不快な味を隠ぺいした経口組成物
【課題】不快な味を呈する薬物の苦味を隠蔽した経口固形組成物の提供。
【解決手段】不快な味を呈する薬物、酸性物質並びにアルカリ土類金属塩及び／又は土類金属塩を含有する不快な味を隠ぺいした経口組成物。
【解決手段】不快な味を呈する薬物、酸性物質並びにアルカリ土類金属塩及び／又は土類金属塩を含有する不快な味を隠ぺいした経口組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物の収れん性や渋味、刺激性、苦味、エグ味などの不快な味を隠ぺいした経口組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物は、収れん性、刺激性、苦味、渋味やエグ味などの不快な味を呈する場合が多く、そのままでは服用することはできないため、口腔内での不快な味を隠ぺいする必要がある。薬物の不快な味を隠ぺいする方法には、大きく分けて、薬物の口腔内での溶解をコントロールする方法と薬物自体の味を隠ぺい剤でマスキングする方法がある。
薬物の口腔内での溶解をコントロールする方法としては、胃溶性高分子、腸溶性高分子、水不溶性高分子、ワックス類等で被覆を施す方法（特許文献１〜６）、マトリックスを形成して隠ぺいする方法（特許文献７、８）、包接化合物で包接する方法（特許文献９）などが挙げられる。しかし、溶解をコントロールするため溶出性がわずかでも変化してしまい、薬物の効力の発現が遅れてしまうことがあった。また、水溶性の高い薬物に適用するには、被膜剤やマトリックス剤が大量に必要になったり、不快な味の隠ぺいが不十分になったりすることが多い。逆に、水溶性の低い薬物に適用するには、薬物の生物学的利用能が低下して効力を十分に発揮することができないこともあった。さらに、服用時のザラつき感が生じたり、あるいは、ザラつき感の少ない粒子径にすると歯間などの口腔内に残存した粒子から服用後しばらくして不快な味や刺激が出現したりするという欠点があった。また、液剤や、ゼリーなどの半固形製剤には適用しにくいという欠点もあった。
【０００３】
一方、薬物自体の味を隠ぺい剤でマスキングする方法としては、アセスルファムカリウム（特許文献１０）、アスパルテーム（特許文献１１及び１２）、ステビア抽出物（特許文献１３）などの高甘度の甘味料を添加する方法、ライチ油やレモン油などの精油（特許文献１４）、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、タンニン酸、縮合リン酸などの酸（特許文献１５〜１８）、グリセリンなどの多価アルコール（特許文献１９及び２０）、界面活性剤（特許文献２１）など多くの物質を添加する方法が挙げられる。これらの方法は溶出性に影響をおよぼすことが少ない半面、マスキング効果が弱かったり、特定の薬物にしか効果がなかったり、あるいは、収れん性や刺激性の強い薬物にはマスキング効果が小さかったりして、必ずしも使いやすいものではなく、適用できる薬物がマスキング剤により限定されることが多かった。そのような欠点を改良するために、着香剤と甘味剤を組み合わせて添加する方法（特許文献２２及び２３）、酸と甘味料を組み合わせて添加する方法（特許文献２４）など複数のマスキング剤を組み合わせる方法も試みられているが、収れん性や刺激性の強い薬物や水溶性の高い薬物など多くの薬物に十分なマスキング効果を与えるには至っていないのが現状である。
【特許文献１】特開２００８−３７８６３号公報
【特許文献２】特開２００６−２３２７８９号公報
【特許文献３】特開２００６−２２０３９号公報
【特許文献４】特開２００５−３４３８００号公報
【特許文献５】特開平３−１３０２１４号公報
【特許文献６】特開昭５７−５８６３１号公報
【特許文献７】特開２００４−１８９７５８号公報
【特許文献８】特開平９−２０８４５８号公報
【特許文献９】特開平３−２３６３１６号公報
【特許文献１０】特開２００７−２６９７１６号公報
【特許文献１１】特開２００５−３３６０７８号公報
【特許文献１２】特開２００２−１２８７０５号公報
【特許文献１３】特開平２−５６４１６号公報
【特許文献１４】特開２００５−１３２８０１号公報
【特許文献１５】特開２００７−５４００１号公報
【特許文献１６】特開２００１−２１３７６４号公報
【特許文献１７】特開平９−１９４３５６号公報
【特許文献１８】特開２０００−１１９１７５号公報
【特許文献１９】特開２００２−３６３１０５号公報
【特許文献２０】特開２００２−１４５７６４号公報
【特許文献２１】特開２００４−９１４０８号公報
【特許文献２２】特開２００７−２１７６８７号公報
【特許文献２３】特開２００４−１５５７８１号公報
【特許文献２４】特開２０００−２９０１９９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、本発明の目的は、固形製剤に限らず液剤などの多くの剤形に適用することができ、薬物の収れん性や刺激性、苦味、渋味やエグ味などの不快な味を、溶出性を変化させることなく防止できる経口組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
斯かる実情に鑑み、本発明者らは、固形製剤だけでなく液剤においても適用できる薬物の不快な味を防ぐ方法を種々検討した結果、不快な味を呈する薬物に隠ぺい剤として酸性物質を含有させると薬物自体に起因する不快な味が大きく減じ、さらに、この組成物にアルカリ土類金属塩及び／又は土類金属塩を添加すると、酸性物質に起因する不快な味も大きく減少する結果、不快な味を呈しない経口組成物が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、不快な味を呈する薬物、酸性物質並びにアルカリ土類金属塩及び／又は土類金属塩を含有する不快な味を隠ぺいした経口組成物を提供するものである。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、薬物の収れん性や刺激性、苦味、渋味やエグ味などの不快な味を、溶出性を変化させることなく防止することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明において、不快な味を呈する薬物とは、経口から服用した時に、口腔内やのどにおいて、収れん性、刺激性、苦味、渋味やエグ味などの不快な感覚を引き起こすような薬物である。このような薬物としては、塩基性薬物、両性薬物、酸性薬物が挙げられ、さらに、生薬、ハーブや漢方などの生物由来のエキスも挙げられる。本発明組成物では、これらのいずれにも効果があり、マスキング効果がある。本発明において塩基性薬物とは、遊離体が塩基性を示す薬物という意味であり、塩を形成した場合には必ずしも塩基性ではない。同様に、酸性薬物とは、遊離体が酸性を示す薬物という意味であり、塩を形成した場合には必ずしも酸性ではない。また、両性薬物とは塩基としても酸としても溶解する薬物である。また、塩基性薬物、両性薬物、酸性薬物はそれぞれそのままであっても良く、その塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、炭酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、酒石酸、酪酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、ビベンズ酸塩、ベシル酸塩、マレイン酸塩等の酸付加塩であっても、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩やカルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩等のアルカリ土類金属塩等であっても良く、塩化物、臭化物、ヨウ化物等であっても良い。
【０００９】
この様な不快な味を呈する薬物の具体例としては、アゼラスチン、アデノシルコバラミン、アリメマジン、アルジオキサ、アンブロキソール、アンレキサノクス、イソチペンジル、イフェンプロジル、インデロキサジン、エチレフリン、エピナスチン、エフェドリン、エメダスチン、オキサトミド、オクトチアミン、オルメサルタン メドキソミル、カフェイン、カルビノキサミン、カンデサルタンシレキセチル、グアイフェネシン、クレマスチン、クロペラスチン、クロルフェニラミン、クロルヘキシジン、コデイン、コバラミン、シアノコバラミン、ジセチアミン、ジヒドロコデイン、ジフェニドール、ジフェニルピラリン、ジフェンヒドラミン、ジブロフィリン、ジベンゾイルチアミン、シメチジン、ジメモルファン、ジルチアゼム、シルデナフィル、スコポラミン、スクラルファート、スプラタスト、セトラキサート、セチリジン、タダラフィル、チアミン、チアミンジスルフィド、チクロピジン、チペピジン、デキストロメトルファン、テルミサルタン、ドキシラミン、ドネペジル、トラニラスト、トリプロリジン、トリメトキノール、ニザチジン、ノスカピン、パパベリン、バルサルタン、バルデナフィル、ビオチン、ピコスルファートナトリウム、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、ヒドロキソコバラミン、ピリドキシン、ピリドキソール、ピリドキサミン、ピレンゼピン、ファモチジン、フィナステリド、フェニラミン、フェニレフリン、プソイドエフェドリン、ブチルスコポラミン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、プロプラノロール、プロメタジン、ブロムヘキシン、ヘスペリジン、ヘプロニカート、ベポタスチン、ベルベリン、ベンフォチアミン、マプロチリン、メキタジン、メクリジン、メチルアトロピン、メチルエフェドリン、メチルコバラミン、メチルベナクチジウム、メトキシフェナミン、リボフラビン、リボフラビンナトリウム、ラニチジン、ラフチジン、ロキサチジンアセテート、ロサルタン、ロペラミド、ロラタジン、アスピリン、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、エテンザミド、ジクロフェナック、サリチルアミド、メフェナム酸、フルフェナム酸、メロキシカム、ロキソプロフェン、トラネキサム酸、エトドラク、セレコキシブ ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、テオフィリン、フェキソファナジン、セチリジン、ヨウ化イソプロバミド、ベルベリン、パルミチン酸レチノール、パントテン酸カルシウム、ブロムワレリル尿素、クロラムフェニコール、アミノフィリン、ベラドンナ総アルカロイド、アリルイソプイロピルアセチル尿等を挙げることができる。また、生薬、ハーブや漢方などの生物由来のエキスとしては、アカメガシワ、アセンヤク、アロエ、キハダ、イチョウ、ウイキョウ、オオゴン、オオバク、ウコン、ウワウルシ、ウヤク、エイジュツ、エンゴサク、エンメイソウ、オウバク、オウレン、カシュウ、ガジュツ、カノコソウ、カンキョウ、カンゾウ、キキョウ、ギムネマ、クロレラ、ケイヒ、ゲンチアナ、酵母、サンヤク、ジオウ、ショウキョウ、センブリ、クジン、ケイヒ、コウカ、ダイオウ、なつめ、シャクヤク、ケイヒ、サンシュユ、ソウジュツ、タイソウ、タクシャ、チョウジ、トケイソウ、チョウトウコウ、ブクリョウ、ホウブシ、ボタンピ、ホップ、ロガイ、人参、葛根湯、駆風解毒湯、響声破笛丸料、小柴胡湯、小青竜湯、酸棗仁湯、十味敗毒湯等のエキスを挙げることができる。これらの薬物は単独で用いても良く、二以上を組み合せて用いても良い。これらの薬物のうち、ジフェンヒドラミン、アンブロキソール、エピナスチン、フェニレフリン、ブロムヘキシン、エチレフリン、ピレンゼピン、プソイドエフェドリン、メチルエフェドリン、ロペラミド、又はこれらの塩が特に好ましい。
【００１０】
本発明において、不快な味を呈する薬物は、経口組成物中、０．１〜９５質量％含有させることが好ましく、１〜９０％質量％含有させることがさらに好ましい。
【００１１】
また、本発明の組成物には、上記の薬物に加えて他の薬物を配合しても良い。例えば、そのような薬物としては、解熱鎮痛消炎薬、催眠鎮静薬、眠気防止剤、鎮暈薬、小児鎮痛薬、健胃薬、制酸薬、消化薬、強心薬、不整脈用薬、降圧薬、血管拡張薬、利尿薬、抗潰瘍薬、整腸薬、骨粗鬆症治療薬、鎮咳去痰薬、抗喘息薬、抗菌剤、頻尿改善剤、滋養強壮剤、ビタミン剤などに用いる薬理活性成分が挙げられる。
【００１２】
本発明において、隠ぺい剤は、酸性物質とアルカリ土類金属塩及び／又は土類金属塩とを組み合わせて用いる。ここで酸性物質とは、そのものが酸性を示す医薬品添加物の矯味剤である。その具体例としては、タンニン酸、没食子酸プロピル、クエン酸、酢酸、及び、酒石酸等が挙げられ、これらは、一種またはニ種以上を組み合わせて用いることができる。これらの中でも、不快な味の隠蔽効果の点から、タンニン酸、没食子酸プロピル、酢酸がより好ましい。
【００１３】
酸性物質の添加量は、不快な味を呈する薬物の種類によっても変わるが、おおよそ、不快な味を呈する薬物１質量部に対し、０．０５〜５０質量部の範囲が好ましく、０．１〜１０質量部であることがより好ましく、０．５〜５質量部がさらに好ましく、０．８〜２質量部が特に好ましい。
【００１４】
本発明においては、隠ぺい剤としてさらに、アルカリ土類金属塩及び／又は土類金属塩を添加する。アルカリ土類金属塩及び／又は土類金属塩としては、マグネシウム塩、カルシウム塩及びアルミニウム塩から選ばれる一種またはニ種以上が挙げられる。
アルカリ土類金属塩及び／又は土類金属塩の具体例としては、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム水和物、塩化マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、クエン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム水和物、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酢酸カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈物、水酸化マグネシウム、第三リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、天然ケイ酸アルミニウム、乳酸カルシウム水和物、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム造粒物、硫酸アルミニウム、硫酸カルシウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、リン酸水素カルシウム造粒物、リン酸二水素カルシウム水和物等が挙げられ、これらは、一種またはニ種以上を組み合わせて用いることができる。これらのなかでも、不快な味の隠蔽効果の点から、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムが特に好ましい。
【００１５】
アルカリ土類金属塩及び／又は土類金属塩の添加量は、不快な味を呈する薬物の種類や配合量、酸性物質の種類や添加量よっても変わるが、おおよそ、酸性物質１質量部に対し０．０５〜５０質量部が好ましく、０．１〜５０質量部がより好ましく、さらに０．２５〜２５質量部であることが好ましく、特に０．５〜１０質量部が好ましい。
【００１６】
本発明の組成物は、不快な味を呈する薬物として、ジフェンヒドラミン、アンブロキソール、エピナスチン、フェニレフリン、ブロムヘキシン、エチレフリン、ピレンゼピン、プソイドエフェドリン、メチルエフェドリン、ロペラミド、カルビノキサミンマレイン酸ジヒドロコデイン、ヨウ化イソプロパミド、無水カフェイン、テオフィリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、デキストロメトルファン又はこれらの塩、ホップ乾燥エキス、ニンジン乾燥エキス、アカメガシワ乾燥エキスを用い、酸性物質としてタンニン酸、没食子酸プロピル又は酢酸を用い、アルカリ土類金属塩及び／又は土類金属塩としてメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸カルシウム又はケイ酸カルシウムを用いるのが特に好ましい。
【００１７】
本発明の組成物は、不快な味を呈する薬物に隠ぺい剤として酸性物質とアルカリ土類金属塩及び／又は土類金属塩とを配合することにより提供される。配合するに際して、本発明の組成物は、不快な味を呈する薬物と隠ぺい剤を粉体として混合しても良く、これらの一部又は全部を適当な溶媒に溶解しても良く、さらに、その溶媒を、スプレードライ、加熱乾燥、凍結乾燥、送風乾燥、減圧乾燥などで除去しても良い。また、本発明の組成物の剤形は、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、カプレット、軟カプセル剤、丸剤、内服液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、ドライシロップ剤、チュアブル剤、発泡剤、ドロップ剤、口腔内崩壊錠、フィルム製、ゼリー剤等の種々の経口投与製剤として用いることができる。また、マイクロカプセル、ナノカプセル、マイクロスフィアー、ナノスフィアー、リポゾーム等の微小粒子とした後、前述の製剤としてもよい。
【００１８】
これらの製剤は、一般に製剤学的に利用可能な製剤添加物、例えば、安定化剤、安定剤、界面活性剤、滑沢化剤、滑沢剤、可溶（化）剤、緩衝剤、甘味剤、基剤、吸着剤、矯味剤、結合剤、懸濁（化）剤、硬化剤、抗酸化剤、光沢化剤、香料、コーティング剤、剤皮、湿潤剤、湿潤調整剤、充填剤、消泡剤、清涼（化）剤、咀嚼剤、静電防止剤、着香剤・香料、着色剤、糖衣剤、等張化剤、軟化剤、乳化剤、粘着剤、粘着増強剤、粘調（化）剤、発泡剤、ｐＨ調整剤、ｐＨ調節剤、賦形剤、分散剤、崩壊剤、崩壊補助剤、芳香剤、防湿剤、防腐剤、保存剤、溶解剤、溶解補助剤、溶剤、流動化剤等を必要に応じて添加し、常法により製造することができる。
【００１９】
製剤添加物の具体例としては、精製白糖、ブドウ糖、トレハロース、乳糖、マルトース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース、カンゾウ抽出物、ステビア抽出物、ラカンカ抽出物、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒプロメロースフタル酸エステル、セルロースアセテートフタレート、デキストリン、アルファー化デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ステアリン酸マグネシウム、タルク、水素添加植物油、マクロゴール、シリコーン油、寒天、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、セラック、グリセリン、芳香性精油類、水溶性食用色素、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、褐色酸化鉄、黒酸化鉄、二酸化チタン、レーキ色素、安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸、ポリソルベート８０、グリセリン脂肪酸エステル、サラシミツロウ、中鎖脂肪酸トリグリセリド、アスコルビン酸、トコフェロール、チオ硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、オレンジやレモン等の柑橘系香料やコーヒー系香料、チョコレート系香料、ヨーグルト系香料、ミルク系香料やレモン油、ペパーミント油、スペアミント油、スパイス油などの植物精油などを挙げることができる。本発明の組成物に使用できる製剤添加剤は、前記列挙したものに限定されず、製剤学上利用可能なものであれば特に限定されない。
【００２０】
例えば製剤が、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、丸剤、ドライシロップ剤などで造粒末を調整する必要がある場合、噴霧造粒法、撹拌造粒法、流動造粒法、転動造粒法、転動流動造粒法等の湿式造粒法、圧密造粒法などの乾式造粒法等の一般に利用される造粒法により製造される。また、有効成分を含む粉末や造粒末を混合して分包に小分けして充填することができる。錠剤は、有効成分の粉末、粉末剤、細粒剤、顆粒剤や丸剤と製剤添加物を混合し、圧縮成型することにより製造される。糖衣錠、フィルムコーティング錠、コーティング顆粒などのコーティング製剤は、パンコーティング法、流動コーティング法、転動コーティング法、および、これらの組み合わせなどの常法により製造される。
【００２１】
ドリンク剤、シロップ剤、エリキシル剤、リモナーデ剤、エキス剤等の内服液剤、並びに、液状または半固形物を充填した軟カプセル剤、硬カプセル剤等は、通常、各成分と精製水等の溶剤等の製剤添加物の一部とを混合・溶解・分散し、残りの溶剤等の製剤添加物を加えて液量を調整し製造する。必要に応じて、酸またはアルカリを用いてｐＨの調整を行っても良い。また、界面活性剤、可溶化剤、乳化剤、懸濁剤等の製剤添加物を用いることにより可溶化、乳化、懸濁化してもよい。調整時の必要に応じ、加温、冷却、窒素置換、ろ過、滅菌処理などを施しても良い。
さらに必要により、製剤添加物などを用い、薬効成分の安定化、徐放化、持続化、速崩化、速溶化、溶解性の改善、服用感の改善などの機能を付加してもよい。これらの機能を付加する方法は、一般に使用する方法で行うことができ、例えば、薬効成分を別々の顆粒に配合する、多層の顆粒にする、多層錠や有核錠にする、別々の顆粒にして打錠する、マイクロカプセルとする、糖衣錠、フィルムコーティング錠、コーティング顆粒などのコーティング製剤とする、発泡製剤とする、チュアブル製剤とする、口腔内崩壊製剤とする、マトッリックス製剤とする、共粉砕する、固溶体とする、甘味剤や清涼化剤を添加する、抗酸化剤や安定（化）剤を添加する、特定のｐＨ・粘度・浸透圧・塩濃度に調整するなどの方法を挙げることができ、これらの方法を組み合わせても良い。
【実施例】
【００２２】
次に、実施例及び比較例を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２３】
実施例１
ジフェンヒドラミン塩酸塩（金剛化学製）１ｇ、タンニン酸（大日本住友製薬製）１ｇ、及び、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業製）４ｇを秤量し、精製水に溶解・分散させ、全量を１００ｍＬとし、実施例１の内服液剤を得た。
【００２４】
比較例１
実施例１と同様にして、実施例１からタンニン酸とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例１ａの内服液剤を、実施例１からメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例１ｂの内服液剤を、実施例１からタンニン酸を除いて比較例１ｃの内服液剤を得た。
【００２５】
実施例２
実施例１のジフェンヒドラミン塩酸塩をアンブロキソール塩酸塩（陽進堂製）１ｇに変え、その他は同様にして、実施例２の内服液剤を得た。
【００２６】
比較例２
実施例２と同様にして、実施例２からタンニン酸とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例２ａの内服液剤を、実施例２からメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例２ｂの内服液剤を、実施例２からタンニン酸を除いて比較例２ｃの内服液剤を得た。
【００２７】
実施例３
実施例１のジフェンヒドラミン塩酸塩をエピナスチン塩酸塩（ベーリンガーインゲルハイム製）１ｇに変え、その他は同様にして、実施例３の内服液剤を得た。
【００２８】
比較例３
実施例３と同様にして、実施例３からタンニン酸とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例３ａの内服液剤を、実施例３からメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例３ｂの内服液剤を、実施例３からタンニン酸を除いて比較例３ｃの内服液剤を得た。
【００２９】
実施例４
実施例１のジフェンヒドラミン塩酸塩をフェニレフリン塩酸塩（ベーリンガーインゲルハイム製）１ｇに変え、その他は同様にして、実施例４の内服液剤を得た。
【００３０】
比較例４
実施例４と同様にして、実施例４からタンニン酸とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例４ａの内服液剤を、実施例４からメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例４ｂの内服液剤を、実施例４からメタンニン酸を除いて比較例４ｃの内服液剤を得た。
【００３１】
実施例５
実施例１のジフェンヒドラミン塩酸塩をブロムヘキシン塩酸塩（岩城製薬製）１ｇに変え、その他は同様にして、実施例５の内服液剤を得た。
【００３２】
比較例５
実施例５と同様にして、実施例５からタンニン酸とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例５ａの内服液剤を、実施例５からメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例５ｂの内服液剤を、実施例５からタンニン酸を除いて比較例５ｃの内服液剤を得た。
【００３３】
実施例６
実施例１のジフェンヒドラミン塩酸塩をエチレフリン塩酸塩（ベーリンガーインゲルハイム製）１ｇに変え、その他は同様にして、実施例６の内服液剤を得た。
【００３４】
比較例６
実施例６と同様にして、実施例６からタンニン酸とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例６ａの内服液剤を、実施例６からメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例６ｂの内服液剤を、実施例６からタンニン酸を除いて比較例６ｃの内服液剤を得た。
【００３５】
実施例７
実施例１のジフェンヒドラミン塩酸塩をピレンゼピン塩酸塩（ベーリンガーインゲルハイム製）１ｇに変え、その他は同様にして、実施例７の内服液剤を得た。
【００３６】
比較例７
実施例７と同様にして、実施例７からタンニン酸とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例７ａの内服液剤を、実施例７からメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例７ｂの内服液剤を、実施例７からタンニン酸を除いて比較例７ｃの内服液剤を得た。
【００３７】
実施例８
実施例１のジフェンヒドラミン塩酸塩をプソイドエフェドリン塩酸塩（アルプス薬品工業製）１ｇに変え、その他は同様にして、実施例８の内服液剤を得た。
【００３８】
比較例８
実施例８と同様にして、実施例８からタンニン酸とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例８ａの内服液剤を、実施例８からメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例８ｂの内服液剤を、実施例８からタンニン酸を除いて比較例８ｃの内服液剤を得た。
【００３９】
実施例９
実施例１のジフェンヒドラミン塩酸塩をdl-メチルエフェドリン塩酸塩（アルプス薬品工業製）１ｇに変え、その他は同様にして、実施例９の内服液剤を得た。
【００４０】
比較例９
実施例９と同様にして、実施例９からタンニン酸とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例９ａの内服液剤を、実施例９からメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例９ｂの内服液剤を、実施例９からタンニン酸を除いて比較例９ｃの内服液剤を得た。
【００４１】
実施例１０
実施例１のジフェンヒドラミン塩酸塩をロペラミド塩酸塩（ＩＣＦＩ製）１ｇに変え、その他は同様にして、実施例９の内服液剤を得た。
【００４２】
比較例１０
実施例１０と同様にして、実施例１０からタンニン酸とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例１０ａの内服液剤を、実施例１０からメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例１０ｂの内服液剤を、実施例１０からメタンニン酸を除いて比較例１０ｃの内服液剤を得た。
【００４３】
試験例１
５名の健常被験者が、実施例１〜１０の内服液剤及び比較例１〜１０の内服液剤の約０．５ｍｌを口に含み、飲み込まないように注意しながら舌に行き渡らせ、約１５秒後に吐き出した。このときの収れん性、刺激性、苦味、渋味、エグ味などの不快な味の程度を下記に示す５段階で評価した。
１：非常に不快な味を感じる
２：不快な味を感じる
３：少し不快な味を感じる
４：不快な味を感じるような気がする
５：何も感じない
【００４４】
このときのスコアの平均値を表１に示した。実施例の本発明組成物は、表１に示した様に、得に苦味、渋み、収れん性などが非常に強いとされる塩基の塩酸塩である各薬物の不快な味が隠ぺいされていたのに対し、酸性物質とアルカリ土類金属塩及び／又は土類金属塩のいずれか、またはその両方を含まない比較例の組成物は不快な味が隠ぺいされていなかった。
【００４５】
【表１】
【００４６】
実施例１１
カルビノキサミンマレイン酸塩（金剛化学製）１ｇ、タンニン酸（大日本住友製薬製）１ｇ、及び、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業製）４ｇを秤量し、精製水に溶解・分散させ、全量を１００ｍＬとし、実施例１１の内服液剤を得た。
【００４７】
比較例１１
実施例１１と同様にして、実施例１１からタンニン酸とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例１１ａの内服液剤を、実施例１からメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例１１ｂの内服液剤を、実施例１１からタンニン酸を除いて比較例１１ｃの内服液剤を得た。
【００４８】
実施例１２
実施例１１のカルビノキサミンマレイン酸塩をジヒドロコデインリン酸塩（第一三共製）１ｇに変え、その他は同様にして、実施例１２の内服液剤を得た。
【００４９】
比較例１２
実施例１２と同様にして、実施例１２からタンニン酸とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例１２ａの内服液剤を、実施例１２からメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例１２ｂの内服液剤を、実施例１２からタンニン酸を除いて比較例１２ｃの内服液剤を得た。
【００５０】
実施例１３
実施例１１のカルビノキサミンマレイン酸塩をヨウ化イソプロパミド（日本バルク薬品製）１ｇに変え、その他は同様にして、実施例１３の内服液剤を得た。
【００５１】
比較例１３
実施例１３と同様にして、実施例１３からタンニン酸とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例１３ａの内服液剤を、実施例１３からメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例１３ｂの内服液剤を、実施例１３からタンニン酸を除いて比較例１３ｃの内服液剤を得た。
【００５２】
実施例１４
実施例１１のカルビノキサミンマレイン酸塩を無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製）１ｇに変え、その他は同様にして、実施例１４の内服液剤を得た。
【００５３】
比較例１４
実施例１４と同様にして、実施例１４からタンニン酸とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例１４ａの内服液剤を、実施例１４からメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例１４ｂの内服液剤を、実施例１４からタンニン酸を除いて比較例１４ｃの内服液剤を得た。
【００５４】
実施例１５
実施例１１のカルビノキサミンマレイン酸塩をテオフィリン（白鳥製薬製）１ｇに変え、その他は同様にして、実施例１５の内服液剤を得た。
【００５５】
比較例１５
実施例１５と同様にして、実施例１５からタンニン酸とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例１５ａの内服液剤を、実施例１５からメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例１５ｂの内服液剤を、実施例１５からタンニン酸を除いて比較例１５ｃの内服液剤を得た。
【００５６】
実施例１６
実施例１１のカルビノキサミンマレイン酸塩をアセトアミノフェン（山本化学工業製）１ｇに変え、その他は同様にして、実施例１６の内服液剤を得た。
【００５７】
比較例１６
実施例１６と同様にして、実施例１６からタンニン酸とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例１６ａの内服液剤を、実施例１６からメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例１６ｂの内服液剤を、実施例１６からタンニン酸を除いて比較例１６ｃの内服液剤を得た。
【００５８】
実施例１７
実施例１１のカルビノキサミンマレイン酸塩をイブプロフェン（ＢＡＳＦ製）１ｇに変え、その他は同様にして、実施例１７の内服液剤を得た。
【００５９】
比較例１７
実施例１７と同様にして、実施例１７からタンニン酸とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例１７ａの内服液剤を、実施例１７からメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例１７ｂの内服液剤を、実施例１７からタンニン酸を除いて比較例１７ｃの内服液剤を得た。
【００６０】
実施例１８
実施例１１のカルビノキサミンマレイン酸塩をデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物（ＤＳＭニュートリッション ジャパン製）１ｇに変え、その他は同様にして、実施例１８の内服液剤を得た。
【００６１】
比較例１８
実施例１８と同様にして、実施例１８からタンニン酸とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例１８ａの内服液剤を、実施例１８からメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例１８ｂの内服液剤を、実施例１８からタンニン酸を除いて比較例１８ｃの内服液剤を得た。
【００６２】
実施例１９
実施例１１のカルビノキサミンマレイン酸塩をホップ乾燥エキス（アルプス薬品工業製）１ｇに変え、その他は同様にして、実施例１９の内服液剤を得た。
【００６３】
比較例１９
実施例１９と同様にして、実施例１９からタンニン酸とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例１９ａの内服液剤を、実施例１９からメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例１９ｂの内服液剤を、実施例１９からタンニン酸を除いて比較例１９ｃの内服液剤を得た。
【００６４】
実施例２０
実施例１１のカルビノキサミンマレイン酸塩をアカメガシワ乾燥エキス（日本粉末薬品工業製）１ｇに変え、その他は同様にして、実施例２０の内服液剤を得た。
【００６５】
比較例２０
実施例２０と同様にして、実施例２０からタンニン酸とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例２０ａの内服液剤を、実施例２０からメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例２０ｂの内服液剤を、実施例２０からタンニン酸を除いて比較例２０ｃの内服液剤を得た。
【００６６】
実施例２１
実施例１１のカルビノキサミンマレイン酸塩をニンジン乾燥エキス（日本粉末薬品工業製）１ｇに変え、その他は同様にして、実施例２１の内服液剤を得た。
【００６７】
比較例２１
実施例２１と同様にして、実施例２１からタンニン酸とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例２１ａの内服液剤を、実施例２１からメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例２１ｂの内服液剤を、実施例２１からタンニン酸を除いて比較例２１ｃの内服液剤を得た。
【００６８】
試験例２
５名の健常被験者が、実施例１１〜２０の内服液剤及び比較例１１〜２０の内服液剤を用いて、試験例１と同様に不快な味の程度を５段階で評価した。
【００６９】
このときのスコアの平均値を表２に示した。実施例の本発明の組成物は、表２に示した様々な性質の薬物の不快な味が隠ぺいされていたのに対し、酸性物質とアルカリ土類金属塩及び／又は土類金属塩のいずれか、またはその両方を含まない比較例の組成物は不快な味が隠ぺいされていなかった。
【００７０】
【表２】
【００７１】
実施例２２
実施例２２ａ：ジフェンヒドラミン塩酸塩（金剛化学製）１ｇとタンニン酸（大日本住友製薬製）０．０５ｇメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業製）４０ｇを秤量し、精製水にて練合した後、水分を加熱乾燥して除去した。得られた乾燥粉末をジフェンヒドラミン塩酸塩が１包あたり５０ｍｇになるように分包して実施例２２ａの分包剤を得た。
実施例２２ｂ：実施例２２ａのタンニン酸を０．１ｇに変え、そのほかは同様にして実施例２２ｂの分包剤を得た。
実施例２２ｃ：実施例２２ａのタンニン酸を０．５ｇに変え、そのほかは同様にして実施例２２ｃの分包剤を得た。
実施例２２ｄ：実施例２２ａのタンニン酸を０．８ｇに変え、そのほかは同様にして実施例２２ｄの分包剤を得た。
実施例２２ｅ：実施例２２ａのタンニン酸を１ｇに変え、そのほかは同様にして実施例２２ｅの分包剤を得た。
実施例２２ｆ：実施例２２ａのタンニン酸を１．５ｇに変え、そのほかは同様にして実施例２２ｆの分包剤を得た。
実施例２２ｇ：実施例２２ａのタンニン酸を２ｇに変え、そのほかは同様にして実施例２２ｇの分包剤を得た。
実施例２２ｈ：実施例２２ａのタンニン酸を５ｇに変え、そのほかは同様にして実施例２２ｈの分包剤を得た。
実施例２２ｉ：実施例２２ａのタンニン酸を１０ｇに変え、そのほかは同様にして実施例２２ｉの分包剤を得た。
【００７２】
比較例２２
実施例２２ａのタンニン酸をのぞき、そのほかは同様にして比較例２２の分包剤を得た。
【００７３】
試験例３
５名の健常被験者が、実施例２２ａ〜ｉ及び比較例２２の分包剤を口に含み、飲み込まないように注意しながら舌の上にのせ、約１５秒後に吐き出した。このときの収れん性、刺激性、苦味、渋味、エグ味などの不快な味の程度を下記に示す５段階で評価した。
１：非常に不快な味を感じる
２：不快な味を感じる
３：少し不快な味を感じる
４：不快な味を感じるような気がする
５：何も感じない
【００７４】
このときのスコアの平均値を表３に示した。実施例の本発明組成物は、表３に示した様に、薬物１質量部に対し知矯剤０．０５質量部以上で薬物の不快な味が隠ぺいされはじめ、酸性物質０．８質量部以上でほぼ完全に不快な味が隠ぺいされた。
【００７５】
【表３】
【００７６】
実施例２３ａ：ジフェンヒドラミン塩酸塩（金剛化学製）１ｇ、タンニン酸（大日本住友製薬製）１ｇ、及び、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業製）０．０５ｇを秤量し、精製水に溶解・分散させ、全量を５００ｍＬとし、実施例２３ａの内服液剤を得た。
実施例２３ｂ：実施例２３ａのメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを０．２５ｇに変え、そのほかは同様にして実施例２３ｂの内服液剤を得た。
実施例２３ｃ：実施例２３ａのメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを０．５ｇに変え、そのほかは同様にして実施例２３ｃの内服液剤を得た。
実施例２３ｄ：実施例２３ａのメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを１ｇに変え、そのほかは同様にして実施例２３ｄの内服液剤を得た。
実施例２３ｅ：実施例２３ａのメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを２ｇに変え、そのほかは同様にして実施例２３ｅの内服液剤を得た。
実施例２３ｆ：実施例２３ａのメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを５ｇに変え、そのほかは同様にして実施例２３ｆの内服液剤を得た。
実施例２３ｇ：実施例２３ａのメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを１０ｇに変え、そのほかは同様にして実施例２３ｇの内服液剤を得た。
実施例２３ｈ：実施例２３ａのメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを２５ｇに変え、そのほかは同様にして実施例２３ｈの内服液剤を得た。
実施例２３ｉ：実施例２３ａのメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを５０ｇに変え、そのほかは同様にして実施例２３ｉの内服液剤を得た。
【００７７】
試験例４
５名の健常被験者が、実施例２３ａ−ｉの内服液剤を用いて、試験例１と同様に不快な味の程度を５段階で評価した。
【００７８】
このときのスコアの平均値を表４に示した。実施例の本発明組成物は、表４に示した様に、酸性物質１質量部に対しアルカリ土類金属塩及び／又は土類金属塩０．１質量部以上で薬物の不快な味が隠ぺいされた。
【００７９】
【表４】
【００８０】
実施例２４
ジフェンヒドラミン塩酸塩（金剛化学製）１ｇ、没食子酸プロピル（大日本住友製薬製）１ｇ、及び、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業製）３ｇ、を秤量し、精製水に溶解・分散させ、全量を１００ｍＬとし、実施例２４の内服液剤を得た。
【００８１】
実施例２５
実施例２４の没食子酸プロピルを酢酸（日本合成化学製）１ｇに変え、その他は実施例２４と同様にして実施例２５の内服液剤を得た。
【００８２】
実施例２６
実施例２４の没食子酸プロピルを酒石酸（昭和化工製）１ｇに変え、その他は実施例２４と同様にして実施例２６の内服液剤を得た。
【００８３】
実施例２７
実施例２４の没食子酸プロピルをクエン酸（昭和化工製）１ｇに変え、その他は実施例２４と同様にして実施例２７の内服液剤を得た。
【００８４】
実施例２８
実施例２４の没食子酸プロピルをタンニン酸（大日本住友製薬製）１ｇに変え、その他は実施例２４と同様にして実施例２８の内服液剤を得た。
【００８５】
試験例５
５名の健常被験者が、実施例２４〜２８の内服液剤を用いて、試験例１と同様に不快な味の程度を５段階で評価した。
【００８６】
このときのスコアの平均値を表５に示した。実施例の本発明の組成物は、表５に示した様々な酸性物質で不快な味が隠ぺいされていた。
【００８７】
【表５】
【００８８】
実施例２９
ジフェンヒドラミン塩酸塩（金剛化学製）１ｇとタンニン酸（大日本住友製薬製）１ｇ、炭酸カルシウム（日東粉化工製）５ｇを秤量し、精製水にて練合した後、水分を加熱乾燥して除去し、さらに、Ｄ−マンニトール（三菱商事フードテック製）３３ｇ、トウモロコシデンプン（日本食品化工製）１０ｇを添加し、得られた粉末をジフェンヒドラミン塩酸塩が１包あたり５０ｍｇになるように分包して実施例２９の分包剤を得た。
【００８９】
実施例３０
実施例２９の炭酸カルシウムをケイ酸カルシウム（トクヤマ製）５ｇに変え、その他は実施例２９と同様にして、実施例３０の分包剤を得た。
【００９０】
実施例３１
実施例２９の炭酸カルシウムを乾燥水酸化アルミニウムゲル（協和化学工業製）５ｇに変え、その他は実施例２９と同様にして、実施例３１の分包剤を得た。
【００９１】
実施例３２
実施例２９の炭酸カルシウムをメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業製）５ｇに変え、その他は実施例２９と同様にして、実施例３２の分包剤を得た。
【００９２】
試験例６
５名の健常被験者が、実施例２９〜３２の分包剤を用いて、試験例３と同様に不快な味の程度を５段階で評価した。
【００９３】
このときのスコアの平均値を表６に示した。実施例の本発明の組成物は、表６に示した様々なアルカリ土類金属塩及び／又は土類金属塩で不快な味が隠ぺいされていた。
【００９４】
【表６】
【産業上の利用可能性】
【００９５】
本発明の経口組成物は、不快な味を呈する多くの薬物に対して、その薬物特有の収れん性、刺激性、苦味、渋味やエグ味等の不快な味が隠ぺいすることができる。この経口組成物は、固形製剤、液剤、半固形製剤のいずれの剤形にも広く適用できるものである。さらに、本発明の経口組成物は、快な味が隠ぺいしながら、服用後のラグタイムで直ちに薬物放出のするため、多くの即放性製剤に適用できる。そのうえ、本発明の経口固形組成物は、服用しやすいだけでなく、多くの患者が長期間に渡り服用でき、様々な薬物の効果を着実に発揮することのできる製剤である。
服用性に優れ、患者のコンプライアンス向上が期待でき、ＱＯＬも向上する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物の収れん性や渋味、刺激性、苦味、エグ味などの不快な味を隠ぺいした経口組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物は、収れん性、刺激性、苦味、渋味やエグ味などの不快な味を呈する場合が多く、そのままでは服用することはできないため、口腔内での不快な味を隠ぺいする必要がある。薬物の不快な味を隠ぺいする方法には、大きく分けて、薬物の口腔内での溶解をコントロールする方法と薬物自体の味を隠ぺい剤でマスキングする方法がある。
薬物の口腔内での溶解をコントロールする方法としては、胃溶性高分子、腸溶性高分子、水不溶性高分子、ワックス類等で被覆を施す方法（特許文献１〜６）、マトリックスを形成して隠ぺいする方法（特許文献７、８）、包接化合物で包接する方法（特許文献９）などが挙げられる。しかし、溶解をコントロールするため溶出性がわずかでも変化してしまい、薬物の効力の発現が遅れてしまうことがあった。また、水溶性の高い薬物に適用するには、被膜剤やマトリックス剤が大量に必要になったり、不快な味の隠ぺいが不十分になったりすることが多い。逆に、水溶性の低い薬物に適用するには、薬物の生物学的利用能が低下して効力を十分に発揮することができないこともあった。さらに、服用時のザラつき感が生じたり、あるいは、ザラつき感の少ない粒子径にすると歯間などの口腔内に残存した粒子から服用後しばらくして不快な味や刺激が出現したりするという欠点があった。また、液剤や、ゼリーなどの半固形製剤には適用しにくいという欠点もあった。
【０００３】
一方、薬物自体の味を隠ぺい剤でマスキングする方法としては、アセスルファムカリウム（特許文献１０）、アスパルテーム（特許文献１１及び１２）、ステビア抽出物（特許文献１３）などの高甘度の甘味料を添加する方法、ライチ油やレモン油などの精油（特許文献１４）、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、タンニン酸、縮合リン酸などの酸（特許文献１５〜１８）、グリセリンなどの多価アルコール（特許文献１９及び２０）、界面活性剤（特許文献２１）など多くの物質を添加する方法が挙げられる。これらの方法は溶出性に影響をおよぼすことが少ない半面、マスキング効果が弱かったり、特定の薬物にしか効果がなかったり、あるいは、収れん性や刺激性の強い薬物にはマスキング効果が小さかったりして、必ずしも使いやすいものではなく、適用できる薬物がマスキング剤により限定されることが多かった。そのような欠点を改良するために、着香剤と甘味剤を組み合わせて添加する方法（特許文献２２及び２３）、酸と甘味料を組み合わせて添加する方法（特許文献２４）など複数のマスキング剤を組み合わせる方法も試みられているが、収れん性や刺激性の強い薬物や水溶性の高い薬物など多くの薬物に十分なマスキング効果を与えるには至っていないのが現状である。
【特許文献１】特開２００８−３７８６３号公報
【特許文献２】特開２００６−２３２７８９号公報
【特許文献３】特開２００６−２２０３９号公報
【特許文献４】特開２００５−３４３８００号公報
【特許文献５】特開平３−１３０２１４号公報
【特許文献６】特開昭５７−５８６３１号公報
【特許文献７】特開２００４−１８９７５８号公報
【特許文献８】特開平９−２０８４５８号公報
【特許文献９】特開平３−２３６３１６号公報
【特許文献１０】特開２００７−２６９７１６号公報
【特許文献１１】特開２００５−３３６０７８号公報
【特許文献１２】特開２００２−１２８７０５号公報
【特許文献１３】特開平２−５６４１６号公報
【特許文献１４】特開２００５−１３２８０１号公報
【特許文献１５】特開２００７−５４００１号公報
【特許文献１６】特開２００１−２１３７６４号公報
【特許文献１７】特開平９−１９４３５６号公報
【特許文献１８】特開２０００−１１９１７５号公報
【特許文献１９】特開２００２−３６３１０５号公報
【特許文献２０】特開２００２−１４５７６４号公報
【特許文献２１】特開２００４−９１４０８号公報
【特許文献２２】特開２００７−２１７６８７号公報
【特許文献２３】特開２００４−１５５７８１号公報
【特許文献２４】特開２０００−２９０１９９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、本発明の目的は、固形製剤に限らず液剤などの多くの剤形に適用することができ、薬物の収れん性や刺激性、苦味、渋味やエグ味などの不快な味を、溶出性を変化させることなく防止できる経口組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
斯かる実情に鑑み、本発明者らは、固形製剤だけでなく液剤においても適用できる薬物の不快な味を防ぐ方法を種々検討した結果、不快な味を呈する薬物に隠ぺい剤として酸性物質を含有させると薬物自体に起因する不快な味が大きく減じ、さらに、この組成物にアルカリ土類金属塩及び／又は土類金属塩を添加すると、酸性物質に起因する不快な味も大きく減少する結果、不快な味を呈しない経口組成物が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、不快な味を呈する薬物、酸性物質並びにアルカリ土類金属塩及び／又は土類金属塩を含有する不快な味を隠ぺいした経口組成物を提供するものである。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、薬物の収れん性や刺激性、苦味、渋味やエグ味などの不快な味を、溶出性を変化させることなく防止することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明において、不快な味を呈する薬物とは、経口から服用した時に、口腔内やのどにおいて、収れん性、刺激性、苦味、渋味やエグ味などの不快な感覚を引き起こすような薬物である。このような薬物としては、塩基性薬物、両性薬物、酸性薬物が挙げられ、さらに、生薬、ハーブや漢方などの生物由来のエキスも挙げられる。本発明組成物では、これらのいずれにも効果があり、マスキング効果がある。本発明において塩基性薬物とは、遊離体が塩基性を示す薬物という意味であり、塩を形成した場合には必ずしも塩基性ではない。同様に、酸性薬物とは、遊離体が酸性を示す薬物という意味であり、塩を形成した場合には必ずしも酸性ではない。また、両性薬物とは塩基としても酸としても溶解する薬物である。また、塩基性薬物、両性薬物、酸性薬物はそれぞれそのままであっても良く、その塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、炭酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、酒石酸、酪酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、ビベンズ酸塩、ベシル酸塩、マレイン酸塩等の酸付加塩であっても、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩やカルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩等のアルカリ土類金属塩等であっても良く、塩化物、臭化物、ヨウ化物等であっても良い。
【０００９】
この様な不快な味を呈する薬物の具体例としては、アゼラスチン、アデノシルコバラミン、アリメマジン、アルジオキサ、アンブロキソール、アンレキサノクス、イソチペンジル、イフェンプロジル、インデロキサジン、エチレフリン、エピナスチン、エフェドリン、エメダスチン、オキサトミド、オクトチアミン、オルメサルタン メドキソミル、カフェイン、カルビノキサミン、カンデサルタンシレキセチル、グアイフェネシン、クレマスチン、クロペラスチン、クロルフェニラミン、クロルヘキシジン、コデイン、コバラミン、シアノコバラミン、ジセチアミン、ジヒドロコデイン、ジフェニドール、ジフェニルピラリン、ジフェンヒドラミン、ジブロフィリン、ジベンゾイルチアミン、シメチジン、ジメモルファン、ジルチアゼム、シルデナフィル、スコポラミン、スクラルファート、スプラタスト、セトラキサート、セチリジン、タダラフィル、チアミン、チアミンジスルフィド、チクロピジン、チペピジン、デキストロメトルファン、テルミサルタン、ドキシラミン、ドネペジル、トラニラスト、トリプロリジン、トリメトキノール、ニザチジン、ノスカピン、パパベリン、バルサルタン、バルデナフィル、ビオチン、ピコスルファートナトリウム、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、ヒドロキソコバラミン、ピリドキシン、ピリドキソール、ピリドキサミン、ピレンゼピン、ファモチジン、フィナステリド、フェニラミン、フェニレフリン、プソイドエフェドリン、ブチルスコポラミン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、プロプラノロール、プロメタジン、ブロムヘキシン、ヘスペリジン、ヘプロニカート、ベポタスチン、ベルベリン、ベンフォチアミン、マプロチリン、メキタジン、メクリジン、メチルアトロピン、メチルエフェドリン、メチルコバラミン、メチルベナクチジウム、メトキシフェナミン、リボフラビン、リボフラビンナトリウム、ラニチジン、ラフチジン、ロキサチジンアセテート、ロサルタン、ロペラミド、ロラタジン、アスピリン、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、エテンザミド、ジクロフェナック、サリチルアミド、メフェナム酸、フルフェナム酸、メロキシカム、ロキソプロフェン、トラネキサム酸、エトドラク、セレコキシブ ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、テオフィリン、フェキソファナジン、セチリジン、ヨウ化イソプロバミド、ベルベリン、パルミチン酸レチノール、パントテン酸カルシウム、ブロムワレリル尿素、クロラムフェニコール、アミノフィリン、ベラドンナ総アルカロイド、アリルイソプイロピルアセチル尿等を挙げることができる。また、生薬、ハーブや漢方などの生物由来のエキスとしては、アカメガシワ、アセンヤク、アロエ、キハダ、イチョウ、ウイキョウ、オオゴン、オオバク、ウコン、ウワウルシ、ウヤク、エイジュツ、エンゴサク、エンメイソウ、オウバク、オウレン、カシュウ、ガジュツ、カノコソウ、カンキョウ、カンゾウ、キキョウ、ギムネマ、クロレラ、ケイヒ、ゲンチアナ、酵母、サンヤク、ジオウ、ショウキョウ、センブリ、クジン、ケイヒ、コウカ、ダイオウ、なつめ、シャクヤク、ケイヒ、サンシュユ、ソウジュツ、タイソウ、タクシャ、チョウジ、トケイソウ、チョウトウコウ、ブクリョウ、ホウブシ、ボタンピ、ホップ、ロガイ、人参、葛根湯、駆風解毒湯、響声破笛丸料、小柴胡湯、小青竜湯、酸棗仁湯、十味敗毒湯等のエキスを挙げることができる。これらの薬物は単独で用いても良く、二以上を組み合せて用いても良い。これらの薬物のうち、ジフェンヒドラミン、アンブロキソール、エピナスチン、フェニレフリン、ブロムヘキシン、エチレフリン、ピレンゼピン、プソイドエフェドリン、メチルエフェドリン、ロペラミド、又はこれらの塩が特に好ましい。
【００１０】
本発明において、不快な味を呈する薬物は、経口組成物中、０．１〜９５質量％含有させることが好ましく、１〜９０％質量％含有させることがさらに好ましい。
【００１１】
また、本発明の組成物には、上記の薬物に加えて他の薬物を配合しても良い。例えば、そのような薬物としては、解熱鎮痛消炎薬、催眠鎮静薬、眠気防止剤、鎮暈薬、小児鎮痛薬、健胃薬、制酸薬、消化薬、強心薬、不整脈用薬、降圧薬、血管拡張薬、利尿薬、抗潰瘍薬、整腸薬、骨粗鬆症治療薬、鎮咳去痰薬、抗喘息薬、抗菌剤、頻尿改善剤、滋養強壮剤、ビタミン剤などに用いる薬理活性成分が挙げられる。
【００１２】
本発明において、隠ぺい剤は、酸性物質とアルカリ土類金属塩及び／又は土類金属塩とを組み合わせて用いる。ここで酸性物質とは、そのものが酸性を示す医薬品添加物の矯味剤である。その具体例としては、タンニン酸、没食子酸プロピル、クエン酸、酢酸、及び、酒石酸等が挙げられ、これらは、一種またはニ種以上を組み合わせて用いることができる。これらの中でも、不快な味の隠蔽効果の点から、タンニン酸、没食子酸プロピル、酢酸がより好ましい。
【００１３】
酸性物質の添加量は、不快な味を呈する薬物の種類によっても変わるが、おおよそ、不快な味を呈する薬物１質量部に対し、０．０５〜５０質量部の範囲が好ましく、０．１〜１０質量部であることがより好ましく、０．５〜５質量部がさらに好ましく、０．８〜２質量部が特に好ましい。
【００１４】
本発明においては、隠ぺい剤としてさらに、アルカリ土類金属塩及び／又は土類金属塩を添加する。アルカリ土類金属塩及び／又は土類金属塩としては、マグネシウム塩、カルシウム塩及びアルミニウム塩から選ばれる一種またはニ種以上が挙げられる。
アルカリ土類金属塩及び／又は土類金属塩の具体例としては、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム水和物、塩化マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、クエン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム水和物、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酢酸カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈物、水酸化マグネシウム、第三リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、天然ケイ酸アルミニウム、乳酸カルシウム水和物、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム造粒物、硫酸アルミニウム、硫酸カルシウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、リン酸水素カルシウム造粒物、リン酸二水素カルシウム水和物等が挙げられ、これらは、一種またはニ種以上を組み合わせて用いることができる。これらのなかでも、不快な味の隠蔽効果の点から、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムが特に好ましい。
【００１５】
アルカリ土類金属塩及び／又は土類金属塩の添加量は、不快な味を呈する薬物の種類や配合量、酸性物質の種類や添加量よっても変わるが、おおよそ、酸性物質１質量部に対し０．０５〜５０質量部が好ましく、０．１〜５０質量部がより好ましく、さらに０．２５〜２５質量部であることが好ましく、特に０．５〜１０質量部が好ましい。
【００１６】
本発明の組成物は、不快な味を呈する薬物として、ジフェンヒドラミン、アンブロキソール、エピナスチン、フェニレフリン、ブロムヘキシン、エチレフリン、ピレンゼピン、プソイドエフェドリン、メチルエフェドリン、ロペラミド、カルビノキサミンマレイン酸ジヒドロコデイン、ヨウ化イソプロパミド、無水カフェイン、テオフィリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、デキストロメトルファン又はこれらの塩、ホップ乾燥エキス、ニンジン乾燥エキス、アカメガシワ乾燥エキスを用い、酸性物質としてタンニン酸、没食子酸プロピル又は酢酸を用い、アルカリ土類金属塩及び／又は土類金属塩としてメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸カルシウム又はケイ酸カルシウムを用いるのが特に好ましい。
【００１７】
本発明の組成物は、不快な味を呈する薬物に隠ぺい剤として酸性物質とアルカリ土類金属塩及び／又は土類金属塩とを配合することにより提供される。配合するに際して、本発明の組成物は、不快な味を呈する薬物と隠ぺい剤を粉体として混合しても良く、これらの一部又は全部を適当な溶媒に溶解しても良く、さらに、その溶媒を、スプレードライ、加熱乾燥、凍結乾燥、送風乾燥、減圧乾燥などで除去しても良い。また、本発明の組成物の剤形は、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、カプレット、軟カプセル剤、丸剤、内服液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、ドライシロップ剤、チュアブル剤、発泡剤、ドロップ剤、口腔内崩壊錠、フィルム製、ゼリー剤等の種々の経口投与製剤として用いることができる。また、マイクロカプセル、ナノカプセル、マイクロスフィアー、ナノスフィアー、リポゾーム等の微小粒子とした後、前述の製剤としてもよい。
【００１８】
これらの製剤は、一般に製剤学的に利用可能な製剤添加物、例えば、安定化剤、安定剤、界面活性剤、滑沢化剤、滑沢剤、可溶（化）剤、緩衝剤、甘味剤、基剤、吸着剤、矯味剤、結合剤、懸濁（化）剤、硬化剤、抗酸化剤、光沢化剤、香料、コーティング剤、剤皮、湿潤剤、湿潤調整剤、充填剤、消泡剤、清涼（化）剤、咀嚼剤、静電防止剤、着香剤・香料、着色剤、糖衣剤、等張化剤、軟化剤、乳化剤、粘着剤、粘着増強剤、粘調（化）剤、発泡剤、ｐＨ調整剤、ｐＨ調節剤、賦形剤、分散剤、崩壊剤、崩壊補助剤、芳香剤、防湿剤、防腐剤、保存剤、溶解剤、溶解補助剤、溶剤、流動化剤等を必要に応じて添加し、常法により製造することができる。
【００１９】
製剤添加物の具体例としては、精製白糖、ブドウ糖、トレハロース、乳糖、マルトース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース、カンゾウ抽出物、ステビア抽出物、ラカンカ抽出物、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒプロメロースフタル酸エステル、セルロースアセテートフタレート、デキストリン、アルファー化デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ステアリン酸マグネシウム、タルク、水素添加植物油、マクロゴール、シリコーン油、寒天、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、セラック、グリセリン、芳香性精油類、水溶性食用色素、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、褐色酸化鉄、黒酸化鉄、二酸化チタン、レーキ色素、安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸、ポリソルベート８０、グリセリン脂肪酸エステル、サラシミツロウ、中鎖脂肪酸トリグリセリド、アスコルビン酸、トコフェロール、チオ硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、オレンジやレモン等の柑橘系香料やコーヒー系香料、チョコレート系香料、ヨーグルト系香料、ミルク系香料やレモン油、ペパーミント油、スペアミント油、スパイス油などの植物精油などを挙げることができる。本発明の組成物に使用できる製剤添加剤は、前記列挙したものに限定されず、製剤学上利用可能なものであれば特に限定されない。
【００２０】
例えば製剤が、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、丸剤、ドライシロップ剤などで造粒末を調整する必要がある場合、噴霧造粒法、撹拌造粒法、流動造粒法、転動造粒法、転動流動造粒法等の湿式造粒法、圧密造粒法などの乾式造粒法等の一般に利用される造粒法により製造される。また、有効成分を含む粉末や造粒末を混合して分包に小分けして充填することができる。錠剤は、有効成分の粉末、粉末剤、細粒剤、顆粒剤や丸剤と製剤添加物を混合し、圧縮成型することにより製造される。糖衣錠、フィルムコーティング錠、コーティング顆粒などのコーティング製剤は、パンコーティング法、流動コーティング法、転動コーティング法、および、これらの組み合わせなどの常法により製造される。
【００２１】
ドリンク剤、シロップ剤、エリキシル剤、リモナーデ剤、エキス剤等の内服液剤、並びに、液状または半固形物を充填した軟カプセル剤、硬カプセル剤等は、通常、各成分と精製水等の溶剤等の製剤添加物の一部とを混合・溶解・分散し、残りの溶剤等の製剤添加物を加えて液量を調整し製造する。必要に応じて、酸またはアルカリを用いてｐＨの調整を行っても良い。また、界面活性剤、可溶化剤、乳化剤、懸濁剤等の製剤添加物を用いることにより可溶化、乳化、懸濁化してもよい。調整時の必要に応じ、加温、冷却、窒素置換、ろ過、滅菌処理などを施しても良い。
さらに必要により、製剤添加物などを用い、薬効成分の安定化、徐放化、持続化、速崩化、速溶化、溶解性の改善、服用感の改善などの機能を付加してもよい。これらの機能を付加する方法は、一般に使用する方法で行うことができ、例えば、薬効成分を別々の顆粒に配合する、多層の顆粒にする、多層錠や有核錠にする、別々の顆粒にして打錠する、マイクロカプセルとする、糖衣錠、フィルムコーティング錠、コーティング顆粒などのコーティング製剤とする、発泡製剤とする、チュアブル製剤とする、口腔内崩壊製剤とする、マトッリックス製剤とする、共粉砕する、固溶体とする、甘味剤や清涼化剤を添加する、抗酸化剤や安定（化）剤を添加する、特定のｐＨ・粘度・浸透圧・塩濃度に調整するなどの方法を挙げることができ、これらの方法を組み合わせても良い。
【実施例】
【００２２】
次に、実施例及び比較例を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２３】
実施例１
ジフェンヒドラミン塩酸塩（金剛化学製）１ｇ、タンニン酸（大日本住友製薬製）１ｇ、及び、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業製）４ｇを秤量し、精製水に溶解・分散させ、全量を１００ｍＬとし、実施例１の内服液剤を得た。
【００２４】
比較例１
実施例１と同様にして、実施例１からタンニン酸とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例１ａの内服液剤を、実施例１からメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例１ｂの内服液剤を、実施例１からタンニン酸を除いて比較例１ｃの内服液剤を得た。
【００２５】
実施例２
実施例１のジフェンヒドラミン塩酸塩をアンブロキソール塩酸塩（陽進堂製）１ｇに変え、その他は同様にして、実施例２の内服液剤を得た。
【００２６】
比較例２
実施例２と同様にして、実施例２からタンニン酸とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例２ａの内服液剤を、実施例２からメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例２ｂの内服液剤を、実施例２からタンニン酸を除いて比較例２ｃの内服液剤を得た。
【００２７】
実施例３
実施例１のジフェンヒドラミン塩酸塩をエピナスチン塩酸塩（ベーリンガーインゲルハイム製）１ｇに変え、その他は同様にして、実施例３の内服液剤を得た。
【００２８】
比較例３
実施例３と同様にして、実施例３からタンニン酸とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例３ａの内服液剤を、実施例３からメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例３ｂの内服液剤を、実施例３からタンニン酸を除いて比較例３ｃの内服液剤を得た。
【００２９】
実施例４
実施例１のジフェンヒドラミン塩酸塩をフェニレフリン塩酸塩（ベーリンガーインゲルハイム製）１ｇに変え、その他は同様にして、実施例４の内服液剤を得た。
【００３０】
比較例４
実施例４と同様にして、実施例４からタンニン酸とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例４ａの内服液剤を、実施例４からメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例４ｂの内服液剤を、実施例４からメタンニン酸を除いて比較例４ｃの内服液剤を得た。
【００３１】
実施例５
実施例１のジフェンヒドラミン塩酸塩をブロムヘキシン塩酸塩（岩城製薬製）１ｇに変え、その他は同様にして、実施例５の内服液剤を得た。
【００３２】
比較例５
実施例５と同様にして、実施例５からタンニン酸とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例５ａの内服液剤を、実施例５からメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例５ｂの内服液剤を、実施例５からタンニン酸を除いて比較例５ｃの内服液剤を得た。
【００３３】
実施例６
実施例１のジフェンヒドラミン塩酸塩をエチレフリン塩酸塩（ベーリンガーインゲルハイム製）１ｇに変え、その他は同様にして、実施例６の内服液剤を得た。
【００３４】
比較例６
実施例６と同様にして、実施例６からタンニン酸とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例６ａの内服液剤を、実施例６からメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例６ｂの内服液剤を、実施例６からタンニン酸を除いて比較例６ｃの内服液剤を得た。
【００３５】
実施例７
実施例１のジフェンヒドラミン塩酸塩をピレンゼピン塩酸塩（ベーリンガーインゲルハイム製）１ｇに変え、その他は同様にして、実施例７の内服液剤を得た。
【００３６】
比較例７
実施例７と同様にして、実施例７からタンニン酸とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例７ａの内服液剤を、実施例７からメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例７ｂの内服液剤を、実施例７からタンニン酸を除いて比較例７ｃの内服液剤を得た。
【００３７】
実施例８
実施例１のジフェンヒドラミン塩酸塩をプソイドエフェドリン塩酸塩（アルプス薬品工業製）１ｇに変え、その他は同様にして、実施例８の内服液剤を得た。
【００３８】
比較例８
実施例８と同様にして、実施例８からタンニン酸とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例８ａの内服液剤を、実施例８からメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例８ｂの内服液剤を、実施例８からタンニン酸を除いて比較例８ｃの内服液剤を得た。
【００３９】
実施例９
実施例１のジフェンヒドラミン塩酸塩をdl-メチルエフェドリン塩酸塩（アルプス薬品工業製）１ｇに変え、その他は同様にして、実施例９の内服液剤を得た。
【００４０】
比較例９
実施例９と同様にして、実施例９からタンニン酸とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例９ａの内服液剤を、実施例９からメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例９ｂの内服液剤を、実施例９からタンニン酸を除いて比較例９ｃの内服液剤を得た。
【００４１】
実施例１０
実施例１のジフェンヒドラミン塩酸塩をロペラミド塩酸塩（ＩＣＦＩ製）１ｇに変え、その他は同様にして、実施例９の内服液剤を得た。
【００４２】
比較例１０
実施例１０と同様にして、実施例１０からタンニン酸とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例１０ａの内服液剤を、実施例１０からメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例１０ｂの内服液剤を、実施例１０からメタンニン酸を除いて比較例１０ｃの内服液剤を得た。
【００４３】
試験例１
５名の健常被験者が、実施例１〜１０の内服液剤及び比較例１〜１０の内服液剤の約０．５ｍｌを口に含み、飲み込まないように注意しながら舌に行き渡らせ、約１５秒後に吐き出した。このときの収れん性、刺激性、苦味、渋味、エグ味などの不快な味の程度を下記に示す５段階で評価した。
１：非常に不快な味を感じる
２：不快な味を感じる
３：少し不快な味を感じる
４：不快な味を感じるような気がする
５：何も感じない
【００４４】
このときのスコアの平均値を表１に示した。実施例の本発明組成物は、表１に示した様に、得に苦味、渋み、収れん性などが非常に強いとされる塩基の塩酸塩である各薬物の不快な味が隠ぺいされていたのに対し、酸性物質とアルカリ土類金属塩及び／又は土類金属塩のいずれか、またはその両方を含まない比較例の組成物は不快な味が隠ぺいされていなかった。
【００４５】
【表１】
【００４６】
実施例１１
カルビノキサミンマレイン酸塩（金剛化学製）１ｇ、タンニン酸（大日本住友製薬製）１ｇ、及び、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業製）４ｇを秤量し、精製水に溶解・分散させ、全量を１００ｍＬとし、実施例１１の内服液剤を得た。
【００４７】
比較例１１
実施例１１と同様にして、実施例１１からタンニン酸とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例１１ａの内服液剤を、実施例１からメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例１１ｂの内服液剤を、実施例１１からタンニン酸を除いて比較例１１ｃの内服液剤を得た。
【００４８】
実施例１２
実施例１１のカルビノキサミンマレイン酸塩をジヒドロコデインリン酸塩（第一三共製）１ｇに変え、その他は同様にして、実施例１２の内服液剤を得た。
【００４９】
比較例１２
実施例１２と同様にして、実施例１２からタンニン酸とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例１２ａの内服液剤を、実施例１２からメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例１２ｂの内服液剤を、実施例１２からタンニン酸を除いて比較例１２ｃの内服液剤を得た。
【００５０】
実施例１３
実施例１１のカルビノキサミンマレイン酸塩をヨウ化イソプロパミド（日本バルク薬品製）１ｇに変え、その他は同様にして、実施例１３の内服液剤を得た。
【００５１】
比較例１３
実施例１３と同様にして、実施例１３からタンニン酸とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例１３ａの内服液剤を、実施例１３からメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例１３ｂの内服液剤を、実施例１３からタンニン酸を除いて比較例１３ｃの内服液剤を得た。
【００５２】
実施例１４
実施例１１のカルビノキサミンマレイン酸塩を無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製）１ｇに変え、その他は同様にして、実施例１４の内服液剤を得た。
【００５３】
比較例１４
実施例１４と同様にして、実施例１４からタンニン酸とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例１４ａの内服液剤を、実施例１４からメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例１４ｂの内服液剤を、実施例１４からタンニン酸を除いて比較例１４ｃの内服液剤を得た。
【００５４】
実施例１５
実施例１１のカルビノキサミンマレイン酸塩をテオフィリン（白鳥製薬製）１ｇに変え、その他は同様にして、実施例１５の内服液剤を得た。
【００５５】
比較例１５
実施例１５と同様にして、実施例１５からタンニン酸とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例１５ａの内服液剤を、実施例１５からメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例１５ｂの内服液剤を、実施例１５からタンニン酸を除いて比較例１５ｃの内服液剤を得た。
【００５６】
実施例１６
実施例１１のカルビノキサミンマレイン酸塩をアセトアミノフェン（山本化学工業製）１ｇに変え、その他は同様にして、実施例１６の内服液剤を得た。
【００５７】
比較例１６
実施例１６と同様にして、実施例１６からタンニン酸とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例１６ａの内服液剤を、実施例１６からメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例１６ｂの内服液剤を、実施例１６からタンニン酸を除いて比較例１６ｃの内服液剤を得た。
【００５８】
実施例１７
実施例１１のカルビノキサミンマレイン酸塩をイブプロフェン（ＢＡＳＦ製）１ｇに変え、その他は同様にして、実施例１７の内服液剤を得た。
【００５９】
比較例１７
実施例１７と同様にして、実施例１７からタンニン酸とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例１７ａの内服液剤を、実施例１７からメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例１７ｂの内服液剤を、実施例１７からタンニン酸を除いて比較例１７ｃの内服液剤を得た。
【００６０】
実施例１８
実施例１１のカルビノキサミンマレイン酸塩をデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物（ＤＳＭニュートリッション ジャパン製）１ｇに変え、その他は同様にして、実施例１８の内服液剤を得た。
【００６１】
比較例１８
実施例１８と同様にして、実施例１８からタンニン酸とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例１８ａの内服液剤を、実施例１８からメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例１８ｂの内服液剤を、実施例１８からタンニン酸を除いて比較例１８ｃの内服液剤を得た。
【００６２】
実施例１９
実施例１１のカルビノキサミンマレイン酸塩をホップ乾燥エキス（アルプス薬品工業製）１ｇに変え、その他は同様にして、実施例１９の内服液剤を得た。
【００６３】
比較例１９
実施例１９と同様にして、実施例１９からタンニン酸とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例１９ａの内服液剤を、実施例１９からメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例１９ｂの内服液剤を、実施例１９からタンニン酸を除いて比較例１９ｃの内服液剤を得た。
【００６４】
実施例２０
実施例１１のカルビノキサミンマレイン酸塩をアカメガシワ乾燥エキス（日本粉末薬品工業製）１ｇに変え、その他は同様にして、実施例２０の内服液剤を得た。
【００６５】
比較例２０
実施例２０と同様にして、実施例２０からタンニン酸とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例２０ａの内服液剤を、実施例２０からメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例２０ｂの内服液剤を、実施例２０からタンニン酸を除いて比較例２０ｃの内服液剤を得た。
【００６６】
実施例２１
実施例１１のカルビノキサミンマレイン酸塩をニンジン乾燥エキス（日本粉末薬品工業製）１ｇに変え、その他は同様にして、実施例２１の内服液剤を得た。
【００６７】
比較例２１
実施例２１と同様にして、実施例２１からタンニン酸とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例２１ａの内服液剤を、実施例２１からメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを除いて比較例２１ｂの内服液剤を、実施例２１からタンニン酸を除いて比較例２１ｃの内服液剤を得た。
【００６８】
試験例２
５名の健常被験者が、実施例１１〜２０の内服液剤及び比較例１１〜２０の内服液剤を用いて、試験例１と同様に不快な味の程度を５段階で評価した。
【００６９】
このときのスコアの平均値を表２に示した。実施例の本発明の組成物は、表２に示した様々な性質の薬物の不快な味が隠ぺいされていたのに対し、酸性物質とアルカリ土類金属塩及び／又は土類金属塩のいずれか、またはその両方を含まない比較例の組成物は不快な味が隠ぺいされていなかった。
【００７０】
【表２】
【００７１】
実施例２２
実施例２２ａ：ジフェンヒドラミン塩酸塩（金剛化学製）１ｇとタンニン酸（大日本住友製薬製）０．０５ｇメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業製）４０ｇを秤量し、精製水にて練合した後、水分を加熱乾燥して除去した。得られた乾燥粉末をジフェンヒドラミン塩酸塩が１包あたり５０ｍｇになるように分包して実施例２２ａの分包剤を得た。
実施例２２ｂ：実施例２２ａのタンニン酸を０．１ｇに変え、そのほかは同様にして実施例２２ｂの分包剤を得た。
実施例２２ｃ：実施例２２ａのタンニン酸を０．５ｇに変え、そのほかは同様にして実施例２２ｃの分包剤を得た。
実施例２２ｄ：実施例２２ａのタンニン酸を０．８ｇに変え、そのほかは同様にして実施例２２ｄの分包剤を得た。
実施例２２ｅ：実施例２２ａのタンニン酸を１ｇに変え、そのほかは同様にして実施例２２ｅの分包剤を得た。
実施例２２ｆ：実施例２２ａのタンニン酸を１．５ｇに変え、そのほかは同様にして実施例２２ｆの分包剤を得た。
実施例２２ｇ：実施例２２ａのタンニン酸を２ｇに変え、そのほかは同様にして実施例２２ｇの分包剤を得た。
実施例２２ｈ：実施例２２ａのタンニン酸を５ｇに変え、そのほかは同様にして実施例２２ｈの分包剤を得た。
実施例２２ｉ：実施例２２ａのタンニン酸を１０ｇに変え、そのほかは同様にして実施例２２ｉの分包剤を得た。
【００７２】
比較例２２
実施例２２ａのタンニン酸をのぞき、そのほかは同様にして比較例２２の分包剤を得た。
【００７３】
試験例３
５名の健常被験者が、実施例２２ａ〜ｉ及び比較例２２の分包剤を口に含み、飲み込まないように注意しながら舌の上にのせ、約１５秒後に吐き出した。このときの収れん性、刺激性、苦味、渋味、エグ味などの不快な味の程度を下記に示す５段階で評価した。
１：非常に不快な味を感じる
２：不快な味を感じる
３：少し不快な味を感じる
４：不快な味を感じるような気がする
５：何も感じない
【００７４】
このときのスコアの平均値を表３に示した。実施例の本発明組成物は、表３に示した様に、薬物１質量部に対し知矯剤０．０５質量部以上で薬物の不快な味が隠ぺいされはじめ、酸性物質０．８質量部以上でほぼ完全に不快な味が隠ぺいされた。
【００７５】
【表３】
【００７６】
実施例２３ａ：ジフェンヒドラミン塩酸塩（金剛化学製）１ｇ、タンニン酸（大日本住友製薬製）１ｇ、及び、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業製）０．０５ｇを秤量し、精製水に溶解・分散させ、全量を５００ｍＬとし、実施例２３ａの内服液剤を得た。
実施例２３ｂ：実施例２３ａのメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを０．２５ｇに変え、そのほかは同様にして実施例２３ｂの内服液剤を得た。
実施例２３ｃ：実施例２３ａのメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを０．５ｇに変え、そのほかは同様にして実施例２３ｃの内服液剤を得た。
実施例２３ｄ：実施例２３ａのメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを１ｇに変え、そのほかは同様にして実施例２３ｄの内服液剤を得た。
実施例２３ｅ：実施例２３ａのメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを２ｇに変え、そのほかは同様にして実施例２３ｅの内服液剤を得た。
実施例２３ｆ：実施例２３ａのメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを５ｇに変え、そのほかは同様にして実施例２３ｆの内服液剤を得た。
実施例２３ｇ：実施例２３ａのメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを１０ｇに変え、そのほかは同様にして実施例２３ｇの内服液剤を得た。
実施例２３ｈ：実施例２３ａのメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを２５ｇに変え、そのほかは同様にして実施例２３ｈの内服液剤を得た。
実施例２３ｉ：実施例２３ａのメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを５０ｇに変え、そのほかは同様にして実施例２３ｉの内服液剤を得た。
【００７７】
試験例４
５名の健常被験者が、実施例２３ａ−ｉの内服液剤を用いて、試験例１と同様に不快な味の程度を５段階で評価した。
【００７８】
このときのスコアの平均値を表４に示した。実施例の本発明組成物は、表４に示した様に、酸性物質１質量部に対しアルカリ土類金属塩及び／又は土類金属塩０．１質量部以上で薬物の不快な味が隠ぺいされた。
【００７９】
【表４】
【００８０】
実施例２４
ジフェンヒドラミン塩酸塩（金剛化学製）１ｇ、没食子酸プロピル（大日本住友製薬製）１ｇ、及び、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業製）３ｇ、を秤量し、精製水に溶解・分散させ、全量を１００ｍＬとし、実施例２４の内服液剤を得た。
【００８１】
実施例２５
実施例２４の没食子酸プロピルを酢酸（日本合成化学製）１ｇに変え、その他は実施例２４と同様にして実施例２５の内服液剤を得た。
【００８２】
実施例２６
実施例２４の没食子酸プロピルを酒石酸（昭和化工製）１ｇに変え、その他は実施例２４と同様にして実施例２６の内服液剤を得た。
【００８３】
実施例２７
実施例２４の没食子酸プロピルをクエン酸（昭和化工製）１ｇに変え、その他は実施例２４と同様にして実施例２７の内服液剤を得た。
【００８４】
実施例２８
実施例２４の没食子酸プロピルをタンニン酸（大日本住友製薬製）１ｇに変え、その他は実施例２４と同様にして実施例２８の内服液剤を得た。
【００８５】
試験例５
５名の健常被験者が、実施例２４〜２８の内服液剤を用いて、試験例１と同様に不快な味の程度を５段階で評価した。
【００８６】
このときのスコアの平均値を表５に示した。実施例の本発明の組成物は、表５に示した様々な酸性物質で不快な味が隠ぺいされていた。
【００８７】
【表５】
【００８８】
実施例２９
ジフェンヒドラミン塩酸塩（金剛化学製）１ｇとタンニン酸（大日本住友製薬製）１ｇ、炭酸カルシウム（日東粉化工製）５ｇを秤量し、精製水にて練合した後、水分を加熱乾燥して除去し、さらに、Ｄ−マンニトール（三菱商事フードテック製）３３ｇ、トウモロコシデンプン（日本食品化工製）１０ｇを添加し、得られた粉末をジフェンヒドラミン塩酸塩が１包あたり５０ｍｇになるように分包して実施例２９の分包剤を得た。
【００８９】
実施例３０
実施例２９の炭酸カルシウムをケイ酸カルシウム（トクヤマ製）５ｇに変え、その他は実施例２９と同様にして、実施例３０の分包剤を得た。
【００９０】
実施例３１
実施例２９の炭酸カルシウムを乾燥水酸化アルミニウムゲル（協和化学工業製）５ｇに変え、その他は実施例２９と同様にして、実施例３１の分包剤を得た。
【００９１】
実施例３２
実施例２９の炭酸カルシウムをメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業製）５ｇに変え、その他は実施例２９と同様にして、実施例３２の分包剤を得た。
【００９２】
試験例６
５名の健常被験者が、実施例２９〜３２の分包剤を用いて、試験例３と同様に不快な味の程度を５段階で評価した。
【００９３】
このときのスコアの平均値を表６に示した。実施例の本発明の組成物は、表６に示した様々なアルカリ土類金属塩及び／又は土類金属塩で不快な味が隠ぺいされていた。
【００９４】
【表６】
【産業上の利用可能性】
【００９５】
本発明の経口組成物は、不快な味を呈する多くの薬物に対して、その薬物特有の収れん性、刺激性、苦味、渋味やエグ味等の不快な味が隠ぺいすることができる。この経口組成物は、固形製剤、液剤、半固形製剤のいずれの剤形にも広く適用できるものである。さらに、本発明の経口組成物は、快な味が隠ぺいしながら、服用後のラグタイムで直ちに薬物放出のするため、多くの即放性製剤に適用できる。そのうえ、本発明の経口固形組成物は、服用しやすいだけでなく、多くの患者が長期間に渡り服用でき、様々な薬物の効果を着実に発揮することのできる製剤である。
服用性に優れ、患者のコンプライアンス向上が期待でき、ＱＯＬも向上する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
不快な味を呈する薬物、酸性物質並びにアルカリ土類金属塩及び／又は土類金属塩を含有する不快な味を隠ぺいした経口組成物。
【請求項２】
酸性物質がタンニン酸、没食子酸プロピル、酢酸、クエン酸及び酒石酸から選ばれる一種またはニ種以上である請求項１記載の不快な味を隠ぺいした経口組成物。
【請求項３】
アルカリ土類金属塩及び／又は土類金属塩が、マグネシウム塩、カルシウム塩及びアルミニウム塩から選ばれる一種またはニ種以上である請求項１又は２記載の不快な味を隠ぺいした経口組成物。
【請求項４】
不快な味を呈する薬物１質量部に対し、酸性物質を０.０５〜５０質量部含有する請求項１〜３の何れか１項記載の不快な味を隠ぺいした経口組成物。
【請求項５】
酸性物質１質量部に対し、アルカリ土類金属塩及び／又は土類金属塩を０.０５〜５０質量部含有する請求項１〜４の何れか１項記載の不快な味を隠ぺいした経口組成物。
【請求項６】
錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、丸剤、ドライシロップ剤又は内服液剤である請求項１〜５の何れか１項記載の不快な味を隠ぺいした経口組成物。
【請求項１】
不快な味を呈する薬物、酸性物質並びにアルカリ土類金属塩及び／又は土類金属塩を含有する不快な味を隠ぺいした経口組成物。
【請求項２】
酸性物質がタンニン酸、没食子酸プロピル、酢酸、クエン酸及び酒石酸から選ばれる一種またはニ種以上である請求項１記載の不快な味を隠ぺいした経口組成物。
【請求項３】
アルカリ土類金属塩及び／又は土類金属塩が、マグネシウム塩、カルシウム塩及びアルミニウム塩から選ばれる一種またはニ種以上である請求項１又は２記載の不快な味を隠ぺいした経口組成物。
【請求項４】
不快な味を呈する薬物１質量部に対し、酸性物質を０.０５〜５０質量部含有する請求項１〜３の何れか１項記載の不快な味を隠ぺいした経口組成物。
【請求項５】
酸性物質１質量部に対し、アルカリ土類金属塩及び／又は土類金属塩を０.０５〜５０質量部含有する請求項１〜４の何れか１項記載の不快な味を隠ぺいした経口組成物。
【請求項６】
錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、丸剤、ドライシロップ剤又は内服液剤である請求項１〜５の何れか１項記載の不快な味を隠ぺいした経口組成物。
【公開番号】特開２００９−２６３２９８（Ｐ２００９−２６３２９８Ａ）
【公開日】平成２１年１１月１２日（２００９．１１．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１１６７４３（Ｐ２００８−１１６７４３）
【出願日】平成２０年４月２８日（２００８．４．２８）
【出願人】（０００１０２４９６）エスエス製薬株式会社 (50)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１１月１２日（２００９．１１．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年４月２８日（２００８．４．２８）
【出願人】（０００１０２４９６）エスエス製薬株式会社 (50)
【Ｆターム（参考）】
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