ヘテロアリールアリールエーテル
【課題】ヘテロアリールアリールエーテルを提供する。
【解決手段】本発明は、任意選択的に置換されたヘテロアリールアリールエーテルの、特にフェノキシピリジン類の製造方法に関する。
【解決手段】本発明は、任意選択的に置換されたヘテロアリールアリールエーテルの、特にフェノキシピリジン類の製造方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、任意選択的に置換されたヘテロアリールアリールエーテルの、特にフェノキシピリジン類の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヘテロアリールアリールエーテルは、ファインケミカルならびに、例えば、抗鬱剤、抗生物質またはセロトニン再摂取阻害剤などの薬剤および農薬の製造のための中間体として非常に重要である。
【０００３】
ヘテロアリールアリールエーテルの様々な調製方法は公知である。
【０００４】
それらの合成は、例えば、塩基を使用するピリジルピリジニウム塩とフェノール類との反応によって行うことができる（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．８９（１９５６）、２９２１−２９３３ページ；特開２００１−００２６４４号公報）。この方法の欠点は、ピリジルピリジニウム塩が先ず第一に相当する塩素化ピリジンから縮合されなければならず、次にピリジンが使用できない副産物として生成されることである。その結果として、この方法は生態学的におよび経済的に不利である。
【０００５】
Ｃｈｅｒｎｇ等（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５８（２００２）、４９３１−４９３５ページ）には、マイクロ波照射を使った極性溶媒中の求核試薬でのハロピリジンの置換によるヘテロアリールアリールエーテルの調製が記載されている。この方法の欠点は、良好な収率を達成するために、例えば、４−ヨードピリジンなどの、高価な出発原料を使用しなければならず、かつ、不十分な収率が得られるにすぎないことである。
【０００６】
Ａｎｇｅｌｏ等（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４７（２００６）、５０４５−５０４８ページ）には、置換ヘテロアリールアリールエーテルを調製するための触媒としての銅粉および塩基としての炭酸セシウムの存在下でマイクロ波照射を使った塩素複素環化合物とフェノール誘導体との反応が記載されている。銅の毒性、そしてまたマイクロ波加熱および高価な炭酸セシウムの使用という理由で、この方法は工業的使用に好適ではない。
【０００７】
ＤＥ ６９８２９０４８ Ｔ２号明細書は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で塩基として炭酸カリウムを使用する４−ヒドロキシベンズアルデヒドでの４−クロロピリジン塩酸塩の置換による４−（４−ピリジンオキシ）ベンズアルデヒドに導く方法を記載している。この方法の欠点は、理論の多くとも１３％の低収率が得られるにすぎないことである。
【０００８】
ＤＥ ６０２０１８１９ Ｔ２号明細書は、穏和な条件下にフェノラートによるピリジニレンの置換によるヘテロアリールアリールエーテルの調製を記載している。この方法の欠点は、同様に低収率および電子供与性の基で置換されたピリジニレンへの出発原料の限定である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開２００１−００２６４４号公報
【特許文献２】ＤＥ ６９８２９０４８ Ｔ２号明細書
【特許文献３】ＤＥ ６０２０１８１９ Ｔ２号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．８９（１９５６）、２９２１−２９３３ページ
【非特許文献２】Ｃｈｅｒｎｇら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５８（２００２）、４９３１−４９３５ページ
【非特許文献３】Ａｎｇｅｌｏら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４７（２００６）、５０４５−５０４８ページ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
上記の方法は良好な収率をもたらさないか高価な特殊化学品を必要とするかのいずれかであり、かつ、その結果としてヘテロアリールアリールエーテルの工業的製造に不適当であることが共通している。従って、ヘテロアリールアリールエーテルの効率的な調製に好適である方法を提供する必要性があった。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
意外にも、好適な反応条件下における任意選択的に置換されたフェノールと任意選択的に置換されたハロゲン化ヘテロアリールまたは擬ハロゲン化ヘテロアリールとの反応が、高い化学収率で進行してヘテロアリールアリールエーテルを与えることが今見いだされた。
【００１３】
本発明はそれ故、式（Ｉ）
ＡＲＹＬ−Ｏ−ＨＥＴＥＲＯＡＲＹＬ （Ｉ）
（式中、ＡＲＹＬは、
アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキレン、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、５〜６員環ヘテロアリール、および３〜７員環の飽和または部分不飽和複素環
の群から、互いに独立して、選択される基で任意選択的に一置換または多置換されているＣ６〜Ｃ２０アリールであり、
そしてＨＥＴＥＲＯＡＲＹＬは、
アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキレン、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、５〜６員環ヘテロアリール、３〜７員環の飽和または部分不飽和複素環
の群から、互いに独立して、選択される基で任意選択的に一置換または多置換されているピラジニル、ピリジル、ピリミジニルまたはピリダジニルである）
の化合物の調製方法であって、式（ＩＩ）
ＡＲＹＬ−Ｏ−Ｃａｔ＋ （ＩＩ）
（式中、ＡＲＹＬは上記の意味を有し、そしてＣａｔ＋は任意の所望の一価の陽イオンまたは１／ｎ当量のｎ価の陽イオンである）
の化合物が式（ＩＩＩ）
ＨＥＴＥＲＯＡＲＹＬ−Ｙ （ＩＩＩ）
（式中、ＨＥＴＥＲＯＡＲＹＬは上記の意味を有し、そしてＹはハロゲンまたは擬ハロゲンである）
の化合物と反応させられることを特徴とする方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の範囲は、互いに任意の組み合わせで、すなわち、特定の分野と好ましい分野との間でも、概してまたは好ましい分野内で明記される、上記のおよび本明細書で以下に挙げられる全ての基の定義、パラメーターおよび例示を包含する。
【００１５】
本発明の文脈において、アルキルまたはアルケニルまたはアルコキシは、１〜１５個のまたは２〜６個のまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖、環式、分枝もしくは非分枝のアルキルまたはアルケニルまたはアルコキシ基である。
【００１６】
例としておよび好ましくは、アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−、イソ−、ｓ−またはｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−デシルおよびｎ−ドデシルである。
【００１７】
例としておよび好ましくは、アルケニルは、ビニル、アリル、イソプロペニルおよびｎ−２−ブテン−１−イルである。
【００１８】
例としておよび好ましくは、アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシである。
【００１９】
本発明の文脈において、アルコキシカルボニルは好ましくは、カルボニル基で連結されている、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシ基である。次のものを例としておよび好ましくは挙げてもよい：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニル。
【００２０】
本発明の文脈において、アルコキシカルボニルアミノは、好ましくは１〜６個の炭素原子をアルコキシ基中に有し、カルボニル基に連結されている直鎖のまたは分枝のアルコキシカルボニル置換基付きアミノ基である。次のものを例としておよび好ましくは挙げてもよい：メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノおよびｔ−ブトキシカルボニルアミノ。
【００２１】
本発明の文脈において、アリールは、好ましくは６〜２０個の芳香族炭素原子を有する単環、二環または三環の炭素環芳香族基（Ｃ６〜Ｃ２０アリール）である。さらに、炭素環芳香族基は、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アリール、アリールアルキル、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキレン、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、５〜６員環ヘテロアリールおよび３〜７員環の飽和または部分不飽和の複素環の群から選択された、１環当たり５つ以下の同一のまたは異なる置換基で置換することができる。例としておよび好ましくは、Ｃ６〜Ｃ２０アリールは、ビフェニル、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、アントラセニルまたはフルオレニルである。
【００２２】
アリールアルキルは、直鎖、環式、分枝もしくは非分枝の、上の定義に従ったアルキル基を各場合に互いに独立して意味し、上の定義に従ったアリール基で一置換、多置換または完全置換することができる。アリールアルキルの一例はベンジルである。
【００２３】
例としておよび好ましくは、ハロゲンは、フッ素、塩素または臭素、特に好ましくは塩素である。
【００２４】
本発明の文脈において、ジアルキルアミノは、各場合に好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、１つまたは２つの同一のまたは異なる、環式、直鎖または分枝のアルキル置換基を有するアミノ基である。
【００２５】
例としておよび好ましくは、ジアルキルアミノは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノである。
【００２６】
本発明の文脈において、ハロアルキルまたはハロアルキレンまたはハロアルコキシは、ハロゲン原子で一置換、多置換または完全置換されている、上の定義に従った直鎖、環式、分枝もしくは非分枝のアルキルまたはアルキレンまたはアルコキシ基である。
【００２７】
例としておよび好ましくは、ハロアルキルは、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロイソプロピルおよびノナフルオロブチルである。
【００２８】
例としておよび好ましくは、ハロアルキレンは、クロロエチレン、ジクロロエチレンまたはトリフルオロエチレンである。
【００２９】
例としておよび好ましくは、ハロアルコキシは、ジフルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシである。
【００３０】
本発明の文脈において、ハロアルキルチオは、ハロゲン原子で一置換、多置換または完全置換されている、１〜１５個の炭素原子を有する直鎖、環式、分枝もしくは非分枝の基である。例としておよび好ましくは、ハロアルキルチオは、クロロエチルチオ、クロロブチルチオ、クロロヘキシルチオ、クロロペンチルチオ、クロロドデシルチオ、ジクロロエチルチオ、フルオロエチルチオ、トリフルオロメチルチオおよび２，２，２−トリフルオロエチルチオである。
【００３１】
本発明の文脈において、５〜６員環ヘテロアリールは好ましくは、ヘテロ芳香族の環炭素原子によって、任意選択的にまたヘテロ芳香族の環窒素原子によっても連結されている、一連のＳ、Ｎおよび／またはＯからの３つ以下の同一のまたは異なるヘテロ原子を持った芳香族複素環である。例として、次のものを挙げてもよい：フラニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル。ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリルおよびチアゾリルが好ましい。
【００３２】
本発明の文脈において、３〜７員環の飽和または部分不飽和複素環は好ましくは、環炭素原子または環窒素原子によって連結されている、かつ、１つまたは２つの二重結合を含有することができる、一連のＳ、Ｎおよび／またはＯからの３つ以下の同一のまたは異なるヘテロ原子を持った複素環である。一連のＳ、Ｎおよび／またはＯからの２つ以下の同一のまたは異なるヘテロ原子を持った５〜７員環の飽和複素環が好ましい。例として、次のものを挙げてもよい：テトラヒドロフル−２−イル、テトラヒドロフル−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル、１，４−ジヒドロピリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、アゼピン−１−イル、１，４−ジアゼピン−１−イル。ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびピロリジニルが好ましい。
【００３３】
本発明の文脈において、擬ハロゲンは、その化学的特性がハロゲンのそれに非常に似ている基を意味する。これらは、例えば、トシレート、トリフレート、メシレートおよびノナフルオロブチルスルホネートなどの、例えばスルホネートおよびハロスルホネート、しかしまたチオシアネートおよびアジドである。
【００３４】
好ましくは、ＡＲＹＬは、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルキルチオまたはハロアルキルオキシの群から、互いに独立して選択される基で任意選択的に一置換または多置換されているＣ６〜Ｃ２０アリール基である。
【００３５】
特に好ましい実施形態では、ＡＲＹＬは、トリフルオロメトキシ、メトキシおよびメチルの群から、互いに独立して選択される基で任意選択的に一置換または多置換されているＣ６〜Ｃ２０アリール基である。非常に特に好ましい実施形態では、ＡＲＹＬは、２、３および／または４位にトリフルオロメトキシ、メトキシおよびメチルの群からの基で任意選択的に一置換または多置換されているＣ６〜Ｃ２０アリール基である。
【００３６】
好ましい一実施形態では、ＨＥＴＥＲＯＡＲＹＬは、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロアルキル、ハロアルキルチオまたはハロアルキルオキシの群から、互いに独立して選択される基で任意選択的に一置換または多置換されているピリジルである。非常に特に好ましい実施形態では、ＨＥＴＥＲＯＡＲＹＬは、２、３および／または４位にトリフルオロメトキシ、メトキシおよびメチルの群からの基で任意選択的に一置換または多置換されているピリジルである。
【００３７】
式（ＩＩ）の好ましい化合物は、フェノール、４−メトキシフェノール、２−トリフルオロメトキシフェノール、４−トリフルオロメトキシフェノールおよびｐ−クレゾールである。式（ＩＩＩ）の好ましい化合物は４−クロロピリジンである。さらに特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、４−［４−トリフルオロメトキシフェノキシ］ピリジン、４−［４−メチルフェノキシ］ピリジン、４−フェノキシピリジン、４−［４−メトキシフェノキシ］ピリジンおよび４−［２−トリフルオロメトキシフェノキシ］ピリジンである。
【００３８】
式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、式（ＩＩＩａ）
ＨＥＴＥＲＯＡＲＹＬ−Ｙ＊ＨＸ （ＩＩＩａ）
の化合物を塩基と反応させることによって調製することができる。ＨＸはプロトン酸である。例としておよび好ましくは、化合物（ＩＩＩａ）は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩またはフッ化水素酸塩の形態での化合物（ＩＩＩ）の塩である。
【００３９】
本発明による方法の文脈において、式（ＩＩ）の化合物は、例えば、式（ＩＩａ）
ＡＲＹＬ−ＯＨ （ＩＩａ）
の化合物を、使用されるフェノール類を脱プロトン化することができる好適な塩基と反応させることによって調製することができる。好ましくは、これらの塩基の対応する酸は、標準条件下に測定された、１０より大きいｐＫａ値を有する。ｐＫａ値は特に好ましくは１５より大きい。
【００４０】
本明細書に挙げてもよい好適な塩基の例は、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、リチウムジエチルアミド、ナトリウムメチラート、カリウム第三ブチラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの、アルカリ土類金属またはアルカリ金属水素化物、水酸化物、アミド、アルコラートまたは炭酸塩、およびまたトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよび１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デセン−５（ＭＴＢＤ）および２，８，９−トリイソプロピル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカン（ＴＴＰＵ）などの、第三級アミンである。好適な塩基のさらなる例は、アリールアニオンおよびシクロペンタジエニルアニオンである。アルカリ土類金属またはアルカリ金属水酸化物、およびまた、例えば、カリウム第三ブチラートなどの立体障害アルコラートが特に好ましい。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物の工業的製造中に、式（ＩＩＩ）の化合物の重合生成物は望ましくない副生物であり、それは大いに回避されるべきである。これらの重合生成物は、貯蔵容器中でまたは高温での初期装入物中で式（ＩＩＩ）の化合物の自己縮合によって例えば形成され、純度および収率の低下につながり、さらに、パイプラインを閉塞し得る。その結果として、特別な手順が有利である。
【００４２】
本方法はそれ故好ましくは、例えば、先ず第一に任意選択的に１つもしくはそれ以上の溶媒中でおよび任意選択的に１つもしくはそれ以上の好適な塩基の存在下に、式（ＩＩ）の化合物を最初に導入し、次に式（ＩＩＩ）の化合物を添加することによって実施される。あるいはまた，任意選択的に１つもしくはそれ以上の溶媒中で、式（ＩＩａ）の化合物を最初に導入し、そして１つもしくはそれ以上の好適な塩基の存在下に、式（ＩＩＩ）の化合物と接触させることができる。あるいはまた、任意選択的に１つもしくはそれ以上の溶媒中で、式（ＩＩａ）のまたは式（ＩＩ）の化合物を最初に導入し、過剰の塩基と混ぜ合わせ、そして式（ＩＩＩａ）の化合物と接触させることができる。あるいはまた、反応はまた、式（ＩＩＩａ）の化合物および塩基を使って、より正確には式（ＩＩＩ）の化合物が、例えば、好適な塩基を添加することによって式（ＩＩＩａ）の化合物から先ず第一に調製されるような方法で実施することができる。
【００４３】
さらなる実施形態では、式（ＩＩＩａ）の脱プロトン化は元の場所でも行うことができる。
【００４４】
本発明による方法を実施するための好適な溶媒は、特に、有機溶媒である。好適な有機溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、様々な石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン，テトラクロロメタンなどの、例えば、脂肪族、脂環式または芳香族、任意選択的にハロゲン化された炭化水素；ジエチルエーテル、メチル第三ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはエチレングリコールジメチルもしくはジエチルエーテルなどのエーテル；アセトン、２−ブタノンまたはメチルイソブチルケトンなどのケトン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−メチルカプロラクタムまたはヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド；テトラメチレンスルホンなどのスルホン、またはかかる有機溶媒の混合物である。芳香族炭化水素、脂肪族および脂環式アミド、スルホキシドおよびスルホランが好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ｐ−キシレンおよびキシレン異性体混合物が特に好ましい。
【００４５】
反応温度は、例えば、２０℃〜３００℃であることができる。反応温度は、好ましくは１２５℃〜２００℃、特に好ましくは１３５℃〜１８０℃である。
【００４６】
例えば、貯蔵容器中での式（ＩＩＩ）の化合物の温度は−３０℃〜２０℃であることができる。その結果として、貯蔵容器中での自己縮合は本質的に防止される。
【００４７】
本発明による方法は好ましくは、特に銅などの、元素の周期表の４から１２族の遷移金属を本質的に含まないで実施される。用語「本質的に含まない」は、式（ＩＩ）のおよび式（ＩＩＩ）の化合物の質量の合計を基準とする遷移金属の含有率が合わせて０〜１０００ｐｐｍ、好ましくは０〜１０ｐｐｍであることを意味する。
【００４８】
原則として、様々な圧力下で作業することが可能である。周囲圧力で作業することが好ましい。
【００４９】
好ましくは、式（ＩＩＩ）のまたは式（ＩＩＩａ）の化合物の添加は、添加中の式（ＩＩ）の化合物のおよび式（ＩＩＩ）のまたは式（ＩＩＩａ）の化合物の計量量の比が５：１〜１０００：１であるように実施される。添加は、例えば、小分けして、半連続的にまたは連続的に行うことができる。添加は特に好ましくは小分けして行われる。添加中の式（ＩＩ）の化合物対式（ＩＩＩ）のまたは式（ＩＩＩａ）の化合物の計量量の比は特に好ましくは５：１〜２０：１である。
【００５０】
例えば、全反応を基準とする、使用される式（ＩＩ）の化合物のおよび式（ＩＩＩ）のまたは式（ＩＩＩａ）の化合物の計量量比は、１：２〜１０：１、好ましくは１：１〜５：１、特に好ましくは１：１〜２：１であることができる。
【００５１】
特に好ましい一実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物は好適な塩基と接触させられる。初期装入物は次に反応温度に加熱される。式（ＩＩＩａ）の化合物は次に、添加中の式（ＩＩ）の化合物対式（ＩＩＩａ）の化合物の計量量比が５：１〜２０：１であるように小分けして添加される。好ましい一実施形態では、反応温度は１３５℃〜１８０℃である。
【００５２】
本発明による方法で、式（Ｉ）の化合物を工業的プロセスで高収率で調製することが可能である。その作業はそれ自体公知の方法で、例えば公知の溶媒、例えば水およびメチル第三ブチルエーテル、での抽出によって行うことができる。
【００５３】
本発明に従って製造される式（Ｉ）の化合物は、例えばファインケミカル、薬剤、例えば抗鬱剤、抗生物質またはセレトニン再摂取阻害剤、および農薬の製造のための中間体として特に好適である。
【実施例】
【００５４】
１．４−［４−トリフルオロメトキシフェノキシ］ピリジンの合成
３６．４ｇのカリウム第三ブチラート（０．３２モル）を、不活性雰囲気下で室温で２００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶解させた。３５．３ｇの４−トリフルオロメトキシフェノール（０．１９モル）を次に、４０分間にわたって撹拌される溶液に添加した。溶液を次に１００℃に加熱し、２０ｇの４−クロロピリジン塩酸塩（０．１３モル）を２時間にわたって４部にわけて反応液に添加した。反応液を１４０℃に加熱し、１４０℃で２４時間撹拌した。５．０ｇのカリウム第三ブチラート（０．０４５モル）を添加し、反応物をさらなる１６時間還流で撹拌した。反応液を室温に冷却し、１００ｍｌの水および１００ｍｌのメチル第三ブチルエーテルと混ぜ合わせ、１０％濃度塩酸を使用してｐＨを１〜２に調整した。相を分離した。水相を５０ｍｌの１５％濃度水酸化ナトリウム溶液でｐＨを１１に調整し、各場合に１００ｍｌのメチル第三ブチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を５００ｍｌの水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。これにより、８５．５重量％の純度の２５．３ｇの４−［４−トリフルオロメトキシフェノキシ］ピリジン（０．０８５モル）および理論の６５．５モル％の収率を得た。
【００５５】
２．４−［４−メチルフェノキシ］ピリジンの合成
４０．４ｇのカリウム第三ブチラート（０．３６モル）を、不活性雰囲気下で室温で２２０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶解させた。１９．５ｇ（０．１８モル）のｐ−クレゾールを次に、４０分間にわたって撹拌される溶液に添加した。溶液を次に１４０℃に加熱し、１８ｇの４−クロロピリジン塩酸塩（０．１２モル）を３０分間隔で１０部にわけて反応液に添加した。反応液を１４０℃で６０時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、１００ｍｌの水および１５０ｍｌのメチル第三ブチルエーテルと混ぜ合わせ、３７％濃度塩酸を使用してｐＨを１に調整した。相を分離した。水相を、５０％濃度水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを１１より大きくなるように調整し、各場合に１５０ｍｌのメチル第三ブチルエーテルで２回抽出した。有機相を一緒にした。溶媒を減圧下に除去した。これにより、２０．５ｇの４−［４−メチルフェノキシ］ピリジン（０．１１モル、理論の９１モル％）を得た。
【００５６】
３．４−フェノキシピリジンの合成
７５ｇのカリウム第三ブチラート（０．６３モル）を、不活性雰囲気下で室温で３７５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶解させた。３０ｇ（０．３２モル）のフェノールを次に、４０分間にわたって撹拌される溶液に添加した。溶液を次に１４０℃に加熱し、３２ｇの４−クロロピリジン塩酸塩（０．２１モル）を５時間にわたって小分けして反応液に添加した。反応液を１４０℃で１９時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、１００ｍｌの水および１５０ｍｌのメチル第三ブチルエーテルと混ぜ合わせ、３７％濃度塩酸を使用してｐＨを１に調整した。相を分離した。水相を、５０％濃度水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを１１より大きくなるように調整し、各場合に１５０ｍｌのメチル第三ブチルエーテルを使用して２回抽出した。有機相を一緒にした。溶媒を減圧下で除去した。これにより、３４ｇのフェノキシピリジン（０．１９モル、理論の９４モル％）を得た。
【００５７】
４．４−［４−メトキシフェノキシ］ピリジンの合成
５８．０ｇのカリウム第三ブチラート（０．５２モル）を、不活性雰囲気下で室温で２３２．３ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶解させた。４８．２ｇ（０．３９モル）の４−メトキシフェノールを次に、撹拌される溶液に添加した。溶液を次に１３６〜１４０℃に加熱し、４０ｇのクロロピリジン塩酸塩（０．２６モル）を１８時間にわたって８部にわけて計量供給した。反応液を１４０℃で７時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、３２５ｇの水および３００ｇのメチル第三ブチルエーテルと混ぜ合わせ、３７％濃度塩酸を使用してｐＨを１に調整した。相を分離した。水相を、５０％濃度水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを１１より大きくなるように調整し、各場合に２００ｇのメチル第三ブチルエーテルで２回抽出した。有機相を一緒にした。溶媒を減圧下で除去した。これにより、４５．５ｇの４−［４−メトキシフェノキシ］ピリジン（０．２３モル、理論の８７モル％）を得た。
【００５８】
５．４−［２−トリフルオロメトキシフェノキシ］ピリジンの合成
１６．７ｇのカリウム第三ブチラート（０．１５モル）を、不活性雰囲気下で室温で６７ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶解させた。１９．９ｇ（０．１１モル）の２−トリフルオロメトキシフェノールを次に、撹拌される溶液に添加した。溶液を次に１４０℃に加熱し、１１．２ｇのクロロピリジン塩酸塩（０．０７５モル）を３０分間隔で１０部にわけて反応混合物に添加し、１４０℃で６０時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、１５０ｍｌの水および１５０ｍｌのメチル第三ブチルエーテルと混ぜ合わせ、３７％濃度塩酸を使用してｐＨを１に調整した。相を分離した。水相を、５０％濃度水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを１１より大きくなるように調整し、各場合に１５０ｍｌのメチル第三ブチルエーテルで２回抽出した。有機相を一緒にした。溶媒を減圧下で除去した。これにより、１４．２ｇの４−［２−トリフルオロメトキシフェノキシ］ピリジン（０．０５７モル、理論の７５モル％）を得た。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、任意選択的に置換されたヘテロアリールアリールエーテルの、特にフェノキシピリジン類の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヘテロアリールアリールエーテルは、ファインケミカルならびに、例えば、抗鬱剤、抗生物質またはセロトニン再摂取阻害剤などの薬剤および農薬の製造のための中間体として非常に重要である。
【０００３】
ヘテロアリールアリールエーテルの様々な調製方法は公知である。
【０００４】
それらの合成は、例えば、塩基を使用するピリジルピリジニウム塩とフェノール類との反応によって行うことができる（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．８９（１９５６）、２９２１−２９３３ページ；特開２００１−００２６４４号公報）。この方法の欠点は、ピリジルピリジニウム塩が先ず第一に相当する塩素化ピリジンから縮合されなければならず、次にピリジンが使用できない副産物として生成されることである。その結果として、この方法は生態学的におよび経済的に不利である。
【０００５】
Ｃｈｅｒｎｇ等（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５８（２００２）、４９３１−４９３５ページ）には、マイクロ波照射を使った極性溶媒中の求核試薬でのハロピリジンの置換によるヘテロアリールアリールエーテルの調製が記載されている。この方法の欠点は、良好な収率を達成するために、例えば、４−ヨードピリジンなどの、高価な出発原料を使用しなければならず、かつ、不十分な収率が得られるにすぎないことである。
【０００６】
Ａｎｇｅｌｏ等（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４７（２００６）、５０４５−５０４８ページ）には、置換ヘテロアリールアリールエーテルを調製するための触媒としての銅粉および塩基としての炭酸セシウムの存在下でマイクロ波照射を使った塩素複素環化合物とフェノール誘導体との反応が記載されている。銅の毒性、そしてまたマイクロ波加熱および高価な炭酸セシウムの使用という理由で、この方法は工業的使用に好適ではない。
【０００７】
ＤＥ ６９８２９０４８ Ｔ２号明細書は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で塩基として炭酸カリウムを使用する４−ヒドロキシベンズアルデヒドでの４−クロロピリジン塩酸塩の置換による４−（４−ピリジンオキシ）ベンズアルデヒドに導く方法を記載している。この方法の欠点は、理論の多くとも１３％の低収率が得られるにすぎないことである。
【０００８】
ＤＥ ６０２０１８１９ Ｔ２号明細書は、穏和な条件下にフェノラートによるピリジニレンの置換によるヘテロアリールアリールエーテルの調製を記載している。この方法の欠点は、同様に低収率および電子供与性の基で置換されたピリジニレンへの出発原料の限定である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開２００１−００２６４４号公報
【特許文献２】ＤＥ ６９８２９０４８ Ｔ２号明細書
【特許文献３】ＤＥ ６０２０１８１９ Ｔ２号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．８９（１９５６）、２９２１−２９３３ページ
【非特許文献２】Ｃｈｅｒｎｇら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５８（２００２）、４９３１−４９３５ページ
【非特許文献３】Ａｎｇｅｌｏら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４７（２００６）、５０４５−５０４８ページ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
上記の方法は良好な収率をもたらさないか高価な特殊化学品を必要とするかのいずれかであり、かつ、その結果としてヘテロアリールアリールエーテルの工業的製造に不適当であることが共通している。従って、ヘテロアリールアリールエーテルの効率的な調製に好適である方法を提供する必要性があった。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
意外にも、好適な反応条件下における任意選択的に置換されたフェノールと任意選択的に置換されたハロゲン化ヘテロアリールまたは擬ハロゲン化ヘテロアリールとの反応が、高い化学収率で進行してヘテロアリールアリールエーテルを与えることが今見いだされた。
【００１３】
本発明はそれ故、式（Ｉ）
ＡＲＹＬ−Ｏ−ＨＥＴＥＲＯＡＲＹＬ （Ｉ）
（式中、ＡＲＹＬは、
アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキレン、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、５〜６員環ヘテロアリール、および３〜７員環の飽和または部分不飽和複素環
の群から、互いに独立して、選択される基で任意選択的に一置換または多置換されているＣ６〜Ｃ２０アリールであり、
そしてＨＥＴＥＲＯＡＲＹＬは、
アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキレン、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、５〜６員環ヘテロアリール、３〜７員環の飽和または部分不飽和複素環
の群から、互いに独立して、選択される基で任意選択的に一置換または多置換されているピラジニル、ピリジル、ピリミジニルまたはピリダジニルである）
の化合物の調製方法であって、式（ＩＩ）
ＡＲＹＬ−Ｏ−Ｃａｔ＋ （ＩＩ）
（式中、ＡＲＹＬは上記の意味を有し、そしてＣａｔ＋は任意の所望の一価の陽イオンまたは１／ｎ当量のｎ価の陽イオンである）
の化合物が式（ＩＩＩ）
ＨＥＴＥＲＯＡＲＹＬ−Ｙ （ＩＩＩ）
（式中、ＨＥＴＥＲＯＡＲＹＬは上記の意味を有し、そしてＹはハロゲンまたは擬ハロゲンである）
の化合物と反応させられることを特徴とする方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の範囲は、互いに任意の組み合わせで、すなわち、特定の分野と好ましい分野との間でも、概してまたは好ましい分野内で明記される、上記のおよび本明細書で以下に挙げられる全ての基の定義、パラメーターおよび例示を包含する。
【００１５】
本発明の文脈において、アルキルまたはアルケニルまたはアルコキシは、１〜１５個のまたは２〜６個のまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖、環式、分枝もしくは非分枝のアルキルまたはアルケニルまたはアルコキシ基である。
【００１６】
例としておよび好ましくは、アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−、イソ−、ｓ−またはｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−デシルおよびｎ−ドデシルである。
【００１７】
例としておよび好ましくは、アルケニルは、ビニル、アリル、イソプロペニルおよびｎ−２−ブテン−１−イルである。
【００１８】
例としておよび好ましくは、アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシである。
【００１９】
本発明の文脈において、アルコキシカルボニルは好ましくは、カルボニル基で連結されている、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシ基である。次のものを例としておよび好ましくは挙げてもよい：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニル。
【００２０】
本発明の文脈において、アルコキシカルボニルアミノは、好ましくは１〜６個の炭素原子をアルコキシ基中に有し、カルボニル基に連結されている直鎖のまたは分枝のアルコキシカルボニル置換基付きアミノ基である。次のものを例としておよび好ましくは挙げてもよい：メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノおよびｔ−ブトキシカルボニルアミノ。
【００２１】
本発明の文脈において、アリールは、好ましくは６〜２０個の芳香族炭素原子を有する単環、二環または三環の炭素環芳香族基（Ｃ６〜Ｃ２０アリール）である。さらに、炭素環芳香族基は、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アリール、アリールアルキル、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキレン、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、５〜６員環ヘテロアリールおよび３〜７員環の飽和または部分不飽和の複素環の群から選択された、１環当たり５つ以下の同一のまたは異なる置換基で置換することができる。例としておよび好ましくは、Ｃ６〜Ｃ２０アリールは、ビフェニル、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、アントラセニルまたはフルオレニルである。
【００２２】
アリールアルキルは、直鎖、環式、分枝もしくは非分枝の、上の定義に従ったアルキル基を各場合に互いに独立して意味し、上の定義に従ったアリール基で一置換、多置換または完全置換することができる。アリールアルキルの一例はベンジルである。
【００２３】
例としておよび好ましくは、ハロゲンは、フッ素、塩素または臭素、特に好ましくは塩素である。
【００２４】
本発明の文脈において、ジアルキルアミノは、各場合に好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、１つまたは２つの同一のまたは異なる、環式、直鎖または分枝のアルキル置換基を有するアミノ基である。
【００２５】
例としておよび好ましくは、ジアルキルアミノは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノである。
【００２６】
本発明の文脈において、ハロアルキルまたはハロアルキレンまたはハロアルコキシは、ハロゲン原子で一置換、多置換または完全置換されている、上の定義に従った直鎖、環式、分枝もしくは非分枝のアルキルまたはアルキレンまたはアルコキシ基である。
【００２７】
例としておよび好ましくは、ハロアルキルは、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロイソプロピルおよびノナフルオロブチルである。
【００２８】
例としておよび好ましくは、ハロアルキレンは、クロロエチレン、ジクロロエチレンまたはトリフルオロエチレンである。
【００２９】
例としておよび好ましくは、ハロアルコキシは、ジフルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシである。
【００３０】
本発明の文脈において、ハロアルキルチオは、ハロゲン原子で一置換、多置換または完全置換されている、１〜１５個の炭素原子を有する直鎖、環式、分枝もしくは非分枝の基である。例としておよび好ましくは、ハロアルキルチオは、クロロエチルチオ、クロロブチルチオ、クロロヘキシルチオ、クロロペンチルチオ、クロロドデシルチオ、ジクロロエチルチオ、フルオロエチルチオ、トリフルオロメチルチオおよび２，２，２−トリフルオロエチルチオである。
【００３１】
本発明の文脈において、５〜６員環ヘテロアリールは好ましくは、ヘテロ芳香族の環炭素原子によって、任意選択的にまたヘテロ芳香族の環窒素原子によっても連結されている、一連のＳ、Ｎおよび／またはＯからの３つ以下の同一のまたは異なるヘテロ原子を持った芳香族複素環である。例として、次のものを挙げてもよい：フラニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル。ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリルおよびチアゾリルが好ましい。
【００３２】
本発明の文脈において、３〜７員環の飽和または部分不飽和複素環は好ましくは、環炭素原子または環窒素原子によって連結されている、かつ、１つまたは２つの二重結合を含有することができる、一連のＳ、Ｎおよび／またはＯからの３つ以下の同一のまたは異なるヘテロ原子を持った複素環である。一連のＳ、Ｎおよび／またはＯからの２つ以下の同一のまたは異なるヘテロ原子を持った５〜７員環の飽和複素環が好ましい。例として、次のものを挙げてもよい：テトラヒドロフル−２−イル、テトラヒドロフル−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル、１，４−ジヒドロピリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、アゼピン−１−イル、１，４−ジアゼピン−１−イル。ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびピロリジニルが好ましい。
【００３３】
本発明の文脈において、擬ハロゲンは、その化学的特性がハロゲンのそれに非常に似ている基を意味する。これらは、例えば、トシレート、トリフレート、メシレートおよびノナフルオロブチルスルホネートなどの、例えばスルホネートおよびハロスルホネート、しかしまたチオシアネートおよびアジドである。
【００３４】
好ましくは、ＡＲＹＬは、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルキルチオまたはハロアルキルオキシの群から、互いに独立して選択される基で任意選択的に一置換または多置換されているＣ６〜Ｃ２０アリール基である。
【００３５】
特に好ましい実施形態では、ＡＲＹＬは、トリフルオロメトキシ、メトキシおよびメチルの群から、互いに独立して選択される基で任意選択的に一置換または多置換されているＣ６〜Ｃ２０アリール基である。非常に特に好ましい実施形態では、ＡＲＹＬは、２、３および／または４位にトリフルオロメトキシ、メトキシおよびメチルの群からの基で任意選択的に一置換または多置換されているＣ６〜Ｃ２０アリール基である。
【００３６】
好ましい一実施形態では、ＨＥＴＥＲＯＡＲＹＬは、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロアルキル、ハロアルキルチオまたはハロアルキルオキシの群から、互いに独立して選択される基で任意選択的に一置換または多置換されているピリジルである。非常に特に好ましい実施形態では、ＨＥＴＥＲＯＡＲＹＬは、２、３および／または４位にトリフルオロメトキシ、メトキシおよびメチルの群からの基で任意選択的に一置換または多置換されているピリジルである。
【００３７】
式（ＩＩ）の好ましい化合物は、フェノール、４−メトキシフェノール、２−トリフルオロメトキシフェノール、４−トリフルオロメトキシフェノールおよびｐ−クレゾールである。式（ＩＩＩ）の好ましい化合物は４−クロロピリジンである。さらに特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、４−［４−トリフルオロメトキシフェノキシ］ピリジン、４−［４−メチルフェノキシ］ピリジン、４−フェノキシピリジン、４−［４−メトキシフェノキシ］ピリジンおよび４−［２−トリフルオロメトキシフェノキシ］ピリジンである。
【００３８】
式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、式（ＩＩＩａ）
ＨＥＴＥＲＯＡＲＹＬ−Ｙ＊ＨＸ （ＩＩＩａ）
の化合物を塩基と反応させることによって調製することができる。ＨＸはプロトン酸である。例としておよび好ましくは、化合物（ＩＩＩａ）は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩またはフッ化水素酸塩の形態での化合物（ＩＩＩ）の塩である。
【００３９】
本発明による方法の文脈において、式（ＩＩ）の化合物は、例えば、式（ＩＩａ）
ＡＲＹＬ−ＯＨ （ＩＩａ）
の化合物を、使用されるフェノール類を脱プロトン化することができる好適な塩基と反応させることによって調製することができる。好ましくは、これらの塩基の対応する酸は、標準条件下に測定された、１０より大きいｐＫａ値を有する。ｐＫａ値は特に好ましくは１５より大きい。
【００４０】
本明細書に挙げてもよい好適な塩基の例は、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、リチウムジエチルアミド、ナトリウムメチラート、カリウム第三ブチラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの、アルカリ土類金属またはアルカリ金属水素化物、水酸化物、アミド、アルコラートまたは炭酸塩、およびまたトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよび１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デセン−５（ＭＴＢＤ）および２，８，９−トリイソプロピル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカン（ＴＴＰＵ）などの、第三級アミンである。好適な塩基のさらなる例は、アリールアニオンおよびシクロペンタジエニルアニオンである。アルカリ土類金属またはアルカリ金属水酸化物、およびまた、例えば、カリウム第三ブチラートなどの立体障害アルコラートが特に好ましい。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物の工業的製造中に、式（ＩＩＩ）の化合物の重合生成物は望ましくない副生物であり、それは大いに回避されるべきである。これらの重合生成物は、貯蔵容器中でまたは高温での初期装入物中で式（ＩＩＩ）の化合物の自己縮合によって例えば形成され、純度および収率の低下につながり、さらに、パイプラインを閉塞し得る。その結果として、特別な手順が有利である。
【００４２】
本方法はそれ故好ましくは、例えば、先ず第一に任意選択的に１つもしくはそれ以上の溶媒中でおよび任意選択的に１つもしくはそれ以上の好適な塩基の存在下に、式（ＩＩ）の化合物を最初に導入し、次に式（ＩＩＩ）の化合物を添加することによって実施される。あるいはまた，任意選択的に１つもしくはそれ以上の溶媒中で、式（ＩＩａ）の化合物を最初に導入し、そして１つもしくはそれ以上の好適な塩基の存在下に、式（ＩＩＩ）の化合物と接触させることができる。あるいはまた、任意選択的に１つもしくはそれ以上の溶媒中で、式（ＩＩａ）のまたは式（ＩＩ）の化合物を最初に導入し、過剰の塩基と混ぜ合わせ、そして式（ＩＩＩａ）の化合物と接触させることができる。あるいはまた、反応はまた、式（ＩＩＩａ）の化合物および塩基を使って、より正確には式（ＩＩＩ）の化合物が、例えば、好適な塩基を添加することによって式（ＩＩＩａ）の化合物から先ず第一に調製されるような方法で実施することができる。
【００４３】
さらなる実施形態では、式（ＩＩＩａ）の脱プロトン化は元の場所でも行うことができる。
【００４４】
本発明による方法を実施するための好適な溶媒は、特に、有機溶媒である。好適な有機溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、様々な石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン，テトラクロロメタンなどの、例えば、脂肪族、脂環式または芳香族、任意選択的にハロゲン化された炭化水素；ジエチルエーテル、メチル第三ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはエチレングリコールジメチルもしくはジエチルエーテルなどのエーテル；アセトン、２−ブタノンまたはメチルイソブチルケトンなどのケトン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−メチルカプロラクタムまたはヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド；テトラメチレンスルホンなどのスルホン、またはかかる有機溶媒の混合物である。芳香族炭化水素、脂肪族および脂環式アミド、スルホキシドおよびスルホランが好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ｐ−キシレンおよびキシレン異性体混合物が特に好ましい。
【００４５】
反応温度は、例えば、２０℃〜３００℃であることができる。反応温度は、好ましくは１２５℃〜２００℃、特に好ましくは１３５℃〜１８０℃である。
【００４６】
例えば、貯蔵容器中での式（ＩＩＩ）の化合物の温度は−３０℃〜２０℃であることができる。その結果として、貯蔵容器中での自己縮合は本質的に防止される。
【００４７】
本発明による方法は好ましくは、特に銅などの、元素の周期表の４から１２族の遷移金属を本質的に含まないで実施される。用語「本質的に含まない」は、式（ＩＩ）のおよび式（ＩＩＩ）の化合物の質量の合計を基準とする遷移金属の含有率が合わせて０〜１０００ｐｐｍ、好ましくは０〜１０ｐｐｍであることを意味する。
【００４８】
原則として、様々な圧力下で作業することが可能である。周囲圧力で作業することが好ましい。
【００４９】
好ましくは、式（ＩＩＩ）のまたは式（ＩＩＩａ）の化合物の添加は、添加中の式（ＩＩ）の化合物のおよび式（ＩＩＩ）のまたは式（ＩＩＩａ）の化合物の計量量の比が５：１〜１０００：１であるように実施される。添加は、例えば、小分けして、半連続的にまたは連続的に行うことができる。添加は特に好ましくは小分けして行われる。添加中の式（ＩＩ）の化合物対式（ＩＩＩ）のまたは式（ＩＩＩａ）の化合物の計量量の比は特に好ましくは５：１〜２０：１である。
【００５０】
例えば、全反応を基準とする、使用される式（ＩＩ）の化合物のおよび式（ＩＩＩ）のまたは式（ＩＩＩａ）の化合物の計量量比は、１：２〜１０：１、好ましくは１：１〜５：１、特に好ましくは１：１〜２：１であることができる。
【００５１】
特に好ましい一実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物は好適な塩基と接触させられる。初期装入物は次に反応温度に加熱される。式（ＩＩＩａ）の化合物は次に、添加中の式（ＩＩ）の化合物対式（ＩＩＩａ）の化合物の計量量比が５：１〜２０：１であるように小分けして添加される。好ましい一実施形態では、反応温度は１３５℃〜１８０℃である。
【００５２】
本発明による方法で、式（Ｉ）の化合物を工業的プロセスで高収率で調製することが可能である。その作業はそれ自体公知の方法で、例えば公知の溶媒、例えば水およびメチル第三ブチルエーテル、での抽出によって行うことができる。
【００５３】
本発明に従って製造される式（Ｉ）の化合物は、例えばファインケミカル、薬剤、例えば抗鬱剤、抗生物質またはセレトニン再摂取阻害剤、および農薬の製造のための中間体として特に好適である。
【実施例】
【００５４】
１．４−［４−トリフルオロメトキシフェノキシ］ピリジンの合成
３６．４ｇのカリウム第三ブチラート（０．３２モル）を、不活性雰囲気下で室温で２００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶解させた。３５．３ｇの４−トリフルオロメトキシフェノール（０．１９モル）を次に、４０分間にわたって撹拌される溶液に添加した。溶液を次に１００℃に加熱し、２０ｇの４−クロロピリジン塩酸塩（０．１３モル）を２時間にわたって４部にわけて反応液に添加した。反応液を１４０℃に加熱し、１４０℃で２４時間撹拌した。５．０ｇのカリウム第三ブチラート（０．０４５モル）を添加し、反応物をさらなる１６時間還流で撹拌した。反応液を室温に冷却し、１００ｍｌの水および１００ｍｌのメチル第三ブチルエーテルと混ぜ合わせ、１０％濃度塩酸を使用してｐＨを１〜２に調整した。相を分離した。水相を５０ｍｌの１５％濃度水酸化ナトリウム溶液でｐＨを１１に調整し、各場合に１００ｍｌのメチル第三ブチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を５００ｍｌの水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。これにより、８５．５重量％の純度の２５．３ｇの４−［４−トリフルオロメトキシフェノキシ］ピリジン（０．０８５モル）および理論の６５．５モル％の収率を得た。
【００５５】
２．４−［４−メチルフェノキシ］ピリジンの合成
４０．４ｇのカリウム第三ブチラート（０．３６モル）を、不活性雰囲気下で室温で２２０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶解させた。１９．５ｇ（０．１８モル）のｐ−クレゾールを次に、４０分間にわたって撹拌される溶液に添加した。溶液を次に１４０℃に加熱し、１８ｇの４−クロロピリジン塩酸塩（０．１２モル）を３０分間隔で１０部にわけて反応液に添加した。反応液を１４０℃で６０時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、１００ｍｌの水および１５０ｍｌのメチル第三ブチルエーテルと混ぜ合わせ、３７％濃度塩酸を使用してｐＨを１に調整した。相を分離した。水相を、５０％濃度水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを１１より大きくなるように調整し、各場合に１５０ｍｌのメチル第三ブチルエーテルで２回抽出した。有機相を一緒にした。溶媒を減圧下に除去した。これにより、２０．５ｇの４−［４−メチルフェノキシ］ピリジン（０．１１モル、理論の９１モル％）を得た。
【００５６】
３．４−フェノキシピリジンの合成
７５ｇのカリウム第三ブチラート（０．６３モル）を、不活性雰囲気下で室温で３７５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶解させた。３０ｇ（０．３２モル）のフェノールを次に、４０分間にわたって撹拌される溶液に添加した。溶液を次に１４０℃に加熱し、３２ｇの４−クロロピリジン塩酸塩（０．２１モル）を５時間にわたって小分けして反応液に添加した。反応液を１４０℃で１９時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、１００ｍｌの水および１５０ｍｌのメチル第三ブチルエーテルと混ぜ合わせ、３７％濃度塩酸を使用してｐＨを１に調整した。相を分離した。水相を、５０％濃度水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを１１より大きくなるように調整し、各場合に１５０ｍｌのメチル第三ブチルエーテルを使用して２回抽出した。有機相を一緒にした。溶媒を減圧下で除去した。これにより、３４ｇのフェノキシピリジン（０．１９モル、理論の９４モル％）を得た。
【００５７】
４．４−［４−メトキシフェノキシ］ピリジンの合成
５８．０ｇのカリウム第三ブチラート（０．５２モル）を、不活性雰囲気下で室温で２３２．３ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶解させた。４８．２ｇ（０．３９モル）の４−メトキシフェノールを次に、撹拌される溶液に添加した。溶液を次に１３６〜１４０℃に加熱し、４０ｇのクロロピリジン塩酸塩（０．２６モル）を１８時間にわたって８部にわけて計量供給した。反応液を１４０℃で７時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、３２５ｇの水および３００ｇのメチル第三ブチルエーテルと混ぜ合わせ、３７％濃度塩酸を使用してｐＨを１に調整した。相を分離した。水相を、５０％濃度水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを１１より大きくなるように調整し、各場合に２００ｇのメチル第三ブチルエーテルで２回抽出した。有機相を一緒にした。溶媒を減圧下で除去した。これにより、４５．５ｇの４−［４−メトキシフェノキシ］ピリジン（０．２３モル、理論の８７モル％）を得た。
【００５８】
５．４−［２−トリフルオロメトキシフェノキシ］ピリジンの合成
１６．７ｇのカリウム第三ブチラート（０．１５モル）を、不活性雰囲気下で室温で６７ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶解させた。１９．９ｇ（０．１１モル）の２−トリフルオロメトキシフェノールを次に、撹拌される溶液に添加した。溶液を次に１４０℃に加熱し、１１．２ｇのクロロピリジン塩酸塩（０．０７５モル）を３０分間隔で１０部にわけて反応混合物に添加し、１４０℃で６０時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、１５０ｍｌの水および１５０ｍｌのメチル第三ブチルエーテルと混ぜ合わせ、３７％濃度塩酸を使用してｐＨを１に調整した。相を分離した。水相を、５０％濃度水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを１１より大きくなるように調整し、各場合に１５０ｍｌのメチル第三ブチルエーテルで２回抽出した。有機相を一緒にした。溶媒を減圧下で除去した。これにより、１４．２ｇの４−［２−トリフルオロメトキシフェノキシ］ピリジン（０．０５７モル、理論の７５モル％）を得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
ＡＲＹＬ−Ｏ−ＨＥＴＥＲＯＡＲＹＬ （Ｉ）
（式中、ＡＲＹＬは、
アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキレン、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、５〜６員環ヘテロアリール、および３〜７員環の飽和または部分不飽和複素環
の群から、互いに独立して選択される基で任意選択的に一置換または多置換されているＣ６〜Ｃ２０アリールであり、
そして
ＨＥＴＥＲＯＡＲＹＬは、
アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキレン、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、５〜６員環ヘテロアリール、３〜７員環の飽和または部分不飽和複素環
の群から、互いに独立して選択される基で任意選択的に一置換または多置換されているピラジニル、ピリジル、ピリミジニルまたはピリダジニルである）
の化合物を調製するための方法であって、式（ＩＩ）
ＡＲＹＬ−Ｏ−Ｃａｔ＋ （ＩＩ）
（式中、ＡＲＹＬは上記の意味を有し、そしてＣａｔ＋は任意の所望の一価の陽イオンまたは１／ｎ当量のｎ価の陽イオンである）
の化合物が式（ＩＩＩ）
ＨＥＴＥＲＯＡＲＹＬ−Ｙ （ＩＩＩ）
（式中、ＨＥＴＥＲＯＡＲＹＬは上記の意味を有し、そしてＹはハロゲンまたは擬ハロゲンである）
の化合物と反応させられることを特徴とする方法。
【請求項２】
ＡＲＹＬが、アルキル、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびハロアルキルチオの群から、互いに独立して選択される基で任意選択的に一置換または多置換されているＣ６〜Ｃ２０アリールである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＡＲＹＬが、トリフルオロメトキシ、メトキシおよびメチルの群から、互いに独立して選択される基で任意選択的に一置換または多置換されているＣ６〜Ｃ２０アリールであることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ＨＥＴＥＲＯＡＲＹＬが、アルキル、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびハロアルキルチオの群から、互いに独立して選択される基で任意選択的に一置換または多置換されているピリジルであることを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ＨＥＴＥＲＯＡＲＹＬが、トリフルオロメトキシ、メトキシおよびメチルの群から、互いに独立して選択される基で任意選択的に一置換または多置換されている４−ピリジルであることを特徴とする請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ＨＥＴＥＲＯＡＲＹＬ−Ｙが４−クロロピリジンであることを特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記式（Ｉ）の化合物が４−［４−トリフルオロメトキシフェノキシ］ピリジン、４−［４−メチルフェノキシ］ピリジン、４−フェノキシピリジン、４−［４−メトキシフェノキシ］ピリジンおよび４−［２−トリフルオロメトキシフェノキシ］ピリジンであることを特徴とする請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＩ）の化合物への式（ＩＩＩ）のまたは式（ＩＩＩａ）の化合物の添加が、添加中の式（ＩＩ）の化合物対式（ＩＩＩ）のまたは式（ＩＩＩａ）の化合物の定量比が５：１〜１０００：１であるような方法で行われることを特徴とする請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記添加が、添加中の式（ＩＩ）の化合物対式（ＩＩＩ）のまたは式（ＩＩＩａ）の化合物の定量比が５：１〜２０：１であるように行われることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
反応温度が２０℃〜３００℃であることを特徴とする請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
反応温度が１３５℃〜１８０℃であることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
反応が元素の周期表の４から１２族の遷移金属を本質的に含まないで実施されることを特徴とする請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記反応がＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ｐ−キシレンまたはキシレン異性体混合物の存在下に行われることを特徴とする請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
化合物（ＩＩａ）からの化合物（ＩＩ）の調製が、対応する酸が１０より大きいｐＫａ値を有する好適な塩基を使用して実施されることを特徴とする請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
薬剤、農薬または中間体の生成のための請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法によって調製される化合物（Ｉ）の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）
ＡＲＹＬ−Ｏ−ＨＥＴＥＲＯＡＲＹＬ （Ｉ）
（式中、ＡＲＹＬは、
アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキレン、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、５〜６員環ヘテロアリール、および３〜７員環の飽和または部分不飽和複素環
の群から、互いに独立して選択される基で任意選択的に一置換または多置換されているＣ６〜Ｃ２０アリールであり、
そして
ＨＥＴＥＲＯＡＲＹＬは、
アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキレン、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、５〜６員環ヘテロアリール、３〜７員環の飽和または部分不飽和複素環
の群から、互いに独立して選択される基で任意選択的に一置換または多置換されているピラジニル、ピリジル、ピリミジニルまたはピリダジニルである）
の化合物を調製するための方法であって、式（ＩＩ）
ＡＲＹＬ−Ｏ−Ｃａｔ＋ （ＩＩ）
（式中、ＡＲＹＬは上記の意味を有し、そしてＣａｔ＋は任意の所望の一価の陽イオンまたは１／ｎ当量のｎ価の陽イオンである）
の化合物が式（ＩＩＩ）
ＨＥＴＥＲＯＡＲＹＬ−Ｙ （ＩＩＩ）
（式中、ＨＥＴＥＲＯＡＲＹＬは上記の意味を有し、そしてＹはハロゲンまたは擬ハロゲンである）
の化合物と反応させられることを特徴とする方法。
【請求項２】
ＡＲＹＬが、アルキル、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびハロアルキルチオの群から、互いに独立して選択される基で任意選択的に一置換または多置換されているＣ６〜Ｃ２０アリールである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＡＲＹＬが、トリフルオロメトキシ、メトキシおよびメチルの群から、互いに独立して選択される基で任意選択的に一置換または多置換されているＣ６〜Ｃ２０アリールであることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ＨＥＴＥＲＯＡＲＹＬが、アルキル、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびハロアルキルチオの群から、互いに独立して選択される基で任意選択的に一置換または多置換されているピリジルであることを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ＨＥＴＥＲＯＡＲＹＬが、トリフルオロメトキシ、メトキシおよびメチルの群から、互いに独立して選択される基で任意選択的に一置換または多置換されている４−ピリジルであることを特徴とする請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ＨＥＴＥＲＯＡＲＹＬ−Ｙが４−クロロピリジンであることを特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記式（Ｉ）の化合物が４−［４−トリフルオロメトキシフェノキシ］ピリジン、４−［４−メチルフェノキシ］ピリジン、４−フェノキシピリジン、４−［４−メトキシフェノキシ］ピリジンおよび４−［２−トリフルオロメトキシフェノキシ］ピリジンであることを特徴とする請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＩ）の化合物への式（ＩＩＩ）のまたは式（ＩＩＩａ）の化合物の添加が、添加中の式（ＩＩ）の化合物対式（ＩＩＩ）のまたは式（ＩＩＩａ）の化合物の定量比が５：１〜１０００：１であるような方法で行われることを特徴とする請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記添加が、添加中の式（ＩＩ）の化合物対式（ＩＩＩ）のまたは式（ＩＩＩａ）の化合物の定量比が５：１〜２０：１であるように行われることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
反応温度が２０℃〜３００℃であることを特徴とする請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
反応温度が１３５℃〜１８０℃であることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
反応が元素の周期表の４から１２族の遷移金属を本質的に含まないで実施されることを特徴とする請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記反応がＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ｐ−キシレンまたはキシレン異性体混合物の存在下に行われることを特徴とする請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
化合物（ＩＩａ）からの化合物（ＩＩ）の調製が、対応する酸が１０より大きいｐＫａ値を有する好適な塩基を使用して実施されることを特徴とする請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
薬剤、農薬または中間体の生成のための請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法によって調製される化合物（Ｉ）の使用。
【公開番号】特開２０１０−１００６２３（Ｐ２０１０−１００６２３Ａ）
【公開日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２００９−２４４８３６（Ｐ２００９−２４４８３６）
【出願日】平成２１年１０月２３日（２００９．１０．２３）
【出願人】（５０６２０７８５３）サルティゴ・ゲーエムベーハー (35)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２４４８３６（Ｐ２００９−２４４８３６）
【出願日】平成２１年１０月２３日（２００９．１０．２３）
【出願人】（５０６２０７８５３）サルティゴ・ゲーエムベーハー (35)
【Ｆターム（参考）】
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