光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの精製方法
【課題】医農薬および光学材料の重要中間体である光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの大量規模での生産に適した脱弗方法を提供する。
【解決手段】光学活性α−フルオロカルボン酸エステルを有機塩基の存在下に蒸留することにより、前記課題は解決する。この方法により、光学活性α−フルオロカルボン酸エステル中に含まれるフッ化物イオン痕の濃度を、比較的容易な操作で大幅に低減することができる。有機塩基の中でも、第三級アミンが好ましく、中でもトリｎ−ブチルアミンが特に好ましい。
【解決手段】光学活性α−フルオロカルボン酸エステルを有機塩基の存在下に蒸留することにより、前記課題は解決する。この方法により、光学活性α−フルオロカルボン酸エステル中に含まれるフッ化物イオン痕の濃度を、比較的容易な操作で大幅に低減することができる。有機塩基の中でも、第三級アミンが好ましく、中でもトリｎ−ブチルアミンが特に好ましい。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医農薬および光学材料の重要中間体である光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの精製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明で対象とする光学活性α−フルオロカルボン酸エステルは、医農薬および光学材料の重要中間体である。本発明に関連する代表的な公知技術としては、特許文献１および特許文献２が挙げられる。これらの公知技術は、脱ヒドロキシフッ素化の反応終了液を無機塩基の水溶液に注ぎ込み、水層にフッ化物イオンを固定化して低減除去する方法である。
【０００３】
また本出願人は、本出願に先立ち「光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステルを有機塩基の存在下かつ反応溶媒の非存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）、トリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ３ＳＯ2Ｆ）またはノナフルオロブタンスルホニルフルオリド（Ｃ４Ｆ９ＳＯ2Ｆ）と反応させ、目的生成物である光学活性α−フルオロカルボン酸エステルを含む反応終了液に酸を加えて蒸留することにより、フッ化物イオンが低減された光学活性α−フルオロカルボン酸エステルが、高い化学純度且つ光学純度で簡便に製造できること」を見出し、既に出願した［特願２００７−２１２４９５号、実施例２（前半部）、実施例３（前半部）、参考例１と参考例２を参照］。
【特許文献１】特開２００６−８３１６３号公報
【特許文献２】特開２００６−２９０８７０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、医農薬および光学材料の重要中間体である光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの大量規模での生産に適した脱弗方法を提供することにある。
【０００５】
特許文献１および特許文献２の脱弗方法は、目的生成物の水溶性が高い場合には脱弗後の回収率が低下するという問題があった。またフッ化物イオンを固定化するために使用する水の量が比較的多く、大量規模での脱弗においては廃水処理に負荷が掛かるという問題があった。
【０００６】
特願２００７−２１２４９５号の脱弗方法は、操作が簡便なため大量規模での脱弗には適しているが、脱弗効果が十分ではないという問題があった。目安として、フッ化物イオン濃度を１００ｐｐｍ程度に低減することはできても、１０ｐｐｍ未満に高度に低減することは困難であった。
【０００７】
この様に、光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの大量規模での生産に適した脱弗方法が強く望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、光学活性α−フルオロカルボン酸エステルに含まれるフッ化物イオンが、有機塩基の存在下に蒸留することにより、簡便に且つ効率良く低減除去できることを見出した。
【０００９】
すなわち、本発明は［発明１］から［発明５］を含み、光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの大量規模での生産に適した脱弗方法を提供する。
【００１０】
［発明１］
一般式［１］
【００１１】
【化５】
【００１２】
［式中、Ｒ1は炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｒ２は炭素数１から４のアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステルに含まれるフッ化物イオンを低減除去する精製方法であって、有機塩基の存在下に蒸留することを特徴とする、光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの精製方法。
【００１３】
［発明２］
発明１において、前記精製に付される、一般式［１］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステルが、一般式［７］
【００１４】
【化６】
【００１５】
［式中、Ｒ1は炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｒ２は炭素数１から４のアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステルを、スルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）、トリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ３ＳＯ2Ｆ）またはノナフルオロブタンスルホニルフルオリド（Ｃ４Ｆ９ＳＯ2Ｆ）と反応させることにより、製造されるもの（不斉炭素の立体化学は反転する）であることを特徴とする、発明１に記載の光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの精製方法。
【００１６】
［発明３］
発明２において、前記反応を、有機塩基の存在下かつ反応溶媒の非存在下に行う、発明２に記載の光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの精製方法。
【００１７】
［発明４］
発明１乃至発明３において、光学活性α−フルオロカルボン酸エステルが、一般式［２］
【００１８】
【化７】
【００１９】
［式中、Ｒはメチル基またはエチル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性２−フルオロプロピオン酸エステルであり、前記蒸留時に存在させる有機塩基が、第三級アミンであることを特徴とする、発明１乃至発明３の何れかに記載の、光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの精製方法。
【００２０】
［発明５］
発明４において、光学活性α−フルオロカルボン酸エステルが、式［３］
【００２１】
【化８】
【００２２】
で示される（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルであり、第三級アミンがトリｎ−ブチルアミンであることを特徴とする、発明４に記載の光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの精製方法。
【発明の効果】
【００２３】
本発明の特徴および公知技術ならびに、未公開の特願２００７−２１２４９５号記載の技術との比較について、以下に纏める。
１）本発明の脱弗効果は極めて高く、フッ化物イオン濃度を１０ｐｐｍ未満に高度に低減することができ、特願２００７−１３０２０号に比べて有利な点である。また本発明の脱弗効果は、代表的な無機脱弗剤に比べて格段に優れていることも明らかにした［実施例１と、参考例２（反応終了液に酸を加えて蒸留を行う）、比較例２（フッ化ナトリウム）、比較例３（塩化カルシウム・二水和物）の比較］。
２）本発明の脱弗方法は、水溶性の高い化合物に対しても収率良く回収することができ、特許文献１および特許文献２に比べて有利な点である。式［３］で示される（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルは水溶性の比較的高い化合物であるが、本発明の脱弗方法を適用すると収率良く回収することができる。該化合物は農薬の重要中間体として有用性が顕著であるため、本発明の対象化合物として好適である。
３）本発明の脱弗方法は、廃水処理の負荷が殆ど掛からないため大量規模での脱弗に適しており、特許文献１および特許文献２に比べて有利な点である。
４）本発明の脱弗方法は、蒸留操作において加熱条件下で有機塩基に曝すことになるが、有機塩基が有する塩基性や求核性に起因する、α位のラセミ化やフッ素原子の置換等の副反応は全く認められず、高い光学純度と化学純度を保持した状態で脱弗を行うことができる。
５）本発明で使用する有機塩基は、回収再利用においても無機脱弗剤に比べて有利である。無機脱弗剤の回収再利用は一般に困難であり、使用後は廃棄する場合が多い。一方、有機塩基の回収再利用は後述の通り容易に行うことができる。
【００２４】
この様に、本発明により、光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの脱弗を大量規模で行うことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明の光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの精製方法について詳細に説明する。
【００２６】
先ず、本発明において「脱弗」とは、「有機化合物に含まれるフッ化物イオンを低減除去する」ことを指す。また本発明の光学活性α−フルオロカルボン酸エステルに含まれるフッ化物イオンの存在形態としては、特に制限はないが、通常は「フッ化水素」、「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」、「無機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」または「光学活性α−フルオロカルボン酸エステルとフッ化水素からなる錯体」として存在する。
【００２７】
一般式［１］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステルのＲ１としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、アミル基、ヘキシル基が挙げられ、炭素数が３以上のアルキル基は直鎖または分枝を採ることができる。
【００２８】
一般式［１］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステルのＲ２としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基が挙げられ、炭素数が３以上のアルキル基は直鎖または分枝を採ることができる。またＲ１とＲ２のアルキル基同士が共有結合してラクトン環を形成することもできる。
【００２９】
一般式［１］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの不斉炭素の立体化学としては、Ｒ配置またはＳ配置を採ることができ、エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）としては、特に制限はないが、９０％ｅｅ以上のものを用いればよく、通常は９５％ｅｅ以上が好ましく、特に９７％ｅｅ以上がより好ましい。
【００３０】
一般式［１］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの製造方法としては、特に制限はないが、特許文献１、特許文献２、特願２００７−２１２４９５号、国際公開２００６／０３７８８７号パンフレットおよび特開２００６−１６９２５１号公報を参考にして製造することができる（未公開の特願２００７−２１２４９５号の製造方法については詳細に後述する）。本発明の精製方法は、その製造方法に依らず、光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの脱沸に広く採用することができる。その中でも、得られた該エステルの含有量が比較的高いものに対して顕著な脱沸効果を示し、具体的には、重量パーセントで７０％以上のものを用いればよく、通常は８０％以上が好ましく、特に９０％以上がより好ましい。
【００３１】
有機塩基としては、特に制限はないが、代表的なものとしては、一般式［４］
【００３２】
【化９】
【００３３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から１２のアルキル基を表す（但し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が同時に水素原子を採ることはない）。炭素数が３以上のアルキル基は直鎖または分枝を採ることができ、またアルキル基同士が共有結合して含窒素複素環を形成することもできる］で示されるアミン、および、一般式［５］
【００３４】
【化１０】
【００３５】
［式中、Ｒ1、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から６のアルキル基を表す。炭素数が３以上のアルキル基は直鎖または分枝を採ることができる］で示されるピリジン類が挙げられる。その中でも前者のアミンの方が好ましく、該アミンの中でも、第三級アミンが第一級アミンおよび第二級アミンに比べてより好ましく、加熱条件下の蒸留操作においても、一般式［６］
【００３６】
【化１１】
【００３７】
［式中、Ｒ１は炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から１２のアルキル基を表す（但し、Ｒ２およびＲ３が同時に水素原子を採ることはない）。炭素数が３以上のアルキル基は直鎖または分枝を採ることができ、またＲ２およびＲ３のアルキル基同士が共有結合して含窒素複素環を形成することもできる。＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸アミドを副生することがない。斯かる第三級アミンとしては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、トリｎ−ペンチルアミン、トリｎ−ヘキシルアミン等が挙げられる。また、蒸留操作においては、対象化合物である光学活性α−フルオロカルボン酸エステルとの沸点差が、大気圧で３０℃以上あるものを用いればよく、通常は４０℃以上が好ましく、特に５０℃以上がより好ましく、さらに、「フッ化水素との塩または錯体」が適度な流動性を有し、回収再利用が容易に行える第三級アミンを選定することが重要である。本発明の好適な対象化合物である（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルの脱沸においては、第三級アミンの中でも、トリｎ−ブチルアミンが極めて好ましい。
【００３８】
有機塩基の使用量としては、特に制限はないが、一般式［１］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステルに含まれるフッ化物イオン１モルに対して０．７〜１００モルを用いればよく、通常は０．８〜７５モルが好ましく、特に０．９〜５０モルがより好ましい。一般式［１］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの製造方法によっては、既に所定量以上の有機塩基を含んでいる場合もあり、この様な場合には、新たに有機塩基を加えることなく蒸留精製を行うことができる。
【００３９】
本発明の精製方法においては、脱沸操作に使用した有機塩基を回収再利用することができる。蒸留を好適な操作条件下で行うと、使用後の有機塩基は「フッ化水素との塩または錯体（フッ化水素との混合物）」の形で、釜残（蒸留残渣）から回収することができる。該釜残を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等から調製したアルカリ性水溶液で中和し、遊離した有機塩基を分液し、必要に応じて水洗または脱水操作を行い、蒸留することにより、有機塩基を高い化学純度で収率良く回収することができる。回収した有機塩基は、脱弗効果が低下することなく再利用できる。この様な方法で回収再利用を行う場合には、脂溶性が高く、脱水し易い有機塩基が好適である。当然、回収再利用の方法は、上記の手法に限定されるものではない。
【００４０】
蒸留の操作条件としては、対象化合物である一般式［１］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの沸点を考慮して、当業者によって、圧力およびバス温度（釜温度）を適宜設定することができるが、減圧蒸留が、蒸留温度を適度に低減できるために、好ましい。減圧蒸留を行う場合の減圧度（蒸留時の系内の絶対圧をいう。以下同じ。）としては、特に制限はないが、大気圧未満の範囲で行えばよく、通常は７０ｋＰａ以下が好ましく、特に５０ｋＰａ以下がより好ましい。但し、０．１ｋＰａを下回ると、脱弗の効率が下がり、または有機塩基との分離効率が下がり、かえって操作上、不都合になることがあるので、好ましくない。したがって、例えば０．５ｋＰａ〜５０ｋＰａの範囲で蒸留を行うことは、好ましい態様である。
【００４１】
また蒸留における塔頂温度は、上記減圧度に依存するが、バス温度としては、当然この塔頂温度よりも高い温度を設定する。バス温度も減圧度に依存することとなるが、この温度としては、２００℃以下の範囲であり、通常は１７５℃以下が好ましく、特に１５０℃以下がより好ましい。バス温度に下限値はないが、２０℃以上、さらに好ましくは３０℃以上のバス温度で蒸留を行うと、蒸留が安定しやすいので、有利である。したがって、バス温度２０〜１７５℃は好ましい温度として挙げられ、３０〜１５０℃は一層好ましい温度である。
【００４２】
必要に応じて、本発明の脱弗操作を繰り返すことにより、光学活性α−フルオロカルボン酸エステルに含まれるフッ化物イオンをさらに高度に低減除去することができる。
【００４３】
本発明の精製方法においては、対象化合物の有用性、有機塩基の入手容易性、顕著な脱弗効果、蒸留の操作性、蒸留での有機塩基と対象化合物の分離性、副反応が起こらないこと、および有機塩基の回収再利用の容易性等から判断すると、「一般式［２］で示される光学活性２−フルオロプロピオン酸エステルと第三級アミンの組み合わせによる蒸留」が好ましい態様であり、特に「式［３］で示される（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルとトリｎ−ブチルアミンの組み合わせによる蒸留」がより好ましい態様である。
［光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの製造方法］
本発明において、前記精製に付される、一般式［１］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの製造方法（合成方法）としては、一般式［７］
【００４４】
【化１２】
【００４５】
［式中、Ｒ1は炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｒ２は炭素数１から４のアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステルを、スルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）、トリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ３ＳＯ2Ｆ）またはノナフルオロブタンスルホニルフルオリド（Ｃ４Ｆ９ＳＯ2Ｆ）と反応させる方法（不斉炭素の立体化学は反転する）が挙げられる。
【００４６】
また、大量規模での製造に適した方法としては、前述の中でも、特願２００７−２１２４９５号記載の方法が挙げられ、次の二つの特徴を有しており、高い生産性で且つ少ない廃棄物で製造できるため、工業的な方法として非常に有用である。
１）反応溶媒を一切用いないニートの状態で目的とする反応が良好に進行し、光学活性α−フルオロカルボン酸エステルが極めて高い光学純度（好適な場合には９９％ｅｅ以上）で収率良く得られること［実施例２（前半部）、実施例３（前半部）、参考例１および参考例２］。
２）さらに反応終了液を直接、蒸留精製することにより、光学活性α−フルオロカルボン酸エステルが極めて簡便に回収でき、またこの時に酸を加えて蒸留精製することにより、回収される光学活性α−フルオロカルボン酸エステル中の有機塩基含量とフッ化物イオン濃度が効果的に低減できること［参考例２と、実施例２（前半部）、実施例３（前半部）および参考例１の比較］。
【００４７】
よって、「光学活性α−フルオロカルボン酸エステルを特願２００７−２１２４９５号の好適な方法で製造し、本発明の好適な脱弗方法で精製する組み合わせ（例えば、実施例２および実施例３）」は極めて好ましい態様である。
【００４８】
特願２００７−２１２４９５号の製造方法は未公開のため、以下に説明する。
【００４９】
該製造方法は、下記の［製法１］から［製法７］を含み、光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの工業的な製造方法を提供する。
【００５０】
［製法１］
一般式［７］
【００５１】
【化１３】
【００５２】
［式中、Ｒ1は炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｒ２は炭素数１から４のアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステルを、スルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）、トリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ３ＳＯ2Ｆ）またはノナフルオロブタンスルホニルフルオリド（Ｃ４Ｆ９ＳＯ2Ｆ）と反応させることにより、一般式［１］
【００５３】
【化１４】
【００５４】
［式中、Ｒ1、Ｒ２および＊は上記と同じものを表し、不斉炭素の立体化学は反転する］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステルを製造する方法であって、該反応を、有機塩基の存在下かつ反応溶媒の非存在下に行う、光学活性α−フルオロカルボン酸エステルを製造する方法。
【００５５】
［製法２］
製法１に記載の反応によって得られた、光学活性α−フルオロカルボン酸エステルを含む反応終了液に、酸を加えて蒸留精製することを特徴とする、光学活性α−フルオロカルボン酸エステルを製造する方法。
【００５６】
［製法３］
酸が有機酸であることを特徴とする、製法２に記載の光学活性α−フルオロカルボン酸エステルを製造する方法。
【００５７】
［製法４］
一般式［８］
【００５８】
【化１５】
【００５９】
［式中、Ｒはメチル基またはエチル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性乳酸エステルを、スルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）またはトリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ３ＳＯ2Ｆ）と反応させることにより、一般式［２］
【００６０】
【化１６】
【００６１】
［式中、Ｒおよび＊は上記と同じものを表し、不斉炭素の立体化学は反転する］で示される光学活性２−フルオロプロピオン酸エステルを製造する方法であって、該反応を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、トリｎ−ペンチルアミン、トリｎ−ヘキシルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，４，６−コリジンまたは３，５，６−コリジンの存在下かつ反応溶媒の非存在下に行う、光学活性２−フルオロプロピオン酸エステルを製造する方法。
【００６２】
［製法５］
製法４に記載の反応によって得られた、光学活性２−フルオロプロピオン酸エステルを含む反応終了液に、有機酸を加えて減圧蒸留精製することを特徴とする、光学活性２−フルオロプロピオン酸エステルを製造する方法。
【００６３】
［製法６］
式［９］
【００６４】
【化１７】
【００６５】
で示される（Ｓ）−乳酸メチルを、スルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）と反応させることにより、式［３］
【００６６】
【化１８】
【００６７】
で示される（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルを製造する方法であって、該反応を、トリエチルアミンまたはトリｎ−ブチルアミンの存在下かつ反応溶媒の非存在下に行う、（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルを製造する方法。
【００６８】
［製法７］
製法６に記載の反応によって得られた、（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルを含む反応終了液に、安息香酸を加えて減圧蒸留精製することを特徴とする、（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルを製造する方法。
【００６９】
上記の［製法１］から［製法７］を実施するための最良の形態を詳細に示す。
【００７０】
まず、一般式［７］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステルを、有機塩基の存在下かつ反応溶媒の非存在下に、スルフリルフルオリド、トリフルオロメタンスルホニルフルオリドまたはノナフルオロブタンスルホニルフルオリドと反応させることにより、一般式［１］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステルを製造する「反応工程」について、説明する。
【００７１】
該反応工程では、目的とする光学活性α−フルオロカルボン酸エステルとは逆の立体化学を有する、光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステルを出発原料とし、ヒドロキシル基を脱離基に誘導（立体保持）し、フッ素アニオンと二分子求核置換反応（立体反転）を行う。
【００７２】
該反応の出発原料および目的生成物の不斉炭素の立体化学としては、ヒドロキシル基を脱離基に誘導する工程は立体保持で進行し、フッ素アニオンで二分子求核置換反応する工程は立体反転で進行する。よって一般式［７］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステルのα位Ｒ体からは一般式［１］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステルのα位Ｓ体が得られ、同様にα位Ｓ体からはα位Ｒ体が得られる。
【００７３】
一般式［７］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステルのＲ１としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、アミル基、ヘキシル基が挙げられ、炭素数３以上のアルキル基は直鎖または分枝を採ることができる。好適な例においては反応終了液を直接、蒸留することにより一般式［１］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステルが回収できるが、この時に沸点が低い方がより回収し易いため、その中でもメチル基、エチル基およびプロピル基が好ましく、特にメチル基およびエチル基がより好ましい。
【００７４】
一般式［７］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステルのＲ２としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基が挙げられ、炭素数３以上のアルキル基は直鎖または分枝を採ることができる。上記と同様に沸点が低い方がより回収し易いため、その中でもメチル基およびエチル基が好ましく、特にメチル基がより好ましい。さらにＲ１とＲ２のアルキル基同士が共有結合でラクトン環を形成することもできる。
【００７５】
一般式［７］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステルの不斉炭素の立体化学としては、Ｒ配置またはＳ配置を採ることができ、エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）としては、特に制限はないが、９０％ｅｅ以上のものを用いればよく、通常は９５％ｅｅ以上が好ましく、特に９７％ｅｅ以上がより好ましい。
【００７６】
一般式［７］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステルは、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（米国），１９９１年，第２１巻，第２１号，ｐ．２１６５−２１７０を参考にして、市販されている種々の光学活性α−アミノ酸から同様に製造することができる。また実施例および参考例で用いた（Ｓ）−乳酸メチルは市販品を利用した。
【００７７】
ヒドロキシル基を脱離基に誘導する反応剤としては、スルフリルフルオリド、トリフルオロメタンスルホニルフルオリドまたはノナフルオロブタンスルホニルフルオリドが挙げられる。その中でもフッ素の原子経済性、工業的な入手、後処理操作および廃棄物処理を考慮すると、スルフリルフルオリドおよびトリフルオロメタンスルホニルフルオリドが好ましく、特にスルフリルフルオリドがより好ましい。
【００７８】
スルフリルフルオリド、トリフルオロメタンスルホニルフルオリドまたはノナフルオロブタンスルホニルフルオリドの使用量としては、特に制限はないが、一般式［７］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル１モルに対して０．７〜７モルを用いればよく、通常は０．８〜５モルが好ましく、特に０．９〜３モルがより好ましい。
【００７９】
有機塩基としては、特に制限はないが、代表的なものとしては、第三級アミンおよびピリジン類が挙げられる。斯かる有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、トリｎ−ペンチルアミン、トリｎ−ヘキシルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，３，４−コリジン、２，４，５−コリジン、２，５，６−コリジン、２，４，６−コリジン、３，４，５−コリジン、３，５，６−コリジン等が挙げられる。その中でもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、トリｎ−ペンチルアミン、トリｎ−ヘキシルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，４，６−コリジンおよび３，５，６−コリジンが好ましい。本製法は反応溶媒の非存在下に反応させるため、反応系内で副生する、有機塩基とフッ化水素の塩または錯体、または有機塩基とＲｆＳＯ３Ｈ［式中、Ｒｆはフッ素原子、トリフルオロメチル基またはノナフルオロブチル基を表す］の塩または錯体が適度な流動性を有して良好に攪拌できることが重要であり、斯かる有機塩基としては、特にトリエチルアミンおよびトリｎ−ブチルアミンがより好ましい［（Ｓ）−乳酸メチル（１．０ｅｑ）、スルフリルフルオリド（１．２ｅｑ）と有機塩基（１．２ｅｑ）を用いて実施例または参考例と同様に反応を行い、得られた反応終了液の室温における流動性を調査したところ、有機塩基にトリエチルアミンまたはトリｎ−ブチルアミンを用いた場合の方が、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリｎ−プロピルアミンを用いた場合に比べて流動性が良好であった。表−１を参照］。また、蒸留操作においては、目的化合物である光学活性α−フルオロカルボン酸エステルとの沸点差が、大気圧で３０℃以上あるものを用いればよく、通常は４０℃以上が好ましく、特に５０℃以上がより好ましく、さらに、回収再利用が容易に行える有機塩基を選定することが重要である。これらの観点を考慮すると、本製法の好適な目的化合物である（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルの製造においては、トリｎ−ブチルアミンが極めて好ましい。
【００８０】
【表１】
【００８１】
有機塩基の使用量としては、特に制限はないが、一般式［７］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル１モルに対して０．７〜７モルを用いればよく、通常は０．８〜５モルが好ましく、特に０．９〜３モルがより好ましい。
【００８２】
本製法の重要な態様である“反応溶媒の非存在下に反応させる”とは、上述の反応試薬以外に、反応溶媒（有機溶媒、水等の液体）を系内に、実質的に存在させずに、反応を行うことをいう。具体的には一般式［７］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル１モルに対して０．１Ｌ（リットル）未満の状態を指し、通常は０．０７Ｌ未満が好ましく、特に０．０５Ｌ未満がより好ましい。系内に反応溶媒を意図的に添加することなく反応を行う態様が「反応溶媒の非存在下に反応させる」典型であり、極めて好ましい。“反応溶媒の非存在下に反応させる”ことにより、一般式［１］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステルが高い生産性で且つ少ない廃棄物で製造できる。
【００８３】
反応温度としては、本製法は反応溶媒の非存在下に反応させるため、反応系内で副生する、有機塩基とフッ化水素の塩または錯体、または有機塩基とＲｆＳＯ３Ｈ［式中、Ｒｆはフッ素原子、トリフルオロメチル基またはノナフルオロブチル基を表す］の塩または錯体が適度な流動性を有して良好に攪拌できることが重要であり、斯かる反応温度としては、通常は−２０〜＋７０℃が好ましく、特に−１０〜＋５０℃がより好ましい。またスルフリルフルオリド、トリフルオロメタンスルホニルフルオリドまたはノナフルオロブタンスルホニルフルオリドの沸点以上の反応温度で反応を行う場合には耐圧反応容器を使用することができる。
【００８４】
反応圧力としては、特に制限はないが、大気圧（０．１ＭＰａ）〜２ＭＰａの範囲で行えばよく、通常は大気圧〜１．５ＭＰａが好ましく、特に大気圧〜１ＭＰａがより好ましい。よってステンレス鋼（ＳＵＳ）またはガラス（グラスライニング）の様な材質でできた耐圧反応容器を用いて反応を行うことが好ましい。
【００８５】
反応時間としては、特に制限はないが、２４時間以内の範囲で行えばよく、出発原料、有機塩基、ヒドロキシル基を脱離基に誘導する反応剤および反応条件等により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴（ＮＭＲ）等の分析手段により、反応の進行状況をモニターし、出発原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【００８６】
上記の「反応工程」で得られた光学活性α−フルオロカルボン酸エステルは、その後、「後処理工程」に付すことによって、単離することができる。この後処理手段としては、特に制限はない。しかし本製法においては、反応溶媒が用いられていないことから、反応終了液を直接（特段の後処理操作を行うことなく、そのまま）蒸留することができ、それが特に好適である。前記の様に本製法の反応においては、反応溶媒の存在しない条件下であるにも拘らず、分離の難しい不純物がほとんど生成しない。したがって、反応終了液をそのまま蒸留工程に付しても、高い純度で、なおかつ高い光学純度で、目的とする一般式［１］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステルが回収できる。以下、この蒸留工程について、説明する。
【００８７】
蒸留の条件としては、その沸点を考慮して、当業者によって、圧力およびバス温度（釜温度）を適宜設定することができるが、減圧蒸留が、蒸留温度を適度に低減できるために、好ましい。減圧蒸留を行う場合の減圧度（蒸留時の系内の絶対圧をいう。以下同じ。）としては、特に制限はないが、大気圧未満の範囲で行えばよく、通常は５０ｋＰａ以下が好ましく、特に２５ｋＰａ以下がより好ましい。但し、０．１ｋＰａを下回ると、蒸留の分離効率が下がり、かえって操作上、不都合になることがあるので、好ましくない。したがって、例えば０．３ｋＰａ〜２５ｋＰａの範囲で蒸留を行うことは、好ましい態様である。
【００８８】
また蒸留における塔頂温度は、上記減圧度に依存するが、バス温度としては、当然この塔頂温度よりも高い温度を設定する。バス温度も減圧度に依存することとなるが、この温度としては、２００℃以下の範囲であり、通常は１７５℃以下が好ましく、特に１５０℃以下がより好ましい。バス温度に下限値はないが、２０℃以上、さらに好ましくは４０℃以上のバス温度で蒸留を行うと、蒸留が安定しやすいので、有利である。したがって、バス温度２０〜１７５℃は好ましい温度として挙げられ、４０〜１５０℃は一層好ましい温度である。
【００８９】
必要に応じて、回収した留出物を分別蒸留することにより、目的生成物をより高い純度で得ることができる。
【００９０】
本製法においては、反応に使用した有機塩基を回収再利用することができる。反応と蒸留を好適な操作条件下で行うと、使用後の有機塩基は「ＲｆＳＯ３Ｈ［式中、Ｒｆはフッ素原子、トリフルオロメチル基またはノナフルオロブチル基を表す］との塩または錯体（ＲｆＳＯ３Ｈとの混合物）」または「フッ化水素との塩または錯体（フッ化水素との混合物）」の形で、釜残（蒸留残渣）から回収することができる（大部分は前者の形）。該釜残を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等から調製したアルカリ性水溶液で中和し、遊離した有機塩基を分液し、必要に応じて水洗または脱水操作を行い、蒸留することにより、有機塩基を高い化学純度で収率良く回収することができる。回収した有機塩基は、反応性が低下することなく再利用できる。この様な方法で回収再利用を行う場合には、脂溶性が高く、脱水し易い有機塩基が好適である。当然、回収再利用の方法は、上記の手法に限定されるものではない。
【００９１】
上記蒸留工程は“反応終了液に酸を加えて行う”ことにより、一層好ましく実施できる。すなわち、「反応終了液」に対して、酸（好ましくは有機酸、より好ましくは安息香酸）を添加し、その液を蒸留工程に付すことによって、反応に用いられた有機塩基や、残存するフッ化物イオンが効果的に除去され（フッ化物イオン濃度は１００ｐｐｍ程度に低減できる。参考例２を参照）、一般式［１］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステルがより高い純度、高い生産性で且つより少ない廃棄物で製造できる。
【００９２】
本製法において、一般式［８］で示される光学活性乳酸エステルを、スルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）またはトリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ３ＳＯ2Ｆ）と、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、トリｎ−ペンチルアミン、トリｎ−ヘキシルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，４，６−コリジンおよび３，５，６−コリジンから選ばれる有機塩基の存在下かつ反応溶媒の非存在下に反応させ、一般式［２］で示される光学活性２−フルオロプロピオン酸エステルを得る方法は、生成物の有用性が顕著であることや、本製法の効果が顕著であることから、特に好ましい態様である。
【００９３】
また、式［９］で示される（Ｓ）−乳酸メチルを、スルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）と、トリエチルアミンおよびトリｎ−ブチルアミンから選ばれる有機塩基の存在下かつ反応溶媒の非存在下に反応させ、式［３］で示される（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルを得る方法は、生成物の有用性が顕著であること、原料化合物の入手が特に容易であることや、本製法の効果が顕著であること等から、極めて好ましい態様である。
【００９４】
上記の「後処理工程」において、“反応終了液に酸を加えて行う蒸留”は、本願発明を実施する上では敢えて実施する必要はない。すなわち、上記の「反応工程」に引き続き、反応終了液に酸を加えることなく蒸留回収した、光学活性α−フルオロカルボン酸エステルに対して、有機塩基を加えて蒸留することにより、本発明の目的を十分に達成することができる。但し、上記の“反応終了液に酸を加えて行う蒸留”を行なうことを妨げるものではない。
【実施例】
【００９５】
実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００９６】
「フッ化物イオン濃度」は、「対象化合物の容量」に対する「フッ化物イオンの重量」としてｐｐｍで表示し、例えば、対象化合物１Ｌ（リットル）にフッ化物イオンが１ｍｇ含まれているものを１ｐｐｍとする。「フッ化物イオン含有量」の算出に用いた（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルの比重は、２０℃での実測値である１．０７を採用した。
【００９７】
また、脱弗効果を正確に見極める目的で、前述の方法で製造した（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルに所定量のフッ化水素を加え、所望のフッ化物イオン濃度に調整することもできる。
【００９８】
［実施例１］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製蒸留装置（理論段数１５段）に、下記式
【００９９】
【化１９】
【０１００】
で示される（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチル９２．６ｋｇ［フッ化物イオン濃度６７９ｐｐｍ（フッ化物イオン含有量３．１ｍｏｌ）、化学純度９９．７％、光学純度９８．５％ｅｅ、水分５４１ｐｐｍ］とトリｎ−ブチルアミン２．３ｋｇ（１２．４ｍｏｌ、フッ化物イオン含有量に対して４．０ｅｑ）を加え、分別蒸留（塔頂温度４５〜５１℃、減圧度１０．７〜１７．３ｋＰａ）することにより、主留８１．３ｋｇ（フッ化物イオンを全く検出せず、化学純度１００．０％、光学純度９８．５％ｅｅ、水分３１８ｐｐｍ）を回収した（回収率８７．８％）。
【０１０１】
［比較例１］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製蒸留装置（理論段数１５段）に、下記式
【０１０２】
【化２０】
【０１０３】
で示される（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチル９１．０ｋｇ（フッ化物イオン濃度７２５ｐｐｍ、化学純度９９．８％、光学純度９８．５％ｅｅ、水分１，４２７ｐｐｍ）を加え、分別蒸留（塔頂温度５０〜５３℃、減圧度１３．３〜１８．３ｋＰａ）することにより、主留８６．１ｋｇ（フッ化物イオン濃度は全く減少せず、化学純度９９．６％、光学純度９８．６％ｅｅ、水分１，３２２ｐｐｍ）を回収した（回収率９４．６％）。
【０１０４】
［比較例２、比較例３］
ポリエチレン製反応容器に、下記式
【０１０５】
【化２１】
【０１０６】
で示される（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチル１００ｇ（フッ化物イオン濃度７２５ｐｐｍ、化学純度９９．８％、光学純度９８．５％ｅｅ、水分１，４２７ｐｐｍ）と無機脱弗剤（フッ化ナトリウムまたは塩化カルシウム・二水和物）１０ｇを加え、室温で１５分間攪拌し、無機脱弗剤を濾過し、フッ化物イオン濃度を測定した。結果を表−２に纏めた。化学純度および光学純度は低下せず。
【０１０７】
【表２】
【０１０８】
また、無機脱弗剤にアルミナまたはシリカゲルを用いて同様の脱弗操作を実施したが、脱弗効果は実施例１に比べて劣っており、フッ化物イオン濃度を１０ｐｐｍ未満に低減除去することはできなかった。
【０１０９】
実施例１および比較例１から比較例３で得られた知見を以下に纏める。
１）有機塩基の非存在下での蒸留は、脱弗効果が全く認められない（実施例１と比較例１の比較）。
２）代表的な無機脱弗剤は、有機塩基の存在下での蒸留に比べて脱沸効果が低い（実施例１と、比較例２、比較例３の比較）。
【０１１０】
［実施例２］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式
【０１１１】
【化２２】
【０１１２】
で示される（Ｓ）−乳酸メチル１０６．８ｋｇ（１．０２６ｋｍｏｌ、１．００ｅｑ、光学純度９９．０％ｅｅ）とトリｎ−ブチルアミン１９０．１ｋｇ（１．０２６ｋｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、−１０℃の循環式冷媒で冷却してスルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）１０５．１ｋｇ（１．０３０ｋｍｏｌ、１．００ｅｑ）をボンベより吹き込んだ。内温を室温まで徐々に昇温して同温度で４時間攪拌した。反応の変換率を１Ｈ−ＮＭＲにより測定したところ９５％であった。
【０１１３】
次いで、反応終了液を、そのまま減圧蒸留（減圧度；１．０ｋＰａ、バス温度；７５℃）に付したところ、下記式
【０１１４】
【化２３】
【０１１５】
で示される（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルの留出物９５．４ｋｇを得た。回収率は８４％であった。留出物の化学純度（ガスクロマトグラフィーにより算出）、光学純度（キラルガスクロマトグラフィーにより算出）、トリｎ−ブチルアミン含量（ガスクロマトグラフィーにより算出）、フッ化物イオン濃度および水分は、それぞれ９６．５％、９７．４％ｅｅ、１．５％、５４３ｐｐｍ、３１７ｐｐｍであった。
【０１１６】
（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルの１Ｈ−および１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルは参考例１と同じであった。
【０１１７】
釜残（蒸留残渣）に水５６０ｋｇを加え、０℃の循環式冷媒で冷却して４８％水酸化ナトリウム水溶液をｐＨが１２になるまで加え、遊離した有機層を二相分離し、回収有機層を水１０５ｋｇで洗浄した。次いで、ガラス製蒸留装置（理論段数１５段）を用いて分別蒸留（塔頂温度７９〜８２℃、減圧度１４〜１６ｈＰａ）することにより、主留１５６ｋｇ（化学純度９９．９％以上、水分０．１％未満）を回収した（回収率８２％）。回収したトリｎ−ブチルアミンは、反応性が低下することなく再利用できた。
【０１１８】
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製蒸留装置（理論段数１５段）に、上記で得られた（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチル９５．４ｋｇ（フッ化物イオン含有量２．５ｍｏｌ）とトリｎ−ブチルアミン２．５ｋｇ［１３．５ｍｏｌ、フッ化物イオン含有量に対して５．４ｅｑ｛（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルに含まれていたトリｎ−ブチルアミンは考慮していない｝］を加え、分別蒸留（塔頂温度４７〜５２℃、減圧度１１．２〜１１．７ｋＰａ）することにより、主留８５．１ｋｇ（フッ化物イオンを全く検出せず、化学純度９９．９％、光学純度９７．４％ｅｅ、水分３７９ｐｐｍ）を回収した（回収率８９．２％）。
【０１１９】
［実施例３］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式
【０１２０】
【化２４】
【０１２１】
で示される（Ｓ）−乳酸メチル１２９．０ｋｇ（１．２３９ｋｍｏｌ、１．００ｅｑ、光学純度９９．０％ｅｅ）とトリｎ−ブチルアミン２７５．８ｋｇ（１．４８８ｋｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を加え、−１０℃の循環式冷媒で冷却してスルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）１３０．４ｋｇ（１．２７８ｋｍｏｌ、１．０３ｅｑ）をボンベより吹き込んだ。内温を室温まで徐々に昇温して同温度で４時間攪拌した。反応の変換率および選択率を１Ｈ−ＮＭＲにより測定したところ、それぞれ９９．９％、９４．２％であった。
【０１２２】
次いで、反応終了液を、そのまま減圧蒸留（減圧度；０．４〜１．５ｋＰａ、内温；７５〜８５℃）に付したところ、下記式
【０１２３】
【化２５】
【０１２４】
で示される（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルの留出物１４５．１ｋｇを得た。回収率は９４．１％（全量抜き出し；変換率×選択率×１／１００）であった。留出物の化学純度（ガスクロマトグラフィーにより算出）、光学純度（キラルガスクロマトグラフィーにより算出）、トリｎ−ブチルアミン含量（ガスクロマトグラフィーにより算出）およびフッ化物イオン濃度は、それぞれ８７．４％、９７．１％ｅｅ、１２．６％、２８．５ｐｐｍであった。
【０１２５】
（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルの１Ｈ−および１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルは参考例１と同じであった。
【０１２６】
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製蒸留装置（理論段数１５段）に、上記で得られた（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチル１４５．１ｋｇ（トリｎ−ブチルアミンを２１．３ｋｇ含む）を加え（新たにトリｎ−ブチルアミンを加えることなく）、分別蒸留（塔頂温度４９〜５２℃、減圧度１０．５〜１２．０ｋＰａ）することにより、主留１１３．９ｋｇ（フッ化物イオンを全く検出せず、化学純度９９．９％、光学純度９７．２％ｅｅ、水分２７５ｐｐｍ）を回収した（回収率９２．０％）。
【０１２７】
反応終了液の釜残（減圧蒸留残渣）に２．５％水酸化ナトリウム水溶液２５７７ｋｇを加え、内温５０〜６０℃で３時間攪拌し、室温まで冷却した後に遊離した有機層を二相分離し、回収有機層を水１１７ｋｇで洗浄した。ここで得られたトリｎ−ブチルアミン２３１．７ｋｇに（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチル分別蒸留（脱弗）の釜残２７．２ｋｇ（トリｎ−ブチルアミンを２１．３ｋｇ含む）を加え、ステンレス鋼（ＳＵＳ）製蒸留装置（理論段数１５段）を用いて分別蒸留（塔頂温度８１〜８４℃、減圧度１．２〜２．０ｋＰａ）することにより、主留２４３．５ｋｇ（化学純度９９．９％以上、水分４１０ｐｐｍ）を回収した（回収率８８．３％）。回収したトリｎ−ブチルアミンは、反応性が低下することなく再利用できた。
【０１２８】
［参考例１］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式
【０１２９】
【化２６】
【０１３０】
で示される（Ｓ）−乳酸メチル１２．０ｇ（１１５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、光学純度９９．０％ｅｅ以上）とトリエチルアミン１３．０ｇ（１２８ｍｍｏｌ、１．１１ｅｑ）を加え、−２０℃の冷媒浴で冷却してスルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）１３．５ｇ（１３２ｍｍｏｌ、１．１５ｅｑ）をボンベより吹き込んだ。内温を室温まで徐々に昇温して同温度で２時間３０分攪拌した。反応の変換率をガスクロマトグラフィーにより測定したところ９５％以上であった。
【０１３１】
次いで、反応終了液を、そのまま減圧蒸留（減圧度；１５ｋＰａ、バス温度；７０℃）に付したところ、下記式
【０１３２】
【化２７】
【０１３３】
で示される（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルの留出物１０．３ｇを得た。回収率は８４％であった。留出物の化学純度（ガスクロマトグラフィーにより算出）、光学純度［ガスクロマトグラフィーにより算出；エステル基をヒドリド還元して（Ｒ）−２−フルオロプロパノールに誘導し、そのＭｏｓｈｅｒ酸エステルを分析］、トリエチルアミン含量（１Ｈ−ＮＭＲにより算出）およびフッ化物イオン濃度は、それぞれ９４．２％、９９．０％ｅｅ以上、３．８ｍｏｌ％、３４２ｐｐｍであった。
【０１３４】
（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルの１Ｈ−および１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ３）４Ｓｉ，重溶媒；ＣＤＣｌ３］，δ ｐｐｍ；１．５９（ｄｄ，２３．６Ｈｚ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），５．０３（ｄｑ，４８．６Ｈｚ，６．９Ｈｚ，１Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ６Ｆ６，重溶媒；ＣＤＣｌ３），δ ｐｐｍ；−２２．７７（ｄｑ，４７．２Ｈｚ，２３．８Ｈｚ，１Ｆ）．
［参考例２］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式
【０１３５】
【化２８】
【０１３６】
で示される（Ｓ）−乳酸メチル２５８ｇ（２．４８ｍｏｌ、１．００ｅｑ、光学純度９９．０％ｅｅ以上）とトリエチルアミン２７８ｇ（２．７５ｍｏｌ、１．１１ｅｑ）を加え、内温を０〜１１℃に制御しながらスルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）２８０ｇ（２．７４ｍｏｌ、１．１０ｅｑ）をボンベより吹き込んだ。内温を室温まで徐々に昇温して同温度で終夜攪拌した。反応の変換率をガスクロマトグラフィーにより測定したところ９２％であった。
【０１３７】
次いで、反応終了液に安息香酸７６ｇ（０．６２ｍｏｌ、過剰に使用したトリエチルアミンに対して２．３０ｅｑ）を加えて減圧蒸留（減圧度；１．５ｋＰａ、バス温度；７０℃）に付したところ、下記式
【０１３８】
【化２９】
【０１３９】
で示される（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルの留出物１９３ｇを得た。回収率は７３％であった。留出物の化学純度（ガスクロマトグラフィーにより算出）、光学純度［ガスクロマトグラフィーにより算出；エステル基をヒドリド還元して（Ｒ）−２−フルオロプロパノールに誘導し、そのＭｏｓｈｅｒ酸エステルを分析］、トリエチルアミン含量（１Ｈ−ＮＭＲにより算出）およびフッ化物イオン濃度は、それぞれ９７．３％、９９．５％ｅｅ、痕跡量（０．２ｍｏｌ％未満）、８９ｐｐｍであった。
【０１４０】
（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルの１Ｈ−および１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルは参考例１と同じであった。
【０１４１】
この様に参考例２では、「反応終了液に酸を加えて蒸留を行う」ことによって、トリエチルアミン含量、フッ化物イオン濃度を、参考例１に比べ、さらに顕著に低減することができた。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医農薬および光学材料の重要中間体である光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの精製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明で対象とする光学活性α−フルオロカルボン酸エステルは、医農薬および光学材料の重要中間体である。本発明に関連する代表的な公知技術としては、特許文献１および特許文献２が挙げられる。これらの公知技術は、脱ヒドロキシフッ素化の反応終了液を無機塩基の水溶液に注ぎ込み、水層にフッ化物イオンを固定化して低減除去する方法である。
【０００３】
また本出願人は、本出願に先立ち「光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステルを有機塩基の存在下かつ反応溶媒の非存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）、トリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ３ＳＯ2Ｆ）またはノナフルオロブタンスルホニルフルオリド（Ｃ４Ｆ９ＳＯ2Ｆ）と反応させ、目的生成物である光学活性α−フルオロカルボン酸エステルを含む反応終了液に酸を加えて蒸留することにより、フッ化物イオンが低減された光学活性α−フルオロカルボン酸エステルが、高い化学純度且つ光学純度で簡便に製造できること」を見出し、既に出願した［特願２００７−２１２４９５号、実施例２（前半部）、実施例３（前半部）、参考例１と参考例２を参照］。
【特許文献１】特開２００６−８３１６３号公報
【特許文献２】特開２００６−２９０８７０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、医農薬および光学材料の重要中間体である光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの大量規模での生産に適した脱弗方法を提供することにある。
【０００５】
特許文献１および特許文献２の脱弗方法は、目的生成物の水溶性が高い場合には脱弗後の回収率が低下するという問題があった。またフッ化物イオンを固定化するために使用する水の量が比較的多く、大量規模での脱弗においては廃水処理に負荷が掛かるという問題があった。
【０００６】
特願２００７−２１２４９５号の脱弗方法は、操作が簡便なため大量規模での脱弗には適しているが、脱弗効果が十分ではないという問題があった。目安として、フッ化物イオン濃度を１００ｐｐｍ程度に低減することはできても、１０ｐｐｍ未満に高度に低減することは困難であった。
【０００７】
この様に、光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの大量規模での生産に適した脱弗方法が強く望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、光学活性α−フルオロカルボン酸エステルに含まれるフッ化物イオンが、有機塩基の存在下に蒸留することにより、簡便に且つ効率良く低減除去できることを見出した。
【０００９】
すなわち、本発明は［発明１］から［発明５］を含み、光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの大量規模での生産に適した脱弗方法を提供する。
【００１０】
［発明１］
一般式［１］
【００１１】
【化５】
【００１２】
［式中、Ｒ1は炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｒ２は炭素数１から４のアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステルに含まれるフッ化物イオンを低減除去する精製方法であって、有機塩基の存在下に蒸留することを特徴とする、光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの精製方法。
【００１３】
［発明２］
発明１において、前記精製に付される、一般式［１］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステルが、一般式［７］
【００１４】
【化６】
【００１５】
［式中、Ｒ1は炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｒ２は炭素数１から４のアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステルを、スルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）、トリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ３ＳＯ2Ｆ）またはノナフルオロブタンスルホニルフルオリド（Ｃ４Ｆ９ＳＯ2Ｆ）と反応させることにより、製造されるもの（不斉炭素の立体化学は反転する）であることを特徴とする、発明１に記載の光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの精製方法。
【００１６】
［発明３］
発明２において、前記反応を、有機塩基の存在下かつ反応溶媒の非存在下に行う、発明２に記載の光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの精製方法。
【００１７】
［発明４］
発明１乃至発明３において、光学活性α−フルオロカルボン酸エステルが、一般式［２］
【００１８】
【化７】
【００１９】
［式中、Ｒはメチル基またはエチル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性２−フルオロプロピオン酸エステルであり、前記蒸留時に存在させる有機塩基が、第三級アミンであることを特徴とする、発明１乃至発明３の何れかに記載の、光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの精製方法。
【００２０】
［発明５］
発明４において、光学活性α−フルオロカルボン酸エステルが、式［３］
【００２１】
【化８】
【００２２】
で示される（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルであり、第三級アミンがトリｎ−ブチルアミンであることを特徴とする、発明４に記載の光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの精製方法。
【発明の効果】
【００２３】
本発明の特徴および公知技術ならびに、未公開の特願２００７−２１２４９５号記載の技術との比較について、以下に纏める。
１）本発明の脱弗効果は極めて高く、フッ化物イオン濃度を１０ｐｐｍ未満に高度に低減することができ、特願２００７−１３０２０号に比べて有利な点である。また本発明の脱弗効果は、代表的な無機脱弗剤に比べて格段に優れていることも明らかにした［実施例１と、参考例２（反応終了液に酸を加えて蒸留を行う）、比較例２（フッ化ナトリウム）、比較例３（塩化カルシウム・二水和物）の比較］。
２）本発明の脱弗方法は、水溶性の高い化合物に対しても収率良く回収することができ、特許文献１および特許文献２に比べて有利な点である。式［３］で示される（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルは水溶性の比較的高い化合物であるが、本発明の脱弗方法を適用すると収率良く回収することができる。該化合物は農薬の重要中間体として有用性が顕著であるため、本発明の対象化合物として好適である。
３）本発明の脱弗方法は、廃水処理の負荷が殆ど掛からないため大量規模での脱弗に適しており、特許文献１および特許文献２に比べて有利な点である。
４）本発明の脱弗方法は、蒸留操作において加熱条件下で有機塩基に曝すことになるが、有機塩基が有する塩基性や求核性に起因する、α位のラセミ化やフッ素原子の置換等の副反応は全く認められず、高い光学純度と化学純度を保持した状態で脱弗を行うことができる。
５）本発明で使用する有機塩基は、回収再利用においても無機脱弗剤に比べて有利である。無機脱弗剤の回収再利用は一般に困難であり、使用後は廃棄する場合が多い。一方、有機塩基の回収再利用は後述の通り容易に行うことができる。
【００２４】
この様に、本発明により、光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの脱弗を大量規模で行うことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明の光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの精製方法について詳細に説明する。
【００２６】
先ず、本発明において「脱弗」とは、「有機化合物に含まれるフッ化物イオンを低減除去する」ことを指す。また本発明の光学活性α−フルオロカルボン酸エステルに含まれるフッ化物イオンの存在形態としては、特に制限はないが、通常は「フッ化水素」、「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」、「無機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」または「光学活性α−フルオロカルボン酸エステルとフッ化水素からなる錯体」として存在する。
【００２７】
一般式［１］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステルのＲ１としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、アミル基、ヘキシル基が挙げられ、炭素数が３以上のアルキル基は直鎖または分枝を採ることができる。
【００２８】
一般式［１］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステルのＲ２としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基が挙げられ、炭素数が３以上のアルキル基は直鎖または分枝を採ることができる。またＲ１とＲ２のアルキル基同士が共有結合してラクトン環を形成することもできる。
【００２９】
一般式［１］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの不斉炭素の立体化学としては、Ｒ配置またはＳ配置を採ることができ、エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）としては、特に制限はないが、９０％ｅｅ以上のものを用いればよく、通常は９５％ｅｅ以上が好ましく、特に９７％ｅｅ以上がより好ましい。
【００３０】
一般式［１］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの製造方法としては、特に制限はないが、特許文献１、特許文献２、特願２００７−２１２４９５号、国際公開２００６／０３７８８７号パンフレットおよび特開２００６−１６９２５１号公報を参考にして製造することができる（未公開の特願２００７−２１２４９５号の製造方法については詳細に後述する）。本発明の精製方法は、その製造方法に依らず、光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの脱沸に広く採用することができる。その中でも、得られた該エステルの含有量が比較的高いものに対して顕著な脱沸効果を示し、具体的には、重量パーセントで７０％以上のものを用いればよく、通常は８０％以上が好ましく、特に９０％以上がより好ましい。
【００３１】
有機塩基としては、特に制限はないが、代表的なものとしては、一般式［４］
【００３２】
【化９】
【００３３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から１２のアルキル基を表す（但し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が同時に水素原子を採ることはない）。炭素数が３以上のアルキル基は直鎖または分枝を採ることができ、またアルキル基同士が共有結合して含窒素複素環を形成することもできる］で示されるアミン、および、一般式［５］
【００３４】
【化１０】
【００３５】
［式中、Ｒ1、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から６のアルキル基を表す。炭素数が３以上のアルキル基は直鎖または分枝を採ることができる］で示されるピリジン類が挙げられる。その中でも前者のアミンの方が好ましく、該アミンの中でも、第三級アミンが第一級アミンおよび第二級アミンに比べてより好ましく、加熱条件下の蒸留操作においても、一般式［６］
【００３６】
【化１１】
【００３７】
［式中、Ｒ１は炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から１２のアルキル基を表す（但し、Ｒ２およびＲ３が同時に水素原子を採ることはない）。炭素数が３以上のアルキル基は直鎖または分枝を採ることができ、またＲ２およびＲ３のアルキル基同士が共有結合して含窒素複素環を形成することもできる。＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸アミドを副生することがない。斯かる第三級アミンとしては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、トリｎ−ペンチルアミン、トリｎ−ヘキシルアミン等が挙げられる。また、蒸留操作においては、対象化合物である光学活性α−フルオロカルボン酸エステルとの沸点差が、大気圧で３０℃以上あるものを用いればよく、通常は４０℃以上が好ましく、特に５０℃以上がより好ましく、さらに、「フッ化水素との塩または錯体」が適度な流動性を有し、回収再利用が容易に行える第三級アミンを選定することが重要である。本発明の好適な対象化合物である（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルの脱沸においては、第三級アミンの中でも、トリｎ−ブチルアミンが極めて好ましい。
【００３８】
有機塩基の使用量としては、特に制限はないが、一般式［１］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステルに含まれるフッ化物イオン１モルに対して０．７〜１００モルを用いればよく、通常は０．８〜７５モルが好ましく、特に０．９〜５０モルがより好ましい。一般式［１］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの製造方法によっては、既に所定量以上の有機塩基を含んでいる場合もあり、この様な場合には、新たに有機塩基を加えることなく蒸留精製を行うことができる。
【００３９】
本発明の精製方法においては、脱沸操作に使用した有機塩基を回収再利用することができる。蒸留を好適な操作条件下で行うと、使用後の有機塩基は「フッ化水素との塩または錯体（フッ化水素との混合物）」の形で、釜残（蒸留残渣）から回収することができる。該釜残を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等から調製したアルカリ性水溶液で中和し、遊離した有機塩基を分液し、必要に応じて水洗または脱水操作を行い、蒸留することにより、有機塩基を高い化学純度で収率良く回収することができる。回収した有機塩基は、脱弗効果が低下することなく再利用できる。この様な方法で回収再利用を行う場合には、脂溶性が高く、脱水し易い有機塩基が好適である。当然、回収再利用の方法は、上記の手法に限定されるものではない。
【００４０】
蒸留の操作条件としては、対象化合物である一般式［１］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの沸点を考慮して、当業者によって、圧力およびバス温度（釜温度）を適宜設定することができるが、減圧蒸留が、蒸留温度を適度に低減できるために、好ましい。減圧蒸留を行う場合の減圧度（蒸留時の系内の絶対圧をいう。以下同じ。）としては、特に制限はないが、大気圧未満の範囲で行えばよく、通常は７０ｋＰａ以下が好ましく、特に５０ｋＰａ以下がより好ましい。但し、０．１ｋＰａを下回ると、脱弗の効率が下がり、または有機塩基との分離効率が下がり、かえって操作上、不都合になることがあるので、好ましくない。したがって、例えば０．５ｋＰａ〜５０ｋＰａの範囲で蒸留を行うことは、好ましい態様である。
【００４１】
また蒸留における塔頂温度は、上記減圧度に依存するが、バス温度としては、当然この塔頂温度よりも高い温度を設定する。バス温度も減圧度に依存することとなるが、この温度としては、２００℃以下の範囲であり、通常は１７５℃以下が好ましく、特に１５０℃以下がより好ましい。バス温度に下限値はないが、２０℃以上、さらに好ましくは３０℃以上のバス温度で蒸留を行うと、蒸留が安定しやすいので、有利である。したがって、バス温度２０〜１７５℃は好ましい温度として挙げられ、３０〜１５０℃は一層好ましい温度である。
【００４２】
必要に応じて、本発明の脱弗操作を繰り返すことにより、光学活性α−フルオロカルボン酸エステルに含まれるフッ化物イオンをさらに高度に低減除去することができる。
【００４３】
本発明の精製方法においては、対象化合物の有用性、有機塩基の入手容易性、顕著な脱弗効果、蒸留の操作性、蒸留での有機塩基と対象化合物の分離性、副反応が起こらないこと、および有機塩基の回収再利用の容易性等から判断すると、「一般式［２］で示される光学活性２−フルオロプロピオン酸エステルと第三級アミンの組み合わせによる蒸留」が好ましい態様であり、特に「式［３］で示される（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルとトリｎ−ブチルアミンの組み合わせによる蒸留」がより好ましい態様である。
［光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの製造方法］
本発明において、前記精製に付される、一般式［１］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの製造方法（合成方法）としては、一般式［７］
【００４４】
【化１２】
【００４５】
［式中、Ｒ1は炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｒ２は炭素数１から４のアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステルを、スルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）、トリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ３ＳＯ2Ｆ）またはノナフルオロブタンスルホニルフルオリド（Ｃ４Ｆ９ＳＯ2Ｆ）と反応させる方法（不斉炭素の立体化学は反転する）が挙げられる。
【００４６】
また、大量規模での製造に適した方法としては、前述の中でも、特願２００７−２１２４９５号記載の方法が挙げられ、次の二つの特徴を有しており、高い生産性で且つ少ない廃棄物で製造できるため、工業的な方法として非常に有用である。
１）反応溶媒を一切用いないニートの状態で目的とする反応が良好に進行し、光学活性α−フルオロカルボン酸エステルが極めて高い光学純度（好適な場合には９９％ｅｅ以上）で収率良く得られること［実施例２（前半部）、実施例３（前半部）、参考例１および参考例２］。
２）さらに反応終了液を直接、蒸留精製することにより、光学活性α−フルオロカルボン酸エステルが極めて簡便に回収でき、またこの時に酸を加えて蒸留精製することにより、回収される光学活性α−フルオロカルボン酸エステル中の有機塩基含量とフッ化物イオン濃度が効果的に低減できること［参考例２と、実施例２（前半部）、実施例３（前半部）および参考例１の比較］。
【００４７】
よって、「光学活性α−フルオロカルボン酸エステルを特願２００７−２１２４９５号の好適な方法で製造し、本発明の好適な脱弗方法で精製する組み合わせ（例えば、実施例２および実施例３）」は極めて好ましい態様である。
【００４８】
特願２００７−２１２４９５号の製造方法は未公開のため、以下に説明する。
【００４９】
該製造方法は、下記の［製法１］から［製法７］を含み、光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの工業的な製造方法を提供する。
【００５０】
［製法１］
一般式［７］
【００５１】
【化１３】
【００５２】
［式中、Ｒ1は炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｒ２は炭素数１から４のアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステルを、スルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）、トリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ３ＳＯ2Ｆ）またはノナフルオロブタンスルホニルフルオリド（Ｃ４Ｆ９ＳＯ2Ｆ）と反応させることにより、一般式［１］
【００５３】
【化１４】
【００５４】
［式中、Ｒ1、Ｒ２および＊は上記と同じものを表し、不斉炭素の立体化学は反転する］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステルを製造する方法であって、該反応を、有機塩基の存在下かつ反応溶媒の非存在下に行う、光学活性α−フルオロカルボン酸エステルを製造する方法。
【００５５】
［製法２］
製法１に記載の反応によって得られた、光学活性α−フルオロカルボン酸エステルを含む反応終了液に、酸を加えて蒸留精製することを特徴とする、光学活性α−フルオロカルボン酸エステルを製造する方法。
【００５６】
［製法３］
酸が有機酸であることを特徴とする、製法２に記載の光学活性α−フルオロカルボン酸エステルを製造する方法。
【００５７】
［製法４］
一般式［８］
【００５８】
【化１５】
【００５９】
［式中、Ｒはメチル基またはエチル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性乳酸エステルを、スルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）またはトリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ３ＳＯ2Ｆ）と反応させることにより、一般式［２］
【００６０】
【化１６】
【００６１】
［式中、Ｒおよび＊は上記と同じものを表し、不斉炭素の立体化学は反転する］で示される光学活性２−フルオロプロピオン酸エステルを製造する方法であって、該反応を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、トリｎ−ペンチルアミン、トリｎ−ヘキシルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，４，６−コリジンまたは３，５，６−コリジンの存在下かつ反応溶媒の非存在下に行う、光学活性２−フルオロプロピオン酸エステルを製造する方法。
【００６２】
［製法５］
製法４に記載の反応によって得られた、光学活性２−フルオロプロピオン酸エステルを含む反応終了液に、有機酸を加えて減圧蒸留精製することを特徴とする、光学活性２−フルオロプロピオン酸エステルを製造する方法。
【００６３】
［製法６］
式［９］
【００６４】
【化１７】
【００６５】
で示される（Ｓ）−乳酸メチルを、スルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）と反応させることにより、式［３］
【００６６】
【化１８】
【００６７】
で示される（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルを製造する方法であって、該反応を、トリエチルアミンまたはトリｎ−ブチルアミンの存在下かつ反応溶媒の非存在下に行う、（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルを製造する方法。
【００６８】
［製法７］
製法６に記載の反応によって得られた、（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルを含む反応終了液に、安息香酸を加えて減圧蒸留精製することを特徴とする、（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルを製造する方法。
【００６９】
上記の［製法１］から［製法７］を実施するための最良の形態を詳細に示す。
【００７０】
まず、一般式［７］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステルを、有機塩基の存在下かつ反応溶媒の非存在下に、スルフリルフルオリド、トリフルオロメタンスルホニルフルオリドまたはノナフルオロブタンスルホニルフルオリドと反応させることにより、一般式［１］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステルを製造する「反応工程」について、説明する。
【００７１】
該反応工程では、目的とする光学活性α−フルオロカルボン酸エステルとは逆の立体化学を有する、光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステルを出発原料とし、ヒドロキシル基を脱離基に誘導（立体保持）し、フッ素アニオンと二分子求核置換反応（立体反転）を行う。
【００７２】
該反応の出発原料および目的生成物の不斉炭素の立体化学としては、ヒドロキシル基を脱離基に誘導する工程は立体保持で進行し、フッ素アニオンで二分子求核置換反応する工程は立体反転で進行する。よって一般式［７］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステルのα位Ｒ体からは一般式［１］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステルのα位Ｓ体が得られ、同様にα位Ｓ体からはα位Ｒ体が得られる。
【００７３】
一般式［７］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステルのＲ１としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、アミル基、ヘキシル基が挙げられ、炭素数３以上のアルキル基は直鎖または分枝を採ることができる。好適な例においては反応終了液を直接、蒸留することにより一般式［１］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステルが回収できるが、この時に沸点が低い方がより回収し易いため、その中でもメチル基、エチル基およびプロピル基が好ましく、特にメチル基およびエチル基がより好ましい。
【００７４】
一般式［７］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステルのＲ２としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基が挙げられ、炭素数３以上のアルキル基は直鎖または分枝を採ることができる。上記と同様に沸点が低い方がより回収し易いため、その中でもメチル基およびエチル基が好ましく、特にメチル基がより好ましい。さらにＲ１とＲ２のアルキル基同士が共有結合でラクトン環を形成することもできる。
【００７５】
一般式［７］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステルの不斉炭素の立体化学としては、Ｒ配置またはＳ配置を採ることができ、エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）としては、特に制限はないが、９０％ｅｅ以上のものを用いればよく、通常は９５％ｅｅ以上が好ましく、特に９７％ｅｅ以上がより好ましい。
【００７６】
一般式［７］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステルは、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（米国），１９９１年，第２１巻，第２１号，ｐ．２１６５−２１７０を参考にして、市販されている種々の光学活性α−アミノ酸から同様に製造することができる。また実施例および参考例で用いた（Ｓ）−乳酸メチルは市販品を利用した。
【００７７】
ヒドロキシル基を脱離基に誘導する反応剤としては、スルフリルフルオリド、トリフルオロメタンスルホニルフルオリドまたはノナフルオロブタンスルホニルフルオリドが挙げられる。その中でもフッ素の原子経済性、工業的な入手、後処理操作および廃棄物処理を考慮すると、スルフリルフルオリドおよびトリフルオロメタンスルホニルフルオリドが好ましく、特にスルフリルフルオリドがより好ましい。
【００７８】
スルフリルフルオリド、トリフルオロメタンスルホニルフルオリドまたはノナフルオロブタンスルホニルフルオリドの使用量としては、特に制限はないが、一般式［７］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル１モルに対して０．７〜７モルを用いればよく、通常は０．８〜５モルが好ましく、特に０．９〜３モルがより好ましい。
【００７９】
有機塩基としては、特に制限はないが、代表的なものとしては、第三級アミンおよびピリジン類が挙げられる。斯かる有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、トリｎ−ペンチルアミン、トリｎ−ヘキシルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，３，４−コリジン、２，４，５−コリジン、２，５，６−コリジン、２，４，６−コリジン、３，４，５−コリジン、３，５，６−コリジン等が挙げられる。その中でもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、トリｎ−ペンチルアミン、トリｎ−ヘキシルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，４，６−コリジンおよび３，５，６−コリジンが好ましい。本製法は反応溶媒の非存在下に反応させるため、反応系内で副生する、有機塩基とフッ化水素の塩または錯体、または有機塩基とＲｆＳＯ３Ｈ［式中、Ｒｆはフッ素原子、トリフルオロメチル基またはノナフルオロブチル基を表す］の塩または錯体が適度な流動性を有して良好に攪拌できることが重要であり、斯かる有機塩基としては、特にトリエチルアミンおよびトリｎ−ブチルアミンがより好ましい［（Ｓ）−乳酸メチル（１．０ｅｑ）、スルフリルフルオリド（１．２ｅｑ）と有機塩基（１．２ｅｑ）を用いて実施例または参考例と同様に反応を行い、得られた反応終了液の室温における流動性を調査したところ、有機塩基にトリエチルアミンまたはトリｎ−ブチルアミンを用いた場合の方が、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリｎ−プロピルアミンを用いた場合に比べて流動性が良好であった。表−１を参照］。また、蒸留操作においては、目的化合物である光学活性α−フルオロカルボン酸エステルとの沸点差が、大気圧で３０℃以上あるものを用いればよく、通常は４０℃以上が好ましく、特に５０℃以上がより好ましく、さらに、回収再利用が容易に行える有機塩基を選定することが重要である。これらの観点を考慮すると、本製法の好適な目的化合物である（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルの製造においては、トリｎ−ブチルアミンが極めて好ましい。
【００８０】
【表１】
【００８１】
有機塩基の使用量としては、特に制限はないが、一般式［７］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル１モルに対して０．７〜７モルを用いればよく、通常は０．８〜５モルが好ましく、特に０．９〜３モルがより好ましい。
【００８２】
本製法の重要な態様である“反応溶媒の非存在下に反応させる”とは、上述の反応試薬以外に、反応溶媒（有機溶媒、水等の液体）を系内に、実質的に存在させずに、反応を行うことをいう。具体的には一般式［７］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル１モルに対して０．１Ｌ（リットル）未満の状態を指し、通常は０．０７Ｌ未満が好ましく、特に０．０５Ｌ未満がより好ましい。系内に反応溶媒を意図的に添加することなく反応を行う態様が「反応溶媒の非存在下に反応させる」典型であり、極めて好ましい。“反応溶媒の非存在下に反応させる”ことにより、一般式［１］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステルが高い生産性で且つ少ない廃棄物で製造できる。
【００８３】
反応温度としては、本製法は反応溶媒の非存在下に反応させるため、反応系内で副生する、有機塩基とフッ化水素の塩または錯体、または有機塩基とＲｆＳＯ３Ｈ［式中、Ｒｆはフッ素原子、トリフルオロメチル基またはノナフルオロブチル基を表す］の塩または錯体が適度な流動性を有して良好に攪拌できることが重要であり、斯かる反応温度としては、通常は−２０〜＋７０℃が好ましく、特に−１０〜＋５０℃がより好ましい。またスルフリルフルオリド、トリフルオロメタンスルホニルフルオリドまたはノナフルオロブタンスルホニルフルオリドの沸点以上の反応温度で反応を行う場合には耐圧反応容器を使用することができる。
【００８４】
反応圧力としては、特に制限はないが、大気圧（０．１ＭＰａ）〜２ＭＰａの範囲で行えばよく、通常は大気圧〜１．５ＭＰａが好ましく、特に大気圧〜１ＭＰａがより好ましい。よってステンレス鋼（ＳＵＳ）またはガラス（グラスライニング）の様な材質でできた耐圧反応容器を用いて反応を行うことが好ましい。
【００８５】
反応時間としては、特に制限はないが、２４時間以内の範囲で行えばよく、出発原料、有機塩基、ヒドロキシル基を脱離基に誘導する反応剤および反応条件等により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴（ＮＭＲ）等の分析手段により、反応の進行状況をモニターし、出発原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【００８６】
上記の「反応工程」で得られた光学活性α−フルオロカルボン酸エステルは、その後、「後処理工程」に付すことによって、単離することができる。この後処理手段としては、特に制限はない。しかし本製法においては、反応溶媒が用いられていないことから、反応終了液を直接（特段の後処理操作を行うことなく、そのまま）蒸留することができ、それが特に好適である。前記の様に本製法の反応においては、反応溶媒の存在しない条件下であるにも拘らず、分離の難しい不純物がほとんど生成しない。したがって、反応終了液をそのまま蒸留工程に付しても、高い純度で、なおかつ高い光学純度で、目的とする一般式［１］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステルが回収できる。以下、この蒸留工程について、説明する。
【００８７】
蒸留の条件としては、その沸点を考慮して、当業者によって、圧力およびバス温度（釜温度）を適宜設定することができるが、減圧蒸留が、蒸留温度を適度に低減できるために、好ましい。減圧蒸留を行う場合の減圧度（蒸留時の系内の絶対圧をいう。以下同じ。）としては、特に制限はないが、大気圧未満の範囲で行えばよく、通常は５０ｋＰａ以下が好ましく、特に２５ｋＰａ以下がより好ましい。但し、０．１ｋＰａを下回ると、蒸留の分離効率が下がり、かえって操作上、不都合になることがあるので、好ましくない。したがって、例えば０．３ｋＰａ〜２５ｋＰａの範囲で蒸留を行うことは、好ましい態様である。
【００８８】
また蒸留における塔頂温度は、上記減圧度に依存するが、バス温度としては、当然この塔頂温度よりも高い温度を設定する。バス温度も減圧度に依存することとなるが、この温度としては、２００℃以下の範囲であり、通常は１７５℃以下が好ましく、特に１５０℃以下がより好ましい。バス温度に下限値はないが、２０℃以上、さらに好ましくは４０℃以上のバス温度で蒸留を行うと、蒸留が安定しやすいので、有利である。したがって、バス温度２０〜１７５℃は好ましい温度として挙げられ、４０〜１５０℃は一層好ましい温度である。
【００８９】
必要に応じて、回収した留出物を分別蒸留することにより、目的生成物をより高い純度で得ることができる。
【００９０】
本製法においては、反応に使用した有機塩基を回収再利用することができる。反応と蒸留を好適な操作条件下で行うと、使用後の有機塩基は「ＲｆＳＯ３Ｈ［式中、Ｒｆはフッ素原子、トリフルオロメチル基またはノナフルオロブチル基を表す］との塩または錯体（ＲｆＳＯ３Ｈとの混合物）」または「フッ化水素との塩または錯体（フッ化水素との混合物）」の形で、釜残（蒸留残渣）から回収することができる（大部分は前者の形）。該釜残を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等から調製したアルカリ性水溶液で中和し、遊離した有機塩基を分液し、必要に応じて水洗または脱水操作を行い、蒸留することにより、有機塩基を高い化学純度で収率良く回収することができる。回収した有機塩基は、反応性が低下することなく再利用できる。この様な方法で回収再利用を行う場合には、脂溶性が高く、脱水し易い有機塩基が好適である。当然、回収再利用の方法は、上記の手法に限定されるものではない。
【００９１】
上記蒸留工程は“反応終了液に酸を加えて行う”ことにより、一層好ましく実施できる。すなわち、「反応終了液」に対して、酸（好ましくは有機酸、より好ましくは安息香酸）を添加し、その液を蒸留工程に付すことによって、反応に用いられた有機塩基や、残存するフッ化物イオンが効果的に除去され（フッ化物イオン濃度は１００ｐｐｍ程度に低減できる。参考例２を参照）、一般式［１］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステルがより高い純度、高い生産性で且つより少ない廃棄物で製造できる。
【００９２】
本製法において、一般式［８］で示される光学活性乳酸エステルを、スルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）またはトリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ３ＳＯ2Ｆ）と、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、トリｎ−ペンチルアミン、トリｎ−ヘキシルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，４，６−コリジンおよび３，５，６−コリジンから選ばれる有機塩基の存在下かつ反応溶媒の非存在下に反応させ、一般式［２］で示される光学活性２−フルオロプロピオン酸エステルを得る方法は、生成物の有用性が顕著であることや、本製法の効果が顕著であることから、特に好ましい態様である。
【００９３】
また、式［９］で示される（Ｓ）−乳酸メチルを、スルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）と、トリエチルアミンおよびトリｎ−ブチルアミンから選ばれる有機塩基の存在下かつ反応溶媒の非存在下に反応させ、式［３］で示される（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルを得る方法は、生成物の有用性が顕著であること、原料化合物の入手が特に容易であることや、本製法の効果が顕著であること等から、極めて好ましい態様である。
【００９４】
上記の「後処理工程」において、“反応終了液に酸を加えて行う蒸留”は、本願発明を実施する上では敢えて実施する必要はない。すなわち、上記の「反応工程」に引き続き、反応終了液に酸を加えることなく蒸留回収した、光学活性α−フルオロカルボン酸エステルに対して、有機塩基を加えて蒸留することにより、本発明の目的を十分に達成することができる。但し、上記の“反応終了液に酸を加えて行う蒸留”を行なうことを妨げるものではない。
【実施例】
【００９５】
実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００９６】
「フッ化物イオン濃度」は、「対象化合物の容量」に対する「フッ化物イオンの重量」としてｐｐｍで表示し、例えば、対象化合物１Ｌ（リットル）にフッ化物イオンが１ｍｇ含まれているものを１ｐｐｍとする。「フッ化物イオン含有量」の算出に用いた（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルの比重は、２０℃での実測値である１．０７を採用した。
【００９７】
また、脱弗効果を正確に見極める目的で、前述の方法で製造した（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルに所定量のフッ化水素を加え、所望のフッ化物イオン濃度に調整することもできる。
【００９８】
［実施例１］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製蒸留装置（理論段数１５段）に、下記式
【００９９】
【化１９】
【０１００】
で示される（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチル９２．６ｋｇ［フッ化物イオン濃度６７９ｐｐｍ（フッ化物イオン含有量３．１ｍｏｌ）、化学純度９９．７％、光学純度９８．５％ｅｅ、水分５４１ｐｐｍ］とトリｎ−ブチルアミン２．３ｋｇ（１２．４ｍｏｌ、フッ化物イオン含有量に対して４．０ｅｑ）を加え、分別蒸留（塔頂温度４５〜５１℃、減圧度１０．７〜１７．３ｋＰａ）することにより、主留８１．３ｋｇ（フッ化物イオンを全く検出せず、化学純度１００．０％、光学純度９８．５％ｅｅ、水分３１８ｐｐｍ）を回収した（回収率８７．８％）。
【０１０１】
［比較例１］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製蒸留装置（理論段数１５段）に、下記式
【０１０２】
【化２０】
【０１０３】
で示される（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチル９１．０ｋｇ（フッ化物イオン濃度７２５ｐｐｍ、化学純度９９．８％、光学純度９８．５％ｅｅ、水分１，４２７ｐｐｍ）を加え、分別蒸留（塔頂温度５０〜５３℃、減圧度１３．３〜１８．３ｋＰａ）することにより、主留８６．１ｋｇ（フッ化物イオン濃度は全く減少せず、化学純度９９．６％、光学純度９８．６％ｅｅ、水分１，３２２ｐｐｍ）を回収した（回収率９４．６％）。
【０１０４】
［比較例２、比較例３］
ポリエチレン製反応容器に、下記式
【０１０５】
【化２１】
【０１０６】
で示される（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチル１００ｇ（フッ化物イオン濃度７２５ｐｐｍ、化学純度９９．８％、光学純度９８．５％ｅｅ、水分１，４２７ｐｐｍ）と無機脱弗剤（フッ化ナトリウムまたは塩化カルシウム・二水和物）１０ｇを加え、室温で１５分間攪拌し、無機脱弗剤を濾過し、フッ化物イオン濃度を測定した。結果を表−２に纏めた。化学純度および光学純度は低下せず。
【０１０７】
【表２】
【０１０８】
また、無機脱弗剤にアルミナまたはシリカゲルを用いて同様の脱弗操作を実施したが、脱弗効果は実施例１に比べて劣っており、フッ化物イオン濃度を１０ｐｐｍ未満に低減除去することはできなかった。
【０１０９】
実施例１および比較例１から比較例３で得られた知見を以下に纏める。
１）有機塩基の非存在下での蒸留は、脱弗効果が全く認められない（実施例１と比較例１の比較）。
２）代表的な無機脱弗剤は、有機塩基の存在下での蒸留に比べて脱沸効果が低い（実施例１と、比較例２、比較例３の比較）。
【０１１０】
［実施例２］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式
【０１１１】
【化２２】
【０１１２】
で示される（Ｓ）−乳酸メチル１０６．８ｋｇ（１．０２６ｋｍｏｌ、１．００ｅｑ、光学純度９９．０％ｅｅ）とトリｎ−ブチルアミン１９０．１ｋｇ（１．０２６ｋｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、−１０℃の循環式冷媒で冷却してスルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）１０５．１ｋｇ（１．０３０ｋｍｏｌ、１．００ｅｑ）をボンベより吹き込んだ。内温を室温まで徐々に昇温して同温度で４時間攪拌した。反応の変換率を１Ｈ−ＮＭＲにより測定したところ９５％であった。
【０１１３】
次いで、反応終了液を、そのまま減圧蒸留（減圧度；１．０ｋＰａ、バス温度；７５℃）に付したところ、下記式
【０１１４】
【化２３】
【０１１５】
で示される（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルの留出物９５．４ｋｇを得た。回収率は８４％であった。留出物の化学純度（ガスクロマトグラフィーにより算出）、光学純度（キラルガスクロマトグラフィーにより算出）、トリｎ−ブチルアミン含量（ガスクロマトグラフィーにより算出）、フッ化物イオン濃度および水分は、それぞれ９６．５％、９７．４％ｅｅ、１．５％、５４３ｐｐｍ、３１７ｐｐｍであった。
【０１１６】
（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルの１Ｈ−および１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルは参考例１と同じであった。
【０１１７】
釜残（蒸留残渣）に水５６０ｋｇを加え、０℃の循環式冷媒で冷却して４８％水酸化ナトリウム水溶液をｐＨが１２になるまで加え、遊離した有機層を二相分離し、回収有機層を水１０５ｋｇで洗浄した。次いで、ガラス製蒸留装置（理論段数１５段）を用いて分別蒸留（塔頂温度７９〜８２℃、減圧度１４〜１６ｈＰａ）することにより、主留１５６ｋｇ（化学純度９９．９％以上、水分０．１％未満）を回収した（回収率８２％）。回収したトリｎ−ブチルアミンは、反応性が低下することなく再利用できた。
【０１１８】
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製蒸留装置（理論段数１５段）に、上記で得られた（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチル９５．４ｋｇ（フッ化物イオン含有量２．５ｍｏｌ）とトリｎ−ブチルアミン２．５ｋｇ［１３．５ｍｏｌ、フッ化物イオン含有量に対して５．４ｅｑ｛（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルに含まれていたトリｎ−ブチルアミンは考慮していない｝］を加え、分別蒸留（塔頂温度４７〜５２℃、減圧度１１．２〜１１．７ｋＰａ）することにより、主留８５．１ｋｇ（フッ化物イオンを全く検出せず、化学純度９９．９％、光学純度９７．４％ｅｅ、水分３７９ｐｐｍ）を回収した（回収率８９．２％）。
【０１１９】
［実施例３］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式
【０１２０】
【化２４】
【０１２１】
で示される（Ｓ）−乳酸メチル１２９．０ｋｇ（１．２３９ｋｍｏｌ、１．００ｅｑ、光学純度９９．０％ｅｅ）とトリｎ−ブチルアミン２７５．８ｋｇ（１．４８８ｋｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を加え、−１０℃の循環式冷媒で冷却してスルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）１３０．４ｋｇ（１．２７８ｋｍｏｌ、１．０３ｅｑ）をボンベより吹き込んだ。内温を室温まで徐々に昇温して同温度で４時間攪拌した。反応の変換率および選択率を１Ｈ−ＮＭＲにより測定したところ、それぞれ９９．９％、９４．２％であった。
【０１２２】
次いで、反応終了液を、そのまま減圧蒸留（減圧度；０．４〜１．５ｋＰａ、内温；７５〜８５℃）に付したところ、下記式
【０１２３】
【化２５】
【０１２４】
で示される（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルの留出物１４５．１ｋｇを得た。回収率は９４．１％（全量抜き出し；変換率×選択率×１／１００）であった。留出物の化学純度（ガスクロマトグラフィーにより算出）、光学純度（キラルガスクロマトグラフィーにより算出）、トリｎ−ブチルアミン含量（ガスクロマトグラフィーにより算出）およびフッ化物イオン濃度は、それぞれ８７．４％、９７．１％ｅｅ、１２．６％、２８．５ｐｐｍであった。
【０１２５】
（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルの１Ｈ−および１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルは参考例１と同じであった。
【０１２６】
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製蒸留装置（理論段数１５段）に、上記で得られた（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチル１４５．１ｋｇ（トリｎ−ブチルアミンを２１．３ｋｇ含む）を加え（新たにトリｎ−ブチルアミンを加えることなく）、分別蒸留（塔頂温度４９〜５２℃、減圧度１０．５〜１２．０ｋＰａ）することにより、主留１１３．９ｋｇ（フッ化物イオンを全く検出せず、化学純度９９．９％、光学純度９７．２％ｅｅ、水分２７５ｐｐｍ）を回収した（回収率９２．０％）。
【０１２７】
反応終了液の釜残（減圧蒸留残渣）に２．５％水酸化ナトリウム水溶液２５７７ｋｇを加え、内温５０〜６０℃で３時間攪拌し、室温まで冷却した後に遊離した有機層を二相分離し、回収有機層を水１１７ｋｇで洗浄した。ここで得られたトリｎ−ブチルアミン２３１．７ｋｇに（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチル分別蒸留（脱弗）の釜残２７．２ｋｇ（トリｎ−ブチルアミンを２１．３ｋｇ含む）を加え、ステンレス鋼（ＳＵＳ）製蒸留装置（理論段数１５段）を用いて分別蒸留（塔頂温度８１〜８４℃、減圧度１．２〜２．０ｋＰａ）することにより、主留２４３．５ｋｇ（化学純度９９．９％以上、水分４１０ｐｐｍ）を回収した（回収率８８．３％）。回収したトリｎ−ブチルアミンは、反応性が低下することなく再利用できた。
【０１２８】
［参考例１］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式
【０１２９】
【化２６】
【０１３０】
で示される（Ｓ）−乳酸メチル１２．０ｇ（１１５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、光学純度９９．０％ｅｅ以上）とトリエチルアミン１３．０ｇ（１２８ｍｍｏｌ、１．１１ｅｑ）を加え、−２０℃の冷媒浴で冷却してスルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）１３．５ｇ（１３２ｍｍｏｌ、１．１５ｅｑ）をボンベより吹き込んだ。内温を室温まで徐々に昇温して同温度で２時間３０分攪拌した。反応の変換率をガスクロマトグラフィーにより測定したところ９５％以上であった。
【０１３１】
次いで、反応終了液を、そのまま減圧蒸留（減圧度；１５ｋＰａ、バス温度；７０℃）に付したところ、下記式
【０１３２】
【化２７】
【０１３３】
で示される（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルの留出物１０．３ｇを得た。回収率は８４％であった。留出物の化学純度（ガスクロマトグラフィーにより算出）、光学純度［ガスクロマトグラフィーにより算出；エステル基をヒドリド還元して（Ｒ）−２−フルオロプロパノールに誘導し、そのＭｏｓｈｅｒ酸エステルを分析］、トリエチルアミン含量（１Ｈ−ＮＭＲにより算出）およびフッ化物イオン濃度は、それぞれ９４．２％、９９．０％ｅｅ以上、３．８ｍｏｌ％、３４２ｐｐｍであった。
【０１３４】
（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルの１Ｈ−および１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ３）４Ｓｉ，重溶媒；ＣＤＣｌ３］，δ ｐｐｍ；１．５９（ｄｄ，２３．６Ｈｚ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），５．０３（ｄｑ，４８．６Ｈｚ，６．９Ｈｚ，１Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ６Ｆ６，重溶媒；ＣＤＣｌ３），δ ｐｐｍ；−２２．７７（ｄｑ，４７．２Ｈｚ，２３．８Ｈｚ，１Ｆ）．
［参考例２］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式
【０１３５】
【化２８】
【０１３６】
で示される（Ｓ）−乳酸メチル２５８ｇ（２．４８ｍｏｌ、１．００ｅｑ、光学純度９９．０％ｅｅ以上）とトリエチルアミン２７８ｇ（２．７５ｍｏｌ、１．１１ｅｑ）を加え、内温を０〜１１℃に制御しながらスルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）２８０ｇ（２．７４ｍｏｌ、１．１０ｅｑ）をボンベより吹き込んだ。内温を室温まで徐々に昇温して同温度で終夜攪拌した。反応の変換率をガスクロマトグラフィーにより測定したところ９２％であった。
【０１３７】
次いで、反応終了液に安息香酸７６ｇ（０．６２ｍｏｌ、過剰に使用したトリエチルアミンに対して２．３０ｅｑ）を加えて減圧蒸留（減圧度；１．５ｋＰａ、バス温度；７０℃）に付したところ、下記式
【０１３８】
【化２９】
【０１３９】
で示される（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルの留出物１９３ｇを得た。回収率は７３％であった。留出物の化学純度（ガスクロマトグラフィーにより算出）、光学純度［ガスクロマトグラフィーにより算出；エステル基をヒドリド還元して（Ｒ）−２−フルオロプロパノールに誘導し、そのＭｏｓｈｅｒ酸エステルを分析］、トリエチルアミン含量（１Ｈ−ＮＭＲにより算出）およびフッ化物イオン濃度は、それぞれ９７．３％、９９．５％ｅｅ、痕跡量（０．２ｍｏｌ％未満）、８９ｐｐｍであった。
【０１４０】
（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルの１Ｈ−および１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルは参考例１と同じであった。
【０１４１】
この様に参考例２では、「反応終了液に酸を加えて蒸留を行う」ことによって、トリエチルアミン含量、フッ化物イオン濃度を、参考例１に比べ、さらに顕著に低減することができた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］
【化１】
［式中、Ｒ1は炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｒ２は炭素数１から４のアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステルに含まれるフッ化物イオンを低減除去する精製方法であって、有機塩基の存在下に蒸留することを特徴とする、光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの精製方法。
【請求項２】
請求項１において、前記精製に付される、一般式［１］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステルが、一般式［７］
【化２】
［式中、Ｒ1は炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｒ２は炭素数１から４のアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステルを、スルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）、トリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ３ＳＯ2Ｆ）またはノナフルオロブタンスルホニルフルオリド（Ｃ４Ｆ９ＳＯ2Ｆ）と反応させることにより、製造されるもの（不斉炭素の立体化学は反転する）であることを特徴とする、請求項１に記載の光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの精製方法。
【請求項３】
請求項２において、前記反応を、有機塩基の存在下かつ反応溶媒の非存在下に行う、請求項２に記載の光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの精製方法。
【請求項４】
請求項１乃至請求項３において、光学活性α−フルオロカルボン酸エステルが、一般式［２］
【化３】
［式中、Ｒはメチル基またはエチル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性２−フルオロプロピオン酸エステルであり、前記蒸留時に存在させる有機塩基が、第三級アミンであることを特徴とする、請求項１乃至請求項３の何れかに記載の、光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの精製方法。
【請求項５】
請求項４において、光学活性α−フルオロカルボン酸エステルが、式［３］
【化４】
で示される（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルであり、第三級アミンがトリｎ−ブチルアミンであることを特徴とする、請求項４に記載の光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの精製方法。
【請求項１】
一般式［１］
【化１】
［式中、Ｒ1は炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｒ２は炭素数１から４のアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステルに含まれるフッ化物イオンを低減除去する精製方法であって、有機塩基の存在下に蒸留することを特徴とする、光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの精製方法。
【請求項２】
請求項１において、前記精製に付される、一般式［１］で示される光学活性α−フルオロカルボン酸エステルが、一般式［７］
【化２】
［式中、Ｒ1は炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｒ２は炭素数１から４のアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステルを、スルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）、トリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ３ＳＯ2Ｆ）またはノナフルオロブタンスルホニルフルオリド（Ｃ４Ｆ９ＳＯ2Ｆ）と反応させることにより、製造されるもの（不斉炭素の立体化学は反転する）であることを特徴とする、請求項１に記載の光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの精製方法。
【請求項３】
請求項２において、前記反応を、有機塩基の存在下かつ反応溶媒の非存在下に行う、請求項２に記載の光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの精製方法。
【請求項４】
請求項１乃至請求項３において、光学活性α−フルオロカルボン酸エステルが、一般式［２］
【化３】
［式中、Ｒはメチル基またはエチル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性２−フルオロプロピオン酸エステルであり、前記蒸留時に存在させる有機塩基が、第三級アミンであることを特徴とする、請求項１乃至請求項３の何れかに記載の、光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの精製方法。
【請求項５】
請求項４において、光学活性α−フルオロカルボン酸エステルが、式［３］
【化４】
で示される（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルであり、第三級アミンがトリｎ−ブチルアミンであることを特徴とする、請求項４に記載の光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの精製方法。
【公開番号】特開２００９−６７７７６（Ｐ２００９−６７７７６Ａ）
【公開日】平成２１年４月２日（２００９．４．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１９１４４４（Ｐ２００８−１９１４４４）
【出願日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【出願人】（０００００２２００）セントラル硝子株式会社 (1,198)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年４月２日（２００９．４．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【出願人】（０００００２２００）セントラル硝子株式会社 (1,198)
【Ｆターム（参考）】
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