ポリエステル不織布の処理方法および該処理された不織布からなる白血球除去フィルター。
【課題】簡便かつ安価な方法でポリエステル不織布のＣＷＳＴを増大させる方法、および溶血を起こさせない白血球除去フィルターを提供することにある。
【解決手段】ポリエステル不織布を加溶媒分解することを特徴とするポリエステル不織布の処理方法、および該処理された不織布からなる白血球除去フィルター。本発明によれば、簡便かつ安価な方法でポリエステル不織布のＣＷＳＴを増大させることができる。該処理された不織布は、溶血が起こらない白血球除去フィルターの製造に用いることができる。
【解決手段】ポリエステル不織布を加溶媒分解することを特徴とするポリエステル不織布の処理方法、および該処理された不織布からなる白血球除去フィルター。本発明によれば、簡便かつ安価な方法でポリエステル不織布のＣＷＳＴを増大させることができる。該処理された不織布は、溶血が起こらない白血球除去フィルターの製造に用いることができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリエステル不織布の処理方法および該処理された不織布からなるフィルター材、さらには該フィルター材からなる白血球除去フィルターに関する。
【背景技術】
【０００２】
輸血に用いられる血液製剤としては、供給者から採血した血液に抗凝固剤を添加した全血製剤、全血製剤から受血者の必要とする血液成分を分離した赤血球製剤、血小板製剤、血漿製剤などがある。ところが、これらの血液製剤に含まれる白血球は、発熱反応、輸血関連急性肺障害などの副作用、サイトメガロウイルス感染の原因となるほか、同種抗原として受血者に抗白血球抗体を産生させ、血小板不応状態を誘導することが知られている。
【０００３】
これらの事故を防止するために、血液製剤中に含まれている白血球を除去してから血液製剤を輸血する、いわゆる白血球除去輸血が普及してきた。血液製剤から白血球を除去する方法には、血液成分の比重差を利用した遠心分離法と、多孔質体を濾材とするフィルター法の２種類があるが、白血球除去能力が高く、操作が簡便で、コストが安いフィルター法が広く用いられている。
【０００４】
しかし、現行の白血球除去フィルター材は濡れ性が十分でないため、フィルター材が血液でプライミングされるまでに時間がかかり、血液でプライミングされない部分は血液が流れず、フィルター材が有効に活用されないことがある。特にポンプ等で高流速にて血液を処理する場合には、自然落差と異なり強制的に濾過面積が狭い状態で濾過されるので赤血球への負荷が大きく、赤血球が破壊されて溶血してしまう。よって、ポンプ等で血液を濾過する場合にはフィルター材の濡れ性が一定以上である必要がある。フィルター材が速やかにプライミングされるためにフィルター材の臨界湿潤表面張力（ＣＷＳＴ）は７３ｄｙｎ／ｃｍ以上である必要がある。
【０００５】
ＣＷＳＴとは多孔質素子の表面特性に関連し、多孔質素子の濡れ特性を規定するのに使用される物性値である。即ち、液体を多孔質素子の表面と接触させ、わずかに圧力を加えた場合、多孔質素子への湿潤が起こるか否かを規定する表面特性値であり、ある液体の表面張力より大きなＣＷＳＴ値を有する多孔質素子は、その液体による湿潤が起こることになる。本発明のフィルター材は血液製剤中に混入している白血球を捕捉する捕捉材に関するものであり、実際、血液製剤から白血球を捕捉するためには、血液と多孔質素子が接触した時に、血液で多孔質素子が自然湿潤する条件が好ましい。そのため、本発明で用いる多孔質素子の表面は濾過する血液の表面張力と同等もしくはそれ以上のＣＷＳＴ値を有するものが好ましい。実際、血漿及び赤血球の表面張力はそれぞれ７３ｄｙｎ／ｃｍ、６４．５ｄｙｎ／ｃｍと測定されている（血球及びタンパク質の表面張力の測定、エイ．ダブル．ニューマン他、ニューヨークアカデミーオブサイエンス １９８３年、２７６ページ）ため、７３ｄｙｎ／ｃｍ未満の表面を有する多孔質素子ではかなりの圧力を負荷しなければ血液の濾過を行うことができなくなるため不適である。
【０００６】
フィルター材のＣＷＳＴを７３ｄｙｎ／ｃｍ以上とする方法としては、親水性コポリエーテル−エステルをフィルター材の材質として使用する方法（特許文献１）、親水性ポリマーをフィルター材にコートする方法（特許文献２）、プラズマ処理する方法（特許文献３）が知られている。
【０００７】
しかしながら、これらの方法はコストが高い、もしくは煩雑な操作が必要となるため、現在では安価で簡便な操作でＣＷＳＴを７３ｄｙｎ／ｃｍ以上とするために有効なＣＷＳＴを増大させる方法、および溶血を起こさせない白血球除去フィルターの開発が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特表２００７−５２７２５７
【特許文献２】特開２００７−５００１３
【特許文献３】特表平１０−５０８３４３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、簡便かつ安価な方法でポリエステル不織布のＣＷＳＴを増大させる方法、さらには溶血を起こさせない白血球除去フィルターを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記課題を解決するために、本発明者らは簡便かつ安価な方法でポリエステル不織布のＣＷＳＴを増大させる方法および溶血を起こさせない白血球除去フィルターについて鋭意検討した結果、ポリエステル不織布を加溶媒分解することでＣＷＳＴが増大すること、さらには該処理された不織布からなる白血球除去フィルターでは溶血が起こらないことを見出し本発明に至った。即ち本発明は以下を提供する。
【００１１】
（１）ポリエステル不織布を加溶媒分解することを特徴とするポリエステル不織布の処理方法。
【００１２】
（２）加溶媒分解に用いる溶媒がアルコールであることを特徴とする（１）に記載の方法。
【００１３】
（３）加溶媒分解に用いる溶媒がアルカリ水溶液であることを特徴とする（１）に記載の方法。
【００１４】
（４）（１）〜（３）のいずれかに記載の方法を用いて製造した不織布からなるフィルター材。
【００１５】
（５）親水性ポリマーを少なくとも表面に有する（４）に記載のフィルター材。
【００１６】
（６）１）導入口、２）（４）及び／又は（５）に記載のフィルター材を含むフィルター、及び３）導出口、を含む、白血球除去フィルター。
【００１７】
（７）前記フィルター材が流れ方向に複数個積層されている（６）に記載の白血球除去フィルター。
【００１８】
（８）前記フィルター材の上流側及び／又は下流側に他のフィルター材をさらに含む（６）または（７）に記載の白血球除去フィルター。
【００１９】
（９）前記フィルター材の上流側に微小凝集物除去のためのプレフィルター材を含む（６）〜（８）のいずれかに記載の白血球除去フィルター。
【発明の効果】
【００２０】
本発明の方法によれば、簡便かつ安価な方法でポリエステル不織布のＣＷＳＴを増大させることができる。そして該処理を施した不織布はそのまま、あるいは必要に応じて親水性ポリマーをコーティングすることにより、溶血を発生させない白血球除去フィルターの製造に用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明について、以下具体的に説明する。
ポリエステル不織布は血球にダメージを与えにくいものであれば特に制限は無く、例えば、ポリエチレンテレフタレート不織布、ポリブチレンテレフタレート不織布、ポリトリメチレンテレフタレート不織布、またはポリ乳酸不織布及びこれらをベースにした共重合、ブレンド、アロイ等の改質不織布等が挙げられる。好ましくはポリエチレンテレフタレート不織布、ポリブチレンテレフタレート不織布である。
【００２２】
なおここで不織布とは、編織によらずに繊維或いは繊維の集合体が、化学的、熱的、または機械的に結合された布状のものをいう。繊維と繊維とが互いに接触することによる摩擦により、或いは互いにもつれ合うことなどにより一定の形状を保っている場合、機械的に結合されたことに含める。
【００２３】
ポリエステル不織布のＣＷＳＴを増大させるために実施する加溶媒分解に用いられる溶媒は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物や炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ水溶液やメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール、ベンジルアルコール等のアルコールが好ましく、中でも水酸化ナトリウム水溶液やエタノールの使用がより好ましい。
【００２４】
これらの溶媒は単独で用いてもよい。また、２種類以上の溶媒を任意の割合で組み合わせて使用してもよい。用いる溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、不織布が全て溶媒に浸かる量が好ましい。
【００２５】
加溶媒分解を行う際の温度についても特に制限されるものではない。通常、−７８〜１８０℃の範囲内であり、中でも−２０〜１５０℃が好ましく、より好ましくは０〜１００℃の範囲内である。
【００２６】
加溶媒分解を行う時間は特に制限されるものではないが、好ましくは１秒〜４８時間、より好ましくは１秒〜１２時間である。
【００２７】
本発明におけるＣＷＳＴとは、以下の方法に従って求められる値をいう。
異なる表面張力を有する酢酸、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウムの水溶液を調整する。水平にしたフィルター材上に異なる表面張力を有する水溶液を静かに１０滴載せ、１０分間放置する。１０滴中９滴以上が湿潤した場合、フィルター材はその表面張力の溶液に湿潤したと判定する。湿潤した場合、湿潤した溶液よりも高い表面張力を有する溶液を用いて同様に滴下し、１０滴中２滴以上が湿潤しなくなるまで繰り返し行う。１０滴中２滴以上が湿潤しない場合、フィルター材はその表面張力の溶液に湿潤しないと判定し、湿潤した溶液と湿潤しない溶液の表面張力の平均値をフィルター材のＣＷＳＴとする。
【００２８】
なお、本発明では酢酸水溶液（５４〜７０ｄｙｎ／ｃｍ）、純水（７２．４ｄｙｎ／ｃｍ）、塩化ナトリウム水溶液（７６〜８１ｄｙｎ／ｃｍ）、水酸化ナトリウム水溶液（８１〜１１０ｄｙｎ／ｃｍ）をＣＷＳＴ測定に使用した。
【００２９】
本発明のフィルター材とは、血液中の白血球は捕捉するが他の血液成分、即ち赤血球、血漿は捕捉しないフィルター材である。
【００３０】
フィルター材の平均繊維直径は０．５〜３．０μｍが好ましい。更に好ましくは０．５〜２．０μｍ、最も好ましくは０．５〜１．５μｍである。０．５μｍ未満のものは、安定して不織布を製造することが難しく、血液の粘性抵抗も高くなりすぎるために不適である。また、３．０μｍを超えるものは、本発明のフィルターに用いる主フィルター要素として用いるには、白血球除去能力が低いため不適である。
【００３１】
なお、本発明における平均繊維直径とは、以下の手順に従って求められる値をいう。即ちフィルター要素の一部をサンプリングし、走査電子顕微鏡写真を撮り、無作為に選択した１００本以上の繊維の直径を測定し、それらを数平均して得られた値である。
【００３２】
本発明においてＣＷＳＴをさらに増大させるために、加溶媒分解処理されたフィルター材に親水性ポリマーをコーティングしてもよい。その場合、ポリマーのフィルター支持基材へのコーティング方法はフィルター支持基材の細孔を著しく閉塞することなく、かつフィルター支持基材表面がある程度の範囲にて均一にコーティングできるものであれば特に制限はなく各種の方法を用いることができる。例えば、ポリマーを溶かした溶液にフィルター支持基材を含浸させる方法、ポリマーを溶かした溶液をフィルター支持基材に吹き付ける方法、ポリマーを溶かした溶液をグラビアロール等を用いフィルター支持基材に塗布・転写する方法、などが挙げられるが、本発明のコーティング方法は上記例示に限定されるものではない。この中でもポリマーを溶かした溶液にフィルター支持基材を含浸させる方法が連続生産性に優れ、コストも低いことから好ましい方法である。
【００３３】
コーティングの際のポリマーを溶解する溶剤としては、フィルター支持基材を著しく溶解させないものであれば特に限定はなく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、トルエン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、水、及び上記の複数の溶剤の可溶な範囲での混合物などが挙げられるが、本発明のポリマーを溶解する溶剤は上記例示に限定されるものではない。
【００３４】
コーティングポリマーは、親水性のポリマーで血液成分への負荷が大きいものでなければ特に限定しないが、親水性官能基を有するヒドロキシエチル（ メタ） アクリレートなどのモノマーと塩基性官能基を有するジメチルアミノエチル（ メタ） アクリレートやジエチルアミノエチル（ メタ） アクリレートとの共重合体や、ポリビニルピロリドンなどは素材表面を親水化することにより濾材の濡れ性を改善するだけでなく、荷電性官能基を導入することで血液細胞の捕捉性能を向上させられるため好ましい。
【００３５】
本発明の白血球除去フィルターは、本発明のフィルター材を含むフィルターを、少なくとも、導入口及び導出口を持つ容器内に適切に充填した装置である。フィルター材は、白血球含有液の流れ方向に１個又は複数個積層して容器内に充填してもよい。本発明の白血球除去フィルター装置は、そのフィルター材の上流側及び／又は下流側に他のフィルター材をさらに含んでいてもよい。
【００３６】
一般に、白血球含有液には微小凝集物が含まれている場合が多い。このような微小凝集物が多く含まれている白血球含有液から白血球を除去するために、プレフィルターを使用することが好ましい。プレフィルターとしては、平均繊維径が３μｍ〜５０μｍの繊維の集合体や平均孔径２０μｍ〜２００μｍの細孔を有する連続多孔質体などが好ましく用いられる。
【実施例】
【００３７】
「ポリエステル不織布の加溶媒分解処理」
【００３８】
(実施例１)
メルトブロー法で作製した平均繊維直径１．７μｍ、目付け４０ｇ／ｍ２のポリエチレンテレフタレート（以下ＰＥＴと略す）不織布を４０℃のエタノール溶液に３時間浸漬した後、ステンレス製バスケットに入れ、５０℃にて１．５時間乾燥した。取得した各不織布のＣＷＳＴを測定したところ７０ｄｙｎ／ｃｍであった。
【００３９】
（実施例２）
４０℃のエタノール溶液に６時間浸漬する以外は実施例１と同様に処理を行なった。取得した不織布のＣＷＳＴは７０ｄｙｎ／ｃｍであった。
【００４０】
（実施例３）
４０℃のエタノール溶液に９時間浸漬する以外は実施例１と同様に処理を行なった。取得した不織布のＣＷＳＴは７０ｄｙｎ／ｃｍであった。
【００４１】
（実施例４）
７８℃のエタノール溶液に３時間浸漬する以外は実施例１と同様に処理を行なった。取得した不織布のＣＷＳＴは７０ｄｙｎ／ｃｍであった。
【００４２】
（実施例５）
７８℃のエタノール溶液に６時間浸漬する以外は実施例１と同様に処理を行なった。取得した不織布のＣＷＳＴは７４ｄｙｎ／ｃｍであった。
【００４３】
（実施例６）
７８℃のエタノール溶液に９時間浸漬する以外は実施例１と同様に処理を行なった。取得した不織布のＣＷＳＴは７４ｄｙｎ／ｃｍであった。
【００４４】
（実施例７）
メルトブロー法で作製した平均繊維直径１．７μｍ、目付け４０ｇ／ｍ２のＰＥＴ不織布を７５℃の４ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液に３０分間浸漬した。不織布を水洗した後、ステンレス製バスケットに入れ、５０℃にて３時間乾燥した。取得した各不織布のＣＷＳＴを測定したところ、７４ｄｙｎ／ｃｍであった。
【００４５】
（実施例８）
メルトブロー法で作製した平均繊維直径１．７μｍ、目付け４０ｇ／ｍ２のＰＥＴ不織布を７５℃の１ｗｔ％水酸化ナトリウムのエタノール溶液に１分間浸漬した。不織布を水洗した後、ステンレス製バスケットに入れ、５０℃にて３時間乾燥した。取得した不織布のＣＷＳＴを測定したところ７４ｄｙｎ／ｃｍであった。
【００４６】
（比較例１）
メルトブロー法で作製した平均繊維直径１．７μｍ、目付け４０ｇ／ｍ２のＰＥＴ不織布のＣＷＳＴを測定したところ６２ｄｙｎ／ｃｍであった。
【００４７】
（比較例２）
２−ヒドロキシエチルメタアクリレートとＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタアクリレートから成る共重合体（以下ＰＭＡと略す）が塗布された、メルトブロー法で作製した平均繊維直径１．２μｍ、目付け４０ｇ／ｍ２のＰＥＴ不織布のＣＷＳＴを測定したところ７９ｄｙｎ／ｃｍであった。
【００４８】
（実施例９）
比較例２の不織布を４０℃のエタノール溶液に６時間浸漬し、そのエタノールを濃縮後ＧＰＣを測定し、コーティングポリマーの溶出終了を確認した。さらに不織布を４０℃のエタノール溶液に３時間浸漬した後、ステンレス製バスケットに入れ、５０℃にて１．５時間乾燥した。取得した不織布のＣＷＳＴを測定したところ９９ｄｙｎ／ｃｍであった。
【００４９】
（実施例１０）
実施例９で得られた不織布をＰＭＡ濃度が１．０ｇ/Ｌのエタノール溶液に２０℃にて５分間浸漬した後、ステンレス製バスケットに入れ、５０℃にて１．５時間乾燥した。続いて不織布を水洗した後、ステンレス製バスケットに入れ、５０℃にて３時間乾燥した。取得した不織布のＣＷＳＴを測定したところ１０３ｄｙｎ／ｃｍであった。
【００５０】
【表１】
【００５１】
表１の結果から、加溶媒分解処理を施した不織布は未処理不織布（比較例１）より高いＣＷＳＴを有していることが分かる。また、加溶媒分解処理された不織布に親水性ポリマー（ＰＭＡ）をコーティングするとさらにＣＷＳＴが増大することが判明した。
【００５２】
（実施例１１）
白血球除去フィルターを以下の手順により作製した。
＜加溶媒分解＞
プレフィルター、主フィルターＡ、主フィルターＢ、各フィルター用の不織布として下記に示す各不織布を４０℃のエタノール溶液に９時間浸漬した後、ステンレス製バスケットに入れ、５０℃にて１．５時間乾燥した。
プレフィルター：平均繊維直径１５μｍ、目付け３０ｇ／ｍ２のＰＥＴ不織布
主フィルターＡ：平均繊維直径１．２μｍ、目付け７０ｇ／ｍ２のＰＥＴ不織布
主フィルターＢ：平均繊維直径１．２μｍ、目付け４０ｇ／ｍ２のＰＥＴ不織布
＜コーティング溶液調製＞
ＰＭＡを濃度が１．０ｇ/Ｌになるようにエタノールに溶解し、ＰＭＡコーティング溶液を調製した。
【００５３】
＜不織布コーティング＞
各不織布をコーティング溶液に２０℃にて５分間浸漬した後、ステンレス製バスケットに入れ、５０℃にて１．５時間乾燥した。続いて、各不織布を水洗した後、ステンレス製バスケットに入れ、５０℃にて３時間乾燥した。得られた各不織布のＣＷＳＴを測定した結果を表２に示す。また、市販されている旭化成メディカル社の白血球除去フィルター（セパセルＲＺ−１０００）に用いられている各不織布のＣＷＳＴを測定した結果を表２に示す。
【００５４】
【表２】
【００５５】
＜不織布ディスク作製＞
コーティングを行なった各不織布を、ポンチを用いて各不織布を直径９ｍｍの円形に打抜き、プレフィルター、主フィルターＡ、主フィルターＢをそれぞれ作製した。
【００５６】
＜パッキン作製＞
シリコンチューブ（外径１０ｍｍ、内径７ｍｍ）を巾５ｍｍにカットしてシリコンパッキンを作製した。
【００５７】
＜白血球除去フィルター作製＞
樹脂製注射器（テルモ製、ＳＳ−０２ＳＺ、容量２．５ｍｌ）シリンダ部にパッキンを1個先端まで挿入し、次に導入口側から導出口側へ順に、プレフィルターディスク３枚、主フィルターＡディスク１枚、主フィルターＢディスク２６枚を挿入し、最後にパッキン1個を挿入してピストンでしっかり押し込んだ後、ピストンを抜いて白血球除去フィルターを作製した。
【００５８】
＜白血球除去フィルター評価方法＞
ヒト血液１００ｍＬを採血して、抗凝固剤として１０ｍＬのＡＣＤ−Ａ液（テルモ製、組成：クエン酸ナトリウム２２ｇ／Ｌ、クエン酸８ｇ／Ｌ、ブドウ糖２２ｇ／Ｌ）を入れた血液容器に加え血液試料を調製した。
【００５９】
その血液試料３．５ｍＬを前記樹脂製注射器で採取し、空気を抜いた後、上記フィルターとシリコンチューブ（外径４ｍｍ、内径４ｍｍ）で連結し、シリンジポンプにセットした。室温にて０．５ｍＬ／ｍｉｎの一定流速で試料を流し、受器で濾過血液を３ｍＬ回収した。
【００６０】
濾過前の白血球濃度、濾過前後の赤血球濃度、血小板濃度は血球カウンター（シスメックス（株）製、Ｋ−４５００）を用いて測定し、濾過後の白血球濃度はＬｅｕｃｏＣＯＵＮＴキットおよびＦＡＣＳＣａｎｔｏ（共にベクトン・ディッキンソン社）を用いて、フローサイトメトリー法にて測定した。
【００６１】
白血球除去率（−Ｌｏｇ）、赤血球回収率（％）、及び血小板除去率（％）を以下の式で算出した。
【００６２】
白血球除去率＝−Ｌｏｇ(ｂ／ａ)
赤血球回収率＝ｄ／ｃ×１００（％）
血小板除去率＝ｆ／ｅ×１００（％）
上記式において、
ａ＝濾過前血液の白血球濃度
ｂ＝濾過後血液の白血球濃度
ｃ＝濾過前血液の赤血球濃度
ｄ＝濾過後血液の赤血球濃度
ｅ＝濾過前血液の血小板濃度
ｆ＝濾過後血液の血小板濃度を表す。
評価結果を表３に示す。
【００６３】
（実施例１２）
主フィルターＢディスクを３６枚挿入する以外は、実施例１１と同様にして白血球除去フィルターを作製した。作成した白血球除去フィルターを実施例１１と同様にして評価した。評価結果を表３に示す。
【００６４】
（比較例３）
市販されている旭化成メディカル社の白血球除去フィルター（セパセルＲＺ−１０００）の不織布を表２に示す枚数用いた以外は、実施例１１と同様にして白血球除去フィルターを作製した。作成した白血球除去フィルターを実施例１１と同様にして評価した。評価結果を表３に示す。
【００６５】
【表３】
【００６６】
加溶媒分解処理を施した不織布を用いて作製した実施例１１および実施例１２のフィルターでは溶血することなく、高い白血球除去率（４．９０、＞５．３８）を達成できたのに対し、比較例３のフィルターでは溶血した。
【００６７】
以上の結果から、加溶媒分解処理を施しＣＷＳＴを高めたフィルターでは溶血することなく、高い白血球除去率を達成できることが分かる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリエステル不織布の処理方法および該処理された不織布からなるフィルター材、さらには該フィルター材からなる白血球除去フィルターに関する。
【背景技術】
【０００２】
輸血に用いられる血液製剤としては、供給者から採血した血液に抗凝固剤を添加した全血製剤、全血製剤から受血者の必要とする血液成分を分離した赤血球製剤、血小板製剤、血漿製剤などがある。ところが、これらの血液製剤に含まれる白血球は、発熱反応、輸血関連急性肺障害などの副作用、サイトメガロウイルス感染の原因となるほか、同種抗原として受血者に抗白血球抗体を産生させ、血小板不応状態を誘導することが知られている。
【０００３】
これらの事故を防止するために、血液製剤中に含まれている白血球を除去してから血液製剤を輸血する、いわゆる白血球除去輸血が普及してきた。血液製剤から白血球を除去する方法には、血液成分の比重差を利用した遠心分離法と、多孔質体を濾材とするフィルター法の２種類があるが、白血球除去能力が高く、操作が簡便で、コストが安いフィルター法が広く用いられている。
【０００４】
しかし、現行の白血球除去フィルター材は濡れ性が十分でないため、フィルター材が血液でプライミングされるまでに時間がかかり、血液でプライミングされない部分は血液が流れず、フィルター材が有効に活用されないことがある。特にポンプ等で高流速にて血液を処理する場合には、自然落差と異なり強制的に濾過面積が狭い状態で濾過されるので赤血球への負荷が大きく、赤血球が破壊されて溶血してしまう。よって、ポンプ等で血液を濾過する場合にはフィルター材の濡れ性が一定以上である必要がある。フィルター材が速やかにプライミングされるためにフィルター材の臨界湿潤表面張力（ＣＷＳＴ）は７３ｄｙｎ／ｃｍ以上である必要がある。
【０００５】
ＣＷＳＴとは多孔質素子の表面特性に関連し、多孔質素子の濡れ特性を規定するのに使用される物性値である。即ち、液体を多孔質素子の表面と接触させ、わずかに圧力を加えた場合、多孔質素子への湿潤が起こるか否かを規定する表面特性値であり、ある液体の表面張力より大きなＣＷＳＴ値を有する多孔質素子は、その液体による湿潤が起こることになる。本発明のフィルター材は血液製剤中に混入している白血球を捕捉する捕捉材に関するものであり、実際、血液製剤から白血球を捕捉するためには、血液と多孔質素子が接触した時に、血液で多孔質素子が自然湿潤する条件が好ましい。そのため、本発明で用いる多孔質素子の表面は濾過する血液の表面張力と同等もしくはそれ以上のＣＷＳＴ値を有するものが好ましい。実際、血漿及び赤血球の表面張力はそれぞれ７３ｄｙｎ／ｃｍ、６４．５ｄｙｎ／ｃｍと測定されている（血球及びタンパク質の表面張力の測定、エイ．ダブル．ニューマン他、ニューヨークアカデミーオブサイエンス １９８３年、２７６ページ）ため、７３ｄｙｎ／ｃｍ未満の表面を有する多孔質素子ではかなりの圧力を負荷しなければ血液の濾過を行うことができなくなるため不適である。
【０００６】
フィルター材のＣＷＳＴを７３ｄｙｎ／ｃｍ以上とする方法としては、親水性コポリエーテル−エステルをフィルター材の材質として使用する方法（特許文献１）、親水性ポリマーをフィルター材にコートする方法（特許文献２）、プラズマ処理する方法（特許文献３）が知られている。
【０００７】
しかしながら、これらの方法はコストが高い、もしくは煩雑な操作が必要となるため、現在では安価で簡便な操作でＣＷＳＴを７３ｄｙｎ／ｃｍ以上とするために有効なＣＷＳＴを増大させる方法、および溶血を起こさせない白血球除去フィルターの開発が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特表２００７−５２７２５７
【特許文献２】特開２００７−５００１３
【特許文献３】特表平１０−５０８３４３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、簡便かつ安価な方法でポリエステル不織布のＣＷＳＴを増大させる方法、さらには溶血を起こさせない白血球除去フィルターを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記課題を解決するために、本発明者らは簡便かつ安価な方法でポリエステル不織布のＣＷＳＴを増大させる方法および溶血を起こさせない白血球除去フィルターについて鋭意検討した結果、ポリエステル不織布を加溶媒分解することでＣＷＳＴが増大すること、さらには該処理された不織布からなる白血球除去フィルターでは溶血が起こらないことを見出し本発明に至った。即ち本発明は以下を提供する。
【００１１】
（１）ポリエステル不織布を加溶媒分解することを特徴とするポリエステル不織布の処理方法。
【００１２】
（２）加溶媒分解に用いる溶媒がアルコールであることを特徴とする（１）に記載の方法。
【００１３】
（３）加溶媒分解に用いる溶媒がアルカリ水溶液であることを特徴とする（１）に記載の方法。
【００１４】
（４）（１）〜（３）のいずれかに記載の方法を用いて製造した不織布からなるフィルター材。
【００１５】
（５）親水性ポリマーを少なくとも表面に有する（４）に記載のフィルター材。
【００１６】
（６）１）導入口、２）（４）及び／又は（５）に記載のフィルター材を含むフィルター、及び３）導出口、を含む、白血球除去フィルター。
【００１７】
（７）前記フィルター材が流れ方向に複数個積層されている（６）に記載の白血球除去フィルター。
【００１８】
（８）前記フィルター材の上流側及び／又は下流側に他のフィルター材をさらに含む（６）または（７）に記載の白血球除去フィルター。
【００１９】
（９）前記フィルター材の上流側に微小凝集物除去のためのプレフィルター材を含む（６）〜（８）のいずれかに記載の白血球除去フィルター。
【発明の効果】
【００２０】
本発明の方法によれば、簡便かつ安価な方法でポリエステル不織布のＣＷＳＴを増大させることができる。そして該処理を施した不織布はそのまま、あるいは必要に応じて親水性ポリマーをコーティングすることにより、溶血を発生させない白血球除去フィルターの製造に用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明について、以下具体的に説明する。
ポリエステル不織布は血球にダメージを与えにくいものであれば特に制限は無く、例えば、ポリエチレンテレフタレート不織布、ポリブチレンテレフタレート不織布、ポリトリメチレンテレフタレート不織布、またはポリ乳酸不織布及びこれらをベースにした共重合、ブレンド、アロイ等の改質不織布等が挙げられる。好ましくはポリエチレンテレフタレート不織布、ポリブチレンテレフタレート不織布である。
【００２２】
なおここで不織布とは、編織によらずに繊維或いは繊維の集合体が、化学的、熱的、または機械的に結合された布状のものをいう。繊維と繊維とが互いに接触することによる摩擦により、或いは互いにもつれ合うことなどにより一定の形状を保っている場合、機械的に結合されたことに含める。
【００２３】
ポリエステル不織布のＣＷＳＴを増大させるために実施する加溶媒分解に用いられる溶媒は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物や炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ水溶液やメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール、ベンジルアルコール等のアルコールが好ましく、中でも水酸化ナトリウム水溶液やエタノールの使用がより好ましい。
【００２４】
これらの溶媒は単独で用いてもよい。また、２種類以上の溶媒を任意の割合で組み合わせて使用してもよい。用いる溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、不織布が全て溶媒に浸かる量が好ましい。
【００２５】
加溶媒分解を行う際の温度についても特に制限されるものではない。通常、−７８〜１８０℃の範囲内であり、中でも−２０〜１５０℃が好ましく、より好ましくは０〜１００℃の範囲内である。
【００２６】
加溶媒分解を行う時間は特に制限されるものではないが、好ましくは１秒〜４８時間、より好ましくは１秒〜１２時間である。
【００２７】
本発明におけるＣＷＳＴとは、以下の方法に従って求められる値をいう。
異なる表面張力を有する酢酸、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウムの水溶液を調整する。水平にしたフィルター材上に異なる表面張力を有する水溶液を静かに１０滴載せ、１０分間放置する。１０滴中９滴以上が湿潤した場合、フィルター材はその表面張力の溶液に湿潤したと判定する。湿潤した場合、湿潤した溶液よりも高い表面張力を有する溶液を用いて同様に滴下し、１０滴中２滴以上が湿潤しなくなるまで繰り返し行う。１０滴中２滴以上が湿潤しない場合、フィルター材はその表面張力の溶液に湿潤しないと判定し、湿潤した溶液と湿潤しない溶液の表面張力の平均値をフィルター材のＣＷＳＴとする。
【００２８】
なお、本発明では酢酸水溶液（５４〜７０ｄｙｎ／ｃｍ）、純水（７２．４ｄｙｎ／ｃｍ）、塩化ナトリウム水溶液（７６〜８１ｄｙｎ／ｃｍ）、水酸化ナトリウム水溶液（８１〜１１０ｄｙｎ／ｃｍ）をＣＷＳＴ測定に使用した。
【００２９】
本発明のフィルター材とは、血液中の白血球は捕捉するが他の血液成分、即ち赤血球、血漿は捕捉しないフィルター材である。
【００３０】
フィルター材の平均繊維直径は０．５〜３．０μｍが好ましい。更に好ましくは０．５〜２．０μｍ、最も好ましくは０．５〜１．５μｍである。０．５μｍ未満のものは、安定して不織布を製造することが難しく、血液の粘性抵抗も高くなりすぎるために不適である。また、３．０μｍを超えるものは、本発明のフィルターに用いる主フィルター要素として用いるには、白血球除去能力が低いため不適である。
【００３１】
なお、本発明における平均繊維直径とは、以下の手順に従って求められる値をいう。即ちフィルター要素の一部をサンプリングし、走査電子顕微鏡写真を撮り、無作為に選択した１００本以上の繊維の直径を測定し、それらを数平均して得られた値である。
【００３２】
本発明においてＣＷＳＴをさらに増大させるために、加溶媒分解処理されたフィルター材に親水性ポリマーをコーティングしてもよい。その場合、ポリマーのフィルター支持基材へのコーティング方法はフィルター支持基材の細孔を著しく閉塞することなく、かつフィルター支持基材表面がある程度の範囲にて均一にコーティングできるものであれば特に制限はなく各種の方法を用いることができる。例えば、ポリマーを溶かした溶液にフィルター支持基材を含浸させる方法、ポリマーを溶かした溶液をフィルター支持基材に吹き付ける方法、ポリマーを溶かした溶液をグラビアロール等を用いフィルター支持基材に塗布・転写する方法、などが挙げられるが、本発明のコーティング方法は上記例示に限定されるものではない。この中でもポリマーを溶かした溶液にフィルター支持基材を含浸させる方法が連続生産性に優れ、コストも低いことから好ましい方法である。
【００３３】
コーティングの際のポリマーを溶解する溶剤としては、フィルター支持基材を著しく溶解させないものであれば特に限定はなく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、トルエン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、水、及び上記の複数の溶剤の可溶な範囲での混合物などが挙げられるが、本発明のポリマーを溶解する溶剤は上記例示に限定されるものではない。
【００３４】
コーティングポリマーは、親水性のポリマーで血液成分への負荷が大きいものでなければ特に限定しないが、親水性官能基を有するヒドロキシエチル（ メタ） アクリレートなどのモノマーと塩基性官能基を有するジメチルアミノエチル（ メタ） アクリレートやジエチルアミノエチル（ メタ） アクリレートとの共重合体や、ポリビニルピロリドンなどは素材表面を親水化することにより濾材の濡れ性を改善するだけでなく、荷電性官能基を導入することで血液細胞の捕捉性能を向上させられるため好ましい。
【００３５】
本発明の白血球除去フィルターは、本発明のフィルター材を含むフィルターを、少なくとも、導入口及び導出口を持つ容器内に適切に充填した装置である。フィルター材は、白血球含有液の流れ方向に１個又は複数個積層して容器内に充填してもよい。本発明の白血球除去フィルター装置は、そのフィルター材の上流側及び／又は下流側に他のフィルター材をさらに含んでいてもよい。
【００３６】
一般に、白血球含有液には微小凝集物が含まれている場合が多い。このような微小凝集物が多く含まれている白血球含有液から白血球を除去するために、プレフィルターを使用することが好ましい。プレフィルターとしては、平均繊維径が３μｍ〜５０μｍの繊維の集合体や平均孔径２０μｍ〜２００μｍの細孔を有する連続多孔質体などが好ましく用いられる。
【実施例】
【００３７】
「ポリエステル不織布の加溶媒分解処理」
【００３８】
(実施例１)
メルトブロー法で作製した平均繊維直径１．７μｍ、目付け４０ｇ／ｍ２のポリエチレンテレフタレート（以下ＰＥＴと略す）不織布を４０℃のエタノール溶液に３時間浸漬した後、ステンレス製バスケットに入れ、５０℃にて１．５時間乾燥した。取得した各不織布のＣＷＳＴを測定したところ７０ｄｙｎ／ｃｍであった。
【００３９】
（実施例２）
４０℃のエタノール溶液に６時間浸漬する以外は実施例１と同様に処理を行なった。取得した不織布のＣＷＳＴは７０ｄｙｎ／ｃｍであった。
【００４０】
（実施例３）
４０℃のエタノール溶液に９時間浸漬する以外は実施例１と同様に処理を行なった。取得した不織布のＣＷＳＴは７０ｄｙｎ／ｃｍであった。
【００４１】
（実施例４）
７８℃のエタノール溶液に３時間浸漬する以外は実施例１と同様に処理を行なった。取得した不織布のＣＷＳＴは７０ｄｙｎ／ｃｍであった。
【００４２】
（実施例５）
７８℃のエタノール溶液に６時間浸漬する以外は実施例１と同様に処理を行なった。取得した不織布のＣＷＳＴは７４ｄｙｎ／ｃｍであった。
【００４３】
（実施例６）
７８℃のエタノール溶液に９時間浸漬する以外は実施例１と同様に処理を行なった。取得した不織布のＣＷＳＴは７４ｄｙｎ／ｃｍであった。
【００４４】
（実施例７）
メルトブロー法で作製した平均繊維直径１．７μｍ、目付け４０ｇ／ｍ２のＰＥＴ不織布を７５℃の４ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液に３０分間浸漬した。不織布を水洗した後、ステンレス製バスケットに入れ、５０℃にて３時間乾燥した。取得した各不織布のＣＷＳＴを測定したところ、７４ｄｙｎ／ｃｍであった。
【００４５】
（実施例８）
メルトブロー法で作製した平均繊維直径１．７μｍ、目付け４０ｇ／ｍ２のＰＥＴ不織布を７５℃の１ｗｔ％水酸化ナトリウムのエタノール溶液に１分間浸漬した。不織布を水洗した後、ステンレス製バスケットに入れ、５０℃にて３時間乾燥した。取得した不織布のＣＷＳＴを測定したところ７４ｄｙｎ／ｃｍであった。
【００４６】
（比較例１）
メルトブロー法で作製した平均繊維直径１．７μｍ、目付け４０ｇ／ｍ２のＰＥＴ不織布のＣＷＳＴを測定したところ６２ｄｙｎ／ｃｍであった。
【００４７】
（比較例２）
２−ヒドロキシエチルメタアクリレートとＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタアクリレートから成る共重合体（以下ＰＭＡと略す）が塗布された、メルトブロー法で作製した平均繊維直径１．２μｍ、目付け４０ｇ／ｍ２のＰＥＴ不織布のＣＷＳＴを測定したところ７９ｄｙｎ／ｃｍであった。
【００４８】
（実施例９）
比較例２の不織布を４０℃のエタノール溶液に６時間浸漬し、そのエタノールを濃縮後ＧＰＣを測定し、コーティングポリマーの溶出終了を確認した。さらに不織布を４０℃のエタノール溶液に３時間浸漬した後、ステンレス製バスケットに入れ、５０℃にて１．５時間乾燥した。取得した不織布のＣＷＳＴを測定したところ９９ｄｙｎ／ｃｍであった。
【００４９】
（実施例１０）
実施例９で得られた不織布をＰＭＡ濃度が１．０ｇ/Ｌのエタノール溶液に２０℃にて５分間浸漬した後、ステンレス製バスケットに入れ、５０℃にて１．５時間乾燥した。続いて不織布を水洗した後、ステンレス製バスケットに入れ、５０℃にて３時間乾燥した。取得した不織布のＣＷＳＴを測定したところ１０３ｄｙｎ／ｃｍであった。
【００５０】
【表１】
【００５１】
表１の結果から、加溶媒分解処理を施した不織布は未処理不織布（比較例１）より高いＣＷＳＴを有していることが分かる。また、加溶媒分解処理された不織布に親水性ポリマー（ＰＭＡ）をコーティングするとさらにＣＷＳＴが増大することが判明した。
【００５２】
（実施例１１）
白血球除去フィルターを以下の手順により作製した。
＜加溶媒分解＞
プレフィルター、主フィルターＡ、主フィルターＢ、各フィルター用の不織布として下記に示す各不織布を４０℃のエタノール溶液に９時間浸漬した後、ステンレス製バスケットに入れ、５０℃にて１．５時間乾燥した。
プレフィルター：平均繊維直径１５μｍ、目付け３０ｇ／ｍ２のＰＥＴ不織布
主フィルターＡ：平均繊維直径１．２μｍ、目付け７０ｇ／ｍ２のＰＥＴ不織布
主フィルターＢ：平均繊維直径１．２μｍ、目付け４０ｇ／ｍ２のＰＥＴ不織布
＜コーティング溶液調製＞
ＰＭＡを濃度が１．０ｇ/Ｌになるようにエタノールに溶解し、ＰＭＡコーティング溶液を調製した。
【００５３】
＜不織布コーティング＞
各不織布をコーティング溶液に２０℃にて５分間浸漬した後、ステンレス製バスケットに入れ、５０℃にて１．５時間乾燥した。続いて、各不織布を水洗した後、ステンレス製バスケットに入れ、５０℃にて３時間乾燥した。得られた各不織布のＣＷＳＴを測定した結果を表２に示す。また、市販されている旭化成メディカル社の白血球除去フィルター（セパセルＲＺ−１０００）に用いられている各不織布のＣＷＳＴを測定した結果を表２に示す。
【００５４】
【表２】
【００５５】
＜不織布ディスク作製＞
コーティングを行なった各不織布を、ポンチを用いて各不織布を直径９ｍｍの円形に打抜き、プレフィルター、主フィルターＡ、主フィルターＢをそれぞれ作製した。
【００５６】
＜パッキン作製＞
シリコンチューブ（外径１０ｍｍ、内径７ｍｍ）を巾５ｍｍにカットしてシリコンパッキンを作製した。
【００５７】
＜白血球除去フィルター作製＞
樹脂製注射器（テルモ製、ＳＳ−０２ＳＺ、容量２．５ｍｌ）シリンダ部にパッキンを1個先端まで挿入し、次に導入口側から導出口側へ順に、プレフィルターディスク３枚、主フィルターＡディスク１枚、主フィルターＢディスク２６枚を挿入し、最後にパッキン1個を挿入してピストンでしっかり押し込んだ後、ピストンを抜いて白血球除去フィルターを作製した。
【００５８】
＜白血球除去フィルター評価方法＞
ヒト血液１００ｍＬを採血して、抗凝固剤として１０ｍＬのＡＣＤ−Ａ液（テルモ製、組成：クエン酸ナトリウム２２ｇ／Ｌ、クエン酸８ｇ／Ｌ、ブドウ糖２２ｇ／Ｌ）を入れた血液容器に加え血液試料を調製した。
【００５９】
その血液試料３．５ｍＬを前記樹脂製注射器で採取し、空気を抜いた後、上記フィルターとシリコンチューブ（外径４ｍｍ、内径４ｍｍ）で連結し、シリンジポンプにセットした。室温にて０．５ｍＬ／ｍｉｎの一定流速で試料を流し、受器で濾過血液を３ｍＬ回収した。
【００６０】
濾過前の白血球濃度、濾過前後の赤血球濃度、血小板濃度は血球カウンター（シスメックス（株）製、Ｋ−４５００）を用いて測定し、濾過後の白血球濃度はＬｅｕｃｏＣＯＵＮＴキットおよびＦＡＣＳＣａｎｔｏ（共にベクトン・ディッキンソン社）を用いて、フローサイトメトリー法にて測定した。
【００６１】
白血球除去率（−Ｌｏｇ）、赤血球回収率（％）、及び血小板除去率（％）を以下の式で算出した。
【００６２】
白血球除去率＝−Ｌｏｇ(ｂ／ａ)
赤血球回収率＝ｄ／ｃ×１００（％）
血小板除去率＝ｆ／ｅ×１００（％）
上記式において、
ａ＝濾過前血液の白血球濃度
ｂ＝濾過後血液の白血球濃度
ｃ＝濾過前血液の赤血球濃度
ｄ＝濾過後血液の赤血球濃度
ｅ＝濾過前血液の血小板濃度
ｆ＝濾過後血液の血小板濃度を表す。
評価結果を表３に示す。
【００６３】
（実施例１２）
主フィルターＢディスクを３６枚挿入する以外は、実施例１１と同様にして白血球除去フィルターを作製した。作成した白血球除去フィルターを実施例１１と同様にして評価した。評価結果を表３に示す。
【００６４】
（比較例３）
市販されている旭化成メディカル社の白血球除去フィルター（セパセルＲＺ−１０００）の不織布を表２に示す枚数用いた以外は、実施例１１と同様にして白血球除去フィルターを作製した。作成した白血球除去フィルターを実施例１１と同様にして評価した。評価結果を表３に示す。
【００６５】
【表３】
【００６６】
加溶媒分解処理を施した不織布を用いて作製した実施例１１および実施例１２のフィルターでは溶血することなく、高い白血球除去率（４．９０、＞５．３８）を達成できたのに対し、比較例３のフィルターでは溶血した。
【００６７】
以上の結果から、加溶媒分解処理を施しＣＷＳＴを高めたフィルターでは溶血することなく、高い白血球除去率を達成できることが分かる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリエステル不織布を加溶媒分解することを特徴とするポリエステル不織布の処理方法。
【請求項２】
加溶媒分解に用いる溶媒がアルコールであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
加溶媒分解に用いる溶媒がアルカリ水溶液であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の方法を用いて製造した不織布からなるフィルター材。
【請求項５】
親水性ポリマーを少なくとも表面に有する請求項４に記載のフィルター材。
【請求項６】
１）導入口、２）請求項４及び／又は請求項５に記載のフィルター材を含むフィルター、及び３）導出口、を含む、白血球除去フィルター。
【請求項７】
前記フィルター材が流れ方向に複数個積層されている請求項６に記載の白血球除去フィルター。
【請求項８】
前記フィルター材の上流側及び／又は下流側に他のフィルター材をさらに含む請求項６または７に記載の白血球除去フィルター。
【請求項９】
前記フィルター材の上流側に微小凝集物除去のためのプレフィルター材を含む請求項６〜８のいずれかに記載の白血球除去フィルター。
【請求項１】
ポリエステル不織布を加溶媒分解することを特徴とするポリエステル不織布の処理方法。
【請求項２】
加溶媒分解に用いる溶媒がアルコールであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
加溶媒分解に用いる溶媒がアルカリ水溶液であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の方法を用いて製造した不織布からなるフィルター材。
【請求項５】
親水性ポリマーを少なくとも表面に有する請求項４に記載のフィルター材。
【請求項６】
１）導入口、２）請求項４及び／又は請求項５に記載のフィルター材を含むフィルター、及び３）導出口、を含む、白血球除去フィルター。
【請求項７】
前記フィルター材が流れ方向に複数個積層されている請求項６に記載の白血球除去フィルター。
【請求項８】
前記フィルター材の上流側及び／又は下流側に他のフィルター材をさらに含む請求項６または７に記載の白血球除去フィルター。
【請求項９】
前記フィルター材の上流側に微小凝集物除去のためのプレフィルター材を含む請求項６〜８のいずれかに記載の白血球除去フィルター。
【公開番号】特開２０１１−１９４０８３（Ｐ２０１１−１９４０８３Ａ）
【公開日】平成２３年１０月６日（２０１１．１０．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−６５２１９（Ｐ２０１０−６５２１９）
【出願日】平成２２年３月１９日（２０１０．３．１９）
【出願人】（００００００９４１）株式会社カネカ (3,932)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１０月６日（２０１１．１０．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月１９日（２０１０．３．１９）
【出願人】（００００００９４１）株式会社カネカ (3,932)
【Ｆターム（参考）】
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