プロセス源からのオンラインサンプル採取
液体クロマトグラフィシステムのオンラインサンプルマネージャは、第一流入ポート、第二流入ポート、および排出ポートを有する流体Ｔ字管を含む。希釈剤ポンプは、希釈剤源から流体Ｔ字管の第一流入ポートまで希釈剤を移動させる。弁は、そこからプロセスサンプルを取得するためのプロセス源に接続された流体吸入ポートを有する。ポンプシステムは、弁から流体Ｔ字管の第二流入ポート内に取得されたプロセスサンプルを移動させ、そこでプロセスサンプルは、流体Ｔ字管の排出ポートから流出する希釈プロセスサンプルを生成するために、第一流入ポートに到達する希釈剤と融合する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、全出願内容が参照により本願に組み込まれる、「Ｏｎ−ｌｉｎｅ Ｓａｍｐｌｉｎｇ ｆｒｏｍ ａ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｓｏｕｒｃｅ」と題される、２０１０年２月２３日出願の、米国仮出願第６１／３０７，０２４号明細書の、優先権および恩典を主張する。
【０００２】
本発明は主に、液体クロマトグラフィシステムに関する。より具体的には、本発明は、プロセス源から直接サンプル採取するためのシステムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
クロマトグラフィは、混合物をその構成成分に分離するための、一連の手法である。たとえば、液体クロマトグラフィ用途において、ポンプが液体溶媒の混合物を取り込んでサンプルマネージャに送達するが、そこでサンプルはその到達を待っている。一般的にサンプルは、分析される物質である。サンプルの例は、いくつかを挙げると、タンパク質、タンパク質前駆体、タンパク質断片、反応生成物、およびその他の化合物の、複合混合物を含む。
【０００４】
様々な産業、このようなバイオ医薬品は、その反応またはその製造プロセスラインを評価するために、液体クロマトグラフィシステムを使用する。たとえば、製薬業者は、製造バッチが仕様通りに作られていることを確認するために、様々な時間にプロセスラインに沿って異なる場所でサンプルを採取することによってそのプロセスラインを監視するために、液体クロマトグラフィシステムを使用することができる。その他の製造業者は、反応が進むにつれて経時的にプロセスライン内の同じ場所でサンプルを採取して、特定の生化学反応をプロファイルするために、液体クロマトグラフィシステムを使用してもよい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
通常、分析のためにサンプルを取得する方式は、手作業中心である；個人がプロセスラインから手作業でサンプルを採取し、サンプルを液体クロマトグラフィシステムに入れ、注入および分析のためにこれを装填する。サンプルの取り扱いの間を通じて、サンプルを適切に標識するため、および分析過程を確実にきちんと記録するために注意を払わなければならず、さもなければ結果に不確定要素を導入する危険性がある。加えて、サンプルが注入前の希釈を必要とする場合、個人はまず、先に使用されたサンプルによる汚染を回避するために、希釈が行われるいかなる容器も洗浄しなければならない。さらに、手作業で行われる希釈はサンプルを浪費する可能性があり、これはしばしば高額なものとなる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様において、本発明は、第一流入ポート、第二流入ポート、および排出ポートを有する流体Ｔ字管を含む液体クロマトグラフィシステムのオンラインサンプルマネージャを特徴とする。希釈剤ポンプは、希釈剤源から流体Ｔ字管の第一流入ポートまで希釈剤を移動させる。弁は、そこからプロセスサンプルを取得するためのプロセス源に接続された流体吸入ポートを有する。ポンプシステムは、弁から流体Ｔ字管の第二流入ポート内に取得されたプロセスサンプルを移動させ、そこでプロセスサンプルは、流体Ｔ字管の排出ポートから流出する希釈プロセスサンプルを生成するために、第一流入ポートに到達する希釈剤と融合する。
【０００７】
別の態様において、本発明は、溶媒ストリームを生成する溶媒送達システムと、そこから溶媒ストリームを受け取って溶媒ストリーム内に希釈プロセスサンプルを導入するために溶媒送達システムと流体連通しているオンラインサンプルマネージャと、を含む、液体クロマトグラフィシステムを特徴とする。サンプルマネージャは、第一流入ポート、第二流入ポート、および排出ポートを有する流体Ｔ字管を含む。希釈剤ポンプは、希釈剤源から流体Ｔ字管の第一流入ポートまで希釈剤を移動させる。弁は、そこからプロセスサンプルを取得するためのプロセス源に接続された流体吸入ポートを有する。ポンプシステムは、弁から流体Ｔ字管の第二流入ポート内に取得されたプロセスサンプルを移動させ、そこでプロセスサンプルは、流体Ｔ字管の排出ポートから流出する希釈プロセスサンプルを生成するために、第一流入ポートに到達する希釈剤と融合する。
【０００８】
さらに別の態様において、本発明は、プロセス源でサンプル採取する方法を特徴とする。方法は、弁の流体吸入ポートをプロセス源に接続するステップを含む。
希釈剤は、希釈剤源から流体Ｔ字管の第一流入ポートまで移動させられる。プロセス源から取得されたプロセスサンプルは、弁の流体吸入ポートから流体Ｔ字管の第二流入ポート内に移動させられ、そこでプロセスサンプルは希釈剤と融合し、希釈プロセスサンプルを生成する。希釈プロセスサンプルは流体Ｔ字管の排出ポートから注入箇所に移動させられ、そこで希釈プロセスサンプルは溶媒ストリームに導入されることが可能である。
【０００９】
本発明の上記およびさらなる利点は、様々な図中で同様の番号が同様の構造要素および特徴を示している添付図面と合わせて以下の記載を参照することによって、より良く理解されるだろう。図面は必ずしも縮尺通りではなく、むしろ本発明の原理を図解するところで強調されている。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】オンラインサンプルマネージャを有する液体クロマトグラフィシステムの実施形態の機能ブロック図である。
【図２】オンラインでプロセスサンプルを自動的に取得および希釈し、希釈プロセスサンプルを溶媒組成物ストリームに導入するプロセスの実施形態のフロー図である。
【図３】選択されたプロセスラインからプロセスサンプルを取得するように構成された、サンプルマネージャの実施形態の機能図である。
【図４】取得されたプロセスサンプルで針を充填するように構成された図３のサンプルマネージャの実施形態の機能図である。
【図５】取得されたプロセスサンプルを希釈するように構成された図３のサンプルマネージャの実施形態の機能図である。
【図６】希釈プロセスサンプルを注入弁に装填するように構成された図３のサンプルマネージャの実施形態の機能図である。
【図７】装填された希釈プロセスサンプルを溶媒組成物ストリーム内に導入するように構成された図３のサンプルマネージャの実施形態の機能図である。
【図８】選択されたプロセスラインからプロセスサンプルを取得するように構成されたサンプルマネージャの別の実施形態の機能図である。
【図９】取得されたプロセスサンプルで針を充填するように構成された図８のサンプルマネージャの実施形態の機能図である。
【図１０】取得されたプロセスサンプルを希釈するように構成された図８のサンプルマネージャの実施形態の機能図である。
【図１１】希釈プロセスサンプルを注入弁に装填するように構成された図８のサンプルマネージャの実施形態の機能図である。
【図１２】装填された希釈プロセスサンプルを溶媒組成物ストリーム内に導入するように構成された図８のサンプルマネージャの実施形態の機能図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書に記載されるオンラインサンプルマネージャは、プロセス評価を目的とするプロセス（製造）環境、ならびに反応の監視および特徴付けを目的とする調査環境において、特定の用途を有する。本明細書で使用される際に、「オンライン」とは、手作業による介入を伴わずにほぼリアルタイムでプロセスラインから自動的にサンプルを採取し、その後取得されたプロセスサンプルを後のクロマトグラフィ分析のために希釈、装填、および注入するために、サンプルマネージャがプロセス（または生産）ラインに直接接続されていることを意味する。クロマトグラフィ分析はこのように、プロセスラインの連続動作と平行して行われる。ここでは生産ラインとプロセスラインとの間に区別はなく、いずれの用語も本明細書では同義に用いられ、いずれの用語も、そこから本明細書に記載されるようなオンラインサンプルマネージャがプロセスサンプルを直接的および自動的に採集することが可能なプロセス源の具体例であることは、理解されるべきである。
【００１２】
対照的に、「アットライン」システムは、そこから個人が手作業でプロセスサンプルを取得し、処理のためにシステム内にプロセスサンプルを入れて載置するプロセスラインに、物理的に近いが接続されていないことを意味する；その一方で、「インライン」システムは、プロセスライン自体に物理的に組み込まれたものである（この例においてクロマトグラフィ分析およびプロセスライン動作は、逐次処理に等しい）。
【００１３】
有利なことに、本明細書に記載されるオンラインシステムは、その内部で希釈を実行するための別の容器を必要としない。むしろ希釈は、取得されたプロセスサンプルを希釈剤ストリームと融合することにより、サンプルマネージャの配管設備（すなわち、チュービングおよびその他の内部部品）内で行われる。したがって、先に取得および希釈されたサンプルによる汚染を回避するために、別の容器が洗浄される必要はない。別の利点として、オンラインシステムは、もともと容器内で実行されていた希釈よりも少ない量のサンプルを用いる。
【００１４】
図１は、混合物をその構成成分に分離するためのオンライン液体クロマトグラフィシステム１０の実施形態を示す。液体クロマトグラフィシステム１０は、チュービング１６を通じてサンプルマネージャ１４（ここではプロセスサンプルマネージャまたはＰＳＭとも称される）と流体連通している溶媒送達システム１２を含む。一般的に、溶媒送達システム１２は、そこからチュービング２０を通じてポンプが溶媒を引き込む溶媒リザーバ１８と流体連通している、ポンプ（図示せず）を含む。一実施形態において、溶媒送達システム１２は二元溶媒マネージャ（ＢＳＭ）であり、これはそのリザーバ１８から溶媒を引き込んで溶媒組成物をＰＳＭ１４に送達するために、２つの個別直流ポンプを用いる。ＢＳＭの実行例は、Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．（Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）製の、ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ Ｂｉｎａｒｙ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒである。
【００１５】
ＰＳＭ１４は、ＰＳＭがチュービングによって直接接続され、そこからＰＳＭがプロセスサンプルを自動的に取得する、プロセスライン２２−１、２２−Ｎ（まとめて２２）と、流体連通している。一般的に、プロセスラインは、そこからサンプルが自動的に取得されることが可能なプロセス源の代表例である。プロセスラインの例は、製薬プロセス、ビーカー反応、出口ライン（洗浄評価）、反応チャンバ、および発酵反応を含む。
【００１６】
複数の異なるプロセスラインからプロセスサンプルを取得するように図示されているものの、ＰＳＭ１４は１つの生産ラインのみからプロセスサンプルを取得することも可能であり、その１つのプロセスラインの異なる段（場所および／または時間ベースで）においてプロセスサンプルを取得するようにそこに接続されてもよい。たとえば、ＰＳＭは、化学反応の進行を監視するために、異なる時間間隔でプロセスラインからサンプルを取得することが可能である。
【００１７】
加えて、ＰＳＭ１４は、取得されたプロセスサンプルを希釈するために使用される希釈剤源２４と、ならびに、溶媒送達システム１２から到達する溶媒組成物ストリームと組み合わせられた希釈プロセスサンプルを含む溶出物を受容するために、粒状物質のクロマトグラフィカラムと、または検出器（たとえば質量分析計）と、流体連通している。
【００１８】
液体クロマトグラフィシステム１０は、溶媒送達システム１２およびＰＳＭ１４と信号通信しているデータシステム（図示せず）を、さらに含む。データシステムは、溶媒送達システム１２とＰＳＭ１４との間の信号通信を扱うための、プロセッサおよびスイッチ（たとえばイーサネット(登録商標)スイッチ）を有する。加えて、データシステムは、本明細書に記載されるように、プロセスサンプルを自動的に取得および希釈し、希釈プロセスサンプルを溶媒組成物ストリームに導入するために、ＰＳＭによって行われる様々な段階の動作（たとえば、ポンプのオンおよびオフ、弁の回転）を実行するように、プログラムされている。加えて、ホスト計算システム（図示せず）はデータシステムと通信しており、それによって担当者は、データシステムの性能に影響する、様々なパラメータおよびプロファイルをダウンロードすることができる。
【００１９】
図２は、プロセスサンプルをオンラインで自動的に取得および希釈し、希釈プロセスサンプルを溶媒組成物ストリームに導入するための、方法５０の実施形態を示す。簡単にまとめると、ステップ５２において、チュービングによってＰＳＭ１４に直接接続されているプロセス源から、サンプルが選択される。以下により詳細に記載されるように、ＰＳＭは複数のプロセス源に直接接続されることが可能であり、そこから１つの源が選択される。ＰＳＭ１４は、選択されたプロセス源からプロセスサンプルを自動的に取得する（ステップ５４）。プロセスサンプルは、ＰＳＭ内で注射針の中に移動させられる（ステップ５６）。プロセスサンプルは注射針から分注され、ＰＳＭの配管設備内で希釈剤を用いて希釈される（ステップ５８）。プロセスサンプルおよび希釈剤を含む希釈液は、注入弁内に向かってポンピングされて装填され（ステップ６０）、そこで希釈プロセスサンプルは、溶媒送達システム１２によって提供される溶媒組成物ストリームに導入される（ステップ６２）。今や希釈プロセスサンプルを含有する溶媒組成物ストリームは、カラム（および／または検出器）まで流動する（ステップ６４）。
【００２０】
図３は、始動弁１００、サンプル採取弁１０２、プロセス選択弁１０４、および注入弁１０６を含む、ＰＳＭ１４の一実施形態の、非常に簡素化された図を示す。一実施形態において、各弁は、複数の流体ポート１０８および１つ以上の貫流導管１１０を有する、個別の、独立動作可能な回転弁である。主に回転弁として記載されるものの、始動、サンプル採取、プロセス選択、および注入弁のうちのいずれか１つ以上が別の種類の弁を用いて実現されることも可能であり、その例は、滑り弁、ソレノイド、およびピン弁を含むが、これらに限定されない。各貫流導管１１０は、１対の隣接する流体ポートの間の通路を提供する（プロセス選択弁１０４の貫流導管は、以下により詳細に記載されるように、例外である）。与えられた弁が回転するとき、その貫流導管は、弁の回転方向に応じて、時計回りまたは反時計回りに移動する。この移動は、貫流導管を別の対の隣接する流体ポートに切り替えるように作用して、先に接続された対の流体ポート、から通路を取り外しながら、この異なる対の間に流体通路を確立する。
【００２１】
図３において、様々な弁１００、１０２、１０４、および１０６は、プロセスラインを選択し、選択されたプロセスラインからプロセスサンプルを取得し、そしてプロセスサンプルをプロセスサンプルマネージャ１４内に入れるように、構成されている。この構成は本明細書において、サンプル選択構成と称される。
【００２２】
始動弁１００は、６つの流体ポート１０８−１、１０８−２、１０８−３、１０８−４、１０８−５、および１０８−６、ならびに２つの貫流導管１１０−１、１１０−２を有する。チュービングは、流体ポート１０８−１をサンプル採取弁１０２の流体ポート１０８−９に、流体ポート１０８−２を希釈剤源２４に、流体ポート１０８−３を変換器１１４を通じて希釈剤ポンプ１１２に、そして流体ポート１０８−４を流体Ｔ字管１１６と、接続する。
【００２３】
流体Ｔ字管１１６は、本実施形態では希釈剤を受容するために結合されている第一流入ポート７０、プロセスサンプルをその内部に注入するための第二流入ポート７２（以下、注入ポートとも称される）、および排出ポート７４を有する。流体Ｔ字管の実行例は、全出願内容が参照により本願に組み込まれる、２０１０年７月１３日発行の米国特許第７，７５４，０７５号明細書に記載されている。
【００２４】
加えて、流体ポート１０８−５はチュービングによって洗浄剤源１１８に接続され、流体ポート１０８−６はチュービングによって変換器１２２を経由してサンプルポンプ１２０に接続されている。このサンプル選択構成において、貫流導管１１０−１は流体ポート１０８−１と１０８−６との間に流体通路を提供し、貫流導管１１０−２は流体ポート１０８−３と１０８−４との間に流体通路を提供する。
【００２５】
サンプル採取弁１０２は、６つの流体ポート１０８−７、１０８−８、１０８−９、１０８−１０、１０８−１１、および１０８−１２、ならびに３つの貫流導管１１０−３、１１０−４、および１１０−５を有する。この実施形態において、流体ポート１０８−７および１０８−８は使用されず、塞がれている。チュービングは、流体ポート１０８−９を始動弁１００の流体ポート１０８−１に、および流体ポート１０８−１０を注射針１２４に、接続する。
【００２６】
注射針２４は、針駆動部１２６の制御の下で注入ポート７２に出入りする先端を有する。注入ポート７２は、先端が内部に流し込むときに漏れ防止シールを形成する。注射針１２４の（注入ポート７２の内外への）移動および位置の制御に加えて、針駆動部１２６は、バイアル１２５と注入ポート７２との間で角度方向に（シータ運動）注射針を移動させることも可能である。
【００２７】
チュービングは、流体ポート１０８−１１をポンプ１２８の一端に、および流体ポート１０８−１２を廃液１３０の収集に用いられるリザーバに、接続する。このポンプ１２８は、一方向または二方向蠕動ポンプ、あるいはｍｉｌｌｉＧＡＴポンプであってもよい。サンプル選択構成において、貫流導管１１０−５は流体ポート１０８−１１と１０８−１２との間に流体通路を提供し、それによってポンプ１２８と廃液リザーバ１３０との間に連続流体通路を提供する。
【００２８】
プロセス選択弁１０４は、６つの流体吸入ポート１０８−１３、１０８−１４、１０８−１５、１０８−１６、１０８−１７、および１０８−１８と、流体排出ポート１０８−１９と、１つの貫流導管１１０−６と、を有する。貫流導管１１０−６は、プロセス選択弁１０４と同心の流体排出ポート１０８−１９を、選択されたプロセスラインに結合する。弁が回転すると、貫流導管１１０−６は、弁の回転方向にかかわらず、一端において流体排出ポート１０８−１９と結合したままであり、もう一方の端では、異なる流体吸入ポートと新たに結合する。このためこの回転は、これを流体排出ポート１０８−１９と結合することによって、異なるプロセス源（すなわち、その流体吸入ポートに接続されたもの）を選択し、先に選択されていたプロセス源との接続を解除するのに、役立つ。
【００２９】
一般的に、プロセス選択弁１０４は６つのラインを、ユーザが適切と思うように接続できるようにする。この実施形態において、たとえば、４つの流体吸入ポート１０８−１３、１０８−１４、１０８−１６、および１０８−１７は、異なるプロセスラインに接続されている：チュービングは、流体吸入ポート１０８−１３を第一プロセスライン（Ｐ１）に、流体吸入ポート１０８−１４を第二プロセスライン（Ｐ２）に、流体吸入ポート１０８−１６を第三プロセスライン（Ｐ３）に、そして流体吸入ポート１０８−１７を第四プロセスライン（Ｐ４）に接続する。その他の流体吸入ポート１０８−１５および１０８−１８は、望ましいときに（たとえば、プロセスサンプル取得の間）ポンプおよびチュービングからいかなる取得されたプロセスサンプル物質も除去するために使用される、洗浄剤源に接続される。流体排出ポート１０８−１９は、チュービングによってポンプ１２８の入口端に接続されている。
【００３０】
注入弁１０６は、６つの流体ポート１０８−２０、１０８−２１、１０８−２２、１０８−２３、１０８−２４、および１０８−２５、３つの貫流導管１１０−７、１１０−８、１１０−９、ならびにサンプルループ１３２を有する。サンプルループ１３２の一端は流体ポート１０８−２０に接続され、サンプルループ１３２の他方の端は流体ポート１０８−２３に接続されている。チュービングは、流体ポート１０８−２４をカラム（Ｃ／Ｍ）に、流体ポート１０８−２５を溶媒送達システム１２（図１）に、流体ポート１０８−２１を廃液収集リザーバに、そして流体ポート１０８−２２を混合器１３４の出口端に、接続する。一実施形態において、混合器１３４の容量は１０μＬである。
【００３１】
サンプル選択構成に注入弁１０６を用いると、貫流導管１１０−７は流体ポート１０８−２０と１０８−２５との間に流体通路を提供し；貫流導管１１０−８は流体ポート１０８−２１と１０８−２２との間に流体通路を提供し；貫流導管１１０−９は流体ポート１０８−２３と１０８−２４との間に流体通路を提供する。
【００３２】
ＰＳＭがサンプル選択構成に含まれるとき、サンプル採取弁１０２およびプロセス選択弁１０４の個々の構成はともに、選択されたプロセスラインＰ１から廃液リザーバ１３０の間に連続流体通路を提供する。プロセス選択弁１０４の貫流導管１１０−６は、流体吸入ポート１０８−１３と流体排出ポート１０８−１９との間に流体通路を提供し、それによってポンプ１２８をプロセスラインＰ１と流体連通させ、サンプル採取弁１０２の貫流導管１１０−５は、流体ポート１０８−１１と流体ポート１０８−１２との間に通路を提供し、これはチュービングによって廃液１３０に接続されている。
【００３３】
選択されたプロセスライン、ここではたとえばＰ１からサンプルを取得するために、ポンプ１２８が作動されて、プロセスラインＰ１から貫流導管１１０−７を通じてプロセスサンプルを引き出し、取得されたプロセスサンプルをサンプル採取弁１０２の流体ポート１０８−１１に送達する。流体ポート１０８−１１から、プロセスサンプルは貫流導管１１０−５を通じて流体ポート１０８−１２まで移動する。十分なプロセスサンプルが引き出された後、ポンプ１２８は作動を停止される。通常、ポンプ１２８は、ポンプおよびチュービングの容量以上のプロセスサンプルを引き出す。このような過剰プロセスサンプルは、廃液リザーバ１３０内に流入する。図３の矢印１２９は、プロセスＰ１から廃液リザーバ１３０へのプロセスサンプルの流れを示す。
【００３４】
その他の弁、すなわち始動弁１００および注入弁１０６は、プロセスサンプルの取得およびＰＳＭ１４への投入には関わらない。
【００３５】
図４は、引き出されたプロセスサンプルを注射針１２４内に移動させるように弁が構成されている、図３のシステムを示す。プロセス選択弁１０４および注入弁１０６の構成は、図３のものと変わらないが、その一方で始動弁１００およびサンプル採取弁１０２の構成は変化している。この構成は、サンプル引き出し構成と称される。
【００３６】
図３のサンプル選択構成と比較すると、始動弁１００は、貫流導管１１０−２が流体ポート１０８−２を流体ポート１０８−３に結合させ、希釈剤ポンプ１１２を希釈剤源２４に効果的に結合させるように、１つのポート位置分だけ時計回りに回転させられている。始動弁１００の回転はまた、貫流導管１１０−１を経由して流体ポート１０８−５を流体ポート１０８−６に結合し、それによってサンプルポンプ１２０を洗浄剤源１１８に結合させる。サンプルポンプ１２０は、矢印１３１で示されるように、洗浄液を引き出してサンプルポンプ１２０をパージするために、作動される。
【００３７】
サンプル採取弁１０２は、貫流導管１１０−４が流体ポート１０８−１０を流体ポート１０８−１１に結合し、それによってポンプ１２８を注射針１２４に流体的に結合するように、１つのポート位置分だけ時計回りに（あるいは、反時計回りの回転も同等の構成を実現する）回されている。矢印１３３で示されるように、ポンプ１２８の動作は、選択されたプロセスライン（ここではＰ１）から取得されたプロセスサンプルを注射針内に押し込む（注射針はこの時点で注入ポートから引き上げられる；注射針のいかなる過剰充填分も廃液として捕捉させる）。
【００３８】
針がプロセスサンプルで満ちている間、貫流導管１１０−３は流体ポート１０８−８を流体ポート１０８−９に結合し、その一方で貫流導管１１０−５は流体ポート１０８−７を流体ポート１０８−１２に結合する。流体ポート１０８−７および１０８−８の両方が塞がれているので、これらの接続は流体フローに通路を提供しない。
【００３９】
図５は、取得されたプロセスサンプルを希釈するように弁が構成されている、図３のＰＳＭ１４を示す。プロセス選択弁１０４および注入弁１０６の構成は、図４のものと変わらないが、その一方で始動弁１００およびサンプル採取弁１０２の構成は変化している。この構成は、サンプル希釈構成と称される。
【００４０】
図４のサンプル引き出し構成と比較すると、始動弁１００は１つのポート位置分だけ反時計回りに回されている（すなわち、図３の構成に戻る）。このサンプル希釈構成において、貫流導管１１０−２は流体ポート１０８−３を流体ポート１０８−４に結合させ、それによって希釈剤ポンプ１１２を流体Ｔ字管１１６に接続されたチュービングに流体的に結合させる。希釈剤ポンプ１１２の動作は今や、引き出された希釈剤をチュービングを通じて流体Ｔ字管１１６の第一流入ポート７０へ、矢印１１７で示される方向に押し出す。
【００４１】
やはり図４のサンプル引き出し構成と比較して、サンプル採取弁１０２は１つのポート位置分だけ回転させられる（たとえば、図３の構成に戻る）。このサンプル希釈構成において、貫流導管１１０−４は流体ポート１０８−９を流体ポート１０８−１０に結合させ、これは、流体ポート１０８−６を流体ポート１０８−１に結合させる始動弁１００の貫流導管１１０−１とともに、サンプルポンプ１２０と注射針１２４との間に連続流体通路を提供する。
【００４２】
注射針１２４を注入ポート７２内に位置決めする針駆動部１２６を用いて、サンプルポンプ１２０の動作は、矢印１１９で示されるように、貫流導管１１０−１を通じて注射針１２４内に（針の先端の反対側の末端）、先に引き出された洗浄剤１１８を押し出す。洗浄剤１１８は注射針１２４内のプロセスサンプルを移動させ、矢印１２１で示されるように、注射針内のプロセスサンプルを流体Ｔ字管１１６に流し込む。
【００４３】
流体Ｔ字管１１６は、第一流入ポート７０に到達する希釈剤ストリームを、注入ポート７２に到達するプロセスサンプルストリームと融合させるように動作する。結果的な希釈液は、排出ポート７４を通じて流体Ｔ字管１１６を離れ、矢印１２３で示されるように、混合器１３４まで移動する。混合器１３４は、希釈液が注入弁１０６の流体ポート１０８−２２に到達する前に、希釈液をさらに均質化する。希釈液のいかなる過剰充填分も、廃液まで流体ポート１０８−２２から貫流導管１１０−８を通じて流体ポート１０８−２１を出るように、通過する。
【００４４】
プロセスサンプルの希釈の間、希釈剤ポンプ１１２およびサンプルポンプ１２０は、流体を同時に移動させる。これらのポンプの流量は、希釈率（プロセスサンプル流量に対する全体的な希釈剤流量）を決定する。たとえば、希釈剤ポンプが９０μｌ／ｍｉｎ押し出す間にサンプルポンプ１２０が１０μｌ／ｍｉｎ押し出す、１００μｌ／ｍｉｎの総希釈剤流量を検討してみる：結果は、１０：１の希釈である。たとえば、希釈剤ポンプが５０μｌ／ｍｉｎ押し出す間にサンプルポンプ１２０が５０μｌ／ｍｉｎ押し出すとき、結果は２：１の希釈である。
【００４５】
図６は、希釈プロセスサンプルを注入弁内のサンプルループ１３２内に装填するように弁が構成されている、図３のシステムを示す。始動弁１００、サンプル採取弁１０２、およびプロセス選択弁１０４の構成は、図５のものと変わらないが、その一方で注入弁１０６の構成は変化している。
【００４６】
希釈プロセスサンプルを装填するとき、注入弁１０６は、貫流導管１１０−８が流体ポート１０８−２２を流体ポート１０８−２３に結合させ、それによってサンプルループ１３２の一端を混合器１３４と流体的に結合させるように、図５のその位置から１つのポート位置分だけ反時計回りに回転させられている。サンプルポンプ１２０の連続動作は、矢印１２７で示されるように、希釈液をサンプルループ１３２内に向かって押し出す（希釈剤ポンプ１１２は作動停止されている）。注入弁１０６の回転もまた、流体ポート１０８−２０を流体ポート１０８−２１に結合させるように貫流導管１１０−７を位置決めし、それによって、サンプルループ１３２のいかなる過剰充填分も捕捉するために、混合器１３４から廃液までの連続流体通路を提供する。
【００４７】
図７は、サンプルループ内のプロセスサンプルを溶媒送達システムから注入弁に到達する溶媒組成物ストリーム内に注入するように弁が構成されている、図３のシステムを示す。始動弁１００、サンプル採取弁１０２、およびプロセス選択弁１０４の構成は、図６のものと変わらないが、その一方で注入弁１０６の構成は変化している。希釈プロセスサンプルを溶媒組成物ストリームに導入するために、注入弁１０６は、貫流導管１１０−７が流体ポート１０８−２０を流体ポート１０８−２５に結合させ、貫流導管１１０−９が流体ポート１０８−２３を流体ポート１０８−２４に結合させるように、図６のその位置から１つのポート位置分だけ時計回りに回転させられている（すなわち、図５の位置に戻る）。この構成は、サンプルループ１３２の全長を、ひいてはその中に収容される希釈プロセスサンプルを、溶媒送達システムから到達する溶媒組成物ストリームの経路内に配置し、それによってプロセスサンプルを溶媒組成物に導入する。この段階の間、注射針１２４は注入ポート７２内に降下され、希釈剤ポンプ１１２およびサンプルポンプ１２０はいずれもポンピングしている。希釈剤ポンプは洗浄溶媒でその流体回路を洗浄し、充填サイクルをもって段階を終了する。サンプルポンプはサンプルでその流体回路を洗浄し、空のまま段階を終了する。
【００４８】
図８は、図３に示される実施形態に関連して記載された始動弁１００、サンプル採取弁１０２、プロセス選択弁１０４、および注入弁１０６を含むプロセスサンプルマネージャ１４’の別の実施形態の機能ブロック図を示す。具体的に言及されない限り、流体Ｔ字管１１６、注射針１２４、針駆動部１２６、混合器１３４、およびポンプ１１２、１２０、１２８などのプロセスサンプルマネージャ１４’のその他の部品は、図３に示される実施形態に関連して記載されたその同等物に等しい。ここでも、主に回転弁として記載されるものの、始動、サンプル採取、プロセス選択、および注入弁のうちのいずれか１つ以上が別の種類の弁を用いて実現されることも可能であり、その例は、滑り弁、ソレノイド、およびピン弁を含むが、これらに限定されない。一変形例で、プロセスサンプルマネージャ１４’は、ポンプ１２８を横断して接続された背圧調整器（ＢＰＲ）１５２を含む。別の変形例は、選択されたプロセスラインから最初に取得されたときに特定量のプロセスサンプルを保持するための、ループ１５０の使用である。図３に示される実施形態からの別の変形例は、以下にさらに記載されるように、様々な部品を相互接続するチュービングに関する。
【００４９】
図８において、様々な弁１００、１０２、１０４、および１０６は、プロセスラインを選択し、選択されたプロセスラインからプロセス資料を取得し、そしてプロセスサンプルをプロセスサンプルマネージャ１４’内に導入するように、構成されている。この構成は一般的に、サンプル選択構成と称される。
【００５０】
始動弁１００を参照すると、チュービングは、流体ポート１０８−１を注射針１２４の一端（先端の反対側）に接続する。加えて、流体ポート１０８−２はチュービングによって希釈剤源２４に、流体ポート１０８−３はチュービングによって変換器１１４を通じて希釈剤ポンプ１１２に、そして流体ポート１０８−４はチュービングによって流体Ｔ字管１１６の第一流入ポート７０に、接続されている。始動弁１００の流体ポート１０８−５はチュービングによって洗浄剤１１８に、そして流体ポート１０８−６はチュービングによって変換器１２２を通じてサンプルポンプ１２０に接続されている。
【００５１】
始動弁がこのサンプル選択構成にあるとき、貫流導管１１０−１は流体ポート１０８−５と１０８−６との間に流体通路を提供し、それによってサンプルポンプ１２０を洗浄剤１１８に結合するが、その一方で貫流導管１１０−２は、希釈剤ポンプ１１２を希釈剤２４と結合させるために、流体ポート１０８−２と１０８−３との間に流体通路を提供する。
【００５２】
サンプル採取弁１０２を参照すると、チュービングは、流体ポート１０８−７をポンプ１２８の一端に、流体ポート１０８−８を流体Ｔ字管１１６の排出ポート７４に、流体ポート１０８−９を混合器１３４の入り口側に、そして流体ポート１０８−１２をプロセス選択弁１０４の流体排出ポート１０８−１９に、接続する。
【００５３】
サンプル選択構成でサンプル採取弁１０２を用いると、貫流導管１１０−３は流体ポート１０８−８と１０８−９との間に流体通路を提供し、それによって流体Ｔ字管１１６の排出ポート７４と混合器１３４の入り口側との間に連続流体通路を提供する。貫流導管１１０−５は流体ポート１０８−７と１０８−１２との間に流体通路を提供し、それによってポンプ１２８からサンプル弁１０２およびプロセス選択弁１０４を通じて選択されたプロセスライン（ここではＰ１）まで延在する、連続流体通路を提供する。
【００５４】
プロセス選択弁１０４を参照すると、チュービングは、流体吸入ポート１０８−１３を第一プロセスライン（Ｐ１）に、流体吸入ポート１０８−１４を第二プロセスライン（Ｐ２）に、流体吸入ポート１０８−１６を第三プロセスライン（Ｐ３）に、そして流体吸入ポート１０８−１７を第四プロセスライン（Ｐ４）に接続する。流体吸入ポート１０８−１５および１０８−１８は、望ましいときにポンプ１２８およびチュービングからいずれの取得されたプロセスサンプルも除去するために使用される、洗浄剤源に接続されている。先に述べられたように、プロセス選択弁１０４の流体排出ポート１０８−１９は、チュービングによってサンプル採取弁１０２の流体ポート１０８−７に接続されている。貫流導管１１０−６は、そこからプロセスサンプルストリームを取得するために、この流体排出ポート１０８−１９を選択されたプロセスラインに、ここではたとえばプロセスラインＰ１に、結合させる。やはり一般的に、プロセス選択弁１０４は、６つのラインを、ユーザが適切と思うように接続できるようにし、図８に示される接続は１つの例に過ぎない。
【００５５】
注入弁１０６を参照すると、チュービングは、流体ポート１０８−２４をカラムまたは検出器（Ｃ／Ｍ）に、流体ポート１０８−２５を溶媒送達システム１２（図１）に、流体ポート１０８−２１を廃液収集リザーバに、そして流体ポート１０８−２２を混合器１３４の出口側に、接続する。サンプル選択構成に注入弁１０６を用いると、貫流導管１１０−７は流体ポート１０８−２０と１０８−２５との間に流体通路を提供し、貫流導管１１０−８は流体ポート１０８−２１と１０８−２２との間に流体通路を提供し貫流導管１１０−９は流体ポート１０８−２３と１０８−２４との間に流体通路を提供する。
【００５６】
プロセスサンプルを取得してプロセスサンプルマネージャ１４’内に導入するとき、注射針１２４は流体Ｔ字管１１６の注入ポート７２内に位置決めされ、プロセス選択弁１０４は所望のプロセスライン（ここでは、たとえばプロセスＰ１）に設定される。ポンプ１２８は、所定の流量（たとえば１５ｍｌ／ｍｉｎ）で所定時間（たとえば３０秒）だけ選択されたプロセスラインからプロセスサンプルを引き出すために、作動される。プロセスサンプルは、流体ポート１０８−１３を通じてプロセス選択弁１０４に流し込み、貫流導管１１０−６を横断して、流体ポート１０８−１９を通じて出る。
【００５７】
連結チュービングを通じて進みながら、プロセスサンプルは流体ポート１０８−１２でサンプル採取弁１０２に流し込む。この流体ポート１０８−１２から、貫流導管１１０−６はプロセスサンプルを流体ポート１０８−７に搬送する。流体ポート１０８−７から、プロセスサンプルはポンプ１２８によってループ１５０内に引き込まれる。ループ１５０がプロセスサンプルで満たされた後、いかなる過剰分も、ポンプ１２８を通じて廃液１５６まで通過する。
【００５８】
図９は、針の先端を通じて注射針１２４内にプロセスサンプルを吸引するように弁が構成されている、図８のサンプルマネージャ１４’を示す。プロセス選択弁１０４および注入弁１０６の構成は、図８のものと変わらないが、その一方で始動弁１００およびサンプル採取弁１０２の構成は変化している。この構成は、サンプル引き出し構成と称される。
【００５９】
図８の構成に対して、始動弁１００は、貫流導管１１０−２が流体ポート１０８−３を流体ポート１０８−４に結合し、それによって希釈剤ポンプ１１２を流体Ｔ字管１１６に接続されたチュービングに結合させるように、１つのポート位置分だけ反時計回りに回転させられている。加えて、貫流導管１１０−１は流体ポート１０８−６を流体ポート１０８−１に結合させる。加えて、サンプル採取弁１０２は、貫流導管１１０−５が流体ポート１０８−７を流体ポート１０８−８に結合させ、それによってＴ字管１１６の排出ポート７４をポンプ１２８に結合させるように、図８の位置から１つのポート位置分だけ時計回りに回転させられている（あるいは、これは反時計回りに回されて、同じ構成を実現することも可能である）。
【００６０】
Ｔ字管１１６内の弁は、排出ポート７４から流入ポート７０へのいかなる流れも防止しながら、排出ポート７４と注入ポート７２との間に流体通路を提供する。針１２４が注入ポート７２内に配置された状態で、この構成は、ポンプ１２８からサンプルポンプ１２０まで、注射針１２４の先端を通過する連続流体通路を提供する。
【００６１】
サンプル引き出し構成にありながら、ポンプ１２８は作動されており、選択されたＰ１プロセスラインから引き出されたプロセスサンプルを、針の先端を通じて注射針１２４内に押し込む。同時に、サンプルポンプ１２０は作動されており、ポンプ１２８によって押されているプロセスサンプルを引き出す。プロセスサンプルによって取られる経路は、矢印１５５によって表される。
【００６２】
別のポンプ１２８がプロセスサンプルを押し出す間に１つのポンプ１２０がプロセスサンプルを引き出すことで、ポンプの流量が互いに等しくない場合ポンプ１２０、１２８の間のチュービング内に真空が発生するか（ポンプ１２８が押し出すよりも速くポンプ１２０が引くため）、または圧力が上昇し（ポンプ１２０が引くよりも速くポンプ１２８が押し出すため）、そのいずれもＰＳＭ１４’の適切な動作にとって望ましい条件ではない。したがって、一実施形態において、ポンプの流量は、ポンプ１２０が引くよりも速い速度でポンプ１２８が押し出すようにあらかじめ決定され、ＢＰＲ１５２は、ポンプ１２０、１２８の間のチュービング内の圧力の結果的ないかなる上昇も特定のレベルを超えないことを保証する。たとえば、ポンプ１２８は６００μｌ／ｍｉｎで２２０μｌのプロセスサンプルを分注することが可能であり、その一方でサンプルポンプ１２０は３００μｌ／ｍｉｎで１００μｌ引き出す。特定レベルの圧力に到達した後、ＢＰＲ１５２は開放し、ポンプ１２０、１２８の間の圧力はその後一定のままとなる。
【００６３】
図１０は、吸引されたプロセスサンプルを希釈するように弁が構成されている、図８のサンプルマネージャ１４’を示す。始動弁１００、プロセス選択弁１０４、および注入弁１０６の構成は、図９のものと変わらないが、その一方でサンプル採取弁１０２の構成は、貫流導管１１０−３が流体ポート１０８−８と１０８−９との間に流体通路を提供し、そうして流体Ｔ字管１１６の排出ポート７４からサンプル採取弁１０２を通じて混合器１３４まで連続流体通路を提供するように、１つのポート位置分だけ回転させられている（たとえば、図８の構成に戻る）。プロセスサンプルの希釈液は、この通路を移動して注入弁１０６に到達する。
【００６４】
プロセスサンプルの希釈の間、サンプルポンプ１２０は、サンプルを引き出すために使用されるポンピング方向を逆転させ、希釈剤ポンプ１１２およびサンプルポンプ１２０はいずれも同時に流体を押し出す：希釈剤ポンプは希釈剤を移動させ、その一方でサンプルポンプはプロセスサンプルを移動させる。これらのポンプ１１２、１２０の流量は、希釈率を決定する（プロセスサンプル流量に対する総希釈液流量）。希釈剤ポンプ１１２の動作は、矢印１５７で示されるように、希釈剤を流体Ｔ字管１１６に分注し、その一方でサンプルポンプ１２０の動作は、矢印１５９で示されるように、吸引されたプロセスサンプルを流体Ｔ字管１１６の注入ポート７２に分注する。希釈プロセスサンプルは、矢印１６１で示されるように、排出ポート７４を通じて流体Ｔ字管１１６を離れる。混合器１３４から、希釈プロセスサンプルは注入弁１０６内に移動する。いかなる過剰な希釈プロセスサンプルも、注入弁１０６の貫流導管１０８−８を通じて廃液リザーバ内に流入することが可能である。
【００６５】
図１１は、注入弁１０６内のサンプルループ１３２内に希釈液を装填するように弁が構成されている、図８のサンプルマネージャ１４’を示す。始動弁１００、サンプル採取弁１０２、およびプロセス選択弁１０４の構成は、図１０のものと変わらないが、その一方で注入弁１０６の構成は、貫流導管１１０−８が流体ポート１０８−２２を流体ポート１０８−２３に結合させるように、１つのポート位置分だけ反時計回りに回転させられている。注入弁のこの構成は、サンプルループ１３２の一端を混合器１３４に結合させる。サンプルポンプ１２０の連続動作は、希釈液１６１をサンプルループ１３２内に移動させる（希釈剤ポンプ１１２が作動していない間）。
【００６６】
図１２は、溶媒送達システムから注入弁１０６に到達する溶媒組成物ストリーム内にサンプルループ１３２内のプロセスサンプルを注入するように弁が構成されている、図８のサンプルマネージャ１４’を示す。始動弁１００、サンプル採取弁１０２、およびプロセス選択弁１０４の構成は、図１１のものと変わらないが、その一方で注入弁１０６の構成は変化している。希釈プロセスサンプルを溶媒組成物ストリームに導入するために、注入弁１０６は、貫流導管１１０−７が流体ポート１０８−２０を流体ポート１０８−２５に結合させ、貫流導管１１０−７が流体ポート１０８−２３を流体ポート１０８−２４に結合させるように、図１１の位置から１つのポート位置分だけ時計回りに回転させられている（図１０の位置に戻る）。この構成は、サンプルループ１３２全体を、ならびにそこに収容されている希釈プロセスサンプルを、溶媒送達システムから到達する溶媒組成物ストリームの経路内に配置する。このようにして、希釈プロセスサンプルは溶媒組成物ストリームに導入される。加えて、この段階の間、注射針１２４は注入ポート７２内に降下され、希釈剤ポンプ１１２およびサンプルポンプ１２０はいずれもポンピングしている。希釈剤ポンプは洗浄溶媒でその流体回路を洗浄し、充填サイクルをもって段階を終了する。サンプルポンプはサンプルでその流体回路を洗浄し、空のまま段階を終了する。
【００６７】
当業者によって理解されるように、本発明の態様は、システム、方法、またはコンピュータプログラム製品として実現されてもよい。したがって、本発明の態様は、全ハードウェアの実施形態、全ソフトウェアの実施形態（ファームウェア、常駐ソフトウェア、マイクロコードなどを含む）、または一般的に「回路」、「モジュール」、または「システム」と称されてもよいソフトウェアおよびハードウェア態様を組み合わせた実施形態の形を取ってもよい。さらに、本発明の態様は、コンピュータ読み取り可能プログラムコードが実行される１つ以上のコンピュータ読み取り可能媒体において実現される、コンピュータプログラム製品の形を取ってもよい。
【００６８】
１つ以上のコンピュータ読み取り可能記憶媒体のいかなる組み合わせが利用されてもよい。コンピュータ読み取り可能記憶媒体は、たとえば電子、磁気、光、電磁、赤外線、または半導体システム、機器、または装置、または上記のいずれか適切な組み合わせであってもよいが、これらに限定されない。コンピュータ読み取り可能記憶媒体のより具体的な例（完全ではないリスト）は、以下を含むだろう：１つ以上の配線を有する電気的接続、携帯型コンピュータディスケット、ハードディスク、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、読み取り専用メモリ（ＲＯＭ）、消去可能プログラム可能読み取り専用メモリ（ＥＰＲＯＭまたはフラッシュメモリ）、光ファイバ、携帯型コンパクトディスク読み取り専用メモリ（ＣＤ−ＲＯＭ）、光記憶装置、磁気記憶装置、または上記のいずれか適切な組み合わせ。本文献の文脈において、コンピュータ読み取り可能記憶媒体は、命令実行システム、機器、または装置によって、またはこれらに関連して使用されるプログラムを収容または記憶することが可能な、いずれの有形媒体であってもよい。
【００６９】
コンピュータ読み取り可能媒体上で実行されるプログラムコードは、無線、有線、光ファイバケーブル、ＲＦなど、あるいは上記のいずれか適切な組み合わせを含むがこれらに限定されない、いずれか適切な媒体を用いて送信されてもよい。本発明の態様の動作を実行するためのコンピュータプログラムコードは、Ｊａｖａ(登録商標)、Ｓｍａｌｌｔａｌｋ、Ｃ＋＋などのオブジェクト指向プログラミング言語、ならびに「Ｃ」プログラミング言語または類似のプログラミング言語などの従来の手続き型プログラミング言語を含む、１つ以上のプログラミング言語のいずれの組み合わせで記述されてもよい。
【００７０】
本発明の態様は、本発明の実施形態による方法、機器（システム）、およびコンピュータプログラム製品のフローチャート図および／またはブロック図を参照して、記載される。フローチャート図および／またはブロック図の各ブロック、ならびにフローチャート図および／またはブロック図のブロックの組み合わせが、コンピュータプログラム命令によって実現され得ることは、理解されるだろう。これらのコンピュータプログラム命令は、コンピュータまたはその他のプログラム可能データプロセス装置のプロセッサを通じて実行される命令が、フローチャート図および／またはブロック図の１つまたは複数のブロックで規定される機能／作用を実行する手段を作り出すように、機械を形成するため、汎用コンピュータ、専用コンピュータ、またはその他のプログラム可能データプロセス装置のプロセッサに提供されてもよい。
【００７１】
これらのコンピュータプログラム命令はまた、コンピュータ読み取り可能媒体に記憶された命令が、フローチャート図および／またはブロック図の１つまたは複数のブロックで規定される機能／作用を実行する命令を含む製品を生み出すように、コンピュータ、その他のプログラム可能データプロセス装置、またはその他の装置が特定の方法で機能するようにし向けることが可能な、コンピュータ読み取り可能記憶媒体に記憶されてもよい。
【００７２】
コンピュータプログラム命令はまた、コンピュータまたはその他のプログラム可能機器上で実行される命令が、フローチャートおよび／またはブロック図の１つまたは複数のブロックで規定される機能／作用を実行するプロセスを提供するように、コンピュータ実行プロセスを生成するために、一連の動作ステップをコンピュータ、その他のプログラム可能機器、またはその他の装置上で実行させるために、コンピュータその他のプログラム可能データプロセス装置、またはその他の装置上に実装されてもよい。
【００７３】
図中のフローチャートおよびブロック図は、本発明の様々な実施形態によるシステム、方法、およびコンピュータプログラム製品の可能な実現のアーキテクチャ、機能性、および動作を図解する。この点に関して、フローチャートまたはブロック図の各ブロックは、コードのモジュール、断片、または一部分を表してもよく、これは指定された（１つまたは複数の）論理機能を実現するための１つ以上の実行可能な命令を含む。いくつかの代替実現において、ブロックに記載される機能が、図中示される順序から外れて行われてもよいことにも、注意すべきである。たとえば、連続して示されている２つのブロックは、実質的に同時に実行されてもよく、あるいはブロックは場合により、関連する機能性に応じて、逆の順序で実行されてもよい。ブロック図および／またはフローチャート図の各ブロック、ならびにブロック図および／またはフローチャート図のブロックの組み合わせは、特定の機能または作用、あるいは専用ハードウェアおよびコンピュータ命令の組み合わせを実行する、専用ハードウェアベースのシステムによって実現されてもよいことにも、注意する。
【００７４】
本発明は特定の好適な実施形態を参照して図示および記載されてきたが、以下の請求項によって定義される本発明の精神および範囲から逸脱することなく、形態および詳細における様々な変化がなされてもよいことは、当業者によって理解されるべきである。
【技術分野】
【０００１】
本願は、全出願内容が参照により本願に組み込まれる、「Ｏｎ−ｌｉｎｅ Ｓａｍｐｌｉｎｇ ｆｒｏｍ ａ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｓｏｕｒｃｅ」と題される、２０１０年２月２３日出願の、米国仮出願第６１／３０７，０２４号明細書の、優先権および恩典を主張する。
【０００２】
本発明は主に、液体クロマトグラフィシステムに関する。より具体的には、本発明は、プロセス源から直接サンプル採取するためのシステムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
クロマトグラフィは、混合物をその構成成分に分離するための、一連の手法である。たとえば、液体クロマトグラフィ用途において、ポンプが液体溶媒の混合物を取り込んでサンプルマネージャに送達するが、そこでサンプルはその到達を待っている。一般的にサンプルは、分析される物質である。サンプルの例は、いくつかを挙げると、タンパク質、タンパク質前駆体、タンパク質断片、反応生成物、およびその他の化合物の、複合混合物を含む。
【０００４】
様々な産業、このようなバイオ医薬品は、その反応またはその製造プロセスラインを評価するために、液体クロマトグラフィシステムを使用する。たとえば、製薬業者は、製造バッチが仕様通りに作られていることを確認するために、様々な時間にプロセスラインに沿って異なる場所でサンプルを採取することによってそのプロセスラインを監視するために、液体クロマトグラフィシステムを使用することができる。その他の製造業者は、反応が進むにつれて経時的にプロセスライン内の同じ場所でサンプルを採取して、特定の生化学反応をプロファイルするために、液体クロマトグラフィシステムを使用してもよい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
通常、分析のためにサンプルを取得する方式は、手作業中心である；個人がプロセスラインから手作業でサンプルを採取し、サンプルを液体クロマトグラフィシステムに入れ、注入および分析のためにこれを装填する。サンプルの取り扱いの間を通じて、サンプルを適切に標識するため、および分析過程を確実にきちんと記録するために注意を払わなければならず、さもなければ結果に不確定要素を導入する危険性がある。加えて、サンプルが注入前の希釈を必要とする場合、個人はまず、先に使用されたサンプルによる汚染を回避するために、希釈が行われるいかなる容器も洗浄しなければならない。さらに、手作業で行われる希釈はサンプルを浪費する可能性があり、これはしばしば高額なものとなる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様において、本発明は、第一流入ポート、第二流入ポート、および排出ポートを有する流体Ｔ字管を含む液体クロマトグラフィシステムのオンラインサンプルマネージャを特徴とする。希釈剤ポンプは、希釈剤源から流体Ｔ字管の第一流入ポートまで希釈剤を移動させる。弁は、そこからプロセスサンプルを取得するためのプロセス源に接続された流体吸入ポートを有する。ポンプシステムは、弁から流体Ｔ字管の第二流入ポート内に取得されたプロセスサンプルを移動させ、そこでプロセスサンプルは、流体Ｔ字管の排出ポートから流出する希釈プロセスサンプルを生成するために、第一流入ポートに到達する希釈剤と融合する。
【０００７】
別の態様において、本発明は、溶媒ストリームを生成する溶媒送達システムと、そこから溶媒ストリームを受け取って溶媒ストリーム内に希釈プロセスサンプルを導入するために溶媒送達システムと流体連通しているオンラインサンプルマネージャと、を含む、液体クロマトグラフィシステムを特徴とする。サンプルマネージャは、第一流入ポート、第二流入ポート、および排出ポートを有する流体Ｔ字管を含む。希釈剤ポンプは、希釈剤源から流体Ｔ字管の第一流入ポートまで希釈剤を移動させる。弁は、そこからプロセスサンプルを取得するためのプロセス源に接続された流体吸入ポートを有する。ポンプシステムは、弁から流体Ｔ字管の第二流入ポート内に取得されたプロセスサンプルを移動させ、そこでプロセスサンプルは、流体Ｔ字管の排出ポートから流出する希釈プロセスサンプルを生成するために、第一流入ポートに到達する希釈剤と融合する。
【０００８】
さらに別の態様において、本発明は、プロセス源でサンプル採取する方法を特徴とする。方法は、弁の流体吸入ポートをプロセス源に接続するステップを含む。
希釈剤は、希釈剤源から流体Ｔ字管の第一流入ポートまで移動させられる。プロセス源から取得されたプロセスサンプルは、弁の流体吸入ポートから流体Ｔ字管の第二流入ポート内に移動させられ、そこでプロセスサンプルは希釈剤と融合し、希釈プロセスサンプルを生成する。希釈プロセスサンプルは流体Ｔ字管の排出ポートから注入箇所に移動させられ、そこで希釈プロセスサンプルは溶媒ストリームに導入されることが可能である。
【０００９】
本発明の上記およびさらなる利点は、様々な図中で同様の番号が同様の構造要素および特徴を示している添付図面と合わせて以下の記載を参照することによって、より良く理解されるだろう。図面は必ずしも縮尺通りではなく、むしろ本発明の原理を図解するところで強調されている。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】オンラインサンプルマネージャを有する液体クロマトグラフィシステムの実施形態の機能ブロック図である。
【図２】オンラインでプロセスサンプルを自動的に取得および希釈し、希釈プロセスサンプルを溶媒組成物ストリームに導入するプロセスの実施形態のフロー図である。
【図３】選択されたプロセスラインからプロセスサンプルを取得するように構成された、サンプルマネージャの実施形態の機能図である。
【図４】取得されたプロセスサンプルで針を充填するように構成された図３のサンプルマネージャの実施形態の機能図である。
【図５】取得されたプロセスサンプルを希釈するように構成された図３のサンプルマネージャの実施形態の機能図である。
【図６】希釈プロセスサンプルを注入弁に装填するように構成された図３のサンプルマネージャの実施形態の機能図である。
【図７】装填された希釈プロセスサンプルを溶媒組成物ストリーム内に導入するように構成された図３のサンプルマネージャの実施形態の機能図である。
【図８】選択されたプロセスラインからプロセスサンプルを取得するように構成されたサンプルマネージャの別の実施形態の機能図である。
【図９】取得されたプロセスサンプルで針を充填するように構成された図８のサンプルマネージャの実施形態の機能図である。
【図１０】取得されたプロセスサンプルを希釈するように構成された図８のサンプルマネージャの実施形態の機能図である。
【図１１】希釈プロセスサンプルを注入弁に装填するように構成された図８のサンプルマネージャの実施形態の機能図である。
【図１２】装填された希釈プロセスサンプルを溶媒組成物ストリーム内に導入するように構成された図８のサンプルマネージャの実施形態の機能図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書に記載されるオンラインサンプルマネージャは、プロセス評価を目的とするプロセス（製造）環境、ならびに反応の監視および特徴付けを目的とする調査環境において、特定の用途を有する。本明細書で使用される際に、「オンライン」とは、手作業による介入を伴わずにほぼリアルタイムでプロセスラインから自動的にサンプルを採取し、その後取得されたプロセスサンプルを後のクロマトグラフィ分析のために希釈、装填、および注入するために、サンプルマネージャがプロセス（または生産）ラインに直接接続されていることを意味する。クロマトグラフィ分析はこのように、プロセスラインの連続動作と平行して行われる。ここでは生産ラインとプロセスラインとの間に区別はなく、いずれの用語も本明細書では同義に用いられ、いずれの用語も、そこから本明細書に記載されるようなオンラインサンプルマネージャがプロセスサンプルを直接的および自動的に採集することが可能なプロセス源の具体例であることは、理解されるべきである。
【００１２】
対照的に、「アットライン」システムは、そこから個人が手作業でプロセスサンプルを取得し、処理のためにシステム内にプロセスサンプルを入れて載置するプロセスラインに、物理的に近いが接続されていないことを意味する；その一方で、「インライン」システムは、プロセスライン自体に物理的に組み込まれたものである（この例においてクロマトグラフィ分析およびプロセスライン動作は、逐次処理に等しい）。
【００１３】
有利なことに、本明細書に記載されるオンラインシステムは、その内部で希釈を実行するための別の容器を必要としない。むしろ希釈は、取得されたプロセスサンプルを希釈剤ストリームと融合することにより、サンプルマネージャの配管設備（すなわち、チュービングおよびその他の内部部品）内で行われる。したがって、先に取得および希釈されたサンプルによる汚染を回避するために、別の容器が洗浄される必要はない。別の利点として、オンラインシステムは、もともと容器内で実行されていた希釈よりも少ない量のサンプルを用いる。
【００１４】
図１は、混合物をその構成成分に分離するためのオンライン液体クロマトグラフィシステム１０の実施形態を示す。液体クロマトグラフィシステム１０は、チュービング１６を通じてサンプルマネージャ１４（ここではプロセスサンプルマネージャまたはＰＳＭとも称される）と流体連通している溶媒送達システム１２を含む。一般的に、溶媒送達システム１２は、そこからチュービング２０を通じてポンプが溶媒を引き込む溶媒リザーバ１８と流体連通している、ポンプ（図示せず）を含む。一実施形態において、溶媒送達システム１２は二元溶媒マネージャ（ＢＳＭ）であり、これはそのリザーバ１８から溶媒を引き込んで溶媒組成物をＰＳＭ１４に送達するために、２つの個別直流ポンプを用いる。ＢＳＭの実行例は、Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．（Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）製の、ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ Ｂｉｎａｒｙ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒである。
【００１５】
ＰＳＭ１４は、ＰＳＭがチュービングによって直接接続され、そこからＰＳＭがプロセスサンプルを自動的に取得する、プロセスライン２２−１、２２−Ｎ（まとめて２２）と、流体連通している。一般的に、プロセスラインは、そこからサンプルが自動的に取得されることが可能なプロセス源の代表例である。プロセスラインの例は、製薬プロセス、ビーカー反応、出口ライン（洗浄評価）、反応チャンバ、および発酵反応を含む。
【００１６】
複数の異なるプロセスラインからプロセスサンプルを取得するように図示されているものの、ＰＳＭ１４は１つの生産ラインのみからプロセスサンプルを取得することも可能であり、その１つのプロセスラインの異なる段（場所および／または時間ベースで）においてプロセスサンプルを取得するようにそこに接続されてもよい。たとえば、ＰＳＭは、化学反応の進行を監視するために、異なる時間間隔でプロセスラインからサンプルを取得することが可能である。
【００１７】
加えて、ＰＳＭ１４は、取得されたプロセスサンプルを希釈するために使用される希釈剤源２４と、ならびに、溶媒送達システム１２から到達する溶媒組成物ストリームと組み合わせられた希釈プロセスサンプルを含む溶出物を受容するために、粒状物質のクロマトグラフィカラムと、または検出器（たとえば質量分析計）と、流体連通している。
【００１８】
液体クロマトグラフィシステム１０は、溶媒送達システム１２およびＰＳＭ１４と信号通信しているデータシステム（図示せず）を、さらに含む。データシステムは、溶媒送達システム１２とＰＳＭ１４との間の信号通信を扱うための、プロセッサおよびスイッチ（たとえばイーサネット(登録商標)スイッチ）を有する。加えて、データシステムは、本明細書に記載されるように、プロセスサンプルを自動的に取得および希釈し、希釈プロセスサンプルを溶媒組成物ストリームに導入するために、ＰＳＭによって行われる様々な段階の動作（たとえば、ポンプのオンおよびオフ、弁の回転）を実行するように、プログラムされている。加えて、ホスト計算システム（図示せず）はデータシステムと通信しており、それによって担当者は、データシステムの性能に影響する、様々なパラメータおよびプロファイルをダウンロードすることができる。
【００１９】
図２は、プロセスサンプルをオンラインで自動的に取得および希釈し、希釈プロセスサンプルを溶媒組成物ストリームに導入するための、方法５０の実施形態を示す。簡単にまとめると、ステップ５２において、チュービングによってＰＳＭ１４に直接接続されているプロセス源から、サンプルが選択される。以下により詳細に記載されるように、ＰＳＭは複数のプロセス源に直接接続されることが可能であり、そこから１つの源が選択される。ＰＳＭ１４は、選択されたプロセス源からプロセスサンプルを自動的に取得する（ステップ５４）。プロセスサンプルは、ＰＳＭ内で注射針の中に移動させられる（ステップ５６）。プロセスサンプルは注射針から分注され、ＰＳＭの配管設備内で希釈剤を用いて希釈される（ステップ５８）。プロセスサンプルおよび希釈剤を含む希釈液は、注入弁内に向かってポンピングされて装填され（ステップ６０）、そこで希釈プロセスサンプルは、溶媒送達システム１２によって提供される溶媒組成物ストリームに導入される（ステップ６２）。今や希釈プロセスサンプルを含有する溶媒組成物ストリームは、カラム（および／または検出器）まで流動する（ステップ６４）。
【００２０】
図３は、始動弁１００、サンプル採取弁１０２、プロセス選択弁１０４、および注入弁１０６を含む、ＰＳＭ１４の一実施形態の、非常に簡素化された図を示す。一実施形態において、各弁は、複数の流体ポート１０８および１つ以上の貫流導管１１０を有する、個別の、独立動作可能な回転弁である。主に回転弁として記載されるものの、始動、サンプル採取、プロセス選択、および注入弁のうちのいずれか１つ以上が別の種類の弁を用いて実現されることも可能であり、その例は、滑り弁、ソレノイド、およびピン弁を含むが、これらに限定されない。各貫流導管１１０は、１対の隣接する流体ポートの間の通路を提供する（プロセス選択弁１０４の貫流導管は、以下により詳細に記載されるように、例外である）。与えられた弁が回転するとき、その貫流導管は、弁の回転方向に応じて、時計回りまたは反時計回りに移動する。この移動は、貫流導管を別の対の隣接する流体ポートに切り替えるように作用して、先に接続された対の流体ポート、から通路を取り外しながら、この異なる対の間に流体通路を確立する。
【００２１】
図３において、様々な弁１００、１０２、１０４、および１０６は、プロセスラインを選択し、選択されたプロセスラインからプロセスサンプルを取得し、そしてプロセスサンプルをプロセスサンプルマネージャ１４内に入れるように、構成されている。この構成は本明細書において、サンプル選択構成と称される。
【００２２】
始動弁１００は、６つの流体ポート１０８−１、１０８−２、１０８−３、１０８−４、１０８−５、および１０８−６、ならびに２つの貫流導管１１０−１、１１０−２を有する。チュービングは、流体ポート１０８−１をサンプル採取弁１０２の流体ポート１０８−９に、流体ポート１０８−２を希釈剤源２４に、流体ポート１０８−３を変換器１１４を通じて希釈剤ポンプ１１２に、そして流体ポート１０８−４を流体Ｔ字管１１６と、接続する。
【００２３】
流体Ｔ字管１１６は、本実施形態では希釈剤を受容するために結合されている第一流入ポート７０、プロセスサンプルをその内部に注入するための第二流入ポート７２（以下、注入ポートとも称される）、および排出ポート７４を有する。流体Ｔ字管の実行例は、全出願内容が参照により本願に組み込まれる、２０１０年７月１３日発行の米国特許第７，７５４，０７５号明細書に記載されている。
【００２４】
加えて、流体ポート１０８−５はチュービングによって洗浄剤源１１８に接続され、流体ポート１０８−６はチュービングによって変換器１２２を経由してサンプルポンプ１２０に接続されている。このサンプル選択構成において、貫流導管１１０−１は流体ポート１０８−１と１０８−６との間に流体通路を提供し、貫流導管１１０−２は流体ポート１０８−３と１０８−４との間に流体通路を提供する。
【００２５】
サンプル採取弁１０２は、６つの流体ポート１０８−７、１０８−８、１０８−９、１０８−１０、１０８−１１、および１０８−１２、ならびに３つの貫流導管１１０−３、１１０−４、および１１０−５を有する。この実施形態において、流体ポート１０８−７および１０８−８は使用されず、塞がれている。チュービングは、流体ポート１０８−９を始動弁１００の流体ポート１０８−１に、および流体ポート１０８−１０を注射針１２４に、接続する。
【００２６】
注射針２４は、針駆動部１２６の制御の下で注入ポート７２に出入りする先端を有する。注入ポート７２は、先端が内部に流し込むときに漏れ防止シールを形成する。注射針１２４の（注入ポート７２の内外への）移動および位置の制御に加えて、針駆動部１２６は、バイアル１２５と注入ポート７２との間で角度方向に（シータ運動）注射針を移動させることも可能である。
【００２７】
チュービングは、流体ポート１０８−１１をポンプ１２８の一端に、および流体ポート１０８−１２を廃液１３０の収集に用いられるリザーバに、接続する。このポンプ１２８は、一方向または二方向蠕動ポンプ、あるいはｍｉｌｌｉＧＡＴポンプであってもよい。サンプル選択構成において、貫流導管１１０−５は流体ポート１０８−１１と１０８−１２との間に流体通路を提供し、それによってポンプ１２８と廃液リザーバ１３０との間に連続流体通路を提供する。
【００２８】
プロセス選択弁１０４は、６つの流体吸入ポート１０８−１３、１０８−１４、１０８−１５、１０８−１６、１０８−１７、および１０８−１８と、流体排出ポート１０８−１９と、１つの貫流導管１１０−６と、を有する。貫流導管１１０−６は、プロセス選択弁１０４と同心の流体排出ポート１０８−１９を、選択されたプロセスラインに結合する。弁が回転すると、貫流導管１１０−６は、弁の回転方向にかかわらず、一端において流体排出ポート１０８−１９と結合したままであり、もう一方の端では、異なる流体吸入ポートと新たに結合する。このためこの回転は、これを流体排出ポート１０８−１９と結合することによって、異なるプロセス源（すなわち、その流体吸入ポートに接続されたもの）を選択し、先に選択されていたプロセス源との接続を解除するのに、役立つ。
【００２９】
一般的に、プロセス選択弁１０４は６つのラインを、ユーザが適切と思うように接続できるようにする。この実施形態において、たとえば、４つの流体吸入ポート１０８−１３、１０８−１４、１０８−１６、および１０８−１７は、異なるプロセスラインに接続されている：チュービングは、流体吸入ポート１０８−１３を第一プロセスライン（Ｐ１）に、流体吸入ポート１０８−１４を第二プロセスライン（Ｐ２）に、流体吸入ポート１０８−１６を第三プロセスライン（Ｐ３）に、そして流体吸入ポート１０８−１７を第四プロセスライン（Ｐ４）に接続する。その他の流体吸入ポート１０８−１５および１０８−１８は、望ましいときに（たとえば、プロセスサンプル取得の間）ポンプおよびチュービングからいかなる取得されたプロセスサンプル物質も除去するために使用される、洗浄剤源に接続される。流体排出ポート１０８−１９は、チュービングによってポンプ１２８の入口端に接続されている。
【００３０】
注入弁１０６は、６つの流体ポート１０８−２０、１０８−２１、１０８−２２、１０８−２３、１０８−２４、および１０８−２５、３つの貫流導管１１０−７、１１０−８、１１０−９、ならびにサンプルループ１３２を有する。サンプルループ１３２の一端は流体ポート１０８−２０に接続され、サンプルループ１３２の他方の端は流体ポート１０８−２３に接続されている。チュービングは、流体ポート１０８−２４をカラム（Ｃ／Ｍ）に、流体ポート１０８−２５を溶媒送達システム１２（図１）に、流体ポート１０８−２１を廃液収集リザーバに、そして流体ポート１０８−２２を混合器１３４の出口端に、接続する。一実施形態において、混合器１３４の容量は１０μＬである。
【００３１】
サンプル選択構成に注入弁１０６を用いると、貫流導管１１０−７は流体ポート１０８−２０と１０８−２５との間に流体通路を提供し；貫流導管１１０−８は流体ポート１０８−２１と１０８−２２との間に流体通路を提供し；貫流導管１１０−９は流体ポート１０８−２３と１０８−２４との間に流体通路を提供する。
【００３２】
ＰＳＭがサンプル選択構成に含まれるとき、サンプル採取弁１０２およびプロセス選択弁１０４の個々の構成はともに、選択されたプロセスラインＰ１から廃液リザーバ１３０の間に連続流体通路を提供する。プロセス選択弁１０４の貫流導管１１０−６は、流体吸入ポート１０８−１３と流体排出ポート１０８−１９との間に流体通路を提供し、それによってポンプ１２８をプロセスラインＰ１と流体連通させ、サンプル採取弁１０２の貫流導管１１０−５は、流体ポート１０８−１１と流体ポート１０８−１２との間に通路を提供し、これはチュービングによって廃液１３０に接続されている。
【００３３】
選択されたプロセスライン、ここではたとえばＰ１からサンプルを取得するために、ポンプ１２８が作動されて、プロセスラインＰ１から貫流導管１１０−７を通じてプロセスサンプルを引き出し、取得されたプロセスサンプルをサンプル採取弁１０２の流体ポート１０８−１１に送達する。流体ポート１０８−１１から、プロセスサンプルは貫流導管１１０−５を通じて流体ポート１０８−１２まで移動する。十分なプロセスサンプルが引き出された後、ポンプ１２８は作動を停止される。通常、ポンプ１２８は、ポンプおよびチュービングの容量以上のプロセスサンプルを引き出す。このような過剰プロセスサンプルは、廃液リザーバ１３０内に流入する。図３の矢印１２９は、プロセスＰ１から廃液リザーバ１３０へのプロセスサンプルの流れを示す。
【００３４】
その他の弁、すなわち始動弁１００および注入弁１０６は、プロセスサンプルの取得およびＰＳＭ１４への投入には関わらない。
【００３５】
図４は、引き出されたプロセスサンプルを注射針１２４内に移動させるように弁が構成されている、図３のシステムを示す。プロセス選択弁１０４および注入弁１０６の構成は、図３のものと変わらないが、その一方で始動弁１００およびサンプル採取弁１０２の構成は変化している。この構成は、サンプル引き出し構成と称される。
【００３６】
図３のサンプル選択構成と比較すると、始動弁１００は、貫流導管１１０−２が流体ポート１０８−２を流体ポート１０８−３に結合させ、希釈剤ポンプ１１２を希釈剤源２４に効果的に結合させるように、１つのポート位置分だけ時計回りに回転させられている。始動弁１００の回転はまた、貫流導管１１０−１を経由して流体ポート１０８−５を流体ポート１０８−６に結合し、それによってサンプルポンプ１２０を洗浄剤源１１８に結合させる。サンプルポンプ１２０は、矢印１３１で示されるように、洗浄液を引き出してサンプルポンプ１２０をパージするために、作動される。
【００３７】
サンプル採取弁１０２は、貫流導管１１０−４が流体ポート１０８−１０を流体ポート１０８−１１に結合し、それによってポンプ１２８を注射針１２４に流体的に結合するように、１つのポート位置分だけ時計回りに（あるいは、反時計回りの回転も同等の構成を実現する）回されている。矢印１３３で示されるように、ポンプ１２８の動作は、選択されたプロセスライン（ここではＰ１）から取得されたプロセスサンプルを注射針内に押し込む（注射針はこの時点で注入ポートから引き上げられる；注射針のいかなる過剰充填分も廃液として捕捉させる）。
【００３８】
針がプロセスサンプルで満ちている間、貫流導管１１０−３は流体ポート１０８−８を流体ポート１０８−９に結合し、その一方で貫流導管１１０−５は流体ポート１０８−７を流体ポート１０８−１２に結合する。流体ポート１０８−７および１０８−８の両方が塞がれているので、これらの接続は流体フローに通路を提供しない。
【００３９】
図５は、取得されたプロセスサンプルを希釈するように弁が構成されている、図３のＰＳＭ１４を示す。プロセス選択弁１０４および注入弁１０６の構成は、図４のものと変わらないが、その一方で始動弁１００およびサンプル採取弁１０２の構成は変化している。この構成は、サンプル希釈構成と称される。
【００４０】
図４のサンプル引き出し構成と比較すると、始動弁１００は１つのポート位置分だけ反時計回りに回されている（すなわち、図３の構成に戻る）。このサンプル希釈構成において、貫流導管１１０−２は流体ポート１０８−３を流体ポート１０８−４に結合させ、それによって希釈剤ポンプ１１２を流体Ｔ字管１１６に接続されたチュービングに流体的に結合させる。希釈剤ポンプ１１２の動作は今や、引き出された希釈剤をチュービングを通じて流体Ｔ字管１１６の第一流入ポート７０へ、矢印１１７で示される方向に押し出す。
【００４１】
やはり図４のサンプル引き出し構成と比較して、サンプル採取弁１０２は１つのポート位置分だけ回転させられる（たとえば、図３の構成に戻る）。このサンプル希釈構成において、貫流導管１１０−４は流体ポート１０８−９を流体ポート１０８−１０に結合させ、これは、流体ポート１０８−６を流体ポート１０８−１に結合させる始動弁１００の貫流導管１１０−１とともに、サンプルポンプ１２０と注射針１２４との間に連続流体通路を提供する。
【００４２】
注射針１２４を注入ポート７２内に位置決めする針駆動部１２６を用いて、サンプルポンプ１２０の動作は、矢印１１９で示されるように、貫流導管１１０−１を通じて注射針１２４内に（針の先端の反対側の末端）、先に引き出された洗浄剤１１８を押し出す。洗浄剤１１８は注射針１２４内のプロセスサンプルを移動させ、矢印１２１で示されるように、注射針内のプロセスサンプルを流体Ｔ字管１１６に流し込む。
【００４３】
流体Ｔ字管１１６は、第一流入ポート７０に到達する希釈剤ストリームを、注入ポート７２に到達するプロセスサンプルストリームと融合させるように動作する。結果的な希釈液は、排出ポート７４を通じて流体Ｔ字管１１６を離れ、矢印１２３で示されるように、混合器１３４まで移動する。混合器１３４は、希釈液が注入弁１０６の流体ポート１０８−２２に到達する前に、希釈液をさらに均質化する。希釈液のいかなる過剰充填分も、廃液まで流体ポート１０８−２２から貫流導管１１０−８を通じて流体ポート１０８−２１を出るように、通過する。
【００４４】
プロセスサンプルの希釈の間、希釈剤ポンプ１１２およびサンプルポンプ１２０は、流体を同時に移動させる。これらのポンプの流量は、希釈率（プロセスサンプル流量に対する全体的な希釈剤流量）を決定する。たとえば、希釈剤ポンプが９０μｌ／ｍｉｎ押し出す間にサンプルポンプ１２０が１０μｌ／ｍｉｎ押し出す、１００μｌ／ｍｉｎの総希釈剤流量を検討してみる：結果は、１０：１の希釈である。たとえば、希釈剤ポンプが５０μｌ／ｍｉｎ押し出す間にサンプルポンプ１２０が５０μｌ／ｍｉｎ押し出すとき、結果は２：１の希釈である。
【００４５】
図６は、希釈プロセスサンプルを注入弁内のサンプルループ１３２内に装填するように弁が構成されている、図３のシステムを示す。始動弁１００、サンプル採取弁１０２、およびプロセス選択弁１０４の構成は、図５のものと変わらないが、その一方で注入弁１０６の構成は変化している。
【００４６】
希釈プロセスサンプルを装填するとき、注入弁１０６は、貫流導管１１０−８が流体ポート１０８−２２を流体ポート１０８−２３に結合させ、それによってサンプルループ１３２の一端を混合器１３４と流体的に結合させるように、図５のその位置から１つのポート位置分だけ反時計回りに回転させられている。サンプルポンプ１２０の連続動作は、矢印１２７で示されるように、希釈液をサンプルループ１３２内に向かって押し出す（希釈剤ポンプ１１２は作動停止されている）。注入弁１０６の回転もまた、流体ポート１０８−２０を流体ポート１０８−２１に結合させるように貫流導管１１０−７を位置決めし、それによって、サンプルループ１３２のいかなる過剰充填分も捕捉するために、混合器１３４から廃液までの連続流体通路を提供する。
【００４７】
図７は、サンプルループ内のプロセスサンプルを溶媒送達システムから注入弁に到達する溶媒組成物ストリーム内に注入するように弁が構成されている、図３のシステムを示す。始動弁１００、サンプル採取弁１０２、およびプロセス選択弁１０４の構成は、図６のものと変わらないが、その一方で注入弁１０６の構成は変化している。希釈プロセスサンプルを溶媒組成物ストリームに導入するために、注入弁１０６は、貫流導管１１０−７が流体ポート１０８−２０を流体ポート１０８−２５に結合させ、貫流導管１１０−９が流体ポート１０８−２３を流体ポート１０８−２４に結合させるように、図６のその位置から１つのポート位置分だけ時計回りに回転させられている（すなわち、図５の位置に戻る）。この構成は、サンプルループ１３２の全長を、ひいてはその中に収容される希釈プロセスサンプルを、溶媒送達システムから到達する溶媒組成物ストリームの経路内に配置し、それによってプロセスサンプルを溶媒組成物に導入する。この段階の間、注射針１２４は注入ポート７２内に降下され、希釈剤ポンプ１１２およびサンプルポンプ１２０はいずれもポンピングしている。希釈剤ポンプは洗浄溶媒でその流体回路を洗浄し、充填サイクルをもって段階を終了する。サンプルポンプはサンプルでその流体回路を洗浄し、空のまま段階を終了する。
【００４８】
図８は、図３に示される実施形態に関連して記載された始動弁１００、サンプル採取弁１０２、プロセス選択弁１０４、および注入弁１０６を含むプロセスサンプルマネージャ１４’の別の実施形態の機能ブロック図を示す。具体的に言及されない限り、流体Ｔ字管１１６、注射針１２４、針駆動部１２６、混合器１３４、およびポンプ１１２、１２０、１２８などのプロセスサンプルマネージャ１４’のその他の部品は、図３に示される実施形態に関連して記載されたその同等物に等しい。ここでも、主に回転弁として記載されるものの、始動、サンプル採取、プロセス選択、および注入弁のうちのいずれか１つ以上が別の種類の弁を用いて実現されることも可能であり、その例は、滑り弁、ソレノイド、およびピン弁を含むが、これらに限定されない。一変形例で、プロセスサンプルマネージャ１４’は、ポンプ１２８を横断して接続された背圧調整器（ＢＰＲ）１５２を含む。別の変形例は、選択されたプロセスラインから最初に取得されたときに特定量のプロセスサンプルを保持するための、ループ１５０の使用である。図３に示される実施形態からの別の変形例は、以下にさらに記載されるように、様々な部品を相互接続するチュービングに関する。
【００４９】
図８において、様々な弁１００、１０２、１０４、および１０６は、プロセスラインを選択し、選択されたプロセスラインからプロセス資料を取得し、そしてプロセスサンプルをプロセスサンプルマネージャ１４’内に導入するように、構成されている。この構成は一般的に、サンプル選択構成と称される。
【００５０】
始動弁１００を参照すると、チュービングは、流体ポート１０８−１を注射針１２４の一端（先端の反対側）に接続する。加えて、流体ポート１０８−２はチュービングによって希釈剤源２４に、流体ポート１０８−３はチュービングによって変換器１１４を通じて希釈剤ポンプ１１２に、そして流体ポート１０８−４はチュービングによって流体Ｔ字管１１６の第一流入ポート７０に、接続されている。始動弁１００の流体ポート１０８−５はチュービングによって洗浄剤１１８に、そして流体ポート１０８−６はチュービングによって変換器１２２を通じてサンプルポンプ１２０に接続されている。
【００５１】
始動弁がこのサンプル選択構成にあるとき、貫流導管１１０−１は流体ポート１０８−５と１０８−６との間に流体通路を提供し、それによってサンプルポンプ１２０を洗浄剤１１８に結合するが、その一方で貫流導管１１０−２は、希釈剤ポンプ１１２を希釈剤２４と結合させるために、流体ポート１０８−２と１０８−３との間に流体通路を提供する。
【００５２】
サンプル採取弁１０２を参照すると、チュービングは、流体ポート１０８−７をポンプ１２８の一端に、流体ポート１０８−８を流体Ｔ字管１１６の排出ポート７４に、流体ポート１０８−９を混合器１３４の入り口側に、そして流体ポート１０８−１２をプロセス選択弁１０４の流体排出ポート１０８−１９に、接続する。
【００５３】
サンプル選択構成でサンプル採取弁１０２を用いると、貫流導管１１０−３は流体ポート１０８−８と１０８−９との間に流体通路を提供し、それによって流体Ｔ字管１１６の排出ポート７４と混合器１３４の入り口側との間に連続流体通路を提供する。貫流導管１１０−５は流体ポート１０８−７と１０８−１２との間に流体通路を提供し、それによってポンプ１２８からサンプル弁１０２およびプロセス選択弁１０４を通じて選択されたプロセスライン（ここではＰ１）まで延在する、連続流体通路を提供する。
【００５４】
プロセス選択弁１０４を参照すると、チュービングは、流体吸入ポート１０８−１３を第一プロセスライン（Ｐ１）に、流体吸入ポート１０８−１４を第二プロセスライン（Ｐ２）に、流体吸入ポート１０８−１６を第三プロセスライン（Ｐ３）に、そして流体吸入ポート１０８−１７を第四プロセスライン（Ｐ４）に接続する。流体吸入ポート１０８−１５および１０８−１８は、望ましいときにポンプ１２８およびチュービングからいずれの取得されたプロセスサンプルも除去するために使用される、洗浄剤源に接続されている。先に述べられたように、プロセス選択弁１０４の流体排出ポート１０８−１９は、チュービングによってサンプル採取弁１０２の流体ポート１０８−７に接続されている。貫流導管１１０−６は、そこからプロセスサンプルストリームを取得するために、この流体排出ポート１０８−１９を選択されたプロセスラインに、ここではたとえばプロセスラインＰ１に、結合させる。やはり一般的に、プロセス選択弁１０４は、６つのラインを、ユーザが適切と思うように接続できるようにし、図８に示される接続は１つの例に過ぎない。
【００５５】
注入弁１０６を参照すると、チュービングは、流体ポート１０８−２４をカラムまたは検出器（Ｃ／Ｍ）に、流体ポート１０８−２５を溶媒送達システム１２（図１）に、流体ポート１０８−２１を廃液収集リザーバに、そして流体ポート１０８−２２を混合器１３４の出口側に、接続する。サンプル選択構成に注入弁１０６を用いると、貫流導管１１０−７は流体ポート１０８−２０と１０８−２５との間に流体通路を提供し、貫流導管１１０−８は流体ポート１０８−２１と１０８−２２との間に流体通路を提供し貫流導管１１０−９は流体ポート１０８−２３と１０８−２４との間に流体通路を提供する。
【００５６】
プロセスサンプルを取得してプロセスサンプルマネージャ１４’内に導入するとき、注射針１２４は流体Ｔ字管１１６の注入ポート７２内に位置決めされ、プロセス選択弁１０４は所望のプロセスライン（ここでは、たとえばプロセスＰ１）に設定される。ポンプ１２８は、所定の流量（たとえば１５ｍｌ／ｍｉｎ）で所定時間（たとえば３０秒）だけ選択されたプロセスラインからプロセスサンプルを引き出すために、作動される。プロセスサンプルは、流体ポート１０８−１３を通じてプロセス選択弁１０４に流し込み、貫流導管１１０−６を横断して、流体ポート１０８−１９を通じて出る。
【００５７】
連結チュービングを通じて進みながら、プロセスサンプルは流体ポート１０８−１２でサンプル採取弁１０２に流し込む。この流体ポート１０８−１２から、貫流導管１１０−６はプロセスサンプルを流体ポート１０８−７に搬送する。流体ポート１０８−７から、プロセスサンプルはポンプ１２８によってループ１５０内に引き込まれる。ループ１５０がプロセスサンプルで満たされた後、いかなる過剰分も、ポンプ１２８を通じて廃液１５６まで通過する。
【００５８】
図９は、針の先端を通じて注射針１２４内にプロセスサンプルを吸引するように弁が構成されている、図８のサンプルマネージャ１４’を示す。プロセス選択弁１０４および注入弁１０６の構成は、図８のものと変わらないが、その一方で始動弁１００およびサンプル採取弁１０２の構成は変化している。この構成は、サンプル引き出し構成と称される。
【００５９】
図８の構成に対して、始動弁１００は、貫流導管１１０−２が流体ポート１０８−３を流体ポート１０８−４に結合し、それによって希釈剤ポンプ１１２を流体Ｔ字管１１６に接続されたチュービングに結合させるように、１つのポート位置分だけ反時計回りに回転させられている。加えて、貫流導管１１０−１は流体ポート１０８−６を流体ポート１０８−１に結合させる。加えて、サンプル採取弁１０２は、貫流導管１１０−５が流体ポート１０８−７を流体ポート１０８−８に結合させ、それによってＴ字管１１６の排出ポート７４をポンプ１２８に結合させるように、図８の位置から１つのポート位置分だけ時計回りに回転させられている（あるいは、これは反時計回りに回されて、同じ構成を実現することも可能である）。
【００６０】
Ｔ字管１１６内の弁は、排出ポート７４から流入ポート７０へのいかなる流れも防止しながら、排出ポート７４と注入ポート７２との間に流体通路を提供する。針１２４が注入ポート７２内に配置された状態で、この構成は、ポンプ１２８からサンプルポンプ１２０まで、注射針１２４の先端を通過する連続流体通路を提供する。
【００６１】
サンプル引き出し構成にありながら、ポンプ１２８は作動されており、選択されたＰ１プロセスラインから引き出されたプロセスサンプルを、針の先端を通じて注射針１２４内に押し込む。同時に、サンプルポンプ１２０は作動されており、ポンプ１２８によって押されているプロセスサンプルを引き出す。プロセスサンプルによって取られる経路は、矢印１５５によって表される。
【００６２】
別のポンプ１２８がプロセスサンプルを押し出す間に１つのポンプ１２０がプロセスサンプルを引き出すことで、ポンプの流量が互いに等しくない場合ポンプ１２０、１２８の間のチュービング内に真空が発生するか（ポンプ１２８が押し出すよりも速くポンプ１２０が引くため）、または圧力が上昇し（ポンプ１２０が引くよりも速くポンプ１２８が押し出すため）、そのいずれもＰＳＭ１４’の適切な動作にとって望ましい条件ではない。したがって、一実施形態において、ポンプの流量は、ポンプ１２０が引くよりも速い速度でポンプ１２８が押し出すようにあらかじめ決定され、ＢＰＲ１５２は、ポンプ１２０、１２８の間のチュービング内の圧力の結果的ないかなる上昇も特定のレベルを超えないことを保証する。たとえば、ポンプ１２８は６００μｌ／ｍｉｎで２２０μｌのプロセスサンプルを分注することが可能であり、その一方でサンプルポンプ１２０は３００μｌ／ｍｉｎで１００μｌ引き出す。特定レベルの圧力に到達した後、ＢＰＲ１５２は開放し、ポンプ１２０、１２８の間の圧力はその後一定のままとなる。
【００６３】
図１０は、吸引されたプロセスサンプルを希釈するように弁が構成されている、図８のサンプルマネージャ１４’を示す。始動弁１００、プロセス選択弁１０４、および注入弁１０６の構成は、図９のものと変わらないが、その一方でサンプル採取弁１０２の構成は、貫流導管１１０−３が流体ポート１０８−８と１０８−９との間に流体通路を提供し、そうして流体Ｔ字管１１６の排出ポート７４からサンプル採取弁１０２を通じて混合器１３４まで連続流体通路を提供するように、１つのポート位置分だけ回転させられている（たとえば、図８の構成に戻る）。プロセスサンプルの希釈液は、この通路を移動して注入弁１０６に到達する。
【００６４】
プロセスサンプルの希釈の間、サンプルポンプ１２０は、サンプルを引き出すために使用されるポンピング方向を逆転させ、希釈剤ポンプ１１２およびサンプルポンプ１２０はいずれも同時に流体を押し出す：希釈剤ポンプは希釈剤を移動させ、その一方でサンプルポンプはプロセスサンプルを移動させる。これらのポンプ１１２、１２０の流量は、希釈率を決定する（プロセスサンプル流量に対する総希釈液流量）。希釈剤ポンプ１１２の動作は、矢印１５７で示されるように、希釈剤を流体Ｔ字管１１６に分注し、その一方でサンプルポンプ１２０の動作は、矢印１５９で示されるように、吸引されたプロセスサンプルを流体Ｔ字管１１６の注入ポート７２に分注する。希釈プロセスサンプルは、矢印１６１で示されるように、排出ポート７４を通じて流体Ｔ字管１１６を離れる。混合器１３４から、希釈プロセスサンプルは注入弁１０６内に移動する。いかなる過剰な希釈プロセスサンプルも、注入弁１０６の貫流導管１０８−８を通じて廃液リザーバ内に流入することが可能である。
【００６５】
図１１は、注入弁１０６内のサンプルループ１３２内に希釈液を装填するように弁が構成されている、図８のサンプルマネージャ１４’を示す。始動弁１００、サンプル採取弁１０２、およびプロセス選択弁１０４の構成は、図１０のものと変わらないが、その一方で注入弁１０６の構成は、貫流導管１１０−８が流体ポート１０８−２２を流体ポート１０８−２３に結合させるように、１つのポート位置分だけ反時計回りに回転させられている。注入弁のこの構成は、サンプルループ１３２の一端を混合器１３４に結合させる。サンプルポンプ１２０の連続動作は、希釈液１６１をサンプルループ１３２内に移動させる（希釈剤ポンプ１１２が作動していない間）。
【００６６】
図１２は、溶媒送達システムから注入弁１０６に到達する溶媒組成物ストリーム内にサンプルループ１３２内のプロセスサンプルを注入するように弁が構成されている、図８のサンプルマネージャ１４’を示す。始動弁１００、サンプル採取弁１０２、およびプロセス選択弁１０４の構成は、図１１のものと変わらないが、その一方で注入弁１０６の構成は変化している。希釈プロセスサンプルを溶媒組成物ストリームに導入するために、注入弁１０６は、貫流導管１１０−７が流体ポート１０８−２０を流体ポート１０８−２５に結合させ、貫流導管１１０−７が流体ポート１０８−２３を流体ポート１０８−２４に結合させるように、図１１の位置から１つのポート位置分だけ時計回りに回転させられている（図１０の位置に戻る）。この構成は、サンプルループ１３２全体を、ならびにそこに収容されている希釈プロセスサンプルを、溶媒送達システムから到達する溶媒組成物ストリームの経路内に配置する。このようにして、希釈プロセスサンプルは溶媒組成物ストリームに導入される。加えて、この段階の間、注射針１２４は注入ポート７２内に降下され、希釈剤ポンプ１１２およびサンプルポンプ１２０はいずれもポンピングしている。希釈剤ポンプは洗浄溶媒でその流体回路を洗浄し、充填サイクルをもって段階を終了する。サンプルポンプはサンプルでその流体回路を洗浄し、空のまま段階を終了する。
【００６７】
当業者によって理解されるように、本発明の態様は、システム、方法、またはコンピュータプログラム製品として実現されてもよい。したがって、本発明の態様は、全ハードウェアの実施形態、全ソフトウェアの実施形態（ファームウェア、常駐ソフトウェア、マイクロコードなどを含む）、または一般的に「回路」、「モジュール」、または「システム」と称されてもよいソフトウェアおよびハードウェア態様を組み合わせた実施形態の形を取ってもよい。さらに、本発明の態様は、コンピュータ読み取り可能プログラムコードが実行される１つ以上のコンピュータ読み取り可能媒体において実現される、コンピュータプログラム製品の形を取ってもよい。
【００６８】
１つ以上のコンピュータ読み取り可能記憶媒体のいかなる組み合わせが利用されてもよい。コンピュータ読み取り可能記憶媒体は、たとえば電子、磁気、光、電磁、赤外線、または半導体システム、機器、または装置、または上記のいずれか適切な組み合わせであってもよいが、これらに限定されない。コンピュータ読み取り可能記憶媒体のより具体的な例（完全ではないリスト）は、以下を含むだろう：１つ以上の配線を有する電気的接続、携帯型コンピュータディスケット、ハードディスク、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、読み取り専用メモリ（ＲＯＭ）、消去可能プログラム可能読み取り専用メモリ（ＥＰＲＯＭまたはフラッシュメモリ）、光ファイバ、携帯型コンパクトディスク読み取り専用メモリ（ＣＤ−ＲＯＭ）、光記憶装置、磁気記憶装置、または上記のいずれか適切な組み合わせ。本文献の文脈において、コンピュータ読み取り可能記憶媒体は、命令実行システム、機器、または装置によって、またはこれらに関連して使用されるプログラムを収容または記憶することが可能な、いずれの有形媒体であってもよい。
【００６９】
コンピュータ読み取り可能媒体上で実行されるプログラムコードは、無線、有線、光ファイバケーブル、ＲＦなど、あるいは上記のいずれか適切な組み合わせを含むがこれらに限定されない、いずれか適切な媒体を用いて送信されてもよい。本発明の態様の動作を実行するためのコンピュータプログラムコードは、Ｊａｖａ(登録商標)、Ｓｍａｌｌｔａｌｋ、Ｃ＋＋などのオブジェクト指向プログラミング言語、ならびに「Ｃ」プログラミング言語または類似のプログラミング言語などの従来の手続き型プログラミング言語を含む、１つ以上のプログラミング言語のいずれの組み合わせで記述されてもよい。
【００７０】
本発明の態様は、本発明の実施形態による方法、機器（システム）、およびコンピュータプログラム製品のフローチャート図および／またはブロック図を参照して、記載される。フローチャート図および／またはブロック図の各ブロック、ならびにフローチャート図および／またはブロック図のブロックの組み合わせが、コンピュータプログラム命令によって実現され得ることは、理解されるだろう。これらのコンピュータプログラム命令は、コンピュータまたはその他のプログラム可能データプロセス装置のプロセッサを通じて実行される命令が、フローチャート図および／またはブロック図の１つまたは複数のブロックで規定される機能／作用を実行する手段を作り出すように、機械を形成するため、汎用コンピュータ、専用コンピュータ、またはその他のプログラム可能データプロセス装置のプロセッサに提供されてもよい。
【００７１】
これらのコンピュータプログラム命令はまた、コンピュータ読み取り可能媒体に記憶された命令が、フローチャート図および／またはブロック図の１つまたは複数のブロックで規定される機能／作用を実行する命令を含む製品を生み出すように、コンピュータ、その他のプログラム可能データプロセス装置、またはその他の装置が特定の方法で機能するようにし向けることが可能な、コンピュータ読み取り可能記憶媒体に記憶されてもよい。
【００７２】
コンピュータプログラム命令はまた、コンピュータまたはその他のプログラム可能機器上で実行される命令が、フローチャートおよび／またはブロック図の１つまたは複数のブロックで規定される機能／作用を実行するプロセスを提供するように、コンピュータ実行プロセスを生成するために、一連の動作ステップをコンピュータ、その他のプログラム可能機器、またはその他の装置上で実行させるために、コンピュータその他のプログラム可能データプロセス装置、またはその他の装置上に実装されてもよい。
【００７３】
図中のフローチャートおよびブロック図は、本発明の様々な実施形態によるシステム、方法、およびコンピュータプログラム製品の可能な実現のアーキテクチャ、機能性、および動作を図解する。この点に関して、フローチャートまたはブロック図の各ブロックは、コードのモジュール、断片、または一部分を表してもよく、これは指定された（１つまたは複数の）論理機能を実現するための１つ以上の実行可能な命令を含む。いくつかの代替実現において、ブロックに記載される機能が、図中示される順序から外れて行われてもよいことにも、注意すべきである。たとえば、連続して示されている２つのブロックは、実質的に同時に実行されてもよく、あるいはブロックは場合により、関連する機能性に応じて、逆の順序で実行されてもよい。ブロック図および／またはフローチャート図の各ブロック、ならびにブロック図および／またはフローチャート図のブロックの組み合わせは、特定の機能または作用、あるいは専用ハードウェアおよびコンピュータ命令の組み合わせを実行する、専用ハードウェアベースのシステムによって実現されてもよいことにも、注意する。
【００７４】
本発明は特定の好適な実施形態を参照して図示および記載されてきたが、以下の請求項によって定義される本発明の精神および範囲から逸脱することなく、形態および詳細における様々な変化がなされてもよいことは、当業者によって理解されるべきである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体クロマトグラフィシステムのオンラインサンプルマネージャであって、
第一流入ポート、第二流入ポート、および排出ポートを有する流体Ｔ字管と、
希釈剤源から流体Ｔ字管の第一流入ポートまで希釈剤を移動させる希釈剤ポンプと、
そこからプロセスサンプルを取得するためのプロセス源に接続された流体吸入ポートを有する弁と、
流体Ｔ字管の排出ポートから流出する希釈プロセスサンプルを生成するために、プロセスサンプルが第一流入ポートに到達する希釈剤と融合する、流体Ｔ字管の第二流入ポート内に、取得されたプロセスサンプルを弁から移動させるポンプシステムと、を含む、サンプルマネージャ。
【請求項２】
弁が複数の流体吸入ポートを含み、流体吸入ポートのうちの少なくとも２つは、そこからプロセスサンプルを取得するために異なるプロセス源に結合されている、請求項１に記載のサンプルマネージャ。
【請求項３】
弁が、プロセス源に結合された流体吸入ポートのうちのいずれか１つを選択するように構成され、それによって選択された流体吸入ポートに結合されたプロセス源を選択することが可能な、請求項２に記載のサンプルマネージャ。
【請求項４】
複数の流体吸入ポートのうちの１つ以上が洗浄剤源に接続されている、請求項２に記載のサンプルマネージャ。
【請求項５】
弁が、プロセス源が稼働している間にプロセス源からほぼリアルタイムでプロセスサンプルを取得する、請求項１に記載のサンプルマネージャ。
【請求項６】
第二流入ポートに出入りするようになっている針をさらに含み、ポンプシステムは、プロセス源からプロセスサンプルを引き出してプロセスサンプルを針内に移動させるための弁に結合された第一ポンプと、第一ポンプによって針内に移動させられたプロセスサンプルを、針から出て第二流入ポートを通じて流体Ｔ字管内に押し込むための第二ポンプとを含む、請求項１に記載のサンプルマネージャ。
【請求項７】
第一ポンプおよび第二ポンプを針に選択的に結合させるための弁システムをさらに含み、弁システムは、第一ポンプがプロセスサンプルを針内に押し込むことができるように、第一ポンプを針の第一末端に流体的に結合させ、弁システムはその後、第二ポンプがプロセスサンプルを、針から出て第二流入ポートを通じて流体Ｔ字管内に押し込むことができるように、第一ポンプがプロセスサンプルを針内に押し込んだ後に、第二ポンプを針の第一末端に流体的に結合させる、請求項６に記載のサンプルマネージャ。
【請求項８】
針が、第一末端と、先端を備える反対側の末端とを含み、第一ポンプおよび第二ポンプを針に選択的に結合させる弁システムをさらに含み、弁システムは、第一ポンプを流体Ｔ字管の排出ポートに、および第二ポンプを針の第一末端に流体的に結合させ、第一および第二ポンプは針の先端を通じてプロセスサンプルを針内に移動させるために協働する、請求項６に記載のサンプルマネージャ。
【請求項９】
ポンプによって発生した流量の差に起因するポンプ間の一定の流体圧力を維持するために、ポンプシステムに動作可能に結合された背圧調整器をさらに含む、請求項８に記載のサンプルマネージャ。
【請求項１０】
プロセスサンプルが針内に移動した後に、第二ポンプが針から第二流入ポートを通じて流体Ｔ字管内にプロセスサンプルを押し込むためにポンピング方向を逆転させる、請求項８に記載のサンプルマネージャ。
【請求項１１】
希釈液の希釈率が、流体Ｔ字管内への希釈剤およびプロセスサンプルの流量によって決定される、請求項１に記載のサンプルマネージャ。
【請求項１２】
プロセスサンプルと希釈剤との混合を提供するために、流体Ｔ字管の排出ポートに結合された混合器をさらに含む、請求項１に記載のサンプルマネージャ。
【請求項１３】
液体クロマトグラフィシステムであって、
溶媒ストリームを生成する溶媒送達システムと、
そこから溶媒ストリームを受容し、希釈プロセスサンプルを溶媒ストリーム内に導入するために、溶媒送達システムと流体連通しているオンラインサンプルマネージャと、を含み、サンプルマネージャは、
第一流入ポート、第二流入ポート、および排出ポートを有する流体Ｔ字管と、
希釈剤源から流体Ｔ字管の第一流入ポートまで希釈剤を移動させる希釈剤ポンプと、
そこからプロセスサンプルを取得するためのプロセス源に接続された流体吸入ポートを有する弁と、
希釈プロセスサンプルを生成するために、プロセスサンプルが第一流入ポートに到達する希釈剤と融合する、流体Ｔ字管の第二流入ポート内に、弁から取得された取得プロセスサンプルを移動させるポンプシステムであって、希釈プロセスサンプルは流体Ｔ字管の排出ポートから、希釈サンプルが溶媒ストリームに導入されることが可能な注入箇所まで流出する、ポンプシステムと、を含む、液体クロマトグラフィシステム。
【請求項１４】
弁が複数の流体吸入ポートを含み、流体吸入ポートのうちの少なくとも２つは、そこからプロセスサンプルを取得するために異なるプロセス源に結合されている、請求項１３に記載の液体クロマトグラフィシステム。
【請求項１５】
弁が、プロセス源に結合された流体吸入ポートのうちのいずれか１つを選択するように構成され、それによって選択された流体吸入ポートに結合されたプロセス源を選択することが可能な、請求項１４に記載の液体クロマトグラフィシステム。
【請求項１６】
複数の流体吸入ポートのうちの１つ以上が洗浄剤源に接続されている、請求項１４に記載の液体クロマトグラフィシステム。
【請求項１７】
弁が、プロセス源が稼働している間にプロセス源からほぼリアルタイムでプロセスサンプルを取得する、請求項１３に記載の液体クロマトグラフィシステム。
【請求項１８】
サンプルマネージャが、第二流入ポートに出入りするようになっている針をさらに含み、ポンプシステムは、プロセス源からプロセスサンプルを引き出してプロセスサンプルを針内に移動させるための弁に結合された第一ポンプと、第一ポンプによって針内に移動させられたプロセスサンプルを、針から出て第二流入ポートを通じて流体Ｔ字管内に押し込むための第二ポンプとを含む、請求項１３に記載の液体クロマトグラフィシステム。
【請求項１９】
サンプルマネージャが、第一ポンプおよび第二ポンプを針に選択的に結合させるための弁システムをさらに含み、弁システムは、第一ポンプがプロセスサンプルを針内に押し込むことができるように、第一ポンプを針の第一末端に流体的に結合させ、弁システムはその後、第二ポンプがプロセスサンプルを、針から出て第二流入ポートを通じて流体Ｔ字管内に押し込むことができるように、第一ポンプがプロセスサンプルを針内に押し込んだ後に、第二ポンプを針の第一末端に流体的に結合させる、請求項１８に記載の液体クロマトグラフィシステム。
【請求項２０】
針が、第一末端と、先端を備える反対側の末端とを含み、第一ポンプおよび第二ポンプを針に選択的に結合させる弁システムをさらに含み、弁システムは、第一ポンプを流体Ｔ字管の排出ポートに、および第二ポンプを針の第一末端に流体的に結合させ、第一および第二ポンプは針の先端を通じてプロセスサンプルを針内に移動させるために協働する、請求項１８に記載の液体クロマトグラフィシステム。
【請求項２１】
ポンプによって発生した流量の差に起因するポンプ間の一定の流体圧力を維持するために、ポンプシステムに動作可能に結合された背圧調整器をさらに含む、請求項２０に記載の液体クロマトグラフィシステム。
【請求項２２】
プロセスサンプルが針内に移動した後に、第二ポンプが針から第二流入ポートを通じて流体Ｔ字管内にプロセスサンプルを押し込むためにポンピング方向を逆転させる、請求項２０に記載の液体クロマトグラフィシステム。
【請求項２３】
希釈液の希釈率が、流体Ｔ字管内への希釈剤およびプロセスサンプルの流量によって決定される、請求項１８に記載の液体クロマトグラフィシステム。
【請求項２４】
プロセスサンプルと希釈剤との混合を提供するために、流体Ｔ字管の排出ポートと注入箇所との間に接続された混合器をさらに含む、請求項１３に記載の液体クロマトグラフィシステム。
【請求項２５】
プロセス源でサンプル採取する方法であって、
そこからプロセスサンプルを取得するために、弁の流体吸入ポートをプロセス源に接続するステップと、
希釈剤源から流体Ｔ字管の第一流入ポートまで希釈剤を移動させるステップと、
プロセス源から取得されたプロセスサンプルを、弁の流体吸入ポートから、プロセスサンプルが希釈剤と融合して希釈プロセスサンプルを生成する流体Ｔ字管の第二流入ポート内に移動させるステップと、
流体Ｔ字管の排出ポートから、希釈プロセスサンプルが溶媒ストリームに導入されることが可能な注入箇所まで、希釈プロセスサンプルを移動させるステップと、を含む方法。
【請求項２６】
そこからプロセスサンプルを取得するための異なるプロセス源に結合された第二流体吸入ポートを選択するために、弁を回転させるステップをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
プロセス源からプロセスサンプルを取得するステップが、プロセス源が稼働している間にほぼリアルタイムで行われる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
第二流入ポートの内外に移動するようになっている針内にプロセスサンプルを移動させるステップと、
針から流体Ｔ字管の第二流入ポート内にプロセスサンプルを押し込むステップと、をさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
針が先端および先端の反対側の第一末端を含み、プロセスサンプルを針内に移動させるステップは、先端の反対側の第一末端を通じて針内にプロセスサンプルを移動させるステップを含み、プロセスサンプルを針から押し出すステップは、先端を通じて針からプロセスサンプルを押し出すステップを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
針が先端を含み、プロセスサンプルを針内に移動させるステップは、先端を通じて針内にプロセスサンプルを移動させるステップを含み、プロセスサンプルを針から押し出すステップは、先端を通じて針からプロセスサンプルを押し出すステップを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
プロセスサンプルを針内に移動させるときに、一定の流体圧力を維持するステップをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
希釈プロセスサンプル液の希釈率が、流体Ｔ字管内への希釈剤およびプロセスサンプルの流量によって決定される、請求項２５に記載の方法。
【請求項１】
液体クロマトグラフィシステムのオンラインサンプルマネージャであって、
第一流入ポート、第二流入ポート、および排出ポートを有する流体Ｔ字管と、
希釈剤源から流体Ｔ字管の第一流入ポートまで希釈剤を移動させる希釈剤ポンプと、
そこからプロセスサンプルを取得するためのプロセス源に接続された流体吸入ポートを有する弁と、
流体Ｔ字管の排出ポートから流出する希釈プロセスサンプルを生成するために、プロセスサンプルが第一流入ポートに到達する希釈剤と融合する、流体Ｔ字管の第二流入ポート内に、取得されたプロセスサンプルを弁から移動させるポンプシステムと、を含む、サンプルマネージャ。
【請求項２】
弁が複数の流体吸入ポートを含み、流体吸入ポートのうちの少なくとも２つは、そこからプロセスサンプルを取得するために異なるプロセス源に結合されている、請求項１に記載のサンプルマネージャ。
【請求項３】
弁が、プロセス源に結合された流体吸入ポートのうちのいずれか１つを選択するように構成され、それによって選択された流体吸入ポートに結合されたプロセス源を選択することが可能な、請求項２に記載のサンプルマネージャ。
【請求項４】
複数の流体吸入ポートのうちの１つ以上が洗浄剤源に接続されている、請求項２に記載のサンプルマネージャ。
【請求項５】
弁が、プロセス源が稼働している間にプロセス源からほぼリアルタイムでプロセスサンプルを取得する、請求項１に記載のサンプルマネージャ。
【請求項６】
第二流入ポートに出入りするようになっている針をさらに含み、ポンプシステムは、プロセス源からプロセスサンプルを引き出してプロセスサンプルを針内に移動させるための弁に結合された第一ポンプと、第一ポンプによって針内に移動させられたプロセスサンプルを、針から出て第二流入ポートを通じて流体Ｔ字管内に押し込むための第二ポンプとを含む、請求項１に記載のサンプルマネージャ。
【請求項７】
第一ポンプおよび第二ポンプを針に選択的に結合させるための弁システムをさらに含み、弁システムは、第一ポンプがプロセスサンプルを針内に押し込むことができるように、第一ポンプを針の第一末端に流体的に結合させ、弁システムはその後、第二ポンプがプロセスサンプルを、針から出て第二流入ポートを通じて流体Ｔ字管内に押し込むことができるように、第一ポンプがプロセスサンプルを針内に押し込んだ後に、第二ポンプを針の第一末端に流体的に結合させる、請求項６に記載のサンプルマネージャ。
【請求項８】
針が、第一末端と、先端を備える反対側の末端とを含み、第一ポンプおよび第二ポンプを針に選択的に結合させる弁システムをさらに含み、弁システムは、第一ポンプを流体Ｔ字管の排出ポートに、および第二ポンプを針の第一末端に流体的に結合させ、第一および第二ポンプは針の先端を通じてプロセスサンプルを針内に移動させるために協働する、請求項６に記載のサンプルマネージャ。
【請求項９】
ポンプによって発生した流量の差に起因するポンプ間の一定の流体圧力を維持するために、ポンプシステムに動作可能に結合された背圧調整器をさらに含む、請求項８に記載のサンプルマネージャ。
【請求項１０】
プロセスサンプルが針内に移動した後に、第二ポンプが針から第二流入ポートを通じて流体Ｔ字管内にプロセスサンプルを押し込むためにポンピング方向を逆転させる、請求項８に記載のサンプルマネージャ。
【請求項１１】
希釈液の希釈率が、流体Ｔ字管内への希釈剤およびプロセスサンプルの流量によって決定される、請求項１に記載のサンプルマネージャ。
【請求項１２】
プロセスサンプルと希釈剤との混合を提供するために、流体Ｔ字管の排出ポートに結合された混合器をさらに含む、請求項１に記載のサンプルマネージャ。
【請求項１３】
液体クロマトグラフィシステムであって、
溶媒ストリームを生成する溶媒送達システムと、
そこから溶媒ストリームを受容し、希釈プロセスサンプルを溶媒ストリーム内に導入するために、溶媒送達システムと流体連通しているオンラインサンプルマネージャと、を含み、サンプルマネージャは、
第一流入ポート、第二流入ポート、および排出ポートを有する流体Ｔ字管と、
希釈剤源から流体Ｔ字管の第一流入ポートまで希釈剤を移動させる希釈剤ポンプと、
そこからプロセスサンプルを取得するためのプロセス源に接続された流体吸入ポートを有する弁と、
希釈プロセスサンプルを生成するために、プロセスサンプルが第一流入ポートに到達する希釈剤と融合する、流体Ｔ字管の第二流入ポート内に、弁から取得された取得プロセスサンプルを移動させるポンプシステムであって、希釈プロセスサンプルは流体Ｔ字管の排出ポートから、希釈サンプルが溶媒ストリームに導入されることが可能な注入箇所まで流出する、ポンプシステムと、を含む、液体クロマトグラフィシステム。
【請求項１４】
弁が複数の流体吸入ポートを含み、流体吸入ポートのうちの少なくとも２つは、そこからプロセスサンプルを取得するために異なるプロセス源に結合されている、請求項１３に記載の液体クロマトグラフィシステム。
【請求項１５】
弁が、プロセス源に結合された流体吸入ポートのうちのいずれか１つを選択するように構成され、それによって選択された流体吸入ポートに結合されたプロセス源を選択することが可能な、請求項１４に記載の液体クロマトグラフィシステム。
【請求項１６】
複数の流体吸入ポートのうちの１つ以上が洗浄剤源に接続されている、請求項１４に記載の液体クロマトグラフィシステム。
【請求項１７】
弁が、プロセス源が稼働している間にプロセス源からほぼリアルタイムでプロセスサンプルを取得する、請求項１３に記載の液体クロマトグラフィシステム。
【請求項１８】
サンプルマネージャが、第二流入ポートに出入りするようになっている針をさらに含み、ポンプシステムは、プロセス源からプロセスサンプルを引き出してプロセスサンプルを針内に移動させるための弁に結合された第一ポンプと、第一ポンプによって針内に移動させられたプロセスサンプルを、針から出て第二流入ポートを通じて流体Ｔ字管内に押し込むための第二ポンプとを含む、請求項１３に記載の液体クロマトグラフィシステム。
【請求項１９】
サンプルマネージャが、第一ポンプおよび第二ポンプを針に選択的に結合させるための弁システムをさらに含み、弁システムは、第一ポンプがプロセスサンプルを針内に押し込むことができるように、第一ポンプを針の第一末端に流体的に結合させ、弁システムはその後、第二ポンプがプロセスサンプルを、針から出て第二流入ポートを通じて流体Ｔ字管内に押し込むことができるように、第一ポンプがプロセスサンプルを針内に押し込んだ後に、第二ポンプを針の第一末端に流体的に結合させる、請求項１８に記載の液体クロマトグラフィシステム。
【請求項２０】
針が、第一末端と、先端を備える反対側の末端とを含み、第一ポンプおよび第二ポンプを針に選択的に結合させる弁システムをさらに含み、弁システムは、第一ポンプを流体Ｔ字管の排出ポートに、および第二ポンプを針の第一末端に流体的に結合させ、第一および第二ポンプは針の先端を通じてプロセスサンプルを針内に移動させるために協働する、請求項１８に記載の液体クロマトグラフィシステム。
【請求項２１】
ポンプによって発生した流量の差に起因するポンプ間の一定の流体圧力を維持するために、ポンプシステムに動作可能に結合された背圧調整器をさらに含む、請求項２０に記載の液体クロマトグラフィシステム。
【請求項２２】
プロセスサンプルが針内に移動した後に、第二ポンプが針から第二流入ポートを通じて流体Ｔ字管内にプロセスサンプルを押し込むためにポンピング方向を逆転させる、請求項２０に記載の液体クロマトグラフィシステム。
【請求項２３】
希釈液の希釈率が、流体Ｔ字管内への希釈剤およびプロセスサンプルの流量によって決定される、請求項１８に記載の液体クロマトグラフィシステム。
【請求項２４】
プロセスサンプルと希釈剤との混合を提供するために、流体Ｔ字管の排出ポートと注入箇所との間に接続された混合器をさらに含む、請求項１３に記載の液体クロマトグラフィシステム。
【請求項２５】
プロセス源でサンプル採取する方法であって、
そこからプロセスサンプルを取得するために、弁の流体吸入ポートをプロセス源に接続するステップと、
希釈剤源から流体Ｔ字管の第一流入ポートまで希釈剤を移動させるステップと、
プロセス源から取得されたプロセスサンプルを、弁の流体吸入ポートから、プロセスサンプルが希釈剤と融合して希釈プロセスサンプルを生成する流体Ｔ字管の第二流入ポート内に移動させるステップと、
流体Ｔ字管の排出ポートから、希釈プロセスサンプルが溶媒ストリームに導入されることが可能な注入箇所まで、希釈プロセスサンプルを移動させるステップと、を含む方法。
【請求項２６】
そこからプロセスサンプルを取得するための異なるプロセス源に結合された第二流体吸入ポートを選択するために、弁を回転させるステップをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
プロセス源からプロセスサンプルを取得するステップが、プロセス源が稼働している間にほぼリアルタイムで行われる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
第二流入ポートの内外に移動するようになっている針内にプロセスサンプルを移動させるステップと、
針から流体Ｔ字管の第二流入ポート内にプロセスサンプルを押し込むステップと、をさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
針が先端および先端の反対側の第一末端を含み、プロセスサンプルを針内に移動させるステップは、先端の反対側の第一末端を通じて針内にプロセスサンプルを移動させるステップを含み、プロセスサンプルを針から押し出すステップは、先端を通じて針からプロセスサンプルを押し出すステップを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
針が先端を含み、プロセスサンプルを針内に移動させるステップは、先端を通じて針内にプロセスサンプルを移動させるステップを含み、プロセスサンプルを針から押し出すステップは、先端を通じて針からプロセスサンプルを押し出すステップを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
プロセスサンプルを針内に移動させるときに、一定の流体圧力を維持するステップをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
希釈プロセスサンプル液の希釈率が、流体Ｔ字管内への希釈剤およびプロセスサンプルの流量によって決定される、請求項２５に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【公表番号】特表２０１３−５２０６８２（Ｐ２０１３−５２０６８２Ａ）
【公表日】平成２５年６月６日（２０１３．６．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５５５０２３（Ｐ２０１２−５５５０２３）
【出願日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２４２９２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／１０６１６２
【国際公開日】平成２３年９月１日（２０１１．９．１）
【出願人】（５０９１３１７６４）ウオーターズ・テクノロジーズ・コーポレイシヨン (46)
【公表日】平成２５年６月６日（２０１３．６．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２４２９２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／１０６１６２
【国際公開日】平成２３年９月１日（２０１１．９．１）
【出願人】（５０９１３１７６４）ウオーターズ・テクノロジーズ・コーポレイシヨン (46)
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