ロキソプロフェン含有医薬組成物
【課題】ロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減又は抑制する新たな手段の提供。
【解決手段】エフェドリン類とロキソプロフェン又はその塩とを含有する医薬組成物。
【解決手段】エフェドリン類とロキソプロフェン又はその塩とを含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロキソプロフェンを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロキソプロフェンは、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）の一種であり、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、歯痛、急性上気道炎、手術後・外傷後・抜歯後等の消炎・鎮痛・解熱に有効なものとして知られている（非特許文献１）。
また、ロキソプロフェンは、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン等の他のＮＳＡＩＤに比べ、副作用として消化管障害（胃粘膜刺激、小腸での潰瘍形成等）を生じにくいとされている。しかしながら、実際にロキソプロフェンに消化管障害の虞が全くないわけではなく、ロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減させる方策が種々検討されている。例えば、ロキソプロフェンと、胃・胃粘膜保護作用を有する生薬（特許文献１）、プロトンポンプ阻害剤（特許文献２）又は制酸剤（特許文献３）とを組み合わせた組成物が知られている。
【０００３】
一方、エフェドリン類は、交感神経興奮作用に基づく気管支拡張作用により、鎮咳効果をもたらすことが知られている。このため、ＯＴＣ薬としては、鎮咳成分として、かぜ薬、鎮咳・去痰薬に配合され、また、血管収縮作用による鼻づまりの緩和を目的として鼻炎用内服薬等に配合される薬物である（非特許文献２及び３）。
【０００４】
ロキソプロフェンとエフェドリン類の組み合せは幾つか知られている。例えば、ロキソプロフェンとメチルエフェドリンを組み合わせることにより、抗炎症作用及び解熱作用が増強すること（特許文献４）、ロキソプロフェンとプソイドエフェドリンを組み合わせることにより、ロキソプロフェンの抗くしゃみ作用が増強すること（特許文献５）、ロキソプロフェンとメチルエフェドリン塩酸塩を組み合わせると、気道杯細胞過形成抑制作用を示すこと（特許文献６）が知られている。
しかしながら、エフェドリン類と、ロキソプロフェンとを併用した場合に、消化管に対する作用がどのように変化するかについては知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００４−１６１６６７号公報
【特許文献２】特表２００７−５２２２１７号公報
【特許文献３】特開２００６−５２２１０号公報
【特許文献４】特開２０００−１４３５０５号公報
【特許文献５】特開２００４−２３６２号公報
【特許文献６】特開２００７−３１４５１７号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】第１５改正日本薬局方解説書 株式会社廣川書店 第Ｃ−４７９０−４７９５頁
【非特許文献２】ＯＴＣハンドブック ２００８−０９ 株式会社学術情報センター 第２９０頁
【非特許文献３】ＯＴＣハンドブック ２００８−０９ 株式会社学術情報センター 第３６９頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、ロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減又は抑制する新たな手段を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、ロキソプロフェンの消化管障害の発現の軽減・抑制策について鋭意研究したところ、ロキソプロフェン又はその塩に、エフェドリン類を配合すると、ロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減又は抑制できることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は、エフェドリン類とロキソプロフェン又はその塩とを含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、エフェドリン類を有効成分とするロキソプロフェン又はその塩に起因する消化管障害の軽減又は抑制剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１０】
エフェドリン類は、ロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減する。
したがって、エフェドリン類とロキソプロフェン又はその塩とを含有する医薬組成物とすることで、消化管障害の虞がなく、ロキソプロフェンの優れたＮＳＡＩＤの効果を奏し、かつエフェドリン類の優れた鎮咳作用、血管収縮作用等をも奏することができるため、優れた医薬組成物となり得る。また、エフェドリン類は、ロキソプロフェンに起因する消化管障害の軽減又は抑制剤の有効成分として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、エフェドリン類とロキソプロフェン又はその塩とを含有する医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩には、ロキソプロフェンのみならず、ロキソプロフェンの製薬上許容される塩、さらには水やアルコール等との溶媒和物が含まれる。これらは公知のものであり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを使用することができる。本発明において、ロキソプロフェン又はその塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物（化学名：Monosodium 2-[4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl]propanoate dihydrate）が好ましい。
【００１２】
本発明の医薬組成物にはエフェドリン類が含まれる。当該エフェドリン類は、エフェドリン及びエフェドリンの誘導体並びにこれらの塩からなる群より選ばれる１種以上を含む概念である。このうち、エフェドリンの誘導体が好ましい。
上記エフェドリン誘導体としては、ノルエフェドリン（フェニルプロパノールアミン）、メチルエフェドリン等が挙げられ、メチルエフェドリンが特に好ましい。また、塩としては、無機酸や有機酸の塩が挙げられ、好適な具体例としては、塩酸塩、硫酸塩、サッカリン塩が挙げられる。
また、エフェドリンには２つの不斉炭素が存するため、種々の光学異性体を有するが、本発明においては、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。本発明においては、ｌ−体、ｄｌ−体が好ましい。
なお、エフェドリン類は、公知物質であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを使用することができる。
【００１３】
本発明におけるエフェドリン類の好適な具体例としては、例えば、ｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、プソイドエフェドリン塩酸塩、プソイドエフェドリン硫酸塩等が挙げられ、これらは１種のみを用いてもよく、また２種以上を混合して用いてもよい。なお、エフェドリンとプソイドエフェドリンは互いにエナンチオマーの関係にあるものである。
【００１４】
また、エフェドリン類としては、これらを成分として含有するマオウ（麻黄）も用いることができる。
マオウは、第十五改正日本薬局方に掲載されているとおり、Ephedra sinica Stapf、Ephedra intermedia Schrenk et C. A.又はEphedra equisetina Bunge(Ephedraceae)の地上茎を意味する。マオウは必要に応じてその形態を調節することができ、小片、小塊に切断若しくは破砕、又は粉末に粉砕することができる。例えば、マオウの粉末は「マオウ末」という。
【００１５】
また、マオウは、第十五改正日本薬局方製剤総則等に記載の公知の方法に基づき、適当な大きさとした後に、適当な浸出剤を加えて浸出した液や浸出液を濃縮した液、すなわち「エキス」や「チンキ」等としてもよい。浸出剤としては、メタノール、エタノール及びｎ−ブタノール等の低級一価アルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール及びグリセリン等の低級多価アルコール、ジエチルエーテル等のエーテル類、アセトン及びエチルメチルケトン等のケトン類、酢酸エチルエステル等のエステル類、ジクロロメタン及びクロロホルム等のハロゲノアルカン類、ベンゼン及びトルエン等芳香族炭化水素、及び水等が挙げられる。これらは各々単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。さらにエキスは乾燥することもできる。
【００１６】
本発明において、エフェドリン類としてマオウを用いる場合、マオウ末、マオウ流エキス、マオウ軟エキス、マオウ乾燥エキス、マオウエキス等が好ましい。これらは、上述のとおり、公知の方法により製造してもよいし、また市販品を用いてもよい。さらに、マオウを用いる場合は、マオウを含む漢方処方である、葛根湯、小青竜湯、麻黄湯等を用いることもできる。
【００１７】
本発明の医薬組成物に含まれる成分の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、経口投与の場合、ロキソプロフェン又はその塩は、１日あたり、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１０〜３００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜２４０ｍｇ服用できる量がより好ましく、３０〜１８０ｍｇ服用できる量がさらに好ましく、６０〜１８０ｍｇ服用できる量が特に好ましい。
また、エフェドリン類は、１日あたり、５〜５００ｍｇ服用できる量が好ましく、１０〜３６０ｍｇ服用できる量がより好ましく、２０〜２４０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
【００１８】
なお、エフェドリン類の一部又は全ては、上述のマオウに代替することができる。マオウは、１日あたり、０．１〜２５ｇ（原生薬換算量）服用できる量が好ましく、０．２５〜１０ｇ（原生薬換算量）服用できる量がより好ましく、０．４〜４ｇ（原生薬換算量）服用できる量がさらに好ましい。
これら投与量は、年齢、性別、症状等により適宜増減することができ、１日１〜４回に分けて服用すればよい。
【００１９】
本発明の医薬組成物中に含まれるロキソプロフェン又はその塩の割合は、上述の１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、例えば、医薬組成物全体に対してロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１〜９７質量％が好ましく、５〜９０質量％がさらに好ましく、７〜８０質量％が特に好ましい。
【００２０】
また、本発明の医薬組成物中に含まれるエフェドリン類の割合は、上述の１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、例えば、医薬組成物全体に対して０．１〜４０質量％が好ましく、０．５〜２０質量％がさらに好ましく、１〜１０質量％が特に好ましい。
【００２１】
本発明の医薬組成物において、ロキソプロフェン又はその塩とエフェドリン類の配合比は、上述の１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェンナトリウム無水物１質量部に対してエフェドリン類が、０．０１５〜５０質量部が好ましく、０．０５〜１２質量部がより好ましく、０．１〜４質量部が特に好ましい。
【００２２】
本発明の医薬組成物には、医薬成分として、エフェドリン類とロキソプロフェン又はその塩以外の薬物、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、抗コリン剤、生薬類、漢方処方、カフェイン類、キサンチン系成分等からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含んでいても良い。
【００２３】
解熱鎮痛剤としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、ラクチルフェネチジン、サリチル酸ナトリウム、イソプロピルアンチピリン、チアラミド塩酸塩等が挙げられる。
【００２４】
抗ヒスタミン剤としては、例えば、アゼラスチン塩酸塩、イソチペンジル塩酸塩、イプロヘプチン塩酸塩、クレマスチンフマル酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェテロール塩酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェネタジン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、メトジラジン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩、アリメマジン酒石酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、メブヒドロリンナパジシル酸塩、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、 ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、メキタジン、エピナスチン塩酸塩、ジフェテロールリン酸塩等が挙げられる。
【００２５】
鎮咳剤としては、例えば、アロクラミド塩酸塩、クロペラスチン塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、チペピジンクエン酸塩、ジブナートナトリウム、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、デキストロメトルファン・フェノールフタリン塩、チペピジンヒベンズ酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、コデインリン酸塩、ジヒドロコデインリン酸塩、ジメモルファンリン酸塩、エプラジノン塩酸塩等が挙げられる。
【００２６】
ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン等が挙げられる。
【００２７】
気管支拡張剤としては、例えば、トリメトキノール塩酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩等が挙げられる。
【００２８】
去痰剤としては、例えば、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、クレゾールスルホン酸カリウム、塩化アンモニウム、ｌ−メントール、アンモニア・ウイキョウ精、エチルシステイン塩酸塩、メチルシステイン塩酸塩、ブロムヘキシン塩酸塩、アンブロキソール塩酸塩、カルボシステイン等が挙げられる。
【００２９】
催眠鎮静剤としては、例えば、ブロムワレリル尿素、アリルイソプロピルアセチル尿素等が挙げられる。
【００３０】
ビタミン類としては、例えば、ビタミンＢ1、ビタミンＢ2、ビタミンＢ5、ビタミンＢ6、ビタミンＢ12、ビタミンＣ、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等（例えば、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、パンテノール、パンテチン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ヘスペリジン等）が挙げられる。
【００３１】
抗炎症剤としては、例えば、塩化リゾチーム、セラペプターゼ、ブロメライン、セミアルカリプロティナーゼ、プロナーゼ、セアプローゼ、プロクターゼ、グリチルリチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩類（例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等）、トラネキサム酸等が挙げられる。
【００３２】
胃粘膜保護剤としては、例えば、アミノ酢酸、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩（アルミニウムグリシネート）、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、アルジオキサ、銅クロロフィリンナトリウム、銅クロロフィリンカリウム、メチルメチオニンスルホニウムクロリド、スクラルファート、セトラキサート塩酸塩、ソファルコン、ゲファルナート、テプレノン等が挙げられる。
【００３３】
抗コリン薬としては、例えば、オキシフェンサイクリミン塩酸塩、ジサイクロミン塩酸塩、メチキセン塩酸塩、スコポラミン臭化水素酸塩、ダツラエキス、チペピジウム臭化物、メチルアトロピン臭化物、メチルアニソトロピン臭化物、メチルスコポラミン臭化物、メチル−ｌ−ヒヨスチアミン臭化物、メチルベナクチジウム臭化物、ピレンゼピン塩酸塩、ブチルスコポラミン臭化物、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ロート根、ロート根総アルカロイドクエン酸塩等が挙げられる。
【００３４】
生薬類としては、例えば、アカメガシワ（赤芽柏）、アセンヤク（阿仙薬）、インヨウカク（淫羊霍）、ウイキョウ(茴香)、ウコン（鬱金）、エンゴサク（延胡索）、エンメイソウ（延命草）、オウゴン（黄岑）、オウセイ（黄精）、オウバク(黄柏)、オウヒ(桜皮)、オウレン(黄連)、オンジ(遠志)、ガジュツ（我朮）、カノコソウ（鹿子草）、カミツレ、カロニン（か楼仁）、カンゾウ（甘草）、キキョウ(桔梗)、キョウニン（杏仁）、クコシ（枸杞子）、クコヨウ（枸杞葉）、ケイガイ（荊芥）、ケイヒ(桂皮)、ケツメイシ（決明子）、ゲンチアナ、ゲンノショウコ（現証拠）、コウブシ（香附子）、ゴオウ(牛黄)、ゴミシ（五味子）、サイシン（細辛）、サンショウ（山椒）、シオン（紫苑）、ジコッピ（地骨皮）、シャクヤク（芍薬）、ジャコウ（麝香）、シャジン(沙参)、シャゼンシ(車前子)、シャゼンソウ(車前草)、獣胆(ユウタン(熊胆)を含む)、ショウキョウ(生姜)、ジリュウ（地竜）、シンイ（辛夷）、セキサン（石蒜）、セネガ、センキュウ（川きゅう）、ゼンコ（前胡）、センブリ（千振）、ソウジュツ（蒼朮)、ソウハクヒ（桑白皮）、ソヨウ（蘇葉）、タイサン（大蒜）チクセツニンジン(竹節人参)、チョウジ(丁子)、チンピ(陳皮)、トウキ（当帰）、トコン（吐根）、ナンテンジツ（南天実）、ニンジン(人参)、バイモ(貝母)、バクモンドウ（麦門冬）、ハッカ（薄荷）、ハンゲ（半夏）、バンコウカ（番紅花）、ハンピ（反鼻）、ビャクシ（白し）、ビャクジュツ(白朮)、ブクリョウ（茯苓）、ボタンピ（牡丹皮）、ボレイ（牡蠣）、ロクジョウ（鹿茸）等の生薬及びこれらの抽出物（エキス、チンキ、乾燥エキス等）等が挙げられる。
【００３５】
漢方処方としては、例えば、桂枝湯、香蘇散、柴胡桂枝湯、小柴胡湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯等が挙げられる。
【００３６】
カフェイン類としては、例えば、カフェイン、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン等が挙げられる。
【００３７】
キサンチン系成分としては、例えば、アミノフィリン、ジプロフィリン、テオフィリン、プロキシフィリン等が挙げられる。
【００３８】
本発明の医薬組成物は、製剤化に際して、第十五改正日本薬局方製剤総則等に記載の公知の方法により製することができ、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬品添加物を用いて製することができる。
【００３９】
本発明の医薬組成物の剤形としては、特に限定されるべきものではなく、例えば、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、液剤、シロップ剤、ゼリー剤、トローチ剤等の経口投与製剤や外用液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲルクリーム剤、パップ剤、経皮吸収型製剤、貼付剤、リニメント剤、ローション剤、坐剤等の非経口投与製剤が挙げられる。本発明においては、経口投与製剤が好ましく、中でも固形製剤がより好ましい。なお、固形製剤は公知の方法により、糖衣やフィルムコーティング等により被覆されていても良い。
【００４０】
本発明の医薬組成物は、鎮咳作用、血管収縮作用等を有するエフェドリン類及びＮＳＡＩＤの一種であるロキソプロフェンを含有するので、頭痛・歯痛・抜歯後の疼痛・咽頭痛・耳痛・関節痛・神経痛・腰痛・筋肉痛・肩こり痛・打撲痛・骨折痛・ねんざ痛・月経痛（生理痛）・外傷痛の鎮痛、悪寒・発熱時の解熱、かぜの諸症状（のどの痛み、せき、たん、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み）、せき、たん等に効能又は効果を有するものである。
【００４１】
本発明の医薬組成物は、エフェドリン類を含有することにより、ロキソプロフェンに起因する消化管障害の虞がなく優れたものである。従って、消化性潰瘍の罹患者や既往歴のある患者も、ロキソプロフェンに起因する消化管障害の虞なく、ロキソプロフェン又はその塩を服用することができる。
また、エフェドリン類は、ロキソプロフェン以外のアルミノプロフェン、アンピロキシカム、アンフェナクナトリウム、イブプロフェン、インドメタシン、エトドラク、エピリゾール、オキサプロジン、ケトプロフェン、ザルトプロフェン、ジクロフェナク、スリンダク、セレコキシブ、チアプロフェン酸、チアラミド、テノキシカム、トルフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカム、プラノプロフェン、フルフェナム酸、フルルビプロフェン、プログルメタシン、メフェナム酸、メロキシカム、モフェゾラク、ロキソプロフェン、ロルノキシカム等の他のＮＳＡＩＤの副作用としての消化管障害（胃粘膜刺激、小腸での潰瘍形成等）を軽減又は抑制することが期待できる。
【実施例】
【００４２】
以下に、実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４３】
実施例１．ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制作用
Ｗｉｓｔａｒ系ラット（Ｓｔｄ：Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴ、雄、８週齢、体重２００．６〜２３９．４ｇ）を用い、１群６匹として試験を実施した。ラットは、試験開始前日（１６時間以上）より絶食とした。水の摂取は試験開始前１時間までは自由摂取とし、以後絶水とした。
被験薬物として、メチルエフェドリン（ＭＥ）を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液に懸濁し、所定量（２０、６０、１８０ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ）経口投与した。また、対照群には溶媒（０．５％ＭＣ）のみをそれぞれ同容量（５ｍＬ／ｋｇ）経口投与した。
被験薬物投与１時間後に、ロキソプロフェンナトリウム水和物１２０ｍｇ／２ｍＬ生理食塩水／ｋｇを各群のラットに経口投与し、胃粘膜障害を誘発した。ロキソプロフェンナトリウム水和物の投与５時間後、ラットを頚椎脱臼により安楽死させ、噴門部を結紮し胃を摘出した。幽門部から胃内に１％ホルマリン溶液１０ｍＬを注入し、幽門部を結紮後、胃全体を同ホルマリン溶液中に約２０分間浸漬して軽度に固定した。
胃粘膜障害の程度の評価は、胃を大弯に沿って切開した後、実体顕微鏡下にて腺胃部に発生した個々の損傷（びらん）の長さ（ｍｍ）を測定することにより行い、ラット１匹当たりの損傷の総和を潰瘍指数（Ｕ．Ｉ．：Ｕｌｃｅｒ Ｉｎｄｅｘ）として算出した。次式に従い、被験薬物における潰瘍抑制率（％）を算出した。
潰瘍抑制率（％）＝｛１−（被験薬物の潰瘍指数／対照群の潰瘍指数）｝×１００
結果を表１に示す。
【００４４】
【表１】
【００４５】
表１から明らかなように、メチルエフェドリンはロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害を軽減した。この結果から、エフェドリン類がロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害を軽減することが判明した。
【産業上の利用可能性】
【００４６】
本発明は、エフェドリン類と、ロキソプロフェン又はその塩とを含有する医薬組成物を提供するものであり、本発明の医薬組成物は、ＮＳＡＩＤの一種であるロキソプロフェン及び鎮咳作用、血管収縮作用等を有するエフェドリン類を含有する。
したがって、本発明の医薬組成物は、頭痛・歯痛・抜歯後の疼痛・咽頭痛・耳痛・関節痛・神経痛・腰痛・筋肉痛・肩こり痛・打撲痛・骨折痛・ねんざ痛・月経痛（生理痛）・外傷痛の鎮痛、悪寒・発熱時の解熱、かぜの諸症状（のどの痛み、せき、たん、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み）、せき、たん等に効能又は効果を有する。
また、本発明によれば、エフェドリン類はロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減した。したがって、本発明によると、ロキソプロフェンに起因する消化管障害が軽減され、上述のすぐれた効能又は効果を示す医薬組成物を提供することができ、消化性潰瘍の罹患者や既往歴のある患者も、ロキソプロフェンに起因する消化管障害の虞なく、ロキソプロフェン又はその塩を服用することができるため、極めて有用なものである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロキソプロフェンを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロキソプロフェンは、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）の一種であり、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、歯痛、急性上気道炎、手術後・外傷後・抜歯後等の消炎・鎮痛・解熱に有効なものとして知られている（非特許文献１）。
また、ロキソプロフェンは、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン等の他のＮＳＡＩＤに比べ、副作用として消化管障害（胃粘膜刺激、小腸での潰瘍形成等）を生じにくいとされている。しかしながら、実際にロキソプロフェンに消化管障害の虞が全くないわけではなく、ロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減させる方策が種々検討されている。例えば、ロキソプロフェンと、胃・胃粘膜保護作用を有する生薬（特許文献１）、プロトンポンプ阻害剤（特許文献２）又は制酸剤（特許文献３）とを組み合わせた組成物が知られている。
【０００３】
一方、エフェドリン類は、交感神経興奮作用に基づく気管支拡張作用により、鎮咳効果をもたらすことが知られている。このため、ＯＴＣ薬としては、鎮咳成分として、かぜ薬、鎮咳・去痰薬に配合され、また、血管収縮作用による鼻づまりの緩和を目的として鼻炎用内服薬等に配合される薬物である（非特許文献２及び３）。
【０００４】
ロキソプロフェンとエフェドリン類の組み合せは幾つか知られている。例えば、ロキソプロフェンとメチルエフェドリンを組み合わせることにより、抗炎症作用及び解熱作用が増強すること（特許文献４）、ロキソプロフェンとプソイドエフェドリンを組み合わせることにより、ロキソプロフェンの抗くしゃみ作用が増強すること（特許文献５）、ロキソプロフェンとメチルエフェドリン塩酸塩を組み合わせると、気道杯細胞過形成抑制作用を示すこと（特許文献６）が知られている。
しかしながら、エフェドリン類と、ロキソプロフェンとを併用した場合に、消化管に対する作用がどのように変化するかについては知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００４−１６１６６７号公報
【特許文献２】特表２００７−５２２２１７号公報
【特許文献３】特開２００６−５２２１０号公報
【特許文献４】特開２０００−１４３５０５号公報
【特許文献５】特開２００４−２３６２号公報
【特許文献６】特開２００７−３１４５１７号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】第１５改正日本薬局方解説書 株式会社廣川書店 第Ｃ−４７９０−４７９５頁
【非特許文献２】ＯＴＣハンドブック ２００８−０９ 株式会社学術情報センター 第２９０頁
【非特許文献３】ＯＴＣハンドブック ２００８−０９ 株式会社学術情報センター 第３６９頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、ロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減又は抑制する新たな手段を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、ロキソプロフェンの消化管障害の発現の軽減・抑制策について鋭意研究したところ、ロキソプロフェン又はその塩に、エフェドリン類を配合すると、ロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減又は抑制できることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は、エフェドリン類とロキソプロフェン又はその塩とを含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、エフェドリン類を有効成分とするロキソプロフェン又はその塩に起因する消化管障害の軽減又は抑制剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１０】
エフェドリン類は、ロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減する。
したがって、エフェドリン類とロキソプロフェン又はその塩とを含有する医薬組成物とすることで、消化管障害の虞がなく、ロキソプロフェンの優れたＮＳＡＩＤの効果を奏し、かつエフェドリン類の優れた鎮咳作用、血管収縮作用等をも奏することができるため、優れた医薬組成物となり得る。また、エフェドリン類は、ロキソプロフェンに起因する消化管障害の軽減又は抑制剤の有効成分として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、エフェドリン類とロキソプロフェン又はその塩とを含有する医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩には、ロキソプロフェンのみならず、ロキソプロフェンの製薬上許容される塩、さらには水やアルコール等との溶媒和物が含まれる。これらは公知のものであり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを使用することができる。本発明において、ロキソプロフェン又はその塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物（化学名：Monosodium 2-[4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl]propanoate dihydrate）が好ましい。
【００１２】
本発明の医薬組成物にはエフェドリン類が含まれる。当該エフェドリン類は、エフェドリン及びエフェドリンの誘導体並びにこれらの塩からなる群より選ばれる１種以上を含む概念である。このうち、エフェドリンの誘導体が好ましい。
上記エフェドリン誘導体としては、ノルエフェドリン（フェニルプロパノールアミン）、メチルエフェドリン等が挙げられ、メチルエフェドリンが特に好ましい。また、塩としては、無機酸や有機酸の塩が挙げられ、好適な具体例としては、塩酸塩、硫酸塩、サッカリン塩が挙げられる。
また、エフェドリンには２つの不斉炭素が存するため、種々の光学異性体を有するが、本発明においては、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。本発明においては、ｌ−体、ｄｌ−体が好ましい。
なお、エフェドリン類は、公知物質であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを使用することができる。
【００１３】
本発明におけるエフェドリン類の好適な具体例としては、例えば、ｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、プソイドエフェドリン塩酸塩、プソイドエフェドリン硫酸塩等が挙げられ、これらは１種のみを用いてもよく、また２種以上を混合して用いてもよい。なお、エフェドリンとプソイドエフェドリンは互いにエナンチオマーの関係にあるものである。
【００１４】
また、エフェドリン類としては、これらを成分として含有するマオウ（麻黄）も用いることができる。
マオウは、第十五改正日本薬局方に掲載されているとおり、Ephedra sinica Stapf、Ephedra intermedia Schrenk et C. A.又はEphedra equisetina Bunge(Ephedraceae)の地上茎を意味する。マオウは必要に応じてその形態を調節することができ、小片、小塊に切断若しくは破砕、又は粉末に粉砕することができる。例えば、マオウの粉末は「マオウ末」という。
【００１５】
また、マオウは、第十五改正日本薬局方製剤総則等に記載の公知の方法に基づき、適当な大きさとした後に、適当な浸出剤を加えて浸出した液や浸出液を濃縮した液、すなわち「エキス」や「チンキ」等としてもよい。浸出剤としては、メタノール、エタノール及びｎ−ブタノール等の低級一価アルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール及びグリセリン等の低級多価アルコール、ジエチルエーテル等のエーテル類、アセトン及びエチルメチルケトン等のケトン類、酢酸エチルエステル等のエステル類、ジクロロメタン及びクロロホルム等のハロゲノアルカン類、ベンゼン及びトルエン等芳香族炭化水素、及び水等が挙げられる。これらは各々単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。さらにエキスは乾燥することもできる。
【００１６】
本発明において、エフェドリン類としてマオウを用いる場合、マオウ末、マオウ流エキス、マオウ軟エキス、マオウ乾燥エキス、マオウエキス等が好ましい。これらは、上述のとおり、公知の方法により製造してもよいし、また市販品を用いてもよい。さらに、マオウを用いる場合は、マオウを含む漢方処方である、葛根湯、小青竜湯、麻黄湯等を用いることもできる。
【００１７】
本発明の医薬組成物に含まれる成分の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、経口投与の場合、ロキソプロフェン又はその塩は、１日あたり、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１０〜３００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜２４０ｍｇ服用できる量がより好ましく、３０〜１８０ｍｇ服用できる量がさらに好ましく、６０〜１８０ｍｇ服用できる量が特に好ましい。
また、エフェドリン類は、１日あたり、５〜５００ｍｇ服用できる量が好ましく、１０〜３６０ｍｇ服用できる量がより好ましく、２０〜２４０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
【００１８】
なお、エフェドリン類の一部又は全ては、上述のマオウに代替することができる。マオウは、１日あたり、０．１〜２５ｇ（原生薬換算量）服用できる量が好ましく、０．２５〜１０ｇ（原生薬換算量）服用できる量がより好ましく、０．４〜４ｇ（原生薬換算量）服用できる量がさらに好ましい。
これら投与量は、年齢、性別、症状等により適宜増減することができ、１日１〜４回に分けて服用すればよい。
【００１９】
本発明の医薬組成物中に含まれるロキソプロフェン又はその塩の割合は、上述の１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、例えば、医薬組成物全体に対してロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１〜９７質量％が好ましく、５〜９０質量％がさらに好ましく、７〜８０質量％が特に好ましい。
【００２０】
また、本発明の医薬組成物中に含まれるエフェドリン類の割合は、上述の１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、例えば、医薬組成物全体に対して０．１〜４０質量％が好ましく、０．５〜２０質量％がさらに好ましく、１〜１０質量％が特に好ましい。
【００２１】
本発明の医薬組成物において、ロキソプロフェン又はその塩とエフェドリン類の配合比は、上述の１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェンナトリウム無水物１質量部に対してエフェドリン類が、０．０１５〜５０質量部が好ましく、０．０５〜１２質量部がより好ましく、０．１〜４質量部が特に好ましい。
【００２２】
本発明の医薬組成物には、医薬成分として、エフェドリン類とロキソプロフェン又はその塩以外の薬物、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、抗コリン剤、生薬類、漢方処方、カフェイン類、キサンチン系成分等からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含んでいても良い。
【００２３】
解熱鎮痛剤としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、ラクチルフェネチジン、サリチル酸ナトリウム、イソプロピルアンチピリン、チアラミド塩酸塩等が挙げられる。
【００２４】
抗ヒスタミン剤としては、例えば、アゼラスチン塩酸塩、イソチペンジル塩酸塩、イプロヘプチン塩酸塩、クレマスチンフマル酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェテロール塩酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェネタジン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、メトジラジン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩、アリメマジン酒石酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、メブヒドロリンナパジシル酸塩、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、 ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、メキタジン、エピナスチン塩酸塩、ジフェテロールリン酸塩等が挙げられる。
【００２５】
鎮咳剤としては、例えば、アロクラミド塩酸塩、クロペラスチン塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、チペピジンクエン酸塩、ジブナートナトリウム、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、デキストロメトルファン・フェノールフタリン塩、チペピジンヒベンズ酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、コデインリン酸塩、ジヒドロコデインリン酸塩、ジメモルファンリン酸塩、エプラジノン塩酸塩等が挙げられる。
【００２６】
ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン等が挙げられる。
【００２７】
気管支拡張剤としては、例えば、トリメトキノール塩酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩等が挙げられる。
【００２８】
去痰剤としては、例えば、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、クレゾールスルホン酸カリウム、塩化アンモニウム、ｌ−メントール、アンモニア・ウイキョウ精、エチルシステイン塩酸塩、メチルシステイン塩酸塩、ブロムヘキシン塩酸塩、アンブロキソール塩酸塩、カルボシステイン等が挙げられる。
【００２９】
催眠鎮静剤としては、例えば、ブロムワレリル尿素、アリルイソプロピルアセチル尿素等が挙げられる。
【００３０】
ビタミン類としては、例えば、ビタミンＢ1、ビタミンＢ2、ビタミンＢ5、ビタミンＢ6、ビタミンＢ12、ビタミンＣ、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等（例えば、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、パンテノール、パンテチン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ヘスペリジン等）が挙げられる。
【００３１】
抗炎症剤としては、例えば、塩化リゾチーム、セラペプターゼ、ブロメライン、セミアルカリプロティナーゼ、プロナーゼ、セアプローゼ、プロクターゼ、グリチルリチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩類（例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等）、トラネキサム酸等が挙げられる。
【００３２】
胃粘膜保護剤としては、例えば、アミノ酢酸、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩（アルミニウムグリシネート）、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、アルジオキサ、銅クロロフィリンナトリウム、銅クロロフィリンカリウム、メチルメチオニンスルホニウムクロリド、スクラルファート、セトラキサート塩酸塩、ソファルコン、ゲファルナート、テプレノン等が挙げられる。
【００３３】
抗コリン薬としては、例えば、オキシフェンサイクリミン塩酸塩、ジサイクロミン塩酸塩、メチキセン塩酸塩、スコポラミン臭化水素酸塩、ダツラエキス、チペピジウム臭化物、メチルアトロピン臭化物、メチルアニソトロピン臭化物、メチルスコポラミン臭化物、メチル−ｌ−ヒヨスチアミン臭化物、メチルベナクチジウム臭化物、ピレンゼピン塩酸塩、ブチルスコポラミン臭化物、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ロート根、ロート根総アルカロイドクエン酸塩等が挙げられる。
【００３４】
生薬類としては、例えば、アカメガシワ（赤芽柏）、アセンヤク（阿仙薬）、インヨウカク（淫羊霍）、ウイキョウ(茴香)、ウコン（鬱金）、エンゴサク（延胡索）、エンメイソウ（延命草）、オウゴン（黄岑）、オウセイ（黄精）、オウバク(黄柏)、オウヒ(桜皮)、オウレン(黄連)、オンジ(遠志)、ガジュツ（我朮）、カノコソウ（鹿子草）、カミツレ、カロニン（か楼仁）、カンゾウ（甘草）、キキョウ(桔梗)、キョウニン（杏仁）、クコシ（枸杞子）、クコヨウ（枸杞葉）、ケイガイ（荊芥）、ケイヒ(桂皮)、ケツメイシ（決明子）、ゲンチアナ、ゲンノショウコ（現証拠）、コウブシ（香附子）、ゴオウ(牛黄)、ゴミシ（五味子）、サイシン（細辛）、サンショウ（山椒）、シオン（紫苑）、ジコッピ（地骨皮）、シャクヤク（芍薬）、ジャコウ（麝香）、シャジン(沙参)、シャゼンシ(車前子)、シャゼンソウ(車前草)、獣胆(ユウタン(熊胆)を含む)、ショウキョウ(生姜)、ジリュウ（地竜）、シンイ（辛夷）、セキサン（石蒜）、セネガ、センキュウ（川きゅう）、ゼンコ（前胡）、センブリ（千振）、ソウジュツ（蒼朮)、ソウハクヒ（桑白皮）、ソヨウ（蘇葉）、タイサン（大蒜）チクセツニンジン(竹節人参)、チョウジ(丁子)、チンピ(陳皮)、トウキ（当帰）、トコン（吐根）、ナンテンジツ（南天実）、ニンジン(人参)、バイモ(貝母)、バクモンドウ（麦門冬）、ハッカ（薄荷）、ハンゲ（半夏）、バンコウカ（番紅花）、ハンピ（反鼻）、ビャクシ（白し）、ビャクジュツ(白朮)、ブクリョウ（茯苓）、ボタンピ（牡丹皮）、ボレイ（牡蠣）、ロクジョウ（鹿茸）等の生薬及びこれらの抽出物（エキス、チンキ、乾燥エキス等）等が挙げられる。
【００３５】
漢方処方としては、例えば、桂枝湯、香蘇散、柴胡桂枝湯、小柴胡湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯等が挙げられる。
【００３６】
カフェイン類としては、例えば、カフェイン、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン等が挙げられる。
【００３７】
キサンチン系成分としては、例えば、アミノフィリン、ジプロフィリン、テオフィリン、プロキシフィリン等が挙げられる。
【００３８】
本発明の医薬組成物は、製剤化に際して、第十五改正日本薬局方製剤総則等に記載の公知の方法により製することができ、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬品添加物を用いて製することができる。
【００３９】
本発明の医薬組成物の剤形としては、特に限定されるべきものではなく、例えば、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、液剤、シロップ剤、ゼリー剤、トローチ剤等の経口投与製剤や外用液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲルクリーム剤、パップ剤、経皮吸収型製剤、貼付剤、リニメント剤、ローション剤、坐剤等の非経口投与製剤が挙げられる。本発明においては、経口投与製剤が好ましく、中でも固形製剤がより好ましい。なお、固形製剤は公知の方法により、糖衣やフィルムコーティング等により被覆されていても良い。
【００４０】
本発明の医薬組成物は、鎮咳作用、血管収縮作用等を有するエフェドリン類及びＮＳＡＩＤの一種であるロキソプロフェンを含有するので、頭痛・歯痛・抜歯後の疼痛・咽頭痛・耳痛・関節痛・神経痛・腰痛・筋肉痛・肩こり痛・打撲痛・骨折痛・ねんざ痛・月経痛（生理痛）・外傷痛の鎮痛、悪寒・発熱時の解熱、かぜの諸症状（のどの痛み、せき、たん、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み）、せき、たん等に効能又は効果を有するものである。
【００４１】
本発明の医薬組成物は、エフェドリン類を含有することにより、ロキソプロフェンに起因する消化管障害の虞がなく優れたものである。従って、消化性潰瘍の罹患者や既往歴のある患者も、ロキソプロフェンに起因する消化管障害の虞なく、ロキソプロフェン又はその塩を服用することができる。
また、エフェドリン類は、ロキソプロフェン以外のアルミノプロフェン、アンピロキシカム、アンフェナクナトリウム、イブプロフェン、インドメタシン、エトドラク、エピリゾール、オキサプロジン、ケトプロフェン、ザルトプロフェン、ジクロフェナク、スリンダク、セレコキシブ、チアプロフェン酸、チアラミド、テノキシカム、トルフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカム、プラノプロフェン、フルフェナム酸、フルルビプロフェン、プログルメタシン、メフェナム酸、メロキシカム、モフェゾラク、ロキソプロフェン、ロルノキシカム等の他のＮＳＡＩＤの副作用としての消化管障害（胃粘膜刺激、小腸での潰瘍形成等）を軽減又は抑制することが期待できる。
【実施例】
【００４２】
以下に、実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４３】
実施例１．ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制作用
Ｗｉｓｔａｒ系ラット（Ｓｔｄ：Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴ、雄、８週齢、体重２００．６〜２３９．４ｇ）を用い、１群６匹として試験を実施した。ラットは、試験開始前日（１６時間以上）より絶食とした。水の摂取は試験開始前１時間までは自由摂取とし、以後絶水とした。
被験薬物として、メチルエフェドリン（ＭＥ）を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液に懸濁し、所定量（２０、６０、１８０ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ）経口投与した。また、対照群には溶媒（０．５％ＭＣ）のみをそれぞれ同容量（５ｍＬ／ｋｇ）経口投与した。
被験薬物投与１時間後に、ロキソプロフェンナトリウム水和物１２０ｍｇ／２ｍＬ生理食塩水／ｋｇを各群のラットに経口投与し、胃粘膜障害を誘発した。ロキソプロフェンナトリウム水和物の投与５時間後、ラットを頚椎脱臼により安楽死させ、噴門部を結紮し胃を摘出した。幽門部から胃内に１％ホルマリン溶液１０ｍＬを注入し、幽門部を結紮後、胃全体を同ホルマリン溶液中に約２０分間浸漬して軽度に固定した。
胃粘膜障害の程度の評価は、胃を大弯に沿って切開した後、実体顕微鏡下にて腺胃部に発生した個々の損傷（びらん）の長さ（ｍｍ）を測定することにより行い、ラット１匹当たりの損傷の総和を潰瘍指数（Ｕ．Ｉ．：Ｕｌｃｅｒ Ｉｎｄｅｘ）として算出した。次式に従い、被験薬物における潰瘍抑制率（％）を算出した。
潰瘍抑制率（％）＝｛１−（被験薬物の潰瘍指数／対照群の潰瘍指数）｝×１００
結果を表１に示す。
【００４４】
【表１】
【００４５】
表１から明らかなように、メチルエフェドリンはロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害を軽減した。この結果から、エフェドリン類がロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害を軽減することが判明した。
【産業上の利用可能性】
【００４６】
本発明は、エフェドリン類と、ロキソプロフェン又はその塩とを含有する医薬組成物を提供するものであり、本発明の医薬組成物は、ＮＳＡＩＤの一種であるロキソプロフェン及び鎮咳作用、血管収縮作用等を有するエフェドリン類を含有する。
したがって、本発明の医薬組成物は、頭痛・歯痛・抜歯後の疼痛・咽頭痛・耳痛・関節痛・神経痛・腰痛・筋肉痛・肩こり痛・打撲痛・骨折痛・ねんざ痛・月経痛（生理痛）・外傷痛の鎮痛、悪寒・発熱時の解熱、かぜの諸症状（のどの痛み、せき、たん、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み）、せき、たん等に効能又は効果を有する。
また、本発明によれば、エフェドリン類はロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減した。したがって、本発明によると、ロキソプロフェンに起因する消化管障害が軽減され、上述のすぐれた効能又は効果を示す医薬組成物を提供することができ、消化性潰瘍の罹患者や既往歴のある患者も、ロキソプロフェンに起因する消化管障害の虞なく、ロキソプロフェン又はその塩を服用することができるため、極めて有用なものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エフェドリン類とロキソプロフェン又はその塩とを含有する医薬組成物。
【請求項２】
ロキソプロフェン又はその塩がロキソプロフェンナトリウム水和物である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
ロキソプロフェンナトリウム水和物を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、１０〜３００ｍｇを１日量として含有する請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
エフェドリン類が、ｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、プソイドエフェドリン塩酸塩及びプソイドエフェドリン硫酸塩からなる群より選ばれる１種以上である請求項１〜３記載いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項５】
エフェドリン類を、５〜５００ｍｇを１日量として含有する請求項１〜４いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
経口投与製剤である請求項１〜５いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７】
固形製剤である請求項１〜６いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】
エフェドリン類を有効成分とするロキソプロフェン又はその塩に起因する消化管障害の軽減又は抑制剤。
【請求項１】
エフェドリン類とロキソプロフェン又はその塩とを含有する医薬組成物。
【請求項２】
ロキソプロフェン又はその塩がロキソプロフェンナトリウム水和物である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
ロキソプロフェンナトリウム水和物を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、１０〜３００ｍｇを１日量として含有する請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
エフェドリン類が、ｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、プソイドエフェドリン塩酸塩及びプソイドエフェドリン硫酸塩からなる群より選ばれる１種以上である請求項１〜３記載いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項５】
エフェドリン類を、５〜５００ｍｇを１日量として含有する請求項１〜４いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
経口投与製剤である請求項１〜５いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７】
固形製剤である請求項１〜６いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】
エフェドリン類を有効成分とするロキソプロフェン又はその塩に起因する消化管障害の軽減又は抑制剤。
【公開番号】特開２０１１−２１０１１（Ｐ２０１１−２１０１１Ａ）
【公開日】平成２３年２月３日（２０１１．２．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１３８１２６（Ｐ２０１０−１３８１２６）
【出願日】平成２２年６月１７日（２０１０．６．１７）
【出願人】（０００１６３００６）興和株式会社 (618)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年２月３日（２０１１．２．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月１７日（２０１０．６．１７）
【出願人】（０００１６３００６）興和株式会社 (618)
【Ｆターム（参考）】
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