ベポタスチンの製造方法及びそれに用いられる中間体
式（Ｉ）のベポタスチンの立体特異的な製造方法、及びそれに用いられる式（ＩＩ）〜（ＩＶ）を有する新規な中間体が提供される。本発明の方法は、（ＲＳ）−４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジンを、塩基存在下において有機溶媒中で、ハロがクロロ、ブロモ、またはヨウ素である４−ハロブタン酸l−メンチルエステルと反応させて式（ＩＩ）の（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステルを生成する段階、式（ＩＩ）の化合物を、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸と有機溶媒中で反応させて式（ＩＩＩ）のベポタスチンl−メンチルエステル・Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸塩の選択的沈殿を誘導する段階、段階２）で形成した沈殿物を濾過して式（ＩＩＩ）の化合物を単離する段階、式（ＩＩＩ）の化合物を塩基で処理して式（ＩＶ）のベポタスチンl−メンチルエステルを遊離させる段階、及び塩基存在下で式（ＩＶ）の化合物を加水分解させる段階を含み、９９．５％ 以上の高い光学純度を有するベポタスチンを高収率で製造することを可能にするので、抗ヒスタミン剤及び抗アレルギー剤の開発に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はベポタスチンの立体特異的な製造方法及びそれに用いられる中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）の光学活性なベポタスチン、（＋）−（Ｓ）−４−｛４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ｝ブタン酸、は特許文献１に開示されているように、選択的な抗ヒスタミン剤である。
【化１】
【０００３】
特許文献１及び特許文献２は、ラセミ体の（ＲＳ）−４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジン（化合物a）を光学活性な（２Ｒ、３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−ニトロ−５−クロロフェニルチオ）プロピオン酸（化合物ｂ）で処理して光学分割することによって、化合物ｃを経て左旋性異性体である（Ｓ）−（−）−４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジン（化合物 ｄ）を得、それからベポタスチンを製造することを含む、反応式１に示すベポタスチンの製造方法を開示している。
反応式１
【化２】
【０００４】
しかし、前記方法は化合物ｂの製造が必要であるので、複雑で経済的にも不利である。
【０００５】
特許文献２には、ラセミ体の（ＲＳ）−４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジン（反応式１の化合物ａ）を、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−トレオニンまたはＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−セリンなどを用いて光学分割する方法が記載されているが、得られる生成物の収率及び光学純度は不十分である。
【０００６】
一方、特許文献３は、光学分割された（Ｓ）−（−）−４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジン（化合物ｃ）を沈殿させた後、ろ液に残留する（Ｒ）−（＋）−４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジンのラセミ化によって（ＲＳ）−４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジン（化合物ａ）を回収する方法を記載している。しかし、塩基存在下、ブタノール中で高温を要する前記ラセミ化法はあまり効率的ではない。
【０００７】
従って、本発明者らは、ベポタスチンを立体特異的に製造する改善された方法を開発するため鋭意研究を重ねた結果、（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステル、（Ｓ）−ベポタスチンl−メンチルエステル・Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸塩及びベポタスチンl−メンチルエステルのような新規な中間体を用いる方法により、高い光学純度を有するベポタスチンを高収率で製造することができることを見出した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開平１０−２３７０７０号
【特許文献２】特開２０００−１９８７８４号
【特許文献３】特開平１０−２３７０６９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、本発明の目的は、高い光学純度のベポタスチンを高い立体特異的な方法で製造する方法を提供することである。
本発明の他の目的は、前記方法で用いられる新規な中間体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明によれば、
１）（ＲＳ）−４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジンを、塩基存在下で有機溶媒中において、ハロがクロロ、ブロモ、またはヨウ素である４−ハロブタン酸l−メンチルエステルと反応させて式（ＩＩ）の（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステルを生成する段階、
２）式（ＩＩ）の化合物を、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸と有機溶媒中で反応させて式（ＩＩＩ）のベポタスチンl−メンチルエステル・Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸塩の選択的沈殿を誘導する段階、
３）段階２）で形成された沈殿物を濾過して式（ＩＩＩ）の化合物を単離する段階、
４）式（ＩＩＩ）の化合物を塩基で処理して式（ＩＶ）のベポタスチンl−メンチルエステルを遊離させる段階、及び
５）塩基存在下で式（ＩＶ）の化合物を加水分解させる段階、
を含む、下記式（Ｉ）のベポタスチンを製造する方法が提供される。
【化３】
【００１１】
次に、本発明の方法の各段階を詳しく説明する。
【００１２】
段階１）ラセミ体（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステルの製造
反応段階１）において、米国特許第４，９２９，６１８号に記載された方法またはこれと類似する方法により製造した（ＲＳ）−４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジン（反応式１の化合物ａ）を塩基存在下で有機溶媒中で４−ハロブタン酸l−メンチルエステル（ハロはクロロ、ブロモまたはヨウ素）と反応させて式（ＩＩ）の（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステルを生成する。
前記段階１）で用いられる有機溶媒は、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどで良い。前記４−ハロブタン酸l−メンチルエステルは（ＲＳ）−４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジンに対し１〜１．５当量の量で使用され得る。前記塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、または炭酸水素ナトリウムであっても良く、４−ハロブタン酸l−メンチルエステルに対し１〜３当量の量で使用される。前記反応は０℃〜溶媒の還流温度範囲内の温度で行われる。
【００１３】
段階２）ベポタスチンl−メンチルエステル・Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸塩の製造（光学分割）
反応段階２）において、段階１）で得られた式（ＩＩ）の（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステルを Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸と有機溶媒中で反応させて式（ＩＩＩ）のベポタスチンl−メンチルエステル・Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸塩の選択的沈殿を誘導する。
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸は（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステルに対し０．５〜２．０当量、好ましくは１〜１．２当量の量で使用される。前記有機溶媒は、アセトニトリル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、またはこれらの混合物でも良く、酢酸メチルまたは酢酸エチルが好ましい。ここで用いられる有機溶媒の量は（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステル１ｇ当たり３〜３０mlであり、この反応は１０℃〜６０℃の温度で行われ、反応混合物を５℃〜２０℃に冷却し、簡単な濾過によって式（ＩＩＩ）の沈殿した塩を単離することができる。
【００１４】
段階３）及び４）ベポタスチンl−メンチルエステルの製造
ベポタスチンl−メンチルエステル・Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸塩を塩基で処理して式（ＩＶ）のベポタスチンl−メンチルエステルのみを遊離させる。
この段階において用いられる塩基としては、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムのような弱塩基が使用され得る。前記反応はｐＨ７．５〜９．０で酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、及びジエチルエーテルの中から選ばれた有機溶媒と水の混合溶液中で実施し得る。
【００１５】
段階５）ベポタスチンの製造
反応段階５）において、式（ＩＶ）のベポタスチンl−メンチルエステルを塩基存在下で加水分解してベポタスチンを生成する。
塩基として水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどがベポタスチンl−メンチルエステルに対し１〜５当量の量で使用され得る。
前記加水分解反応はメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、及びテトラヒドロフランの中から選ばれた有機溶媒と水の混合物の中で１０℃〜６０℃で実施し得る。好ましい水と有機溶媒との混合比は１：０．０５〜１：２０である。
【００１６】
また、本発明は、反応段階２）で式（ＩＩＩ）の沈殿したベポタスチンl−メンチルエステル・Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸塩を濾過した後、得られたろ液から（Ｒ）−異性体が豊富なベポタスチンl−メンチルエステルを回収する段階、及び前記回収された物質を酸で処理して完全にラセミ化した式（ＩＩ）の（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステルを得る段階をさらに含むことができる。
前記ろ液から（Ｒ）−異性体が豊富なベポタスチンl−メンチルエステルを回収するためには、ろ液に水を添加してから炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムのような弱塩基の添加によりｐＨを７．５〜９．０に調節する。次いで、通常の方法によって有機溶媒を用いて所望の生成物を抽出する。
次いで、アセトニトリル、メタノール、エタノール、及びイソプロパノールの中から選ばれた有機溶媒中で６０℃〜溶媒の還流温度範囲内で酢酸、プロピオン酸及びベンゼンスルホン酸のような有機酸で処理することによって、（Ｒ）−異性体が豊富なベポタスチンl−メンチルエステルを完全にラセミ化した（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステルに転換させる。
前記有機酸は（Ｒ）−異性体が豊富なベポタスチンl−メンチルエステルに対し３〜１５当量の量で使用される。もし、有機酸として酢酸を使用すれば、有機溶媒の使用を省略しても良い。好ましい反応時間は１２時間以内である。
【００１７】
本発明の方法によって製造されたベポタスチンは任意の公知の方法（例えば、日本国特開平１０−２３７０７０号及び韓国特許出願第２００７−３３７５６号）によってベンゼンスルホン酸塩またはカルシウム塩のような薬学的に許容可能な塩に転換することができる。
【００１８】
また本発明は、前記製造方法で用いられる新規な中間体、すなわち、式（ＩＩ）の（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステル、式（ＩＩＩ）のベポタスチンl−メンチルエステル・Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸塩、及び式（ＩＶ）のベポタスチンl−メンチルエステルを提供する。
【化４】
【発明の効果】
【００１９】
（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステル、ベポタスチンl−メンチルエステル・Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸塩及びベポタスチンl−メンチルエステルのような新規な中間体を用いてベポタスチンを製造する本発明の方法は９９．５％ 以上の高い光学純度を有するベポタスチンを高収率で製造することができるので、抗ヒスタミン剤及び抗アレルギー剤の開発に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、本発明を実施例により詳しく説明する。ただし、下記実施例は本発明を例示するだけであり、本発明が下記実施例により限定されるものではない。
【００２１】
参考例：化合物の光学純度決定
実施例に記述された各化合物の光学純度を算出するため、下記条件下でクロマトグラフィーを行うことにより前記化合物の各異性体を単離した。下記式１により各異性体に対する分析結果から光学純度を計算した。
１）ベポタスチンの光学純度の分析条件
検出器：紫外分光光度計（検出波長：２２５ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ Ｃｈｉｒａｌβ−ＣＤｓ（４．６×２５０ｍｍ，５μｍ）
移動相：メタノール／酢酸アンモニウム緩衝溶液 =４５／５５（v／v’、％）
流速：０．８ml／分
２）ベポタスチンl−メンチルエステルの光学純度の分析条件
検出器：紫外分光光度計（検出波長：２３０Ｎｍ）
カラム：ＵＬＴＲＯＮＥＳ−ＯＶＭ（４．６×１５０ｍｍ，５μｍ）
移動相：アセトニトリル／０．０２Ｍリン酸二水素カリウム＝１５／８５（v／v’、％）
流速：１．０ml／分
【００２２】
【数１】
（ＰＳはベポスタチンまたはベポタスチンl−メンチルエステルのピーク面積であり、ＰＲは（Ｒ）−異性体のそれぞれ相応するピーク面積を示し、いずれもクロマトグラム分析から得られた。）
【００２３】
製造例１：４−ブロモブタン酸l−メンチルエステルの製造
１−メントール１４．６ｇ及びピリジン１４．８mlを１５０mlのジクロロメタンに溶解させた後、それに塩化４−ブロモブチリル１７．０ｇを２０mlのジクロロメタンに溶解させて得た溶液を徐々に滴加し、前記混合物を室温で１時間攪拌した。前記反応混合物を１００mlの水で洗浄し、減圧下で溶媒を除去して、オイル状の標題化合物２７ｇ（収率：９７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ４．７（ｍ，１Ｈ），３．５（ｔ，２Ｈ），２．５（ｔ，２Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ），１．３（ｍ，１Ｈ），１．１（ｍ，３Ｈ），０．９（ｄ，６Ｈ），０．７（ｄ，３Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９５６，２９２８，２８７０，１７２９，１４５６，１３７０，１２５１，１２０５，１１７７，１１２９，９８４．
【００２４】
製造例２：４−クロロブタン酸l−メンチルエステルの製造
ｌ−メントール１．０ｇ及びピリジン１．０mlを５．０mlのジクロロメタンに溶解させた後、それに塩化４−クロロブチリル ０．７mlを５．０mlのジクロロメタンに溶解させて得た溶液を徐々に滴加し、前記混合物を室温で１時間攪拌した。前記反応混合物を２０mlの水で洗浄し、減圧下で溶媒を除去してオイル状の標題化合物１．６ｇ（収率：９９％）を得た。
１Ｈ −ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ４．７（ｍ，１Ｈ），３．６（ｔ，２Ｈ），２．５（ｔ，２Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ），１．４（ｍ，１Ｈ），１．２（ｍ，３Ｈ），０．９（ｄ，６Ｈ），０．８（ｄ，３Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９５６，２９２９，２８６９，１７２９，１４５６，１３８６，１３７１，１３０８，１２０４，１１７７，１０１０，９８４，９６４，９１３．
【実施例】
【００２５】
実施例１：ラセミ体（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステル（式（ＩＩ）の化合物）の製造
（ＲＳ）−４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジン２４．０ｇを２４０mlのアセトンに溶解させた後、それに製造例１で得られた４−ブロモブタン酸l−メンチルエステル２７．０ｇ及び Ｋ２ＣＯ３１８．３ｇを順次に加え、前記混合物を７時間還流させた。反応混合物を濾過して不溶性固体を除去した後、ろ液から減圧下で溶媒を除去してオイル状の標題化合物４２．０ｇ（収率９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ８．５（ｍ，１Ｈ），７．７（ｔ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），５．６（ｓ，１Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），３．５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，４Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．０〜１．６（ｍ，１１Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ），１．４（ｍ，１Ｈ），１．２（ｍ，３Ｈ），０．９（ｄ，６Ｈ），０．７（ｄ，３Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９５２，２８６９，２８１０，１７２７，１５８８，１４８９，１４６８，１４５５，１３７０，１１８７，１０８６，９８４，８０７，７６８，７４９．
【００２６】
実施例２：ラセミ体（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステル（式（ＩＩ）の化合物）の製造
製造例２で得られた４−クロロブタン酸l−メンチルエステル１．０ｇ及びヨウ化ナトリウム１．２５ｇを１０mlのメチルイソブチルケトンに加え、前記混合物を５時間還流させた。その結果得られた混合物に、（ＲＳ）−４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジン１．０ｇ及び炭酸カリウム１．７ｇを順次に加えて１時間還流させた。次いで、生成された反応混合物に水１５ml及び酢酸エチル３０mlを加えて抽出した。それから有機層が分離された後、減圧下で濃縮してオイル状の標題化合物１．８ｇ（収率：９９％）を得た。
【００２７】
実施例３：ベポタスチンl−メンチルエステル・Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸塩（式（ＩＩＩ）の化合物）の製造
実施例１で得られた（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステル９０．０ｇを９００mlの酢酸エチルに溶解させた後、それにＮ−ベンジルオキシカルボニルl−アスパラギン酸塩４５．７ｇを添加して得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。それから形成された固体沈殿物を濾過して乾燥させて白色結晶の標題化合物４８．２ｇ（収率：７１％、光学純度：８９．７％）を得た。
前記で得た化合物４５．０ｇを４５０mlの酢酸エチルに加えた後、得られた混合物を加熱して完全に溶解させた。前記溶液を室温に徐々に冷却し、１２時間攪拌して固体沈殿を誘導した。前記固体を濾過し乾燥させて白色結晶の標題化合物３９．２ｇ（収率：８７％、光学純度：９６．７％）を得た。
前記で得た粗生成物３６．０ｇを前記工程を繰り返すことによって、酢酸エチルから再結晶化して白色結晶の標題化合物３２．８ｇ（収率９１％、光学純度：９９．５％）を得た。
比旋光度：［α］Ｄ２４ −１５．２（ｃ=１．０、ＭeＯＨ）
融点：１０８〜１１０℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ８．５（ｄ，１Ｈ），７．８（ｔ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．４〜７．２（ｍ，１０Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），５．６（ｓ，１Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），３．５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．９（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），２．６〜２．３（ｍ，５Ｈ），２．２（ｔ，２Ｈ），１．９〜１．６（ｍ，１１Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ），１．４（ｍ，１Ｈ），１．０（ｍ，３Ｈ），０．９（ｄ，６Ｈ），０．７（ｄ，３Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３４１２，２９５６，２９２８，２８７０，１７２５，１５９２，１４９１，１４５５，１４３５，１３８９，１２２７，１１９１，１０６８，９６０，７７２，６９６，６７３．
【００２８】
実施例４：ベポタスチンl−メンチルエステル・Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸塩（式（ＩＩＩ）の化合物）の製造
実施例１で得られた（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステル９０．０ｇを９００mlの酢酸エチルに溶解させた後、それにＮ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸４５．７ｇを添加して得られた混合物を溶媒の沸点温度で加熱して溶解させた。前記溶液を室温に徐々に冷却し、１２時間攪拌して固体沈殿を誘導した。前記固体を濾過し、乾燥して白色結晶の標題化合物４７．５ｇ（収率：７０％、光学純度：９５．２％）を得た。
【００２９】
実施例５：ベポタスチンl−メンチルエステル・ Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸塩（式（ＩＩＩ）の化合物）の製造
実施例１で得られた（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステル９０．０ｇを９００mlの酢酸エチルに溶解させた後、それにＮ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸４５．７ｇを添加して溶媒の沸点温度で加熱して溶解させた。得られた溶液を室温に徐々に冷却し、それに実施例３で得たベポタスチンl−メンチルエステル・Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸塩０．５ｇを添加して１２時間攪拌した。生成された沈殿物を濾過し乾燥して白色結晶の標題化合物４９．５ｇ（収率：７３％、光学純度：９５．３％）を得た。
【００３０】
実施例６：ベポタスチンl−メンチルエステル（式（ＩＶ）の化合物）の製造
実施例３で得られたベポタスチンl−メンチルエステル・Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸塩３０ｇを３００mlの酢酸エチル及び２００mlの水と混合した後、得られた混合物のｐＨを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で８．０に調整して相分離を誘導した。次いで、有機層を分離して、それから減圧下で溶媒を除去してオイル状のベポタスチンl−メンチルエステル１９．５ｇ（収率：９８％、光学純度：９９．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ８．５（ｍ，１Ｈ），７．７（ｔ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），５．６（ｓ，１Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），３．５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，４Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．０〜１．６（ｍ，１１Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ），１．４（ｍ，１Ｈ），１．２（ｍ，３Ｈ），０．９（ｄ，６Ｈ），０．７（ｄ，３Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９５３，２８６９，２８１１，１７２８，１５８８，１４８９，１４６９，１４５６，１４３４，１３７０，１２５３，１１８８，１１０８，１０８６，１０１５，９８４，８０７，７６８，７４９，６１５．
【００３１】
実施例７：ベポタスチンの製造
実施例６で得られたベポタスチンl−メンチルエステル１５．０ｇを５０mlのエタノールと５０mlの水の混合物に溶解させた後、それに水酸化ナトリウム３．４ｇを加え、得られた混合物を室温で１０時間攪拌した。水を加えた後、得られた混合物をエチルエーテルで洗浄し、前記水溶液に３０mlの３Ｎ塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層から減圧下で、溶媒を除去した。その結果、発泡状の標題化合物１０．２ｇ（収率：９２％、光学純度：９９．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ８．６（ｄ，１Ｈ），７．７（ｔ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．４〜７．２（ｍ，５Ｈ），５．６（ｓ，１Ｈ），３．８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．０（ｔ，２Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），１．９（ｍ，４Ｈ）．
【００３２】
実施例８：（Ｓ）−ベポタスチンベンゼンスルホン酸塩の製造
実施例７で得たベポタスチン４．０ｇを４０mlのアセトニトリルに溶解させた後、それにベンゼンスルホン酸一水和物 １．５ｇを加えた。その結果得られた混合物に、米国特許第６，３０７，０５２号に記述された方法により得たベポタスチンベンゼンスルホン酸塩０．０５ｇを加えて室温で１２時間攪拌した。生成された固体を濾過して微白色結晶性粉末の標題化合物３．０ｇ（収率：６４％、光学純度：９９．５％）を得た。
融点：１６１〜１６３℃
水分：０．２％（カール・フィッシャー水分測定法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２（ｂｓ，１Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ），７．８（ｔ，１Ｈ），７．６（ｍ，３Ｈ），７．４（ｍ，４Ｈ），７．３（ｍ，４Ｈ），５．７（ｄ，１Ｈ），３．７（ｂｓ，２Ｈ），３．３（ｂｓ、３Ｈ），３．１（ｂｓ，２Ｈ），２．３（ｔ，２Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，３Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３４２２，２９９６，２９０９，２７３５，２６９０，２６２８，１７１９，１５９２，１５７２，１４８８，１４７０，１４３６，１４１１，１３２０，１２７４，１２２１，１１６０，１１２３，１０６６，１０３１，１０１４，９９６，８４９，８３０，７７１，７５９，７２７，６９３，６１２、５６４．１．
【００３３】
実施例９：（Ｓ）−ベポタスチンカルシウム塩の製造
実施例７で得たベポタスチン４．０ｇを２．２mlの５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び２０mlの水と混合した後、それに塩化カルシウム１．６ｇを２０mlの水に溶解させて得た溶液を徐々に滴加して得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。生成された固体を濾過して白色結晶性粉末の標題化合物３．６２ｇ（収率：８６％、光学純度：９９．５％）を得た。
水分：４．４％（カール・フィッシャー水分測定法、二水和物の理論値４．２３％）
融点：２３８〜２４０℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ８．４（ｄ，１Ｈ），７．８（ｔ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．４（ｍ，４Ｈ），７．２（ｔ，２Ｈ），５．６（ｓ，１Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），２．２（ｔ，２Ｈ），１．９（ｍ，４Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，４Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３３８，２９４５，２８２５，１５８９，１５６２，１４９０，１４７１，１４３２，１４１２．９，１３０８，１１１６，１０９２，１０６１，１０１４，９９４，８０８，７７６，７５０．
【００３４】
実施例１０：ラセミ体（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステル（式（ＩＩ）の化合物）の製造
実施例５で沈殿物を濾過した後、得られたろ液に水６００mlを加えた後、得られた混合物のｐＨを炭酸水素ナトリウムで８．０に調整した。次いで、それから有機層を分離して濃縮して、オイル状の（Ｒ）−異性体が豊富なベポタスチンl−メンチルエステル５７ｇ（（Ｒ）−異性体：（Ｓ）−異性体 =７６：２４）を得た。
前記で得た（Ｒ）−異性体が豊富なベポタスチンl−メンチルエステルを６０mlの酢酸に溶解させて３時間還流させてから、それに５００mlの水及び５００mlの酢酸エチルを加えた。それから有機層を分離して、水及び飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した後、減圧下で濃縮してオイル状の標題化合物５１ｇ（収率：９０％、（Ｓ）−異性体：（Ｒ）−異性体 =４９．９：５０．１）を得た。
【００３５】
実施例１１：ベポタスチンl−メンチルエステル・Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸塩（式（ＩＩＩ）の化合物）の製造
実施例１０で得られた（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステル３０．０ｇを３００mlの酢酸エチルに溶解させた後、それにＮ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸１５．２ｇを加え、得られた混合物を溶媒の沸点温度で加熱して溶解させた。前記溶液を室温に徐々に冷却し，１２時間攪拌して固体沈殿を誘導した。前記固体を濾過し乾燥して白色結晶の標題化合物１５．４ｇ（収率：６８％、光学純度：９５．６％）を得た。
【００３６】
本発明を前記具体的な実施例によって記述したが、添付された特許請求の範囲により、定義された本発明の範囲内において、当該分野における熟練者が本発明を多様な変形及び変化させることができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明はベポタスチンの立体特異的な製造方法及びそれに用いられる中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）の光学活性なベポタスチン、（＋）−（Ｓ）−４−｛４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ｝ブタン酸、は特許文献１に開示されているように、選択的な抗ヒスタミン剤である。
【化１】
【０００３】
特許文献１及び特許文献２は、ラセミ体の（ＲＳ）−４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジン（化合物a）を光学活性な（２Ｒ、３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−ニトロ−５−クロロフェニルチオ）プロピオン酸（化合物ｂ）で処理して光学分割することによって、化合物ｃを経て左旋性異性体である（Ｓ）−（−）−４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジン（化合物 ｄ）を得、それからベポタスチンを製造することを含む、反応式１に示すベポタスチンの製造方法を開示している。
反応式１
【化２】
【０００４】
しかし、前記方法は化合物ｂの製造が必要であるので、複雑で経済的にも不利である。
【０００５】
特許文献２には、ラセミ体の（ＲＳ）−４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジン（反応式１の化合物ａ）を、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−トレオニンまたはＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−セリンなどを用いて光学分割する方法が記載されているが、得られる生成物の収率及び光学純度は不十分である。
【０００６】
一方、特許文献３は、光学分割された（Ｓ）−（−）−４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジン（化合物ｃ）を沈殿させた後、ろ液に残留する（Ｒ）−（＋）−４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジンのラセミ化によって（ＲＳ）−４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジン（化合物ａ）を回収する方法を記載している。しかし、塩基存在下、ブタノール中で高温を要する前記ラセミ化法はあまり効率的ではない。
【０００７】
従って、本発明者らは、ベポタスチンを立体特異的に製造する改善された方法を開発するため鋭意研究を重ねた結果、（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステル、（Ｓ）−ベポタスチンl−メンチルエステル・Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸塩及びベポタスチンl−メンチルエステルのような新規な中間体を用いる方法により、高い光学純度を有するベポタスチンを高収率で製造することができることを見出した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開平１０−２３７０７０号
【特許文献２】特開２０００−１９８７８４号
【特許文献３】特開平１０−２３７０６９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、本発明の目的は、高い光学純度のベポタスチンを高い立体特異的な方法で製造する方法を提供することである。
本発明の他の目的は、前記方法で用いられる新規な中間体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明によれば、
１）（ＲＳ）−４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジンを、塩基存在下で有機溶媒中において、ハロがクロロ、ブロモ、またはヨウ素である４−ハロブタン酸l−メンチルエステルと反応させて式（ＩＩ）の（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステルを生成する段階、
２）式（ＩＩ）の化合物を、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸と有機溶媒中で反応させて式（ＩＩＩ）のベポタスチンl−メンチルエステル・Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸塩の選択的沈殿を誘導する段階、
３）段階２）で形成された沈殿物を濾過して式（ＩＩＩ）の化合物を単離する段階、
４）式（ＩＩＩ）の化合物を塩基で処理して式（ＩＶ）のベポタスチンl−メンチルエステルを遊離させる段階、及び
５）塩基存在下で式（ＩＶ）の化合物を加水分解させる段階、
を含む、下記式（Ｉ）のベポタスチンを製造する方法が提供される。
【化３】
【００１１】
次に、本発明の方法の各段階を詳しく説明する。
【００１２】
段階１）ラセミ体（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステルの製造
反応段階１）において、米国特許第４，９２９，６１８号に記載された方法またはこれと類似する方法により製造した（ＲＳ）−４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジン（反応式１の化合物ａ）を塩基存在下で有機溶媒中で４−ハロブタン酸l−メンチルエステル（ハロはクロロ、ブロモまたはヨウ素）と反応させて式（ＩＩ）の（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステルを生成する。
前記段階１）で用いられる有機溶媒は、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどで良い。前記４−ハロブタン酸l−メンチルエステルは（ＲＳ）−４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジンに対し１〜１．５当量の量で使用され得る。前記塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、または炭酸水素ナトリウムであっても良く、４−ハロブタン酸l−メンチルエステルに対し１〜３当量の量で使用される。前記反応は０℃〜溶媒の還流温度範囲内の温度で行われる。
【００１３】
段階２）ベポタスチンl−メンチルエステル・Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸塩の製造（光学分割）
反応段階２）において、段階１）で得られた式（ＩＩ）の（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステルを Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸と有機溶媒中で反応させて式（ＩＩＩ）のベポタスチンl−メンチルエステル・Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸塩の選択的沈殿を誘導する。
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸は（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステルに対し０．５〜２．０当量、好ましくは１〜１．２当量の量で使用される。前記有機溶媒は、アセトニトリル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、またはこれらの混合物でも良く、酢酸メチルまたは酢酸エチルが好ましい。ここで用いられる有機溶媒の量は（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステル１ｇ当たり３〜３０mlであり、この反応は１０℃〜６０℃の温度で行われ、反応混合物を５℃〜２０℃に冷却し、簡単な濾過によって式（ＩＩＩ）の沈殿した塩を単離することができる。
【００１４】
段階３）及び４）ベポタスチンl−メンチルエステルの製造
ベポタスチンl−メンチルエステル・Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸塩を塩基で処理して式（ＩＶ）のベポタスチンl−メンチルエステルのみを遊離させる。
この段階において用いられる塩基としては、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムのような弱塩基が使用され得る。前記反応はｐＨ７．５〜９．０で酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、及びジエチルエーテルの中から選ばれた有機溶媒と水の混合溶液中で実施し得る。
【００１５】
段階５）ベポタスチンの製造
反応段階５）において、式（ＩＶ）のベポタスチンl−メンチルエステルを塩基存在下で加水分解してベポタスチンを生成する。
塩基として水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどがベポタスチンl−メンチルエステルに対し１〜５当量の量で使用され得る。
前記加水分解反応はメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、及びテトラヒドロフランの中から選ばれた有機溶媒と水の混合物の中で１０℃〜６０℃で実施し得る。好ましい水と有機溶媒との混合比は１：０．０５〜１：２０である。
【００１６】
また、本発明は、反応段階２）で式（ＩＩＩ）の沈殿したベポタスチンl−メンチルエステル・Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸塩を濾過した後、得られたろ液から（Ｒ）−異性体が豊富なベポタスチンl−メンチルエステルを回収する段階、及び前記回収された物質を酸で処理して完全にラセミ化した式（ＩＩ）の（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステルを得る段階をさらに含むことができる。
前記ろ液から（Ｒ）−異性体が豊富なベポタスチンl−メンチルエステルを回収するためには、ろ液に水を添加してから炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムのような弱塩基の添加によりｐＨを７．５〜９．０に調節する。次いで、通常の方法によって有機溶媒を用いて所望の生成物を抽出する。
次いで、アセトニトリル、メタノール、エタノール、及びイソプロパノールの中から選ばれた有機溶媒中で６０℃〜溶媒の還流温度範囲内で酢酸、プロピオン酸及びベンゼンスルホン酸のような有機酸で処理することによって、（Ｒ）−異性体が豊富なベポタスチンl−メンチルエステルを完全にラセミ化した（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステルに転換させる。
前記有機酸は（Ｒ）−異性体が豊富なベポタスチンl−メンチルエステルに対し３〜１５当量の量で使用される。もし、有機酸として酢酸を使用すれば、有機溶媒の使用を省略しても良い。好ましい反応時間は１２時間以内である。
【００１７】
本発明の方法によって製造されたベポタスチンは任意の公知の方法（例えば、日本国特開平１０−２３７０７０号及び韓国特許出願第２００７−３３７５６号）によってベンゼンスルホン酸塩またはカルシウム塩のような薬学的に許容可能な塩に転換することができる。
【００１８】
また本発明は、前記製造方法で用いられる新規な中間体、すなわち、式（ＩＩ）の（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステル、式（ＩＩＩ）のベポタスチンl−メンチルエステル・Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸塩、及び式（ＩＶ）のベポタスチンl−メンチルエステルを提供する。
【化４】
【発明の効果】
【００１９】
（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステル、ベポタスチンl−メンチルエステル・Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸塩及びベポタスチンl−メンチルエステルのような新規な中間体を用いてベポタスチンを製造する本発明の方法は９９．５％ 以上の高い光学純度を有するベポタスチンを高収率で製造することができるので、抗ヒスタミン剤及び抗アレルギー剤の開発に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、本発明を実施例により詳しく説明する。ただし、下記実施例は本発明を例示するだけであり、本発明が下記実施例により限定されるものではない。
【００２１】
参考例：化合物の光学純度決定
実施例に記述された各化合物の光学純度を算出するため、下記条件下でクロマトグラフィーを行うことにより前記化合物の各異性体を単離した。下記式１により各異性体に対する分析結果から光学純度を計算した。
１）ベポタスチンの光学純度の分析条件
検出器：紫外分光光度計（検出波長：２２５ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ Ｃｈｉｒａｌβ−ＣＤｓ（４．６×２５０ｍｍ，５μｍ）
移動相：メタノール／酢酸アンモニウム緩衝溶液 =４５／５５（v／v’、％）
流速：０．８ml／分
２）ベポタスチンl−メンチルエステルの光学純度の分析条件
検出器：紫外分光光度計（検出波長：２３０Ｎｍ）
カラム：ＵＬＴＲＯＮＥＳ−ＯＶＭ（４．６×１５０ｍｍ，５μｍ）
移動相：アセトニトリル／０．０２Ｍリン酸二水素カリウム＝１５／８５（v／v’、％）
流速：１．０ml／分
【００２２】
【数１】
（ＰＳはベポスタチンまたはベポタスチンl−メンチルエステルのピーク面積であり、ＰＲは（Ｒ）−異性体のそれぞれ相応するピーク面積を示し、いずれもクロマトグラム分析から得られた。）
【００２３】
製造例１：４−ブロモブタン酸l−メンチルエステルの製造
１−メントール１４．６ｇ及びピリジン１４．８mlを１５０mlのジクロロメタンに溶解させた後、それに塩化４−ブロモブチリル１７．０ｇを２０mlのジクロロメタンに溶解させて得た溶液を徐々に滴加し、前記混合物を室温で１時間攪拌した。前記反応混合物を１００mlの水で洗浄し、減圧下で溶媒を除去して、オイル状の標題化合物２７ｇ（収率：９７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ４．７（ｍ，１Ｈ），３．５（ｔ，２Ｈ），２．５（ｔ，２Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ），１．３（ｍ，１Ｈ），１．１（ｍ，３Ｈ），０．９（ｄ，６Ｈ），０．７（ｄ，３Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９５６，２９２８，２８７０，１７２９，１４５６，１３７０，１２５１，１２０５，１１７７，１１２９，９８４．
【００２４】
製造例２：４−クロロブタン酸l−メンチルエステルの製造
ｌ−メントール１．０ｇ及びピリジン１．０mlを５．０mlのジクロロメタンに溶解させた後、それに塩化４−クロロブチリル ０．７mlを５．０mlのジクロロメタンに溶解させて得た溶液を徐々に滴加し、前記混合物を室温で１時間攪拌した。前記反応混合物を２０mlの水で洗浄し、減圧下で溶媒を除去してオイル状の標題化合物１．６ｇ（収率：９９％）を得た。
１Ｈ −ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ４．７（ｍ，１Ｈ），３．６（ｔ，２Ｈ），２．５（ｔ，２Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ），１．４（ｍ，１Ｈ），１．２（ｍ，３Ｈ），０．９（ｄ，６Ｈ），０．８（ｄ，３Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９５６，２９２９，２８６９，１７２９，１４５６，１３８６，１３７１，１３０８，１２０４，１１７７，１０１０，９８４，９６４，９１３．
【実施例】
【００２５】
実施例１：ラセミ体（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステル（式（ＩＩ）の化合物）の製造
（ＲＳ）−４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジン２４．０ｇを２４０mlのアセトンに溶解させた後、それに製造例１で得られた４−ブロモブタン酸l−メンチルエステル２７．０ｇ及び Ｋ２ＣＯ３１８．３ｇを順次に加え、前記混合物を７時間還流させた。反応混合物を濾過して不溶性固体を除去した後、ろ液から減圧下で溶媒を除去してオイル状の標題化合物４２．０ｇ（収率９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ８．５（ｍ，１Ｈ），７．７（ｔ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），５．６（ｓ，１Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），３．５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，４Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．０〜１．６（ｍ，１１Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ），１．４（ｍ，１Ｈ），１．２（ｍ，３Ｈ），０．９（ｄ，６Ｈ），０．７（ｄ，３Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９５２，２８６９，２８１０，１７２７，１５８８，１４８９，１４６８，１４５５，１３７０，１１８７，１０８６，９８４，８０７，７６８，７４９．
【００２６】
実施例２：ラセミ体（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステル（式（ＩＩ）の化合物）の製造
製造例２で得られた４−クロロブタン酸l−メンチルエステル１．０ｇ及びヨウ化ナトリウム１．２５ｇを１０mlのメチルイソブチルケトンに加え、前記混合物を５時間還流させた。その結果得られた混合物に、（ＲＳ）−４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジン１．０ｇ及び炭酸カリウム１．７ｇを順次に加えて１時間還流させた。次いで、生成された反応混合物に水１５ml及び酢酸エチル３０mlを加えて抽出した。それから有機層が分離された後、減圧下で濃縮してオイル状の標題化合物１．８ｇ（収率：９９％）を得た。
【００２７】
実施例３：ベポタスチンl−メンチルエステル・Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸塩（式（ＩＩＩ）の化合物）の製造
実施例１で得られた（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステル９０．０ｇを９００mlの酢酸エチルに溶解させた後、それにＮ−ベンジルオキシカルボニルl−アスパラギン酸塩４５．７ｇを添加して得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。それから形成された固体沈殿物を濾過して乾燥させて白色結晶の標題化合物４８．２ｇ（収率：７１％、光学純度：８９．７％）を得た。
前記で得た化合物４５．０ｇを４５０mlの酢酸エチルに加えた後、得られた混合物を加熱して完全に溶解させた。前記溶液を室温に徐々に冷却し、１２時間攪拌して固体沈殿を誘導した。前記固体を濾過し乾燥させて白色結晶の標題化合物３９．２ｇ（収率：８７％、光学純度：９６．７％）を得た。
前記で得た粗生成物３６．０ｇを前記工程を繰り返すことによって、酢酸エチルから再結晶化して白色結晶の標題化合物３２．８ｇ（収率９１％、光学純度：９９．５％）を得た。
比旋光度：［α］Ｄ２４ −１５．２（ｃ=１．０、ＭeＯＨ）
融点：１０８〜１１０℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ８．５（ｄ，１Ｈ），７．８（ｔ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．４〜７．２（ｍ，１０Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），５．６（ｓ，１Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），３．５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．９（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），２．６〜２．３（ｍ，５Ｈ），２．２（ｔ，２Ｈ），１．９〜１．６（ｍ，１１Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ），１．４（ｍ，１Ｈ），１．０（ｍ，３Ｈ），０．９（ｄ，６Ｈ），０．７（ｄ，３Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３４１２，２９５６，２９２８，２８７０，１７２５，１５９２，１４９１，１４５５，１４３５，１３８９，１２２７，１１９１，１０６８，９６０，７７２，６９６，６７３．
【００２８】
実施例４：ベポタスチンl−メンチルエステル・Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸塩（式（ＩＩＩ）の化合物）の製造
実施例１で得られた（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステル９０．０ｇを９００mlの酢酸エチルに溶解させた後、それにＮ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸４５．７ｇを添加して得られた混合物を溶媒の沸点温度で加熱して溶解させた。前記溶液を室温に徐々に冷却し、１２時間攪拌して固体沈殿を誘導した。前記固体を濾過し、乾燥して白色結晶の標題化合物４７．５ｇ（収率：７０％、光学純度：９５．２％）を得た。
【００２９】
実施例５：ベポタスチンl−メンチルエステル・ Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸塩（式（ＩＩＩ）の化合物）の製造
実施例１で得られた（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステル９０．０ｇを９００mlの酢酸エチルに溶解させた後、それにＮ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸４５．７ｇを添加して溶媒の沸点温度で加熱して溶解させた。得られた溶液を室温に徐々に冷却し、それに実施例３で得たベポタスチンl−メンチルエステル・Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸塩０．５ｇを添加して１２時間攪拌した。生成された沈殿物を濾過し乾燥して白色結晶の標題化合物４９．５ｇ（収率：７３％、光学純度：９５．３％）を得た。
【００３０】
実施例６：ベポタスチンl−メンチルエステル（式（ＩＶ）の化合物）の製造
実施例３で得られたベポタスチンl−メンチルエステル・Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸塩３０ｇを３００mlの酢酸エチル及び２００mlの水と混合した後、得られた混合物のｐＨを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で８．０に調整して相分離を誘導した。次いで、有機層を分離して、それから減圧下で溶媒を除去してオイル状のベポタスチンl−メンチルエステル１９．５ｇ（収率：９８％、光学純度：９９．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ８．５（ｍ，１Ｈ），７．７（ｔ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），５．６（ｓ，１Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），３．５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，４Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．０〜１．６（ｍ，１１Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ），１．４（ｍ，１Ｈ），１．２（ｍ，３Ｈ），０．９（ｄ，６Ｈ），０．７（ｄ，３Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９５３，２８６９，２８１１，１７２８，１５８８，１４８９，１４６９，１４５６，１４３４，１３７０，１２５３，１１８８，１１０８，１０８６，１０１５，９８４，８０７，７６８，７４９，６１５．
【００３１】
実施例７：ベポタスチンの製造
実施例６で得られたベポタスチンl−メンチルエステル１５．０ｇを５０mlのエタノールと５０mlの水の混合物に溶解させた後、それに水酸化ナトリウム３．４ｇを加え、得られた混合物を室温で１０時間攪拌した。水を加えた後、得られた混合物をエチルエーテルで洗浄し、前記水溶液に３０mlの３Ｎ塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層から減圧下で、溶媒を除去した。その結果、発泡状の標題化合物１０．２ｇ（収率：９２％、光学純度：９９．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ８．６（ｄ，１Ｈ），７．７（ｔ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．４〜７．２（ｍ，５Ｈ），５．６（ｓ，１Ｈ），３．８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．０（ｔ，２Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），１．９（ｍ，４Ｈ）．
【００３２】
実施例８：（Ｓ）−ベポタスチンベンゼンスルホン酸塩の製造
実施例７で得たベポタスチン４．０ｇを４０mlのアセトニトリルに溶解させた後、それにベンゼンスルホン酸一水和物 １．５ｇを加えた。その結果得られた混合物に、米国特許第６，３０７，０５２号に記述された方法により得たベポタスチンベンゼンスルホン酸塩０．０５ｇを加えて室温で１２時間攪拌した。生成された固体を濾過して微白色結晶性粉末の標題化合物３．０ｇ（収率：６４％、光学純度：９９．５％）を得た。
融点：１６１〜１６３℃
水分：０．２％（カール・フィッシャー水分測定法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２（ｂｓ，１Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ），７．８（ｔ，１Ｈ），７．６（ｍ，３Ｈ），７．４（ｍ，４Ｈ），７．３（ｍ，４Ｈ），５．７（ｄ，１Ｈ），３．７（ｂｓ，２Ｈ），３．３（ｂｓ、３Ｈ），３．１（ｂｓ，２Ｈ），２．３（ｔ，２Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，３Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３４２２，２９９６，２９０９，２７３５，２６９０，２６２８，１７１９，１５９２，１５７２，１４８８，１４７０，１４３６，１４１１，１３２０，１２７４，１２２１，１１６０，１１２３，１０６６，１０３１，１０１４，９９６，８４９，８３０，７７１，７５９，７２７，６９３，６１２、５６４．１．
【００３３】
実施例９：（Ｓ）−ベポタスチンカルシウム塩の製造
実施例７で得たベポタスチン４．０ｇを２．２mlの５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び２０mlの水と混合した後、それに塩化カルシウム１．６ｇを２０mlの水に溶解させて得た溶液を徐々に滴加して得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。生成された固体を濾過して白色結晶性粉末の標題化合物３．６２ｇ（収率：８６％、光学純度：９９．５％）を得た。
水分：４．４％（カール・フィッシャー水分測定法、二水和物の理論値４．２３％）
融点：２３８〜２４０℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ８．４（ｄ，１Ｈ），７．８（ｔ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．４（ｍ，４Ｈ），７．２（ｔ，２Ｈ），５．６（ｓ，１Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），２．２（ｔ，２Ｈ），１．９（ｍ，４Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，４Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３３８，２９４５，２８２５，１５８９，１５６２，１４９０，１４７１，１４３２，１４１２．９，１３０８，１１１６，１０９２，１０６１，１０１４，９９４，８０８，７７６，７５０．
【００３４】
実施例１０：ラセミ体（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステル（式（ＩＩ）の化合物）の製造
実施例５で沈殿物を濾過した後、得られたろ液に水６００mlを加えた後、得られた混合物のｐＨを炭酸水素ナトリウムで８．０に調整した。次いで、それから有機層を分離して濃縮して、オイル状の（Ｒ）−異性体が豊富なベポタスチンl−メンチルエステル５７ｇ（（Ｒ）−異性体：（Ｓ）−異性体 =７６：２４）を得た。
前記で得た（Ｒ）−異性体が豊富なベポタスチンl−メンチルエステルを６０mlの酢酸に溶解させて３時間還流させてから、それに５００mlの水及び５００mlの酢酸エチルを加えた。それから有機層を分離して、水及び飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した後、減圧下で濃縮してオイル状の標題化合物５１ｇ（収率：９０％、（Ｓ）−異性体：（Ｒ）−異性体 =４９．９：５０．１）を得た。
【００３５】
実施例１１：ベポタスチンl−メンチルエステル・Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸塩（式（ＩＩＩ）の化合物）の製造
実施例１０で得られた（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステル３０．０ｇを３００mlの酢酸エチルに溶解させた後、それにＮ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸１５．２ｇを加え、得られた混合物を溶媒の沸点温度で加熱して溶解させた。前記溶液を室温に徐々に冷却し，１２時間攪拌して固体沈殿を誘導した。前記固体を濾過し乾燥して白色結晶の標題化合物１５．４ｇ（収率：６８％、光学純度：９５．６％）を得た。
【００３６】
本発明を前記具体的な実施例によって記述したが、添付された特許請求の範囲により、定義された本発明の範囲内において、当該分野における熟練者が本発明を多様な変形及び変化させることができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）（ＲＳ）−４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジンを、塩基存在下で有機溶媒中において、ハロがクロロ、ブロモ、またはヨウ素である４−ハロブタン酸l−メンチルエステルと反応させて式（ＩＩ）の（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステルを生成する段階、
２）式（ＩＩ）の化合物を、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸と有機溶媒中で反応させて式（ＩＩＩ）のベポタスチンl−メンチルエステル・Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸塩の選択的沈殿を誘導する段階、
３）段階２）で形成された沈殿物を濾過して式（ＩＩＩ）の化合物を単離する段階、
４）式（ＩＩＩ）の化合物を塩基で処理して式（ＩＶ）のベポタスチンl−メンチルエステルを遊離させる段階、及び
５）塩基存在下で式（ＩＶ）の化合物を加水分解させる段階、
を含む、式（Ｉ）のベポタスチンを製造する方法。
【化１】
【請求項２】
前記段階１）の溶媒が、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、及び Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドからなる群から選ばれる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記段階１）で用いられる４−ハロブタン酸l−メンチルエステルの量が、（ＲＳ）−４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジンに対し１〜１．５当量である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記段階１）で用いられる塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、及び炭酸水素ナトリウムからなる群から選ばれる請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記段階２）で用いられる有機溶媒が、アセトニトリル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、及びジエチルエーテルからなる群から選ばれる請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記段階２）で用いられる Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸の量が、（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステルに対し０．５〜２．０当量である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記段階４）で用いられる塩基が、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムである請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記段階４）が有機溶媒と水の混合物中でｐＨ７．５〜９．０範囲内で行われる請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記有機溶媒が、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、及びジエチルエーテルからなる群から選ばれる請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記段階５）で用いられる塩基が、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記段階５）がメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、及びテトラヒドロフランからなる群から選ばれた有機溶媒と水の混合物中で行われる請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記段階３）で生成されたろ液を塩基で処理して（Ｒ）−異性体が豊富なベポタスチンl−メンチルエステルを回収する段階、及び前記回収された物質を酸で処理して式（ＩＩ）のラセミ体（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステルを得る段階をさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の方法において中間体として用いられる式（ＩＩ）の（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステル。
【化２】
【請求項１４】
請求項１に記載の方法において中間体として用いられる式（ＩＩＩ）のベポタスチンl−メンチルエステル・Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸塩。
【化３】
【請求項１５】
請求項１に記載の方法において中間体として用いられる式（ＩＶ）のベポタスチンl−メンチルエステル。
【化４】
【請求項１】
１）（ＲＳ）−４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジンを、塩基存在下で有機溶媒中において、ハロがクロロ、ブロモ、またはヨウ素である４−ハロブタン酸l−メンチルエステルと反応させて式（ＩＩ）の（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステルを生成する段階、
２）式（ＩＩ）の化合物を、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸と有機溶媒中で反応させて式（ＩＩＩ）のベポタスチンl−メンチルエステル・Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸塩の選択的沈殿を誘導する段階、
３）段階２）で形成された沈殿物を濾過して式（ＩＩＩ）の化合物を単離する段階、
４）式（ＩＩＩ）の化合物を塩基で処理して式（ＩＶ）のベポタスチンl−メンチルエステルを遊離させる段階、及び
５）塩基存在下で式（ＩＶ）の化合物を加水分解させる段階、
を含む、式（Ｉ）のベポタスチンを製造する方法。
【化１】
【請求項２】
前記段階１）の溶媒が、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、及び Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドからなる群から選ばれる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記段階１）で用いられる４−ハロブタン酸l−メンチルエステルの量が、（ＲＳ）−４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジンに対し１〜１．５当量である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記段階１）で用いられる塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、及び炭酸水素ナトリウムからなる群から選ばれる請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記段階２）で用いられる有機溶媒が、アセトニトリル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、及びジエチルエーテルからなる群から選ばれる請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記段階２）で用いられる Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸の量が、（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステルに対し０．５〜２．０当量である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記段階４）で用いられる塩基が、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムである請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記段階４）が有機溶媒と水の混合物中でｐＨ７．５〜９．０範囲内で行われる請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記有機溶媒が、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、及びジエチルエーテルからなる群から選ばれる請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記段階５）で用いられる塩基が、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記段階５）がメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、及びテトラヒドロフランからなる群から選ばれた有機溶媒と水の混合物中で行われる請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記段階３）で生成されたろ液を塩基で処理して（Ｒ）−異性体が豊富なベポタスチンl−メンチルエステルを回収する段階、及び前記回収された物質を酸で処理して式（ＩＩ）のラセミ体（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステルを得る段階をさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の方法において中間体として用いられる式（ＩＩ）の（ＲＳ）−ベポタスチンl−メンチルエステル。
【化２】
【請求項１４】
請求項１に記載の方法において中間体として用いられる式（ＩＩＩ）のベポタスチンl−メンチルエステル・Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アスパラギン酸塩。
【化３】
【請求項１５】
請求項１に記載の方法において中間体として用いられる式（ＩＶ）のベポタスチンl−メンチルエステル。
【化４】
【公表番号】特表２０１０−５２９１８７（Ｐ２０１０−５２９１８７Ａ）
【公表日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１２０６２（Ｐ２０１０−５１２０６２）
【出願日】平成２０年６月５日（２００８．６．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００８／００３１６１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１５３２８９
【国際公開日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【出願人】（５９９１３９５３４）ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． (56)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年６月５日（２００８．６．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００８／００３１６１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１５３２８９
【国際公開日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【出願人】（５９９１３９５３４）ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． (56)
【Ｆターム（参考）】
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