ロキソプロフェン含有医薬組成物
【課題】ロキソプロフェンの副作用である消化管障害の軽減等の方法を提供する。
【解決手段】ロキソプロフェン又はその塩とトラネキサム酸又はその塩とを含有する医薬組成物。
【解決手段】ロキソプロフェン又はその塩とトラネキサム酸又はその塩とを含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロキソプロフェン及びトラネキサム酸を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロキソプロフェンは、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）の一種であり、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、歯痛、急性上気道炎、手術後・外傷後・抜歯後等の消炎・鎮痛・解熱に有効なものとして知られている（非特許文献１）。
また、ロキソプロフェンは、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン等の他のＮＳＡＩＤに比べ、副作用としての消化管障害（胃粘膜刺激、小腸での潰瘍形成等）が生じにくいとされている。しかしながら、実際にロキソプロフェンに消化管障害の虞が全くないわけではなく、ロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減させる方策が検討されている。例えば、ロキソプロフェンと、胃・胃粘膜保護作用を有する生薬（特許文献１）、プロトンポンプ阻害剤（特許文献２）又は制酸剤（特許文献３）とを組み合わせた組成物が知られている。
【０００３】
一方、トラネキサム酸は、抗プラスミン作用、抗アレルギー・抗炎症作用を有し、全身性線溶亢進が関与すると考えられる出血傾向、扁桃炎、咽喉頭炎等の疾患における咽頭痛・発赤・充血・腫脹等の症状や口内炎における口内痛に用いられ（非特許文献２）、また、肝斑、老人性色素斑、炎症後色素沈着等にも用いられる薬物である（非特許文献３）。
しかしながら、トラネキサム酸とロキソプロフェンを併用した場合に消化管に対する作用がどのように変化するかについては知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００４−１６１６６７号公報
【特許文献２】特表２００７−５２２２１７号公報
【特許文献３】特開２００６−５２２１０号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】第１５改正日本薬局方解説書 株式会社廣川書店 第Ｃ−４７９０−４７９５頁
【非特許文献２】第１５改正日本薬局方解説書 株式会社廣川書店 第Ｃ−２７４３−２７４９頁
【非特許文献３】ＯＴＣハンドブック ２００８−０９ 株式会社学術情報流通センター 第６９３−６９４頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、ロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減又は抑制する新たな手段を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、ロキソプロフェンの消化管障害の発現の軽減・抑制策について鋭意研究したところ、ロキソプロフェン又はその塩に、トラネキサム酸又はその塩を配合すると、ロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減又は抑制できることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、ロキソプロフェン又はその塩とトラネキサム酸又はその塩とを含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、トラネキサム酸又はその塩を有効成分とするロキソプロフェン又はその塩に起因する消化管障害の軽減又は抑制剤を提供するものである。
【発明の効果】
【０００９】
トラネキサム酸はロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減する。したがって、ロキソプロフェン又はその塩とトラネキサム酸又はその塩とを含有する医薬組成物とすることで、消化管障害の虞がなく、ロキソプロフェンの優れたＮＳＡＩＤの効果を奏し、かつトラネキサム酸の優れた抗プラスミン作用等をも奏することができるため、優れた医薬組成物となり得る。また、トラネキサム酸は、ロキソプロフェンに起因する消化管障害の軽減又は抑制剤の有効成分として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、ロキソプロフェン又はその塩とトラネキサム酸又はその塩とを含有する医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩には、ロキソプロフェンのみならず、ロキソプロフェンの製薬上許容される塩、さらには水やアルコール等との溶媒和物が含まれる。これらは公知の方法により製造できるほか、市販のものを使用することができる。本発明において、ロキソプロフェン又はその塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物（化学名：Monosodium 2-[4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl]propanoate dihydrate）が好ましい。
【００１１】
本発明の医薬組成物に含まれるトラネキサム酸又はその塩には、トラネキサム酸のみならず、トラネキサム酸の製薬上許容される塩、さらには水やアルコール等との溶媒和物が含まれる。これらは公知の方法により製造できるほか、市販のものを使用することができる。本発明においては、トラネキサム酸又はその塩としては、トラネキサム酸が好ましい。
【００１２】
本発明の医薬組成物におけるロキソプロフェン又はその塩とトラネキサム酸又はその塩の配合比は、消化管障害の軽減又は抑制効果の点から、ロキソプロフェンナトリウム無水物１質量部に対してトラネキサム酸０．１〜２５質量部が好ましく、０．２〜１５質量部がより好ましく、０．５〜１０質量部がさらに好ましい。
【００１３】
また、本発明の医薬組成物に含まれる成分の投与量は、適宜検討して決定すればよいが、経口投与の場合、ロキソプロフェン又はその塩は、１日投与量として、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１０〜３００ｍｇが好ましく、３０〜１８０ｍｇがより好ましく、６０〜１８０ｍｇがさらに好ましい。
トラネキサム酸又はその塩は、１日投与量として、トラネキサム酸換算で５０〜２０００ｍｇが好ましく、７０〜７５０ｍｇがより好ましく、４００〜７５０ｍｇがさらに好ましい。
これら投与量は、年齢、性別、症状等により適宜増減することができ、１日１〜４回に分けて服用すればよい。
【００１４】
本発明の医薬組成物中に含まれるロキソプロフェン又はその塩の割合は、上述の１日投与量に応じて適宜検討して決定すればよいが、例えば、医薬組成物全体に対してロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１〜９７質量％が好ましく、５〜９０質量％がより好ましく、７〜８０質量％がさらに好ましい。
【００１５】
また、本発明の医薬組成物中に含まれるトラネキサム酸又はその塩の割合は、上述の１日投与量に応じて適宜検討して決定すればよいが、例えば、医薬組成物全体に対してトラネキサム酸として１〜７０質量％が好ましく、５〜６０質量％がより好ましく、７〜５０質量％がさらに好ましい。
【００１６】
本発明の医薬組成物には、医薬成分として、ロキソプロフェン又はその塩とトラネキサム酸又はその塩以外の薬物、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、抗コリン剤、生薬類、漢方処方、カフェイン類、キサンチン系成分等からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含んでいても良い。
【００１７】
解熱鎮痛剤としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、ラクチルフェネチジン、サリチル酸ナトリウム、イソプロピルアンチピリン、チアラミド塩酸塩等が挙げられる。
【００１８】
抗ヒスタミン剤としては、例えば、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩等のクロルフェニラミン又はその塩；アゼラスチン塩酸塩、イソチペンジル塩酸塩、イプロヘプチン塩酸塩、クレマスチンフマル酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェテロール塩酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェネタジン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、メトジラジン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩、アリメマジン酒石酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、メブヒドロリンナパジシル酸塩、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、メキタジン、エピナスチン塩酸塩、ジフェテロールリン酸塩、エメダスチンフマル酸塩等が挙げられる。
【００１９】
鎮咳剤としては、例えば、コデインリン酸塩、ジヒドロコデインリン酸塩等のコデイン類；チペピジンクエン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩等のチペピジン又はその塩；デキストロメトルファン臭化水素酸塩、デキストロメトルファン・フェノールフタリン塩等のデキストロメトルファン又はその塩；アロクラミド塩酸塩、クロペラスチン塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、ジブナートナトリウム、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、ジメモルファンリン酸塩、エプラジノン塩酸塩等が挙げられる。
【００２０】
ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン等が挙げられる。
【００２１】
気管支拡張剤としては、例えば、メチルエフェドリン、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、 ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、プソイドエフェドリン塩酸塩、プソイドエフェドリン硫酸塩等のエフェドリン類；トリメトキノール塩酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩等が挙げられる。
【００２２】
去痰剤としては、例えば、ブロムヘキシン塩酸塩等のブロムヘキシン又はその塩；グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、クレゾールスルホン酸カリウム、塩化アンモニウム、ｌ−メントール、アンモニア・ウイキョウ精、エチルシステイン塩酸塩、メチルシステイン塩酸塩、アンブロキソール塩酸塩、カルボシステイン等が挙げられる。
【００２３】
催眠鎮静剤としては、ブロムワレリル尿素やアリルイソプロピルアセチル尿素等が挙げられる。
【００２４】
ビタミン類としては、ビタミンＢ1、ビタミンＢ2、ビタミンＢ5、ビタミンＢ6、ビタミンＢ12、ビタミンＣ、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等（例えば、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、パンテノール、パンテチン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ヘスペリジン等）が挙げられる。
【００２５】
抗炎症剤としては、塩化リゾチーム、セラペプターゼ、ブロメライン、セミアルカリプロティナーゼ、プロナーゼ、セアプローゼ、プロクターゼ、グリチルリチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩類（例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等）等が挙げられる。
【００２６】
胃粘膜保護剤としては、アミノ酢酸、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩（アルミニウムグリシネート）、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、アルジオキサ、銅クロロフィリンナトリウム、銅クロロフィリンカリウム、メチルメチオニンスルホニウムクロリド、スクラルファート、セトラキサート塩酸塩、ソファルコン、ゲファルナート、テプレノン等が挙げられる。
抗コリン薬としては、オキシフェンサイクリミン塩酸塩、ジサイクロミン塩酸塩、メチキセン塩酸塩、スコポラミン臭化水素酸塩、ダツラエキス、チペピジウム臭化物、メチルアトロピン臭化物、メチルアニソトロピン臭化物、メチルスコポラミン臭化物、メチル−ｌ−ヒヨスチアミン臭化物、メチルベナクチジウム臭化物、ピレンゼピン塩酸塩、ブチルスコポラミン臭化物、ベラドンナエキス、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ロート根、ロート根総アルカロイドクエン酸塩等が挙げられる。
【００２７】
生薬類としては、アカメガシワ（赤芽柏）、アセンヤク（阿仙薬）、インヨウカク（淫羊霍）、ウイキョウ(茴香)、エンゴサク（延胡索）、オウゴン（黄岑）、オウセイ（黄精）、オウバク(黄柏)、オウヒ(桜皮)、オウレン(黄連)、オンジ(遠志)、ガジュツ（我朮）、カノコソウ（鹿子草）、カミツレ、カロニン（か楼仁）、カンゾウ（甘草）、キキョウ(桔梗)、キョウニン（杏仁）、クコシ（枸杞子）、クコヨウ（枸杞葉）、ケイガイ（荊芥）、ケイヒ(桂皮)、ケツメイシ（決明子）、ゲンチアナ、ゲンノショウコ（現証拠）、コウブシ（香附子）、ゴオウ(牛黄)、ゴミシ（五味子）、サイシン（細辛）、サンショウ（山椒）、シオン（紫苑）、ジコッピ（地骨皮）、シャクヤク（芍薬）、ジャコウ（麝香）、シャジン(沙参)、シャゼンシ(車前子)、シャゼンソウ(車前草)、獣胆(ユウタン(熊胆)を含む)、ショウキョウ(生姜)、ジリュウ（地竜）、シンイ（辛夷）、セキサン（石蒜）、セネガ、センキュウ（川きゅう）、ゼンコ（前胡）、センブリ（千振）、ソウジュツ(蒼朮)、ソウハクヒ（桑白皮）、ソヨウ（蘇葉）、タイサン（大蒜）チクセツニンジン(竹節人参)、チョウジ(丁子)、チンピ(陳皮)、トウキ（当帰）、トコン（吐根）、ナンテンジツ（南天実）、ニンジン(人参)、バイモ(貝母)、バクモンドウ（麦門冬）、ハンゲ（半夏）、バンコウカ（番紅花）、ハンピ（反鼻）、ビャクシ（白し）、ビャクジュツ(白朮)、ブクリョウ（茯苓）、ボタンピ（牡丹皮）、ボレイ（牡蠣）、マオウ(麻黄)、ロクジョウ（鹿茸）等の生薬及びこれらの抽出物（エキス、チンキ、乾燥エキス等）等が挙げられる。
【００２８】
漢方処方としては、葛根湯、桂枝湯、香蘇散、柴胡桂枝湯、小柴胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯等が挙げられる。
【００２９】
カフェイン類としては、例えば、カフェイン、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン等が挙げられる。
【００３０】
キサンチン系成分としては、例えば、アミノフィリン、ジプロフィリン、テオフィリン、プロキシフィリン等が挙げられる。
【００３１】
本発明の医薬組成物においては、消化管障害の軽減又は抑制効果等の点から、上記ロキソプロフェン又はその塩とトラネキサム酸又はその塩以外の薬物のうち、クロルフェニラミン又はその塩、コデイン類、チペピジン又はその塩、エフェドリン類、デキストロメトルファン又はその塩、ブロムヘキシン又はその塩、マオウ（麻黄）及びカフェイン類等から選ばれる１種又は２種以上を含んでいることが好ましく、クロルフェニラミン又はその塩、コデイン類、チペピジン又はその塩、エフェドリン、デキストロメトルファン又はその塩、ブロムヘキシン又はその塩、及びカフェイン類から選ばれる１種又は２種以上を含んでいることがより好ましく、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ジヒドロコデインリン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、ブロムヘキシン塩酸塩及び無水カフェインから選ばれる１種又は２種以上を含んでいることがさらに好ましい。
【００３２】
なお、本発明の医薬組成物中に含まれるロキソプロフェン又はその塩とトラネキサム酸又はその塩以外の薬物の投与量は、適宜検討して決定すればよいが、例えば、クロルフェニラミン又はその塩の投与量は、経口投与する場合、１日投与量として、０．１〜２０ｍｇが好ましい。また、コデイン類の投与量は、経口投与する場合、１日投与量として、２〜６０ｍｇが好ましく、チペピジン又はその塩の投与量は、経口投与する場合、１日投与量として、１〜３００ｍｇが好ましく、エフェドリン類の投与量は、経口投与する場合、１日投与量として、５〜５００ｍｇが好ましく、デキストロメトルファン又はその塩の投与量は、経口投与する場合、１日投与量として、０．１〜２７０ｍｇが好ましく、ブロムヘキシン又はその塩の投与量は、１日投与量として、０．１〜５０ｍｇが好ましく、マオウ（麻黄）の投与量は、経口投与する場合、１日投与量として、０．１〜２５ｇ（原生薬換算量）が好ましく、カフェイン類の投与量は、経口投与する場合、１日投与量として、１０〜６００ｍｇが好ましい。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、製剤化に際して、第十五改正日本薬局方製剤総則等に記載の公知の方法により製することができ、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬品添加物を用いて製することができる。
【００３４】
本発明の医薬組成物の剤形としては、特に限定されるべきものではなく、例えば、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、液剤、シロップ剤、ゼリー剤、トローチ剤等の経口投与製剤や外用液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲルクリーム剤、パップ剤、経皮吸収型製剤、貼付剤、リニメント剤、ローション剤、坐剤等の非経口投与製剤が挙げられる。本発明においては、経口投与製剤が好ましく、中でも固形製剤がより好ましい。なお、固形製剤は公知の方法により、糖衣やフィルムコーティング等により被覆されていても良い。
【００３５】
本発明の医薬組成物は、ＮＳＡＩＤの一種であるロキソプロフェン及び抗プラスミン作用等を有するトラネキサム酸を含有するので、頭痛・歯痛・抜歯後の疼痛・咽頭痛・耳痛・関節痛・神経痛・腰痛・筋肉痛・肩こり痛・打撲痛・骨折痛・ねんざ痛・月経痛（生理痛）・外傷痛の鎮痛、悪寒・発熱時の解熱、かぜの諸症状（のどの痛み、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み）や咽頭炎・扁桃炎（のどのはれ、のどの痛み）、口内炎等に効能又は効果を有するものである。
【００３６】
本発明の医薬組成物は、トラネキサム酸又はその塩を含有することにより、ロキソプロフェンに起因する消化管障害の虞がなく優れたものである。
また、トラネキサム酸又はその塩は、ロキソプロフェン以外のアルミノプロフェン、アンピロキシカム、アンフェナクナトリウム、インドメタシン、エトドラク、エピリゾール、オキサプロジン、ケトプロフェン、ザルトプロフェン、ジクロフェナク、スリンダク、セレコキシブ、チアプロフェン酸、チアラミド、テノキシカム、トルフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカム、プラノプロフェン、フルフェナム酸、フルルビプロフェン、プログルメタシン、メフェナム酸、メロキシカム、モフェゾラク、ロルノキシカム等の他のＮＳＡＩＤの副作用としての消化管障害（胃粘膜刺激、小腸での潰瘍形成等）を軽減又は抑制することが期待できる。
【実施例】
【００３７】
以下に、実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３８】
実施例１．ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制試験（１）
Ｗｉｓｔａｒ系ラット（Ｓｔｄ：Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴ、雄、８週齢、体重２０５．７〜２３１．３ｇ）を用い、１群６匹として試験を実施した。ラットは、試験開始前日（１６時間以上）より絶食とした。水の摂取は試験開始前１時間までは自由摂取とし、以後絶水とした。
被験薬物として、トラネキサム酸（ＴＸＡ）を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液に懸濁し、所定量（１００、４００ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ）経口投与した。また、対照群には溶媒（０．５％ＭＣ）のみをそれぞれ同容量（５ｍＬ／ｋｇ）経口投与した。
被験薬物投与１時間後に、ロキソプロフェンナトリウム水和物１００ｍｇ／２ｍＬ生理食塩水／ｋｇを各群のラットに経口投与し、胃粘膜障害を誘発した。ロキソプロフェンナトリウム水和物の投与５時間後、ラットを頚椎脱臼により安楽死させ、噴門部を結紮し胃を摘出した。幽門部から胃内に１％ホルマリン溶液１０ｍＬを注入し、幽門部を結紮後、胃全体を同ホルマリン溶液中に約２０分間浸漬して軽度に固定した。
胃粘膜障害の程度の評価は、胃を大弯に沿って切開した後、実体顕微鏡下にて腺胃部に発生した個々の損傷（びらん）の長さ（ｍｍ）を測定することにより行い、ラット１匹当たりの損傷の総和を潰瘍指数（Ｕ．Ｉ．：Ｕｌｃｅｒ Ｉｎｄｅｘ）として算出した。
対照群の潰瘍指数を１００％として、被験薬物における潰瘍抑制率（％）を算出した。結果を表１に示した。
【００３９】
【表１】
【００４０】
表１から明らかなように、トラネキサム酸はロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害を軽減した。
【００４１】
実施例２．ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制試験（２）
Ｗｉｓｔａｒ系ラット（Ｓｔｄ：Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴ、雄、８週齢、体重１９７．１〜２１７．３ｇ）を用い、被験薬物として、トラネキサム酸（ＴＸＡ）及びｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩（ＣＭ）を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液に懸濁したものを用い、所定量（（ＴＸＡ４００ｍｇ＋ＣＭ３ｍｇ）／５ｍＬ／ｋｇ）を経口投与することにより、実施例１と同様に試験を実施した。被験薬物における潰瘍抑制率（％）を算出し、結果を表２に示した。
【００４２】
【表２】
【００４３】
表１及び表２から明らかなように、トラネキサム酸とｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩を併用すると、トラネキサム酸のみを投与した場合よりもロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害をさらに軽減した。したがって、クロルフェニラミン又はその塩は、トラネキサム酸の胃粘膜障害抑制作用を増強し、併用薬物として好ましいことが判明した。
【００４４】
実施例３．ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制試験（３）
Ｗｉｓｔａｒ系ラット（Ｓｔｄ：Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴ、雄、８週齢、体重２０９．３〜２２６．９ｇ）を用い、被験薬物として、トラネキサム酸（ＴＸＡ）及び無水カフェイン（Ｃａｆ）を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液に懸濁したものを用い、所定量（（ＴＸＡ４００ｍｇ＋Ｃａｆ１００ｍｇ）／５ｍＬ／ｋｇ）を経口投与することにより、実施例１と同様に試験を実施した。被験薬物における潰瘍抑制率（％）を算出し、結果を表３に示した。
【００４５】
【表３】
【００４６】
表１及び表３から明らかなように、トラネキサム酸と無水カフェインを併用すると、トラネキサム酸のみを投与した場合よりもロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害をさらに軽減した。したがって、カフェイン類は、トラネキサム酸の胃粘膜障害抑制作用を増強し、併用薬物として好ましいことが判明した。
【００４７】
実施例４．ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制試験（４）
Ｗｉｓｔａｒ系ラット（Ｓｔｄ：Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴ、雄、８週齢、体重２０２．５〜２２９．６ｇ）を用い、被験薬物として、トラネキサム酸（ＴＸＡ）及びｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（ＭＥ）を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液に懸濁したものを用い、所定量（（ＴＸＡ４００ｍｇ＋ＭＥ６０ｍｇ）／５ｍＬ／ｋｇ）を経口投与した。
胃粘膜障害はロキソプロフェンナトリウム水和物１２０ｍｇ／２ｍＬ生理食塩水／ｋｇを経口投与することにより誘発した。
上記以外は、実施例１と同様に試験を実施した。被験薬物における潰瘍抑制率（％）を算出し、結果を表４に示した。
また、同様にして、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩６０ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇを、ジヒドロコデインリン酸塩（ＤＰ）２４ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ、チペピジンヒベンズ酸塩（ＴＨ）７５ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ、デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ＤＨ）４８ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇとなるように調製した溶液に替えて、これらを経口投与することにより試験を実施し、各被験薬物における潰瘍抑制率（％）を算出して、結果を併せて表４に示した。
【００４８】
【表４】
【００４９】
表１及び表４から明らかなように、トラネキサム酸とｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ジヒドロコデインリン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、又はデキストロメトルファン臭化水素酸塩とを併用すると、トラネキサム酸のみを投与した場合よりもロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害をさらに軽減した。したがって、エフェドリン類、コデイン類、チペピジン又はその塩、デキストロメトルファン又はその塩は、トラネキサム酸の胃粘膜障害抑制作用を増強し、併用薬物として好ましいことが判明した。
【００５０】
実施例５．ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制試験（５）
Ｗｉｓｔａｒ系ラット（Ｓｔｄ：Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴ、雄、８週齢、体重２１０．０〜２２７．６ｇ）を用い、被験薬物として、トラネキサム酸（ＴＸＡ）及びブロムヘキシン塩酸塩（ＢＨ）を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液に懸濁したものを用い、所定量（（ＴＸＡ４００ｍｇ＋ＢＨ４ｍｇ）／５ｍＬ／ｋｇ）を経口投与することにより、実施例４と同様に試験を実施した。被験薬物における潰瘍抑制率（％）を算出し、結果を表５に示した。
【００５１】
【表５】
【００５２】
表１及び表５から明らかなように、トラネキサム酸とブロムヘキシン塩酸塩とを併用すると、トラネキサム酸のみを投与した場合よりもロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害をさらに軽減した。したがって、ブロムヘキシン又はその塩は、トラネキサム酸の胃粘膜障害抑制作用を増強し、併用薬物として好ましいことが判明した。
【産業上の利用可能性】
【００５３】
本発明は、ロキソプロフェン又はその塩とトラネキサム酸又はその塩とを含有する医薬組成物を提供するものであり、本発明の医薬組成物は、ＮＳＡＩＤの一種であるロキソプロフェン及び抗プラスミン作用等を有するトラネキサム酸を含有する。
したがって、本発明の医薬組成物は、頭痛・歯痛・抜歯後の疼痛・咽頭痛・耳痛・関節痛・神経痛・腰痛・筋肉痛・肩こり痛・打撲痛・骨折痛・ねんざ痛・月経痛（生理痛）・外傷痛の鎮痛、悪寒・発熱時の解熱、かぜの諸症状（のどの痛み、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み）や咽頭炎・扁桃炎（のどのはれ、のどの痛み）、口内炎等に効能又は効果を有する。
本発明によれば、トラネキサム酸はロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減した。したがって、ロキソプロフェンに起因する消化管障害が軽減され、上述のすぐれた効能又は効果を示す医薬組成物を提供することができ、有用なものである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロキソプロフェン及びトラネキサム酸を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロキソプロフェンは、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）の一種であり、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、歯痛、急性上気道炎、手術後・外傷後・抜歯後等の消炎・鎮痛・解熱に有効なものとして知られている（非特許文献１）。
また、ロキソプロフェンは、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン等の他のＮＳＡＩＤに比べ、副作用としての消化管障害（胃粘膜刺激、小腸での潰瘍形成等）が生じにくいとされている。しかしながら、実際にロキソプロフェンに消化管障害の虞が全くないわけではなく、ロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減させる方策が検討されている。例えば、ロキソプロフェンと、胃・胃粘膜保護作用を有する生薬（特許文献１）、プロトンポンプ阻害剤（特許文献２）又は制酸剤（特許文献３）とを組み合わせた組成物が知られている。
【０００３】
一方、トラネキサム酸は、抗プラスミン作用、抗アレルギー・抗炎症作用を有し、全身性線溶亢進が関与すると考えられる出血傾向、扁桃炎、咽喉頭炎等の疾患における咽頭痛・発赤・充血・腫脹等の症状や口内炎における口内痛に用いられ（非特許文献２）、また、肝斑、老人性色素斑、炎症後色素沈着等にも用いられる薬物である（非特許文献３）。
しかしながら、トラネキサム酸とロキソプロフェンを併用した場合に消化管に対する作用がどのように変化するかについては知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００４−１６１６６７号公報
【特許文献２】特表２００７−５２２２１７号公報
【特許文献３】特開２００６−５２２１０号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】第１５改正日本薬局方解説書 株式会社廣川書店 第Ｃ−４７９０−４７９５頁
【非特許文献２】第１５改正日本薬局方解説書 株式会社廣川書店 第Ｃ−２７４３−２７４９頁
【非特許文献３】ＯＴＣハンドブック ２００８−０９ 株式会社学術情報流通センター 第６９３−６９４頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、ロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減又は抑制する新たな手段を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、ロキソプロフェンの消化管障害の発現の軽減・抑制策について鋭意研究したところ、ロキソプロフェン又はその塩に、トラネキサム酸又はその塩を配合すると、ロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減又は抑制できることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、ロキソプロフェン又はその塩とトラネキサム酸又はその塩とを含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、トラネキサム酸又はその塩を有効成分とするロキソプロフェン又はその塩に起因する消化管障害の軽減又は抑制剤を提供するものである。
【発明の効果】
【０００９】
トラネキサム酸はロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減する。したがって、ロキソプロフェン又はその塩とトラネキサム酸又はその塩とを含有する医薬組成物とすることで、消化管障害の虞がなく、ロキソプロフェンの優れたＮＳＡＩＤの効果を奏し、かつトラネキサム酸の優れた抗プラスミン作用等をも奏することができるため、優れた医薬組成物となり得る。また、トラネキサム酸は、ロキソプロフェンに起因する消化管障害の軽減又は抑制剤の有効成分として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、ロキソプロフェン又はその塩とトラネキサム酸又はその塩とを含有する医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩には、ロキソプロフェンのみならず、ロキソプロフェンの製薬上許容される塩、さらには水やアルコール等との溶媒和物が含まれる。これらは公知の方法により製造できるほか、市販のものを使用することができる。本発明において、ロキソプロフェン又はその塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物（化学名：Monosodium 2-[4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl]propanoate dihydrate）が好ましい。
【００１１】
本発明の医薬組成物に含まれるトラネキサム酸又はその塩には、トラネキサム酸のみならず、トラネキサム酸の製薬上許容される塩、さらには水やアルコール等との溶媒和物が含まれる。これらは公知の方法により製造できるほか、市販のものを使用することができる。本発明においては、トラネキサム酸又はその塩としては、トラネキサム酸が好ましい。
【００１２】
本発明の医薬組成物におけるロキソプロフェン又はその塩とトラネキサム酸又はその塩の配合比は、消化管障害の軽減又は抑制効果の点から、ロキソプロフェンナトリウム無水物１質量部に対してトラネキサム酸０．１〜２５質量部が好ましく、０．２〜１５質量部がより好ましく、０．５〜１０質量部がさらに好ましい。
【００１３】
また、本発明の医薬組成物に含まれる成分の投与量は、適宜検討して決定すればよいが、経口投与の場合、ロキソプロフェン又はその塩は、１日投与量として、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１０〜３００ｍｇが好ましく、３０〜１８０ｍｇがより好ましく、６０〜１８０ｍｇがさらに好ましい。
トラネキサム酸又はその塩は、１日投与量として、トラネキサム酸換算で５０〜２０００ｍｇが好ましく、７０〜７５０ｍｇがより好ましく、４００〜７５０ｍｇがさらに好ましい。
これら投与量は、年齢、性別、症状等により適宜増減することができ、１日１〜４回に分けて服用すればよい。
【００１４】
本発明の医薬組成物中に含まれるロキソプロフェン又はその塩の割合は、上述の１日投与量に応じて適宜検討して決定すればよいが、例えば、医薬組成物全体に対してロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１〜９７質量％が好ましく、５〜９０質量％がより好ましく、７〜８０質量％がさらに好ましい。
【００１５】
また、本発明の医薬組成物中に含まれるトラネキサム酸又はその塩の割合は、上述の１日投与量に応じて適宜検討して決定すればよいが、例えば、医薬組成物全体に対してトラネキサム酸として１〜７０質量％が好ましく、５〜６０質量％がより好ましく、７〜５０質量％がさらに好ましい。
【００１６】
本発明の医薬組成物には、医薬成分として、ロキソプロフェン又はその塩とトラネキサム酸又はその塩以外の薬物、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、抗コリン剤、生薬類、漢方処方、カフェイン類、キサンチン系成分等からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含んでいても良い。
【００１７】
解熱鎮痛剤としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、ラクチルフェネチジン、サリチル酸ナトリウム、イソプロピルアンチピリン、チアラミド塩酸塩等が挙げられる。
【００１８】
抗ヒスタミン剤としては、例えば、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩等のクロルフェニラミン又はその塩；アゼラスチン塩酸塩、イソチペンジル塩酸塩、イプロヘプチン塩酸塩、クレマスチンフマル酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェテロール塩酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェネタジン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、メトジラジン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩、アリメマジン酒石酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、メブヒドロリンナパジシル酸塩、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、メキタジン、エピナスチン塩酸塩、ジフェテロールリン酸塩、エメダスチンフマル酸塩等が挙げられる。
【００１９】
鎮咳剤としては、例えば、コデインリン酸塩、ジヒドロコデインリン酸塩等のコデイン類；チペピジンクエン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩等のチペピジン又はその塩；デキストロメトルファン臭化水素酸塩、デキストロメトルファン・フェノールフタリン塩等のデキストロメトルファン又はその塩；アロクラミド塩酸塩、クロペラスチン塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、ジブナートナトリウム、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、ジメモルファンリン酸塩、エプラジノン塩酸塩等が挙げられる。
【００２０】
ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン等が挙げられる。
【００２１】
気管支拡張剤としては、例えば、メチルエフェドリン、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、 ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、プソイドエフェドリン塩酸塩、プソイドエフェドリン硫酸塩等のエフェドリン類；トリメトキノール塩酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩等が挙げられる。
【００２２】
去痰剤としては、例えば、ブロムヘキシン塩酸塩等のブロムヘキシン又はその塩；グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、クレゾールスルホン酸カリウム、塩化アンモニウム、ｌ−メントール、アンモニア・ウイキョウ精、エチルシステイン塩酸塩、メチルシステイン塩酸塩、アンブロキソール塩酸塩、カルボシステイン等が挙げられる。
【００２３】
催眠鎮静剤としては、ブロムワレリル尿素やアリルイソプロピルアセチル尿素等が挙げられる。
【００２４】
ビタミン類としては、ビタミンＢ1、ビタミンＢ2、ビタミンＢ5、ビタミンＢ6、ビタミンＢ12、ビタミンＣ、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等（例えば、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、パンテノール、パンテチン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ヘスペリジン等）が挙げられる。
【００２５】
抗炎症剤としては、塩化リゾチーム、セラペプターゼ、ブロメライン、セミアルカリプロティナーゼ、プロナーゼ、セアプローゼ、プロクターゼ、グリチルリチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩類（例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等）等が挙げられる。
【００２６】
胃粘膜保護剤としては、アミノ酢酸、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩（アルミニウムグリシネート）、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、アルジオキサ、銅クロロフィリンナトリウム、銅クロロフィリンカリウム、メチルメチオニンスルホニウムクロリド、スクラルファート、セトラキサート塩酸塩、ソファルコン、ゲファルナート、テプレノン等が挙げられる。
抗コリン薬としては、オキシフェンサイクリミン塩酸塩、ジサイクロミン塩酸塩、メチキセン塩酸塩、スコポラミン臭化水素酸塩、ダツラエキス、チペピジウム臭化物、メチルアトロピン臭化物、メチルアニソトロピン臭化物、メチルスコポラミン臭化物、メチル−ｌ−ヒヨスチアミン臭化物、メチルベナクチジウム臭化物、ピレンゼピン塩酸塩、ブチルスコポラミン臭化物、ベラドンナエキス、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ロート根、ロート根総アルカロイドクエン酸塩等が挙げられる。
【００２７】
生薬類としては、アカメガシワ（赤芽柏）、アセンヤク（阿仙薬）、インヨウカク（淫羊霍）、ウイキョウ(茴香)、エンゴサク（延胡索）、オウゴン（黄岑）、オウセイ（黄精）、オウバク(黄柏)、オウヒ(桜皮)、オウレン(黄連)、オンジ(遠志)、ガジュツ（我朮）、カノコソウ（鹿子草）、カミツレ、カロニン（か楼仁）、カンゾウ（甘草）、キキョウ(桔梗)、キョウニン（杏仁）、クコシ（枸杞子）、クコヨウ（枸杞葉）、ケイガイ（荊芥）、ケイヒ(桂皮)、ケツメイシ（決明子）、ゲンチアナ、ゲンノショウコ（現証拠）、コウブシ（香附子）、ゴオウ(牛黄)、ゴミシ（五味子）、サイシン（細辛）、サンショウ（山椒）、シオン（紫苑）、ジコッピ（地骨皮）、シャクヤク（芍薬）、ジャコウ（麝香）、シャジン(沙参)、シャゼンシ(車前子)、シャゼンソウ(車前草)、獣胆(ユウタン(熊胆)を含む)、ショウキョウ(生姜)、ジリュウ（地竜）、シンイ（辛夷）、セキサン（石蒜）、セネガ、センキュウ（川きゅう）、ゼンコ（前胡）、センブリ（千振）、ソウジュツ(蒼朮)、ソウハクヒ（桑白皮）、ソヨウ（蘇葉）、タイサン（大蒜）チクセツニンジン(竹節人参)、チョウジ(丁子)、チンピ(陳皮)、トウキ（当帰）、トコン（吐根）、ナンテンジツ（南天実）、ニンジン(人参)、バイモ(貝母)、バクモンドウ（麦門冬）、ハンゲ（半夏）、バンコウカ（番紅花）、ハンピ（反鼻）、ビャクシ（白し）、ビャクジュツ(白朮)、ブクリョウ（茯苓）、ボタンピ（牡丹皮）、ボレイ（牡蠣）、マオウ(麻黄)、ロクジョウ（鹿茸）等の生薬及びこれらの抽出物（エキス、チンキ、乾燥エキス等）等が挙げられる。
【００２８】
漢方処方としては、葛根湯、桂枝湯、香蘇散、柴胡桂枝湯、小柴胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯等が挙げられる。
【００２９】
カフェイン類としては、例えば、カフェイン、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン等が挙げられる。
【００３０】
キサンチン系成分としては、例えば、アミノフィリン、ジプロフィリン、テオフィリン、プロキシフィリン等が挙げられる。
【００３１】
本発明の医薬組成物においては、消化管障害の軽減又は抑制効果等の点から、上記ロキソプロフェン又はその塩とトラネキサム酸又はその塩以外の薬物のうち、クロルフェニラミン又はその塩、コデイン類、チペピジン又はその塩、エフェドリン類、デキストロメトルファン又はその塩、ブロムヘキシン又はその塩、マオウ（麻黄）及びカフェイン類等から選ばれる１種又は２種以上を含んでいることが好ましく、クロルフェニラミン又はその塩、コデイン類、チペピジン又はその塩、エフェドリン、デキストロメトルファン又はその塩、ブロムヘキシン又はその塩、及びカフェイン類から選ばれる１種又は２種以上を含んでいることがより好ましく、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ジヒドロコデインリン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、ブロムヘキシン塩酸塩及び無水カフェインから選ばれる１種又は２種以上を含んでいることがさらに好ましい。
【００３２】
なお、本発明の医薬組成物中に含まれるロキソプロフェン又はその塩とトラネキサム酸又はその塩以外の薬物の投与量は、適宜検討して決定すればよいが、例えば、クロルフェニラミン又はその塩の投与量は、経口投与する場合、１日投与量として、０．１〜２０ｍｇが好ましい。また、コデイン類の投与量は、経口投与する場合、１日投与量として、２〜６０ｍｇが好ましく、チペピジン又はその塩の投与量は、経口投与する場合、１日投与量として、１〜３００ｍｇが好ましく、エフェドリン類の投与量は、経口投与する場合、１日投与量として、５〜５００ｍｇが好ましく、デキストロメトルファン又はその塩の投与量は、経口投与する場合、１日投与量として、０．１〜２７０ｍｇが好ましく、ブロムヘキシン又はその塩の投与量は、１日投与量として、０．１〜５０ｍｇが好ましく、マオウ（麻黄）の投与量は、経口投与する場合、１日投与量として、０．１〜２５ｇ（原生薬換算量）が好ましく、カフェイン類の投与量は、経口投与する場合、１日投与量として、１０〜６００ｍｇが好ましい。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、製剤化に際して、第十五改正日本薬局方製剤総則等に記載の公知の方法により製することができ、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬品添加物を用いて製することができる。
【００３４】
本発明の医薬組成物の剤形としては、特に限定されるべきものではなく、例えば、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、液剤、シロップ剤、ゼリー剤、トローチ剤等の経口投与製剤や外用液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲルクリーム剤、パップ剤、経皮吸収型製剤、貼付剤、リニメント剤、ローション剤、坐剤等の非経口投与製剤が挙げられる。本発明においては、経口投与製剤が好ましく、中でも固形製剤がより好ましい。なお、固形製剤は公知の方法により、糖衣やフィルムコーティング等により被覆されていても良い。
【００３５】
本発明の医薬組成物は、ＮＳＡＩＤの一種であるロキソプロフェン及び抗プラスミン作用等を有するトラネキサム酸を含有するので、頭痛・歯痛・抜歯後の疼痛・咽頭痛・耳痛・関節痛・神経痛・腰痛・筋肉痛・肩こり痛・打撲痛・骨折痛・ねんざ痛・月経痛（生理痛）・外傷痛の鎮痛、悪寒・発熱時の解熱、かぜの諸症状（のどの痛み、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み）や咽頭炎・扁桃炎（のどのはれ、のどの痛み）、口内炎等に効能又は効果を有するものである。
【００３６】
本発明の医薬組成物は、トラネキサム酸又はその塩を含有することにより、ロキソプロフェンに起因する消化管障害の虞がなく優れたものである。
また、トラネキサム酸又はその塩は、ロキソプロフェン以外のアルミノプロフェン、アンピロキシカム、アンフェナクナトリウム、インドメタシン、エトドラク、エピリゾール、オキサプロジン、ケトプロフェン、ザルトプロフェン、ジクロフェナク、スリンダク、セレコキシブ、チアプロフェン酸、チアラミド、テノキシカム、トルフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカム、プラノプロフェン、フルフェナム酸、フルルビプロフェン、プログルメタシン、メフェナム酸、メロキシカム、モフェゾラク、ロルノキシカム等の他のＮＳＡＩＤの副作用としての消化管障害（胃粘膜刺激、小腸での潰瘍形成等）を軽減又は抑制することが期待できる。
【実施例】
【００３７】
以下に、実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３８】
実施例１．ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制試験（１）
Ｗｉｓｔａｒ系ラット（Ｓｔｄ：Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴ、雄、８週齢、体重２０５．７〜２３１．３ｇ）を用い、１群６匹として試験を実施した。ラットは、試験開始前日（１６時間以上）より絶食とした。水の摂取は試験開始前１時間までは自由摂取とし、以後絶水とした。
被験薬物として、トラネキサム酸（ＴＸＡ）を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液に懸濁し、所定量（１００、４００ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ）経口投与した。また、対照群には溶媒（０．５％ＭＣ）のみをそれぞれ同容量（５ｍＬ／ｋｇ）経口投与した。
被験薬物投与１時間後に、ロキソプロフェンナトリウム水和物１００ｍｇ／２ｍＬ生理食塩水／ｋｇを各群のラットに経口投与し、胃粘膜障害を誘発した。ロキソプロフェンナトリウム水和物の投与５時間後、ラットを頚椎脱臼により安楽死させ、噴門部を結紮し胃を摘出した。幽門部から胃内に１％ホルマリン溶液１０ｍＬを注入し、幽門部を結紮後、胃全体を同ホルマリン溶液中に約２０分間浸漬して軽度に固定した。
胃粘膜障害の程度の評価は、胃を大弯に沿って切開した後、実体顕微鏡下にて腺胃部に発生した個々の損傷（びらん）の長さ（ｍｍ）を測定することにより行い、ラット１匹当たりの損傷の総和を潰瘍指数（Ｕ．Ｉ．：Ｕｌｃｅｒ Ｉｎｄｅｘ）として算出した。
対照群の潰瘍指数を１００％として、被験薬物における潰瘍抑制率（％）を算出した。結果を表１に示した。
【００３９】
【表１】
【００４０】
表１から明らかなように、トラネキサム酸はロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害を軽減した。
【００４１】
実施例２．ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制試験（２）
Ｗｉｓｔａｒ系ラット（Ｓｔｄ：Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴ、雄、８週齢、体重１９７．１〜２１７．３ｇ）を用い、被験薬物として、トラネキサム酸（ＴＸＡ）及びｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩（ＣＭ）を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液に懸濁したものを用い、所定量（（ＴＸＡ４００ｍｇ＋ＣＭ３ｍｇ）／５ｍＬ／ｋｇ）を経口投与することにより、実施例１と同様に試験を実施した。被験薬物における潰瘍抑制率（％）を算出し、結果を表２に示した。
【００４２】
【表２】
【００４３】
表１及び表２から明らかなように、トラネキサム酸とｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩を併用すると、トラネキサム酸のみを投与した場合よりもロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害をさらに軽減した。したがって、クロルフェニラミン又はその塩は、トラネキサム酸の胃粘膜障害抑制作用を増強し、併用薬物として好ましいことが判明した。
【００４４】
実施例３．ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制試験（３）
Ｗｉｓｔａｒ系ラット（Ｓｔｄ：Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴ、雄、８週齢、体重２０９．３〜２２６．９ｇ）を用い、被験薬物として、トラネキサム酸（ＴＸＡ）及び無水カフェイン（Ｃａｆ）を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液に懸濁したものを用い、所定量（（ＴＸＡ４００ｍｇ＋Ｃａｆ１００ｍｇ）／５ｍＬ／ｋｇ）を経口投与することにより、実施例１と同様に試験を実施した。被験薬物における潰瘍抑制率（％）を算出し、結果を表３に示した。
【００４５】
【表３】
【００４６】
表１及び表３から明らかなように、トラネキサム酸と無水カフェインを併用すると、トラネキサム酸のみを投与した場合よりもロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害をさらに軽減した。したがって、カフェイン類は、トラネキサム酸の胃粘膜障害抑制作用を増強し、併用薬物として好ましいことが判明した。
【００４７】
実施例４．ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制試験（４）
Ｗｉｓｔａｒ系ラット（Ｓｔｄ：Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴ、雄、８週齢、体重２０２．５〜２２９．６ｇ）を用い、被験薬物として、トラネキサム酸（ＴＸＡ）及びｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（ＭＥ）を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液に懸濁したものを用い、所定量（（ＴＸＡ４００ｍｇ＋ＭＥ６０ｍｇ）／５ｍＬ／ｋｇ）を経口投与した。
胃粘膜障害はロキソプロフェンナトリウム水和物１２０ｍｇ／２ｍＬ生理食塩水／ｋｇを経口投与することにより誘発した。
上記以外は、実施例１と同様に試験を実施した。被験薬物における潰瘍抑制率（％）を算出し、結果を表４に示した。
また、同様にして、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩６０ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇを、ジヒドロコデインリン酸塩（ＤＰ）２４ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ、チペピジンヒベンズ酸塩（ＴＨ）７５ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ、デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ＤＨ）４８ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇとなるように調製した溶液に替えて、これらを経口投与することにより試験を実施し、各被験薬物における潰瘍抑制率（％）を算出して、結果を併せて表４に示した。
【００４８】
【表４】
【００４９】
表１及び表４から明らかなように、トラネキサム酸とｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ジヒドロコデインリン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、又はデキストロメトルファン臭化水素酸塩とを併用すると、トラネキサム酸のみを投与した場合よりもロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害をさらに軽減した。したがって、エフェドリン類、コデイン類、チペピジン又はその塩、デキストロメトルファン又はその塩は、トラネキサム酸の胃粘膜障害抑制作用を増強し、併用薬物として好ましいことが判明した。
【００５０】
実施例５．ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制試験（５）
Ｗｉｓｔａｒ系ラット（Ｓｔｄ：Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴ、雄、８週齢、体重２１０．０〜２２７．６ｇ）を用い、被験薬物として、トラネキサム酸（ＴＸＡ）及びブロムヘキシン塩酸塩（ＢＨ）を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液に懸濁したものを用い、所定量（（ＴＸＡ４００ｍｇ＋ＢＨ４ｍｇ）／５ｍＬ／ｋｇ）を経口投与することにより、実施例４と同様に試験を実施した。被験薬物における潰瘍抑制率（％）を算出し、結果を表５に示した。
【００５１】
【表５】
【００５２】
表１及び表５から明らかなように、トラネキサム酸とブロムヘキシン塩酸塩とを併用すると、トラネキサム酸のみを投与した場合よりもロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害をさらに軽減した。したがって、ブロムヘキシン又はその塩は、トラネキサム酸の胃粘膜障害抑制作用を増強し、併用薬物として好ましいことが判明した。
【産業上の利用可能性】
【００５３】
本発明は、ロキソプロフェン又はその塩とトラネキサム酸又はその塩とを含有する医薬組成物を提供するものであり、本発明の医薬組成物は、ＮＳＡＩＤの一種であるロキソプロフェン及び抗プラスミン作用等を有するトラネキサム酸を含有する。
したがって、本発明の医薬組成物は、頭痛・歯痛・抜歯後の疼痛・咽頭痛・耳痛・関節痛・神経痛・腰痛・筋肉痛・肩こり痛・打撲痛・骨折痛・ねんざ痛・月経痛（生理痛）・外傷痛の鎮痛、悪寒・発熱時の解熱、かぜの諸症状（のどの痛み、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み）や咽頭炎・扁桃炎（のどのはれ、のどの痛み）、口内炎等に効能又は効果を有する。
本発明によれば、トラネキサム酸はロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減した。したがって、ロキソプロフェンに起因する消化管障害が軽減され、上述のすぐれた効能又は効果を示す医薬組成物を提供することができ、有用なものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロキソプロフェン又はその塩とトラネキサム酸又はその塩とを含有する医薬組成物。
【請求項２】
ロキソプロフェン又はその塩がロキソプロフェンナトリウム水和物である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
ロキソプロフェンナトリウム水和物を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、１０〜３００ｍｇを１日量として含有する請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
トラネキサム酸又はその塩を、トラネキサム酸換算で、５０〜２０００ｍｇを１日量として含有する請求項２又は３記載の医薬組成物。
【請求項５】
経口投与製剤である請求項１〜４いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
固形製剤である請求項１〜４いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７】
トラネキサム酸又はその塩を有効成分とするロキソプロフェン又はその塩に起因する消化管障害の軽減又は抑制剤。
【請求項１】
ロキソプロフェン又はその塩とトラネキサム酸又はその塩とを含有する医薬組成物。
【請求項２】
ロキソプロフェン又はその塩がロキソプロフェンナトリウム水和物である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
ロキソプロフェンナトリウム水和物を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、１０〜３００ｍｇを１日量として含有する請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
トラネキサム酸又はその塩を、トラネキサム酸換算で、５０〜２０００ｍｇを１日量として含有する請求項２又は３記載の医薬組成物。
【請求項５】
経口投与製剤である請求項１〜４いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
固形製剤である請求項１〜４いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７】
トラネキサム酸又はその塩を有効成分とするロキソプロフェン又はその塩に起因する消化管障害の軽減又は抑制剤。
【公開番号】特開２０１０−８３８８２（Ｐ２０１０−８３８８２Ａ）
【公開日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２０４９５９（Ｐ２００９−２０４９５９）
【出願日】平成２１年９月４日（２００９．９．４）
【出願人】（０００１６３００６）興和株式会社 (618)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年９月４日（２００９．９．４）
【出願人】（０００１６３００６）興和株式会社 (618)
【Ｆターム（参考）】
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