低置換度ヒドロキシプロピルセルロース水分散液を用いた湿式造粒打錠法
【課題】比較的少ない低置換度ヒドロキシプロピルセルロース添加量においても高い錠剤硬度を有し、かつ、崩壊性に優れた錠剤を製造する方法を提供する。
【解決手段】ヒドロキシプロポキシ基置換度が５〜１６質量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの水分散液を錠剤形成用組成物に噴霧しながら造粒を行う造粒工程と、得られた造粒物を打錠して錠剤を得る打錠工程とを少なくとも含んでなる錠剤の製造方法を提供する。
【解決手段】ヒドロキシプロポキシ基置換度が５〜１６質量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの水分散液を錠剤形成用組成物に噴霧しながら造粒を行う造粒工程と、得られた造粒物を打錠して錠剤を得る打錠工程とを少なくとも含んでなる錠剤の製造方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品又は食品分野等において製剤を製造する際に崩壊性又は結合性を付与するために添加する低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いた錠剤の製造方法に関するものであり、特に湿式造粒打錠法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
医薬品又は食品分野等の固形製剤において、主薬のみで作製された製剤では、薬物を投与しても十分な崩壊性が得られず、薬効が十分に発揮されない場合や結合性が劣るため、錠剤や顆粒剤とした際にその形状を保つことができない等の問題がある。このような場合に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルスターチ等の崩壊剤を添加することにより崩壊性を改善することができる。また、結合性を改良するためには結晶セルロースを添加したり、水溶性の結合剤を添加することにより改善することができる。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、上記の崩壊性と結合性を合わせ持つユニークな添加剤として知られている。また、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、非イオン性であるため、イオン性の薬物等との反応による変質が起きにくい等の利点を有する。
【０００３】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを医薬品の添加剤として使用しうることは、特許文献１及び特許文献２に記載されている。
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの製造方法については、特許文献３に記載されているように、アルカリセルロースとプロピレンオキサイドを反応させることによって得ることができる。
【０００４】
医薬品又は食品分野等における剤形としては錠剤、カプセル剤、顆粒剤等が挙げられるが、簡便性、服用性の観点から錠剤が最も汎用されている。
錠剤の製造方法としては、薬物とその他の結合剤、崩壊剤、増量剤、滑沢剤等を乾式混合後、打錠する乾式直接打錠法や薬物とその他の結合剤、崩壊剤、増量剤等を水や水溶性結合剤溶液を用いて造粒した後、乾燥して得られた粉体と滑沢剤とを混合後、打錠する湿式造粒打錠法等が挙げられる。
【０００５】
湿式造粒打錠法においては、通常、薬物とその他の結合剤、崩壊剤、増量剤等の粉体を流動層又は高速撹拌造粒機等に仕込み、水やエタノール等を用いて造粒を行う方法が一般的である。しかし、所定の錠剤硬度を有する錠剤が得られない場合やキャッピング、ラミネーティング、スティキング等の打錠障害が発生する場合、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性結合剤の水溶液を噴霧又は添加して造粒を行うことにより高い錠剤硬度を得ることができることが知られている。しかし、得られた錠剤は水溶性結合剤を使用するため崩壊性が低下する問題があった。
【０００６】
また、近年、高齢者や小児等嚥下能力が低い患者が水無しで簡単に服用できる口腔内速崩壊錠の開発が望まれている。このような製剤技術に関する公知文献としては以下のものが挙げられる。
特許文献４には、薬物を加湿状態で成形し、その後乾燥する方法が開示され、基材としては糖、糖アルコール、水溶性高分子が例示されている。特許文献５には、薬効成分と糖類を含む口腔内速崩壊錠の製法が開示されている。これらの技術は非常に煩雑であり、特殊な設備を必要とし、得られた錠剤は錠剤の強度が低く輸送時に摩損や割れが起きやすい等の問題があった。
【０００７】
低置換度セルロースエーテルを用いた口腔内速崩壊錠に関する公知文献としては以下のものが挙げられる。
特許文献６には、微結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをある比率で含有する口腔内速崩壊錠について開示されている。この特許は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと微結晶セルロースの混合物に関するものであるが、添加剤の添加量を多く必要で崩壊性も十分に満足するものでは無かった。
特許文献７には、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシル基置換量が７.０〜９.９質量％のものがこの用途に使用されることが記載されている。同様に、特許文献８には、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシル基置換量が５．０〜７．０質量％のものが、この用途に使用されることが記載されている。ヒドロキシプロポキシル基置換量が低くなるに従って、原料のパルプ由来の繊維状形態が強くなり口腔内で崩壊した場合、紙を食した場合のような不快な食感が強くなるものであった。
【０００８】
特許文献９に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと糖アルコールからなる口腔内速崩壊錠について記載があるが、この方法では高い錠剤硬度を有する錠剤が得られなかった。
特許文献１０に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに糖又は糖アルコールを含浸させた後乾燥して得られた乾式直打用基材について記載があるが、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの水分散液を用いて造粒したものではない。
特許文献１１にメタ珪酸アルミン酸塩でコーティングした糖類について記載があるが、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの水分散液を用いて造粒したものではない。
特許文献１２にデルタ型のマンニトールに水に溶解又は膨潤する結合剤としてα化デンプン等が挙げられているが、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースについての記載はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特公昭４８−３８８５８号公報
【特許文献２】特公昭５７−５３１００号公報
【特許文献３】特許第３４０８３９８号
【特許文献４】特開平９−４８７２６号公報
【特許文献５】特開平５−２７１０５４号公報
【特許文献６】特開平９−７１５３２号公報
【特許文献７】特開平１１−４３４２９号公報
【特許文献８】特開２０００−１０３７３１号公報
【特許文献９】特開２００１−３２８９４８号公報
【特許文献１０】特開２００２−１０４９５６号公報
【特許文献１１】特開２００２−３０８７６０号公報
【特許文献１２】特開２００６−２８２５５１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、湿式造粒打錠法において比較的少ない低置換度ヒドロキシプロピルセルロース添加量においても高い錠剤硬度を有し、かつ、崩壊性に優れた錠剤を製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、湿式造粒打錠において低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの水分散液を用いて得られた造粒物を打錠することにより、高い錠剤硬度を有し、かつ崩壊性に優れた錠剤を得ることができることを知見し、本発明をなすに至ったものである。
【００１２】
本発明は、湿式造粒打錠において低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの水分散液を用いて得られた造粒物を打錠することにより、高い錠剤硬度を有し、かつ、崩壊性に優れた錠剤の製造方法を提供する。
すなわち、本発明は、ヒドロキシプロポキシ基置換度が５〜１６質量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの水分散液を錠剤形成用組成物に噴霧しながら造粒を行う造粒工程と、得られた造粒物を打錠して錠剤を得る打錠工程とを少なくとも含んでなる錠剤の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００１３】
湿式造粒打錠において低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの水分散液を噴霧することにより表面改質された造粒物を打錠することにより、高い錠剤硬度を有し、かつ崩壊性に優れた錠剤を得ることができることができる。本発明により、口腔内においても優れた崩壊性と錠剤製造時、輸送時に必要十分な強度を有するため、医薬品、食品分野等における種々の薬物の経口投与する場合、優れた服用性を有する錠剤を製造できる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】実施例１の電子顕微鏡写真を示す。
【図２】比較例１の電子顕微鏡写真を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明で使用できる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、水不溶性のポリマーで吸水して膨潤する特性を有する。基本骨格はセルロースであり、そこに少量のヒドロキシプロポキシ基が導入されている。そのヒドロキシプロポキシ基置換度としては日本薬局方公定書に記載されているように５〜１６質量％であり、本発明においてもこの範囲が好ましい。ヒドロキシプロポキシ基置換度が５質量％未満だと吸水後の膨潤性が低く目的の崩壊性を示さない恐れがある。また、結合性も低下する恐れがある。１６質量％を超えると膨潤性は高くなり、結合性も向上するが、水溶性が強くなり、目的の崩壊性を示さず、成型された錠剤の崩壊時間が長くなる恐れがある。ヒドロキシプロポキシ基の置換度の測定方法は、日本薬局方に基づく。
【００１６】
本発明に使用できる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの平均粒子径は、好ましくは５〜１００μｍ程度であり、さらに好ましくは１０〜６０μｍ程度である。５μｍ未満では吸水膨潤性が低下して、崩壊性が低下する恐れがある。また、１００μｍを超えると比表面積の低下により、結合性が低下する恐れがある。なお、平均粒子径は、体積粒子径であり、レーザー回折法を用いた粉体粒子径測定方法による。例えば、ＨＥＬＯＳ＆ＲＯＤＯＳ（日本レーザー社製）を用いて測定できる。
【００１７】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの製剤中の含有量は、好ましくは１〜２０質量％、より好ましくは２〜１０質量％である。１質量％未満では目的の錠剤硬度及び崩壊性を有する錠剤を得ることができない恐れがある。また、２０質量％を超えると成形性、崩壊性に顕著な向上がみられず、錠剤径が大きくなる恐れがある。
【００１８】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの水分散液の濃度は、好ましくは１〜１５質量％、より好ましくは５〜１０質量％である。１質量％未満では所定の添加量まで噴霧するまで長時間を要し、生産性が低下する恐れがある。また、１５質量％を超えると分散液の粘度が高くなりすぎ、送液できなくなる恐れがある。
【００１９】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの水分散液の調製方法は、非常に簡便で所定量の水に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを入れるか、その逆に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに水を投入しても良い。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは水不溶性であるため、分散は速やかに完了し、数分間、通常の攪拌機で混合するだけで良い。水溶性のヒドロキシプロピルセルロースでは水中にそのまま投入すると塊状にゲル化するが、本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは容易に分散液を調製できる。造粒時の送液中は沈降防止のため緩く撹拌することが好ましい。
【００２０】
本発明における湿式造粒には、噴霧と乾燥を同時に行うことができ、均一な被覆層を形成し易い流動層造粒装置が好ましい。撹拌造粒装置では乾燥装置がないため、所定の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース水分散液を添加する場合、過度の水量により、造粒物が塊状となる恐れがある。
【００２１】
錠剤形成用組成物は、好ましくは薬物と、糖又は糖アルコールとの粉体を少なくとも含む。
流動層造粒では、錠剤形成用組成物、例えば薬物と、糖又は糖アルコール等の粉体を仕込み、通常行われる方法により造粒が可能で、結合液として水溶性結合剤の水溶液を用いる代わりに低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの水分散液を噴霧すれば良く、特殊な装置を必要としない。
【００２２】
造粒物の平均粒子径は、造粒条件により異なるが、１００〜５００μｍが好ましい。１００μｍ未満では流動性が低く、打錠機への付着が起きる恐れがある。５００μｍを超えると臼への充填性が低下し、錠剤重量バラツキが大きくなる恐れがある。造粒物の平均粒子径は、日本薬局方の一般試験法に記載の篩い分け法により測定できる。
【００２３】
得られた造粒物は、噴霧と乾燥を同時に行うことができる流動層造粒装置を用いて乾燥を行った場合にはさらに乾燥する必要はないが、乾燥を行なわかった場合や乾燥を行うことができない造粒装置を使用した場合は、公知の方法、例えば、流動層乾燥機、棚段乾燥機等を用いて例えば４０〜８０℃で乾燥することができる。
【００２４】
得られた造粒物に滑沢剤を混合し、通常のロータリー式連続打錠機により打錠できる。錠剤の大きさは自由に選択できるが、錠剤径としては６〜１２ｍｍ程度、錠剤重量としては一錠あたり７０〜７００ｍｇが好ましい。錠剤径が６ｍｍより小さい場合、取り扱いづらく、１２ｍｍを超えると服用し難い恐れがある。
打錠時の打錠圧は１０〜１００ｍＰａが好ましい。１０ｍＰａ未満では目的の錠剤硬度が得られない恐れがあり、１００ｍＰａを超えるとキャッピング等の打錠障害が発生する恐れがある。
【００２５】
本発明に用いられる薬物としては、特に限定されず、中枢神経系薬物、循環器系薬物、呼吸器系薬物、消化器系薬物、抗生物質及び化学療法剤、代謝系薬物、ビタミン系薬物等が挙げられる。
【００２６】
中枢神経系薬物としては、ジアゼパム、イデベノン、アスピリン、イブプロフェン、パラセタモール、ナプロキセン、ピロキシカム、ジクロフェナック、インドメタシン、スリンダック、ロラゼパム、ニトラゼパム、フェニトイン、アセトアミノフェン、エテンザミド、ケトプロフェン等が挙げられる。
循環器系薬物としては、モルシドミン、ビンポセチン、プロプラノロール、メチルドパ、ジピリダモール、フロセミド、トリアムテレン、ニフェジビン、アテノロール、スピロノラクトン、メトプロロール、ビンドロール、カプトプリル、硝酸イゾソルビト等が挙げられる。
【００２７】
呼吸器系薬物としては、アムレキサノクス、デキストロメトルファン、テオフィリン、プソイドエフェドリン、サルブタモール、グアイフェネシン等が挙げられる。
消化器系薬物としては、２一[〔３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル〕メチルスルフィニル]ペンヅイミダゾール及び５−メトキシ−２−〔（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンツイミダゾール等の抗潰瘍作用を有するベンヅイミダゾール系薬物、シメチジン、ラニチジン、パンクレアチン、ビサコジル、５−アミノサリチル酸等が挙げられる。
【００２８】
抗生物質及び化学療法剤としては、セファレキシン、セファクロール、セフラジン、アモキシシリン、ピバンピシリン、バカンピシリン、ジクロキサシリン、エリスロマイシン、エリスロマイシンステアレート、リンコマイシン、ドキシサイクリン、トリメトプリム／スルファメトキサゾール等が挙げられる。
代謝系薬物としては、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、アデノシントリフォスフェート、グリベンクラミド、塩化カリウム等が挙げられる。
ビタミン系薬物としては、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＣ等が挙げられる。
【００２９】
賦形剤としては、崩壊性に優れるエリスリトール、マンニトール、ソルビトール、乳糖、ショ糖等の糖又は糖アルコールを使用することが好ましい。その含有量は全製剤中１０〜９５質量％がこの好ましく、より好ましくは２０〜８０質量％である。
【００３０】
更に、本発明の錠剤を製造するにあたり、固形製剤に一般的に使用される添加剤を通常の添加量用いても良い。このような添加剤としては崩壊剤、結合剤、増量剤、滑沢剤、矯味成分、香料等が挙げられる。
【００３１】
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、クロスポビドン等が例示される。
結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が例示される。
【００３２】
増量剤としては、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、乳糖、ショ糖、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が例示される。
矯味成分としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。
香料剤としては、メントール、ハッカ油、バニリン等が挙げられる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
【００３３】
本発明によれば、水不溶性の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの水分散液を被造粒物表面に噴霧被覆し、表面改質的なことを行うことにより、比較的に少ない添加量で打錠障害を抑制して高い錠剤硬度と速崩壊性の両立が可能となる。高い錠剤硬度と速崩壊性の両立が可能となる理由としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの水分散液を被造粒物に噴霧被覆することにより、造粒物表面が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースで被覆され、圧縮成型時には低置換度ヒドロキシプロピルセルロース同士の接触点の増加により、より強固な水素結合を形成し結合性が向上すると考えられる。また、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは速やかに吸水膨潤する特性を有するため、上記方法で成型された圧縮成型物は速やかに崩壊するためと考えられる。
【実施例】
【００３４】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
実施例１
Ｄ−マンニトール２８５ｇを流動層造粒装置に仕込み、吸気温度：６０℃、排気温度：２７〜３０℃、流動エアー量：５０ｍ３／ｈｒ、スプレー速度：１２ｇ／ｍｉｎ、スプレーエアー圧：１５０ｋＰａで低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロポキシ基置換度：１４質量％、平均粒子径：３５μｍ）の７質量％濃度の水分散液２１４ｇを噴霧し造粒を行った。造粒物の電顕写真を図１に示した。
得られた顆粒に滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム添加混合後、下記の条件で打錠を実施した。
組成
Ｄ−マンニトール ９５質量部
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ５質量部
（ヒドロキシプロポキシ基置換度：１４質量％ ）
ステアリン酸マグネシウム １質量部
打錠機 ロータリー打錠機（菊水製作所社製）
錠剤サイズ 直径：８ｍｍ、曲面半径：１０ｍｍ、錠剤質量：２００ｍｇ
打錠圧 本圧：０．５ｔ、０．７５ｔ、１．０ｔ、予圧：０．３ｔ
打錠速度 ２０ｒｐｍ
得られた錠剤の評価結果（錠剤硬度、日本薬局方摩損度試験における摩損度、日本薬局方崩壊試験における崩壊時間（試験液：水））を表１に示す。錠剤硬度は、錠剤の直径方向に一定速度で荷重をかけ、錠剤が破断したときの最大破断強度により測定できる。荷重速度により錠剤硬度が変化する場合があるため、１ｍｍ／秒の速度で測定を行った。
【００３５】
実施例２
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとして低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロポキシ基置換度：１１質量％、平均粒子径：３３μｍ）を用いた以外は実施例１と同様にして錠剤を得た。
得られた錠剤を実施例１と同様に評価した結果を表１に示す。
【００３６】
比較例１
実施例１と同じ低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いて、水分散液ではなく水を用いて造粒を行った。
Ｄ−マンニトール２８５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロポキシ基置換度：１４質量％、平均粒子径：３５μｍ）１５ｇを流動層造粒装置に仕込み、吸気温度：６０℃、排気温度：２７〜３０℃、流動エアー量：５０ｍ３／ｈｒ、スプレー速度：１２ｇ／ｍｉｎ、スプレーエアー圧：１５０ｋＰａで精製水２００ｇを噴霧し造粒を行った。造粒物の電顕写真を図２に示した。
得られた顆粒に滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム添加混合後、下記の条件で打錠を実施した。
組成
Ｄ−マンニトール ９５質量部
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ５質量部
（ヒドロキシプロポキシ基置換度：１４質量％）
ステアリン酸マグネシウム １質量部
打錠機 ロータリー打錠機（菊水製作所社製）
錠剤サイズ 直径：８ｍｍ、曲面半径：１０ｍｍ、錠剤質量：２００ｍｇ
打錠圧 本圧：０．５ｔ、０．７５ｔ、１．０ｔ、予圧：０．３ｔ
打錠速度 ２０ｒｐｍ
得られた錠剤を実施例１と同様に評価した結果を表１に示す。
【００３７】
比較例２
実施例２と同じ低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いて、水分散液ではなく水を用いて造粒を行った。すなわち、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとして低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロポキシ基置換度：１１質量％、平均粒子径：３３μｍ）を用いた以外は比較例１と同様にして錠剤を得た。
得られた錠剤を実施例１と同様に評価した結果を表１に示す。
【００３８】
比較例３
実施例１の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの７質量％濃度の水分散液２１４ｇに換えて、ヒドロキシプロピルセルロースＨＰＣ−Ｌ（ヒドロキシプロポキシ基置換度：６２質量％）の７質量％濃度の水溶液２１４ｇを使用した以外は実施例１と同様にして錠剤を得た。
得られた錠剤を実施例１と同様に評価した結果を表１に示す。
【００３９】
比較例４
実施例１の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの７質量％濃度の水分散液２１４ｇに換えて、微結晶セルロースＣｅｏｌｕｓＰＨ−１０１の７質量％濃度の水分散液２１４ｇを用いた以外は、実施例１と同様にして錠剤を得た。
得られた錠剤を実施例１と同様に評価した結果を表１に示す。
【００４０】
【表１】
【００４１】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース水分散液を用いて造粒を行った実施例１、２では錠剤硬度が高く、摩損性の低い、優れた崩壊性を示した。比較例１、２では実施例と比較して錠剤硬度が低く、摩損性が高かった。
この理由としては図１の電顕写真に見られるように水分散液を用いた実施例１ではＤ−マンニトールの結晶表面を低置換度ヒドロキシプロピルセルロースで被覆されることにより、圧縮成型時に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース同士の接触点の増加により、強固な水素結合を形成し結合性が向上したものと考えられる。また、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは速やかに吸水膨潤する特性を有するため、錠剤は速やかに崩壊したものと考えられる。一方、図２の電子顕微鏡にみられるように水分散液を用いない場合、Ｄ−マンニトールの結晶表面が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースで被覆されず、成形性が低下したものと考えられる。
比較例３は実施例と比較して高い錠剤硬度を示したが、崩壊時間が長い錠剤となった。これはヒドロキシプロポキシ基置換度の高いことにより、結合性は向上したが、ヒドロキシプロピルセルロースが水溶性で、崩壊時にヒドロキシプロピルセルロースの水和ゲル層を形成し、錠剤内への導水性が低下したため、崩壊時間が延長したものと考えられる。
比較例４では微結晶セルロースの水分散を用いて造粒を行ったが、実施例と比較して錠剤硬度が低く、摩損性も高く、崩壊時間も長い錠剤であった。
【００４２】
実施例３
アセトアミノフェン１２０ｇ、２００メッシュ乳糖１５０ｇを流動層造粒装置に仕込み、吸気温度：６０℃、排気温度：２７〜２８℃、流動エアー量：５０ｍ３/ｈｒ、スプレー速度：１５ｇ／ｍｉｎ、スプレーエアー圧：１５０ｋＰａで低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロポキシ基置換度：１４質量％、平均粒子径：３５μｍ）の７質量％濃度の水分散液４２８ｇを噴霧し造粒を行った。
得られた顆粒に滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを添加混合後、下記の条件で打錠を実施した。
組成
アセトアミノフェン ４０質量部
乳糖 ５０質量部
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０質量部
（ヒドロキシプロポキシ基置換度：１４質量％）
ステアリン酸マグネシウム ０．５質量部
打錠機 ロータリー打錠機（菊水製作所社製）
錠剤サイズ 直径：８ｍｍ、曲面半径：１０ｍｍ、錠剤質量：２００ｍｇ
打錠圧 本圧：０．５ｔ、０．７５ｔ、１．０ｔ、１．２５ｔ予圧：０．３ｔ
打錠速度 ２０ｒｐｍ
得られた錠剤の評価結果（錠剤硬度、日本薬局方摩損度試験における摩損度、日本薬局方崩壊試験における崩壊時間（試験液：水）、及び摩損度試験後のキャッピング発生率）を表２に示す。錠剤硬度は、実施例１と同様にして測定した。キャッピングは、粉体を圧縮して、錠剤を排出する際または排出後に、錠剤が帽子状に剥離する現象であり、日本薬局方記載の摩損度試験法実施後にキャッピングが発生している錠剤数を測定し、キャッピング発生率を、以下の式で算出した。
キャッピング発生率＝（キャッピング発生錠数／試験錠剤数）×１００
【００４３】
比較例５
実施例３の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの７質量％濃度の水分散液４２８ｇに換えて、微結晶セルロースＣｅｏｌｕｓＰＨ−１０１の７質量％濃度の水分散液４２８ｇを使用した以外は実施例３と同様にして錠剤を得た。
得られた錠剤を実施例３と同様に評価した結果を表２に示す。
【００４４】
【表２】
【００４５】
実施例３では低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いることにより、錠剤硬度が高く、摩損度が低く、崩壊時間が短く、キャッピング等の打錠障害がない錠剤が得られた。一方、比較例５においては錠剤硬度が低く、摩損性が高く、崩壊時間が長く、高い打錠圧の場合キャッピングが発生した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品又は食品分野等において製剤を製造する際に崩壊性又は結合性を付与するために添加する低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いた錠剤の製造方法に関するものであり、特に湿式造粒打錠法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
医薬品又は食品分野等の固形製剤において、主薬のみで作製された製剤では、薬物を投与しても十分な崩壊性が得られず、薬効が十分に発揮されない場合や結合性が劣るため、錠剤や顆粒剤とした際にその形状を保つことができない等の問題がある。このような場合に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルスターチ等の崩壊剤を添加することにより崩壊性を改善することができる。また、結合性を改良するためには結晶セルロースを添加したり、水溶性の結合剤を添加することにより改善することができる。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、上記の崩壊性と結合性を合わせ持つユニークな添加剤として知られている。また、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、非イオン性であるため、イオン性の薬物等との反応による変質が起きにくい等の利点を有する。
【０００３】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを医薬品の添加剤として使用しうることは、特許文献１及び特許文献２に記載されている。
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの製造方法については、特許文献３に記載されているように、アルカリセルロースとプロピレンオキサイドを反応させることによって得ることができる。
【０００４】
医薬品又は食品分野等における剤形としては錠剤、カプセル剤、顆粒剤等が挙げられるが、簡便性、服用性の観点から錠剤が最も汎用されている。
錠剤の製造方法としては、薬物とその他の結合剤、崩壊剤、増量剤、滑沢剤等を乾式混合後、打錠する乾式直接打錠法や薬物とその他の結合剤、崩壊剤、増量剤等を水や水溶性結合剤溶液を用いて造粒した後、乾燥して得られた粉体と滑沢剤とを混合後、打錠する湿式造粒打錠法等が挙げられる。
【０００５】
湿式造粒打錠法においては、通常、薬物とその他の結合剤、崩壊剤、増量剤等の粉体を流動層又は高速撹拌造粒機等に仕込み、水やエタノール等を用いて造粒を行う方法が一般的である。しかし、所定の錠剤硬度を有する錠剤が得られない場合やキャッピング、ラミネーティング、スティキング等の打錠障害が発生する場合、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性結合剤の水溶液を噴霧又は添加して造粒を行うことにより高い錠剤硬度を得ることができることが知られている。しかし、得られた錠剤は水溶性結合剤を使用するため崩壊性が低下する問題があった。
【０００６】
また、近年、高齢者や小児等嚥下能力が低い患者が水無しで簡単に服用できる口腔内速崩壊錠の開発が望まれている。このような製剤技術に関する公知文献としては以下のものが挙げられる。
特許文献４には、薬物を加湿状態で成形し、その後乾燥する方法が開示され、基材としては糖、糖アルコール、水溶性高分子が例示されている。特許文献５には、薬効成分と糖類を含む口腔内速崩壊錠の製法が開示されている。これらの技術は非常に煩雑であり、特殊な設備を必要とし、得られた錠剤は錠剤の強度が低く輸送時に摩損や割れが起きやすい等の問題があった。
【０００７】
低置換度セルロースエーテルを用いた口腔内速崩壊錠に関する公知文献としては以下のものが挙げられる。
特許文献６には、微結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをある比率で含有する口腔内速崩壊錠について開示されている。この特許は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと微結晶セルロースの混合物に関するものであるが、添加剤の添加量を多く必要で崩壊性も十分に満足するものでは無かった。
特許文献７には、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシル基置換量が７.０〜９.９質量％のものがこの用途に使用されることが記載されている。同様に、特許文献８には、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシル基置換量が５．０〜７．０質量％のものが、この用途に使用されることが記載されている。ヒドロキシプロポキシル基置換量が低くなるに従って、原料のパルプ由来の繊維状形態が強くなり口腔内で崩壊した場合、紙を食した場合のような不快な食感が強くなるものであった。
【０００８】
特許文献９に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと糖アルコールからなる口腔内速崩壊錠について記載があるが、この方法では高い錠剤硬度を有する錠剤が得られなかった。
特許文献１０に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに糖又は糖アルコールを含浸させた後乾燥して得られた乾式直打用基材について記載があるが、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの水分散液を用いて造粒したものではない。
特許文献１１にメタ珪酸アルミン酸塩でコーティングした糖類について記載があるが、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの水分散液を用いて造粒したものではない。
特許文献１２にデルタ型のマンニトールに水に溶解又は膨潤する結合剤としてα化デンプン等が挙げられているが、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースについての記載はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特公昭４８−３８８５８号公報
【特許文献２】特公昭５７−５３１００号公報
【特許文献３】特許第３４０８３９８号
【特許文献４】特開平９−４８７２６号公報
【特許文献５】特開平５−２７１０５４号公報
【特許文献６】特開平９−７１５３２号公報
【特許文献７】特開平１１−４３４２９号公報
【特許文献８】特開２０００−１０３７３１号公報
【特許文献９】特開２００１−３２８９４８号公報
【特許文献１０】特開２００２−１０４９５６号公報
【特許文献１１】特開２００２−３０８７６０号公報
【特許文献１２】特開２００６−２８２５５１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、湿式造粒打錠法において比較的少ない低置換度ヒドロキシプロピルセルロース添加量においても高い錠剤硬度を有し、かつ、崩壊性に優れた錠剤を製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、湿式造粒打錠において低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの水分散液を用いて得られた造粒物を打錠することにより、高い錠剤硬度を有し、かつ崩壊性に優れた錠剤を得ることができることを知見し、本発明をなすに至ったものである。
【００１２】
本発明は、湿式造粒打錠において低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの水分散液を用いて得られた造粒物を打錠することにより、高い錠剤硬度を有し、かつ、崩壊性に優れた錠剤の製造方法を提供する。
すなわち、本発明は、ヒドロキシプロポキシ基置換度が５〜１６質量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの水分散液を錠剤形成用組成物に噴霧しながら造粒を行う造粒工程と、得られた造粒物を打錠して錠剤を得る打錠工程とを少なくとも含んでなる錠剤の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００１３】
湿式造粒打錠において低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの水分散液を噴霧することにより表面改質された造粒物を打錠することにより、高い錠剤硬度を有し、かつ崩壊性に優れた錠剤を得ることができることができる。本発明により、口腔内においても優れた崩壊性と錠剤製造時、輸送時に必要十分な強度を有するため、医薬品、食品分野等における種々の薬物の経口投与する場合、優れた服用性を有する錠剤を製造できる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】実施例１の電子顕微鏡写真を示す。
【図２】比較例１の電子顕微鏡写真を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明で使用できる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、水不溶性のポリマーで吸水して膨潤する特性を有する。基本骨格はセルロースであり、そこに少量のヒドロキシプロポキシ基が導入されている。そのヒドロキシプロポキシ基置換度としては日本薬局方公定書に記載されているように５〜１６質量％であり、本発明においてもこの範囲が好ましい。ヒドロキシプロポキシ基置換度が５質量％未満だと吸水後の膨潤性が低く目的の崩壊性を示さない恐れがある。また、結合性も低下する恐れがある。１６質量％を超えると膨潤性は高くなり、結合性も向上するが、水溶性が強くなり、目的の崩壊性を示さず、成型された錠剤の崩壊時間が長くなる恐れがある。ヒドロキシプロポキシ基の置換度の測定方法は、日本薬局方に基づく。
【００１６】
本発明に使用できる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの平均粒子径は、好ましくは５〜１００μｍ程度であり、さらに好ましくは１０〜６０μｍ程度である。５μｍ未満では吸水膨潤性が低下して、崩壊性が低下する恐れがある。また、１００μｍを超えると比表面積の低下により、結合性が低下する恐れがある。なお、平均粒子径は、体積粒子径であり、レーザー回折法を用いた粉体粒子径測定方法による。例えば、ＨＥＬＯＳ＆ＲＯＤＯＳ（日本レーザー社製）を用いて測定できる。
【００１７】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの製剤中の含有量は、好ましくは１〜２０質量％、より好ましくは２〜１０質量％である。１質量％未満では目的の錠剤硬度及び崩壊性を有する錠剤を得ることができない恐れがある。また、２０質量％を超えると成形性、崩壊性に顕著な向上がみられず、錠剤径が大きくなる恐れがある。
【００１８】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの水分散液の濃度は、好ましくは１〜１５質量％、より好ましくは５〜１０質量％である。１質量％未満では所定の添加量まで噴霧するまで長時間を要し、生産性が低下する恐れがある。また、１５質量％を超えると分散液の粘度が高くなりすぎ、送液できなくなる恐れがある。
【００１９】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの水分散液の調製方法は、非常に簡便で所定量の水に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを入れるか、その逆に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに水を投入しても良い。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは水不溶性であるため、分散は速やかに完了し、数分間、通常の攪拌機で混合するだけで良い。水溶性のヒドロキシプロピルセルロースでは水中にそのまま投入すると塊状にゲル化するが、本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは容易に分散液を調製できる。造粒時の送液中は沈降防止のため緩く撹拌することが好ましい。
【００２０】
本発明における湿式造粒には、噴霧と乾燥を同時に行うことができ、均一な被覆層を形成し易い流動層造粒装置が好ましい。撹拌造粒装置では乾燥装置がないため、所定の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース水分散液を添加する場合、過度の水量により、造粒物が塊状となる恐れがある。
【００２１】
錠剤形成用組成物は、好ましくは薬物と、糖又は糖アルコールとの粉体を少なくとも含む。
流動層造粒では、錠剤形成用組成物、例えば薬物と、糖又は糖アルコール等の粉体を仕込み、通常行われる方法により造粒が可能で、結合液として水溶性結合剤の水溶液を用いる代わりに低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの水分散液を噴霧すれば良く、特殊な装置を必要としない。
【００２２】
造粒物の平均粒子径は、造粒条件により異なるが、１００〜５００μｍが好ましい。１００μｍ未満では流動性が低く、打錠機への付着が起きる恐れがある。５００μｍを超えると臼への充填性が低下し、錠剤重量バラツキが大きくなる恐れがある。造粒物の平均粒子径は、日本薬局方の一般試験法に記載の篩い分け法により測定できる。
【００２３】
得られた造粒物は、噴霧と乾燥を同時に行うことができる流動層造粒装置を用いて乾燥を行った場合にはさらに乾燥する必要はないが、乾燥を行なわかった場合や乾燥を行うことができない造粒装置を使用した場合は、公知の方法、例えば、流動層乾燥機、棚段乾燥機等を用いて例えば４０〜８０℃で乾燥することができる。
【００２４】
得られた造粒物に滑沢剤を混合し、通常のロータリー式連続打錠機により打錠できる。錠剤の大きさは自由に選択できるが、錠剤径としては６〜１２ｍｍ程度、錠剤重量としては一錠あたり７０〜７００ｍｇが好ましい。錠剤径が６ｍｍより小さい場合、取り扱いづらく、１２ｍｍを超えると服用し難い恐れがある。
打錠時の打錠圧は１０〜１００ｍＰａが好ましい。１０ｍＰａ未満では目的の錠剤硬度が得られない恐れがあり、１００ｍＰａを超えるとキャッピング等の打錠障害が発生する恐れがある。
【００２５】
本発明に用いられる薬物としては、特に限定されず、中枢神経系薬物、循環器系薬物、呼吸器系薬物、消化器系薬物、抗生物質及び化学療法剤、代謝系薬物、ビタミン系薬物等が挙げられる。
【００２６】
中枢神経系薬物としては、ジアゼパム、イデベノン、アスピリン、イブプロフェン、パラセタモール、ナプロキセン、ピロキシカム、ジクロフェナック、インドメタシン、スリンダック、ロラゼパム、ニトラゼパム、フェニトイン、アセトアミノフェン、エテンザミド、ケトプロフェン等が挙げられる。
循環器系薬物としては、モルシドミン、ビンポセチン、プロプラノロール、メチルドパ、ジピリダモール、フロセミド、トリアムテレン、ニフェジビン、アテノロール、スピロノラクトン、メトプロロール、ビンドロール、カプトプリル、硝酸イゾソルビト等が挙げられる。
【００２７】
呼吸器系薬物としては、アムレキサノクス、デキストロメトルファン、テオフィリン、プソイドエフェドリン、サルブタモール、グアイフェネシン等が挙げられる。
消化器系薬物としては、２一[〔３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル〕メチルスルフィニル]ペンヅイミダゾール及び５−メトキシ−２−〔（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンツイミダゾール等の抗潰瘍作用を有するベンヅイミダゾール系薬物、シメチジン、ラニチジン、パンクレアチン、ビサコジル、５−アミノサリチル酸等が挙げられる。
【００２８】
抗生物質及び化学療法剤としては、セファレキシン、セファクロール、セフラジン、アモキシシリン、ピバンピシリン、バカンピシリン、ジクロキサシリン、エリスロマイシン、エリスロマイシンステアレート、リンコマイシン、ドキシサイクリン、トリメトプリム／スルファメトキサゾール等が挙げられる。
代謝系薬物としては、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、アデノシントリフォスフェート、グリベンクラミド、塩化カリウム等が挙げられる。
ビタミン系薬物としては、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＣ等が挙げられる。
【００２９】
賦形剤としては、崩壊性に優れるエリスリトール、マンニトール、ソルビトール、乳糖、ショ糖等の糖又は糖アルコールを使用することが好ましい。その含有量は全製剤中１０〜９５質量％がこの好ましく、より好ましくは２０〜８０質量％である。
【００３０】
更に、本発明の錠剤を製造するにあたり、固形製剤に一般的に使用される添加剤を通常の添加量用いても良い。このような添加剤としては崩壊剤、結合剤、増量剤、滑沢剤、矯味成分、香料等が挙げられる。
【００３１】
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、クロスポビドン等が例示される。
結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が例示される。
【００３２】
増量剤としては、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、乳糖、ショ糖、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が例示される。
矯味成分としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。
香料剤としては、メントール、ハッカ油、バニリン等が挙げられる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
【００３３】
本発明によれば、水不溶性の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの水分散液を被造粒物表面に噴霧被覆し、表面改質的なことを行うことにより、比較的に少ない添加量で打錠障害を抑制して高い錠剤硬度と速崩壊性の両立が可能となる。高い錠剤硬度と速崩壊性の両立が可能となる理由としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの水分散液を被造粒物に噴霧被覆することにより、造粒物表面が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースで被覆され、圧縮成型時には低置換度ヒドロキシプロピルセルロース同士の接触点の増加により、より強固な水素結合を形成し結合性が向上すると考えられる。また、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは速やかに吸水膨潤する特性を有するため、上記方法で成型された圧縮成型物は速やかに崩壊するためと考えられる。
【実施例】
【００３４】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
実施例１
Ｄ−マンニトール２８５ｇを流動層造粒装置に仕込み、吸気温度：６０℃、排気温度：２７〜３０℃、流動エアー量：５０ｍ３／ｈｒ、スプレー速度：１２ｇ／ｍｉｎ、スプレーエアー圧：１５０ｋＰａで低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロポキシ基置換度：１４質量％、平均粒子径：３５μｍ）の７質量％濃度の水分散液２１４ｇを噴霧し造粒を行った。造粒物の電顕写真を図１に示した。
得られた顆粒に滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム添加混合後、下記の条件で打錠を実施した。
組成
Ｄ−マンニトール ９５質量部
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ５質量部
（ヒドロキシプロポキシ基置換度：１４質量％ ）
ステアリン酸マグネシウム １質量部
打錠機 ロータリー打錠機（菊水製作所社製）
錠剤サイズ 直径：８ｍｍ、曲面半径：１０ｍｍ、錠剤質量：２００ｍｇ
打錠圧 本圧：０．５ｔ、０．７５ｔ、１．０ｔ、予圧：０．３ｔ
打錠速度 ２０ｒｐｍ
得られた錠剤の評価結果（錠剤硬度、日本薬局方摩損度試験における摩損度、日本薬局方崩壊試験における崩壊時間（試験液：水））を表１に示す。錠剤硬度は、錠剤の直径方向に一定速度で荷重をかけ、錠剤が破断したときの最大破断強度により測定できる。荷重速度により錠剤硬度が変化する場合があるため、１ｍｍ／秒の速度で測定を行った。
【００３５】
実施例２
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとして低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロポキシ基置換度：１１質量％、平均粒子径：３３μｍ）を用いた以外は実施例１と同様にして錠剤を得た。
得られた錠剤を実施例１と同様に評価した結果を表１に示す。
【００３６】
比較例１
実施例１と同じ低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いて、水分散液ではなく水を用いて造粒を行った。
Ｄ−マンニトール２８５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロポキシ基置換度：１４質量％、平均粒子径：３５μｍ）１５ｇを流動層造粒装置に仕込み、吸気温度：６０℃、排気温度：２７〜３０℃、流動エアー量：５０ｍ３／ｈｒ、スプレー速度：１２ｇ／ｍｉｎ、スプレーエアー圧：１５０ｋＰａで精製水２００ｇを噴霧し造粒を行った。造粒物の電顕写真を図２に示した。
得られた顆粒に滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム添加混合後、下記の条件で打錠を実施した。
組成
Ｄ−マンニトール ９５質量部
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ５質量部
（ヒドロキシプロポキシ基置換度：１４質量％）
ステアリン酸マグネシウム １質量部
打錠機 ロータリー打錠機（菊水製作所社製）
錠剤サイズ 直径：８ｍｍ、曲面半径：１０ｍｍ、錠剤質量：２００ｍｇ
打錠圧 本圧：０．５ｔ、０．７５ｔ、１．０ｔ、予圧：０．３ｔ
打錠速度 ２０ｒｐｍ
得られた錠剤を実施例１と同様に評価した結果を表１に示す。
【００３７】
比較例２
実施例２と同じ低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いて、水分散液ではなく水を用いて造粒を行った。すなわち、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとして低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロポキシ基置換度：１１質量％、平均粒子径：３３μｍ）を用いた以外は比較例１と同様にして錠剤を得た。
得られた錠剤を実施例１と同様に評価した結果を表１に示す。
【００３８】
比較例３
実施例１の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの７質量％濃度の水分散液２１４ｇに換えて、ヒドロキシプロピルセルロースＨＰＣ−Ｌ（ヒドロキシプロポキシ基置換度：６２質量％）の７質量％濃度の水溶液２１４ｇを使用した以外は実施例１と同様にして錠剤を得た。
得られた錠剤を実施例１と同様に評価した結果を表１に示す。
【００３９】
比較例４
実施例１の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの７質量％濃度の水分散液２１４ｇに換えて、微結晶セルロースＣｅｏｌｕｓＰＨ−１０１の７質量％濃度の水分散液２１４ｇを用いた以外は、実施例１と同様にして錠剤を得た。
得られた錠剤を実施例１と同様に評価した結果を表１に示す。
【００４０】
【表１】
【００４１】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース水分散液を用いて造粒を行った実施例１、２では錠剤硬度が高く、摩損性の低い、優れた崩壊性を示した。比較例１、２では実施例と比較して錠剤硬度が低く、摩損性が高かった。
この理由としては図１の電顕写真に見られるように水分散液を用いた実施例１ではＤ−マンニトールの結晶表面を低置換度ヒドロキシプロピルセルロースで被覆されることにより、圧縮成型時に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース同士の接触点の増加により、強固な水素結合を形成し結合性が向上したものと考えられる。また、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは速やかに吸水膨潤する特性を有するため、錠剤は速やかに崩壊したものと考えられる。一方、図２の電子顕微鏡にみられるように水分散液を用いない場合、Ｄ−マンニトールの結晶表面が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースで被覆されず、成形性が低下したものと考えられる。
比較例３は実施例と比較して高い錠剤硬度を示したが、崩壊時間が長い錠剤となった。これはヒドロキシプロポキシ基置換度の高いことにより、結合性は向上したが、ヒドロキシプロピルセルロースが水溶性で、崩壊時にヒドロキシプロピルセルロースの水和ゲル層を形成し、錠剤内への導水性が低下したため、崩壊時間が延長したものと考えられる。
比較例４では微結晶セルロースの水分散を用いて造粒を行ったが、実施例と比較して錠剤硬度が低く、摩損性も高く、崩壊時間も長い錠剤であった。
【００４２】
実施例３
アセトアミノフェン１２０ｇ、２００メッシュ乳糖１５０ｇを流動層造粒装置に仕込み、吸気温度：６０℃、排気温度：２７〜２８℃、流動エアー量：５０ｍ３/ｈｒ、スプレー速度：１５ｇ／ｍｉｎ、スプレーエアー圧：１５０ｋＰａで低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロポキシ基置換度：１４質量％、平均粒子径：３５μｍ）の７質量％濃度の水分散液４２８ｇを噴霧し造粒を行った。
得られた顆粒に滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを添加混合後、下記の条件で打錠を実施した。
組成
アセトアミノフェン ４０質量部
乳糖 ５０質量部
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０質量部
（ヒドロキシプロポキシ基置換度：１４質量％）
ステアリン酸マグネシウム ０．５質量部
打錠機 ロータリー打錠機（菊水製作所社製）
錠剤サイズ 直径：８ｍｍ、曲面半径：１０ｍｍ、錠剤質量：２００ｍｇ
打錠圧 本圧：０．５ｔ、０．７５ｔ、１．０ｔ、１．２５ｔ予圧：０．３ｔ
打錠速度 ２０ｒｐｍ
得られた錠剤の評価結果（錠剤硬度、日本薬局方摩損度試験における摩損度、日本薬局方崩壊試験における崩壊時間（試験液：水）、及び摩損度試験後のキャッピング発生率）を表２に示す。錠剤硬度は、実施例１と同様にして測定した。キャッピングは、粉体を圧縮して、錠剤を排出する際または排出後に、錠剤が帽子状に剥離する現象であり、日本薬局方記載の摩損度試験法実施後にキャッピングが発生している錠剤数を測定し、キャッピング発生率を、以下の式で算出した。
キャッピング発生率＝（キャッピング発生錠数／試験錠剤数）×１００
【００４３】
比較例５
実施例３の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの７質量％濃度の水分散液４２８ｇに換えて、微結晶セルロースＣｅｏｌｕｓＰＨ−１０１の７質量％濃度の水分散液４２８ｇを使用した以外は実施例３と同様にして錠剤を得た。
得られた錠剤を実施例３と同様に評価した結果を表２に示す。
【００４４】
【表２】
【００４５】
実施例３では低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いることにより、錠剤硬度が高く、摩損度が低く、崩壊時間が短く、キャッピング等の打錠障害がない錠剤が得られた。一方、比較例５においては錠剤硬度が低く、摩損性が高く、崩壊時間が長く、高い打錠圧の場合キャッピングが発生した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシプロポキシ基置換度が５〜１６質量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの水分散液を錠剤形成用組成物に噴霧しながら造粒を行う造粒工程と、得られた造粒物を打錠して錠剤を得る打錠工程とを少なくとも含んでなる錠剤の製造方法。
【請求項２】
上記造粒工程が、流動層造粒装置を用いて行われる請求項１に記載の錠剤の製造方法。
【請求項３】
上記錠剤形成用組成物が、薬物と、糖又は糖アルコールとの粉体を少なくとも含む請求項１又は２記載の錠剤の製造方法。
【請求項１】
ヒドロキシプロポキシ基置換度が５〜１６質量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの水分散液を錠剤形成用組成物に噴霧しながら造粒を行う造粒工程と、得られた造粒物を打錠して錠剤を得る打錠工程とを少なくとも含んでなる錠剤の製造方法。
【請求項２】
上記造粒工程が、流動層造粒装置を用いて行われる請求項１に記載の錠剤の製造方法。
【請求項３】
上記錠剤形成用組成物が、薬物と、糖又は糖アルコールとの粉体を少なくとも含む請求項１又は２記載の錠剤の製造方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２０１０−１８９３８４（Ｐ２０１０−１８９３８４Ａ）
【公開日】平成２２年９月２日（２０１０．９．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１３３８４（Ｐ２０１０−１３３８４）
【出願日】平成２２年１月２５日（２０１０．１．２５）
【出願人】（０００００２０６０）信越化学工業株式会社 (3,361)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年９月２日（２０１０．９．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１月２５日（２０１０．１．２５）
【出願人】（０００００２０６０）信越化学工業株式会社 (3,361)
【Ｆターム（参考）】
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