。更に、長期安定性を有しそして例えば、鎮痛薬の静脈内送り出しのために患者によりコントロールされる電気機械的ポンプに匹敵出来る性能特性を有する鎮痛薬電気的輸送、特にフェンタニル経皮電気的輸送送り出しのためのヒドロゲル配合物を提供するまでには殆ど進歩していなかった。小さな自給式患者コントロール装置での電気的輸送送り出しの都合の良さを利用する適当な装置における鎮痛薬配合物を提供することが必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明はフェンタニル及びフェンタニルの類似体、特にサフェンタニルの改良された経皮電気的輸送送り出しのための装置を提供する。そのようなものとして、本発明の装置は鎮痛薬フェンタニル又はサフェンタニルの電気的輸送において大きな程度の効率を提供すると同時に、疼痛管理において大きな患者安全性及び気楽性を提供する。本発明の上記及び他の利点は電気的輸送により、体表面（例えば無傷の皮膚）中を通過させてフェンタニル又はサフェンタニルを送り出すための装置により提供され、その装置はフェンタニル塩／サフェンタニル塩の少なくとも部分的に水性の溶液を含有するアノード供与液溜めを有する。
【００１８】
本発明は銀から形成されるアノード供与電極（anodic donorelectrode）を有する経皮電気的輸送フェンタニル／サフェンタニル送り出し装置（delivery device）のための供与液貯め配合物（donor reservoir formulation）を提供し、該供与液貯め配合物は患者の皮膚中への銀イオンの移動を実質的に防止し、そして患者の皮膚の変色を実質的に防止する。先行技術は電気化学的に生成された銀イオンの移動を防止するためにハロゲン化物医薬塩を用いることの利点を教示するがアンテレカ（Untereker）等の米国特許第５，１３５，４７７号参照）、長い電気的輸送送り出し期間（例えば、少なくとも数時間の期間）にわたって連続的に又は間欠的に送り出されるフェンタニル又はサフェンタニルのハロゲン化物塩について、この銀の移動を防止するために供与液貯めにおいて必要とされるフェンタニルハロゲン化物／サフェンタニルハロゲン化物の量は、治療の目的のために必要とされるフェンタニル／サフェンタニルの量よりも十分に過剰でなければならないことを、今回見い出した。フェンタニル塩酸塩について、銀イオン移動を防止するために必要とされる医薬の量は、少なくとも特定の電気的輸送送り出しの条件（即ち、適用される電気的輸送電流、液貯めの大きさ／重量／組成及び電気的輸送電流の適用の時間）下に患者に送り出すために必要とされる量の少なくとも３倍であると決定され、これらは以下一層詳細に記載する。
【００１９】
本発明の他の利点そして特定の適応性、組成変化及び物理的特性の十分な評価は以下の図面、詳細な記載、例及び請求の範囲を検討することにより知ることが出来るだろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明は、全身的鎮痛作用を達成させるために、水溶性塩の形で、フェンタニル又はサフェンタニルの経皮電気的輸送送り出しのための改良された装置に広く関係している。本発明は、配合が、銀アノードの酸化中に形成されそして患者の皮膚中に医薬と共に一緒に送り出される銀イオンから、皮膚の変色を防止するのに有効である、銀アノード供与電極を有する電気的輸送送り出し装置において使用されるのに適合されている、フェンタニル又はサフェンタニルのハロゲン化物供与液貯め組成物に関する。
【００２１】
フェンタニル及びサフェンタニルの両方は塩基であるので、フェンタニル及びサフェンタニルの塩は典型的には酸付加塩、例えばクエン酸塩、塩酸塩等である。フェンタニルの酸付加塩は典型的には約２５〜３０ｍｇ／ｍｌの水溶解性を有している。サフェンタニルの酸付加塩は典型的には約４５〜５０ｍｇ／ｍｌの水溶解性を有している。これらの塩が溶液（例えば水溶液）中に入れられたとき、それらの塩は溶解し、次いでプロトン化されたフェンタニルカチオン又はサフェンタニルカチオン及び対アニオン（例えばクエン酸アニオン又は塩素アニオン）を形成する。そのようなものとして、フェンタニル／サフェンタニルカチオンは電気的輸送送り出し装置のアノード電極から送り出される。銀アノード電極がアノード液貯めにおけるｐＨ安定性を維持するための手段として経皮電気的輸送送り出しのために提案された。例えば、アンテレカ（Untereker）等の米国特許第５，１３５，４７７号及びペテレンツ（Petelenz）等の米国特許第４，７５２，２８５号参照。これらの特許はまた、電気的輸送送り出し装置において銀アノード電極を用いての欠点の１つ、即ち、銀アノード中に電流を適用すると銀を酸化させ（Ａｇ→Ａｇ＋＋ｅ−）、それにより銀カチオンを形成し、これは電気的輸送により皮膚中への送り出しのためのカチオン性医薬と競合する欠点を認識している。皮膚中への銀イオンの移動は皮膚の一時的表皮変色（ＴＥＤ）を生ずる。これらの特許に加えて、フィップス（Phipps）等のＷＯ９５／２７５３０号は、経皮電気的輸送送り出し装置の供与液貯めの中に高分子量の塩化物樹脂の形で補助の塩素イオン源の使用を教示する。これらの樹脂は銀イオン移動及びそれに付随する皮膚の変色を防止するのに十分な塩化物を提供する点で高度に有効であるけれども、これらの樹脂はまた送り出される医薬との有害な反応（即ち、樹脂への医薬の結合）を有するか、そして（又は）患者の皮膚との有害な反応（即ち、皮膚刺激反応への寄与）を有する可能性がある。したがって、以下の記載の目的のために、本発明の供与液貯め配合物はそのような第２の塩素イオン源樹脂が実質的に存在しないことが当然のことであろう。勿論、経皮電気的輸送装置の操作中、患者の身体からの塩素イオンは皮膚からアノード液貯め中に移動する。この固有の現象はまた本発明の装置の操作中起こるそしてそのようなものとして、皮膚からアノード供与液貯め中への塩素イオンの流出は、本明細書で用いられる用語としての“ハロゲンイオン／塩素イオンの補充源”であるとは考えられない。アンテレカ及びペテレンツ（Petelenz）の特許は、ハロゲン化物塩の形でカチオン性医薬の提供が、（即ち、銀イオンを医薬のハロゲン対イオンと反応させて水不溶性ハロゲン化銀沈殿物を形成することにより：Ａｇ＋＋Ｘ−→ＡｇＸ）銀イオンの移動を防止することを教示するが、フェンタニルハロゲン化物の有意に過剰（即ち、鎮痛作用を達成させる目的のために患者に送り出されるために必要とされるフェンタニルハロゲン化物塩の十分に過剰な量）が、銀イオン移動を防止するために電気的輸送フェンタニル送り出し装置の供与液貯めにおいて提供されなければならないことが、今回確認された。このことは延長された時間期間、例えば約６時間より長い時間の間に電気的輸送電流を適用するように適合されている経皮電気的輸送送り出し装置にとって特に真実である。
【００２２】
一般に、銀イオン移動を防止するために必要とされるフェンタニルハロゲン化物の“過剰”量は、使用される特定のハロゲン化物塩（例えば、医薬の塩化物塩、フッ化物塩、臭化物塩又は沃化物塩）、適用される電気的輸送電流の水準、供与液貯めの大きさ／重量／組成、適用される電流密度水準、及び電気的輸送電流が適用される時間の長さによって非常に左右されるだろう。約１５時間までの間、フェンタニルを送り出すために使用されるポリビニルアルコールをベースとする供与液貯めからフェンタニル塩酸塩を送り出すにあたって、電気的輸送送り出し中に銀イオン移動を防止するために必要とされるフェンタニルＨＣｌの量は、鎮痛作用を誘発させ、且つ維持する目的のために同じ時間にわたって患者に送り出すために必要とされるフェンタニルＨＣｌの量の約２〜３倍であることを、本発明者は確認した。
【００２３】
（１）装置が、供与液貯めと電気的に接触している銀から形成されるアノード供与電極（例えば、銀ホイル又は銀粉末装入重合体フィルム）を有し、（２）装置が、供与電極及び対電極に約１９０μＡ〜２３０μＡのＤＣ電流を適用する電源を有し、（３）装置が、合計適用電流を、供与力貯めの皮膚接触面積で割り算して測定されたものである、約０．３ｍＡ／ｃｍ未満の電流密度を適用し、そして（４）装置が、約８〜約１２分の持続期間の約８０までの別々の送り出し間隔についてそのような電流を適用することが出来る、特定の場合であって、フェンタニル塩酸塩を含有しそして約０．３〜０．８ｇの（水和された基準に基づく）合計重量を有する、ポリビニルアルコールをベースとする供給液貯めを有する電気的輸送送り出し装置の特定の場合において、鎮痛作用を誘発させ且つ維持するために必要とされるフェンタニルＨＣｌの装入量は約２．５〜３．５ｍｇであり、なおＴＥＤを防止するために必要とされるフェンタニルＨＣｌの装入量は少なくとも約８〜１０ｍｇ、そして好ましくは少なくとも約１１〜１３ｍｇである。更に特定的には、装置が電極に約２１０μＡのＤＣ電流を適用し、そして約１０分の持続期間の約８０までの別々の送り出し間隔についてそのような電流を適用することが出来る場合であって、フェンタニル塩酸塩を含有しそして約０．５〜０．８ｇの（水和された基準に基づく）合計重量を有するポリビニルアルコールをベースとする供与液貯めを有する電気的輸送送り出し装置の場合において、鎮痛作用を誘発し且つ維持するために必要とされるフェンタニルＨＣｌの装入量は約３ｍｇであり、なおＴＥＤを防止するために必要とされるフェンタニルＨＣｌの装入量は少なくとも約９ｍｇであり、そして好ましくは少なくとも約１２ｍｇである。
【００２４】
フェンタニルＨＣｌ以外のフェンタニルのハロゲン化物塩の装入量を決定するためにはハロゲン化物塩がかなり均一に低い水溶性を有しているので液貯めに当モル量のハロゲンイオンを供給することを必要とするだけである。例えばフェンタニルＨＣｌの８〜１０ｍｇの装入量は約２０〜２５μモルのモル装入量に相当する。したがって、他のフェンタニルハロゲン化物（即ち、フェンタニルフッ化物、フェンタニル臭化物又はフェンタニル沃化物）のいずれかの約２０〜２５μモルはフェンタニルＨＣｌと均等な程度の銀移動防止を提供するだろう。
【００２５】
フェンタニルに加えて、銀イオン移動を防止するために“過剰”量のサフェンタニルハロゲン化物塩がまた使用されることが出来る。サフェンタニルはフェンタニルより約７〜１０倍の一層の効能があるので、鎮痛作用の均等な水準を達成させるためにはフェンタニル投与量の約０．１〜０．１４倍の投与量が必要とされるだけである。しかし、サフェンタニルの経皮電気的輸送送り出し効率（即ち、適用される電気的輸送電流の単位当りの送り出されるサフェンタニルの速度）はフェンタニルの約１／３でしかないので、サフェンタニルを用いて同じ水準の鎮痛作用を達成させるために必要とされる適用電気的輸送電流はフェンタニルについて必要とされる電流の約０．３〜０．４倍である。従って、サフェンタニルの電気的輸送送り出し中に、銀イオン移動を防止するために必要とされるサフェンタニル塩化物の“過剰”量は、約６〜１０μモル、即ち約２．４〜４ｍｇに、対応して減少される。患者においての鎮痛薬の効果を達成させるために必要とされる装入量に関連しての、銀イオン移動を防止するために必要とされるサフェンタニルＨＣｌの量は、鎮痛作用的に有効な装入量の少なくとも約４倍である。
【００２６】
液貯めマトリックス材料が、（即ち、カチオン交換膜において見い出されるような固定アニオン（例えば、ＣＯＯ−）部分による）銀イオン結合能力を実質的に有していない限り、供与液貯めマトリックスとして選ばれる特定のマトリックス材料は、患者の皮膚中への銀イオン移動を防止するのに有効であるフェンタニル及びサフェンタニルのハロゲン化物塩の最少装入量に、もしあるとしてもほんの僅かしか影響を有しない。特にヒドロゲルマトリックスは銀イオンと結合する傾向を殆ど有しないか、又は全く有しない。それ故に、この面の本発明に関して使用するために好ましいマトリックス材料である。
【００２７】
好ましくは、供与液貯めにおける溶液中のフェンタニル又はサフェンタニルの濃度は、経皮電気的輸送フェンタニル／サフェンタニルフラックス（ｆｌｕｘ）が供与液貯め中の医薬濃度に依存するようになる水準で、又はそれ以上で維持される。経皮電気的輸送フェンタニルフラックスは、フェンタニル塩濃度が約１１〜１６ｍＭ以下に低下したときに、水溶液中のフェンタニル塩の濃度に依存するようになり始める。その１１〜１６ｍＭの濃度は液貯め中に使用される液体溶媒の容量にのみに基づいて計算されて、液貯めの合計容量に基づいては計算されない。言い換えると、その１１〜１６ｍＭの濃度は液貯めマトリックス（例えば、ヒドロゲル又は他のマトリックス）材料により表される液貯めの容量を包含しない。更にその１１〜１６ｍＭの濃度は供与液貯め溶液中に含有されるフェンタニル塩のモル数に基づいていて、フェンタニル遊離塩基のモルの当量数には基づいていない。フェンタニルＨＣｌについて、その１１〜１６ｍＭ濃度は約４〜６ｍｇ／ｍｌに均等である。他のフェンタニルハロゲン化物塩は、関連の特定のフェンタニル塩の対イオンの分子量における差に基づいてやや異なる重量基準の濃度範囲を有するであろう。フェンタニル塩濃度が約１１〜１６ｍＭに低下したとき、例え適用される電気的輸送電流が一定の状態にあっても、フェンタニル経皮電気的輸送フラックスは重大に下方に傾斜し始める。従って、特定の水準の適用される電気的輸送電流を用いて予期できるフェンタニルフラックスを確保するために、供与液貯め中に含有される溶液中のフェンタニル塩濃度は好ましくは１１ｍＭ以上、一層好ましくは約１６ｍＭ以上に維持される。フェンタニルに加えて、サフェンタニルの水溶性塩は、また、それ以下では経皮電気的輸送フラックスが溶液中のサフェンタニル塩の濃度に依存するようになるという最少水溶液の濃度を有する。サフェンタニルについてのその最少濃度は約１．７ｍＭである。
【００２８】
本発明は、鎮痛作用を達成させるために体表面、例えば皮膚を通過させてフェンタニル又はサフェンタニルを送り出すための電気的輸送送り出し装置を提供する。フェンタニル塩又はサフェンタニル塩は塩の水溶液として電気的輸送送り出し装置の供与液貯め中に用意される。
【００２９】
経皮電気的輸送によって送り出されるフェンタニルの投与量は３５ｋｇ以上の体重を有するヒトの患者において、約２０分までの送り出し時間にわたって約２０μｇ〜約６０μｇが好ましい。該送り出し期間に、約３５μｇ〜約４５μｇの投与量が一層好ましく、約４０μｇの投与量が最も好ましい。本発明の装置は、鎮痛作用を達成させ且つ維持するために２４時間の期間にわたって好ましくは約１０〜１００、一層好ましくは約２０〜８０の追加の同様な投与を送り出すための手段をさらに含むのが好ましい。
【００３０】
経皮電気的輸送により送り出されるサフェンタニルの投与量は３５ｋｇ以上の体重を有するヒトの患者において、約２０分までの送り出し時間にわたって約２．３μｇ〜約７．０μｇが好ましい。該送り出し期間に、約４μｇ〜約５．５μｇの投与量が一層好ましく、そして約４．７μｇの投与量が最も好ましい。本発明の装置は、鎮痛作用を達成させ且つ維持するために２４時間の期間にわたって好ましくは約１０〜１００、一層好ましくは約２０〜８０の追加の同様な投与を送り出すための手段をさらに含む。
【００３１】
電気的輸送によりフェンタニル／サフェンタニルの上記投与量を経皮的に送り出すためのフェンタニル塩／サフェンタニル塩を含有するアノード液貯め配合物はＨＣｌ塩又はクエン酸塩のような水溶性フェンタニル塩／サフェンタニル塩の水溶液から構成されるのが好ましい。最も好ましくは、水溶液はヒドロゲルマトリックスのような親水性重合体マトリックス内に含有される。フェンタニル塩／サフェンタニル塩は、全身的鎮痛作用を達成させるために、約２０分までの送り出し期間にわたって電気的輸送により上記投与量を経皮的に送り出すのに十分な量で存在する。フェンタニル塩／サフェンタニル塩は、典型的には十分に水和された基準で、（重合体マトリックスの重量を含む）供与液貯め配合物の約１〜１０重量％を占め、一層好ましくは十分に水和された基準で供与液貯め配合物の約１〜５重量％を占める。本発明にとって臨界的ではないけれども、適用される電気的輸送電流密度は典型的には約５０〜１５０μＡ／ｃｍ２の範囲にありそして適用される電気的輸送電流は典型的には約１５０〜２４０μＡの範囲にある。
【００３２】
アノードのフェンタニル塩／サフェンタニル塩−含有ヒドロゲルは任意の多くの材料から適当に造られることが出来るが、親水性重合体材料、好ましくは医薬の安定性を高めるように性質において極性である親水性重合体材料から形成されるのが好ましい。ヒドロゲルマトリックスのために適当な極性重合体は種々の合成及び天然に存在する重合体材料を包含する。好ましいヒドロゲル配合物は、適当な親水性重合体、緩衝剤、湿潤剤、増粘剤、水、及び水溶性のフェンタニル塩又はサフェンタニル塩（例えばＨＣｌ塩）を含有する。好ましい親水性重合体マトリックスは、洗浄され且つ十分に加水分解されたポリビニルアルコール（ＰＶＯＨ）、例えばヘキスト アクチェンゲゼルシャフトから市販されているＭｏｗｉｏｌ ６６−１００のようなポリビニルアルコールである。適当な緩衝剤は、酸形及び塩形の両方での、メタクリル酸とジビニルベンゼンとの共重合体であるイオン交換樹脂である。そのような緩衝剤の１つの例はポラクリリン（Polacrilin）（ペンシルバニア州フィラデルフィアのローム・アンド・ハース（Rohm &Haas）社から市販のメタクリル酸とジビニルベンゼンとの共重合体）とそのカリウム塩との混合物である。ポラクリリンの、酸形とカリウム塩形との混合物はヒドロゲルのｐＨを約ｐＨ６に調節するための重合体緩衝剤としての機能を果たす。ヒドロゲル配合物中での湿潤剤の使用はヒドロゲルからの水分の損失を阻止するために有益である。適当な湿潤剤の例はグゥアル ガム（guar gum）である。増粘剤はまたヒドロゲル配合物において有益である。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばミシガン州、ミッドランドのＤｏｗ ケミカル（Chemical）社から市販のＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００ＭＰ）のようなポリビニルアルコール増粘剤は、それが型又は窪み中に分配されたとき、熱い重合体溶液のレオロジーを変性することの助けとなる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、冷却の際に粘度を増大させそして型又は窪みを一杯にし過ぎる冷却された重合体溶液の傾向を有意に減少させる。
【００３３】
１つの好ましい態様において、アノードのフェンタニル塩／サフェンタニル塩含有ヒドロゲル配合物は、約１０〜１５重量％のポリビニルアルコール、０．１〜０．４重量％の樹脂緩衝剤及び約１〜２重量％のフェンタニル塩又はサフェンタニル塩、好ましくは塩酸塩を含む。残りは水及び湿潤剤、増粘剤等のような成分である。ポリビニルアルコール（ＰＶＯＨ）をベースとするヒドロゲル配合物は少なくとも約０．５時間約９０℃〜９５℃の高い温度で１つの容器中でフェンタニル塩又はサフェンタニル塩を含む全ての材料を混合することにより造られる。次に熱い混合物をフォーム型中に注入しそして一夜、約−３５℃の凍結温度で貯蔵してＰＶＯＨを架橋させる。周囲の温度に温めた際、フェンタニル電気的輸送に適している強靱な弾性のゲルが得られる。
【００３４】
ヒドロゲル配合物は、以下に記載されるような電気的輸送装置において使用される。適当な電気的輸送装置は、好ましくは銀から構成されるアノード供与電極及び好ましくは塩化銀から構成されるカソード対電極を含む。供与電極はフェンタニル塩／サフェンタニル塩の水溶液を含有する供与液貯めと電気的に接触している。上に記載したように、供与液貯めは好ましくはヒドロゲル配合物である。対液貯めはまた、クエン酸塩緩衝化食塩水のような生体適合性電解質の溶液（例えば水溶液）を含有するヒドロゲル配合物からなる。アノードのヒドロゲル液貯め及びカソードのヒドロゲル液貯めは各々好ましくは約１〜５ｃｍ２、一層好ましくは約２〜３ｃｍ２の皮膚接触面積を有する。アノードのヒドロゲル液貯め及びカソードのヒドロゲル液貯めは、好ましくは約０．０５〜０．２５ｃｍ、一層好ましくは約０．１５ｃｍの厚さを有する。適用される電気的輸送電流は所望の鎮痛作用に依存して約１５０μＡ〜約２４０μＡである。最も好ましくは、適用される電気的輸送電流は投与間隔の間に実質的に一定のＤＣ電流である。
【００３５】
さて、本発明に従って使用されることが出来る例示の電気的輸送装置を描いている図１を参照する。図１は押しボタンスイッチ１２の形での作動スイッチ及び光発射性ダイオード（ＬＥＤ）１４の形でのディスプレーを有する、電気的輸送装置１０の透視分解図を示す。装置１０は上部ハウジング１６、回路板アセンブリ１８、低部ハウジング２０、アノード電極２２、カソード電極２４、アノード液貯め２６、カソード液貯め２８及び皮膚適合性接着剤３０を含む。上部ハウジング１６は患者の皮膚上に装置１０を保持するのを助ける側方翼１５を有する。上部ハウジング１６は射出成形可能なエラストマー（例えばエチレンビニルアセテート）から構成されるのが好ましい。印刷回路板アセンブリ１８は、個別電気部品４０に結合された集積回路１９及びバッテリー３２を含む。回路板アセンブリ１８は開口１３ａ及び１３ｂ中を通過している支柱（図１に示さず）によってハウジング１６に取り付けられており、それらの支柱の末端は回路板アセンブリ１８をハウジング１６に加熱固定化するために加熱／溶融されている。低部ハウジング２０は接着剤３０により上部ハウジング１６に取り付けられており、接着剤３０の上部表面３４は低部ハウジング２０及び翼１５の底表面を含む上部ハウジング１６の両方に接着されている。
【００３６】
回路板アセンブリ１８の下側に、好ましくはボタンセルバッテリーそして最も好ましくはリチウムセルであるバッテリー３２が（部分的に）示される。他のタイプのバッテリーがまた、装置１０を、電力で動かすために使用されてよい。
【００３７】
回路板アセンブリ１８の回路出力口（図１に示さず）は、電気的に伝導性の接着剤ストリップ４２、４２’により低部ハウジングに形成されたへこみ２５、２５’中の開口２３、２３’を通過している電極２４及び２２との電気的接触を行っている。代わって、電極２２及び２４は、液貯め２６及び２８の頂部側４４’、４４と直接に機械的且つ電気的接触を行っている。液貯め２６、２８の底側４６’、４６は接着剤３０の開口２９’、２９を介して患者の皮膚に接触する。押しボタンスイッチ１２を押した際、回路板アセンブリ１８上の電子回路が所定の長さ、例えば約１０分の送り出し間隔で電極／液貯め２２、２６及び２４、２８に所定のＤＣ電流を送る。好ましくは装置は、例えば“ビーパー（指令電波発生装置：beeper）”からの文字及び（又は）可聴音シグナルとなるＬＥＤ１４により医薬送り出しの開始、ボーラス、間隔の可視的及び（又は）可聴的確認を使用者に伝える。次に鎮痛薬、例えばフェンタニルは所定の（例えば１０分の）送り出し間隔で、例えば腕上の患者の皮膚中を通過して送り出される。実施にあたって、視覚（ＬＥＤ１４は文字となる）及び（又は）可聴シグナル（“ビーパー”からの発信音）により医薬送り出し間隔開始に関して、使用者はフィードバックを受け取る。
【００３８】
アノード電極２２は好ましくは銀から形成されておりそしてカソード電極２４は好ましくは塩化銀から形成されている。液貯め２６及び２８の両方は好ましくは本明細書において記載されているような重合体ヒドロゲル材料から形成されている。電極２２、２４及び液貯め２６、２８は低部ハウジング２０により保持されている。フェンタニル塩及びサフェンタニル塩について、アノード液貯め２６は医薬を含有する“供与”液貯めであり、そしてカソード液貯め２８は生体適合性の電解質を含有している。
【００３９】
押しボタンスイッチ１２、回路板アセンブリ１８上の電子回路及びバッテリー３２は上部ハウジング１６と低部ハウジング２０との間で接着的に“シールされて”いる。上部ハウジング１６は好ましくはゴム又は他の弾性材料から構成されている。低部ハウジング２０は好ましくは、容易に成形されてへこみ２５、２５’を形成し、次いでカットされて開口２３、２３’を形成することが出来る、プラスチック又は弾性のシート材料（例えばポリエチレン）から形成される。組み立てられた装置１０は好ましくは耐水性（即ち、はね防止（splash proof））でありそして最も好ましくは防水性である。そのシステムは身体に容易に順応してそれにより着用部位で及びその周りで運動の自由性を可能にする低い断面を有する。アノード／医薬液貯め２６及びカソード／塩液貯め２８は装置１０の皮膚接触側に配置されておりそして正常な取り扱い及び使用の間に偶発的な電気ショートを防止するために十分に離されている。
【００４０】
装置１０は、上方側３４及び身体接触側３６を有する周囲接着剤３０により患者の身体表面（例えば皮膚）に接着する。接着側３６は通常の使用者の活動中身体上の適所に装置１０を維持することを確実にする接着性を有しており、なお所定（例えば２４時間）の着用期間の後に合理的な取り外しを可能にする。上部接着剤側３４は低部ハウジング２０に接着し、ハウジングへこみ２５、２５’内に電極及び医薬液貯めを保持し、また、上部ハウジング１６に取り付けられた低部ハウジング２０を保持する。
【００４１】
押しボタンスイッチ１２は装置１０の頂部側上に配置され、そして布地を介して容易に作動される。短い時間、例えば３秒内に押しボタンスイッチ１２の２回押しが医薬の送り出しのために装置を作動化させるために使用されて、それにより不注意による装置１０の作動化の可能性を最小にすることが好ましい。
【００４２】
スイッチ作動化の際、可聴性アラームが医薬送り出しの開始の信号を送り、その時に回路は所定（例えば１０分）の送り出し間隔で電極／液貯めに所定の水準のＤＣ電流を供給する。ＬＥＤ１４は送り出し間隔期間を通じて“オン”の状態になっていて、装置１０が活性医薬送り出しの様式にあることを示す。バッテリーは、全体（例えば２４時間）の着用期間に所定の水準のＤＣ電流で装置１０に連続して電力を送るのに十分な容量を有しているのが好ましい。
【００４３】
本発明の例示であるが、本発明の範囲を限定するものではない以下の例により、本発明を更に説明する。
【実施例１】
【００４４】
装置が２４時間までの期間にわたって着用され、そして４０μｇの投与量を送り出すために約１０分の送り出し間隔にわたって２４０μＡの電気的輸送電流（即ち、８７μＡ／ｃｍ２の電流密度）を適用し、そして２４時間の着用期間にわたってそのような投与量の８０までを送り出すことが出来る装置であって、約０．６ｇの重量を有し、かつ約２．８ｃｍ２の皮膚接触面積を有する供与液貯めゲルを有する経皮フェンタニル電気的輸送送り出し装置から、一時的表皮変色を生ずる、銀イオン移動を防止するために必要であるフェンタニル塩酸塩医薬装入量の量を決定するために以下の実験を行った。かくして、その装置は治療の目的の３．２ｍｇ（８０ｘ４０μｇ＝３．２ｍｇ）迄のフェンタニルを送り出す能力を有する。
【００４５】
フェンタニルＨＣｌ−含有ポリビニルアルコール（ＰＶＯＨ）ヒドロゲルをベースとする供与液貯め（各々の液貯めは約０．１５ｇの合計重量を有する）は以下の組成を用いて造られた：
材料 （重量％）
水 ８０．８
ＰＶＯＨ １５．０
フェンタニルＨＣｌ ２．０
ポラクリリン ０．１
０．５Ｎ ＮａＯＨ ２．１
【００４６】
それらの材料を９０℃でジャケットを付けたビーカー中で混合しそして液体ゲルの０．１５ｇ分別量をフォーム型中に送り込み、次いで−１５〜−５０℃の範囲の温度で一夜凍結させた。ゲルは１．０ｃｍ２の面積及び１．６ｍｍの厚さを有する円盤の形を有した。
【００４７】
銀ホイルを各々のゲルの１表面に積層して銀ホイルアノード及びフェンタニル含有ゲル液貯めから構成されるアノード供与電極アセンブリを形成した。対電極アセンブリはクエン酸緩衝化食塩水（ｐＨ４）を含有した同様な大きさのＰＶＯＨゲルを用いて造られた。塩化銀カソード電極（即ち、塩化銀粉末装入ポリイソブチレンフィルム）は対ゲル（counter gel）の１表面に積層された。それらの電極は、２４０μＡ（８７μＡ／ｃｍ２）の一定のＤＣ電流を適用する、注文で造られた電力源に電気的に接続された。
【００４８】
その電気輸送システムは、６人の男性のボランティアの上部外側の腕に適用され、そしてこのシステムからの電流適用の最大時間（即ち、８０ｘ１０分＝１３．３時間）より約１０％長い１５時間の期間にわたって着用された。１５時間の着用期間にわたって、そのシステムは連続的に電流を適用し、その後にそのシステムは取り外され、次いで各々の被験者の腕は、アノード電極アセンブリにより形成される銀イオンの移動により起こされる一時的表皮変色（ＴＥＤ）が生じたかどうかを綿密に調べられた。被験者は、１時間で再び調べられ、更に、初期のＴＥＤの読み取り確認するためのシステムの取り外しの後２４時間で再び調べられた。全ての６人の被験者において、アノード電極アセンブリが付着された部位でＴＥＤは起こらなかった。これは、約１．８〜２重量％、即ちこれらのゲル中の約３ｍｇのフェンタニルＨＣｌの装入量が、１５時間の着用期間にわたって患者の皮膚中への、銀アノードの酸化により形成される、銀イオンの移動を防止するのに十分な量の塩素イオンを提供することを示している。したがって、１３．３時間の最大投与期間にわたって同じ水準の電気的輸送電流を適用する電気的輸送システムは最大使用の条件下でさえ同様にＴＥＤを示さないであろう。これらのＰＶＯＨをベースとする供与ゲル液貯め中の２重量％のフェンタニルＨＣｌ装入量は、より大きな液貯めに規模を拡大することが出来る。したがって、約０．６ｇの合計重量を有するフェンタニルＨＣｌ−含有ＰＶＯＨをベースとする供与液貯めであって、その医薬の対イオン以外の塩素イオンの他の源を実質的に含有しない液貯めについて、たとえ２４時間の着用期間にわたって装置から送り出されることが出来るフェンタニルの最大量が約３．２ｍｇフェンタニルだけであっても、フェンタニルＨＣｌ装入量は少なくとも約１１ｍｇ（即ち１．８重量％ ｘ ０．６ｇ＝１１ｍｇ）であるべきである。したがって、最大の使用の条件下でこの装置において銀移動を防止するために、過剰装入量が治療目的のために必要とされるフェンタニルの量の約３〜４倍である、過剰量のフェンタニルＨＣｌがアノード供与液貯め中に装入されなければならない。
【００４９】
本発明の好ましい態様には以下が含まれる。
１． 装置が銀アノード供与電極（２２）及びカソード対電極（２４）を含み、供与電極（２２）が鎮痛薬を含有する供与液貯め（２６）と電気的に接触しており、供与液貯め（２６）が鎮痛薬ハロゲン化物以外のハロゲン化物の源を実質的に含有していない、フェンタニルハロゲン化物塩およびサフェンタニルハロゲン化物塩からなる群から選ばれる鎮痛薬を経皮的に投与するための電気的輸送装置（１０）において、
該供与液貯め（２６）が、鎮痛作用を達成するために必要とされる量よりも少なくとも約２倍多い装入量の該鎮痛薬ハロゲン化物塩を含有することを特徴とする、前記電気的輸送装置（１０）。
２． 鎮痛薬がフェンタニルＨＣｌ又はサフェンタニルＨＣｌである、１記載の装置。
３． 鎮痛薬がフェンタニルハロゲン化物からなり、そしてその装入量が鎮痛的に有効な量より少なくとも約２倍多い、１記載の装置。
４． 鎮痛薬がサフェンタニルハロゲン化物からなり、そしてその装入量が鎮痛的に有効な量よりも少なくとも約４倍多い、１記載の装置。
５． 装置が供与電極（２２）及び対電極（２４）に電気的輸送電流を適用する電源（３２）を含む、１記載の装置。
【００５０】
６． フェンタニル又はサフェンタニルの電気的輸送送り出し中又はその後で、装置が一時的表皮皮膚変色を実質的に起こさない、１記載の装置。
７． 少なくとも約６時間の送り出しの期間にわたって、装置が鎮痛薬を送り出すように適合されている、１記載の装置。
８． 送り出し期間が、鎮痛薬送り出しの複数の間隔からなる時間の累積期間である、７記載の装置。
９． 供与液貯め（２６）が、約０．５ｇ〜０．８ｇの、水和された基準での重量を有し、装置が約１００までの別々の送り出し間隔にわたって供与電極（２２）及び対電極（２４）に約１９０μＡ〜２３０μＡのＤＣ電流を適用する電流源（３２）を有し、各々の送り出し間隔が約８〜１２分の持続時間を有し、そして供与液貯め（２６）がフェンタニル塩酸塩の少なくとも約９ｍｇを含有している、１記載の装置。
１０． 供与液貯め（２６）がフェンタニル塩酸塩の少なくとも約１２ｍｇを含有している、９記載の装置。
【００５１】
１１． 装置（１０）が銀アノード供与電極（２２）及びカソード対電極（２４）を含み、供与電極（２２）が、鎮痛薬を含有する供与液貯め（２６）と電気的に接触しており、供与液貯め（２６）が鎮痛薬ハロゲン化物以外のハロゲン化物の源を実質的に含有していない、フェンタニルハロゲン化物塩及びサフェンタニルハロゲン化物塩からなる群から選ばれる鎮痛薬を電気的輸送により経皮的に投与するための装置（１０）を造る方法において、
方法が鎮痛的に有効な量よりも少なくとも約２倍多い装入量の鎮痛薬ハロゲン化物塩を供与液貯め（２６）中に入れることにより特徴付けられる、装置（１０）の製法。
１２． 鎮痛薬がフェンタニルＨＣｌ又はサフェンタニルＨＣｌである、１１記載の方法。
１３． 鎮痛薬がフェンタニルハロゲン化物からなり、かつその装入量が鎮痛的に有効な量よりも少なくとも約２倍多い、１１記載の方法。
１４． 鎮痛薬がサフェンタニルハロゲン化物からなり、かつその装入量が鎮痛的に有効な量よりも少なくとも約４倍多い、１１記載の方法。
１５． 装置（１０）が、供与電極（２２）及び対電極（２４）に電気的輸送電流を適用する電源（３２）を含む、１１記載の方法。
【００５２】
１６． フェンタニル若しくはサフェンタニルの電気輸送送り出し中又はその後で、装置（１０）が一時的表皮皮膚変色を実質的に起こさない、１１記載の方法。
１７． 少なくとも約６時間の期間にわたって、装置（１０）が鎮痛薬を送り出すように適合されている、１１記載の方法。
１８． 期間が、鎮痛薬送り出しの複数の間隔からなる累積期間である、１７記載の方法。
１９． 約０．５〜０．８ｇの、水和された基準での重量を有する供与液貯め（２６）を用意することを包含し、装置（１０）が約１００までの別々の送り出し間隔にわたって供与電極（２２）及び対電極（２４）に約１９０μＡ〜２３０μＡのＤＣ電流を適用する電源（３２）を有し、各々の送り出し間隔が約８〜１２分の持続期間を有し、そして供与液貯め（２６）中にフェンタニル塩酸塩の少なくとも約９ｍｇを装入する、１１記載の方法。
２０． 供与液貯め（２６）中にフェンタニル塩酸塩の少なくとも約１２ｍｇを装入することを包含する、１８記載の方法。
【００５３】
２１． 下記アノードフェンタニル配合物と接触している銀アノード供与電極（２２）、カソード対電極（２４）、及び該供与電極（２２）とそして該対電極（２４）と連結されている電源（３２）を有する電気的輸送送り出し装置（１０）のためのアノードフェンタニル配合物であって、フェンタニルハロゲン化物塩の水溶液を含有する親水性マトリックスを含む配合物において、
該配合物が（ｉ）治療の期間中に鎮痛作用を達成させるために必要とされる最少装入量よりも少なくとも約２倍多い量であり；そして（ｉｉ）そこからのフェンタニルの経皮電気輸送送り出しの間に、そしてその後に一時的表皮皮膚変色を実質的に防止するのに十分な量である、フェンタニルハロゲン化物装入量により特徴付けられる、上記アノードフェンタニル配合物。
２２． フェンタニルハロゲン化物塩が配合物の約１．７重量％〜２．０重量％を占める、２１記載の配合物。
２３． フェンタニルハロゲン化物が配合物の約１．９〜２．０重量％を占める、２１記載の配合物。
２４． フェンタニルハロゲン化物がフェンタニル塩酸塩である、２１記載の配合物。
２５． 親水性マトリックスがポリビニルアルコールからなる、２１記載の配合物。
【００５４】
本発明の好ましい態様には以下が含まれる。
１． アノード配合物；前記アノード配合物と接触している銀アノード供与電極；カソード対電極；及び前記供与電極と前記対電極とを連結している電源；を有する、鎮痛薬を経皮的に送り出すための電気的輸送送り出し装置であって、
前記アノード配合物は、フェンタニルハロゲン化物塩及びサフェンタニルハロゲン化物塩からなる群から選択される少なくとも１つの塩の水溶液を含有する親水性マトリックスを含み、前記塩の装填量は、（ｉ）所定の送り出すべき量の少なくとも約２倍であり；（ｉｉ）フェンタニルの経皮電気輸送送り出しの間、そしてその後の一時的表皮皮膚変色を防止するために十分な量である、前記装置。
２． 前記塩がフェンタニルハロゲン化物塩から選択される１に記載の装置。
３． フェンタニルハロゲン化物塩がフェンタニル塩酸塩である２記載の装置
４． アノード配合物が約１．７重量％−２．０重量％のフェンタニルハロゲン化物塩を含む２または３に記載の装置。
５． 親水性マトリックスがポリビニルアルコールを含む１−４のいずれかに記載の装置。
６． さらに、鎮痛薬の送り出しを所定の送り出し量に制限するための手段を有する１−５のいずれかに記載の装置。
【産業上の利用可能性】
【００５５】
要するに、本発明は、銀アノード供与電極及び好ましくはヒドロゲルをベースとする供与液貯めを有する装置であって、フェンタニルの水溶性塩及びサフェンタニルの水溶性塩の経皮電気的輸送のための改良された装置を提供する。本電気的輸送装置は好ましくは患者によるコントロールの装置である。ヒドロゲル配合物は、電気的輸送装置の着用者の皮膚への銀イオン移動を防止し、そしてしたがって一時的表皮変色を防止するのに十分であって、そして鎮痛作用の許容出来る水準を提供するのに十分である医薬濃度を含有する。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】本発明に従う電気的輸送医薬送り出し装置の透視分解図である。
【符号の説明】
【００５７】
１０ 電気的輸送装置
２２ 銀アノード供与電極
２４ カソード対電極
２６ 供与液貯め
３２ 電源
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般的に、改良された電気的輸送（electrotransport）医薬送り出し（drug delivery）に関する。特に、本発明は鎮痛薬、特にフェンタニル及びフェンタニル類似体の改良された電気的輸送送り出しのための装置、組成物並びに方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
表皮を通過させての拡散による医薬の経皮送り出しは皮下注射及び経口投与のような、より慣用的な送り出し方法の改良を提供する。経皮医薬送り出しは、経口医薬投与によって出会う肝臓を最初に通過する作用を避ける。経皮医薬送り出しはまた、皮下注射に伴う患者の不快感を排除する。また、経皮送り出しは或るタイプの経皮送り出し装置の延長されコントロールされた送り出し様式に起因し、時間経過にわたって患者の血液流中に医薬の一層均一な濃度を提供することが出来る。用語“経皮”送り出しは、動物の皮膚、粘膜又は爪のような体表面を通過させての薬剤の送り出しを広く包含する。
【０００３】
皮膚は、身体中に物質が経皮浸透することに対して主要な障壁としての機能を果たしそして医薬のような治療薬の経皮送り出しに対して身体の主要な抵抗を示す。今日迄、非活性的（passive）拡散による医薬の送り出しのために皮膚の物理的抵抗を減少させるか又は浸透性を高めることに努力が集中して来た。経皮医薬フラックス（flux）の速度を増大させるための種々の方法、最も顕著には化学的フラックス増進剤を用いる方法が試みられた。
【０００４】
経皮医薬送り出しの速度を増大させるための他の方法は、電気エネルギー及び超音波エネルギーのような別のエネルギー源の使用を包含する。電気的に助力された経皮送り出しは、電気的輸送とも称せられる。本明細書において用いられる用語“電気的輸送”は一般に、皮膚、粘膜又は爪のような膜を通過させての薬剤（例えば、医薬）の送り出しに関する。その送り出しは、電位の適用によって誘導されるか又は助けられる。例えば、有益な治療薬は皮膚を通過させての電気的輸送送り出しにより人体の全身循環に導入されることが出来る。広く使用される電気的輸送方法、電気的移動（electromigration）（イオン浸透療法とも称される）は荷電されたイオンの電気的に誘導された輸送を包含する。他のタイプの電気的輸送、電気浸透は、電界の影響下の、送り出されるべき薬剤を含有する液体の流れを包含する。なお他のタイプの電気的輸送方法、エレクトロポレーション（electroporation）は電界の適用により、生物膜中に一時的に存在する孔を形成することを包含する。薬剤は、非活性的に（即ち、電気の助力無しに）又は活性的に（即ち、電位の影響下に）のいずれかで該孔中を通過させて送りだされることが出来る。しかし、任意の与えられた電気的輸送方法において、少なくとも幾らかの“非活性的”拡散を包含する、これらの方法の１つよりも多くの方法がある適度までに同時に生じている可能性がある。したがって、本明細書において用いられるものとして用語“電気的輸送”は、薬剤が実際的に輸送される特定の機構がなんであれ、荷電されていてもよい又は荷電されていなくともよい少なくとも１種の薬剤又はそれらの混合物の電気的に誘発された又は高められた輸送が包含されるようにその最も広い可能な解釈が提供されるべきであろう。
【０００５】
電気的輸送装置は、身体の皮膚、爪、粘膜又は他の表面の或る部分と電気的に接触している少なくとも２つの電極を使用する。通常“供与（donor）”電極と呼ばれる１つの電極は、それから薬剤が身体中に送り出される電極である。典型的には“対”電極と呼ばれる他の電極は身体中の電気回路を閉じるのに役に立つ。例えば、送り出されるべき薬剤が正に荷電されているならば、即ちカチオンであるならば、そのときはアノードは供与電極であり、それに対してカソードは回路を完成するのに役に立つ対電極である。別法として、薬剤が負に荷電されているならば、即ちアニオンであるならば、カソードは供与電極でありそしてアノードは対電極である。更に、もしアニオン性薬剤イオンとカチオン性薬剤イオンとの両方が送りだされるべきであるかあるいは荷電されていない溶解された薬剤が送りだされるべきであるならば、その時はアノードとカソードとの両方が供与電極であると考えてもよい。
【０００６】
更に、電気的輸送送り出しシステムは、身体に送り出されるべき薬剤の少なくとも１つの液貯め（reservoir，リザーバ）又は源を一般に必要とする。そのような供与液貯め（donor reservoir）の例は、パウチ（小袋）又は窪み（cavity）、多孔質スポンジ又はパッド、そして親水性重合体又はゲルマトツリックスを含む。そのような供与液貯めはアノード又はカソード及び体表面に電気的に接続されており、かつアノード又はカソードと体表面との間で配置されていて１種以上の薬剤または医薬の固定された、又は再新可能な源を提供する。電気的輸送装置はまた、１つ以上のバッテリーのような電源を有している。典型的には任意の一つの時点で電源の１の極は供与電極に電気的に接続されており、一方では対向極は対電極に電気的に接続されている。電気的輸送医薬送り出しの速度は装置により適用される電流におおよそ比例していることが示されて来たので、多くの電気的輸送装置は典型的には電極中に適用される電圧及び（又は）電流を制御して、それにより医薬送り出しの速度を調節する電気制御器を有している。これらの制御回路は、電源により供給される電流及び（又は）電圧の、振幅、極性、時間調節、波形整形等を制御するために種々の電気部品を使用する。例えば、ＭｃＮｉｃｈｏｌｓ等の米国特許第５，０４７，００７号を参照。
【０００７】
今日までに、市販の経皮電気的輸送医薬送り出し装置（例えば、ユタ州ソルトレークシティのＩｏｍｅｄ，Ｉｎｃ．販売のｔｈｅ Ｐｈｏｒｅｓｏｒ；ミネソタ州セントポールのＥｍｐｉ，Ｉｎｃ．より販売のｔｈｅ Ｄｕｐｅｌ Ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ；ユタ州ローガンのＷｅｓｃｏｒ， Ｉｎｃ．より販売のｔｈｅ Ｗｅｂｓｔｅｒ Ｓｗｅａｔ Ｉｎｄｕｃｅｒ モデル３６００）は一般的にデスクトップ電源ユニット及び一対の皮膚接触電極を使用して来た。供与電極は医薬溶液を含有しており、一方では対電極は生体適合性の電解質塩の溶液を含有している。電源ユニットは電極中に適用される電流の量を調節するための電気コントロールを有する。“サテライト（satellite）”電極が長い（例えば、１〜２メートル）電気伝導性の電線又はケーブルにより電源ユニットに接続されている。電線接続部は接続をはずされそして患者の運動及び可動性を制限する。電極とコントロールとの間の電線はまた、患者にとって煩わしくそして不快なものであろう。“サテライト”電極組み立て体を使用するデスクトップ電源ユニットの他の例はジョコブセン（Jocobsen）等の米国特許第４，１４１，３５９号（図３及び図４参照）、（LaPrade）の米国特許第５，００６，１０８号（図９参照）及びマウラー（Maurer）等の米国特許第５，２５４，０８１号に開示されている。
【０００８】
更に最近になって、小さな自給式（self-contained，内蔵式）電気的輸送送り出し装置は、延長された時間にわたって、ときには繊維による毛羽立ちがないように、皮膚上に着用させることが提案された。そのような小さな自給式電気的輸送装置は例えばタッパー（Tapper）の米国特許第５，２２４，９２７号、シバリス（Sibalis）等の米国特許第５，２２４，９２８号及びハイネス（Haynes）等の米国特許第５，２４６，４１８号に開示されている。
【０００９】
複合医薬含有ユニットを用いて使用するために適合されている、再使用可能な制御器を有する電気的輸送装置を使用する示唆が最近あった。その医薬含有ユニットは、医薬が使い尽くされたときに制御器からの接続を簡単にはずしそしてその後に新しい医薬含有ユニットが制御器に接続される。この方法で、装置の比較的により費用がかかるハードウェア部品（例えば、バッテリー、複数のＬＥＤ、回路ハードウェア等）が再使用可能な制御器内に含有されることが出来そして比較的に費用がかからない供与液貯めマトリックス及び対液貯め（counter reservoir）マトリックスが単一の使用／使い捨て可能な医薬含有ユニットに含有されることが出来て、それにより電気的輸送医薬送り出しの全体的コストを低下させることが出来る。医薬含有ユニットに除去可能に接続された再使用可能な制御器から構成される電気的輸送装置の例はセイジ（Sage），Ｊｒ．等の米国特許第５，３２０，５９７号；シバリスの米国特許第５，３５８，４８３号；シバリス等の米国特許第５，１３５，４７９号（第１２図）；及びテバンス（Devans）等の英国特許出願第２，２３９，８０３号において開示されている。
【００１０】
電気的輸送装置の別の開発において、水がアルコール及びグリコールのような他の液体溶媒と比較してのその優れた生体適合性である故に、水が電気的輸送医薬送り出しにおいて用いるための好ましい液体溶媒である事実に、一部分起因して、ヒドロゲルは医薬及び電解質液貯めのマトリックスとして使用することが特に好まれた。ヒドロゲルは高い平衡水含有量を有しそして水を迅速に吸収出来る。また、ヒドロゲルは皮膚とのそして粘膜との良好な生体適合性を有する傾向がある。
【００１１】
経皮送り出しにおいて特に興味のあるものの中で、激しい疼痛に対する緩和の管理のために鎮痛薬の送り出しがある。医薬送り出しの速度および持続期間の制御は過投与の潜在的危険性および不十分な投与の不快性を避けるために鎮痛薬の経皮投与のために特に重要である。
【００１２】
経皮送り出し経路での適用を見い出した１つのクラスの鎮痛薬は合成阿片類（合成オピエート類）、一群の４−アニリンピペリジン類である。合成阿片類、例えばフェンタニル、及びサフェンタニルのような或る種のその誘導体は経皮投与に特に十分に適している。これらの合成の阿片製剤はそれらの鎮痛作用の迅速な発現、高い力価及び作用の短い持続時間によって特徴付けられる。それらはそれぞれ、モルヒネよりも８０倍及び８００倍高い、一層の効果があると評価されている。これらの医薬は弱い塩基、即ちアミン類であり、それらの主要な部分は酸性媒体中でカチオン性である。
【００１３】
プラズマ（ｐｌａｓｍａ）濃度を決定するためのインビボ研究において、タイズマン（Thysman）及びプリート（Preat）（Ａｎｅｓｔｈ．Ａｎａｌｇ．７７（１９９３），ｐｐ．６１−６６）は、フェンタニル及びサフェンタニルの単純な拡散をｐＨ５のクエン酸緩衝液中の電気的輸送送り出しと比較した。単純な拡散は検出出来るプラズマ濃度を全く生成しなかった。達成出来るプラズマ水準は皮膚を横切ることが出来る医薬の最大フラックスそして浄化能力（clearance）及び分布の容量のような医薬の薬物運動論的性質により左右された。電気的輸送送り出しは非活性的経皮貼り布（patches）と比較した時に有意に減少された遅れ時間（即ちピークのプラズマ水準に達するのに必要な時間）（１４時間に対して１．５時間）を有することが報告された。研究者の結論は、これらの鎮痛薬の電気的輸送が古典的な貼り布より、疼痛の一層迅速な制御をすることが出来、そして（電流を制御することによる）医薬の脈動的放出が古典的貼り布の一定の送り出しに匹敵出来ることであった。また、例えばタイズマン（Thysman）等によるＩｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａ．，１０１（１９９４），ｐｐ．１０５〜１１３；Ｖ．プリート（Preat）等によるＩｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，９６（１９９３），ｐｐ．１８９〜１９６（サフェンタニル）；ガウアラフ（Gourlav）等によるＰａｉｎ，３７（１９８９），ｐｐ．１９３〜２０２（フェンタニル）；ゼーベル（Sebel）等によるＥｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２（１９８７），ｐｐ．５２９〜５３１（フェンタニル及びサフェンタニル）参照。鎮痛作用を誘導するための、フェンタニルのような、麻酔性鎮痛薬の、非活性的、即ち拡散による、及び電気的に助力される経皮送り出しはまた、両方とも特許文献に記載された。例えばゲイル（Gale）等の米国特許第４，５８８，５８０号及びゼオイベス（Theeuwes）等の米国特許第５，２３２，４３８号参照。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
最近の数年において、手術後の疼痛の管理は電気的輸送の送り出し以外の送り出しシステムに注意を向けて来た。患者が受容する鎮痛薬の量を、予め決められた限界内で患者にコントロールさせることを可能にする装置及びシステムに特に注目されて来た。これらのタイプの装置を用いての経験によれば、一般に、鎮痛薬の患者によるコントロールの投与は、医者により規定された投与量が投与されるよりも少ない鎮痛薬の投与が生じたことであった。自己投与された、即ち患者によりコントロールされた自己投与は患者コントロール鎮痛（ＰＣＡ）として知られている（そして患者コントロール鎮痛（ＰＣＡ）と本明細書中では呼ぶ）。
【００１５】
既知のＰＣＡ装置は典型的には嵩張る大容量の電源、例えば、交流又は複合大容量バッテリーパックを必要とする電気機械的ポンプである。それらの嵩張り及び複雑さの故に、市販のＰＣＡ装置は、ベッド又は他の本質的に固定された場所に患者を拘束させることを一般に必要とする。既知のＰＣＡ装置は資格のある医療技術者により、意図する静脈、動脈または他の器官に挿入されなければならない静脈内注入線又はカテーテルにより患者に医薬を送りだす。この技術は鎮痛薬を投与するために皮膚障壁が破られることを必要とする。（ツデプ（Zdeb）の米国特許第５，２３２，４４８号参照）。従って、市販のＰＣＡ装置を用いて実施されるとき、ＰＣＡは付随する感染の危険性を伴うＰＣＡ装置の操作を開始しそして監督するために高度に熟練した医療技術者の存在を必要とする。更に、市販のＰＣＡ装置はそれ自体、経皮（即ち静脈内又は皮下）添加のために使用に幾分苦痛が伴う。
【００１６】
適当な鎮痛作用を達成させる量の送り出し医薬の点からそして患者によりコントロールされるやり方で、慣用のＰＣＡと競争出来る経皮電気的輸送装置にとって有利な地位は、当業界では殆ど生じなかった。更に、長期安定性を有しそして例えば、鎮痛薬の静脈内送り出しのために患者によりコントロールされる電気機械的ポンプに匹敵出来る性能特性を有する鎮痛薬電気的輸送、特にフェンタニル経皮電気的輸送送り出しのためのヒドロゲル配合物を提供するまでには殆ど進歩していなかった。小さな自給式患者コントロール装置での電気的輸送送り出しの都合の良さを利用する適当な装置における鎮痛薬配合物を提供することが必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明はフェンタニル及びフェンタニルの類似体、特にサフェンタニルの改良された経皮電気的輸送送り出しのための装置を提供する。そのようなものとして、本発明の装置は鎮痛薬フェンタニル又はサフェンタニルの電気的輸送において大きな程度の効率を提供すると同時に、疼痛管理において大きな患者安全性及び気楽性を提供する。本発明の上記及び他の利点は電気的輸送により、体表面（例えば無傷の皮膚）中を通過させてフェンタニル又はサフェンタニルを送り出すための装置により提供され、その装置はフェンタニル塩／サフェンタニル塩の少なくとも部分的に水性の溶液を含有するアノード供与液溜めを有する。
【００１８】
本発明は銀から形成されるアノード供与電極（anodic donorelectrode）を有する経皮電気的輸送フェンタニル／サフェンタニル送り出し装置（delivery device）のための供与液貯め配合物（donor reservoir formulation）を提供し、該供与液貯め配合物は患者の皮膚中への銀イオンの移動を実質的に防止し、そして患者の皮膚の変色を実質的に防止する。先行技術は電気化学的に生成された銀イオンの移動を防止するためにハロゲン化物医薬塩を用いることの利点を教示するがアンテレカ（Untereker）等の米国特許第５，１３５，４７７号参照）、長い電気的輸送送り出し期間（例えば、少なくとも数時間の期間）にわたって連続的に又は間欠的に送り出されるフェンタニル又はサフェンタニルのハロゲン化物塩について、この銀の移動を防止するために供与液貯めにおいて必要とされるフェンタニルハロゲン化物／サフェンタニルハロゲン化物の量は、治療の目的のために必要とされるフェンタニル／サフェンタニルの量よりも十分に過剰でなければならないことを、今回見い出した。フェンタニル塩酸塩について、銀イオン移動を防止するために必要とされる医薬の量は、少なくとも特定の電気的輸送送り出しの条件（即ち、適用される電気的輸送電流、液貯めの大きさ／重量／組成及び電気的輸送電流の適用の時間）下に患者に送り出すために必要とされる量の少なくとも３倍であると決定され、これらは以下一層詳細に記載する。
【００１９】
本発明の他の利点そして特定の適応性、組成変化及び物理的特性の十分な評価は以下の図面、詳細な記載、例及び請求の範囲を検討することにより知ることが出来るだろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明は、全身的鎮痛作用を達成させるために、水溶性塩の形で、フェンタニル又はサフェンタニルの経皮電気的輸送送り出しのための改良された装置に広く関係している。本発明は、配合が、銀アノードの酸化中に形成されそして患者の皮膚中に医薬と共に一緒に送り出される銀イオンから、皮膚の変色を防止するのに有効である、銀アノード供与電極を有する電気的輸送送り出し装置において使用されるのに適合されている、フェンタニル又はサフェンタニルのハロゲン化物供与液貯め組成物に関する。
【００２１】
フェンタニル及びサフェンタニルの両方は塩基であるので、フェンタニル及びサフェンタニルの塩は典型的には酸付加塩、例えばクエン酸塩、塩酸塩等である。フェンタニルの酸付加塩は典型的には約２５〜３０ｍｇ／ｍｌの水溶解性を有している。サフェンタニルの酸付加塩は典型的には約４５〜５０ｍｇ／ｍｌの水溶解性を有している。これらの塩が溶液（例えば水溶液）中に入れられたとき、それらの塩は溶解し、次いでプロトン化されたフェンタニルカチオン又はサフェンタニルカチオン及び対アニオン（例えばクエン酸アニオン又は塩素アニオン）を形成する。そのようなものとして、フェンタニル／サフェンタニルカチオンは電気的輸送送り出し装置のアノード電極から送り出される。銀アノード電極がアノード液貯めにおけるｐＨ安定性を維持するための手段として経皮電気的輸送送り出しのために提案された。例えば、アンテレカ（Untereker）等の米国特許第５，１３５，４７７号及びペテレンツ（Petelenz）等の米国特許第４，７５２，２８５号参照。これらの特許はまた、電気的輸送送り出し装置において銀アノード電極を用いての欠点の１つ、即ち、銀アノード中に電流を適用すると銀を酸化させ（Ａｇ→Ａｇ＋＋ｅ−）、それにより銀カチオンを形成し、これは電気的輸送により皮膚中への送り出しのためのカチオン性医薬と競合する欠点を認識している。皮膚中への銀イオンの移動は皮膚の一時的表皮変色（ＴＥＤ）を生ずる。これらの特許に加えて、フィップス（Phipps）等のＷＯ９５／２７５３０号は、経皮電気的輸送送り出し装置の供与液貯めの中に高分子量の塩化物樹脂の形で補助の塩素イオン源の使用を教示する。これらの樹脂は銀イオン移動及びそれに付随する皮膚の変色を防止するのに十分な塩化物を提供する点で高度に有効であるけれども、これらの樹脂はまた送り出される医薬との有害な反応（即ち、樹脂への医薬の結合）を有するか、そして（又は）患者の皮膚との有害な反応（即ち、皮膚刺激反応への寄与）を有する可能性がある。したがって、以下の記載の目的のために、本発明の供与液貯め配合物はそのような第２の塩素イオン源樹脂が実質的に存在しないことが当然のことであろう。勿論、経皮電気的輸送装置の操作中、患者の身体からの塩素イオンは皮膚からアノード液貯め中に移動する。この固有の現象はまた本発明の装置の操作中起こるそしてそのようなものとして、皮膚からアノード供与液貯め中への塩素イオンの流出は、本明細書で用いられる用語としての“ハロゲンイオン／塩素イオンの補充源”であるとは考えられない。アンテレカ及びペテレンツ（Petelenz）の特許は、ハロゲン化物塩の形でカチオン性医薬の提供が、（即ち、銀イオンを医薬のハロゲン対イオンと反応させて水不溶性ハロゲン化銀沈殿物を形成することにより：Ａｇ＋＋Ｘ−→ＡｇＸ）銀イオンの移動を防止することを教示するが、フェンタニルハロゲン化物の有意に過剰（即ち、鎮痛作用を達成させる目的のために患者に送り出されるために必要とされるフェンタニルハロゲン化物塩の十分に過剰な量）が、銀イオン移動を防止するために電気的輸送フェンタニル送り出し装置の供与液貯めにおいて提供されなければならないことが、今回確認された。このことは延長された時間期間、例えば約６時間より長い時間の間に電気的輸送電流を適用するように適合されている経皮電気的輸送送り出し装置にとって特に真実である。
【００２２】
一般に、銀イオン移動を防止するために必要とされるフェンタニルハロゲン化物の“過剰”量は、使用される特定のハロゲン化物塩（例えば、医薬の塩化物塩、フッ化物塩、臭化物塩又は沃化物塩）、適用される電気的輸送電流の水準、供与液貯めの大きさ／重量／組成、適用される電流密度水準、及び電気的輸送電流が適用される時間の長さによって非常に左右されるだろう。約１５時間までの間、フェンタニルを送り出すために使用されるポリビニルアルコールをベースとする供与液貯めからフェンタニル塩酸塩を送り出すにあたって、電気的輸送送り出し中に銀イオン移動を防止するために必要とされるフェンタニルＨＣｌの量は、鎮痛作用を誘発させ、且つ維持する目的のために同じ時間にわたって患者に送り出すために必要とされるフェンタニルＨＣｌの量の約２〜３倍であることを、本発明者は確認した。
【００２３】
（１）装置が、供与液貯めと電気的に接触している銀から形成されるアノード供与電極（例えば、銀ホイル又は銀粉末装入重合体フィルム）を有し、（２）装置が、供与電極及び対電極に約１９０μＡ〜２３０μＡのＤＣ電流を適用する電源を有し、（３）装置が、合計適用電流を、供与力貯めの皮膚接触面積で割り算して測定されたものである、約０．３ｍＡ／ｃｍ未満の電流密度を適用し、そして（４）装置が、約８〜約１２分の持続期間の約８０までの別々の送り出し間隔についてそのような電流を適用することが出来る、特定の場合であって、フェンタニル塩酸塩を含有しそして約０．３〜０．８ｇの（水和された基準に基づく）合計重量を有する、ポリビニルアルコールをベースとする供給液貯めを有する電気的輸送送り出し装置の特定の場合において、鎮痛作用を誘発させ且つ維持するために必要とされるフェンタニルＨＣｌの装入量は約２．５〜３．５ｍｇであり、なおＴＥＤを防止するために必要とされるフェンタニルＨＣｌの装入量は少なくとも約８〜１０ｍｇ、そして好ましくは少なくとも約１１〜１３ｍｇである。更に特定的には、装置が電極に約２１０μＡのＤＣ電流を適用し、そして約１０分の持続期間の約８０までの別々の送り出し間隔についてそのような電流を適用することが出来る場合であって、フェンタニル塩酸塩を含有しそして約０．５〜０．８ｇの（水和された基準に基づく）合計重量を有するポリビニルアルコールをベースとする供与液貯めを有する電気的輸送送り出し装置の場合において、鎮痛作用を誘発し且つ維持するために必要とされるフェンタニルＨＣｌの装入量は約３ｍｇであり、なおＴＥＤを防止するために必要とされるフェンタニルＨＣｌの装入量は少なくとも約９ｍｇであり、そして好ましくは少なくとも約１２ｍｇである。
【００２４】
フェンタニルＨＣｌ以外のフェンタニルのハロゲン化物塩の装入量を決定するためにはハロゲン化物塩がかなり均一に低い水溶性を有しているので液貯めに当モル量のハロゲンイオンを供給することを必要とするだけである。例えばフェンタニルＨＣｌの８〜１０ｍｇの装入量は約２０〜２５μモルのモル装入量に相当する。したがって、他のフェンタニルハロゲン化物（即ち、フェンタニルフッ化物、フェンタニル臭化物又はフェンタニル沃化物）のいずれかの約２０〜２５μモルはフェンタニルＨＣｌと均等な程度の銀移動防止を提供するだろう。
【００２５】
フェンタニルに加えて、銀イオン移動を防止するために“過剰”量のサフェンタニルハロゲン化物塩がまた使用されることが出来る。サフェンタニルはフェンタニルより約７〜１０倍の一層の効能があるので、鎮痛作用の均等な水準を達成させるためにはフェンタニル投与量の約０．１〜０．１４倍の投与量が必要とされるだけである。しかし、サフェンタニルの経皮電気的輸送送り出し効率（即ち、適用される電気的輸送電流の単位当りの送り出されるサフェンタニルの速度）はフェンタニルの約１／３でしかないので、サフェンタニルを用いて同じ水準の鎮痛作用を達成させるために必要とされる適用電気的輸送電流はフェンタニルについて必要とされる電流の約０．３〜０．４倍である。従って、サフェンタニルの電気的輸送送り出し中に、銀イオン移動を防止するために必要とされるサフェンタニル塩化物の“過剰”量は、約６〜１０μモル、即ち約２．４〜４ｍｇに、対応して減少される。患者においての鎮痛薬の効果を達成させるために必要とされる装入量に関連しての、銀イオン移動を防止するために必要とされるサフェンタニルＨＣｌの量は、鎮痛作用的に有効な装入量の少なくとも約４倍である。
【００２６】
液貯めマトリックス材料が、（即ち、カチオン交換膜において見い出されるような固定アニオン（例えば、ＣＯＯ−）部分による）銀イオン結合能力を実質的に有していない限り、供与液貯めマトリックスとして選ばれる特定のマトリックス材料は、患者の皮膚中への銀イオン移動を防止するのに有効であるフェンタニル及びサフェンタニルのハロゲン化物塩の最少装入量に、もしあるとしてもほんの僅かしか影響を有しない。特にヒドロゲルマトリックスは銀イオンと結合する傾向を殆ど有しないか、又は全く有しない。それ故に、この面の本発明に関して使用するために好ましいマトリックス材料である。
【００２７】
好ましくは、供与液貯めにおける溶液中のフェンタニル又はサフェンタニルの濃度は、経皮電気的輸送フェンタニル／サフェンタニルフラックス（ｆｌｕｘ）が供与液貯め中の医薬濃度に依存するようになる水準で、又はそれ以上で維持される。経皮電気的輸送フェンタニルフラックスは、フェンタニル塩濃度が約１１〜１６ｍＭ以下に低下したときに、水溶液中のフェンタニル塩の濃度に依存するようになり始める。その１１〜１６ｍＭの濃度は液貯め中に使用される液体溶媒の容量にのみに基づいて計算されて、液貯めの合計容量に基づいては計算されない。言い換えると、その１１〜１６ｍＭの濃度は液貯めマトリックス（例えば、ヒドロゲル又は他のマトリックス）材料により表される液貯めの容量を包含しない。更にその１１〜１６ｍＭの濃度は供与液貯め溶液中に含有されるフェンタニル塩のモル数に基づいていて、フェンタニル遊離塩基のモルの当量数には基づいていない。フェンタニルＨＣｌについて、その１１〜１６ｍＭ濃度は約４〜６ｍｇ／ｍｌに均等である。他のフェンタニルハロゲン化物塩は、関連の特定のフェンタニル塩の対イオンの分子量における差に基づいてやや異なる重量基準の濃度範囲を有するであろう。フェンタニル塩濃度が約１１〜１６ｍＭに低下したとき、例え適用される電気的輸送電流が一定の状態にあっても、フェンタニル経皮電気的輸送フラックスは重大に下方に傾斜し始める。従って、特定の水準の適用される電気的輸送電流を用いて予期できるフェンタニルフラックスを確保するために、供与液貯め中に含有される溶液中のフェンタニル塩濃度は好ましくは１１ｍＭ以上、一層好ましくは約１６ｍＭ以上に維持される。フェンタニルに加えて、サフェンタニルの水溶性塩は、また、それ以下では経皮電気的輸送フラックスが溶液中のサフェンタニル塩の濃度に依存するようになるという最少水溶液の濃度を有する。サフェンタニルについてのその最少濃度は約１．７ｍＭである。
【００２８】
本発明は、鎮痛作用を達成させるために体表面、例えば皮膚を通過させてフェンタニル又はサフェンタニルを送り出すための電気的輸送送り出し装置を提供する。フェンタニル塩又はサフェンタニル塩は塩の水溶液として電気的輸送送り出し装置の供与液貯め中に用意される。
【００２９】
経皮電気的輸送によって送り出されるフェンタニルの投与量は３５ｋｇ以上の体重を有するヒトの患者において、約２０分までの送り出し時間にわたって約２０μｇ〜約６０μｇが好ましい。該送り出し期間に、約３５μｇ〜約４５μｇの投与量が一層好ましく、約４０μｇの投与量が最も好ましい。本発明の装置は、鎮痛作用を達成させ且つ維持するために２４時間の期間にわたって好ましくは約１０〜１００、一層好ましくは約２０〜８０の追加の同様な投与を送り出すための手段をさらに含むのが好ましい。
【００３０】
経皮電気的輸送により送り出されるサフェンタニルの投与量は３５ｋｇ以上の体重を有するヒトの患者において、約２０分までの送り出し時間にわたって約２．３μｇ〜約７．０μｇが好ましい。該送り出し期間に、約４μｇ〜約５．５μｇの投与量が一層好ましく、そして約４．７μｇの投与量が最も好ましい。本発明の装置は、鎮痛作用を達成させ且つ維持するために２４時間の期間にわたって好ましくは約１０〜１００、一層好ましくは約２０〜８０の追加の同様な投与を送り出すための手段をさらに含む。
【００３１】
電気的輸送によりフェンタニル／サフェンタニルの上記投与量を経皮的に送り出すためのフェンタニル塩／サフェンタニル塩を含有するアノード液貯め配合物はＨＣｌ塩又はクエン酸塩のような水溶性フェンタニル塩／サフェンタニル塩の水溶液から構成されるのが好ましい。最も好ましくは、水溶液はヒドロゲルマトリックスのような親水性重合体マトリックス内に含有される。フェンタニル塩／サフェンタニル塩は、全身的鎮痛作用を達成させるために、約２０分までの送り出し期間にわたって電気的輸送により上記投与量を経皮的に送り出すのに十分な量で存在する。フェンタニル塩／サフェンタニル塩は、典型的には十分に水和された基準で、（重合体マトリックスの重量を含む）供与液貯め配合物の約１〜１０重量％を占め、一層好ましくは十分に水和された基準で供与液貯め配合物の約１〜５重量％を占める。本発明にとって臨界的ではないけれども、適用される電気的輸送電流密度は典型的には約５０〜１５０μＡ／ｃｍ２の範囲にありそして適用される電気的輸送電流は典型的には約１５０〜２４０μＡの範囲にある。
【００３２】
アノードのフェンタニル塩／サフェンタニル塩−含有ヒドロゲルは任意の多くの材料から適当に造られることが出来るが、親水性重合体材料、好ましくは医薬の安定性を高めるように性質において極性である親水性重合体材料から形成されるのが好ましい。ヒドロゲルマトリックスのために適当な極性重合体は種々の合成及び天然に存在する重合体材料を包含する。好ましいヒドロゲル配合物は、適当な親水性重合体、緩衝剤、湿潤剤、増粘剤、水、及び水溶性のフェンタニル塩又はサフェンタニル塩（例えばＨＣｌ塩）を含有する。好ましい親水性重合体マトリックスは、洗浄され且つ十分に加水分解されたポリビニルアルコール（ＰＶＯＨ）、例えばヘキスト アクチェンゲゼルシャフトから市販されているＭｏｗｉｏｌ ６６−１００のようなポリビニルアルコールである。適当な緩衝剤は、酸形及び塩形の両方での、メタクリル酸とジビニルベンゼンとの共重合体であるイオン交換樹脂である。そのような緩衝剤の１つの例はポラクリリン（Polacrilin）（ペンシルバニア州フィラデルフィアのローム・アンド・ハース（Rohm &Haas）社から市販のメタクリル酸とジビニルベンゼンとの共重合体）とそのカリウム塩との混合物である。ポラクリリンの、酸形とカリウム塩形との混合物はヒドロゲルのｐＨを約ｐＨ６に調節するための重合体緩衝剤としての機能を果たす。ヒドロゲル配合物中での湿潤剤の使用はヒドロゲルからの水分の損失を阻止するために有益である。適当な湿潤剤の例はグゥアル ガム（guar gum）である。増粘剤はまたヒドロゲル配合物において有益である。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばミシガン州、ミッドランドのＤｏｗ ケミカル（Chemical）社から市販のＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００ＭＰ）のようなポリビニルアルコール増粘剤は、それが型又は窪み中に分配されたとき、熱い重合体溶液のレオロジーを変性することの助けとなる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、冷却の際に粘度を増大させそして型又は窪みを一杯にし過ぎる冷却された重合体溶液の傾向を有意に減少させる。
【００３３】
１つの好ましい態様において、アノードのフェンタニル塩／サフェンタニル塩含有ヒドロゲル配合物は、約１０〜１５重量％のポリビニルアルコール、０．１〜０．４重量％の樹脂緩衝剤及び約１〜２重量％のフェンタニル塩又はサフェンタニル塩、好ましくは塩酸塩を含む。残りは水及び湿潤剤、増粘剤等のような成分である。ポリビニルアルコール（ＰＶＯＨ）をベースとするヒドロゲル配合物は少なくとも約０．５時間約９０℃〜９５℃の高い温度で１つの容器中でフェンタニル塩又はサフェンタニル塩を含む全ての材料を混合することにより造られる。次に熱い混合物をフォーム型中に注入しそして一夜、約−３５℃の凍結温度で貯蔵してＰＶＯＨを架橋させる。周囲の温度に温めた際、フェンタニル電気的輸送に適している強靱な弾性のゲルが得られる。
【００３４】
ヒドロゲル配合物は、以下に記載されるような電気的輸送装置において使用される。適当な電気的輸送装置は、好ましくは銀から構成されるアノード供与電極及び好ましくは塩化銀から構成されるカソード対電極を含む。供与電極はフェンタニル塩／サフェンタニル塩の水溶液を含有する供与液貯めと電気的に接触している。上に記載したように、供与液貯めは好ましくはヒドロゲル配合物である。対液貯めはまた、クエン酸塩緩衝化食塩水のような生体適合性電解質の溶液（例えば水溶液）を含有するヒドロゲル配合物からなる。アノードのヒドロゲル液貯め及びカソードのヒドロゲル液貯めは各々好ましくは約１〜５ｃｍ２、一層好ましくは約２〜３ｃｍ２の皮膚接触面積を有する。アノードのヒドロゲル液貯め及びカソードのヒドロゲル液貯めは、好ましくは約０．０５〜０．２５ｃｍ、一層好ましくは約０．１５ｃｍの厚さを有する。適用される電気的輸送電流は所望の鎮痛作用に依存して約１５０μＡ〜約２４０μＡである。最も好ましくは、適用される電気的輸送電流は投与間隔の間に実質的に一定のＤＣ電流である。
【００３５】
さて、本発明に従って使用されることが出来る例示の電気的輸送装置を描いている図１を参照する。図１は押しボタンスイッチ１２の形での作動スイッチ及び光発射性ダイオード（ＬＥＤ）１４の形でのディスプレーを有する、電気的輸送装置１０の透視分解図を示す。装置１０は上部ハウジング１６、回路板アセンブリ１８、低部ハウジング２０、アノード電極２２、カソード電極２４、アノード液貯め２６、カソード液貯め２８及び皮膚適合性接着剤３０を含む。上部ハウジング１６は患者の皮膚上に装置１０を保持するのを助ける側方翼１５を有する。上部ハウジング１６は射出成形可能なエラストマー（例えばエチレンビニルアセテート）から構成されるのが好ましい。印刷回路板アセンブリ１８は、個別電気部品４０に結合された集積回路１９及びバッテリー３２を含む。回路板アセンブリ１８は開口１３ａ及び１３ｂ中を通過している支柱（図１に示さず）によってハウジング１６に取り付けられており、それらの支柱の末端は回路板アセンブリ１８をハウジング１６に加熱固定化するために加熱／溶融されている。低部ハウジング２０は接着剤３０により上部ハウジング１６に取り付けられており、接着剤３０の上部表面３４は低部ハウジング２０及び翼１５の底表面を含む上部ハウジング１６の両方に接着されている。
【００３６】
回路板アセンブリ１８の下側に、好ましくはボタンセルバッテリーそして最も好ましくはリチウムセルであるバッテリー３２が（部分的に）示される。他のタイプのバッテリーがまた、装置１０を、電力で動かすために使用されてよい。
【００３７】
回路板アセンブリ１８の回路出力口（図１に示さず）は、電気的に伝導性の接着剤ストリップ４２、４２’により低部ハウジングに形成されたへこみ２５、２５’中の開口２３、２３’を通過している電極２４及び２２との電気的接触を行っている。代わって、電極２２及び２４は、液貯め２６及び２８の頂部側４４’、４４と直接に機械的且つ電気的接触を行っている。液貯め２６、２８の底側４６’、４６は接着剤３０の開口２９’、２９を介して患者の皮膚に接触する。押しボタンスイッチ１２を押した際、回路板アセンブリ１８上の電子回路が所定の長さ、例えば約１０分の送り出し間隔で電極／液貯め２２、２６及び２４、２８に所定のＤＣ電流を送る。好ましくは装置は、例えば“ビーパー（指令電波発生装置：beeper）”からの文字及び（又は）可聴音シグナルとなるＬＥＤ１４により医薬送り出しの開始、ボーラス、間隔の可視的及び（又は）可聴的確認を使用者に伝える。次に鎮痛薬、例えばフェンタニルは所定の（例えば１０分の）送り出し間隔で、例えば腕上の患者の皮膚中を通過して送り出される。実施にあたって、視覚（ＬＥＤ１４は文字となる）及び（又は）可聴シグナル（“ビーパー”からの発信音）により医薬送り出し間隔開始に関して、使用者はフィードバックを受け取る。
【００３８】
アノード電極２２は好ましくは銀から形成されておりそしてカソード電極２４は好ましくは塩化銀から形成されている。液貯め２６及び２８の両方は好ましくは本明細書において記載されているような重合体ヒドロゲル材料から形成されている。電極２２、２４及び液貯め２６、２８は低部ハウジング２０により保持されている。フェンタニル塩及びサフェンタニル塩について、アノード液貯め２６は医薬を含有する“供与”液貯めであり、そしてカソード液貯め２８は生体適合性の電解質を含有している。
【００３９】
押しボタンスイッチ１２、回路板アセンブリ１８上の電子回路及びバッテリー３２は上部ハウジング１６と低部ハウジング２０との間で接着的に“シールされて”いる。上部ハウジング１６は好ましくはゴム又は他の弾性材料から構成されている。低部ハウジング２０は好ましくは、容易に成形されてへこみ２５、２５’を形成し、次いでカットされて開口２３、２３’を形成することが出来る、プラスチック又は弾性のシート材料（例えばポリエチレン）から形成される。組み立てられた装置１０は好ましくは耐水性（即ち、はね防止（splash proof））でありそして最も好ましくは防水性である。そのシステムは身体に容易に順応してそれにより着用部位で及びその周りで運動の自由性を可能にする低い断面を有する。アノード／医薬液貯め２６及びカソード／塩液貯め２８は装置１０の皮膚接触側に配置されておりそして正常な取り扱い及び使用の間に偶発的な電気ショートを防止するために十分に離されている。
【００４０】
装置１０は、上方側３４及び身体接触側３６を有する周囲接着剤３０により患者の身体表面（例えば皮膚）に接着する。接着側３６は通常の使用者の活動中身体上の適所に装置１０を維持することを確実にする接着性を有しており、なお所定（例えば２４時間）の着用期間の後に合理的な取り外しを可能にする。上部接着剤側３４は低部ハウジング２０に接着し、ハウジングへこみ２５、２５’内に電極及び医薬液貯めを保持し、また、上部ハウジング１６に取り付けられた低部ハウジング２０を保持する。
【００４１】
押しボタンスイッチ１２は装置１０の頂部側上に配置され、そして布地を介して容易に作動される。短い時間、例えば３秒内に押しボタンスイッチ１２の２回押しが医薬の送り出しのために装置を作動化させるために使用されて、それにより不注意による装置１０の作動化の可能性を最小にすることが好ましい。
【００４２】
スイッチ作動化の際、可聴性アラームが医薬送り出しの開始の信号を送り、その時に回路は所定（例えば１０分）の送り出し間隔で電極／液貯めに所定の水準のＤＣ電流を供給する。ＬＥＤ１４は送り出し間隔期間を通じて“オン”の状態になっていて、装置１０が活性医薬送り出しの様式にあることを示す。バッテリーは、全体（例えば２４時間）の着用期間に所定の水準のＤＣ電流で装置１０に連続して電力を送るのに十分な容量を有しているのが好ましい。
【００４３】
本発明の例示であるが、本発明の範囲を限定するものではない以下の例により、本発明を更に説明する。
【実施例１】
【００４４】
装置が２４時間までの期間にわたって着用され、そして４０μｇの投与量を送り出すために約１０分の送り出し間隔にわたって２４０μＡの電気的輸送電流（即ち、８７μＡ／ｃｍ２の電流密度）を適用し、そして２４時間の着用期間にわたってそのような投与量の８０までを送り出すことが出来る装置であって、約０．６ｇの重量を有し、かつ約２．８ｃｍ２の皮膚接触面積を有する供与液貯めゲルを有する経皮フェンタニル電気的輸送送り出し装置から、一時的表皮変色を生ずる、銀イオン移動を防止するために必要であるフェンタニル塩酸塩医薬装入量の量を決定するために以下の実験を行った。かくして、その装置は治療の目的の３．２ｍｇ（８０ｘ４０μｇ＝３．２ｍｇ）迄のフェンタニルを送り出す能力を有する。
【００４５】
フェンタニルＨＣｌ−含有ポリビニルアルコール（ＰＶＯＨ）ヒドロゲルをベースとする供与液貯め（各々の液貯めは約０．１５ｇの合計重量を有する）は以下の組成を用いて造られた：
材料 （重量％）
水 ８０．８
ＰＶＯＨ １５．０
フェンタニルＨＣｌ ２．０
ポラクリリン ０．１
０．５Ｎ ＮａＯＨ ２．１
【００４６】
それらの材料を９０℃でジャケットを付けたビーカー中で混合しそして液体ゲルの０．１５ｇ分別量をフォーム型中に送り込み、次いで−１５〜−５０℃の範囲の温度で一夜凍結させた。ゲルは１．０ｃｍ２の面積及び１．６ｍｍの厚さを有する円盤の形を有した。
【００４７】
銀ホイルを各々のゲルの１表面に積層して銀ホイルアノード及びフェンタニル含有ゲル液貯めから構成されるアノード供与電極アセンブリを形成した。対電極アセンブリはクエン酸緩衝化食塩水（ｐＨ４）を含有した同様な大きさのＰＶＯＨゲルを用いて造られた。塩化銀カソード電極（即ち、塩化銀粉末装入ポリイソブチレンフィルム）は対ゲル（counter gel）の１表面に積層された。それらの電極は、２４０μＡ（８７μＡ／ｃｍ２）の一定のＤＣ電流を適用する、注文で造られた電力源に電気的に接続された。
【００４８】
その電気輸送システムは、６人の男性のボランティアの上部外側の腕に適用され、そしてこのシステムからの電流適用の最大時間（即ち、８０ｘ１０分＝１３．３時間）より約１０％長い１５時間の期間にわたって着用された。１５時間の着用期間にわたって、そのシステムは連続的に電流を適用し、その後にそのシステムは取り外され、次いで各々の被験者の腕は、アノード電極アセンブリにより形成される銀イオンの移動により起こされる一時的表皮変色（ＴＥＤ）が生じたかどうかを綿密に調べられた。被験者は、１時間で再び調べられ、更に、初期のＴＥＤの読み取り確認するためのシステムの取り外しの後２４時間で再び調べられた。全ての６人の被験者において、アノード電極アセンブリが付着された部位でＴＥＤは起こらなかった。これは、約１．８〜２重量％、即ちこれらのゲル中の約３ｍｇのフェンタニルＨＣｌの装入量が、１５時間の着用期間にわたって患者の皮膚中への、銀アノードの酸化により形成される、銀イオンの移動を防止するのに十分な量の塩素イオンを提供することを示している。したがって、１３．３時間の最大投与期間にわたって同じ水準の電気的輸送電流を適用する電気的輸送システムは最大使用の条件下でさえ同様にＴＥＤを示さないであろう。これらのＰＶＯＨをベースとする供与ゲル液貯め中の２重量％のフェンタニルＨＣｌ装入量は、より大きな液貯めに規模を拡大することが出来る。したがって、約０．６ｇの合計重量を有するフェンタニルＨＣｌ−含有ＰＶＯＨをベースとする供与液貯めであって、その医薬の対イオン以外の塩素イオンの他の源を実質的に含有しない液貯めについて、たとえ２４時間の着用期間にわたって装置から送り出されることが出来るフェンタニルの最大量が約３．２ｍｇフェンタニルだけであっても、フェンタニルＨＣｌ装入量は少なくとも約１１ｍｇ（即ち１．８重量％ ｘ ０．６ｇ＝１１ｍｇ）であるべきである。したがって、最大の使用の条件下でこの装置において銀移動を防止するために、過剰装入量が治療目的のために必要とされるフェンタニルの量の約３〜４倍である、過剰量のフェンタニルＨＣｌがアノード供与液貯め中に装入されなければならない。
【００４９】
本発明の好ましい態様には以下が含まれる。
１． 装置が銀アノード供与電極（２２）及びカソード対電極（２４）を含み、供与電極（２２）が鎮痛薬を含有する供与液貯め（２６）と電気的に接触しており、供与液貯め（２６）が鎮痛薬ハロゲン化物以外のハロゲン化物の源を実質的に含有していない、フェンタニルハロゲン化物塩およびサフェンタニルハロゲン化物塩からなる群から選ばれる鎮痛薬を経皮的に投与するための電気的輸送装置（１０）において、
該供与液貯め（２６）が、鎮痛作用を達成するために必要とされる量よりも少なくとも約２倍多い装入量の該鎮痛薬ハロゲン化物塩を含有することを特徴とする、前記電気的輸送装置（１０）。
２． 鎮痛薬がフェンタニルＨＣｌ又はサフェンタニルＨＣｌである、１記載の装置。
３． 鎮痛薬がフェンタニルハロゲン化物からなり、そしてその装入量が鎮痛的に有効な量より少なくとも約２倍多い、１記載の装置。
４． 鎮痛薬がサフェンタニルハロゲン化物からなり、そしてその装入量が鎮痛的に有効な量よりも少なくとも約４倍多い、１記載の装置。
５． 装置が供与電極（２２）及び対電極（２４）に電気的輸送電流を適用する電源（３２）を含む、１記載の装置。
【００５０】
６． フェンタニル又はサフェンタニルの電気的輸送送り出し中又はその後で、装置が一時的表皮皮膚変色を実質的に起こさない、１記載の装置。
７． 少なくとも約６時間の送り出しの期間にわたって、装置が鎮痛薬を送り出すように適合されている、１記載の装置。
８． 送り出し期間が、鎮痛薬送り出しの複数の間隔からなる時間の累積期間である、７記載の装置。
９． 供与液貯め（２６）が、約０．５ｇ〜０．８ｇの、水和された基準での重量を有し、装置が約１００までの別々の送り出し間隔にわたって供与電極（２２）及び対電極（２４）に約１９０μＡ〜２３０μＡのＤＣ電流を適用する電流源（３２）を有し、各々の送り出し間隔が約８〜１２分の持続時間を有し、そして供与液貯め（２６）がフェンタニル塩酸塩の少なくとも約９ｍｇを含有している、１記載の装置。
１０． 供与液貯め（２６）がフェンタニル塩酸塩の少なくとも約１２ｍｇを含有している、９記載の装置。
【００５１】
１１． 装置（１０）が銀アノード供与電極（２２）及びカソード対電極（２４）を含み、供与電極（２２）が、鎮痛薬を含有する供与液貯め（２６）と電気的に接触しており、供与液貯め（２６）が鎮痛薬ハロゲン化物以外のハロゲン化物の源を実質的に含有していない、フェンタニルハロゲン化物塩及びサフェンタニルハロゲン化物塩からなる群から選ばれる鎮痛薬を電気的輸送により経皮的に投与するための装置（１０）を造る方法において、
方法が鎮痛的に有効な量よりも少なくとも約２倍多い装入量の鎮痛薬ハロゲン化物塩を供与液貯め（２６）中に入れることにより特徴付けられる、装置（１０）の製法。
１２． 鎮痛薬がフェンタニルＨＣｌ又はサフェンタニルＨＣｌである、１１記載の方法。
１３． 鎮痛薬がフェンタニルハロゲン化物からなり、かつその装入量が鎮痛的に有効な量よりも少なくとも約２倍多い、１１記載の方法。
１４． 鎮痛薬がサフェンタニルハロゲン化物からなり、かつその装入量が鎮痛的に有効な量よりも少なくとも約４倍多い、１１記載の方法。
１５． 装置（１０）が、供与電極（２２）及び対電極（２４）に電気的輸送電流を適用する電源（３２）を含む、１１記載の方法。
【００５２】
１６． フェンタニル若しくはサフェンタニルの電気輸送送り出し中又はその後で、装置（１０）が一時的表皮皮膚変色を実質的に起こさない、１１記載の方法。
１７． 少なくとも約６時間の期間にわたって、装置（１０）が鎮痛薬を送り出すように適合されている、１１記載の方法。
１８． 期間が、鎮痛薬送り出しの複数の間隔からなる累積期間である、１７記載の方法。
１９． 約０．５〜０．８ｇの、水和された基準での重量を有する供与液貯め（２６）を用意することを包含し、装置（１０）が約１００までの別々の送り出し間隔にわたって供与電極（２２）及び対電極（２４）に約１９０μＡ〜２３０μＡのＤＣ電流を適用する電源（３２）を有し、各々の送り出し間隔が約８〜１２分の持続期間を有し、そして供与液貯め（２６）中にフェンタニル塩酸塩の少なくとも約９ｍｇを装入する、１１記載の方法。
２０． 供与液貯め（２６）中にフェンタニル塩酸塩の少なくとも約１２ｍｇを装入することを包含する、１８記載の方法。
【００５３】
２１． 下記アノードフェンタニル配合物と接触している銀アノード供与電極（２２）、カソード対電極（２４）、及び該供与電極（２２）とそして該対電極（２４）と連結されている電源（３２）を有する電気的輸送送り出し装置（１０）のためのアノードフェンタニル配合物であって、フェンタニルハロゲン化物塩の水溶液を含有する親水性マトリックスを含む配合物において、
該配合物が（ｉ）治療の期間中に鎮痛作用を達成させるために必要とされる最少装入量よりも少なくとも約２倍多い量であり；そして（ｉｉ）そこからのフェンタニルの経皮電気輸送送り出しの間に、そしてその後に一時的表皮皮膚変色を実質的に防止するのに十分な量である、フェンタニルハロゲン化物装入量により特徴付けられる、上記アノードフェンタニル配合物。
２２． フェンタニルハロゲン化物塩が配合物の約１．７重量％〜２．０重量％を占める、２１記載の配合物。
２３． フェンタニルハロゲン化物が配合物の約１．９〜２．０重量％を占める、２１記載の配合物。
２４． フェンタニルハロゲン化物がフェンタニル塩酸塩である、２１記載の配合物。
２５． 親水性マトリックスがポリビニルアルコールからなる、２１記載の配合物。
【００５４】
本発明の好ましい態様には以下が含まれる。
１． アノード配合物；前記アノード配合物と接触している銀アノード供与電極；カソード対電極；及び前記供与電極と前記対電極とを連結している電源；を有する、鎮痛薬を経皮的に送り出すための電気的輸送送り出し装置であって、
前記アノード配合物は、フェンタニルハロゲン化物塩及びサフェンタニルハロゲン化物塩からなる群から選択される少なくとも１つの塩の水溶液を含有する親水性マトリックスを含み、前記塩の装填量は、（ｉ）所定の送り出すべき量の少なくとも約２倍であり；（ｉｉ）フェンタニルの経皮電気輸送送り出しの間、そしてその後の一時的表皮皮膚変色を防止するために十分な量である、前記装置。
２． 前記塩がフェンタニルハロゲン化物塩から選択される１に記載の装置。
３． フェンタニルハロゲン化物塩がフェンタニル塩酸塩である２記載の装置
４． アノード配合物が約１．７重量％−２．０重量％のフェンタニルハロゲン化物塩を含む２または３に記載の装置。
５． 親水性マトリックスがポリビニルアルコールを含む１−４のいずれかに記載の装置。
６． さらに、鎮痛薬の送り出しを所定の送り出し量に制限するための手段を有する１−５のいずれかに記載の装置。
【産業上の利用可能性】
【００５５】
要するに、本発明は、銀アノード供与電極及び好ましくはヒドロゲルをベースとする供与液貯めを有する装置であって、フェンタニルの水溶性塩及びサフェンタニルの水溶性塩の経皮電気的輸送のための改良された装置を提供する。本電気的輸送装置は好ましくは患者によるコントロールの装置である。ヒドロゲル配合物は、電気的輸送装置の着用者の皮膚への銀イオン移動を防止し、そしてしたがって一時的表皮変色を防止するのに十分であって、そして鎮痛作用の許容出来る水準を提供するのに十分である医薬濃度を含有する。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】本発明に従う電気的輸送医薬送り出し装置の透視分解図である。
【符号の説明】
【００５７】
１０ 電気的輸送装置
２２ 銀アノード供与電極
２４ カソード対電極
２６ 供与液貯め
３２ 電源
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アノード配合物；前記アノード配合物と接触している銀アノード供与電極；カソード対電極；及び前記供与電極と前記対電極とを連結している電源；を有する、鎮痛薬を経皮的に送り出すための電気的輸送送り出し装置であって、
前記アノード配合物は、フェンタニルハロゲン化物塩及びサフェンタニルハロゲン化物塩からなる群から選択される少なくとも１つの塩の水溶液を含有する親水性マトリックスを含み、前記塩の装填量は、（ｉ）所定の送り出すべき量の少なくとも約２倍であり；（ｉｉ）フェンタニルの経皮電気輸送送り出しの間、そしてその後の一時的表皮皮膚変色を防止するために十分な量である、前記装置。
【請求項１】
アノード配合物；前記アノード配合物と接触している銀アノード供与電極；カソード対電極；及び前記供与電極と前記対電極とを連結している電源；を有する、鎮痛薬を経皮的に送り出すための電気的輸送送り出し装置であって、
前記アノード配合物は、フェンタニルハロゲン化物塩及びサフェンタニルハロゲン化物塩からなる群から選択される少なくとも１つの塩の水溶液を含有する親水性マトリックスを含み、前記塩の装填量は、（ｉ）所定の送り出すべき量の少なくとも約２倍であり；（ｉｉ）フェンタニルの経皮電気輸送送り出しの間、そしてその後の一時的表皮皮膚変色を防止するために十分な量である、前記装置。
【図１】
【公開番号】特開２００７−２３７００２（Ｐ２００７−２３７００２Ａ）
【公開日】平成１９年９月２０日（２００７．９．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１７２１７４（Ｐ２００７−１７２１７４）
【出願日】平成１９年６月２９日（２００７．６．２９）
【分割の表示】特願２００５−１４５１９９（Ｐ２００５−１４５１９９）の分割
【原出願日】平成８年６月５日（１９９６．６．５）
【出願人】（５００２１５８３８）アルザ コーポレイション (15)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年９月２０日（２００７．９．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年６月２９日（２００７．６．２９）
【分割の表示】特願２００５−１４５１９９（Ｐ２００５−１４５１９９）の分割
【原出願日】平成８年６月５日（１９９６．６．５）
【出願人】（５００２１５８３８）アルザ コーポレイション (15)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]