光学活性なカバラクトン類の合成
【課題】光学活性カバラクトン類の工業的に有利な製法の提供。
【解決手段】光学活性エポキシドにアルキニルボラン存在下、プロピオール酸エステルを反応させて光学活性アルコールを得、次いでこれにアルカリ金属アルコキシドを反応させる一般式（５）
（式中、Ｒ1、Ｒ2は、それぞれアルキル基等を示し、Ｒ１とＲ２が一緒になって、アルキレンジオキシ基を形成してもよい。Ｒ4はアルキル基を示す。）で表される光学活性ジヒドロカバイン類の製造法。
【解決手段】光学活性エポキシドにアルキニルボラン存在下、プロピオール酸エステルを反応させて光学活性アルコールを得、次いでこれにアルカリ金属アルコキシドを反応させる一般式（５）
（式中、Ｒ1、Ｒ2は、それぞれアルキル基等を示し、Ｒ１とＲ２が一緒になって、アルキレンジオキシ基を形成してもよい。Ｒ4はアルキル基を示す。）で表される光学活性ジヒドロカバイン類の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬又はその中間体として有用な光学活性カバラクトン類の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
カバラクトン類は、カバ（学名：Piper Methysticum Forst.、別名：ヤンゴーナ）から抽出されるα−ピロン構造を有する化合物である。カバラクトン類は、優れた鎮静、鎮痛効果を有するほか（非特許文献１）、抗菌作用、神経保護作用、ＴＮＦ−α産生抑制作用等を有することが知られている（特許文献１〜４）。
【０００３】
カバラクトン類の合成法のうち、ラセミ体の合成法は多く報告されているが、光学活性なカバラクトン類の合成法としては、１）β−ケトエステルを不斉還元し、さらに炭素鎖を延長して再度β−ケトエステルとした後、環化する方法（非特許文献２、特許文献５）、２）光学活性なチアゾリジンチオンを用いる方法（非特許文献３）、３）キラルアルデヒドを原料として用いる方法（非特許文献４、５）、４）光学活性なアセチレンアルコールを原料として用いる方法（非特許文献６）、及び５）β−ケトエステルを用い、途中でリパーゼを用いて光学分割する方法（非特許文献７）が知られている。
【特許文献１】ドイツ公開 １９７１６６６０号公報
【特許文献２】ＥＰ公開 ５２３５９１号公報
【特許文献３】特表平５−５０２４５７号公報
【特許文献４】特開２００１−３１６２６０号公報
【特許文献５】特開２００５−５０７８６７号公報
【非特許文献１】Planta Med. 65, 507-510(1998)
【非特許文献２】Tetrahedron Lett., 37, 6503(1996)
【非特許文献３】Organic Lett. 6, 2317(2004)
【非特許文献４】Synlett., 2077(2005)
【非特許文献５】Eur. J. Org. Chem., 2575(2005)
【非特許文献６】Tetrahedron Lett., 47, 8599(2006)
【非特許文献７】Tetrahedron Lett., 47, 8655(2006)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、これらの従来の光学活性カバラクトン類の合成法には、高価な不斉還元触媒を使用する（非特許文献２、特許文献５）、出発原料が特殊でかつ高価である（非特許文献３）、反応工程数が長く、反応が煩雑である（非特許文献４、５）、出発原料の合成が困難で、反応工程も長い（非特許文献６）、リパーゼによる光学分割では収率が低くなる（非特許文献７）等の欠点がある。
従って、本発明は、安価な原料から短い反応工程数により、効率良く、光学活性なカバラクトン類を製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
そこで本発明者は、光学活性なカバラクトン類の工業的に有利な製造法について種々検討した結果、安価に入手可能な光学活性エピハロヒドリンから得られる光学活性エポキシドを用いれば短い工程で効率良く光学活性なカバラクトン類が製造できることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、一般式（１）
一般式（１）
【０００７】
【化１】
【０００８】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基又は水酸基を示すか、Ｒ1とＲ2が一緒になって、アルキレンジオキシ基を形成してもよい。＊は光学活性中心部位を示す。）
で表される光学活性エポキシドにアルキニルボランの存在下、次式（２）
【０００９】
【化２】
【００１０】
（式中、Ｒ3はアルキル基又はアリール基を示す。）
で表されるプロピオール酸エステルを反応させて一般式（３）
【００１１】
【化３】
【００１２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及び＊は前記と同じ。）
で表される光学活性アルコールを得、次いでこれに次式（４）
【００１３】
【化４】
【００１４】
（式中、Ｒ4はアルキル基を示し、Ｍはアルカリ金属原子を示す。）
で表されるアルカリ金属アルコキシドを反応させることを特徴とする一般式（５）
【００１５】
【化５】
【００１６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及び＊は前記と同じ。）
で表される光学活性ジヒドロカバイン類の製造法を提供するものである。
【００１７】
また、本発明は、一般式（６）
【００１８】
【化６】
【００１９】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基又は水酸基を示すか、Ｒ1とＲ2が一緒になって、アルキレンジオキシ基を形成してもよく、Ｒ5はアルキル基又はアリール基を示し、＊は光学活性中心部位を示す。）
で表される光学活性エポキシドにアルキニルボランの存在下、次式（２）
【００２０】
【化７】
【００２１】
（式中、Ｒ3はアルキル基又はアリール基を示す。）
で表されるプロピオール酸エステルを反応させて一般式（７）
【００２２】
【化８】
【００２３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5及び＊は前記と同じ。）
で表される光学活性アルコールを得、次いでこれに次式（４）
【００２４】
【化９】
【００２５】
（式中、Ｒ4はアルキル基を示し、Ｍはアルカリ金属原子を示す。）
で表されるアルカリ金属アルコキシドを反応させて一般式（８）
【００２６】
【化１０】
【００２７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及び＊は前記と同じ。）
で表される光学活性ジヒドロカバイン類を得、これを酸化して一般式（９）
【００２８】
【化１１】
【００２９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及び＊は前記と同じ。）
で表される光学活性スルホキシドを得、次いでこれを加熱脱硫することを特徴とする一般式（１０）
【００３０】
【化１２】
【００３１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及び＊は前記と同じ。）
で表される光学活性カバイン類の製造法を提供するものである。
【発明の効果】
【００３２】
本発明によれば、安価かつ入手が容易な原料から、短い反応工程で、かつ効率良く、光学活性カバラクトン類が製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
本発明方法のうち、光学活性ジヒドロカバイン類の製造法を、エピハロヒドリンからの反応式として示せば、次のとおりである。
【００３４】
【化１３】
【００３５】
（式中、Ｘ1及びＸ2はそれぞれハロゲン原子を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及び＊は前記と同じ。）
【００３６】
以下、本反応を反応工程毎に説明する。
【００３７】
まず、一般式（ａ）で表されるベンジル誘導体に式（ｂ）で表される光学活性ハロヒドリンを反応させて一般式（ｃ）で表される光学活性ハロヒドリン（ｃ）を得る。
【００３８】
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基又は水酸基を示すか、Ｒ1とＲ2が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい。ここで、アルキル基としては、炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖アルキル基が挙げられ、特に炭素数１〜６のアルキル基が好ましい。当該アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。また、アルコキシ基としては、炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖アルコキシ基が挙げられ、特に炭素数１〜６のアルコキシ基が好ましい。当該アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられる。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００３９】
Ｘ1及びＸ2で表されるハロゲン原子としては、塩素原子又は臭素原子が好ましい。Ｘ1としては特に臭素原子が好ましく、Ｘ2としては塩素原子が好ましい。
【００４０】
式（ｂ）の光学活性エピハロヒドリンとしては、（Ｓ）−エピハロヒドリン及び（Ｒ）−エピハロヒドリンのいずれか一方が用いられる。
【００４１】
ベンジル誘導体（ａ）と光学活性エピハロヒドリン（ｂ）との反応は、通常のグリニャール反応に準じて行えばよい。すなわち、ベンジル誘導体（ａ）と光学活性エピハロヒドリンとを、不活性溶媒中、０〜１００℃で１０分〜５時間程度反応させればよい。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等が用いられる。
【００４２】
得られた光学活性ハロヒドリン（ｃ）に塩基を反応させれば、光学活性エポキシド（１）が得られる。用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基が挙げられる。反応は、不溶性溶媒中、０〜１００℃で１時間〜４８時間程度行えばよい。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が用いられる。
【００４３】
得られた光学活性エポキシド（１）に、アルキニルボランの存在下、プロピオール酸エステル（２）を反応させれば、光学活性アルコール（３）が得られる。
【００４４】
また、プロピオール酸エステル（２）のエステル残基であるＲ3としては、アルキル基又はアリール基が挙げられる。ここでアルキル基としては、炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基が挙げられる。当該アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数３〜６のシクロアルキル基が挙げられる。アリール基としては、炭素数６〜１４のアリール基、例えばフェニル基、ナフチル基、メチルフェニル基、ジメチルフェニル基、メチルナフチル基等が挙げられる。
【００４５】
反応はアルキニルボランの存在下に行なわれる。当該アルキニルボランは、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）等のアルキルリチウムと三フッ化ホウ素エーテル錯体とから調製することができる。当該アルキニルボランは、反応液中で生成させることもできる。反応は、例えば、プロピオール酸エステル（２）、ｎ−ブチルリチウム、三フッ化ホウ素エーテル錯体及び光学活性エポキシド（１）を不活性溶媒中、−８０℃〜１００℃で３０分〜２４時間程度攪拌することにより行なわれる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等が用いられる。
【００４６】
得られた光学活性アルコール（３）にアルカリ金属アルコキシド（４）を反応させることにより、光学活性ジヒドロカバイン類（５）が得られる。アルカリ金属アルコキシド（MOR4）のアルキル基（Ｒ4）としては、炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、炭素数３〜８のαシクロアルキル基等が挙げられる。このうち、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基が好ましく、炭素数１〜４のアルキル基が特に好ましい。当該アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。またアルカリ金属（Ｍ）としてはナトリウム、カリウム等が挙げられる。
【００４７】
光学活性アルコール（３）とアルカリ金属アルコキシド（４）との反応は、例えばアルコール又は不活性溶媒中、０〜１００℃で１〜４８時間攪拌することにより行なわれる。アルコール溶媒としてはアルコキシドの製造に用いたアルコールが好ましい。
【００４８】
光学活性カバイン類の製造法を、エピハロヒドリンから反応式として示せば次のとおりである。
【００４９】
【化１４】
【００５０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｍ、Ｘ2及び＊は前記と同じ）
【００５１】
以下、本反応を反応工程毎に説明する。
【００５２】
まず、一般式（ｄ）で表されるベンジルチオエーテルに光学活性エピハロヒドリン（ｂ）を反応させて光学活性エポキシド（６）を得る。式（ｄ）中、Ｒ5で示されるアルキル基としては、炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基が挙げられる。当該アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数３〜６のシクロアルキル基が挙げられる。アリール基としては、炭素数６〜１４のアリール基、例えばフェニル基、ナフチル基、メチルフェニル基、ジメチルフェニル基、メチルナフチル基等が挙げられる。これらのＲ5のうちアリール基が好ましく、特にフェニル基が好ましい。当該ベンジルチオエーテル（ｄ）は、例えばベンジルアルコールにジフェニルジスルフィド等のジスルフィド類を、トリブチルホスフィン等のホスフィンの存在下に０〜１００℃で３０分〜２４時間反応させることにより容易に得ることができる。
【００５３】
ベンジルチオエーテル（ｄ）と光学活性エピハロヒドリン（ｄ）との反応は、ｎ−ブチルリチウム、LDA等の塩基の存在下に行うのが好ましい。反応は、例えば不活性溶媒中、０〜１００℃で３０分〜４８時間行なえばよい。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等が用いられる。
【００５４】
得られた光学活性エポキシド（６）にアルキニルボランと、プロピオール酸エステルを反応させれば光学活性アルコール（７）が得られる。次いで、この光学活性アルコール（７）にアルカリ金属アルコキシド（４）を反応させれば、光学活性ジヒドロカバイン類（８）が得られる。これらの反応は、前記の光学活性エポキシド（１）から光学活性ジヒドロカバイン類（５）を得る反応と同様にして行なわれる。
【００５５】
次いで得られた光学活性ジヒドロカバイン類（８）を酸化すれば、光学活性スルホキシド（９）が得られる。この酸化反応に用いられる酸化剤としては、過酸類が好ましく、例えばｍ−クロル過安息香酸、過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム等が用いられる。反応は、光学活性ジヒドロカバイン類（８）及び酸化剤を不活性溶媒中、−２０℃〜４０℃で３０分〜２４時間攪拌すればよい。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が用いられる。
【００５６】
得られた光学活性スルホキシド（９）を加熱脱硫すれば光学活性カバイン類（１０）が得られる。反応にあたって炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等を少量添加するのが好ましい。この反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等の溶媒中、８０℃〜１５０℃に３０分〜２４時間加熱することにより行なわれる。
【００５７】
本発明方法においては、目的物は反応混合物から、抽出、洗浄、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の手段により単離、精製することができる。
【００５８】
本発明方法によれば、医薬品等として有用な光学活性カバラクトン類が、比較的安価な光学活性エピハロヒドリンから短い工程で、収率良く、かつ高い光学純度で得られる。得られる光学活性カバラクトン類は、（Ｒ）体、又は（Ｓ）体である。
【実施例】
【００５９】
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００６０】
実施例１（光学活性ジヒドロカバインの合成）
（ｉ）光学活性クロロヒドリン合成
アルゴンガス雰囲気下、ヨウ化銅８２mg（０．４３mmol）にテトラヒドロフラン３mLを加え、０℃に冷却し、ベンジルマグネシウムブロミド２．８mL（２．８１mmol）を滴下し撹拌した。反応混合物にテトラヒドロフラン１mLに溶解した（Ｓ）−エピクロロヒドリン２００mg（２．１６mmol）を滴下し、２時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応停止させた後、水層をジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ｎ−へキサン＝１：１）で分離し、油状物の光学活性クロロヒドリン３２６mg（収率８１．９％）を得た。
【００６１】
Ｓ体 収率 ８１．９％
［α］D22−２２．８°（Ｃ ０．９５ ＣＨＣｌ3）
Ｒ体 収率 ６７．０％
［α］D26＋２２．５°（Ｃ １．５１ ＣＨＣｌ3）
【００６２】
【化１５】
【００６３】
（ii）光学活性エポキシドの調整
アルゴンガス雰囲気下、（ｉ）で得た光学活性クロロヒドリン２１５mg（１．１７mmol）をジエチルエーテル３．５mLに溶解し、少量の水酸化ナトリウムを粉末状にして加え、一昼夜室温で撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応停止させた後、水層をジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去し、残渣を薄層クロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝１：３）で分離し、油状物の光学活性エポキシド９７mg（収率５６．０％）を得た。
【００６４】
Ｓ体 収率 ５６．０％
［α］D23−２１．６°（Ｃ １．０３ ＣＨＣｌ3）
Ｒ体 収率 ４７．９％
［α］D24＋１９．５°（Ｃ ０．８２ ＣＨＣｌ3）
【００６５】
【化１６】
【００６６】
（iii）光学活性アルコールの合成
アルゴンガス雰囲気下、プロピオール酸エチル０．１３mL（１．２６mmol）をテトラヒドロフラン１．８mLに溶解し、−７８℃に冷却した反応混合物に、ｎ−ブチルリチウム０．９mL（１．４２mmol）を滴下し、２０分後三フッ化ホウ素エーテル錯塩０．１３mL（０．５０mmol）を滴下し、１０分後、（ii）で得た光学活性エポキシド１２４mg（０．８３８mmol）をテトラヒドロフラン１．７mLに溶解したものを滴下し、１．５時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応停止させた後、水層をジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水でジエチルエーテル層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去し、残渣を薄層クロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で分離し、油状物の光学活性アルコール１７１mg（収率８２．９％）を得た。
【００６７】
Ｓ体 収率 ８２．９％
［α］D21−１５．５°（Ｃ １．８６ ＣＨＣｌ3）
Ｒ体 収率 ７９．５％
［α］D26＋１３．６°（Ｃ １．３５ ＣＨＣｌ3）
【００６８】
【化１７】
【００６９】
（iv）ジヒドロカバインの合成
アルゴンガス雰囲気下、（iii）で得た光学活性アルコール１７１mg（０．６９５mmol）を乾燥メチルアルコール１．４mLに溶解し、メチルアルコール２５mLに金属ナトリウム５０mgを溶解し調整したナトリウムメトキシド２．８mLを滴下し、室温で一昼夜撹拌した。氷水に酢酸数滴を加えたものに反応混合物をあけて約ｐＨ４を確認した。水層をジエチルエーテルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水でジエチルエーテル層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去し、残渣を薄層クロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝１０：１）で分離し、結晶物の光学活性ジヒドロカバイン１３４mg（収率８３．２％）を得た。
【００７０】
Ｓ体 収率 ８３．２％
［α］D27＋４６．７°（Ｃ １．３０ ＣＨＣｌ3）
［α］D27＋２９．４°（Ｃ １．３２ ＥｔＯＨ）
［α］D29＋２８．３°（Ｃ １．３３ ＭｅＯＨ）
ｍｐ．６０．０〜６１．３℃
Ｒ体 収率 ７３．７％
［α］D23−４９．１°（Ｃ ０．６６ ＣＨＣｌ3）
［α］D24−３０．５°（Ｃ １．６０ ＥｔＯＨ）
［α］D20−２９．９°（Ｃ ０．６７ ＭｅＯＨ）
ｍｐ．５９．２〜６０．６℃
【００７１】
【化１８】
【００７２】
実施例２（光学活性４−メトキシジヒドロカバインの合成）
（ｉ）光学活性なクロロヒドリンの合成
アルゴンガス雰囲気下、テトラヒドロフラン４mLにヨウ化銅８２mg（０．４３mmol）を分散させ、０℃とした。４−メトキシベンジルマグネシウムクロリド１０mL（２．５０mmol）さらに（Ｓ）−エピクロロヒドリン２００mg（２．１６mmol）を滴下し、０℃で１時間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、ジエチルエーテルで抽出後、飽和食塩水でジエチルエーテル層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝１：１）にて分離し、油状物のクロロヒドリンを３８０mg（収率８２．０％）得た。
【００７３】
Ｓ体 収率８２．０％
［α］D25−２２．０°（Ｃ ２．１９ ＣＨＣｌ3）
Ｒ体 収率６０．５％
［α］D26＋２２．６°（Ｃ １．２５ ＣＨＣｌ3）
【００７４】
【化１９】
【００７５】
（ii）光学活性なエポキシドの合成
アルゴンガス雰囲気下、（ｉ）で得たクロロヒドリン３８０mg（１．７７mmol）をジエチルエーテル８mLに溶解し、少量の水酸化ナトリウムを細かく砕いて加え、一昼夜攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、ジエチルエーテルで抽出後、飽和食塩水でジエチルエーテル層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝１：３）にて分離し、油状物のエポキシドを２４５mg（収率７７．７％）得た。
【００７６】
Ｓ体 収率７７．７％
［α］D24−１９．０°（Ｃ ０．９０ ＣＨＣｌ3）
Ｒ体 収率８３．５％
［α］D23＋１８．３°（Ｃ １．０６ ＣＨＣｌ3）
【００７７】
【化２０】
【００７８】
（iii）光学活性なアルコールの合成
アルゴンガス雰囲気下、プロピオール酸エチル０．２２mL（２．０６mmol）をテトラヒドロフラン５mLに溶解し、−７８℃に冷却した反応混合物に、ｎ‐ブチルリチウム１．５mL（２．３４mmol）滴下し、１０分間攪拌後に三フッ化ホウ素エーテル錯塩を０．２mL（０．８３mmol）滴下し、さらに１０分攪拌後に（ii）で得たエポキシドを２４５mg（１．３８mmol）滴下し、攪拌した。３０分後に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、ジエチルエーテルで抽出後、飽和食塩水でジエチルエーテル層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝２：１）にて分離し、油状物のアルコールを３２８mg（収率８６．３％）得た。
【００７９】
Ｓ体 収率８６．３％
［α］D25−１４．９°（Ｃ ０．８９ ＣＨＣｌ3）
Ｒ体 収率８２．３％
［α］D25＋１３．５°（Ｃ １．３３ ＣＨＣｌ3）
【００８０】
【化２１】
【００８１】
（iv）光学活性な４−メトキシジヒドロカバインの合成
アルゴンガス雰囲気下、（iv）で得たアルコール６０mg（０．２１７mmol）を乾燥メチルアルコール０．５mLに溶解し、メチルアルコール２５mLに金属ナトリウム５０mgを溶解して調整したナトリウムメトキシド１mLを滴下し、室温で一昼夜攪拌した。氷水約５０mLに酢酸を少量加えたものに反応混合物をあけて約ｐＨ４を確認した。水層をジエチルエーテルで抽出後、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水でジエチルエーテル層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝１０：１）にて分離し、４−メトキシジヒドロカバインの白色結晶を４１mg（収率７２．０％）得た。
【００８２】
Ｓ体 収率７２．０％
ｍｐ：１０３．２〜１０４．３℃
［α］D25＋３３．８°（Ｃ ０．７７ ＣＨＣｌ3）
［α］D26＋１７．５°（Ｃ ０．７８ Ｃ2Ｈ5ＯＨ）
Ｒ体 収率８１．４％
ｍｐ：１０３．３〜１０４．５℃
［α］D24−３３．８°（Ｃ ０．７２ ＣＨＣｌ3）
［α］D24−１７．９°（Ｃ ０．７１ Ｃ2Ｈ5ＯＨ）
文献値
ｍｐ：８９〜９０℃
［α］D20＋２０°（Ｃ ０．０８ ＣＨＣｌ3）
【００８３】
【化２２】
【００８４】
実施例３（光学活性メチスチシンの合成）
【００８５】
（ｉ）スルフィドの合成
アルゴンガス雰囲気下、ヘリオアルコール１００１mg（６．５８mmol）をテトラヒドロフラン２０mLに溶解し、ジフェニルジスルフィド２１５８mg（９．８７mmol）を加え、０℃でトリ−ｎ−ブチルホスフィン３．３０mL（１３．２mmol）を滴下し、１時間撹拌した。反応混合物に純水を加えて反応を停止させた後、水層をジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝１：１０）にて分離し、結晶物としてスルフィド１５７４mg（収率９８．０％）を得た。
【００８６】
【化２３】
【００８７】
（ii）エポキシドの合成
アルゴンガス雰囲気下、（ｉ）で得たスルフィド３２１mg（１．３３mmol）をテトラヒドロフラン４mLに溶解し、−７８℃に冷却した反応混合物にｎ−ブチルリチウム１．６mL（２．６６mmol）を滴下し、１時間撹拌した。（Ｓ）−エピクロロヒドリン１８５mg（２．００mmol）をテトラヒドロフラン３．０mLに溶解して滴下し、一昼夜常温で撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた後、水層をジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝１：１０）で分離し、油状物としてエポキシド３６２mg（収率 ９１．０％）を得た。
【００８８】
Ｓ体 収率９１．０％
［α］D25−２１．６°（Ｃ３．６２，ＣＨＣｌ3）
Ｒ体 収率９５．６％
［α］D28＋２０．０°（Ｃ３．５６，ＣＨＣｌ3）
※旋光度の値は−ＳＰｈがジアステレオマーなので意味はない。
【００８９】
【化２４】
【００９０】
（iii）アルコールの合成
アルゴンガス雰囲気下、プロピオール酸エチル０．１８mL（１．７４mmol）をテトラヒドロフラン２mLに溶解し、−７８℃に冷却した反応混合物に、ｎ−ブチルリチウム１．８５mL（２．９０mmol）を滴下し、１０分後に三フッ化ホウ素エーテル錯塩０．２mL（０．６７mmol）を滴下し、さらに１０分後（ｉｉ）で得たエポキシド３４８mg（１．１６mmol）をテトラヒドロフラン６mLに溶解して滴下し、９０分間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた後、水層をジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝１：１）、薄層クロマトグラフィー（ジエチルエーテル：塩化メチレン＝１：２０）にて分離し、油状物としてアルコール３０５mg（収率６６．１％）を得た。
【００９１】
Ｒ体 収率６６．１％
［α］D24＋５．７５°（Ｃ２．４０，ＣＨＣｌ3）
Ｓ体 収率６５．５％
［α］D23−４．２１°（Ｃ２．９２，ＣＨＣｌ3）
※旋光度の値は−ＳＰｈがジアステレオマーなので意味はない。
【００９２】
【化２５】
【００９３】
（iv）ラクトンの合成
アルゴンガス雰囲気下、（iii）で得たアルコール３０５mg（０．７７mmol）を乾燥メチルアルコール４mLに溶解後、メチルアルコール２５mLに金属ナトリウム５０mgを溶解し調整したナトリウムメトキシド３mLを滴下して、室温で５時間撹拌した。氷水に酢酸数滴を加えたものに反応混合物をあけて約ｐＨ４を確認した。水層を塩化メチレンで抽出し、炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で塩化メチレン層を洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー（ジエチルエーテル：塩化メチレン＝１：２０）にて分離し、結晶物としてラクトン２００mg（収率 ６８．０％）を得た。
【００９４】
Ｒ体 収率６８．０％
［α］D25＋２４．３°（Ｃ２．００，ＣＨＣｌ3）
Ｓ体 収率６４．３％
［α］D25−２６．９°（Ｃ１．５２，ＣＨＣｌ3）
※旋光度の値は−ＳＰｈがジアステレオマーなので意味はない。
【００９５】
【化２６】
【００９６】
（ｖ）光学活性スルホキシドへの酸化
アルゴンガス雰囲気下、（iv）で得たラクトン１６７mg（０．４３mmol）を塩化メチレン３．３mLに溶解し、０℃に冷却した反応混合物にｍ−クロル過安息香酸９７mg（０．４３mmol）を加え撹拌した。１時間後、反応混合物にチオ硫酸ナトリウムを加えて反応を停止させた後、水層を塩化メチレンで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー（ジエチルエーテル：塩化メチレン＝１：２）にて分離し、結晶としてスルホキシド１２８mg（収率 ７３．７％）を得た。
【００９７】
Ｒ体 収率７３．７％
Ｓ体 収率６２．０％
【００９８】
【化２７】
【００９９】
（vi）光学活性メチスチシンの合成
アルゴンガス雰囲気下、（ｖ）で得たスルホキシド１３７mg（０．３４mmol）を無水トルエン２．７mLに溶解し、炭酸カルシウム小さじ１杯を加えて加熱環流した。１時間後、反応混合物に純水を加えて反応を停止させた後、水層をジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー（ジエチルエーテル：塩化メチレン＝１：４０）にて分離し、結晶としてメチスチシン５９．０mg（収率 ６３．１％）を得た。
【０１００】
Ｒ体 収率６３．１％
ｍｐ．１４３．５〜１４４．１℃
［α］D25＋１０６．４°（Ｃ０．５９，ＣＨＣｌ3）
［α］D26＋８６．５°（Ｃ０．５９，Ｃ2Ｈ5ＯＨ）
［α］D27＋９３．２°（Ｃ１．１８，ＣＨ2Ｃｌ2）
Ｓ体 収率５７．６％
ｍｐ．１４３．９〜１４４．５℃
［α］D28−１０５．９°（Ｃ０．５４，ＣＨＣｌ3）
［α］D26−８６．２°（Ｃ０．５４，Ｃ2Ｈ5ＯＨ）
［α］D27−９５．６°（Ｃ０．５４，ＣＨ2Ｃｌ2）
【０１０１】
【化２８】
【０１０２】
実施例４（光学活性カバインの合成）
（ｉ）光学活性なエポキサイドの合成
Ａｒガス雰囲気下、市販のベンジルフェニルスルフィド３１１mg（１．５６mmol）をテトラヒドロフラン３mLに溶解し、−７８℃に冷却した反応混合物に、ｎ−ブチルリチウム１．２mL（２．０３mmol）を滴下した。１時間後に（Ｒ）−エピクロロヒドリン１７６mg（１．９mmol）をテトラヒドロフラン３mLに溶解したものを滴下し、６時間撹拌した。
反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、水層をジエチルエーテルで抽出後、飽和食塩水でジエチルエーテル層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ｎ−へキサン＝１：４）にて分離し、油状物の光学活性エポキシドを３５７mg（収率８９．６％）得た。
【０１０３】
Ｒ体 （収率８９．６％）
〔α〕D22＋１６．４°（Ｃ ３．５３ ＣＨＣｌ3）
Ｓ体 （収率８３．１％）
〔α〕D29−２７．２°（Ｃ ２．２３ ＣＨＣｌ3）
※旋光度の値は−ＳＰｈがジアステレオマーなので意味はない。
【０１０４】
【化２９】
【０１０５】
（ii）アルコール体の合成
Ａｒガス雰囲気下、プロピオール酸エチル２０５mg（２．０９mmol）をテトラヒドロフラン３．５mLに溶解し、−７８℃に冷却した。反応混合物に、ｎ−ブチルリチウムを滴下し、１０分後にＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ ０．１８mLを加え、さらに１０分後、（ｉ）で得たエポキシド３５７mg（１．４０mmol）をテトラヒドロフラン３．５mLに溶解したものを滴下し、１時間半撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した。水層をエーテルで抽出し、飽和食塩水でジエチルエーテル層を洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ｎ−へキサン＝１：１）にて分離し、油状物のアルコール体を３５５mg（収率７１．９％）得た。
【０１０６】
Ｓ体（収率７１．９％）
〔α〕D28−６．６７°（Ｃ ３．５５ ＣＨＣｌ3）
Ｒ体（収率８２．８％）
〔α〕D24＋３．５１°（Ｃ ３．６４ ＣＨＣｌ3）
※旋光度の値は−ＳＰｈがジアステレオマーなので意味はない。
【０１０７】
【化３０】
【０１０８】
（iii）ラクトンの合成
Ａｒガス雰囲気下、常温で、（ii）で得たアルコール体３５５mg（１．０mmol）を乾燥メチルアルコール５．３mLに溶解し、メチルアルコール２５mLに金属ナトリウム５０mgを溶解し、調整したナトリウムメトキシド３．５mLを加え、五時間撹拌した。氷水に酢酸数滴を加えたものに反応混合物をあけて約ｐＨ４を確認したのち水層を塩化メチレンで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で塩化メチレン層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ｎ−へキサン＝４：１）にて分離し、ラクトンの結晶２５３mg（収率７４．４％）を得た。
【０１０９】
Ｓ体（収率７４．４％）
〔α〕D28−３９．１°（Ｃ ２．５３ ＣＨＣｌ3）
Ｒ体（収率７５．９％）
〔α〕D26＋２９．７°（Ｃ １．４０ ＣＨＣｌ3）
※旋光度の値は−ＳＰｈがジアステレオマーなので意味はない。
【０１１０】
【化３１】
【０１１１】
（iv）スルホキシドへの酸化
Ａｒガス雰囲気下、（iii）で得たラクトン２５３mg（０．７４mmol）を塩化メチレン７．６mLに溶解し、０℃に冷却した。反応混合物に、ｍ−クロル過安息香酸１６６mgを加え、２時間半撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、反応を停止させた後、水層を塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧下で除去した。
残渣を薄層クロマトグラフィー（ジエチルエーテル：塩化メチレン＝１：１）にて分離し、スルホキシドの結晶２０５mg（収率７７．４％）を得た。
【０１１２】
【化３２】
【０１１３】
（ｖ）光学活性なカバインの合成
Ａｒガス雰囲気下、（iv）で得たスルホキシド２０５mg（０．５８mmol）をトルエン６．２mLに溶解し、炭酸カルシウムを少量加え、１時間加熱還流した。反応混合物に水を加え反応を停止し、水層をジエチルエーテルで抽出し、ジエチルエーテル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー（ジエチルエーテル：塩化メチレン＝１：２０）にて分離し、カバインの結晶１１６mg（収率８８．０％）を得た。
【０１１４】
Ｓ体（収率８８．０％）
〔α〕D26−１２３．１°（Ｃ １．１６ ＣＨＣｌ3）
〔α〕D25−１０２．０°（Ｃ ０．５７ ＥｔＯＨ）
ｍｐ．１１４．５〜１１７．５℃
Ｒ体（収率７７．２％）
〔α〕D27＋１２１．９°（Ｃ ０．８０ ＣＨＣｌ3）
〔α〕D25＋１０３．５°（Ｃ ０．９８ ＥｔＯＨ）
ｍｐ．１１４．３〜１１６．３℃
【０１１５】
【化３３】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬又はその中間体として有用な光学活性カバラクトン類の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
カバラクトン類は、カバ（学名：Piper Methysticum Forst.、別名：ヤンゴーナ）から抽出されるα−ピロン構造を有する化合物である。カバラクトン類は、優れた鎮静、鎮痛効果を有するほか（非特許文献１）、抗菌作用、神経保護作用、ＴＮＦ−α産生抑制作用等を有することが知られている（特許文献１〜４）。
【０００３】
カバラクトン類の合成法のうち、ラセミ体の合成法は多く報告されているが、光学活性なカバラクトン類の合成法としては、１）β−ケトエステルを不斉還元し、さらに炭素鎖を延長して再度β−ケトエステルとした後、環化する方法（非特許文献２、特許文献５）、２）光学活性なチアゾリジンチオンを用いる方法（非特許文献３）、３）キラルアルデヒドを原料として用いる方法（非特許文献４、５）、４）光学活性なアセチレンアルコールを原料として用いる方法（非特許文献６）、及び５）β−ケトエステルを用い、途中でリパーゼを用いて光学分割する方法（非特許文献７）が知られている。
【特許文献１】ドイツ公開 １９７１６６６０号公報
【特許文献２】ＥＰ公開 ５２３５９１号公報
【特許文献３】特表平５−５０２４５７号公報
【特許文献４】特開２００１−３１６２６０号公報
【特許文献５】特開２００５−５０７８６７号公報
【非特許文献１】Planta Med. 65, 507-510(1998)
【非特許文献２】Tetrahedron Lett., 37, 6503(1996)
【非特許文献３】Organic Lett. 6, 2317(2004)
【非特許文献４】Synlett., 2077(2005)
【非特許文献５】Eur. J. Org. Chem., 2575(2005)
【非特許文献６】Tetrahedron Lett., 47, 8599(2006)
【非特許文献７】Tetrahedron Lett., 47, 8655(2006)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、これらの従来の光学活性カバラクトン類の合成法には、高価な不斉還元触媒を使用する（非特許文献２、特許文献５）、出発原料が特殊でかつ高価である（非特許文献３）、反応工程数が長く、反応が煩雑である（非特許文献４、５）、出発原料の合成が困難で、反応工程も長い（非特許文献６）、リパーゼによる光学分割では収率が低くなる（非特許文献７）等の欠点がある。
従って、本発明は、安価な原料から短い反応工程数により、効率良く、光学活性なカバラクトン類を製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
そこで本発明者は、光学活性なカバラクトン類の工業的に有利な製造法について種々検討した結果、安価に入手可能な光学活性エピハロヒドリンから得られる光学活性エポキシドを用いれば短い工程で効率良く光学活性なカバラクトン類が製造できることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、一般式（１）
一般式（１）
【０００７】
【化１】
【０００８】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基又は水酸基を示すか、Ｒ1とＲ2が一緒になって、アルキレンジオキシ基を形成してもよい。＊は光学活性中心部位を示す。）
で表される光学活性エポキシドにアルキニルボランの存在下、次式（２）
【０００９】
【化２】
【００１０】
（式中、Ｒ3はアルキル基又はアリール基を示す。）
で表されるプロピオール酸エステルを反応させて一般式（３）
【００１１】
【化３】
【００１２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及び＊は前記と同じ。）
で表される光学活性アルコールを得、次いでこれに次式（４）
【００１３】
【化４】
【００１４】
（式中、Ｒ4はアルキル基を示し、Ｍはアルカリ金属原子を示す。）
で表されるアルカリ金属アルコキシドを反応させることを特徴とする一般式（５）
【００１５】
【化５】
【００１６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及び＊は前記と同じ。）
で表される光学活性ジヒドロカバイン類の製造法を提供するものである。
【００１７】
また、本発明は、一般式（６）
【００１８】
【化６】
【００１９】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基又は水酸基を示すか、Ｒ1とＲ2が一緒になって、アルキレンジオキシ基を形成してもよく、Ｒ5はアルキル基又はアリール基を示し、＊は光学活性中心部位を示す。）
で表される光学活性エポキシドにアルキニルボランの存在下、次式（２）
【００２０】
【化７】
【００２１】
（式中、Ｒ3はアルキル基又はアリール基を示す。）
で表されるプロピオール酸エステルを反応させて一般式（７）
【００２２】
【化８】
【００２３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5及び＊は前記と同じ。）
で表される光学活性アルコールを得、次いでこれに次式（４）
【００２４】
【化９】
【００２５】
（式中、Ｒ4はアルキル基を示し、Ｍはアルカリ金属原子を示す。）
で表されるアルカリ金属アルコキシドを反応させて一般式（８）
【００２６】
【化１０】
【００２７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及び＊は前記と同じ。）
で表される光学活性ジヒドロカバイン類を得、これを酸化して一般式（９）
【００２８】
【化１１】
【００２９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及び＊は前記と同じ。）
で表される光学活性スルホキシドを得、次いでこれを加熱脱硫することを特徴とする一般式（１０）
【００３０】
【化１２】
【００３１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及び＊は前記と同じ。）
で表される光学活性カバイン類の製造法を提供するものである。
【発明の効果】
【００３２】
本発明によれば、安価かつ入手が容易な原料から、短い反応工程で、かつ効率良く、光学活性カバラクトン類が製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
本発明方法のうち、光学活性ジヒドロカバイン類の製造法を、エピハロヒドリンからの反応式として示せば、次のとおりである。
【００３４】
【化１３】
【００３５】
（式中、Ｘ1及びＸ2はそれぞれハロゲン原子を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及び＊は前記と同じ。）
【００３６】
以下、本反応を反応工程毎に説明する。
【００３７】
まず、一般式（ａ）で表されるベンジル誘導体に式（ｂ）で表される光学活性ハロヒドリンを反応させて一般式（ｃ）で表される光学活性ハロヒドリン（ｃ）を得る。
【００３８】
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基又は水酸基を示すか、Ｒ1とＲ2が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい。ここで、アルキル基としては、炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖アルキル基が挙げられ、特に炭素数１〜６のアルキル基が好ましい。当該アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。また、アルコキシ基としては、炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖アルコキシ基が挙げられ、特に炭素数１〜６のアルコキシ基が好ましい。当該アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられる。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００３９】
Ｘ1及びＸ2で表されるハロゲン原子としては、塩素原子又は臭素原子が好ましい。Ｘ1としては特に臭素原子が好ましく、Ｘ2としては塩素原子が好ましい。
【００４０】
式（ｂ）の光学活性エピハロヒドリンとしては、（Ｓ）−エピハロヒドリン及び（Ｒ）−エピハロヒドリンのいずれか一方が用いられる。
【００４１】
ベンジル誘導体（ａ）と光学活性エピハロヒドリン（ｂ）との反応は、通常のグリニャール反応に準じて行えばよい。すなわち、ベンジル誘導体（ａ）と光学活性エピハロヒドリンとを、不活性溶媒中、０〜１００℃で１０分〜５時間程度反応させればよい。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等が用いられる。
【００４２】
得られた光学活性ハロヒドリン（ｃ）に塩基を反応させれば、光学活性エポキシド（１）が得られる。用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基が挙げられる。反応は、不溶性溶媒中、０〜１００℃で１時間〜４８時間程度行えばよい。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が用いられる。
【００４３】
得られた光学活性エポキシド（１）に、アルキニルボランの存在下、プロピオール酸エステル（２）を反応させれば、光学活性アルコール（３）が得られる。
【００４４】
また、プロピオール酸エステル（２）のエステル残基であるＲ3としては、アルキル基又はアリール基が挙げられる。ここでアルキル基としては、炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基が挙げられる。当該アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数３〜６のシクロアルキル基が挙げられる。アリール基としては、炭素数６〜１４のアリール基、例えばフェニル基、ナフチル基、メチルフェニル基、ジメチルフェニル基、メチルナフチル基等が挙げられる。
【００４５】
反応はアルキニルボランの存在下に行なわれる。当該アルキニルボランは、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）等のアルキルリチウムと三フッ化ホウ素エーテル錯体とから調製することができる。当該アルキニルボランは、反応液中で生成させることもできる。反応は、例えば、プロピオール酸エステル（２）、ｎ−ブチルリチウム、三フッ化ホウ素エーテル錯体及び光学活性エポキシド（１）を不活性溶媒中、−８０℃〜１００℃で３０分〜２４時間程度攪拌することにより行なわれる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等が用いられる。
【００４６】
得られた光学活性アルコール（３）にアルカリ金属アルコキシド（４）を反応させることにより、光学活性ジヒドロカバイン類（５）が得られる。アルカリ金属アルコキシド（MOR4）のアルキル基（Ｒ4）としては、炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、炭素数３〜８のαシクロアルキル基等が挙げられる。このうち、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基が好ましく、炭素数１〜４のアルキル基が特に好ましい。当該アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。またアルカリ金属（Ｍ）としてはナトリウム、カリウム等が挙げられる。
【００４７】
光学活性アルコール（３）とアルカリ金属アルコキシド（４）との反応は、例えばアルコール又は不活性溶媒中、０〜１００℃で１〜４８時間攪拌することにより行なわれる。アルコール溶媒としてはアルコキシドの製造に用いたアルコールが好ましい。
【００４８】
光学活性カバイン類の製造法を、エピハロヒドリンから反応式として示せば次のとおりである。
【００４９】
【化１４】
【００５０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｍ、Ｘ2及び＊は前記と同じ）
【００５１】
以下、本反応を反応工程毎に説明する。
【００５２】
まず、一般式（ｄ）で表されるベンジルチオエーテルに光学活性エピハロヒドリン（ｂ）を反応させて光学活性エポキシド（６）を得る。式（ｄ）中、Ｒ5で示されるアルキル基としては、炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基が挙げられる。当該アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数３〜６のシクロアルキル基が挙げられる。アリール基としては、炭素数６〜１４のアリール基、例えばフェニル基、ナフチル基、メチルフェニル基、ジメチルフェニル基、メチルナフチル基等が挙げられる。これらのＲ5のうちアリール基が好ましく、特にフェニル基が好ましい。当該ベンジルチオエーテル（ｄ）は、例えばベンジルアルコールにジフェニルジスルフィド等のジスルフィド類を、トリブチルホスフィン等のホスフィンの存在下に０〜１００℃で３０分〜２４時間反応させることにより容易に得ることができる。
【００５３】
ベンジルチオエーテル（ｄ）と光学活性エピハロヒドリン（ｄ）との反応は、ｎ−ブチルリチウム、LDA等の塩基の存在下に行うのが好ましい。反応は、例えば不活性溶媒中、０〜１００℃で３０分〜４８時間行なえばよい。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等が用いられる。
【００５４】
得られた光学活性エポキシド（６）にアルキニルボランと、プロピオール酸エステルを反応させれば光学活性アルコール（７）が得られる。次いで、この光学活性アルコール（７）にアルカリ金属アルコキシド（４）を反応させれば、光学活性ジヒドロカバイン類（８）が得られる。これらの反応は、前記の光学活性エポキシド（１）から光学活性ジヒドロカバイン類（５）を得る反応と同様にして行なわれる。
【００５５】
次いで得られた光学活性ジヒドロカバイン類（８）を酸化すれば、光学活性スルホキシド（９）が得られる。この酸化反応に用いられる酸化剤としては、過酸類が好ましく、例えばｍ−クロル過安息香酸、過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム等が用いられる。反応は、光学活性ジヒドロカバイン類（８）及び酸化剤を不活性溶媒中、−２０℃〜４０℃で３０分〜２４時間攪拌すればよい。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が用いられる。
【００５６】
得られた光学活性スルホキシド（９）を加熱脱硫すれば光学活性カバイン類（１０）が得られる。反応にあたって炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等を少量添加するのが好ましい。この反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等の溶媒中、８０℃〜１５０℃に３０分〜２４時間加熱することにより行なわれる。
【００５７】
本発明方法においては、目的物は反応混合物から、抽出、洗浄、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の手段により単離、精製することができる。
【００５８】
本発明方法によれば、医薬品等として有用な光学活性カバラクトン類が、比較的安価な光学活性エピハロヒドリンから短い工程で、収率良く、かつ高い光学純度で得られる。得られる光学活性カバラクトン類は、（Ｒ）体、又は（Ｓ）体である。
【実施例】
【００５９】
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００６０】
実施例１（光学活性ジヒドロカバインの合成）
（ｉ）光学活性クロロヒドリン合成
アルゴンガス雰囲気下、ヨウ化銅８２mg（０．４３mmol）にテトラヒドロフラン３mLを加え、０℃に冷却し、ベンジルマグネシウムブロミド２．８mL（２．８１mmol）を滴下し撹拌した。反応混合物にテトラヒドロフラン１mLに溶解した（Ｓ）−エピクロロヒドリン２００mg（２．１６mmol）を滴下し、２時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応停止させた後、水層をジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ｎ−へキサン＝１：１）で分離し、油状物の光学活性クロロヒドリン３２６mg（収率８１．９％）を得た。
【００６１】
Ｓ体 収率 ８１．９％
［α］D22−２２．８°（Ｃ ０．９５ ＣＨＣｌ3）
Ｒ体 収率 ６７．０％
［α］D26＋２２．５°（Ｃ １．５１ ＣＨＣｌ3）
【００６２】
【化１５】
【００６３】
（ii）光学活性エポキシドの調整
アルゴンガス雰囲気下、（ｉ）で得た光学活性クロロヒドリン２１５mg（１．１７mmol）をジエチルエーテル３．５mLに溶解し、少量の水酸化ナトリウムを粉末状にして加え、一昼夜室温で撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応停止させた後、水層をジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去し、残渣を薄層クロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝１：３）で分離し、油状物の光学活性エポキシド９７mg（収率５６．０％）を得た。
【００６４】
Ｓ体 収率 ５６．０％
［α］D23−２１．６°（Ｃ １．０３ ＣＨＣｌ3）
Ｒ体 収率 ４７．９％
［α］D24＋１９．５°（Ｃ ０．８２ ＣＨＣｌ3）
【００６５】
【化１６】
【００６６】
（iii）光学活性アルコールの合成
アルゴンガス雰囲気下、プロピオール酸エチル０．１３mL（１．２６mmol）をテトラヒドロフラン１．８mLに溶解し、−７８℃に冷却した反応混合物に、ｎ−ブチルリチウム０．９mL（１．４２mmol）を滴下し、２０分後三フッ化ホウ素エーテル錯塩０．１３mL（０．５０mmol）を滴下し、１０分後、（ii）で得た光学活性エポキシド１２４mg（０．８３８mmol）をテトラヒドロフラン１．７mLに溶解したものを滴下し、１．５時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応停止させた後、水層をジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水でジエチルエーテル層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去し、残渣を薄層クロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で分離し、油状物の光学活性アルコール１７１mg（収率８２．９％）を得た。
【００６７】
Ｓ体 収率 ８２．９％
［α］D21−１５．５°（Ｃ １．８６ ＣＨＣｌ3）
Ｒ体 収率 ７９．５％
［α］D26＋１３．６°（Ｃ １．３５ ＣＨＣｌ3）
【００６８】
【化１７】
【００６９】
（iv）ジヒドロカバインの合成
アルゴンガス雰囲気下、（iii）で得た光学活性アルコール１７１mg（０．６９５mmol）を乾燥メチルアルコール１．４mLに溶解し、メチルアルコール２５mLに金属ナトリウム５０mgを溶解し調整したナトリウムメトキシド２．８mLを滴下し、室温で一昼夜撹拌した。氷水に酢酸数滴を加えたものに反応混合物をあけて約ｐＨ４を確認した。水層をジエチルエーテルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水でジエチルエーテル層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去し、残渣を薄層クロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝１０：１）で分離し、結晶物の光学活性ジヒドロカバイン１３４mg（収率８３．２％）を得た。
【００７０】
Ｓ体 収率 ８３．２％
［α］D27＋４６．７°（Ｃ １．３０ ＣＨＣｌ3）
［α］D27＋２９．４°（Ｃ １．３２ ＥｔＯＨ）
［α］D29＋２８．３°（Ｃ １．３３ ＭｅＯＨ）
ｍｐ．６０．０〜６１．３℃
Ｒ体 収率 ７３．７％
［α］D23−４９．１°（Ｃ ０．６６ ＣＨＣｌ3）
［α］D24−３０．５°（Ｃ １．６０ ＥｔＯＨ）
［α］D20−２９．９°（Ｃ ０．６７ ＭｅＯＨ）
ｍｐ．５９．２〜６０．６℃
【００７１】
【化１８】
【００７２】
実施例２（光学活性４−メトキシジヒドロカバインの合成）
（ｉ）光学活性なクロロヒドリンの合成
アルゴンガス雰囲気下、テトラヒドロフラン４mLにヨウ化銅８２mg（０．４３mmol）を分散させ、０℃とした。４−メトキシベンジルマグネシウムクロリド１０mL（２．５０mmol）さらに（Ｓ）−エピクロロヒドリン２００mg（２．１６mmol）を滴下し、０℃で１時間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、ジエチルエーテルで抽出後、飽和食塩水でジエチルエーテル層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝１：１）にて分離し、油状物のクロロヒドリンを３８０mg（収率８２．０％）得た。
【００７３】
Ｓ体 収率８２．０％
［α］D25−２２．０°（Ｃ ２．１９ ＣＨＣｌ3）
Ｒ体 収率６０．５％
［α］D26＋２２．６°（Ｃ １．２５ ＣＨＣｌ3）
【００７４】
【化１９】
【００７５】
（ii）光学活性なエポキシドの合成
アルゴンガス雰囲気下、（ｉ）で得たクロロヒドリン３８０mg（１．７７mmol）をジエチルエーテル８mLに溶解し、少量の水酸化ナトリウムを細かく砕いて加え、一昼夜攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、ジエチルエーテルで抽出後、飽和食塩水でジエチルエーテル層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝１：３）にて分離し、油状物のエポキシドを２４５mg（収率７７．７％）得た。
【００７６】
Ｓ体 収率７７．７％
［α］D24−１９．０°（Ｃ ０．９０ ＣＨＣｌ3）
Ｒ体 収率８３．５％
［α］D23＋１８．３°（Ｃ １．０６ ＣＨＣｌ3）
【００７７】
【化２０】
【００７８】
（iii）光学活性なアルコールの合成
アルゴンガス雰囲気下、プロピオール酸エチル０．２２mL（２．０６mmol）をテトラヒドロフラン５mLに溶解し、−７８℃に冷却した反応混合物に、ｎ‐ブチルリチウム１．５mL（２．３４mmol）滴下し、１０分間攪拌後に三フッ化ホウ素エーテル錯塩を０．２mL（０．８３mmol）滴下し、さらに１０分攪拌後に（ii）で得たエポキシドを２４５mg（１．３８mmol）滴下し、攪拌した。３０分後に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、ジエチルエーテルで抽出後、飽和食塩水でジエチルエーテル層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝２：１）にて分離し、油状物のアルコールを３２８mg（収率８６．３％）得た。
【００７９】
Ｓ体 収率８６．３％
［α］D25−１４．９°（Ｃ ０．８９ ＣＨＣｌ3）
Ｒ体 収率８２．３％
［α］D25＋１３．５°（Ｃ １．３３ ＣＨＣｌ3）
【００８０】
【化２１】
【００８１】
（iv）光学活性な４−メトキシジヒドロカバインの合成
アルゴンガス雰囲気下、（iv）で得たアルコール６０mg（０．２１７mmol）を乾燥メチルアルコール０．５mLに溶解し、メチルアルコール２５mLに金属ナトリウム５０mgを溶解して調整したナトリウムメトキシド１mLを滴下し、室温で一昼夜攪拌した。氷水約５０mLに酢酸を少量加えたものに反応混合物をあけて約ｐＨ４を確認した。水層をジエチルエーテルで抽出後、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水でジエチルエーテル層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝１０：１）にて分離し、４−メトキシジヒドロカバインの白色結晶を４１mg（収率７２．０％）得た。
【００８２】
Ｓ体 収率７２．０％
ｍｐ：１０３．２〜１０４．３℃
［α］D25＋３３．８°（Ｃ ０．７７ ＣＨＣｌ3）
［α］D26＋１７．５°（Ｃ ０．７８ Ｃ2Ｈ5ＯＨ）
Ｒ体 収率８１．４％
ｍｐ：１０３．３〜１０４．５℃
［α］D24−３３．８°（Ｃ ０．７２ ＣＨＣｌ3）
［α］D24−１７．９°（Ｃ ０．７１ Ｃ2Ｈ5ＯＨ）
文献値
ｍｐ：８９〜９０℃
［α］D20＋２０°（Ｃ ０．０８ ＣＨＣｌ3）
【００８３】
【化２２】
【００８４】
実施例３（光学活性メチスチシンの合成）
【００８５】
（ｉ）スルフィドの合成
アルゴンガス雰囲気下、ヘリオアルコール１００１mg（６．５８mmol）をテトラヒドロフラン２０mLに溶解し、ジフェニルジスルフィド２１５８mg（９．８７mmol）を加え、０℃でトリ−ｎ−ブチルホスフィン３．３０mL（１３．２mmol）を滴下し、１時間撹拌した。反応混合物に純水を加えて反応を停止させた後、水層をジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝１：１０）にて分離し、結晶物としてスルフィド１５７４mg（収率９８．０％）を得た。
【００８６】
【化２３】
【００８７】
（ii）エポキシドの合成
アルゴンガス雰囲気下、（ｉ）で得たスルフィド３２１mg（１．３３mmol）をテトラヒドロフラン４mLに溶解し、−７８℃に冷却した反応混合物にｎ−ブチルリチウム１．６mL（２．６６mmol）を滴下し、１時間撹拌した。（Ｓ）−エピクロロヒドリン１８５mg（２．００mmol）をテトラヒドロフラン３．０mLに溶解して滴下し、一昼夜常温で撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた後、水層をジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝１：１０）で分離し、油状物としてエポキシド３６２mg（収率 ９１．０％）を得た。
【００８８】
Ｓ体 収率９１．０％
［α］D25−２１．６°（Ｃ３．６２，ＣＨＣｌ3）
Ｒ体 収率９５．６％
［α］D28＋２０．０°（Ｃ３．５６，ＣＨＣｌ3）
※旋光度の値は−ＳＰｈがジアステレオマーなので意味はない。
【００８９】
【化２４】
【００９０】
（iii）アルコールの合成
アルゴンガス雰囲気下、プロピオール酸エチル０．１８mL（１．７４mmol）をテトラヒドロフラン２mLに溶解し、−７８℃に冷却した反応混合物に、ｎ−ブチルリチウム１．８５mL（２．９０mmol）を滴下し、１０分後に三フッ化ホウ素エーテル錯塩０．２mL（０．６７mmol）を滴下し、さらに１０分後（ｉｉ）で得たエポキシド３４８mg（１．１６mmol）をテトラヒドロフラン６mLに溶解して滴下し、９０分間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた後、水層をジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝１：１）、薄層クロマトグラフィー（ジエチルエーテル：塩化メチレン＝１：２０）にて分離し、油状物としてアルコール３０５mg（収率６６．１％）を得た。
【００９１】
Ｒ体 収率６６．１％
［α］D24＋５．７５°（Ｃ２．４０，ＣＨＣｌ3）
Ｓ体 収率６５．５％
［α］D23−４．２１°（Ｃ２．９２，ＣＨＣｌ3）
※旋光度の値は−ＳＰｈがジアステレオマーなので意味はない。
【００９２】
【化２５】
【００９３】
（iv）ラクトンの合成
アルゴンガス雰囲気下、（iii）で得たアルコール３０５mg（０．７７mmol）を乾燥メチルアルコール４mLに溶解後、メチルアルコール２５mLに金属ナトリウム５０mgを溶解し調整したナトリウムメトキシド３mLを滴下して、室温で５時間撹拌した。氷水に酢酸数滴を加えたものに反応混合物をあけて約ｐＨ４を確認した。水層を塩化メチレンで抽出し、炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で塩化メチレン層を洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー（ジエチルエーテル：塩化メチレン＝１：２０）にて分離し、結晶物としてラクトン２００mg（収率 ６８．０％）を得た。
【００９４】
Ｒ体 収率６８．０％
［α］D25＋２４．３°（Ｃ２．００，ＣＨＣｌ3）
Ｓ体 収率６４．３％
［α］D25−２６．９°（Ｃ１．５２，ＣＨＣｌ3）
※旋光度の値は−ＳＰｈがジアステレオマーなので意味はない。
【００９５】
【化２６】
【００９６】
（ｖ）光学活性スルホキシドへの酸化
アルゴンガス雰囲気下、（iv）で得たラクトン１６７mg（０．４３mmol）を塩化メチレン３．３mLに溶解し、０℃に冷却した反応混合物にｍ−クロル過安息香酸９７mg（０．４３mmol）を加え撹拌した。１時間後、反応混合物にチオ硫酸ナトリウムを加えて反応を停止させた後、水層を塩化メチレンで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー（ジエチルエーテル：塩化メチレン＝１：２）にて分離し、結晶としてスルホキシド１２８mg（収率 ７３．７％）を得た。
【００９７】
Ｒ体 収率７３．７％
Ｓ体 収率６２．０％
【００９８】
【化２７】
【００９９】
（vi）光学活性メチスチシンの合成
アルゴンガス雰囲気下、（ｖ）で得たスルホキシド１３７mg（０．３４mmol）を無水トルエン２．７mLに溶解し、炭酸カルシウム小さじ１杯を加えて加熱環流した。１時間後、反応混合物に純水を加えて反応を停止させた後、水層をジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー（ジエチルエーテル：塩化メチレン＝１：４０）にて分離し、結晶としてメチスチシン５９．０mg（収率 ６３．１％）を得た。
【０１００】
Ｒ体 収率６３．１％
ｍｐ．１４３．５〜１４４．１℃
［α］D25＋１０６．４°（Ｃ０．５９，ＣＨＣｌ3）
［α］D26＋８６．５°（Ｃ０．５９，Ｃ2Ｈ5ＯＨ）
［α］D27＋９３．２°（Ｃ１．１８，ＣＨ2Ｃｌ2）
Ｓ体 収率５７．６％
ｍｐ．１４３．９〜１４４．５℃
［α］D28−１０５．９°（Ｃ０．５４，ＣＨＣｌ3）
［α］D26−８６．２°（Ｃ０．５４，Ｃ2Ｈ5ＯＨ）
［α］D27−９５．６°（Ｃ０．５４，ＣＨ2Ｃｌ2）
【０１０１】
【化２８】
【０１０２】
実施例４（光学活性カバインの合成）
（ｉ）光学活性なエポキサイドの合成
Ａｒガス雰囲気下、市販のベンジルフェニルスルフィド３１１mg（１．５６mmol）をテトラヒドロフラン３mLに溶解し、−７８℃に冷却した反応混合物に、ｎ−ブチルリチウム１．２mL（２．０３mmol）を滴下した。１時間後に（Ｒ）−エピクロロヒドリン１７６mg（１．９mmol）をテトラヒドロフラン３mLに溶解したものを滴下し、６時間撹拌した。
反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、水層をジエチルエーテルで抽出後、飽和食塩水でジエチルエーテル層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ｎ−へキサン＝１：４）にて分離し、油状物の光学活性エポキシドを３５７mg（収率８９．６％）得た。
【０１０３】
Ｒ体 （収率８９．６％）
〔α〕D22＋１６．４°（Ｃ ３．５３ ＣＨＣｌ3）
Ｓ体 （収率８３．１％）
〔α〕D29−２７．２°（Ｃ ２．２３ ＣＨＣｌ3）
※旋光度の値は−ＳＰｈがジアステレオマーなので意味はない。
【０１０４】
【化２９】
【０１０５】
（ii）アルコール体の合成
Ａｒガス雰囲気下、プロピオール酸エチル２０５mg（２．０９mmol）をテトラヒドロフラン３．５mLに溶解し、−７８℃に冷却した。反応混合物に、ｎ−ブチルリチウムを滴下し、１０分後にＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ ０．１８mLを加え、さらに１０分後、（ｉ）で得たエポキシド３５７mg（１．４０mmol）をテトラヒドロフラン３．５mLに溶解したものを滴下し、１時間半撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した。水層をエーテルで抽出し、飽和食塩水でジエチルエーテル層を洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ｎ−へキサン＝１：１）にて分離し、油状物のアルコール体を３５５mg（収率７１．９％）得た。
【０１０６】
Ｓ体（収率７１．９％）
〔α〕D28−６．６７°（Ｃ ３．５５ ＣＨＣｌ3）
Ｒ体（収率８２．８％）
〔α〕D24＋３．５１°（Ｃ ３．６４ ＣＨＣｌ3）
※旋光度の値は−ＳＰｈがジアステレオマーなので意味はない。
【０１０７】
【化３０】
【０１０８】
（iii）ラクトンの合成
Ａｒガス雰囲気下、常温で、（ii）で得たアルコール体３５５mg（１．０mmol）を乾燥メチルアルコール５．３mLに溶解し、メチルアルコール２５mLに金属ナトリウム５０mgを溶解し、調整したナトリウムメトキシド３．５mLを加え、五時間撹拌した。氷水に酢酸数滴を加えたものに反応混合物をあけて約ｐＨ４を確認したのち水層を塩化メチレンで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で塩化メチレン層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ｎ−へキサン＝４：１）にて分離し、ラクトンの結晶２５３mg（収率７４．４％）を得た。
【０１０９】
Ｓ体（収率７４．４％）
〔α〕D28−３９．１°（Ｃ ２．５３ ＣＨＣｌ3）
Ｒ体（収率７５．９％）
〔α〕D26＋２９．７°（Ｃ １．４０ ＣＨＣｌ3）
※旋光度の値は−ＳＰｈがジアステレオマーなので意味はない。
【０１１０】
【化３１】
【０１１１】
（iv）スルホキシドへの酸化
Ａｒガス雰囲気下、（iii）で得たラクトン２５３mg（０．７４mmol）を塩化メチレン７．６mLに溶解し、０℃に冷却した。反応混合物に、ｍ−クロル過安息香酸１６６mgを加え、２時間半撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、反応を停止させた後、水層を塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧下で除去した。
残渣を薄層クロマトグラフィー（ジエチルエーテル：塩化メチレン＝１：１）にて分離し、スルホキシドの結晶２０５mg（収率７７．４％）を得た。
【０１１２】
【化３２】
【０１１３】
（ｖ）光学活性なカバインの合成
Ａｒガス雰囲気下、（iv）で得たスルホキシド２０５mg（０．５８mmol）をトルエン６．２mLに溶解し、炭酸カルシウムを少量加え、１時間加熱還流した。反応混合物に水を加え反応を停止し、水層をジエチルエーテルで抽出し、ジエチルエーテル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー（ジエチルエーテル：塩化メチレン＝１：２０）にて分離し、カバインの結晶１１６mg（収率８８．０％）を得た。
【０１１４】
Ｓ体（収率８８．０％）
〔α〕D26−１２３．１°（Ｃ １．１６ ＣＨＣｌ3）
〔α〕D25−１０２．０°（Ｃ ０．５７ ＥｔＯＨ）
ｍｐ．１１４．５〜１１７．５℃
Ｒ体（収率７７．２％）
〔α〕D27＋１２１．９°（Ｃ ０．８０ ＣＨＣｌ3）
〔α〕D25＋１０３．５°（Ｃ ０．９８ ＥｔＯＨ）
ｍｐ．１１４．３〜１１６．３℃
【０１１５】
【化３３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、
ニトロ基、アミノ基又は水酸基を示すか、Ｒ1とＲ2が一緒になって、アルキレンジオキシ基を形成してもよい。＊は光学活性中心部位を示す。）
で表される光学活性エポキシドにアルキニルボランの存在下、次式（２）
【化２】
（式中、Ｒ3はアルキル基又はアリール基を示す。）
で表されるプロピオール酸エステルを反応させて一般式（３）
【化３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及び＊は前記と同じ。）
で表される光学活性アルコールを得、次いでこれに次式（４）
【化４】
（式中、Ｒ4はアルキル基を示し、Ｍはアルカリ金属原子を示す。）
で表されるアルカリ金属アルコキシドを反応させることを特徴とする一般式（５）
【化５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及び＊は前記と同じ。）
で表される光学活性ジヒドロカバイン類の製造法。
【請求項２】
一般式（１）で表される光学活性エポキシドが、一般式（ａ）
【化６】
（式中、Ｘ1はハロゲン原子を示し、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ。）
で表されるベンジル誘導体に次式（ｂ）
【化７】
（式中、Ｘ2はハロゲン原子を示し、＊は前記と同じ。）
で表される光学活性エピハロヒドリンを反応させて一般式（ｃ）
【化８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ2及び＊は前記と同じ。）
で表される光学活性ハロヒドリンを得、次いでこれに塩基を反応させることにより得られるものである請求項１記載の製造法。
【請求項３】
一般式（６）
【化９】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基又は水酸基を示すか、Ｒ1とＲ2が一緒になって、アルキレンジオキシ基を形成してもよく、Ｒ5はアルキル基又はアリール基を示し、＊は光学活性中心部位を示す。）
で表される光学活性エポキシドにアルキニルボランの存在下、次式（２）
【化１０】
（式中、Ｒ3はアルキル基又はアリール基を示す。）
で表されるプロピオール酸エステルを反応させて一般式（７）
【化１１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5及び＊は前記と同じ。）
で表される光学活性アルコールを得、次いでこれに次式（４）
【化１２】
（式中、Ｒ4はアルキル基を示し、Ｍはアルカリ金属原子を示す。）
で表されるアルカリ金属アルコキシドを反応させて一般式（８）
【化１３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及び＊は前記と同じ。）
で表される光学活性ジヒドロカバイン類を得、これを酸化して一般式（９）
【化１４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及び＊は前記と同じ。）
で表される光学活性スルホキシドを得、次いでこれを加熱脱硫することを特徴とする一般式（１０）
【化１５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及び＊は前記と同じ。）
で表される光学活性カバイン類の製造法。
【請求項４】
一般式（６）で表される光学活性エポキシドが、一般式（ｄ）
【化１６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ5は前記と同じ。）
で表されるベンジルチオエーテルに次式（ｂ）
【化１７】
（式中、Ｘ2はハロゲン原子を示し、＊は前記と同じ。）
で表される光学活性エピハロヒドリンを反応させることにより得られるものである請求項３記載の製造法。
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、
ニトロ基、アミノ基又は水酸基を示すか、Ｒ1とＲ2が一緒になって、アルキレンジオキシ基を形成してもよい。＊は光学活性中心部位を示す。）
で表される光学活性エポキシドにアルキニルボランの存在下、次式（２）
【化２】
（式中、Ｒ3はアルキル基又はアリール基を示す。）
で表されるプロピオール酸エステルを反応させて一般式（３）
【化３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及び＊は前記と同じ。）
で表される光学活性アルコールを得、次いでこれに次式（４）
【化４】
（式中、Ｒ4はアルキル基を示し、Ｍはアルカリ金属原子を示す。）
で表されるアルカリ金属アルコキシドを反応させることを特徴とする一般式（５）
【化５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及び＊は前記と同じ。）
で表される光学活性ジヒドロカバイン類の製造法。
【請求項２】
一般式（１）で表される光学活性エポキシドが、一般式（ａ）
【化６】
（式中、Ｘ1はハロゲン原子を示し、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ。）
で表されるベンジル誘導体に次式（ｂ）
【化７】
（式中、Ｘ2はハロゲン原子を示し、＊は前記と同じ。）
で表される光学活性エピハロヒドリンを反応させて一般式（ｃ）
【化８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ2及び＊は前記と同じ。）
で表される光学活性ハロヒドリンを得、次いでこれに塩基を反応させることにより得られるものである請求項１記載の製造法。
【請求項３】
一般式（６）
【化９】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基又は水酸基を示すか、Ｒ1とＲ2が一緒になって、アルキレンジオキシ基を形成してもよく、Ｒ5はアルキル基又はアリール基を示し、＊は光学活性中心部位を示す。）
で表される光学活性エポキシドにアルキニルボランの存在下、次式（２）
【化１０】
（式中、Ｒ3はアルキル基又はアリール基を示す。）
で表されるプロピオール酸エステルを反応させて一般式（７）
【化１１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5及び＊は前記と同じ。）
で表される光学活性アルコールを得、次いでこれに次式（４）
【化１２】
（式中、Ｒ4はアルキル基を示し、Ｍはアルカリ金属原子を示す。）
で表されるアルカリ金属アルコキシドを反応させて一般式（８）
【化１３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及び＊は前記と同じ。）
で表される光学活性ジヒドロカバイン類を得、これを酸化して一般式（９）
【化１４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及び＊は前記と同じ。）
で表される光学活性スルホキシドを得、次いでこれを加熱脱硫することを特徴とする一般式（１０）
【化１５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及び＊は前記と同じ。）
で表される光学活性カバイン類の製造法。
【請求項４】
一般式（６）で表される光学活性エポキシドが、一般式（ｄ）
【化１６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ5は前記と同じ。）
で表されるベンジルチオエーテルに次式（ｂ）
【化１７】
（式中、Ｘ2はハロゲン原子を示し、＊は前記と同じ。）
で表される光学活性エピハロヒドリンを反応させることにより得られるものである請求項３記載の製造法。
【公開番号】特開２００８−１８９６２４（Ｐ２００８−１８９６２４Ａ）
【公開日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２８０９３（Ｐ２００７−２８０９３）
【出願日】平成１９年２月７日（２００７．２．７）
【出願人】（８９９００００５７）学校法人日本大学 (650)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月７日（２００７．２．７）
【出願人】（８９９００００５７）学校法人日本大学 (650)
【Ｆターム（参考）】
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