リード分子交差反応の予測・最適化システム
【課題】リード候補生体分子と、生体高分子であることが多い潜在的な反応物質分子の間の有害交差反応を予測して、対象とする病気または生物学的な状態に関する安全性および薬効の点でリード候補をよりよく特徴付け、リード候補分子のさらなる最適化を容易にして、所望の標的との結合特異性を改善し、他の無関係な生体分子との有害な、かつ／またはその他の点で不測の交差反応を回避する方法を提供する。
【解決手段】計算システムでは、適切な環境において反応をモデル化して、リード候補分子と潜在的な反応物質分子の間の反応プロファイルを求め、次いで、各リードと複数の潜在的な反応物質分子についての複数の反応プロファイルに基づいて、各リードごとにリスク評価を生成する。
【解決手段】計算システムでは、適切な環境において反応をモデル化して、リード候補分子と潜在的な反応物質分子の間の反応プロファイルを求め、次いで、各リードと複数の潜在的な反応物質分子についての複数の反応プロファイルに基づいて、各リードごとにリスク評価を生成する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つまたは複数の所望の標的生体分子と反応することが知られているリード候補生体分
子と潜在的な反応物質生体分子との潜在的な交差反応を、分子の組合せを計算によりモデ
ル化し、関連する生物学的かつ化学的な注釈を分析することに基づいて予測しモデル化し
て反応プロファイルを生成する方法であって、
計算によるモデル化システムに前記リード候補生体分子のデータ表現を提供することを
含み、前記データ表現は、前記リード候補の化学的かつ構造的な情報を含み、前記方法は
さらに、
計算によるモデル化システムに前記潜在的な反応物質生体分子のデータ表現を提供する
ことを含み、前記データ表現は、前記潜在的な反応物質の化学的かつ構造的な情報を含み
、前記方法はさらに、
ある環境状況における分子の組合せの計算によるモデル化に基づいて、前記リード候補
生体分子と前記潜在的な反応物質生体分子の間の潜在的な交差反応について、１つまたは
複数の反応性の値を推定することと、
前記潜在的な交差反応に関連する１つまたは複数の反応性の値の関数として反応の尺度
を構築することと、
前記リード候補および前記潜在的な反応物質に関連する前記反応の尺度、ならびに関連
するバイオインフォマティックスおよび化学的な注釈の分析結果の関数として反応プロフ
ァイルを構築することとを含む、方法。
【請求項２】
前記環境は、前記リード候補と前記潜在的な反応物質の反応部位の物理的かつ化学的な
周囲の状況である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記環境は、前記リード候補と、前記リードに対する所望の、または既知の標的生体分
子との反応部位の物理的かつ化学的な周囲の状況である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記環境は、複数の原子、イオン、および／または他の分子を含む溶媒の（暗示的また
は明示的な）表現を含み、前記溶媒中に前記反応部位が埋め込まれている、請求項１に記
載の方法。
【請求項５】
前記環境は、ヒトその他の哺乳動物の身体の１つまたは複数の構成要素を含む、請求項
１に記載の方法。
【請求項６】
前記潜在的な反応物質生体分子は、生体高分子、あるいは生体高分子の１つまたは複数
の部分を含み、前記１つまたは複数の部分は、１つまたは複数の既知の、または予測され
る活性部位を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記リード候補は、合成化合物、化学基、ペプチド、医薬化合物、タンパク質系薬物、
または炭水化物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記潜在的な交差反応に関連する反応の尺度を形成するのに用いる前記反応性の値の１
つは、前記反応の結合親和性または自由エネルギーの計算による推定値である、請求項１
に記載の方法。
【請求項９】
前記潜在的な交差反応に関連する反応の尺度を形成するのに用いる前記反応性の値の１
つは、並列処理パイプラインを利用して得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記潜在的な交差反応に関連する前記反応性の値の一部または全部は、あらかじめ生成
されるか、またはオフラインで導出され、コンピュータ可読媒体上にデジタル表現で格納
され、次いで、前記反応の尺度の形成時に取り出される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記潜在的な交差反応に関連する反応の尺度を形成するのに用いる前記反応性の値の１
つは、前記２つの生体分子間の定量的な構造活性の関係の事前予測の結果である、請求項
１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記潜在的な交差反応に関連する反応の尺度を形成するのに用いる前記反応性の値の１
つは、１つまたは複数の実験室でのアッセイから得られた測定値または結果である、請求
項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記１つ（または複数）の実験室でのアッセイは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、細胞ベース、ま
たはｉｎ ｖｉｖｏのいずれかにかかわらず、スクリーニングその他の機能アッセイを含
む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記潜在的な交差反応に関連する反応の尺度は、複数の反応性の値の１次結合である、
請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記潜在的な交差反応に関連する反応の尺度は、複数の反応性の値の非線形関数である
、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記潜在的な交差反応に関連する反応の尺度は、１つまたは複数の反応性の値に基づく
スコアまたは等級である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記システムに反応フィルタを導入して、関連する反応の尺度が判定基準を満たさない
潜在的な交差反応物質を、スクリーニングによる除去その他の方法でさらなる検討から除
外する、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記判定基準は、１つ（または複数）の入力された反応の尺度の大きさに適用する数値
的な閾値である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記判定基準は、前記システムによって反応の尺度が生成されるときに動的に適用され
る、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記判定基準は、個々のリード候補生体分子を扱うすべての反応の尺度が生成された後
でのみ適用される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記判定基準は、１つまたは複数の所望の、または既知の標的と反応するリード候補生
体分子について計算または実験により得られた対応する反応の尺度との相対的な比較に基
づくものである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記判定基準は、前記リード候補生体分子と潜在的な反応物質の反応に関連する結合親
和性（または等価の反応の尺度）に閾値を適用することであり、前記親和性閾値は、（お
そらくは１未満の）所定の定数と、前記リード候補生体分子と選択された標的との反応に
関連する計算または測定された結合親和性（または等価の反応の尺度）とを掛けたものと
して表現される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記反応プロファイルの構築で用いる前記潜在的な反応物質生体高分子に関連する前記
バイオインフォマティックスその他の化学的な注釈は、前記潜在的な反応物質に関連する
ソース、機能、相同性、および／またはファミリその他の分類の情報に関係するデータを
含む、請求項６に記載の方法。
【請求項２４】
前記潜在的な反応物質についての前記ソース注釈は、前記潜在的な反応物質が得られ、
由来することが期待され、また、見つかる可能性がある生物、種、器官、組織、細胞型、
突然変異体または野生型、および／または系統に関係する情報を含む、請求項２３に記載
の方法。
【請求項２５】
前記潜在的な反応物質についての前記機能注釈は、前記潜在的な反応物質に関わる生物
学的な、さらには病気の経路その他の反応および過程、あるいは、前記潜在的な反応物質
についての既知の、さらには予測される生物学的な機能に関係する情報を含む、請求項２
３に記載の方法。
【請求項２６】
前記潜在的な反応物質についての前記相同性情報は、同じまたは異なる生物の他の生体
高分子との構造および／または配列に基づく相同体との関連物を含み、タンパク質につい
ての前記構造に基づく相同性は、保存領域、タンパク質モチーフ、さらには３次構造の類
似性に基づいて確立され、生体高分子についての前記配列に基づく相同性は、１次アミノ
酸またはその基礎となるゲノミクス配列の類似性に基づくものである、請求項２３に記載
の方法。
【請求項２７】
前記潜在的な反応物質についての前記相同性情報は、前記リード候補生体分子と反応ま
たは結合することが知られている、予測される、かつ／または望まれる１つまたは複数の
標的との構造および／または配列に基づく相同性を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記潜在的な反応物質についての構造および／または配列に基づく相同体は、前記潜在
的な反応物質についての追加の機能注釈を推測または予測するためのものであり、前記相
同体についてのソース情報は、前記潜在的な反応物質に関連するソース情報に類似してい
ることも、異なることもある、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記反応プロファイルの構築で用いる前記リード候補に関連する前記化学注釈は、前記
リード候補に関連する化学的かつ構造的な組成、反応の化学的性質、相同性、および／ま
たは化学的または構造的な分類情報に関係するデータを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記リード候補についての前記化学的かつ構造的な組成の注釈は、化学式、化学名、１
つまたは複数の化学目録に関係する指標記述子、生体分子の化学的かつ物理的な特性、キ
ラル中心および立体化学についての知識、または２次元または３次元の表現での構造情報
に関係する情報を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記リード候補についての前記反応の化学的性質の注釈は、前記リード候補に関わるこ
とが知られている、またはその可能性がある１つまたは複数の化学反応または生物学的な
プロセスに関係する反応データを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記化学反応または生物学的なプロセスの範囲は、前記リードとの構造的かつ／または
化学的な類似性が高い他の生体分子に関わることが知られている、またはその可能性があ
る化学反応または生物学的なプロセスを含むように拡張される、請求項３１に記載の方法
。
【請求項３３】
前記リードに関わる１つまたは複数の化学反応または生物学的なプロセスに関係する前
記反応データは、前記リードが結合その他の方法で反応することが既に知られている１つ
または複数の標的についての情報との関連物を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記リードに関わる１つまたは複数の化学反応または生物学的なプロセスに関係する前
記反応データは、アドメトックスその他の薬物動態学のプロファイルの１つまたは複数の
情報構成要素を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記リードに関わる１つまたは複数の化学反応または生物学的なプロセスに関係する前
記反応データは、１つまたは複数の実験室でのアッセイから得られた１つまたは複数の測
定値を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
前記リード候補についての前記相同性情報は、他の生物分子との構造に基づく相同体お
よび／または化学的な相同体との関連物を含み、前記構造に基づく相同性および／または
化学的な相同性は、２次元または３次元のファルマコフォア・モデル、化合物のクラスタ
リングおよび分類で用いる様々な分子記述子、または定量的な構造活性の関係の類似性を
用いることに基づいて確立される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３７】
前記潜在的な反応物質と、前記リード候補に関連する１つまたは複数の所望の、または
既知の標的との構造的または化学的な類似性に関する情報は、前記潜在的な反応物質を扱
う潜在的な交差反応についての前記反応プロファイルに反応フィルタを適用するとき、あ
るいは、前記反応プロファイルを構築するときに考慮される、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
前記リード候補と、前記潜在的な反応物質についての１つまたは複数の既知の、または
予測される結合剤との構造的または化学的な類似性に関する情報は、前記リードを扱う潜
在的な交差反応についての前記反応プロファイルに反応フィルタを適用するとき、あるい
は、前記反応プロファイルを構築するときに考慮される、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
前記リード候補生体分子は、複数の潜在的な反応物質生体分子に関して検討され、１組
の反応プロファイルが構築され、それぞれ異なる反応プロファイルは、前記リード候補生
体分子と個々の潜在的な反応物質生体分子の間の潜在的な交差反応に対応する、請求項１
に記載の方法。
【請求項４０】
リード候補生体分子についてのリスク評価は、複数の潜在的な反応物質生体分子に関し
て前記リード候補について生成された１組の反応プロファイルに基づいて評価される、請
求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
リード候補生体分子についての前記リスク評価は、新しい潜在的な反応物質が識別され
、前記モデリング・システムで利用可能になったときに定期的または不定期に更新される
、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記リスク評価は、複数の定量的な反応プロファイルの１次結合その他の機能的な合成
物である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記リスク評価は、複数の定量的な反応プロファイルに基づいて生成された定性的な分
類または等級である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記リスク評価は、複数の定量的な反応プロファイルの統計分析に基づいて生成された
信頼性のスコアまたは確率あるいは統計量である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
リード候補生体分子についての前記リスク評価を構成するのに用いる前記統計分析では
、１組の反応プロファイルすべての平均値または中心値、あるいは、前記１組の反応プロ
ファイルの百分率の上位選択範囲を用いる、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
リード候補生体分子についての前記リスク評価を構成するのに用いる前記統計分析はベ
イズ・リスク分析である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記リスク評価は、コンピュータ学習手法から出力された予測を表す、請求項４０に記
載の方法。
【請求項４８】
前記リスク評価を生成するのに用いる前記コンピュータ学習手法は、ニューラル・ネッ
トワークに基づくものである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記リスク評価を生成するのに用いる前記コンピュータ学習手法は、サポート・ベクト
ル・マシンに基づくものである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
複数の潜在的な反応物質生体分子の選択は、２次元または３次元の構造データベースの
全部または一部からなされる、請求項３９に記載の方法。
【請求項５１】
複数の潜在的な反応物質生体分子の選択は、関連する生物学的かつ／または薬物動態学
的な経路の事前知識に関わる、請求項３９に記載の方法。
【請求項５２】
前記潜在的な反応物質は生体高分子であり、複数の潜在的な反応物質生体高分子の選択
は、前記リード候補と、１つまたは複数の所望の、または既知の標的との構造上かつ／ま
たは配列上の類似性に関わる、請求項３９に記載の方法。
【請求項５３】
複数の潜在的な反応物質生体高分子の選択には、前記リード候補の１つまたは複数の所
望の、または既知の標的の、タンパク質または遺伝子のファミリ、あるいは、他の機能ま
たはバイオインフォマティックスの分類結果の他のメンバが含まれる、請求項５２に記載
の方法。
【請求項５４】
潜在的な反応物質間の化学的かつ／または構造的な類似性の考慮を含む１組のクラスタ
リング基準に基づいて、前記複数の潜在的な反応物質生体分子にクラスタリング操作を適
用して、クラスタまたはグループの集合を生成することと、
各クラスタまたは各グループから１つの潜在的な反応物質を選択して、クラスタの代表
とすることと、
前記リード候補と各クラスタ代表の間の潜在的な交差反応に対応する１組の反応の尺度
を生成することと、
前記得られた１組の反応の尺度に反応フィルタを適用して、前記リードとの高い反応性
を示すクラスタ代表のサブセットを選択することと、
合格したクラスタ代表を含む潜在的な反応物質からなる各クラスタを選択し直すことと
、
前記選択し直したクラスタのあらゆるメンバについての詳細な個々の反応の尺度および
後続の反応プロファイルを生成することとをさらに含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項５５】
前記潜在的な反応物質は生体高分子であり、前記クラスタリング基準は、配列相同性、
構造相同性、および／または他のバイオインフォマティックスまたはプロテオミクスの分
類基準に関わる、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
１つまたは複数の所望の標的との結合特異性を改善し、前記リード候補との潜在的に有
害な交差反応に関与することが予測される、またはその可能性がある１つまたは複数の潜
在的な反応物質との反応性を低下させるために前記リード候補の最適化および再設計を行
う別の方法が採用され、この方法は、
１つまたは複数の所望の標的と結合するために前記リードが必要とする、前記リード候
補に関連する分子のコアまたは枠組を識別することと、
前記枠組の１つまたは複数の連結部位に追加または置換し得る分子群その他の構成要素
を識別することと、
前記リードと、前記リードが強く反応することが望まれる１つまたは複数の所望の標的
との間の１つ（または複数）の反応を、前記リードおよび所望の各標的に関連する化学基
間でエネルギー的に有利な分子相互作用を保存または促進する点で分析することと、
前記リードと、前記リードが強く反応することが望まれない１つまたは複数の潜在的な
反応物質との間の１つ（または複数）の反応を、前記リードおよび潜在的な各反応物質に
関連する化学基間でエネルギー的に有利な分子相互作用を低減させるか、かつ／またはエ
ネルギー的に不利な分子相互作用を促進する点で分析することと、
前記リードと１つまたは複数の所望の標的との分子相互作用の分析に従って、かつ、前
記リードと１つまたは複数の潜在的な反応物質との分子相互作用の分析に従って、局所分
子構造の追加または置換を行うための前記枠組の１つまたは複数の連結部位を選択するこ
とと、
前記リードと１つまたは複数の所望の標的との分子相互作用の分析に従って、かつ、前
記リードと１つまたは複数の潜在的な反応物質との分子相互作用の分析に従って、前記選
択した連結部位の１つまたは複数において局所分子構造に対して追加または置換する１つ
または複数の分子群その他の構成要素を選択することと、
前記枠組の選択した連結部位と選択した分子群の追加または置換との組合せに基づいて
、前記リード候補の複数の構造変異体を構築することと、
前記リードの新しい各構造変異体を、１つまたは複数の潜在的な反応物質および１つま
たは複数の所望標的との反応性に従って評価することとをさらに含む、請求項１に記載の
方法。
【請求項５７】
前記リードの新しい各構造変異体を評価することは、前記リード候補の前記新たに生成
された構造変異体を、新しい入力リード候補として、請求項１に記載の方法に基づいて潜
在的な交差反応をモデル化するシステムに提示し直すことを含む、請求項５６に記載の方
法。
【請求項５８】
前記リード候補について既に構築された反応プロファイルおよび／または前記リード候
補に関連するリスク評価の評価に基づいて、可能な再設計および最適化のためにリード候
補に優先順位を付ける、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
リードについての対応するリスク評価により、前記リード候補と１つまたは複数の潜在
的な反応物質を扱う潜在的な有害交差反応に関連するリスクが許容差内にあり、かつ、所
定の制限を超えないことが示唆されるとき、前記リード候補を提示して可能な再設計およ
び最適化を行う、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記リード候補について複数の構造的に別個の枠組を識別し、前記リードの前記可能な
再設計および最適化中に、それらを前記リードの複数の構造変異体を生成するための可能
なシードとして用いる、請求項５６に記載の方法。
【請求項６１】
前記枠組の１つまたは複数の連結部位に対する可能な追加または削除に関して識別され
た前記１組の分子群は、有機化学で見られる様々な化学基、アミノ酸側鎖、残基、さらに
は個々の原子またはイオンを含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項６２】
前記リードと１つまたは複数の潜在的な反応物質の間の１つ（または複数）の反応の分
析は、水素結合の相互作用するドナー基またはアクセプタ基の改変によって不安定になっ
た場合、前記リードと前記潜在的な反応物質の反応性を低下させることがあるが、前記リ
ードと１つまたは複数の所望の標的の反応性を過度に損なわない１つまたは複数の分子間
水素結合を識別することを含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項６３】
前記リードと１つまたは複数の潜在的な反応物質の間の１つ（または複数）の反応の分
析は、相互作用する疎水基の改変によって不安定になった場合、前記リードと前記潜在的
な反応物質の反応性を低下させることがあるが、前記リードと１つまたは複数の所望の標
的の反応性を過度に損なわない１つまたは複数の分子間疎水性接触部を識別することを含
む、請求項５６に記載の方法。
【請求項６４】
前記リードと１つまたは複数の潜在的な反応物質の間の１つ（または複数）の反応の分
析は、相互作用する静電的な、またはイオン化された基の改変によって不安定になった場
合、前記リードと前記潜在的な反応物質の反応性を低下させることがあるが、前記リード
と１つまたは複数の所望の標的の反応性を過度に損なわない１つまたは複数の分子間塩橋
を識別することを含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項６５】
前記リードと１つまたは複数の潜在的な反応物質の間の１つ（または複数）の反応の分
析は、化学的または構造的に改変された場合、前記リードと前記潜在的な反応物質の反応
性を低下させることがあるが、前記リードと１つまたは複数の所望の標的の反応性を過度
に損なわない高い局所立体相補性を示すいずれかの分子の１つまたは複数の相互作用する
化学基を識別することを含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項６６】
前記リード候補の複数の構造変異体を構築することは、前記リード候補の１つまたは複
数の基または構成要素に関連する立体化学的な性質を改変することをさらに含む、請求項
５６に記載の方法。
【請求項６７】
前記リード候補の複数の構造変異体を構築することは、前記リード候補の１つまたは複
数の基または構成要素に関連するイオン化状態を改変することをさらに含む、請求項５６
に記載の方法。
【請求項６８】
前記リード候補の複数の構造変異体を構築することに関わるプロセス、前記構造変異体
を、請求項１に記載の方法に基づいて潜在的な交差反応をモデル化するシステムに入力と
して提示し直すこと、ならびに、その後で、新しい各入力構造変異体と１つまたは複数の
潜在的な反応物質ごとに反応プロファイルおよび／またはリスク評価を構築することを、
何らかの終端条件その他の基準が満たされるまで反復的に繰り返す、請求項５７に記載の
方法。
【請求項６９】
潜在的な交差反応をモデル化する前記計算システムは、前記計算プラットホームを実施
するソフトウエアを含むプログラム可能な汎用コンピュータ、専用ハードウエア、ファー
ムウエア、あるいはこれらの組合せの１つまたは複数を備える、請求項１に記載の方法。
【請求項７０】
反応性の評価および関連する生物学的かつ化学的な注釈の分析に基づいて、前記潜在的
な反応物質分子の中から、既知の標的と異なる１つまたは複数の新しい潜在的な標的を識
別することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１】
１つまたは複数の所望の標的生体分子と反応することが知られているリード候補生体分
子と潜在的な反応物質生体分子との潜在的な交差反応を、分子の組合せを計算によりモデ
ル化し、関連する生物学的かつ化学的な注釈を分析することに基づいて予測しモデル化し
て反応プロファイルを生成する方法であって、
計算によるモデル化システムに前記リード候補生体分子のデータ表現を提供することを
含み、前記データ表現は、前記リード候補の化学的かつ構造的な情報を含み、前記方法は
さらに、
計算によるモデル化システムに前記潜在的な反応物質生体分子のデータ表現を提供する
ことを含み、前記データ表現は、前記潜在的な反応物質の化学的かつ構造的な情報を含み
、前記方法はさらに、
ある環境状況における分子の組合せの計算によるモデル化に基づいて、前記リード候補
生体分子と前記潜在的な反応物質生体分子の間の潜在的な交差反応について、１つまたは
複数の反応性の値を推定することと、
前記潜在的な交差反応に関連する１つまたは複数の反応性の値の関数として反応の尺度
を構築することと、
前記リード候補および前記潜在的な反応物質に関連する前記反応の尺度、ならびに関連
するバイオインフォマティックスおよび化学的な注釈の分析結果の関数として反応プロフ
ァイルを構築することとを含む、方法。
【請求項２】
前記環境は、前記リード候補と前記潜在的な反応物質の反応部位の物理的かつ化学的な
周囲の状況である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記環境は、前記リード候補と、前記リードに対する所望の、または既知の標的生体分
子との反応部位の物理的かつ化学的な周囲の状況である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記環境は、複数の原子、イオン、および／または他の分子を含む溶媒の（暗示的また
は明示的な）表現を含み、前記溶媒中に前記反応部位が埋め込まれている、請求項１に記
載の方法。
【請求項５】
前記環境は、ヒトその他の哺乳動物の身体の１つまたは複数の構成要素を含む、請求項
１に記載の方法。
【請求項６】
前記潜在的な反応物質生体分子は、生体高分子、あるいは生体高分子の１つまたは複数
の部分を含み、前記１つまたは複数の部分は、１つまたは複数の既知の、または予測され
る活性部位を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記リード候補は、合成化合物、化学基、ペプチド、医薬化合物、タンパク質系薬物、
または炭水化物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記潜在的な交差反応に関連する反応の尺度を形成するのに用いる前記反応性の値の１
つは、前記反応の結合親和性または自由エネルギーの計算による推定値である、請求項１
に記載の方法。
【請求項９】
前記潜在的な交差反応に関連する反応の尺度を形成するのに用いる前記反応性の値の１
つは、並列処理パイプラインを利用して得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記潜在的な交差反応に関連する前記反応性の値の一部または全部は、あらかじめ生成
されるか、またはオフラインで導出され、コンピュータ可読媒体上にデジタル表現で格納
され、次いで、前記反応の尺度の形成時に取り出される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記潜在的な交差反応に関連する反応の尺度を形成するのに用いる前記反応性の値の１
つは、前記２つの生体分子間の定量的な構造活性の関係の事前予測の結果である、請求項
１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記潜在的な交差反応に関連する反応の尺度を形成するのに用いる前記反応性の値の１
つは、１つまたは複数の実験室でのアッセイから得られた測定値または結果である、請求
項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記１つ（または複数）の実験室でのアッセイは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、細胞ベース、ま
たはｉｎ ｖｉｖｏのいずれかにかかわらず、スクリーニングその他の機能アッセイを含
む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記潜在的な交差反応に関連する反応の尺度は、複数の反応性の値の１次結合である、
請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記潜在的な交差反応に関連する反応の尺度は、複数の反応性の値の非線形関数である
、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記潜在的な交差反応に関連する反応の尺度は、１つまたは複数の反応性の値に基づく
スコアまたは等級である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記システムに反応フィルタを導入して、関連する反応の尺度が判定基準を満たさない
潜在的な交差反応物質を、スクリーニングによる除去その他の方法でさらなる検討から除
外する、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記判定基準は、１つ（または複数）の入力された反応の尺度の大きさに適用する数値
的な閾値である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記判定基準は、前記システムによって反応の尺度が生成されるときに動的に適用され
る、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記判定基準は、個々のリード候補生体分子を扱うすべての反応の尺度が生成された後
でのみ適用される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記判定基準は、１つまたは複数の所望の、または既知の標的と反応するリード候補生
体分子について計算または実験により得られた対応する反応の尺度との相対的な比較に基
づくものである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記判定基準は、前記リード候補生体分子と潜在的な反応物質の反応に関連する結合親
和性（または等価の反応の尺度）に閾値を適用することであり、前記親和性閾値は、（お
そらくは１未満の）所定の定数と、前記リード候補生体分子と選択された標的との反応に
関連する計算または測定された結合親和性（または等価の反応の尺度）とを掛けたものと
して表現される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記反応プロファイルの構築で用いる前記潜在的な反応物質生体高分子に関連する前記
バイオインフォマティックスその他の化学的な注釈は、前記潜在的な反応物質に関連する
ソース、機能、相同性、および／またはファミリその他の分類の情報に関係するデータを
含む、請求項６に記載の方法。
【請求項２４】
前記潜在的な反応物質についての前記ソース注釈は、前記潜在的な反応物質が得られ、
由来することが期待され、また、見つかる可能性がある生物、種、器官、組織、細胞型、
突然変異体または野生型、および／または系統に関係する情報を含む、請求項２３に記載
の方法。
【請求項２５】
前記潜在的な反応物質についての前記機能注釈は、前記潜在的な反応物質に関わる生物
学的な、さらには病気の経路その他の反応および過程、あるいは、前記潜在的な反応物質
についての既知の、さらには予測される生物学的な機能に関係する情報を含む、請求項２
３に記載の方法。
【請求項２６】
前記潜在的な反応物質についての前記相同性情報は、同じまたは異なる生物の他の生体
高分子との構造および／または配列に基づく相同体との関連物を含み、タンパク質につい
ての前記構造に基づく相同性は、保存領域、タンパク質モチーフ、さらには３次構造の類
似性に基づいて確立され、生体高分子についての前記配列に基づく相同性は、１次アミノ
酸またはその基礎となるゲノミクス配列の類似性に基づくものである、請求項２３に記載
の方法。
【請求項２７】
前記潜在的な反応物質についての前記相同性情報は、前記リード候補生体分子と反応ま
たは結合することが知られている、予測される、かつ／または望まれる１つまたは複数の
標的との構造および／または配列に基づく相同性を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記潜在的な反応物質についての構造および／または配列に基づく相同体は、前記潜在
的な反応物質についての追加の機能注釈を推測または予測するためのものであり、前記相
同体についてのソース情報は、前記潜在的な反応物質に関連するソース情報に類似してい
ることも、異なることもある、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記反応プロファイルの構築で用いる前記リード候補に関連する前記化学注釈は、前記
リード候補に関連する化学的かつ構造的な組成、反応の化学的性質、相同性、および／ま
たは化学的または構造的な分類情報に関係するデータを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記リード候補についての前記化学的かつ構造的な組成の注釈は、化学式、化学名、１
つまたは複数の化学目録に関係する指標記述子、生体分子の化学的かつ物理的な特性、キ
ラル中心および立体化学についての知識、または２次元または３次元の表現での構造情報
に関係する情報を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記リード候補についての前記反応の化学的性質の注釈は、前記リード候補に関わるこ
とが知られている、またはその可能性がある１つまたは複数の化学反応または生物学的な
プロセスに関係する反応データを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記化学反応または生物学的なプロセスの範囲は、前記リードとの構造的かつ／または
化学的な類似性が高い他の生体分子に関わることが知られている、またはその可能性があ
る化学反応または生物学的なプロセスを含むように拡張される、請求項３１に記載の方法
。
【請求項３３】
前記リードに関わる１つまたは複数の化学反応または生物学的なプロセスに関係する前
記反応データは、前記リードが結合その他の方法で反応することが既に知られている１つ
または複数の標的についての情報との関連物を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記リードに関わる１つまたは複数の化学反応または生物学的なプロセスに関係する前
記反応データは、アドメトックスその他の薬物動態学のプロファイルの１つまたは複数の
情報構成要素を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記リードに関わる１つまたは複数の化学反応または生物学的なプロセスに関係する前
記反応データは、１つまたは複数の実験室でのアッセイから得られた１つまたは複数の測
定値を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
前記リード候補についての前記相同性情報は、他の生物分子との構造に基づく相同体お
よび／または化学的な相同体との関連物を含み、前記構造に基づく相同性および／または
化学的な相同性は、２次元または３次元のファルマコフォア・モデル、化合物のクラスタ
リングおよび分類で用いる様々な分子記述子、または定量的な構造活性の関係の類似性を
用いることに基づいて確立される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３７】
前記潜在的な反応物質と、前記リード候補に関連する１つまたは複数の所望の、または
既知の標的との構造的または化学的な類似性に関する情報は、前記潜在的な反応物質を扱
う潜在的な交差反応についての前記反応プロファイルに反応フィルタを適用するとき、あ
るいは、前記反応プロファイルを構築するときに考慮される、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
前記リード候補と、前記潜在的な反応物質についての１つまたは複数の既知の、または
予測される結合剤との構造的または化学的な類似性に関する情報は、前記リードを扱う潜
在的な交差反応についての前記反応プロファイルに反応フィルタを適用するとき、あるい
は、前記反応プロファイルを構築するときに考慮される、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
前記リード候補生体分子は、複数の潜在的な反応物質生体分子に関して検討され、１組
の反応プロファイルが構築され、それぞれ異なる反応プロファイルは、前記リード候補生
体分子と個々の潜在的な反応物質生体分子の間の潜在的な交差反応に対応する、請求項１
に記載の方法。
【請求項４０】
リード候補生体分子についてのリスク評価は、複数の潜在的な反応物質生体分子に関し
て前記リード候補について生成された１組の反応プロファイルに基づいて評価される、請
求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
リード候補生体分子についての前記リスク評価は、新しい潜在的な反応物質が識別され
、前記モデリング・システムで利用可能になったときに定期的または不定期に更新される
、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記リスク評価は、複数の定量的な反応プロファイルの１次結合その他の機能的な合成
物である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記リスク評価は、複数の定量的な反応プロファイルに基づいて生成された定性的な分
類または等級である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記リスク評価は、複数の定量的な反応プロファイルの統計分析に基づいて生成された
信頼性のスコアまたは確率あるいは統計量である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
リード候補生体分子についての前記リスク評価を構成するのに用いる前記統計分析では
、１組の反応プロファイルすべての平均値または中心値、あるいは、前記１組の反応プロ
ファイルの百分率の上位選択範囲を用いる、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
リード候補生体分子についての前記リスク評価を構成するのに用いる前記統計分析はベ
イズ・リスク分析である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記リスク評価は、コンピュータ学習手法から出力された予測を表す、請求項４０に記
載の方法。
【請求項４８】
前記リスク評価を生成するのに用いる前記コンピュータ学習手法は、ニューラル・ネッ
トワークに基づくものである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記リスク評価を生成するのに用いる前記コンピュータ学習手法は、サポート・ベクト
ル・マシンに基づくものである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
複数の潜在的な反応物質生体分子の選択は、２次元または３次元の構造データベースの
全部または一部からなされる、請求項３９に記載の方法。
【請求項５１】
複数の潜在的な反応物質生体分子の選択は、関連する生物学的かつ／または薬物動態学
的な経路の事前知識に関わる、請求項３９に記載の方法。
【請求項５２】
前記潜在的な反応物質は生体高分子であり、複数の潜在的な反応物質生体高分子の選択
は、前記リード候補と、１つまたは複数の所望の、または既知の標的との構造上かつ／ま
たは配列上の類似性に関わる、請求項３９に記載の方法。
【請求項５３】
複数の潜在的な反応物質生体高分子の選択には、前記リード候補の１つまたは複数の所
望の、または既知の標的の、タンパク質または遺伝子のファミリ、あるいは、他の機能ま
たはバイオインフォマティックスの分類結果の他のメンバが含まれる、請求項５２に記載
の方法。
【請求項５４】
潜在的な反応物質間の化学的かつ／または構造的な類似性の考慮を含む１組のクラスタ
リング基準に基づいて、前記複数の潜在的な反応物質生体分子にクラスタリング操作を適
用して、クラスタまたはグループの集合を生成することと、
各クラスタまたは各グループから１つの潜在的な反応物質を選択して、クラスタの代表
とすることと、
前記リード候補と各クラスタ代表の間の潜在的な交差反応に対応する１組の反応の尺度
を生成することと、
前記得られた１組の反応の尺度に反応フィルタを適用して、前記リードとの高い反応性
を示すクラスタ代表のサブセットを選択することと、
合格したクラスタ代表を含む潜在的な反応物質からなる各クラスタを選択し直すことと
、
前記選択し直したクラスタのあらゆるメンバについての詳細な個々の反応の尺度および
後続の反応プロファイルを生成することとをさらに含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項５５】
前記潜在的な反応物質は生体高分子であり、前記クラスタリング基準は、配列相同性、
構造相同性、および／または他のバイオインフォマティックスまたはプロテオミクスの分
類基準に関わる、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
１つまたは複数の所望の標的との結合特異性を改善し、前記リード候補との潜在的に有
害な交差反応に関与することが予測される、またはその可能性がある１つまたは複数の潜
在的な反応物質との反応性を低下させるために前記リード候補の最適化および再設計を行
う別の方法が採用され、この方法は、
１つまたは複数の所望の標的と結合するために前記リードが必要とする、前記リード候
補に関連する分子のコアまたは枠組を識別することと、
前記枠組の１つまたは複数の連結部位に追加または置換し得る分子群その他の構成要素
を識別することと、
前記リードと、前記リードが強く反応することが望まれる１つまたは複数の所望の標的
との間の１つ（または複数）の反応を、前記リードおよび所望の各標的に関連する化学基
間でエネルギー的に有利な分子相互作用を保存または促進する点で分析することと、
前記リードと、前記リードが強く反応することが望まれない１つまたは複数の潜在的な
反応物質との間の１つ（または複数）の反応を、前記リードおよび潜在的な各反応物質に
関連する化学基間でエネルギー的に有利な分子相互作用を低減させるか、かつ／またはエ
ネルギー的に不利な分子相互作用を促進する点で分析することと、
前記リードと１つまたは複数の所望の標的との分子相互作用の分析に従って、かつ、前
記リードと１つまたは複数の潜在的な反応物質との分子相互作用の分析に従って、局所分
子構造の追加または置換を行うための前記枠組の１つまたは複数の連結部位を選択するこ
とと、
前記リードと１つまたは複数の所望の標的との分子相互作用の分析に従って、かつ、前
記リードと１つまたは複数の潜在的な反応物質との分子相互作用の分析に従って、前記選
択した連結部位の１つまたは複数において局所分子構造に対して追加または置換する１つ
または複数の分子群その他の構成要素を選択することと、
前記枠組の選択した連結部位と選択した分子群の追加または置換との組合せに基づいて
、前記リード候補の複数の構造変異体を構築することと、
前記リードの新しい各構造変異体を、１つまたは複数の潜在的な反応物質および１つま
たは複数の所望標的との反応性に従って評価することとをさらに含む、請求項１に記載の
方法。
【請求項５７】
前記リードの新しい各構造変異体を評価することは、前記リード候補の前記新たに生成
された構造変異体を、新しい入力リード候補として、請求項１に記載の方法に基づいて潜
在的な交差反応をモデル化するシステムに提示し直すことを含む、請求項５６に記載の方
法。
【請求項５８】
前記リード候補について既に構築された反応プロファイルおよび／または前記リード候
補に関連するリスク評価の評価に基づいて、可能な再設計および最適化のためにリード候
補に優先順位を付ける、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
リードについての対応するリスク評価により、前記リード候補と１つまたは複数の潜在
的な反応物質を扱う潜在的な有害交差反応に関連するリスクが許容差内にあり、かつ、所
定の制限を超えないことが示唆されるとき、前記リード候補を提示して可能な再設計およ
び最適化を行う、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記リード候補について複数の構造的に別個の枠組を識別し、前記リードの前記可能な
再設計および最適化中に、それらを前記リードの複数の構造変異体を生成するための可能
なシードとして用いる、請求項５６に記載の方法。
【請求項６１】
前記枠組の１つまたは複数の連結部位に対する可能な追加または削除に関して識別され
た前記１組の分子群は、有機化学で見られる様々な化学基、アミノ酸側鎖、残基、さらに
は個々の原子またはイオンを含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項６２】
前記リードと１つまたは複数の潜在的な反応物質の間の１つ（または複数）の反応の分
析は、水素結合の相互作用するドナー基またはアクセプタ基の改変によって不安定になっ
た場合、前記リードと前記潜在的な反応物質の反応性を低下させることがあるが、前記リ
ードと１つまたは複数の所望の標的の反応性を過度に損なわない１つまたは複数の分子間
水素結合を識別することを含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項６３】
前記リードと１つまたは複数の潜在的な反応物質の間の１つ（または複数）の反応の分
析は、相互作用する疎水基の改変によって不安定になった場合、前記リードと前記潜在的
な反応物質の反応性を低下させることがあるが、前記リードと１つまたは複数の所望の標
的の反応性を過度に損なわない１つまたは複数の分子間疎水性接触部を識別することを含
む、請求項５６に記載の方法。
【請求項６４】
前記リードと１つまたは複数の潜在的な反応物質の間の１つ（または複数）の反応の分
析は、相互作用する静電的な、またはイオン化された基の改変によって不安定になった場
合、前記リードと前記潜在的な反応物質の反応性を低下させることがあるが、前記リード
と１つまたは複数の所望の標的の反応性を過度に損なわない１つまたは複数の分子間塩橋
を識別することを含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項６５】
前記リードと１つまたは複数の潜在的な反応物質の間の１つ（または複数）の反応の分
析は、化学的または構造的に改変された場合、前記リードと前記潜在的な反応物質の反応
性を低下させることがあるが、前記リードと１つまたは複数の所望の標的の反応性を過度
に損なわない高い局所立体相補性を示すいずれかの分子の１つまたは複数の相互作用する
化学基を識別することを含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項６６】
前記リード候補の複数の構造変異体を構築することは、前記リード候補の１つまたは複
数の基または構成要素に関連する立体化学的な性質を改変することをさらに含む、請求項
５６に記載の方法。
【請求項６７】
前記リード候補の複数の構造変異体を構築することは、前記リード候補の１つまたは複
数の基または構成要素に関連するイオン化状態を改変することをさらに含む、請求項５６
に記載の方法。
【請求項６８】
前記リード候補の複数の構造変異体を構築することに関わるプロセス、前記構造変異体
を、請求項１に記載の方法に基づいて潜在的な交差反応をモデル化するシステムに入力と
して提示し直すこと、ならびに、その後で、新しい各入力構造変異体と１つまたは複数の
潜在的な反応物質ごとに反応プロファイルおよび／またはリスク評価を構築することを、
何らかの終端条件その他の基準が満たされるまで反復的に繰り返す、請求項５７に記載の
方法。
【請求項６９】
潜在的な交差反応をモデル化する前記計算システムは、前記計算プラットホームを実施
するソフトウエアを含むプログラム可能な汎用コンピュータ、専用ハードウエア、ファー
ムウエア、あるいはこれらの組合せの１つまたは複数を備える、請求項１に記載の方法。
【請求項７０】
反応性の評価および関連する生物学的かつ化学的な注釈の分析に基づいて、前記潜在的
な反応物質分子の中から、既知の標的と異なる１つまたは複数の新しい潜在的な標的を識
別することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図１Ｄ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図２Ｄ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図３Ｄ】
【図４Ａ】
【図４Ａ−２】
【図４Ａ−３】
【図４Ｂ】
【図４Ｂ−２】
【図４Ｂ−３】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図６Ｃ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図７Ｃ】
【図８Ａ】
【図８Ａ−２】
【図８Ｂ】
【図８Ｂ−２】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図１Ｄ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図２Ｄ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図３Ｄ】
【図４Ａ】
【図４Ａ−２】
【図４Ａ−３】
【図４Ｂ】
【図４Ｂ−２】
【図４Ｂ−３】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図６Ｃ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図７Ｃ】
【図８Ａ】
【図８Ａ−２】
【図８Ｂ】
【図８Ｂ−２】
【公開番号】特開２０１２−１０８９２５（Ｐ２０１２−１０８９２５Ａ）
【公開日】平成２４年６月７日（２０１２．６．７）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１１−２８９７８６（Ｐ２０１１−２８９７８６）
【出願日】平成２３年１２月２８日（２０１１．１２．２８）
【分割の表示】特願２００６−５３５３５７（Ｐ２００６−５３５３５７）の分割
【原出願日】平成１６年１０月１４日（２００４．１０．１４）
【出願人】（５０６１２５８６７）
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年６月７日（２０１２．６．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−２８９７８６（Ｐ２０１１−２８９７８６）
【出願日】平成２３年１２月２８日（２０１１．１２．２８）
【分割の表示】特願２００６−５３５３５７（Ｐ２００６−５３５３５７）の分割
【原出願日】平成１６年１０月１４日（２００４．１０．１４）
【出願人】（５０６１２５８６７）
【Ｆターム（参考）】
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