メドロゲストンの製造
【課題】３β，５α，６β−トリヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナン−２０−オン・モノメタノラートの製造方法。
【解決手段】β，５α，６β−トリヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナン−２０−オンの溶液から有機溶媒をメタノールで置き換えることからなる３β，５α，６β−トリヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナン−２０−オン・モノメタノラートの製造方法。
【解決手段】β，５α，６β−トリヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナン−２０−オンの溶液から有機溶媒をメタノールで置き換えることからなる３β，５α，６β−トリヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナン−２０−オン・モノメタノラートの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メドロゲストン（６，１７α−ジメチルプレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン）の新規な製造方法およびそれに用いる新規な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
メドロゲストンは、（不規則な月経周期、続発無月経、希発月経などから）正常な月経周期を誘導・回復させたり、規則的な子宮内膜の脱落を確実にしたり、機能不全性子宮出血（月経過多、不正子宮出血など）を停止・調節したりするホルモン置換療法に有用な公知のプロゲストゲンである。メドロゲストンは、単独で、ならびに、エストロゲンによる連続治療に関連して用いられてきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従来、メドロゲストンは、臭化メチルマグネシウムと３β−アセトキシ−５α−ヒドロキシ−１７α−メチル−１７β−カルボメトキシアンドロスタン−６−オンとのグリニャール反応で、３β，５α，６β−トリヒドロキシ−６α，１７α−ジメチル−１７β−カルボメトキシアンドロスタンを得ることによって製造される。さらに臭化メチルマグネシウムと反応させると、対応するプレグナン−２０−オンが得られる。こうして製造されたプレグナン−２０−オンは、８Ｎクロム酸で酸化すると、５α，６β−ジヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナン−３，２０−ジオンを与える。これは、酸触媒下で脱水して、メドロゲストンに変換される（米国特許第３，１７０，９３６号、実施例３〜６）。この方法は、生成物の約５％に達する３種類の不純物の生成をもたらす。これらの不純物は、メドロゲストンから除去することができるが、多少の困難を伴い、しかも、かなりの費用がかかる。したがって、メドロゲストン製造の間に、これら副生成物の生成を回避することは、この貴重な医薬化合物の著しく改善された製造方法を与えることになる。
【０００４】
現在、メドロゲストン製造の間に形成される３種類の主要な夾雑物は：（１）６，１７α−ジメチル−１７β−イソプロペニルアンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン（１７β−メトキシカルボニル基をメチル化して、１７β−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル置換基を与え、これを最後の製造工程に用いる通常の酸触媒法で５α−および６β−ヒドロキシル基と共に脱水することによって生成する）；６−メチレン−１７α−メチルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンおよび（３）６，１７α−ジメチルプレグナ−６，８（１４）−ジエン−３，２０−ジオンであると考えられ、その各々は、５α，６β−ジヒドロキシ中間体が酸触媒下で脱水する際の転移生成物として形成される。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明によれば、６，１７α−ジメチルプレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオンの製造方法が提供される。かかる製造方法は以下の工程からなる：
【０００６】
（ａ）３β，５α−ジヒドロキシ−１７α−メチル−１７β−カルボメトキシアンドロスタン−６−オンとハロゲン化メチルマグネシウムとのグリニャール反応生成物の溶液から、メタノールによる溶媒置換によって、３β，５α，６β−トリヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナン−２０−オン・モノメタノラートを単離する；
【０００７】
（ｂ）３β，５α，６β−トリヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナン−２０−オン・モノメタノラートを酸化して、５α，６β−ジヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナン−３，２０−ジオンを得る；
【０００８】
（ｃ）５α，６β−ジヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナン−３，２０−ジオンをアルカリ性条件下で脱水して、６β−ヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンを得る；
（ｄ）約６５℃以下の反応・処理温度で、６β−ヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンを三フッ化ホウ素・エーテル和物で脱水する；
【０００９】
（ｅ）工程（ｄ）の反応生成物の混合物中に存在するジエン副生成物の６−メチレン−１７α−メチルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンから、無水マレイン酸との反応によって、６α，１７α−ジメチルプレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオンを単離して、
【００１０】
【化１】
【００１１】
を得、このディールス・アルダー付加物を塩基の存在下で加水分解して、ジカルボン酸塩：
【００１２】
【化２】
【００１３】
を形成し、この塩を、水層の分離によって、６，１７α−ジメチルプレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオンを含む非水性溶媒から分離する。
【００１４】
ここでは、３β，５α−ジヒドロキシ−１７α−メチル−１７β−カルボメトキシアンドロスタン−６−オンのメチル化で得られる反応溶液に由来の３β，５α，６β−トリヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナン−２０−オンをグリニャール条件下に付し、こうして形成された結晶性の生成物を乾燥させることによって、メチル化された不純物を含まない安定なモノメタノール溶媒和物が得られることが見い出された。さらに、アルカリ性条件下における５α，６β−ジヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナン−３，２０−ジオンの脱水をメタノールの存在下で注意深く調節すると、新規な中間体である６β−ヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンが収率よく得られる。この中間体は、５α，６β−ジヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナン−３，２０−ジオンとは異なり、低級アルカノール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）から容易に結晶化して、純粋な中間体生成物を与える。この新規な中間体は、さらに精製しなくても、不純物が非常に少なく、そのまま脱水を受けてメドロゲストンに変換されるほど充分に純粋である。６β−ヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンからメドロゲストンへの変換を、ＳＯＣｌ２／ピリジン、ＰＯＣｌ３／ピリジンまたはＭｓＣｌ／Ｅｔ３Ｎ／ＤＭＡＰ／ＣＨ２Ｃｌ２などのごく普通の試薬ではなく、ルイス酸である三フッ化ホウ素・エーテル和物を用いて実施すると、約６５℃以下の反応温度が可能になり、６，１７α−ジメチルプレグナ−６，８（１４）−ジエン−３，２０−ジオンへの異性化がかなり回避される。本発明に従って製造されたメドロゲストンは、同定可能な量の６−メチレン−１７α−メチルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンを含有しておらず、これはディールス・アルダー付加物を生成する不純物（ジエン）と無水マレイン酸（ジエノフィル）との反応によって容易に除去される。このディールス・アルダー付加物は、次いで、塩基の存在下で加水分解して、二塩基酸塩を与える。この二塩基酸塩は、水性抽出によって所望の生成物から容易に除去される。本発明の方法に従って製造されたメドロゲストンは、９９．２％程度のＨＰＬＣ強度を示すのに対し、全不純物は約０．０８％である。こうして、非常に純粋な治療薬が提供される。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の製造方法によれば、ホルモン置換療法に有用なメドロゲストンが高純度で収率よく得られる。また、本発明の新規な中間体は、平滑筋細胞の増殖を阻害する活性を有し、再発狭窄症やアテローム性動脈硬化症の治療に有用である。
【００１６】
実施例
本発明の新規な方法を以下の実施例によって詳しく説明する。
【００１７】
実施例１
３β，５α，６β−トリヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナン−２０−オン
窒素雰囲気下で０〜５℃に冷却した、テトラヒドロフラン中における塩化メチルマグネシウムの３Ｍ溶液（１．７７７Ｌ、５．３３モル）と、移し替え時のすすぎ液として用いたテトラヒドロフラン５０ｍＬとに、テトラヒドロフラン（１．５２Ｌ）中における３β，５α−ジヒドロキシ−１７α−メチル−１７β−カルボメトキシアンドロスタン−６−オン（２００ｇ、０．５２８モル）のスラリーを、温度を２５℃以下に維持しながら、３０分間かけて添加した。スラリーの添加は、テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）のすすぎによって完了した。激しく撹拌した反応混合物の温度を６０℃にした。約１時間後、暗色の溶液が粘稠になり、撹拌が困難になった。約２時間後、反応混合物は撹拌可能な灰色のスラリーになり、６０℃で合計１９時間保持した。この混合物を０〜５℃に冷却し、水（７００ｍＬ）中における塩化アンモニウム（１７６．０ｇ）の溶液を、温度を３０℃以下に維持しながら、注意深く１時間かけて添加した。得られたスラリーに、水（８８０ｍＬ）を添加し、この混合物を１０分間撹拌した。冷却した混合物に、５００ｍＬの１２Ｎ塩酸を、温度を１５〜２０℃に維持しながら、１５分間かけて添加した。この混合物を、次いで、室温（２３〜２７℃）で１時間撹拌した。得られた清澄な二層を分離し、有機層を８０％飽和食塩水（２×４８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を８０％飽和食塩水（４８０ｍＬ）で３回目洗浄したが、この３回目の洗浄液のｐＨは、洗浄の間、５％重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ７に調節した。得られた有機層および水層の混合物を濾過して、残存している固形物を除去し、これらの層を再び分離した。有機層（３，２００ｍＬ）を容量１，２００ｍＬまで蒸留した。メタノール（２，４００Ｌ）を滴下して、容量を１，２００ｍＬに維持すると共に、大部分のテトラヒドロフラン溶媒を共沸・除去しながら、蒸留を続けた。得られたメタノール中の結晶スラリーは、３０分間にわたって３０℃に冷却した後、３０分間にわたって０〜５℃に冷却した。０〜５℃で４５分間後、これらの結晶を濾紙上に採取し、０〜５℃のメタノール（２×２００ｍＬ）で洗浄した。油真空ポンプによる減圧下、４５〜５０℃で２時間乾燥させて、３β，５α，６β−トリヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナン−２０−オンを９９％純粋で安定なモノメタノラートとして得た。ｍ．ｐ．＝２３５．０〜２４０．５℃。高速液体クロマトグラフィーによって、この生成物の純度が強度＝１０１．６％であり、不純物＝０．８２％であることが判明した。
【００１８】
実施例２
５α，６β−ジヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナン−３，２０−ジオン
氷／アセトン浴中で０〜５℃に冷却したアセトン（７５０ｍＬ）中における実施例１で製造した化合物（７５．０ｇ、０．１８３モル）の撹拌懸濁液に、温度を１０℃以下に維持しながら、ジョーンズ試薬［リーエイジェンツ・フォア・オーガニック・シンセシス（Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），ワイリー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ），第１巻，１４２頁，１９６７年］の２．６７Ｍ溶液１５８ｍＬ（０．４２２モル）を、１時間かけて添加した。この添加は、水のすすぎ（８ｍＬ）によって完了した。得られた混合物を、クロロホルム−メタノール（１００：８）を展開剤（硫酸による炭化で可視化）とするシリカゲルＧ Ｆ２５４（イー・メルク（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ））プレート上での薄層クロマトグラフィーによって判定して反応が完結するまで（約２時間）、０〜５℃で撹拌した。撹拌した緑色の混合物を、温度を５℃以下に維持しながら、６％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム約２１０ｍＬを滴下することによって、ｐＨ２．５に中和した。この混合物を周囲温度で半時間撹拌した。水（５６５ｍＬ）を添加し、この混合物をジクロロメタン（４５０ｍＬおよび２２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、酸性にした水［まず、１２Ｎ ＨＣｌ ３０ｍＬを添加したＨ２Ｏ ５６５ｍＬ；次に、ＨＣｌ １５ｍＬを添加したＨ２Ｏ ３００ｍＬ；最後に、ＨＣｌ １５ｍＬを添加したＨ２Ｏ ３００ｍＬ］で３回洗浄した。有機層を水（３００ｍＬ）で洗浄したが、洗浄の間、水層のｐＨは１０％ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ７に調節した。このジクロロメタン溶液を、水（３００ｍＬ）でもう１回洗浄し、洗浄液のｐＨが中性であることを調べた。この溶液を容量３００ｍＬまで蒸留し、濃厚な結晶スラリーを得た。トルエン（１５０ｍＬ）を添加し、容量を４５０ｍＬにした。この混合物を蒸留し、トルエン（３００ｍＬ）を滴下することによって、容量を４５０ｍＬに維持した。トルエンを全部添加した後、容量を３００ｍＬに減少させ、撹拌したスラリーを２時間にわたって室温に冷却した。このスラリーを室温で２時間撹拌した後、結晶を濾紙上に採取し、０〜５℃のトルエン（３×５５ｍＬ）で洗浄した。６５℃で１８時間乾燥させ、６３．７０ｇ（理論の９２．７％）の５α，６β−ジヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナン−３，２０−ジオンを、融点２３４．８〜２３７．２℃の淡黄色の生成物として得た。この生成物は、ＨＰＬＣによると９５．５％純粋であり、６β−ヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンに変換するのに充分に純粋であるとみなした。
【００１９】
実施例３
６β−ヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン
実施例２で製造した化合物（６２０．００ｇ）、メタノール（８．００Ｌ）および５００ｍＬの５Ｎ ＮａＯＨの混合物を機械的に撹拌し、窒素雰囲気下で１時間還流（６９〜７０℃）加熱した。得られた溶液を６５℃に冷却し、水（３，２５０ｍＬ）を３５分間かけて添加しながら、その温度で維持した。得られた結晶スラリーを１時間にわたって２０℃に冷却した。白色の結晶を濾紙上に採取し、３：７メタノール−水（３×１Ｌ）および水（２×１Ｌ）で順次洗浄した。減圧下、８０〜９０℃で４２時間乾燥させて、５１４．９８ｇ（理論の８７．２％）の粗生成物を得た。粗生成物（３１４．６２ｇ）を２−プロパノールから再結晶して、２９２．８３ｇ（理論の９３．１％）の純粋な表題化合物を得た。融点＝２３５〜２３７．８℃、［α］Ｄ＝２６．４°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）；Ｍ＋（ＤＥＩ）３５８，λｍａｘ（ＫＢｒ）１６６８，１６９１ｃｍ−１，ｐｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．７８（Ｃ−４におけるビニルプロトン）
元素分析の結果（Ｃ２３Ｈ３４Ｏ３）
計算値：Ｃ，７７．０５；Ｈ，９．５６
実測値：Ｃ，７６．８４；Ｈ，９．４９
【００２０】
実施例４
６，１７α−ジメチルプレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（メドロゲストン）
塩化メチレン（６５０ｍＬ）中における実施例３で製造した乾燥した非結晶化６β−ヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（７２．００ｇ、０．２００８モル）の溶液を、５０ｍＬの蒸留液が採取されるまで、蒸留した。撹拌・冷却（２２℃）した溶液に、窒素雰囲気下で、三フッ化ホウ素・エーテル和物（５０ｍＬ、０．４０６５モル、２．０２モル過剰）を滴下した。この混合物を１時間にわたって還流するまで加温した（この間、白色の結晶性錯体が沈殿した）。この混合物を、塩化メチレン：酢酸エチル（１：１）を展開剤とするシリカゲル（イー・メルク）プレート上での薄層クロマトグラフィーで判定して反応が完結するまで（約１時間）、還流状態で維持した。得られた撹拌した暗赤色の溶液を、氷浴を用いて１０〜１５℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（４５０ｍＬ）中におけるＮａＨＣＯ３（１００ｇ）のスラリーを５分間かけて注意深く添加した。二層混合物を１０〜１５℃で１時間、１５〜２０℃で１時間、そして２０〜２５℃で３０分間、激しく撹拌した。これらの層を分離し、有機層を水（２５０ｍＬ）で３回洗浄した。塩化メチレン溶液を容量１５０ｍＬまで蒸留し（最終的な反応容器の温度５０℃）、トルエン（１００ｍＬ）を添加した。この溶液を、水流吸引器による減圧下で、容量１５０ｍＬまで再び蒸留した。トルエン（４５０ｍＬ）を添加し、この溶液を、水流吸引器による減圧下で、容量４８０ｍＬまで蒸留した。この低温合成および処理は、熱力学的に生成する副生成物であると考えられる６，１７α−ジメチルプレグナ−６，８（１４）−ジエン−３，２０−ジオンの生成を回避する。
【００２１】
得られた粗生成物のトルエン溶液に、無水マレイン酸（１１．０ｇ、０．１１２２モル）を添加し、この混合物を、窒素下、ディールス・アルダー条件下で１時間加熱還流した（反応容器の温度１１４〜１１５℃）。冷却した（２２℃）溶液を、やはり２２℃の水（７２０ｍＬ）中における炭酸ナトリウム（４０ｇ）の撹拌溶液に添加し、この撹拌混合物を５０℃に加熱し、５０℃で１時間維持した。この混合物を室温（２５℃）に冷却し、層を分離した。有機層を２００ｍＬ（×２）および１００ｍＬ（×１）の１．５Ｎ水酸化ナトリウム、３００ｍＬの飽和食塩水および２００ｍＬ（×２）の水で順次洗浄した。この段階で、水性洗浄液は中性であった。この溶液を、水流吸引器による減圧下で、ほぼ蒸発乾固させた。ヘプタン（２５０ｍＬ）を添加し、この撹拌混合物を窒素下で加熱還流した（９８〜９９℃）。得られた溶液を冷却し、表題化合物を適当な播種によって結晶化した。結晶化は７８℃から始まった。撹拌した結晶スラリーの温度が３５℃に達したとき、氷／水による冷却法を用いて、温度を０〜５℃に低下させた。結晶を濾紙上に採取し、ヘプタン（２×７５ｍＬ）で洗浄した；５５．２ｇ（理論の８０．８％）。
【００２２】
２−プロパノールから結晶化を３回行い、融点＝１４５〜１４７℃、［α］Ｄ＝７７．７°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３），Ｍ＋（ＰＢＥＩ）３４０およびλｍａｘ（ＫＢｒ）１６６５，１６９１ｃｍ−１の純粋な物質（３８．０３ｇ、５５．６％）を得た。
元素分析の結果（Ｃ２３Ｈ３２Ｏ２）
計算値：Ｃ，８０．９４；Ｈ，９．２６
実測値：Ｃ，８０．９０；Ｈ，９．２８
【００２３】
新規な方法に加えて、新規な中間体である６β−ヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンが平滑筋細胞の増殖を阻害するのに有用であることが見出された。この有用性は、かかる化合物を以下の標準的な実験的試験法に付すことによって確立された。
【００２４】
１０％ウシ胎児血清（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ））を加えた培地１９９（ギブコ）で増殖させた初期ラット大動脈平滑筋細胞培養物を、カルシウムやマグネシウムを含まないダルベッコのリン酸緩衝食塩水で洗浄し、５分間トリプシン処理した。ゴム片を付けたポリスマンを用いて、培養皿から細胞をかき取り、遠心分離にかけた。細胞を、３Ｈ−チミジン（０．５μＣｉ／ｍＬ）を含む１０％ウシ胎児血清を加えたＭ１９９培地に、８〜１５，０００細胞／ｍＬの割合で再懸濁し、プレートのウェル中に入れた。新規な中間体を各ウェルに添加し、これらのプレートを、５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃で２４時間インキュベートした。培養した細胞をトリクロロ酢酸で処理して、酸可溶性タンパクを除去し、細胞超構造体およびＤＮＡのみを残した。これらの細胞を可溶化し、シンチレーションでカウントし、結果を対照と比較して、ウェルあたりの細胞数を決定した。細胞の差は、対照のパーセントとして表した。この研究によると、６β−ヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンが２６．４５μＭのＩＣ５０を示したのに対し、メドロゲストンは１４．８４μＭのＩＣ５０を示した。
【００２５】
したがって、平滑筋増殖の阻害剤である化合物６β−ヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンは、再発狭窄症およびアテローム性動脈硬化症の治療に有用であり、かかる化合物およびそれを含有する医薬組成物は、本発明の別の実施態様を与える。かかる医薬組成物は、ステロイドに対して従来から採用されている経路、例えば、経皮的、経口的、非経口的、鼻腔内などの経路によって投与すればよい。このステロイドは、そのまま投与しても、医薬上許容される担体と組み合わせて投与しもよい。
【００２６】
固形担体は、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、潤滑剤、圧縮補助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる一種またはそれ以上の物質を含有することができる；それはカプセル化材料とすることもできる。散剤の場合、担体は、細かく粉砕された固体であって、やはり細かく粉砕された活性成分と混合されている。錠剤の場合、活性成分は、必要な圧縮性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状および寸法に成形される。散剤および錠剤は、好ましくは９９％までの活性成分を含有する。適当な固形担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を含む。
【００２７】
液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤および加圧組成物を調製するのに用いられる。活性成分は、医薬上許容される液状担体（例えば、水、有機溶媒、両方の混合物、または医薬上許容される油脂）中に溶解または懸濁させることができる。液状担体は、他の適当な医薬用添加物（例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味料、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤）を含有することができる。経口および非経口投与用の液状担体の適当な例は、水（上記の添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を部分的に含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを含む）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分別ヤシ油および落花生油）を含む。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌の液状担体は、非経口投与用の無菌液状組成物に有用である。加圧組成物用の液状担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容される噴射剤とすることができる。
【００２８】
無菌の液剤または懸濁剤である液状の医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下への注射によって利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与することもできる。上記化合物は、液状または固形のいずれの組成物形態でも、経口投与することができる。
【００２９】
用量に関する必要条件は、投与の経路、発現した症状の重篤度および治療中の特定の患者によって変化する。標準的な薬理学的試験法で得られた結果に基づいて、６β−ヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンの計画的な一日量は、０．００５〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇである。
【００３０】
治療は、一般的に、この化合物の適量より少ない用量から開始する。その後、かかる状況下で至適な効果に達するまで用量を増大させる；経口的、非経口的、鼻腔内、または経皮的な投与に対する正確な用量は、治療を受ける個々の患者による経験に基づいて、投与する医師が決定する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メドロゲストン（６，１７α−ジメチルプレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン）の新規な製造方法およびそれに用いる新規な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
メドロゲストンは、（不規則な月経周期、続発無月経、希発月経などから）正常な月経周期を誘導・回復させたり、規則的な子宮内膜の脱落を確実にしたり、機能不全性子宮出血（月経過多、不正子宮出血など）を停止・調節したりするホルモン置換療法に有用な公知のプロゲストゲンである。メドロゲストンは、単独で、ならびに、エストロゲンによる連続治療に関連して用いられてきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従来、メドロゲストンは、臭化メチルマグネシウムと３β−アセトキシ−５α−ヒドロキシ−１７α−メチル−１７β−カルボメトキシアンドロスタン−６−オンとのグリニャール反応で、３β，５α，６β−トリヒドロキシ−６α，１７α−ジメチル−１７β−カルボメトキシアンドロスタンを得ることによって製造される。さらに臭化メチルマグネシウムと反応させると、対応するプレグナン−２０−オンが得られる。こうして製造されたプレグナン−２０−オンは、８Ｎクロム酸で酸化すると、５α，６β−ジヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナン−３，２０−ジオンを与える。これは、酸触媒下で脱水して、メドロゲストンに変換される（米国特許第３，１７０，９３６号、実施例３〜６）。この方法は、生成物の約５％に達する３種類の不純物の生成をもたらす。これらの不純物は、メドロゲストンから除去することができるが、多少の困難を伴い、しかも、かなりの費用がかかる。したがって、メドロゲストン製造の間に、これら副生成物の生成を回避することは、この貴重な医薬化合物の著しく改善された製造方法を与えることになる。
【０００４】
現在、メドロゲストン製造の間に形成される３種類の主要な夾雑物は：（１）６，１７α−ジメチル−１７β−イソプロペニルアンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン（１７β−メトキシカルボニル基をメチル化して、１７β−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル置換基を与え、これを最後の製造工程に用いる通常の酸触媒法で５α−および６β−ヒドロキシル基と共に脱水することによって生成する）；６−メチレン−１７α−メチルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンおよび（３）６，１７α−ジメチルプレグナ−６，８（１４）−ジエン−３，２０−ジオンであると考えられ、その各々は、５α，６β−ジヒドロキシ中間体が酸触媒下で脱水する際の転移生成物として形成される。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明によれば、６，１７α−ジメチルプレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオンの製造方法が提供される。かかる製造方法は以下の工程からなる：
【０００６】
（ａ）３β，５α−ジヒドロキシ−１７α−メチル−１７β−カルボメトキシアンドロスタン−６−オンとハロゲン化メチルマグネシウムとのグリニャール反応生成物の溶液から、メタノールによる溶媒置換によって、３β，５α，６β−トリヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナン−２０−オン・モノメタノラートを単離する；
【０００７】
（ｂ）３β，５α，６β−トリヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナン−２０−オン・モノメタノラートを酸化して、５α，６β−ジヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナン−３，２０−ジオンを得る；
【０００８】
（ｃ）５α，６β−ジヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナン−３，２０−ジオンをアルカリ性条件下で脱水して、６β−ヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンを得る；
（ｄ）約６５℃以下の反応・処理温度で、６β−ヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンを三フッ化ホウ素・エーテル和物で脱水する；
【０００９】
（ｅ）工程（ｄ）の反応生成物の混合物中に存在するジエン副生成物の６−メチレン−１７α−メチルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンから、無水マレイン酸との反応によって、６α，１７α−ジメチルプレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオンを単離して、
【００１０】
【化１】
【００１１】
を得、このディールス・アルダー付加物を塩基の存在下で加水分解して、ジカルボン酸塩：
【００１２】
【化２】
【００１３】
を形成し、この塩を、水層の分離によって、６，１７α−ジメチルプレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオンを含む非水性溶媒から分離する。
【００１４】
ここでは、３β，５α−ジヒドロキシ−１７α−メチル−１７β−カルボメトキシアンドロスタン−６−オンのメチル化で得られる反応溶液に由来の３β，５α，６β−トリヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナン−２０−オンをグリニャール条件下に付し、こうして形成された結晶性の生成物を乾燥させることによって、メチル化された不純物を含まない安定なモノメタノール溶媒和物が得られることが見い出された。さらに、アルカリ性条件下における５α，６β−ジヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナン−３，２０−ジオンの脱水をメタノールの存在下で注意深く調節すると、新規な中間体である６β−ヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンが収率よく得られる。この中間体は、５α，６β−ジヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナン−３，２０−ジオンとは異なり、低級アルカノール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）から容易に結晶化して、純粋な中間体生成物を与える。この新規な中間体は、さらに精製しなくても、不純物が非常に少なく、そのまま脱水を受けてメドロゲストンに変換されるほど充分に純粋である。６β−ヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンからメドロゲストンへの変換を、ＳＯＣｌ２／ピリジン、ＰＯＣｌ３／ピリジンまたはＭｓＣｌ／Ｅｔ３Ｎ／ＤＭＡＰ／ＣＨ２Ｃｌ２などのごく普通の試薬ではなく、ルイス酸である三フッ化ホウ素・エーテル和物を用いて実施すると、約６５℃以下の反応温度が可能になり、６，１７α−ジメチルプレグナ−６，８（１４）−ジエン−３，２０−ジオンへの異性化がかなり回避される。本発明に従って製造されたメドロゲストンは、同定可能な量の６−メチレン−１７α−メチルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンを含有しておらず、これはディールス・アルダー付加物を生成する不純物（ジエン）と無水マレイン酸（ジエノフィル）との反応によって容易に除去される。このディールス・アルダー付加物は、次いで、塩基の存在下で加水分解して、二塩基酸塩を与える。この二塩基酸塩は、水性抽出によって所望の生成物から容易に除去される。本発明の方法に従って製造されたメドロゲストンは、９９．２％程度のＨＰＬＣ強度を示すのに対し、全不純物は約０．０８％である。こうして、非常に純粋な治療薬が提供される。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の製造方法によれば、ホルモン置換療法に有用なメドロゲストンが高純度で収率よく得られる。また、本発明の新規な中間体は、平滑筋細胞の増殖を阻害する活性を有し、再発狭窄症やアテローム性動脈硬化症の治療に有用である。
【００１６】
実施例
本発明の新規な方法を以下の実施例によって詳しく説明する。
【００１７】
実施例１
３β，５α，６β−トリヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナン−２０−オン
窒素雰囲気下で０〜５℃に冷却した、テトラヒドロフラン中における塩化メチルマグネシウムの３Ｍ溶液（１．７７７Ｌ、５．３３モル）と、移し替え時のすすぎ液として用いたテトラヒドロフラン５０ｍＬとに、テトラヒドロフラン（１．５２Ｌ）中における３β，５α−ジヒドロキシ−１７α−メチル−１７β−カルボメトキシアンドロスタン−６−オン（２００ｇ、０．５２８モル）のスラリーを、温度を２５℃以下に維持しながら、３０分間かけて添加した。スラリーの添加は、テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）のすすぎによって完了した。激しく撹拌した反応混合物の温度を６０℃にした。約１時間後、暗色の溶液が粘稠になり、撹拌が困難になった。約２時間後、反応混合物は撹拌可能な灰色のスラリーになり、６０℃で合計１９時間保持した。この混合物を０〜５℃に冷却し、水（７００ｍＬ）中における塩化アンモニウム（１７６．０ｇ）の溶液を、温度を３０℃以下に維持しながら、注意深く１時間かけて添加した。得られたスラリーに、水（８８０ｍＬ）を添加し、この混合物を１０分間撹拌した。冷却した混合物に、５００ｍＬの１２Ｎ塩酸を、温度を１５〜２０℃に維持しながら、１５分間かけて添加した。この混合物を、次いで、室温（２３〜２７℃）で１時間撹拌した。得られた清澄な二層を分離し、有機層を８０％飽和食塩水（２×４８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を８０％飽和食塩水（４８０ｍＬ）で３回目洗浄したが、この３回目の洗浄液のｐＨは、洗浄の間、５％重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ７に調節した。得られた有機層および水層の混合物を濾過して、残存している固形物を除去し、これらの層を再び分離した。有機層（３，２００ｍＬ）を容量１，２００ｍＬまで蒸留した。メタノール（２，４００Ｌ）を滴下して、容量を１，２００ｍＬに維持すると共に、大部分のテトラヒドロフラン溶媒を共沸・除去しながら、蒸留を続けた。得られたメタノール中の結晶スラリーは、３０分間にわたって３０℃に冷却した後、３０分間にわたって０〜５℃に冷却した。０〜５℃で４５分間後、これらの結晶を濾紙上に採取し、０〜５℃のメタノール（２×２００ｍＬ）で洗浄した。油真空ポンプによる減圧下、４５〜５０℃で２時間乾燥させて、３β，５α，６β−トリヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナン−２０−オンを９９％純粋で安定なモノメタノラートとして得た。ｍ．ｐ．＝２３５．０〜２４０．５℃。高速液体クロマトグラフィーによって、この生成物の純度が強度＝１０１．６％であり、不純物＝０．８２％であることが判明した。
【００１８】
実施例２
５α，６β−ジヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナン−３，２０−ジオン
氷／アセトン浴中で０〜５℃に冷却したアセトン（７５０ｍＬ）中における実施例１で製造した化合物（７５．０ｇ、０．１８３モル）の撹拌懸濁液に、温度を１０℃以下に維持しながら、ジョーンズ試薬［リーエイジェンツ・フォア・オーガニック・シンセシス（Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），ワイリー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ），第１巻，１４２頁，１９６７年］の２．６７Ｍ溶液１５８ｍＬ（０．４２２モル）を、１時間かけて添加した。この添加は、水のすすぎ（８ｍＬ）によって完了した。得られた混合物を、クロロホルム−メタノール（１００：８）を展開剤（硫酸による炭化で可視化）とするシリカゲルＧ Ｆ２５４（イー・メルク（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ））プレート上での薄層クロマトグラフィーによって判定して反応が完結するまで（約２時間）、０〜５℃で撹拌した。撹拌した緑色の混合物を、温度を５℃以下に維持しながら、６％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム約２１０ｍＬを滴下することによって、ｐＨ２．５に中和した。この混合物を周囲温度で半時間撹拌した。水（５６５ｍＬ）を添加し、この混合物をジクロロメタン（４５０ｍＬおよび２２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、酸性にした水［まず、１２Ｎ ＨＣｌ ３０ｍＬを添加したＨ２Ｏ ５６５ｍＬ；次に、ＨＣｌ １５ｍＬを添加したＨ２Ｏ ３００ｍＬ；最後に、ＨＣｌ １５ｍＬを添加したＨ２Ｏ ３００ｍＬ］で３回洗浄した。有機層を水（３００ｍＬ）で洗浄したが、洗浄の間、水層のｐＨは１０％ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ７に調節した。このジクロロメタン溶液を、水（３００ｍＬ）でもう１回洗浄し、洗浄液のｐＨが中性であることを調べた。この溶液を容量３００ｍＬまで蒸留し、濃厚な結晶スラリーを得た。トルエン（１５０ｍＬ）を添加し、容量を４５０ｍＬにした。この混合物を蒸留し、トルエン（３００ｍＬ）を滴下することによって、容量を４５０ｍＬに維持した。トルエンを全部添加した後、容量を３００ｍＬに減少させ、撹拌したスラリーを２時間にわたって室温に冷却した。このスラリーを室温で２時間撹拌した後、結晶を濾紙上に採取し、０〜５℃のトルエン（３×５５ｍＬ）で洗浄した。６５℃で１８時間乾燥させ、６３．７０ｇ（理論の９２．７％）の５α，６β−ジヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナン−３，２０−ジオンを、融点２３４．８〜２３７．２℃の淡黄色の生成物として得た。この生成物は、ＨＰＬＣによると９５．５％純粋であり、６β−ヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンに変換するのに充分に純粋であるとみなした。
【００１９】
実施例３
６β−ヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン
実施例２で製造した化合物（６２０．００ｇ）、メタノール（８．００Ｌ）および５００ｍＬの５Ｎ ＮａＯＨの混合物を機械的に撹拌し、窒素雰囲気下で１時間還流（６９〜７０℃）加熱した。得られた溶液を６５℃に冷却し、水（３，２５０ｍＬ）を３５分間かけて添加しながら、その温度で維持した。得られた結晶スラリーを１時間にわたって２０℃に冷却した。白色の結晶を濾紙上に採取し、３：７メタノール−水（３×１Ｌ）および水（２×１Ｌ）で順次洗浄した。減圧下、８０〜９０℃で４２時間乾燥させて、５１４．９８ｇ（理論の８７．２％）の粗生成物を得た。粗生成物（３１４．６２ｇ）を２−プロパノールから再結晶して、２９２．８３ｇ（理論の９３．１％）の純粋な表題化合物を得た。融点＝２３５〜２３７．８℃、［α］Ｄ＝２６．４°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）；Ｍ＋（ＤＥＩ）３５８，λｍａｘ（ＫＢｒ）１６６８，１６９１ｃｍ−１，ｐｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．７８（Ｃ−４におけるビニルプロトン）
元素分析の結果（Ｃ２３Ｈ３４Ｏ３）
計算値：Ｃ，７７．０５；Ｈ，９．５６
実測値：Ｃ，７６．８４；Ｈ，９．４９
【００２０】
実施例４
６，１７α−ジメチルプレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（メドロゲストン）
塩化メチレン（６５０ｍＬ）中における実施例３で製造した乾燥した非結晶化６β−ヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（７２．００ｇ、０．２００８モル）の溶液を、５０ｍＬの蒸留液が採取されるまで、蒸留した。撹拌・冷却（２２℃）した溶液に、窒素雰囲気下で、三フッ化ホウ素・エーテル和物（５０ｍＬ、０．４０６５モル、２．０２モル過剰）を滴下した。この混合物を１時間にわたって還流するまで加温した（この間、白色の結晶性錯体が沈殿した）。この混合物を、塩化メチレン：酢酸エチル（１：１）を展開剤とするシリカゲル（イー・メルク）プレート上での薄層クロマトグラフィーで判定して反応が完結するまで（約１時間）、還流状態で維持した。得られた撹拌した暗赤色の溶液を、氷浴を用いて１０〜１５℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（４５０ｍＬ）中におけるＮａＨＣＯ３（１００ｇ）のスラリーを５分間かけて注意深く添加した。二層混合物を１０〜１５℃で１時間、１５〜２０℃で１時間、そして２０〜２５℃で３０分間、激しく撹拌した。これらの層を分離し、有機層を水（２５０ｍＬ）で３回洗浄した。塩化メチレン溶液を容量１５０ｍＬまで蒸留し（最終的な反応容器の温度５０℃）、トルエン（１００ｍＬ）を添加した。この溶液を、水流吸引器による減圧下で、容量１５０ｍＬまで再び蒸留した。トルエン（４５０ｍＬ）を添加し、この溶液を、水流吸引器による減圧下で、容量４８０ｍＬまで蒸留した。この低温合成および処理は、熱力学的に生成する副生成物であると考えられる６，１７α−ジメチルプレグナ−６，８（１４）−ジエン−３，２０−ジオンの生成を回避する。
【００２１】
得られた粗生成物のトルエン溶液に、無水マレイン酸（１１．０ｇ、０．１１２２モル）を添加し、この混合物を、窒素下、ディールス・アルダー条件下で１時間加熱還流した（反応容器の温度１１４〜１１５℃）。冷却した（２２℃）溶液を、やはり２２℃の水（７２０ｍＬ）中における炭酸ナトリウム（４０ｇ）の撹拌溶液に添加し、この撹拌混合物を５０℃に加熱し、５０℃で１時間維持した。この混合物を室温（２５℃）に冷却し、層を分離した。有機層を２００ｍＬ（×２）および１００ｍＬ（×１）の１．５Ｎ水酸化ナトリウム、３００ｍＬの飽和食塩水および２００ｍＬ（×２）の水で順次洗浄した。この段階で、水性洗浄液は中性であった。この溶液を、水流吸引器による減圧下で、ほぼ蒸発乾固させた。ヘプタン（２５０ｍＬ）を添加し、この撹拌混合物を窒素下で加熱還流した（９８〜９９℃）。得られた溶液を冷却し、表題化合物を適当な播種によって結晶化した。結晶化は７８℃から始まった。撹拌した結晶スラリーの温度が３５℃に達したとき、氷／水による冷却法を用いて、温度を０〜５℃に低下させた。結晶を濾紙上に採取し、ヘプタン（２×７５ｍＬ）で洗浄した；５５．２ｇ（理論の８０．８％）。
【００２２】
２−プロパノールから結晶化を３回行い、融点＝１４５〜１４７℃、［α］Ｄ＝７７．７°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３），Ｍ＋（ＰＢＥＩ）３４０およびλｍａｘ（ＫＢｒ）１６６５，１６９１ｃｍ−１の純粋な物質（３８．０３ｇ、５５．６％）を得た。
元素分析の結果（Ｃ２３Ｈ３２Ｏ２）
計算値：Ｃ，８０．９４；Ｈ，９．２６
実測値：Ｃ，８０．９０；Ｈ，９．２８
【００２３】
新規な方法に加えて、新規な中間体である６β−ヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンが平滑筋細胞の増殖を阻害するのに有用であることが見出された。この有用性は、かかる化合物を以下の標準的な実験的試験法に付すことによって確立された。
【００２４】
１０％ウシ胎児血清（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ））を加えた培地１９９（ギブコ）で増殖させた初期ラット大動脈平滑筋細胞培養物を、カルシウムやマグネシウムを含まないダルベッコのリン酸緩衝食塩水で洗浄し、５分間トリプシン処理した。ゴム片を付けたポリスマンを用いて、培養皿から細胞をかき取り、遠心分離にかけた。細胞を、３Ｈ−チミジン（０．５μＣｉ／ｍＬ）を含む１０％ウシ胎児血清を加えたＭ１９９培地に、８〜１５，０００細胞／ｍＬの割合で再懸濁し、プレートのウェル中に入れた。新規な中間体を各ウェルに添加し、これらのプレートを、５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃で２４時間インキュベートした。培養した細胞をトリクロロ酢酸で処理して、酸可溶性タンパクを除去し、細胞超構造体およびＤＮＡのみを残した。これらの細胞を可溶化し、シンチレーションでカウントし、結果を対照と比較して、ウェルあたりの細胞数を決定した。細胞の差は、対照のパーセントとして表した。この研究によると、６β−ヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンが２６．４５μＭのＩＣ５０を示したのに対し、メドロゲストンは１４．８４μＭのＩＣ５０を示した。
【００２５】
したがって、平滑筋増殖の阻害剤である化合物６β−ヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンは、再発狭窄症およびアテローム性動脈硬化症の治療に有用であり、かかる化合物およびそれを含有する医薬組成物は、本発明の別の実施態様を与える。かかる医薬組成物は、ステロイドに対して従来から採用されている経路、例えば、経皮的、経口的、非経口的、鼻腔内などの経路によって投与すればよい。このステロイドは、そのまま投与しても、医薬上許容される担体と組み合わせて投与しもよい。
【００２６】
固形担体は、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、潤滑剤、圧縮補助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる一種またはそれ以上の物質を含有することができる；それはカプセル化材料とすることもできる。散剤の場合、担体は、細かく粉砕された固体であって、やはり細かく粉砕された活性成分と混合されている。錠剤の場合、活性成分は、必要な圧縮性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状および寸法に成形される。散剤および錠剤は、好ましくは９９％までの活性成分を含有する。適当な固形担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を含む。
【００２７】
液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤および加圧組成物を調製するのに用いられる。活性成分は、医薬上許容される液状担体（例えば、水、有機溶媒、両方の混合物、または医薬上許容される油脂）中に溶解または懸濁させることができる。液状担体は、他の適当な医薬用添加物（例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味料、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤）を含有することができる。経口および非経口投与用の液状担体の適当な例は、水（上記の添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を部分的に含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを含む）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分別ヤシ油および落花生油）を含む。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌の液状担体は、非経口投与用の無菌液状組成物に有用である。加圧組成物用の液状担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容される噴射剤とすることができる。
【００２８】
無菌の液剤または懸濁剤である液状の医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下への注射によって利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与することもできる。上記化合物は、液状または固形のいずれの組成物形態でも、経口投与することができる。
【００２９】
用量に関する必要条件は、投与の経路、発現した症状の重篤度および治療中の特定の患者によって変化する。標準的な薬理学的試験法で得られた結果に基づいて、６β−ヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンの計画的な一日量は、０．００５〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇである。
【００３０】
治療は、一般的に、この化合物の適量より少ない用量から開始する。その後、かかる状況下で至適な効果に達するまで用量を増大させる；経口的、非経口的、鼻腔内、または経皮的な投与に対する正確な用量は、治療を受ける個々の患者による経験に基づいて、投与する医師が決定する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
３β，５α，６β−トリヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナン−２０−オンの溶液から有機溶媒をメタノールで置き換えることからなる３β，５α，６β−トリヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナン−２０−オン・モノメタノラートの製造方法。
【請求項２】
前記３β，５α，６β−トリヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナン−２０−オン・モノメタノラートを、メタノール中のスラリーから結晶性の生成物として採取し、乾燥雰囲気に曝して、過剰のメタノールを除去する請求項１記載の方法。
【請求項３】
３β，５α，６β−トリヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナン−２０−オンからメタノールによって置き換えられる溶媒が、共沸混合物としてのテトラヒドロフランである請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記乾燥雰囲気が、周囲温度と約６０℃との間の温度で低い気圧によって作られる請求項２記載の方法。
【請求項５】
前記低い気圧が油真空ポンプで作った雰囲気である請求項４記載の方法。
【請求項６】
溶媒和物である３β，５α，６β−トリヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナン−２０−オン・モノメタノラート。
【請求項１】
３β，５α，６β−トリヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナン−２０−オンの溶液から有機溶媒をメタノールで置き換えることからなる３β，５α，６β−トリヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナン−２０−オン・モノメタノラートの製造方法。
【請求項２】
前記３β，５α，６β−トリヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナン−２０−オン・モノメタノラートを、メタノール中のスラリーから結晶性の生成物として採取し、乾燥雰囲気に曝して、過剰のメタノールを除去する請求項１記載の方法。
【請求項３】
３β，５α，６β−トリヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナン−２０−オンからメタノールによって置き換えられる溶媒が、共沸混合物としてのテトラヒドロフランである請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記乾燥雰囲気が、周囲温度と約６０℃との間の温度で低い気圧によって作られる請求項２記載の方法。
【請求項５】
前記低い気圧が油真空ポンプで作った雰囲気である請求項４記載の方法。
【請求項６】
溶媒和物である３β，５α，６β−トリヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグナン−２０−オン・モノメタノラート。
【公開番号】特開２００７−１１９５００（Ｐ２００７−１１９５００Ａ）
【公開日】平成１９年５月１７日（２００７．５．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−３３７２３（Ｐ２００７−３３７２３）
【出願日】平成１９年２月１４日（２００７．２．１４）
【分割の表示】特願平７−１０５２９８の分割
【原出願日】平成７年４月２８日（１９９５．４．２８）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年５月１７日（２００７．５．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月１４日（２００７．２．１４）
【分割の表示】特願平７−１０５２９８の分割
【原出願日】平成７年４月２８日（１９９５．４．２８）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
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