ホーナー・ワズワース・エモンズ試薬の精製方法
【課題】ＨＷＥ試薬中に極微量に含まれるピロリン酸エステル類を、ＨＷＥ試薬の分解や変性を起こすことなく選択的かつ効果的に除去する。
【解決手段】 下記一般式（Ｉ）
（一般式（Ｉ）において、Ｒ1は直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基またはベンジル基、Ｘは酸素原子または一つ以上の置換基を有する炭素原子、Ｙは水素原子、置換基を有してもよい炭素原子または置換基を有する酸素原子を示す。）で示されるＨＷＥ試薬中に含まれる下記一般式（II）
（一般式（II）において、Ｒ2は直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基またはベンジル基を示す。）で示されるピロリン酸エステルを、酸により加水分解する。
【解決手段】 下記一般式（Ｉ）
（一般式（Ｉ）において、Ｒ1は直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基またはベンジル基、Ｘは酸素原子または一つ以上の置換基を有する炭素原子、Ｙは水素原子、置換基を有してもよい炭素原子または置換基を有する酸素原子を示す。）で示されるＨＷＥ試薬中に含まれる下記一般式（II）
（一般式（II）において、Ｒ2は直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基またはベンジル基を示す。）で示されるピロリン酸エステルを、酸により加水分解する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホーナー・ワズワース・エモンズ試薬（以下、ＨＷＥ試薬ともいう）中に含まれているピロリン酸エステル類を選択的に除去するＨＷＥ試薬の精製方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ホーナー・ワズワース・エモンズ反応（以下、ＨＷＥ反応ともいう）は炭素−炭素二重結合を生成する反応として、医薬品や医薬中間体をはじめとした有機化合物の合成に広く用いられている。このＨＷＥ反応の基質として用いる一般式（Ｉ）で示されるＨＷＥ試薬は一般的にアルブゾフ反応を経て合成されている。
【化１】
（一般式（Ｉ）において、Ｒ1は直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基またはベンジル基、Ｘは酸素原子または一つ以上の置換基を有する炭素原子、Ｙは水素原子、置換基を有してもよい炭素原子または置換基を有する酸素原子を示す。）
【０００３】
アルブゾフ反応においては亜リン酸トリエステル類とハロゲン化物を高温下で反応させる条件が一般的であり、その際に極微量の下記式（II）で示すピロリン酸エステル類が生成する可能性がある。
【化２】
（一般式（II）において、Ｒ2は直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基またはベンジル基を示す。）
【０００４】
ピロリン酸エステル類はＲ部位の置換基によってもその強さは異なるがいずれも毒性を有しており、例えばＲがエチル基のピロリン酸テトラエチル（ＴＥＰＰ)の場合はヒト男性経口ＬＤＬoが１７００マイクログラム／キログラムと極めて高毒性であることから特定毒物に指定されており、目的化合物、特に医薬品類への混入は許されない。
【０００５】
一般的に考えられる工業的に簡便でかつ経済的であり、不純物の除去効果も高い精製方法は蒸留であるが、ピロリン酸エステル類とＨＷＥ試薬の沸点は近接しており蒸留でのピロリン酸エステル類の除去は困難である。例えば、ピロリン酸エステルの沸点は前述のＴＥＰＰが１２５−１３０℃／５ｍｍＨｇであるのに対して、上記一般式（Ｉ）においてＸがＣＨＣＯＯＥｔ、ＹがＣＨ3、Ｒ1がＣ2Ｈ5であるＨＷＥ試薬は１５７℃／５ｍｍＨｇ、同様にＸがＯ、ＹがＯＥｔであるＨＷＥ試薬は１３０℃／５ｍｍＨｇである。一般的に沸点が近接している物質を蒸留によって分離する為には高段数の蒸留塔と大きな還流比が必要であり、設備費用と時間が掛かる。また、あまりにも沸点が近接している場合には分離自体が不可能である。
【０００６】
別の方法としてピロリン酸エステル類の化学的性質を利用して除去する方法が考えられるが、このピロリン酸エステル類は加水分解することが報告されているものの（非特許文献１）、ピロリン酸エステル類が有機化合物中に極微量含まれている状態、特にＨＷＥ試薬のような同種の官能基を有した有機化合物中に極微量含まれている状態でピロリン酸エステル類のみを選択的かつ効果的に除去する方法は知られていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Toy,A.D.F. Journal of the American Chemical Society 1948, 70, 3882-3886
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明者らは上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、上記一般式（Ｉ）で示されるＨＷＥ試薬に含まれる上記一般式（II）で示されるピロリン酸エステル類を選択的かつ効果的に除去できることを見出し本発明に至った。すなわち、本発明はＨＷＥ試薬中に極微量含まれるピロリン酸エステル類を、ＨＷＥ試薬の分解や変性を起こすことなく選択的かつ効果的に除去することが可能なＨＷＥ試薬の精製方法を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明のＨＷＥ試薬の精製方法は、下記一般式（Ｉ）
【化３】
（一般式（Ｉ）において、Ｒ1は直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基またはベンジル基、Ｘは酸素原子または一つ以上の置換基を有する炭素原子、Ｙは水素原子、置換基を有してもよい炭素原子または置換基を有する酸素原子を示す。以下、この記載は省略する。）
で示されるＨＷＥ試薬中に含まれる下記一般式（II）
【化４】
（一般式（II）において、Ｒ2は直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基またはベンジル基を示す。以下、この記載は省略する。）で示されるピロリン酸エステルを、酸により加水分解することを特徴とするものである。
【００１０】
前記酸は鉱酸または固体酸であることが好ましい。
前記固体酸はケイ酸塩鉱物であることが好ましく、前記ケイ酸塩鉱物はスメクタイトであることが好ましい。
前記鉱酸は塩化水素、硫酸、リン酸、フッ化水素酸の水溶液であることが好ましい。
前記加水分解は加熱して行うことが好ましい。
【００１１】
前記一般式（Ｉ）としては、例えばＲ1がＣ2Ｈ5、ＸがＣＨＣＯＯＣ2Ｈ5、ＹがＣＨ3であって、前記一般式（II）としては、Ｒ2がＣ2Ｈ5のものが例示される。
また、前記一般式（Ｉ）においてＲ1がＣＨ3、ＸがＣＨＣＯＯＣ2Ｈ5、ＹがＣＨ3であって、前記一般式（II）においてＲ2がＣＨ3ものも例示できる。
【発明の効果】
【００１２】
本発明のＨＷＥ試薬の精製方法は、上記一般式（Ｉ）で示されるＨＷＥ試薬中に含まれる上記一般式（II）で示されるピロリン酸エステルを酸により加水分解するので、ＨＷＥ試薬の分解や変性を起こすことなく、ＨＷＥ試薬の中に極微量に含まれているＨＷＥ試薬と同種の官能基を有しているピロリン酸エステル類のみを選択的かつ効果的に除去することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明のＨＷＥ試薬の精製方法は、下記一般式（Ｉ）
【化５】
で示されるＨＷＥ試薬中に含まれる下記一般式（II）
【化６】
で示されるピロリン酸エステルを、酸により加水分解することを特徴とするものである。
【００１４】
一般式（Ｉ）において、Ｘが炭素原子の場合の置換基としてはアルキル基、アリール基、シアノ基、イソシアノ基、アルコキシル基、アルコキシアルカン基、カルボキシル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、等が挙げられる。
Ｙが炭素原子の場合の置換基も上記と同様である。
Ｙが酸素原子の場合の置換基としてはアルキル基、アリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、等が挙げられる。
【００１５】
酸としては鉱酸や固体酸を用いることができる。鉱酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等を好ましく挙げることができ、中でも、ピロリン酸エステル類をより選択的かつ効率的に除去できる点からすれば、塩酸または硫酸が好ましい。固体酸としてはケイ酸塩鉱物類や酸性イオン交換樹脂等を用いることができ、中でもゼオライトやスメクタイトが好ましく、さらには酸性白土や活性白土がより好ましい
【００１６】
ピロリン酸エステル類を除去する具体的な手順としては、ピロリン酸エステル類を０．００５〜５質量％含有するＨＷＥ試薬１質量部に対して、酸として鉱酸を用いる場合にはその鉱酸の０．１〜１０質量％、好ましくは１〜５質量％の水溶液を、０．５〜２質量部、好ましくは０．７〜１．２質量部加えて、１〜２０時間攪拌する。その際の温度は３０〜１００℃に調整することが好ましく、ＨＷＥ試薬の分解を抑えかつ効果的にピロリン酸エステル類を除去するためには、５０〜８０℃に加熱することが好ましい。
【００１７】
このピロリン酸エステル類を除去できたかどうかは、ガスクロマトグラフィーにより確認することができる。加熱により充分ピロリン酸エステル類を除去した後、有機溶媒と塩化ナトリウムを添加し酸水溶液層を分液し、有機層のｐＨが３〜９、好ましくは４〜８になるまで塩化ナトリウムを添加したアルカリ水溶液で洗浄する。
【００１８】
この際に用いる有機溶媒としてはＨＷＥ試薬を溶かすことができ、かつ水への溶解度がある程度小さく分液可能な有機溶媒であればいずれも使用可能であるが、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ヘプタン、ペンタン、イソブタノール、キシレン等が好ましく挙げられる。
アルカリ水溶液で洗浄後、有機溶媒を濃縮することでピロリン酸エステル類が除去されたＨＷＥ試薬を得ることができる。
【００１９】
また、酸として固体酸を用いる場合には上記の鉱酸に換えて、ＨＷＥ試薬１質量部に対して０．００１〜０．１質量部、好ましくは０．０１〜０．０５質量部の固体酸を加えて１〜２０時間攪拌する。その際の温度は３０〜１００℃に調整することが好ましく、ＨＷＥ試薬の分解を抑えかつ効果的にピロリン酸エステル類を除去するためには、５０〜８０℃に加熱することが好ましい。加熱により十分ピロリン酸エステル類を除去した後、ろ過により固体酸を取り除くことでピロリン酸エステル類を除去したＨＷＥ試薬を得ることができる。
【００２０】
特にこの固体酸を用いた場合には鉱酸使用時と比較して、第一に後処理がろ過のみであり簡便である、第二に固体酸の回収再利用が可能である、第三に分液操作に伴う廃液の排出がないという利点を有しており、工業的に極めて有利な手段である。
以下、本発明のＨＷＥ試薬の精製方法について実施例を用いてさらに詳細に説明する。
【実施例】
【００２１】
＜ＨＷＥ試薬の合成＞
公知の手法であるアルブゾフ反応を用いてＨＷＥ試薬（Ａ）（一般式（１）において、Ｒ1がＣ2Ｈ5、ＸがＣＨＣＯＯＥｔ、ＹがＣＨ3である）を合成した。
ガスクロマトグラフィーを用いた分析により、このＨＷＥ試薬中には０．０５２７ＧＣ面積％のピロリン酸テトラエチル（以下、ＴＥＰＰ）が含有されており、また同時にＨＷＥ試薬の純度は８８．６１ＧＣ面積％であることがわかった。さらにその外観は薄黄色であった。
【００２２】
（比較例１）
ＨＷＥ試薬（Ａ）（１００ｇ）に水（１００ｇ）を添加し、８０℃で１０時間加熱攪拌した。加熱終了後、分液し減圧濃縮により水分を取り除き、ＨＷＥ試薬（９８ｇ）を得た。
【００２３】
（比較例２）
ＨＷＥ試薬（Ａ）（１００ｇ）に０．１質量％水酸化ナトリウム水溶液（１００ｇ）を添加し、２５℃で１時間攪拌した。攪拌終了後、イソプロピルエーテル（１００ｇ）と塩化ナトリウム（２０ｇ)を添加し、分液、水洗を行い、減圧濃縮により溶媒を留去することで、ＨＷＥ試薬（９０ｇ）を得た。
【００２４】
（実施例１）
ＨＷＥ試薬（Ａ）（１００ｇ）に２質量％塩酸（１００ｇ）を添加し、５５℃で１０時間加熱攪拌した。加熱終了後、イソプロピルエーテル（１００ｇ）と塩化ナトリウム（２０ｇ）を添加して分液した後、１％炭酸ナトリウム水溶液（１００ｇ）に塩化ナトリウム（２０ｇ）を加えた水溶液で洗浄した。減圧濃縮により溶媒を留去することで、ＨＷＥ試薬（９５ｇ）を得た。
【００２５】
（実施例２）
ＨＷＥ試薬（Ａ）（１００ｇ）に酸性白土（関東化学株式会社製）（５ｇ）を添加し、８０℃で１０時間加熱攪拌した。加熱終了後、Ｎｏ．５Ｂのろ紙を用いてろ過することでＨＷＥ試薬（９５ｇ）を得た。
【００２６】
（実施例３）
ＨＷＥ試薬（Ａ）（１００ｇ）に活性白土（関東化学株式会社製）（５ｇ）を添加し、８０℃で１０時間加熱攪拌した。加熱終了後、Ｎｏ．５Ｂのろ紙を用いてろ過することでＨＷＥ試薬（９５ｇ）を得た。
【００２７】
上記のようにして処理した比較例１、２および実施例１〜３のＨＷＥ試薬をガスクロマトグラフィーにより分析し、ＴＥＰＰとＨＷＥ試薬のＧＣ面積％及び外観が処理前後でどのように変化したかを表１にまとめた。なお、表１中のＴＥＰＰ除去率およびＨＷＥ試薬保持率は、それぞれ以下の式により求めたものである。
ＴＥＰＰ除去率＝処理後ＴＥＰＰのＧＣ面積％／処理前ＴＥＰＰのＧＣ面積％
ＨＷＥ試薬保持率＝処理後ＨＷＥ試薬のＧＣ面積％／処理前ＨＷＥ試薬のＧＣ面積％
【００２８】
【表１】
【００２９】
表１に示すように、水のみを使用してＴＥＰＰの除去を行った比較例１では、処理によるＴＥＰＰ除去率が４２．４％であり、十分に除去されたとは言えなかった。水酸化ナトリウムを用いた比較例２では、ＴＥＰＰ除去率は９５％以上と十分であったが、ＨＷＥ試薬保持率が９８．４％となり、ＨＷＥ試薬の分解が認められた。また、外観も処理前は薄黄色であったものが濃黄色となっており変性が認められた。
【００３０】
一方で、本発明のＨＷＥ試薬の精製方法による実施例１〜３ではＴＥＰＰの除去率が９５％以上と十分な値を示しており、またＨＷＥ試薬保持率の低下や外観の変性も認められなかった。
【００３１】
以上の実施例から明らかなように、本発明のＨＷＥ試薬の精製方法は、ＨＷＥ試薬中に含まれるピロリン酸エステルを、酸により加水分解することで、ＨＷＥ試薬を分解させたり変性させたりすることなく、ＨＷＥ試薬の中に極微量に含まれているピロリン酸エステル類のみを選択的かつ効果的に除去することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホーナー・ワズワース・エモンズ試薬（以下、ＨＷＥ試薬ともいう）中に含まれているピロリン酸エステル類を選択的に除去するＨＷＥ試薬の精製方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ホーナー・ワズワース・エモンズ反応（以下、ＨＷＥ反応ともいう）は炭素−炭素二重結合を生成する反応として、医薬品や医薬中間体をはじめとした有機化合物の合成に広く用いられている。このＨＷＥ反応の基質として用いる一般式（Ｉ）で示されるＨＷＥ試薬は一般的にアルブゾフ反応を経て合成されている。
【化１】
（一般式（Ｉ）において、Ｒ1は直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基またはベンジル基、Ｘは酸素原子または一つ以上の置換基を有する炭素原子、Ｙは水素原子、置換基を有してもよい炭素原子または置換基を有する酸素原子を示す。）
【０００３】
アルブゾフ反応においては亜リン酸トリエステル類とハロゲン化物を高温下で反応させる条件が一般的であり、その際に極微量の下記式（II）で示すピロリン酸エステル類が生成する可能性がある。
【化２】
（一般式（II）において、Ｒ2は直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基またはベンジル基を示す。）
【０００４】
ピロリン酸エステル類はＲ部位の置換基によってもその強さは異なるがいずれも毒性を有しており、例えばＲがエチル基のピロリン酸テトラエチル（ＴＥＰＰ)の場合はヒト男性経口ＬＤＬoが１７００マイクログラム／キログラムと極めて高毒性であることから特定毒物に指定されており、目的化合物、特に医薬品類への混入は許されない。
【０００５】
一般的に考えられる工業的に簡便でかつ経済的であり、不純物の除去効果も高い精製方法は蒸留であるが、ピロリン酸エステル類とＨＷＥ試薬の沸点は近接しており蒸留でのピロリン酸エステル類の除去は困難である。例えば、ピロリン酸エステルの沸点は前述のＴＥＰＰが１２５−１３０℃／５ｍｍＨｇであるのに対して、上記一般式（Ｉ）においてＸがＣＨＣＯＯＥｔ、ＹがＣＨ3、Ｒ1がＣ2Ｈ5であるＨＷＥ試薬は１５７℃／５ｍｍＨｇ、同様にＸがＯ、ＹがＯＥｔであるＨＷＥ試薬は１３０℃／５ｍｍＨｇである。一般的に沸点が近接している物質を蒸留によって分離する為には高段数の蒸留塔と大きな還流比が必要であり、設備費用と時間が掛かる。また、あまりにも沸点が近接している場合には分離自体が不可能である。
【０００６】
別の方法としてピロリン酸エステル類の化学的性質を利用して除去する方法が考えられるが、このピロリン酸エステル類は加水分解することが報告されているものの（非特許文献１）、ピロリン酸エステル類が有機化合物中に極微量含まれている状態、特にＨＷＥ試薬のような同種の官能基を有した有機化合物中に極微量含まれている状態でピロリン酸エステル類のみを選択的かつ効果的に除去する方法は知られていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Toy,A.D.F. Journal of the American Chemical Society 1948, 70, 3882-3886
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明者らは上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、上記一般式（Ｉ）で示されるＨＷＥ試薬に含まれる上記一般式（II）で示されるピロリン酸エステル類を選択的かつ効果的に除去できることを見出し本発明に至った。すなわち、本発明はＨＷＥ試薬中に極微量含まれるピロリン酸エステル類を、ＨＷＥ試薬の分解や変性を起こすことなく選択的かつ効果的に除去することが可能なＨＷＥ試薬の精製方法を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明のＨＷＥ試薬の精製方法は、下記一般式（Ｉ）
【化３】
（一般式（Ｉ）において、Ｒ1は直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基またはベンジル基、Ｘは酸素原子または一つ以上の置換基を有する炭素原子、Ｙは水素原子、置換基を有してもよい炭素原子または置換基を有する酸素原子を示す。以下、この記載は省略する。）
で示されるＨＷＥ試薬中に含まれる下記一般式（II）
【化４】
（一般式（II）において、Ｒ2は直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基またはベンジル基を示す。以下、この記載は省略する。）で示されるピロリン酸エステルを、酸により加水分解することを特徴とするものである。
【００１０】
前記酸は鉱酸または固体酸であることが好ましい。
前記固体酸はケイ酸塩鉱物であることが好ましく、前記ケイ酸塩鉱物はスメクタイトであることが好ましい。
前記鉱酸は塩化水素、硫酸、リン酸、フッ化水素酸の水溶液であることが好ましい。
前記加水分解は加熱して行うことが好ましい。
【００１１】
前記一般式（Ｉ）としては、例えばＲ1がＣ2Ｈ5、ＸがＣＨＣＯＯＣ2Ｈ5、ＹがＣＨ3であって、前記一般式（II）としては、Ｒ2がＣ2Ｈ5のものが例示される。
また、前記一般式（Ｉ）においてＲ1がＣＨ3、ＸがＣＨＣＯＯＣ2Ｈ5、ＹがＣＨ3であって、前記一般式（II）においてＲ2がＣＨ3ものも例示できる。
【発明の効果】
【００１２】
本発明のＨＷＥ試薬の精製方法は、上記一般式（Ｉ）で示されるＨＷＥ試薬中に含まれる上記一般式（II）で示されるピロリン酸エステルを酸により加水分解するので、ＨＷＥ試薬の分解や変性を起こすことなく、ＨＷＥ試薬の中に極微量に含まれているＨＷＥ試薬と同種の官能基を有しているピロリン酸エステル類のみを選択的かつ効果的に除去することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明のＨＷＥ試薬の精製方法は、下記一般式（Ｉ）
【化５】
で示されるＨＷＥ試薬中に含まれる下記一般式（II）
【化６】
で示されるピロリン酸エステルを、酸により加水分解することを特徴とするものである。
【００１４】
一般式（Ｉ）において、Ｘが炭素原子の場合の置換基としてはアルキル基、アリール基、シアノ基、イソシアノ基、アルコキシル基、アルコキシアルカン基、カルボキシル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、等が挙げられる。
Ｙが炭素原子の場合の置換基も上記と同様である。
Ｙが酸素原子の場合の置換基としてはアルキル基、アリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、等が挙げられる。
【００１５】
酸としては鉱酸や固体酸を用いることができる。鉱酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等を好ましく挙げることができ、中でも、ピロリン酸エステル類をより選択的かつ効率的に除去できる点からすれば、塩酸または硫酸が好ましい。固体酸としてはケイ酸塩鉱物類や酸性イオン交換樹脂等を用いることができ、中でもゼオライトやスメクタイトが好ましく、さらには酸性白土や活性白土がより好ましい
【００１６】
ピロリン酸エステル類を除去する具体的な手順としては、ピロリン酸エステル類を０．００５〜５質量％含有するＨＷＥ試薬１質量部に対して、酸として鉱酸を用いる場合にはその鉱酸の０．１〜１０質量％、好ましくは１〜５質量％の水溶液を、０．５〜２質量部、好ましくは０．７〜１．２質量部加えて、１〜２０時間攪拌する。その際の温度は３０〜１００℃に調整することが好ましく、ＨＷＥ試薬の分解を抑えかつ効果的にピロリン酸エステル類を除去するためには、５０〜８０℃に加熱することが好ましい。
【００１７】
このピロリン酸エステル類を除去できたかどうかは、ガスクロマトグラフィーにより確認することができる。加熱により充分ピロリン酸エステル類を除去した後、有機溶媒と塩化ナトリウムを添加し酸水溶液層を分液し、有機層のｐＨが３〜９、好ましくは４〜８になるまで塩化ナトリウムを添加したアルカリ水溶液で洗浄する。
【００１８】
この際に用いる有機溶媒としてはＨＷＥ試薬を溶かすことができ、かつ水への溶解度がある程度小さく分液可能な有機溶媒であればいずれも使用可能であるが、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ヘプタン、ペンタン、イソブタノール、キシレン等が好ましく挙げられる。
アルカリ水溶液で洗浄後、有機溶媒を濃縮することでピロリン酸エステル類が除去されたＨＷＥ試薬を得ることができる。
【００１９】
また、酸として固体酸を用いる場合には上記の鉱酸に換えて、ＨＷＥ試薬１質量部に対して０．００１〜０．１質量部、好ましくは０．０１〜０．０５質量部の固体酸を加えて１〜２０時間攪拌する。その際の温度は３０〜１００℃に調整することが好ましく、ＨＷＥ試薬の分解を抑えかつ効果的にピロリン酸エステル類を除去するためには、５０〜８０℃に加熱することが好ましい。加熱により十分ピロリン酸エステル類を除去した後、ろ過により固体酸を取り除くことでピロリン酸エステル類を除去したＨＷＥ試薬を得ることができる。
【００２０】
特にこの固体酸を用いた場合には鉱酸使用時と比較して、第一に後処理がろ過のみであり簡便である、第二に固体酸の回収再利用が可能である、第三に分液操作に伴う廃液の排出がないという利点を有しており、工業的に極めて有利な手段である。
以下、本発明のＨＷＥ試薬の精製方法について実施例を用いてさらに詳細に説明する。
【実施例】
【００２１】
＜ＨＷＥ試薬の合成＞
公知の手法であるアルブゾフ反応を用いてＨＷＥ試薬（Ａ）（一般式（１）において、Ｒ1がＣ2Ｈ5、ＸがＣＨＣＯＯＥｔ、ＹがＣＨ3である）を合成した。
ガスクロマトグラフィーを用いた分析により、このＨＷＥ試薬中には０．０５２７ＧＣ面積％のピロリン酸テトラエチル（以下、ＴＥＰＰ）が含有されており、また同時にＨＷＥ試薬の純度は８８．６１ＧＣ面積％であることがわかった。さらにその外観は薄黄色であった。
【００２２】
（比較例１）
ＨＷＥ試薬（Ａ）（１００ｇ）に水（１００ｇ）を添加し、８０℃で１０時間加熱攪拌した。加熱終了後、分液し減圧濃縮により水分を取り除き、ＨＷＥ試薬（９８ｇ）を得た。
【００２３】
（比較例２）
ＨＷＥ試薬（Ａ）（１００ｇ）に０．１質量％水酸化ナトリウム水溶液（１００ｇ）を添加し、２５℃で１時間攪拌した。攪拌終了後、イソプロピルエーテル（１００ｇ）と塩化ナトリウム（２０ｇ)を添加し、分液、水洗を行い、減圧濃縮により溶媒を留去することで、ＨＷＥ試薬（９０ｇ）を得た。
【００２４】
（実施例１）
ＨＷＥ試薬（Ａ）（１００ｇ）に２質量％塩酸（１００ｇ）を添加し、５５℃で１０時間加熱攪拌した。加熱終了後、イソプロピルエーテル（１００ｇ）と塩化ナトリウム（２０ｇ）を添加して分液した後、１％炭酸ナトリウム水溶液（１００ｇ）に塩化ナトリウム（２０ｇ）を加えた水溶液で洗浄した。減圧濃縮により溶媒を留去することで、ＨＷＥ試薬（９５ｇ）を得た。
【００２５】
（実施例２）
ＨＷＥ試薬（Ａ）（１００ｇ）に酸性白土（関東化学株式会社製）（５ｇ）を添加し、８０℃で１０時間加熱攪拌した。加熱終了後、Ｎｏ．５Ｂのろ紙を用いてろ過することでＨＷＥ試薬（９５ｇ）を得た。
【００２６】
（実施例３）
ＨＷＥ試薬（Ａ）（１００ｇ）に活性白土（関東化学株式会社製）（５ｇ）を添加し、８０℃で１０時間加熱攪拌した。加熱終了後、Ｎｏ．５Ｂのろ紙を用いてろ過することでＨＷＥ試薬（９５ｇ）を得た。
【００２７】
上記のようにして処理した比較例１、２および実施例１〜３のＨＷＥ試薬をガスクロマトグラフィーにより分析し、ＴＥＰＰとＨＷＥ試薬のＧＣ面積％及び外観が処理前後でどのように変化したかを表１にまとめた。なお、表１中のＴＥＰＰ除去率およびＨＷＥ試薬保持率は、それぞれ以下の式により求めたものである。
ＴＥＰＰ除去率＝処理後ＴＥＰＰのＧＣ面積％／処理前ＴＥＰＰのＧＣ面積％
ＨＷＥ試薬保持率＝処理後ＨＷＥ試薬のＧＣ面積％／処理前ＨＷＥ試薬のＧＣ面積％
【００２８】
【表１】
【００２９】
表１に示すように、水のみを使用してＴＥＰＰの除去を行った比較例１では、処理によるＴＥＰＰ除去率が４２．４％であり、十分に除去されたとは言えなかった。水酸化ナトリウムを用いた比較例２では、ＴＥＰＰ除去率は９５％以上と十分であったが、ＨＷＥ試薬保持率が９８．４％となり、ＨＷＥ試薬の分解が認められた。また、外観も処理前は薄黄色であったものが濃黄色となっており変性が認められた。
【００３０】
一方で、本発明のＨＷＥ試薬の精製方法による実施例１〜３ではＴＥＰＰの除去率が９５％以上と十分な値を示しており、またＨＷＥ試薬保持率の低下や外観の変性も認められなかった。
【００３１】
以上の実施例から明らかなように、本発明のＨＷＥ試薬の精製方法は、ＨＷＥ試薬中に含まれるピロリン酸エステルを、酸により加水分解することで、ＨＷＥ試薬を分解させたり変性させたりすることなく、ＨＷＥ試薬の中に極微量に含まれているピロリン酸エステル類のみを選択的かつ効果的に除去することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
（一般式（Ｉ）において、Ｒ1は直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基またはベンジル基、Ｘは酸素原子または一つ以上の置換基を有する炭素原子、Ｙは水素原子、置換基を有してもよい炭素原子または置換基を有する酸素原子を示す。）
で示されるホーナー・ワズワース・エモンズ試薬中に含まれる下記一般式（II）
【化２】
（一般式（II）において、Ｒ2は直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基またはベンジル基を示す。）
で示されるピロリン酸エステルを、酸により加水分解することを特徴とするホーナー・ワズワース・エモンズ試薬の精製方法。
【請求項２】
前記酸が鉱酸または固体酸であることを特徴とする請求項１記載のホーナー・ワズワース・エモンズ試薬の精製方法。
【請求項３】
前記固体酸がケイ酸塩鉱物であることを特徴とする請求項２記載のホーナー・ワズワース・エモンズ試薬の精製方法。
【請求項４】
前記ケイ酸塩鉱物がスメクタイトであることを特徴とする請求項３記載のホーナー・ワズワース・エモンズ試薬の精製方法。
【請求項５】
前記鉱酸が塩化水素、硫酸、リン酸、フッ化水素酸の水溶液であることを特徴とする請求項２記載のホーナー・ワズワース・エモンズ試薬の精製方法。
【請求項６】
前記加水分解を加熱して行うことを特徴とする請求項１〜５いずれか１項記載のホーナー・ワズワース・エモンズ試薬の精製方法。
【請求項７】
前記一般式（Ｉ）においてＲ1がＣ2Ｈ5、ＸがＣＨＣＯＯＣ2Ｈ5、ＹがＣＨ3であって、前記一般式（II）においてＲ2がＣ2Ｈ5であることを特徴とする請求項１〜６いずれか１項記載のホーナー・ワズワース・エモンズ試薬の精製方法。
【請求項８】
前記一般式（Ｉ）においてＲ1がＣＨ3、ＸがＣＨＣＯＯＣ2Ｈ5、ＹがＣＨ3であって、前記一般式（II）においてＲ2がＣＨ3であることを特徴とする請求項１〜６いずれか１項記載のホーナー・ワズワース・エモンズ試薬の精製方法。
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
（一般式（Ｉ）において、Ｒ1は直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基またはベンジル基、Ｘは酸素原子または一つ以上の置換基を有する炭素原子、Ｙは水素原子、置換基を有してもよい炭素原子または置換基を有する酸素原子を示す。）
で示されるホーナー・ワズワース・エモンズ試薬中に含まれる下記一般式（II）
【化２】
（一般式（II）において、Ｒ2は直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基またはベンジル基を示す。）
で示されるピロリン酸エステルを、酸により加水分解することを特徴とするホーナー・ワズワース・エモンズ試薬の精製方法。
【請求項２】
前記酸が鉱酸または固体酸であることを特徴とする請求項１記載のホーナー・ワズワース・エモンズ試薬の精製方法。
【請求項３】
前記固体酸がケイ酸塩鉱物であることを特徴とする請求項２記載のホーナー・ワズワース・エモンズ試薬の精製方法。
【請求項４】
前記ケイ酸塩鉱物がスメクタイトであることを特徴とする請求項３記載のホーナー・ワズワース・エモンズ試薬の精製方法。
【請求項５】
前記鉱酸が塩化水素、硫酸、リン酸、フッ化水素酸の水溶液であることを特徴とする請求項２記載のホーナー・ワズワース・エモンズ試薬の精製方法。
【請求項６】
前記加水分解を加熱して行うことを特徴とする請求項１〜５いずれか１項記載のホーナー・ワズワース・エモンズ試薬の精製方法。
【請求項７】
前記一般式（Ｉ）においてＲ1がＣ2Ｈ5、ＸがＣＨＣＯＯＣ2Ｈ5、ＹがＣＨ3であって、前記一般式（II）においてＲ2がＣ2Ｈ5であることを特徴とする請求項１〜６いずれか１項記載のホーナー・ワズワース・エモンズ試薬の精製方法。
【請求項８】
前記一般式（Ｉ）においてＲ1がＣＨ3、ＸがＣＨＣＯＯＣ2Ｈ5、ＹがＣＨ3であって、前記一般式（II）においてＲ2がＣＨ3であることを特徴とする請求項１〜６いずれか１項記載のホーナー・ワズワース・エモンズ試薬の精製方法。
【公開番号】特開２０１２−２０６９５０（Ｐ２０１２−２０６９５０Ａ）
【公開日】平成２４年１０月２５日（２０１２．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−７１９４１（Ｐ２０１１−７１９４１）
【出願日】平成２３年３月２９日（２０１１．３．２９）
【出願人】（０００１８０５８６）株式会社ケミクレア (20)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１０月２５日（２０１２．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年３月２９日（２０１１．３．２９）
【出願人】（０００１８０５８６）株式会社ケミクレア (20)
【Ｆターム（参考）】
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