メチレンジスルホネート化合物の製造方法
【課題】 メチレンジスルホネート化合物を工業的に安価で容易に製造する方法を提供すること。
【解決手段】 一般式（１）：
（式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有してもよい芳香環基、または一般式（２）：
（式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、または水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基を示す。）で表される基を示す。）で表されるスルホン酸化合物と、ホルムアルデヒド化合物とを脱水剤の存在下で反応させることを特徴とする、一般式（３）：
（式中、Ｒ１は、前記一般式（１）におけるＲ１と同じ基を示す。）で表されるメチレンジスルホネート化合物の製造方法。
【解決手段】 一般式（１）：
（式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有してもよい芳香環基、または一般式（２）：
（式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、または水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基を示す。）で表される基を示す。）で表されるスルホン酸化合物と、ホルムアルデヒド化合物とを脱水剤の存在下で反応させることを特徴とする、一般式（３）：
（式中、Ｒ１は、前記一般式（１）におけるＲ１と同じ基を示す。）で表されるメチレンジスルホネート化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メチレンジスルホネート化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
メチレンジスルホネート化合物は、白血病動物治療薬等の医薬品として有用な化合物である。
【０００３】
メチレンジスルホネート化合物の製造方法としては、種々の方法が知られている。例えば、スルホニルクロリドと炭酸銀とを反応させて得られるスルホン酸銀をジヨードメタンと反応させる方法（特許文献１参照）、
【０００４】
【化１】
【０００５】
アルカンジスルホン酸等とメチレンジアセテート等とを反応させる方法（特許文献２参照）
【０００６】
【化２】
【０００７】
等が知られている。
【０００８】
これらの方法と同様にして、種々のメチレンジスルホネート化合物を製造することができるが、これらの方法には不具合な点がある。例えば、特許文献１に記載の製造方法によると、使用する炭酸銀やジヨードメタンが高価であり、反応速度が遅いという問題がある。また、特許文献２に記載の製造方法によると、使用するメチレンジアセテート等は入手が必ずしも容易ではなく、また高価であるという問題がある。
【０００９】
【特許文献１】特表昭６１−５０１０８９号公報
【特許文献２】特開２００５−３３６１５５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、メチレンジスルホネート化合物を工業的に安価で容易に製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、一般式（１）：
【００１２】
【化３】
【００１３】
（式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有してもよい芳香環基、または一般式（２）：
【００１４】
【化４】
【００１５】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、または水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基を示す。）で表される基を示す。）で表されるスルホン酸化合物と、ホルムアルデヒド化合物とを脱水剤の存在下で反応させることを特徴とする、一般式（３）：
【００１６】
【化５】
【００１７】
（式中、Ｒ１は、前記一般式（１）におけるＲ１と同じ基を示す。）で表されるメチレンジスルホネート化合物の製造方法に関する。
【００１８】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１９】
本発明に用いられるスルホン酸化合物は、下記一般式（１）で表される化合物である。
【００２０】
【化６】
【００２１】
一般式（１）において、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有してもよい芳香環基、または一般式（２）：
【００２２】
【化７】
【００２３】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、または水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基を示す。）で表される基を示す。
【００２４】
Ｒ１で示されるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子および臭素原子等が挙げられる。
【００２５】
Ｒ１で示される、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、フルオロメチル基およびトリフルオロメチル基等が挙げられる。
【００２６】
Ｒ１で示される、置換基を有してもよい芳香環基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、トリル基、ドデシルフェニル基およびクロロフェニル基等が挙げられる。
【００２７】
Ｒ１が一般式（２）で表される基において、Ｒ２およびＲ３で示される水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基およびｉｓｏ−プロピル基等が挙げられる。一般式（２）で表される基の具体例としては、Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基等が挙げられる。
【００２８】
これらの中で、Ｒ１の好ましい例としては、メチル基、トリル基およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基が好ましい。
【００２９】
一般式（１）で表されるスルホン酸化合物の具体例としては、例えばメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸およびＮ，Ｎ−ジメチルスルファミン酸等を挙げることができる。
【００３０】
本発明において、前記スルホン酸化合物は、市販のものを使用することができる。
【００３１】
本発明に用いられるホルムアルデヒド化合物としては、例えば、パラホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒドを加熱処理して得られる無水ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒドを酸処理して得られるトリオキサン、および、メチラール等のホルムアルデヒドのアセタール化物等が挙げられる。これらの中でも、パラホルムアルデヒド、無水ホルムアルデヒドおよびトリオキサンが好適に用いられる。これらホルムアルデヒド化合物は、それぞれ単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３２】
ホルムアルデヒド化合物の使用割合は、スルホン酸化合物１モルに対して、０．１〜１０モルの割合であることが好ましく、０．２〜３モルの割合であることがより好ましい。ホルムアルデヒド化合物の使用割合が０．１モル未満である場合、反応が完結しないおそれがあり、１０モルを超える場合、使用量に見合う効果がなく経済的でない。
【００３３】
本発明に用いられる脱水剤としては、特に限定されるものではなく、例えば、五酸化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化アセチルおよび無水酢酸等を挙げることができる。これら脱水剤の中でも、反応性が高い観点から、五酸化リンが好適に用いられる。なお、これら脱水剤は、それぞれ単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３４】
脱水剤の使用割合は、スルホン酸化合物１モルに対して、０．３〜１０モルの割合であることが好ましく、０．４〜３モルの割合であることがより好ましい。脱水剤の使用割合が０．３モル未満である場合、反応が完結しないおそれがあり、１０モルを超える場合、使用量に見合う効果がなく経済的でない。
【００３５】
本発明において、必要に応じて反応に不活性な溶媒を用いてもよい。反応に不活性な溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタン、デカン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド等のアミド系溶媒；酢酸エチル等の酢酸エステル系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン等のスルホキシド・スルホン系溶媒等が挙げられる。
【００３６】
溶媒の使用量は、スルホン酸化合物１００重量部に対して、通常、１０００重量部以下である。
【００３７】
本発明の反応温度は、通常、０〜２００℃であり、好ましくは５０〜１５０℃である。また、反応時間は反応温度により異なるが、通常、０．１〜１０時間である。
【００３８】
かくして得られるメチレンジスルホネート化合物は、下記一般式（３）で表される化合物である。
【００３９】
【化８】
【００４０】
一般式（３）において、Ｒ１は、前記一般式（１）におけるＲ１と同じ基を示す。
【００４１】
一般式（３）で表されるメチレンジスルホネート化合物の具体例としては、例えばメチレンジメタンスルホネート、メチレンジトリフルオロメタンスルホネート、メチレンジベンゼンスルホネートおよびメチレンジパラトルエンスルホネート等を挙げることができる。
【００４２】
本発明で得られるメチレンジスルホネート化合物は、例えば、反応液から溶媒等を用いて抽出後、水洗等を経て晶析させる方法、反応液を濾過し、濾液を濃縮する方法、および、反応液から昇華精製させる方法等により単離することができる。
【発明の効果】
【００４３】
本発明によれば、メチレンジスルホネート化合物を安価で容易に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
以下、実施例を挙げ、本発明を具体的に説明するが、本発明はこの実施例によってなんら限定されるものではない。
【００４５】
実施例１
撹拌機、冷却管および温度計を備え付けた２００ｍｌ容の四つ口フラスコにメタンスルホン酸９．６ｇ（０．１モル）および五酸化リン７．１ｇ（０．０５モル）を仕込み、撹拌下、室温でトリオキサン１．８ｇ（０．０２モル）を添加した。添加終了後、１２０℃まで昇温して１時間撹拌した。その後、室温まで冷却し、水と塩化メチレンを添加して分液し、得られた有機層を濃縮することにより、前記一般式（３）におけるＲ１がメチル基であるメチレンジメタンスルホネートの淡褐色結晶５．９ｇを得た。得られたメチレンジメタンスルホネートの収率は、メタンスルホン酸に対して５７．８モル％であった。
【００４６】
なお、この淡褐色結晶がメチレンジメタンスルホネートであることを下記の分析結果により確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ（ｐｐｍ）：３．２２（ｓ，６Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ）
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メチレンジスルホネート化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
メチレンジスルホネート化合物は、白血病動物治療薬等の医薬品として有用な化合物である。
【０００３】
メチレンジスルホネート化合物の製造方法としては、種々の方法が知られている。例えば、スルホニルクロリドと炭酸銀とを反応させて得られるスルホン酸銀をジヨードメタンと反応させる方法（特許文献１参照）、
【０００４】
【化１】
【０００５】
アルカンジスルホン酸等とメチレンジアセテート等とを反応させる方法（特許文献２参照）
【０００６】
【化２】
【０００７】
等が知られている。
【０００８】
これらの方法と同様にして、種々のメチレンジスルホネート化合物を製造することができるが、これらの方法には不具合な点がある。例えば、特許文献１に記載の製造方法によると、使用する炭酸銀やジヨードメタンが高価であり、反応速度が遅いという問題がある。また、特許文献２に記載の製造方法によると、使用するメチレンジアセテート等は入手が必ずしも容易ではなく、また高価であるという問題がある。
【０００９】
【特許文献１】特表昭６１−５０１０８９号公報
【特許文献２】特開２００５−３３６１５５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、メチレンジスルホネート化合物を工業的に安価で容易に製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、一般式（１）：
【００１２】
【化３】
【００１３】
（式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有してもよい芳香環基、または一般式（２）：
【００１４】
【化４】
【００１５】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、または水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基を示す。）で表される基を示す。）で表されるスルホン酸化合物と、ホルムアルデヒド化合物とを脱水剤の存在下で反応させることを特徴とする、一般式（３）：
【００１６】
【化５】
【００１７】
（式中、Ｒ１は、前記一般式（１）におけるＲ１と同じ基を示す。）で表されるメチレンジスルホネート化合物の製造方法に関する。
【００１８】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１９】
本発明に用いられるスルホン酸化合物は、下記一般式（１）で表される化合物である。
【００２０】
【化６】
【００２１】
一般式（１）において、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有してもよい芳香環基、または一般式（２）：
【００２２】
【化７】
【００２３】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、または水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基を示す。）で表される基を示す。
【００２４】
Ｒ１で示されるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子および臭素原子等が挙げられる。
【００２５】
Ｒ１で示される、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、フルオロメチル基およびトリフルオロメチル基等が挙げられる。
【００２６】
Ｒ１で示される、置換基を有してもよい芳香環基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、トリル基、ドデシルフェニル基およびクロロフェニル基等が挙げられる。
【００２７】
Ｒ１が一般式（２）で表される基において、Ｒ２およびＲ３で示される水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基およびｉｓｏ−プロピル基等が挙げられる。一般式（２）で表される基の具体例としては、Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基等が挙げられる。
【００２８】
これらの中で、Ｒ１の好ましい例としては、メチル基、トリル基およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基が好ましい。
【００２９】
一般式（１）で表されるスルホン酸化合物の具体例としては、例えばメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸およびＮ，Ｎ−ジメチルスルファミン酸等を挙げることができる。
【００３０】
本発明において、前記スルホン酸化合物は、市販のものを使用することができる。
【００３１】
本発明に用いられるホルムアルデヒド化合物としては、例えば、パラホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒドを加熱処理して得られる無水ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒドを酸処理して得られるトリオキサン、および、メチラール等のホルムアルデヒドのアセタール化物等が挙げられる。これらの中でも、パラホルムアルデヒド、無水ホルムアルデヒドおよびトリオキサンが好適に用いられる。これらホルムアルデヒド化合物は、それぞれ単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３２】
ホルムアルデヒド化合物の使用割合は、スルホン酸化合物１モルに対して、０．１〜１０モルの割合であることが好ましく、０．２〜３モルの割合であることがより好ましい。ホルムアルデヒド化合物の使用割合が０．１モル未満である場合、反応が完結しないおそれがあり、１０モルを超える場合、使用量に見合う効果がなく経済的でない。
【００３３】
本発明に用いられる脱水剤としては、特に限定されるものではなく、例えば、五酸化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化アセチルおよび無水酢酸等を挙げることができる。これら脱水剤の中でも、反応性が高い観点から、五酸化リンが好適に用いられる。なお、これら脱水剤は、それぞれ単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３４】
脱水剤の使用割合は、スルホン酸化合物１モルに対して、０．３〜１０モルの割合であることが好ましく、０．４〜３モルの割合であることがより好ましい。脱水剤の使用割合が０．３モル未満である場合、反応が完結しないおそれがあり、１０モルを超える場合、使用量に見合う効果がなく経済的でない。
【００３５】
本発明において、必要に応じて反応に不活性な溶媒を用いてもよい。反応に不活性な溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタン、デカン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド等のアミド系溶媒；酢酸エチル等の酢酸エステル系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン等のスルホキシド・スルホン系溶媒等が挙げられる。
【００３６】
溶媒の使用量は、スルホン酸化合物１００重量部に対して、通常、１０００重量部以下である。
【００３７】
本発明の反応温度は、通常、０〜２００℃であり、好ましくは５０〜１５０℃である。また、反応時間は反応温度により異なるが、通常、０．１〜１０時間である。
【００３８】
かくして得られるメチレンジスルホネート化合物は、下記一般式（３）で表される化合物である。
【００３９】
【化８】
【００４０】
一般式（３）において、Ｒ１は、前記一般式（１）におけるＲ１と同じ基を示す。
【００４１】
一般式（３）で表されるメチレンジスルホネート化合物の具体例としては、例えばメチレンジメタンスルホネート、メチレンジトリフルオロメタンスルホネート、メチレンジベンゼンスルホネートおよびメチレンジパラトルエンスルホネート等を挙げることができる。
【００４２】
本発明で得られるメチレンジスルホネート化合物は、例えば、反応液から溶媒等を用いて抽出後、水洗等を経て晶析させる方法、反応液を濾過し、濾液を濃縮する方法、および、反応液から昇華精製させる方法等により単離することができる。
【発明の効果】
【００４３】
本発明によれば、メチレンジスルホネート化合物を安価で容易に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
以下、実施例を挙げ、本発明を具体的に説明するが、本発明はこの実施例によってなんら限定されるものではない。
【００４５】
実施例１
撹拌機、冷却管および温度計を備え付けた２００ｍｌ容の四つ口フラスコにメタンスルホン酸９．６ｇ（０．１モル）および五酸化リン７．１ｇ（０．０５モル）を仕込み、撹拌下、室温でトリオキサン１．８ｇ（０．０２モル）を添加した。添加終了後、１２０℃まで昇温して１時間撹拌した。その後、室温まで冷却し、水と塩化メチレンを添加して分液し、得られた有機層を濃縮することにより、前記一般式（３）におけるＲ１がメチル基であるメチレンジメタンスルホネートの淡褐色結晶５．９ｇを得た。得られたメチレンジメタンスルホネートの収率は、メタンスルホン酸に対して５７．８モル％であった。
【００４６】
なお、この淡褐色結晶がメチレンジメタンスルホネートであることを下記の分析結果により確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ（ｐｐｍ）：３．２２（ｓ，６Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ）
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
（式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有してもよい芳香環基、または一般式（２）：
【化２】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、または水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基を示す。）で表される基を示す。）で表されるスルホン酸化合物と、ホルムアルデヒド化合物とを脱水剤の存在下で反応させることを特徴とする、一般式（３）：
【化３】
（式中、Ｒ１は、前記一般式（１）におけるＲ１と同じ基を示す。）で表されるメチレンジスルホネート化合物の製造方法。
【請求項２】
ホルムアルデヒド化合物が、パラホルムアルデヒド、無水ホルムアルデヒドおよびトリオキサンよりなる群から選ばれた少なくとも一種である請求項１に記載のメチレンジスルホネート化合物の製造方法。
【請求項３】
脱水剤が、五酸化リンである請求項１または２に記載のメチレンジスルホネート化合物の製造方法。
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
（式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有してもよい芳香環基、または一般式（２）：
【化２】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、または水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基を示す。）で表される基を示す。）で表されるスルホン酸化合物と、ホルムアルデヒド化合物とを脱水剤の存在下で反応させることを特徴とする、一般式（３）：
【化３】
（式中、Ｒ１は、前記一般式（１）におけるＲ１と同じ基を示す。）で表されるメチレンジスルホネート化合物の製造方法。
【請求項２】
ホルムアルデヒド化合物が、パラホルムアルデヒド、無水ホルムアルデヒドおよびトリオキサンよりなる群から選ばれた少なくとも一種である請求項１に記載のメチレンジスルホネート化合物の製造方法。
【請求項３】
脱水剤が、五酸化リンである請求項１または２に記載のメチレンジスルホネート化合物の製造方法。
【公開番号】特開２００８−１６９１６１（Ｐ２００８−１６９１６１Ａ）
【公開日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５００７（Ｐ２００７−５００７）
【出願日】平成１９年１月１２日（２００７．１．１２）
【出願人】（０００１９５６６１）住友精化株式会社 (352)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１月１２日（２００７．１．１２）
【出願人】（０００１９５６６１）住友精化株式会社 (352)
【Ｆターム（参考）】
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