光学活性な４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン−１−オールの製造方法およびその中間体
【課題】光学活性な４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン−１−オールの工業的に有利な製造方法を提供すること。
【解決手段】光学活性なピロリジン化合物の存在下、３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒドとニトロメタンとを反応させて光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタナールを得、次いで、該光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタナールのホルミル基を還元して光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オールを得、次いで、該光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オールのニトロ基を還元することを特徴とする光学活性な４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン−１−オールの製造方法。
【解決手段】光学活性なピロリジン化合物の存在下、３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒドとニトロメタンとを反応させて光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタナールを得、次いで、該光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタナールのホルミル基を還元して光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オールを得、次いで、該光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オールのニトロ基を還元することを特徴とする光学活性な４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン−１−オールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性な４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン−１−オールの製造方法およびその中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性な４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン−１−オールの製造方法としては、例えば、３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸を光学活性なＮ−メチルグルカミンで光学分割した後に還元する方法（特許文献１参照。）が知られている。しかしながら、かかる方法は少なくとも化学量論量の光学分割剤が必要であるため、工業的には、より光学活性化剤の使用量が少ない製造方法の開発が望まれていた。
【０００３】
【特許文献１】特開平８−１７６１０８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
このような状況のもと、本発明者らは、光学活性な４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン−１−オールの工業的に有利な製造方法について鋭意検討したところ、触媒量の光学活性なピロリジン化合物の存在下で、３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒドとニトロメタンとを反応させ、得られた化合物を順次還元することにより、光学活性な４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン−１−オールが効率よく得られることを見出した。また、上記反応の途中段階で、新規な化合物である光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタナールおよび光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オールが得られることも見出し、本発明に至った。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
すなわち、本発明は、式（Ｉ）
（式中、Ａｒはフェニル基（該フェニル基は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよい。）を表わし、Ｚは水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基または炭素数３〜２４のトリアルキルシリル基を表わし、＊は当該炭素原子が光学活性中心であることを表わす。）
で示される光学活性なピロリジン化合物の存在下、３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒドとニトロメタンとを反応させて光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタナールを得、次いで、該光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタナールのホルミル基を還元して光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オールを得、次いで、該光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オールのニトロ基を還元することを特徴とする光学活性な４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン−１−オールの製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、光学活性化剤の使用量が触媒量であっても、十分な光学活性を有する目的物が得られるため、工業的に有利である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
以下、本発明を詳細に説明する。なお、本発明において「光学活性な」とは、一方の鏡像異性体のみが存在することを意味するのみならず、一方の鏡像異性体が他方の鏡像異性体よりも過剰に存在することをも意味する。
【０００８】
まず、上記（Ｉ）で示される光学活性なピロリジン化合物（以下、光学活性ピロリジン化合物（Ｉ）と略記する。）について説明する。式（Ｉ）においてＡｒで示されるフェニル基上に置換していてもよい基のうち、炭素数１〜１２のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基等が挙げられ、なかでもメチル基およびｔ−ブチル基が好ましい。炭素数１〜１２のアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基、ウンデシルオキシ基、ドデシルオキシ基等が挙げられ、なかでもメトキシ基およびｔ−ブトキシ基が好ましい。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、なかでもフッ素原子および塩素原子が好ましい。Ａｒとしては、無置換のフェニル基がより好ましい。
【０００９】
Ｚで示される基のうち、炭素数１〜１２のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基等が挙げられ、なかでもメチル基が好ましい。炭素数３〜２４のトリアルキルシリル基とは、ケイ素原子に炭素数１〜８のアルキル基がそれぞれ独立に３つ結合した１価の基を表わし、その具体例としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリプロピルシリル基、トリブチルシリル基、トリペンチルシリル基、トリヘキシルシリル基、トリヘプチルシリル基、トリオクチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられ、なかでもトリメチルシリル基が好ましい。Ｚとしては、トリメチルシリル基がより好ましい。
【００１０】
光学活性ピロリジン化合物（Ｉ）としては、例えば、光学活性ジフェニル（ピロリジン−２−イル）メタノール、光学活性２−（ジフェニル（トリメチルシリルオキシ）メチル）ピロリジン、光学活性２−（ジフェニル（トリエチルシリルオキシ）メチル）ピロリジン、光学活性２−（ジフェニル（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピロリジン、光学活性２−（ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル（トリメチルシリルオキシ）メチル）ピロリジン等が挙げられる。光学活性２−（ジフェニル（トリメチルシリルオキシ）メチル）ピロリジンが好ましい。
【００１１】
光学活性ピロリジン化合物（Ｉ）のうち、光学活性ジフェニル（ピロリジン−２−イル）メタノールは市販のものを用いることができるが、光学活性プロリンを原料として任意の公知の方法により製造して用いることもできる。また、式（Ｉ）におけるＺが炭素数１〜１２のアルキル基または炭素数３〜２４のトリアルキルシリル基であるときは、例えば、光学活性ジフェニル（ピロリジン−２−イル）メタノールをトリメチルシリルクロリドとを反応させる方法（例えば、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４４，４２１２（２００５）のＳｕｐｐｏｒｔｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ参照。）等の公知のエーテル化方法に準じて製造することができる。
【００１２】
次に、光学活性ピロリジン化合物（Ｉ）の存在下、３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒドとニトロメタンとを反応させる方法について説明する。
【００１３】
３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒドは、例えば、３，４−ジクロロベンズアルデヒドとトリフェニルホスホラニリデンアセトアルデヒドとを反応させる方法等の公知の方法に準じて製造することができる。
【００１４】
ニトロメタンは、通常、市販のものが利用できるが、任意の公知の方法により製造してもよい。その使用量は、３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒド１モルに対して、通常１〜２０モル、好ましくは２〜６モルである。
【００１５】
光学活性ピロリジン化合物（Ｉ）の使用量は、３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒド１モルに対して、通常０．００１〜０．３モル、好ましくは０．００５〜０．２モルである。
【００１６】
反応は、無溶媒でも実施できるが、通常、溶媒の存在下で実施される。溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン等の芳香族溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル等のアルコール溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル溶媒；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル等のエステル溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の塩素化脂肪族炭化水素溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、γ−ブチロラクトン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン等の非プロトン性極性溶媒；等が挙げられる。これら溶媒は単独で用いてもよいし、２種以上を同時に用いてもよい。なかでも、アルコール溶媒が好ましく、メタノール、エタノール、２−プロパノールがより好ましく、メタノールがさらに好ましい。
【００１７】
溶媒の使用量は、特に限定されないが、３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒド１ｋｇに対して、通常１〜１００Ｌ、好ましくは３〜３０Ｌである。
【００１８】
反応温度は、通常−３０〜７０℃、好ましくは０〜４０℃である。反応時間は、反応温度や試薬の使用量等にもよるが、通常１〜１２０時間である。反応の進行は、例えばガスクロマトグラフィーや液体クロマトグラフィー等の通常の分析手段により確認することができる。
【００１９】
有機酸の存在下で本反応を実施することが、収率の観点から好ましい。有機酸としては、安息香酸、ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホン酸、フェノール（以上４つの酸のフェニル基は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよい。）、脂肪族カルボン酸、脂肪族スルホン酸、脂肪族スルホンアミド（以上３つの酸の脂肪族基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルキル基である）等が挙げられる。なかでも、安息香酸（該安息香酸のフェニル基は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基で置換されていてもよい）が好ましく、無置換の安息香酸がより好ましい。
【００２０】
有機酸の使用量は、３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒド１モルに対して、通常０．００１〜０．４モル、好ましくは０．０１〜０．３モルである。
【００２１】
本反応は、光学活性ピロリジン化合物（Ｉ）と３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒドとニトロメタンと、必要により溶媒と有機酸とを混合することにより実施され、それらの混合順序は特に限定されない。好ましい混合順序としては、溶媒の存在下で３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒドと有機酸とを混合し、そこにニトロメタンを加えていく方法、あるいは、溶媒の存在下で有機酸とニトロメタンとを混合し、そこに３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒドを加えていく方法が挙げられる。
【００２２】
反応終了後の反応混合物には、光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタナールが含まれており、これをそのまま次のホルミル基の還元に供してもよいし、例えば、中和、抽出洗浄、水洗、濃縮等の通常の後処理に付し、必要に応じ、再結晶、蒸留、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の精製処理に付した後にホルミル基の還元に供してもよい。工業的なプロセス短縮の観点からは、反応混合物をそのまま次のホルミル基の還元に供することが好ましい。
【００２３】
次に、光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタナールのホルミル基の還元について説明する。
【００２４】
ホルミル基の還元は、光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタナールが有するニトロ基やフェニル基や塩素原子等の基よりも、ホルミル基を優先的に還元する条件で実施される。この条件に適う還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム等の水素化ホウ素金属化合物；水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の水素化アルミニウム化合物；ボラン・テトラヒドロフラン、ボラン・ジエチルエーテル、ボラン・ジメチルスルフィド等のボラン錯体；等が挙げられる。なかでも水素化ホウ素金属化合物が好ましく、水素化ホウ素ナトリウムがより好ましい。
【００２５】
かかる還元剤の使用量は、光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタナール１モルに対して、通常０．２５〜３モル、好ましくは０．３〜１．２モルである。
【００２６】
反応は、無溶媒でも実施できるが、通常、溶媒の存在下で実施される。溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン等の芳香族溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル等のアルコール溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル溶媒；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル等のエステル溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の塩素化脂肪族炭化水素溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、γ−ブチロラクトン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン等の非プロトン性極性溶媒；等が挙げられる。これら溶媒は単独で用いてもよいし、２種以上を同時に用いてもよい。なかでも、アルコール溶媒が好ましく、メタノール、エタノール、２−プロパノールがより好ましく、メタノールがさらに好ましい。
【００２７】
溶媒の使用量は、光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタナール１ｋｇに対して、通常１〜１００Ｌ、好ましくは３〜３０Ｌである。
【００２８】
反応温度は、通常−３０〜７０℃、好ましくは０〜４０℃である。反応時間は、反応温度や試薬の使用量等にもよるが、通常１分〜５時間である。反応の進行は、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の通常の手段により確認できる。
【００２９】
本反応は、光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタナールと還元剤と、必要により溶媒とを混合することにより実施され、それらの混合順序は特に限定されない。好ましい混合順序としては、溶媒と光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタナールの混合物に、還元剤を加えていく方法が挙げられる。ここで、還元剤は溶媒に分散されていてもよい。
【００３０】
反応終了後の反応混合物には、光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オールが含まれており、これをそのまま次のニトロ基の還元に供してもよいし、例えば、中和、抽出洗浄、水洗、濃縮等の通常の後処理に付し、必要に応じ、再結晶、蒸留、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の精製処理に付した後にニトロ基の還元に供してもよい。工業的なプロセス短縮の観点からは、反応混合物をそのまま次のニトロ基の還元に供することが好ましい。
【００３１】
次に、光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オールのニトロ基の還元について説明する。
【００３２】
ニトロ基を還元は、反応条件下で、光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オールが有する塩素原子やフェニル基や水酸基等の基よりも、ニトロ基を優先的に還元する条件で実施される。この条件に適う反応としては、水素添加反応や、ハロゲン化ニッケルの存在下で水素化ホウ素金属化合物を還元剤として用いる反応が挙げられる。なかでも、水素添加反応が好ましい。
【００３３】
水素添加反応は、通常、金属触媒の存在下で光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オールと水素とを接触させることにより行われる。金属触媒としては、例えば、スポンジニッケル、スポンジコバルト等が挙げられ、スポンジニッケルが好ましい。
【００３４】
金属触媒の使用量は、光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オール１ｋｇに対して、通常０．０１〜１ｋｇ、好ましくは０．１〜０．６ｋｇである。
【００３５】
反応は、通常、溶媒の存在下で実施される。溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン等の芳香族溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル等のアルコール溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル溶媒；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル等のエステル溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、γ−ブチロラクトン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン等の非プロトン性極性溶媒；等が挙げられる。これら溶媒は単独で用いてもよいし、２種以上を同時に用いてもよい。なかでも、アルコール溶媒が好ましく、メタノール、エタノール、２−プロパノールがより好ましく、エタノール、２−プロパノールがさらに好ましい。
【００３６】
溶媒の使用量は、光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オール１ｋｇに対して、通常１〜１００Ｌ、好ましくは３〜３０Ｌである。
【００３７】
反応温度は、通常０〜１２０℃、好ましくは５０〜１００℃である。反応時の水素圧力は通常０．１〜５ＭＰａ、好ましくは０．２〜０．８ＭＰａである。反応時間は、反応温度や試薬の使用量等にもよるが、通常１時間〜１２時間である。反応の進行は、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の通常の手段により確認できる。
【００３８】
反応終了後の反応混合物には、光学活性な４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン−１−オールが含まれており、例えば、濾過等の固液分離処理により金属触媒を除去した後の反応混合物を、中和、抽出洗浄、水洗、濃縮等の通常の後処理に付し、必要に応じ、再結晶、蒸留、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の精製処理に付すことにより、光学活性な４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン−１−オールを単離することができる。また、該化合物を、塩酸、硫酸、燐酸、硝酸等の鉱酸塩や、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、安息香酸、マンデル酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸等の有機酸塩として取り出してもよい。
【００３９】
ここからは、ハロゲン化ニッケルの存在下で水素化ホウ素金属化合物を還元剤として用いて光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オールのニトロ基を還元する方法について説明する。
【００４０】
ハロゲン化ニッケルとしては、例えば塩化ニッケル、臭化ニッケル等が挙げられ、塩化ニッケルが好ましい。水素化ホウ素金属化合物としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素カルシウム等が挙げられ、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
【００４１】
ハロゲン化ニッケルの使用量は、光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オール１モルに対して、通常０．０１〜０．５モル、好ましくは０．０５〜０．３モルである。水素化ホウ素金属化合物の使用量は、光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オール１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは２〜４モルである。
【００４２】
反応は、通常、溶媒の存在下で実施される。溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン等の芳香族溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル等のアルコール溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル溶媒；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル等のエステル溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の塩素化脂肪族炭化水素溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、γ−ブチロラクトン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン等の非プロトン性極性溶媒；等が挙げられる。これら溶媒は単独で用いてもよいし、２種以上を同時に用いてもよい。なかでも、アルコール溶媒が好ましく、メタノール、エタノール、２−プロパノールがより好ましく、メタノールがさらに好ましい。
【００４３】
溶媒の使用量は、光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オール１ｋｇに対して、通常１〜１００Ｌ、好ましくは３〜３０Ｌである。
【００４４】
反応温度は、通常−２０〜８０℃、好ましくは１０〜５０℃である。反応時間は、反応温度や試薬の使用量等にもよるが、通常５分〜６時間である。反応の進行は、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の通常の手段により確認できる。
【００４５】
本反応は、必要により溶媒の存在下、光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オールとハロゲン化ニッケルと水素化ホウ素金属化合物とを混合することにより実施され、それらの混合順序に特に限定はないが、通常、光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オールとハロゲン化ニッケルと溶媒との混合物中に、水素化ホウ素金属化合物を添加していく方法が好ましい。
【００４６】
反応終了後の反応混合物には、光学活性な４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン−１−オールが含まれており、例えば、該混合物を中和、抽出洗浄、水洗、濃縮等の通常の後処理に付し、必要に応じ、再結晶、蒸留、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の精製処理に付すことにより、光学活性な４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン−１−オールを単離することができる。また、該化合物を、塩酸、硫酸、燐酸、硝酸等の鉱酸塩や、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、安息香酸、マンデル酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸等の有機酸塩として取り出してもよい。
【実施例】
【００４７】
以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００４８】
実施例で得られた生成物の鏡像異性体過剰率は、高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣと略記する。）により求めた。その分析条件は、以下のとおり。
＜ＨＰＬＣ分析条件＞
カラム：ダイセル化学工業株式会社製 ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）
ＡＤ−ＲＨ ４．６×１５０ｍｍ
移動相：（Ａ）水，（Ｂ）アセトニトリル，（Ａ）／（Ｂ）＝ ７０／３０
流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２１０ｎｍ
【００４９】
参考例１：（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒド
窒素雰囲気下、３，４−ジクロロベンズアルデヒド５．０ｇ（２９ｍｍｏｌ）をトルエン２５ｍＬに溶解させ、そこにトリフェニルホスホラニリデンアセトアルデヒド１０．６ｇ（３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で１時間加熱撹拌した後、さらに８０℃で４時間加熱撹拌した。該混合物を４０℃まで冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル２５ｍＬを加え、不溶物をろ別した。ろ液を４０℃で減圧濃縮した後、得られた残渣にｔ−ブチルメチルエーテル２５ｍＬを加え、不溶物をろ別した。ろ液を４０℃で減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１）により精製し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒド３．８ｇ（収率６６％）を得た。
【００５０】
参考例２：（Ｓ）−２−（ジフェニル（トリメチルシリルオキシ）メチル）ピロリジン
（Ｓ）−ジフェニル（ピロリジン−２−イル）メタノール（東京化成工業株式会社製）３．８０ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）とイミダゾール４．０８ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍＬに加えた。そこに、トリメチルシリルクロリド４．８９ｇ（４５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。得られた反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで２回抽出した。それぞれ得られた有機層を合一し、硫酸ナトリウムで脱水処理し、該処理後の有機層を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：９）で精製することにより、油状物として、（Ｓ）−２−（ジフェニル（トリメチルシリルオキシ）メチル）ピロリジン１．３７ｇ（収率２８％）を得た。
【００５１】
実施例１：（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタナール
窒素雰囲気下、参考例１で得た（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒド４０２ｍｇ（２ｍｍｏｌ）をメタノール４ｍＬに溶解させ、そこにニトロメタン２４４ｍｇ（４ｍｍｏｌ）、安息香酸４９．０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）および参考例２で得た（Ｓ）−２−（ジフェニル（トリメチルシリルオキシ）メチル）ピロリジン６５．０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。該混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。それぞれ得られた有機層を合一して、１０重量％クエン酸水溶液で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで脱水処理し、該処理後の有機層を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：９）により精製し、（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタナール４６１ｍｇ（収率８８％）を淡黄色油状物として得た。
得られた（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタナールを約１ｍｇ量り取り、０．１重量％水素化ホウ素ナトリウムメタノール溶液０．５ｍＬと混合して１分間振とうした後、そこに１０重量％塩酸を１滴加えて混合し、得られた混合物をＨＰＬＣで測定したところ、３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタナールの鏡像異性体過剰率は９３％ｅｅ（Ｓ体）であった。
１Ｈ−ＮＭＲデータ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：９．７１（１Ｈ，ｓ）、７．０８〜７．４７（３Ｈ，ｍ）、４．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，７．２Ｈｚ）、４．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ）、４．０３〜４．０７（１Ｈ，ｍ）、２．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
【００５２】
実施例２：（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オール
窒素雰囲気下、参考例１の方法で合成した（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒド２．０１ｇ（１０ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶解させ、そこにニトロメタン１．６ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）、安息香酸２４４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）および参考例２で得た（Ｓ）−２−（ジフェニル（トリメチルシリルオキシ）メチル）ピロリジン３２６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。該混合物を氷冷しながら、そこに水素化ホウ素ナトリウム０．３７８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、そこに１０重量％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、それぞれ得られた有機層を合一して、飽和重曹水で１回、次いで５重量％食塩水で１回、それぞれ洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで脱水処理し、該処理後の有機層を濃縮することにより、（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オールの粗製物２．６７ｇを得た。
得られた粗製物をＨＰＬＣにより測定したところ、３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オールの鏡像異性体過剰率は９３％ｅｅ（Ｓ体）であった。
１Ｈ−ＮＭＲデータ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：７．０７〜７．４３（３Ｈ，ｍ）、４．６７（１Ｈ，ｄｄ）、４．５８（１Ｈ，ｄｄ）、３．６１〜３．７３（２Ｈ，ｍ）、３．４４〜３．５０（１Ｈ，ｍ）、１．８２〜１．９９（２Ｈ，ｍ）
【００５３】
実施例３：（Ｓ）−４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン−１−オール
７０ｍＬ容のオートクレーブ反応装置に、実施例２で得た（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オールの粗製物２．６１ｇと２−プロパノール２６ｍＬとを仕込み、そこに、スポンジニッケル（川研ファインケミカル株式会社製ＰＬ−９Ｔ（ロット番号１０６９、ウェット品））１．３ｇを加えた。気相部を水素雰囲気にした後、混合物を７５〜８５℃で約５時間攪拌した。反応中の水素圧は、約０．５Ｍｐａであった。反応終了後の混合物を室温に冷却し、水素をパージした後、触媒をろ別した。得られた溶液を減圧下に濃縮し、ｔ−ブチルメチルエーテル１０ｍＬおよび５重量％シュウ酸水溶液２０ｍＬを加え分液した。有機層をさらに５重量％シュウ酸水溶液２０ｍＬで抽出した。それぞれ得られた水層を合一した後、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液で水層のｐＨを１３にした。得られた混合物をｔ−ブチルメチルエーテル５０ｍＬで２回抽出し、それぞれ得られた有機層を合一して、該有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬで洗浄し、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液１０ｍＬで洗浄した。洗浄後の有機層を硫酸ナトリウムで脱水処理し、該処理後の有機層を濃縮して濃縮残渣を得た。ヘプタンとｔ−ブチルメチルエーテルを用いて、該濃縮残渣を晶析処理することにより、（Ｓ）−４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン−１−オール１．８１ｇ（実施例２からの通算収率８０％）を白色結晶として得た。
【００５４】
実施例４：（Ｓ）−４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン−１−オール （Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オール７９２ｍｇ（３ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解し、そこに塩化ニッケル（II）７８．０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を氷冷しながら、そこに水素化ホウ素ナトリウム３４０ｍｇ（９ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えた。得られた混合物を、氷冷しながら１時間、さらに室温で１時間、それぞれ撹拌した。該混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ１に調整し、そこにｔ−ブチルメチルエーテルを加えて分液した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で抽出し、それぞれ得られた水層を合一して、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１２に調製し、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、洗浄後の有機層を硫酸ナトリウムで脱水処理した。該処理後の有機層を濃縮することにより、（Ｓ）−４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン−１−オール２２０ｍｇ（収率３１％）を淡黄色の固体として得た。
【産業上の利用可能性】
【００５５】
光学活性な４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン−１−オールは、例えば、抗欝剤、抗不安剤として有用なＳａｒｅｄｕｔａｎｔ（例えば、特表２００２−５４２２８１号公報参照。）等の医薬品の合成中間体として有用であり、本発明は、かかる化合物の工業的な製造方法として利用可能である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性な４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン−１−オールの製造方法およびその中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性な４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン−１−オールの製造方法としては、例えば、３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸を光学活性なＮ−メチルグルカミンで光学分割した後に還元する方法（特許文献１参照。）が知られている。しかしながら、かかる方法は少なくとも化学量論量の光学分割剤が必要であるため、工業的には、より光学活性化剤の使用量が少ない製造方法の開発が望まれていた。
【０００３】
【特許文献１】特開平８−１７６１０８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
このような状況のもと、本発明者らは、光学活性な４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン−１−オールの工業的に有利な製造方法について鋭意検討したところ、触媒量の光学活性なピロリジン化合物の存在下で、３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒドとニトロメタンとを反応させ、得られた化合物を順次還元することにより、光学活性な４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン−１−オールが効率よく得られることを見出した。また、上記反応の途中段階で、新規な化合物である光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタナールおよび光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オールが得られることも見出し、本発明に至った。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
すなわち、本発明は、式（Ｉ）
（式中、Ａｒはフェニル基（該フェニル基は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよい。）を表わし、Ｚは水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基または炭素数３〜２４のトリアルキルシリル基を表わし、＊は当該炭素原子が光学活性中心であることを表わす。）
で示される光学活性なピロリジン化合物の存在下、３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒドとニトロメタンとを反応させて光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタナールを得、次いで、該光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタナールのホルミル基を還元して光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オールを得、次いで、該光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オールのニトロ基を還元することを特徴とする光学活性な４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン−１−オールの製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、光学活性化剤の使用量が触媒量であっても、十分な光学活性を有する目的物が得られるため、工業的に有利である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
以下、本発明を詳細に説明する。なお、本発明において「光学活性な」とは、一方の鏡像異性体のみが存在することを意味するのみならず、一方の鏡像異性体が他方の鏡像異性体よりも過剰に存在することをも意味する。
【０００８】
まず、上記（Ｉ）で示される光学活性なピロリジン化合物（以下、光学活性ピロリジン化合物（Ｉ）と略記する。）について説明する。式（Ｉ）においてＡｒで示されるフェニル基上に置換していてもよい基のうち、炭素数１〜１２のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基等が挙げられ、なかでもメチル基およびｔ−ブチル基が好ましい。炭素数１〜１２のアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基、ウンデシルオキシ基、ドデシルオキシ基等が挙げられ、なかでもメトキシ基およびｔ−ブトキシ基が好ましい。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、なかでもフッ素原子および塩素原子が好ましい。Ａｒとしては、無置換のフェニル基がより好ましい。
【０００９】
Ｚで示される基のうち、炭素数１〜１２のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基等が挙げられ、なかでもメチル基が好ましい。炭素数３〜２４のトリアルキルシリル基とは、ケイ素原子に炭素数１〜８のアルキル基がそれぞれ独立に３つ結合した１価の基を表わし、その具体例としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリプロピルシリル基、トリブチルシリル基、トリペンチルシリル基、トリヘキシルシリル基、トリヘプチルシリル基、トリオクチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられ、なかでもトリメチルシリル基が好ましい。Ｚとしては、トリメチルシリル基がより好ましい。
【００１０】
光学活性ピロリジン化合物（Ｉ）としては、例えば、光学活性ジフェニル（ピロリジン−２−イル）メタノール、光学活性２−（ジフェニル（トリメチルシリルオキシ）メチル）ピロリジン、光学活性２−（ジフェニル（トリエチルシリルオキシ）メチル）ピロリジン、光学活性２−（ジフェニル（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピロリジン、光学活性２−（ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル（トリメチルシリルオキシ）メチル）ピロリジン等が挙げられる。光学活性２−（ジフェニル（トリメチルシリルオキシ）メチル）ピロリジンが好ましい。
【００１１】
光学活性ピロリジン化合物（Ｉ）のうち、光学活性ジフェニル（ピロリジン−２−イル）メタノールは市販のものを用いることができるが、光学活性プロリンを原料として任意の公知の方法により製造して用いることもできる。また、式（Ｉ）におけるＺが炭素数１〜１２のアルキル基または炭素数３〜２４のトリアルキルシリル基であるときは、例えば、光学活性ジフェニル（ピロリジン−２−イル）メタノールをトリメチルシリルクロリドとを反応させる方法（例えば、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４４，４２１２（２００５）のＳｕｐｐｏｒｔｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ参照。）等の公知のエーテル化方法に準じて製造することができる。
【００１２】
次に、光学活性ピロリジン化合物（Ｉ）の存在下、３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒドとニトロメタンとを反応させる方法について説明する。
【００１３】
３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒドは、例えば、３，４−ジクロロベンズアルデヒドとトリフェニルホスホラニリデンアセトアルデヒドとを反応させる方法等の公知の方法に準じて製造することができる。
【００１４】
ニトロメタンは、通常、市販のものが利用できるが、任意の公知の方法により製造してもよい。その使用量は、３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒド１モルに対して、通常１〜２０モル、好ましくは２〜６モルである。
【００１５】
光学活性ピロリジン化合物（Ｉ）の使用量は、３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒド１モルに対して、通常０．００１〜０．３モル、好ましくは０．００５〜０．２モルである。
【００１６】
反応は、無溶媒でも実施できるが、通常、溶媒の存在下で実施される。溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン等の芳香族溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル等のアルコール溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル溶媒；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル等のエステル溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の塩素化脂肪族炭化水素溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、γ−ブチロラクトン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン等の非プロトン性極性溶媒；等が挙げられる。これら溶媒は単独で用いてもよいし、２種以上を同時に用いてもよい。なかでも、アルコール溶媒が好ましく、メタノール、エタノール、２−プロパノールがより好ましく、メタノールがさらに好ましい。
【００１７】
溶媒の使用量は、特に限定されないが、３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒド１ｋｇに対して、通常１〜１００Ｌ、好ましくは３〜３０Ｌである。
【００１８】
反応温度は、通常−３０〜７０℃、好ましくは０〜４０℃である。反応時間は、反応温度や試薬の使用量等にもよるが、通常１〜１２０時間である。反応の進行は、例えばガスクロマトグラフィーや液体クロマトグラフィー等の通常の分析手段により確認することができる。
【００１９】
有機酸の存在下で本反応を実施することが、収率の観点から好ましい。有機酸としては、安息香酸、ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホン酸、フェノール（以上４つの酸のフェニル基は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよい。）、脂肪族カルボン酸、脂肪族スルホン酸、脂肪族スルホンアミド（以上３つの酸の脂肪族基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルキル基である）等が挙げられる。なかでも、安息香酸（該安息香酸のフェニル基は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基で置換されていてもよい）が好ましく、無置換の安息香酸がより好ましい。
【００２０】
有機酸の使用量は、３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒド１モルに対して、通常０．００１〜０．４モル、好ましくは０．０１〜０．３モルである。
【００２１】
本反応は、光学活性ピロリジン化合物（Ｉ）と３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒドとニトロメタンと、必要により溶媒と有機酸とを混合することにより実施され、それらの混合順序は特に限定されない。好ましい混合順序としては、溶媒の存在下で３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒドと有機酸とを混合し、そこにニトロメタンを加えていく方法、あるいは、溶媒の存在下で有機酸とニトロメタンとを混合し、そこに３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒドを加えていく方法が挙げられる。
【００２２】
反応終了後の反応混合物には、光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタナールが含まれており、これをそのまま次のホルミル基の還元に供してもよいし、例えば、中和、抽出洗浄、水洗、濃縮等の通常の後処理に付し、必要に応じ、再結晶、蒸留、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の精製処理に付した後にホルミル基の還元に供してもよい。工業的なプロセス短縮の観点からは、反応混合物をそのまま次のホルミル基の還元に供することが好ましい。
【００２３】
次に、光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタナールのホルミル基の還元について説明する。
【００２４】
ホルミル基の還元は、光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタナールが有するニトロ基やフェニル基や塩素原子等の基よりも、ホルミル基を優先的に還元する条件で実施される。この条件に適う還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム等の水素化ホウ素金属化合物；水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の水素化アルミニウム化合物；ボラン・テトラヒドロフラン、ボラン・ジエチルエーテル、ボラン・ジメチルスルフィド等のボラン錯体；等が挙げられる。なかでも水素化ホウ素金属化合物が好ましく、水素化ホウ素ナトリウムがより好ましい。
【００２５】
かかる還元剤の使用量は、光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタナール１モルに対して、通常０．２５〜３モル、好ましくは０．３〜１．２モルである。
【００２６】
反応は、無溶媒でも実施できるが、通常、溶媒の存在下で実施される。溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン等の芳香族溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル等のアルコール溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル溶媒；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル等のエステル溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の塩素化脂肪族炭化水素溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、γ−ブチロラクトン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン等の非プロトン性極性溶媒；等が挙げられる。これら溶媒は単独で用いてもよいし、２種以上を同時に用いてもよい。なかでも、アルコール溶媒が好ましく、メタノール、エタノール、２−プロパノールがより好ましく、メタノールがさらに好ましい。
【００２７】
溶媒の使用量は、光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタナール１ｋｇに対して、通常１〜１００Ｌ、好ましくは３〜３０Ｌである。
【００２８】
反応温度は、通常−３０〜７０℃、好ましくは０〜４０℃である。反応時間は、反応温度や試薬の使用量等にもよるが、通常１分〜５時間である。反応の進行は、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の通常の手段により確認できる。
【００２９】
本反応は、光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタナールと還元剤と、必要により溶媒とを混合することにより実施され、それらの混合順序は特に限定されない。好ましい混合順序としては、溶媒と光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタナールの混合物に、還元剤を加えていく方法が挙げられる。ここで、還元剤は溶媒に分散されていてもよい。
【００３０】
反応終了後の反応混合物には、光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オールが含まれており、これをそのまま次のニトロ基の還元に供してもよいし、例えば、中和、抽出洗浄、水洗、濃縮等の通常の後処理に付し、必要に応じ、再結晶、蒸留、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の精製処理に付した後にニトロ基の還元に供してもよい。工業的なプロセス短縮の観点からは、反応混合物をそのまま次のニトロ基の還元に供することが好ましい。
【００３１】
次に、光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オールのニトロ基の還元について説明する。
【００３２】
ニトロ基を還元は、反応条件下で、光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オールが有する塩素原子やフェニル基や水酸基等の基よりも、ニトロ基を優先的に還元する条件で実施される。この条件に適う反応としては、水素添加反応や、ハロゲン化ニッケルの存在下で水素化ホウ素金属化合物を還元剤として用いる反応が挙げられる。なかでも、水素添加反応が好ましい。
【００３３】
水素添加反応は、通常、金属触媒の存在下で光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オールと水素とを接触させることにより行われる。金属触媒としては、例えば、スポンジニッケル、スポンジコバルト等が挙げられ、スポンジニッケルが好ましい。
【００３４】
金属触媒の使用量は、光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オール１ｋｇに対して、通常０．０１〜１ｋｇ、好ましくは０．１〜０．６ｋｇである。
【００３５】
反応は、通常、溶媒の存在下で実施される。溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン等の芳香族溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル等のアルコール溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル溶媒；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル等のエステル溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、γ−ブチロラクトン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン等の非プロトン性極性溶媒；等が挙げられる。これら溶媒は単独で用いてもよいし、２種以上を同時に用いてもよい。なかでも、アルコール溶媒が好ましく、メタノール、エタノール、２−プロパノールがより好ましく、エタノール、２−プロパノールがさらに好ましい。
【００３６】
溶媒の使用量は、光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オール１ｋｇに対して、通常１〜１００Ｌ、好ましくは３〜３０Ｌである。
【００３７】
反応温度は、通常０〜１２０℃、好ましくは５０〜１００℃である。反応時の水素圧力は通常０．１〜５ＭＰａ、好ましくは０．２〜０．８ＭＰａである。反応時間は、反応温度や試薬の使用量等にもよるが、通常１時間〜１２時間である。反応の進行は、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の通常の手段により確認できる。
【００３８】
反応終了後の反応混合物には、光学活性な４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン−１−オールが含まれており、例えば、濾過等の固液分離処理により金属触媒を除去した後の反応混合物を、中和、抽出洗浄、水洗、濃縮等の通常の後処理に付し、必要に応じ、再結晶、蒸留、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の精製処理に付すことにより、光学活性な４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン−１−オールを単離することができる。また、該化合物を、塩酸、硫酸、燐酸、硝酸等の鉱酸塩や、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、安息香酸、マンデル酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸等の有機酸塩として取り出してもよい。
【００３９】
ここからは、ハロゲン化ニッケルの存在下で水素化ホウ素金属化合物を還元剤として用いて光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オールのニトロ基を還元する方法について説明する。
【００４０】
ハロゲン化ニッケルとしては、例えば塩化ニッケル、臭化ニッケル等が挙げられ、塩化ニッケルが好ましい。水素化ホウ素金属化合物としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素カルシウム等が挙げられ、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
【００４１】
ハロゲン化ニッケルの使用量は、光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オール１モルに対して、通常０．０１〜０．５モル、好ましくは０．０５〜０．３モルである。水素化ホウ素金属化合物の使用量は、光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オール１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは２〜４モルである。
【００４２】
反応は、通常、溶媒の存在下で実施される。溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン等の芳香族溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル等のアルコール溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル溶媒；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル等のエステル溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の塩素化脂肪族炭化水素溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、γ−ブチロラクトン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン等の非プロトン性極性溶媒；等が挙げられる。これら溶媒は単独で用いてもよいし、２種以上を同時に用いてもよい。なかでも、アルコール溶媒が好ましく、メタノール、エタノール、２−プロパノールがより好ましく、メタノールがさらに好ましい。
【００４３】
溶媒の使用量は、光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オール１ｋｇに対して、通常１〜１００Ｌ、好ましくは３〜３０Ｌである。
【００４４】
反応温度は、通常−２０〜８０℃、好ましくは１０〜５０℃である。反応時間は、反応温度や試薬の使用量等にもよるが、通常５分〜６時間である。反応の進行は、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の通常の手段により確認できる。
【００４５】
本反応は、必要により溶媒の存在下、光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オールとハロゲン化ニッケルと水素化ホウ素金属化合物とを混合することにより実施され、それらの混合順序に特に限定はないが、通常、光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オールとハロゲン化ニッケルと溶媒との混合物中に、水素化ホウ素金属化合物を添加していく方法が好ましい。
【００４６】
反応終了後の反応混合物には、光学活性な４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン−１−オールが含まれており、例えば、該混合物を中和、抽出洗浄、水洗、濃縮等の通常の後処理に付し、必要に応じ、再結晶、蒸留、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の精製処理に付すことにより、光学活性な４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン−１−オールを単離することができる。また、該化合物を、塩酸、硫酸、燐酸、硝酸等の鉱酸塩や、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、安息香酸、マンデル酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸等の有機酸塩として取り出してもよい。
【実施例】
【００４７】
以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００４８】
実施例で得られた生成物の鏡像異性体過剰率は、高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣと略記する。）により求めた。その分析条件は、以下のとおり。
＜ＨＰＬＣ分析条件＞
カラム：ダイセル化学工業株式会社製 ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）
ＡＤ−ＲＨ ４．６×１５０ｍｍ
移動相：（Ａ）水，（Ｂ）アセトニトリル，（Ａ）／（Ｂ）＝ ７０／３０
流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２１０ｎｍ
【００４９】
参考例１：（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒド
窒素雰囲気下、３，４−ジクロロベンズアルデヒド５．０ｇ（２９ｍｍｏｌ）をトルエン２５ｍＬに溶解させ、そこにトリフェニルホスホラニリデンアセトアルデヒド１０．６ｇ（３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で１時間加熱撹拌した後、さらに８０℃で４時間加熱撹拌した。該混合物を４０℃まで冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル２５ｍＬを加え、不溶物をろ別した。ろ液を４０℃で減圧濃縮した後、得られた残渣にｔ−ブチルメチルエーテル２５ｍＬを加え、不溶物をろ別した。ろ液を４０℃で減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１）により精製し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒド３．８ｇ（収率６６％）を得た。
【００５０】
参考例２：（Ｓ）−２−（ジフェニル（トリメチルシリルオキシ）メチル）ピロリジン
（Ｓ）−ジフェニル（ピロリジン−２−イル）メタノール（東京化成工業株式会社製）３．８０ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）とイミダゾール４．０８ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍＬに加えた。そこに、トリメチルシリルクロリド４．８９ｇ（４５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。得られた反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで２回抽出した。それぞれ得られた有機層を合一し、硫酸ナトリウムで脱水処理し、該処理後の有機層を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：９）で精製することにより、油状物として、（Ｓ）−２−（ジフェニル（トリメチルシリルオキシ）メチル）ピロリジン１．３７ｇ（収率２８％）を得た。
【００５１】
実施例１：（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタナール
窒素雰囲気下、参考例１で得た（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒド４０２ｍｇ（２ｍｍｏｌ）をメタノール４ｍＬに溶解させ、そこにニトロメタン２４４ｍｇ（４ｍｍｏｌ）、安息香酸４９．０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）および参考例２で得た（Ｓ）−２−（ジフェニル（トリメチルシリルオキシ）メチル）ピロリジン６５．０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。該混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。それぞれ得られた有機層を合一して、１０重量％クエン酸水溶液で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで脱水処理し、該処理後の有機層を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：９）により精製し、（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタナール４６１ｍｇ（収率８８％）を淡黄色油状物として得た。
得られた（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタナールを約１ｍｇ量り取り、０．１重量％水素化ホウ素ナトリウムメタノール溶液０．５ｍＬと混合して１分間振とうした後、そこに１０重量％塩酸を１滴加えて混合し、得られた混合物をＨＰＬＣで測定したところ、３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタナールの鏡像異性体過剰率は９３％ｅｅ（Ｓ体）であった。
１Ｈ−ＮＭＲデータ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：９．７１（１Ｈ，ｓ）、７．０８〜７．４７（３Ｈ，ｍ）、４．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，７．２Ｈｚ）、４．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ）、４．０３〜４．０７（１Ｈ，ｍ）、２．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
【００５２】
実施例２：（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オール
窒素雰囲気下、参考例１の方法で合成した（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒド２．０１ｇ（１０ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶解させ、そこにニトロメタン１．６ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）、安息香酸２４４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）および参考例２で得た（Ｓ）−２−（ジフェニル（トリメチルシリルオキシ）メチル）ピロリジン３２６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。該混合物を氷冷しながら、そこに水素化ホウ素ナトリウム０．３７８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、そこに１０重量％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、それぞれ得られた有機層を合一して、飽和重曹水で１回、次いで５重量％食塩水で１回、それぞれ洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで脱水処理し、該処理後の有機層を濃縮することにより、（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オールの粗製物２．６７ｇを得た。
得られた粗製物をＨＰＬＣにより測定したところ、３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オールの鏡像異性体過剰率は９３％ｅｅ（Ｓ体）であった。
１Ｈ−ＮＭＲデータ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：７．０７〜７．４３（３Ｈ，ｍ）、４．６７（１Ｈ，ｄｄ）、４．５８（１Ｈ，ｄｄ）、３．６１〜３．７３（２Ｈ，ｍ）、３．４４〜３．５０（１Ｈ，ｍ）、１．８２〜１．９９（２Ｈ，ｍ）
【００５３】
実施例３：（Ｓ）−４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン−１−オール
７０ｍＬ容のオートクレーブ反応装置に、実施例２で得た（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オールの粗製物２．６１ｇと２−プロパノール２６ｍＬとを仕込み、そこに、スポンジニッケル（川研ファインケミカル株式会社製ＰＬ−９Ｔ（ロット番号１０６９、ウェット品））１．３ｇを加えた。気相部を水素雰囲気にした後、混合物を７５〜８５℃で約５時間攪拌した。反応中の水素圧は、約０．５Ｍｐａであった。反応終了後の混合物を室温に冷却し、水素をパージした後、触媒をろ別した。得られた溶液を減圧下に濃縮し、ｔ−ブチルメチルエーテル１０ｍＬおよび５重量％シュウ酸水溶液２０ｍＬを加え分液した。有機層をさらに５重量％シュウ酸水溶液２０ｍＬで抽出した。それぞれ得られた水層を合一した後、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液で水層のｐＨを１３にした。得られた混合物をｔ−ブチルメチルエーテル５０ｍＬで２回抽出し、それぞれ得られた有機層を合一して、該有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬで洗浄し、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液１０ｍＬで洗浄した。洗浄後の有機層を硫酸ナトリウムで脱水処理し、該処理後の有機層を濃縮して濃縮残渣を得た。ヘプタンとｔ−ブチルメチルエーテルを用いて、該濃縮残渣を晶析処理することにより、（Ｓ）−４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン−１−オール１．８１ｇ（実施例２からの通算収率８０％）を白色結晶として得た。
【００５４】
実施例４：（Ｓ）−４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン−１−オール （Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オール７９２ｍｇ（３ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解し、そこに塩化ニッケル（II）７８．０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を氷冷しながら、そこに水素化ホウ素ナトリウム３４０ｍｇ（９ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えた。得られた混合物を、氷冷しながら１時間、さらに室温で１時間、それぞれ撹拌した。該混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ１に調整し、そこにｔ−ブチルメチルエーテルを加えて分液した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で抽出し、それぞれ得られた水層を合一して、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１２に調製し、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、洗浄後の有機層を硫酸ナトリウムで脱水処理した。該処理後の有機層を濃縮することにより、（Ｓ）−４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン−１−オール２２０ｍｇ（収率３１％）を淡黄色の固体として得た。
【産業上の利用可能性】
【００５５】
光学活性な４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン−１−オールは、例えば、抗欝剤、抗不安剤として有用なＳａｒｅｄｕｔａｎｔ（例えば、特表２００２−５４２２８１号公報参照。）等の医薬品の合成中間体として有用であり、本発明は、かかる化合物の工業的な製造方法として利用可能である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
（式中、Ａｒはフェニル基（該フェニル基は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよい。）を表わし、Ｚは水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基または炭素数３〜２４のトリアルキルシリル基を表わし、＊は当該炭素原子が光学活性中心であることを表わす。）
で示される光学活性なピロリジン化合物の存在下、３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒドとニトロメタンとを反応させて光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタナールを得、次いで、該光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタナールのホルミル基を還元して光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オールを得、次いで、該光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オールのニトロ基を還元することを特徴とする光学活性な４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン−１−オールの製造方法。
【請求項２】
ホルミル基の還元が、水素化ホウ素金属化合物を用いて行われる請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
ホルミル基の還元が、水素化ホウ素ナトリウムを用いて行われる請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
ニトロ基の還元が、水素添加反応である請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
ニトロ基の還元が、スポンジニッケルまたはスポンジコバルトの存在下で行われる請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
ニトロ基の還元が、スポンジニッケルの存在下で行われる請求項４に記載の製造方法。
【請求項７】
ニトロ基の還元が、水素化ホウ素金属化合物を用いて行われる請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
ニトロ基の還元が、ハロゲン化ニッケルの存在下で水素化ホウ素ナトリウムを用いて行われる請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
ハロゲン化ニッケルが、塩化ニッケルである請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタナール。
【請求項１１】
光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オール。
【請求項１】
式（Ｉ）
（式中、Ａｒはフェニル基（該フェニル基は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよい。）を表わし、Ｚは水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基または炭素数３〜２４のトリアルキルシリル基を表わし、＊は当該炭素原子が光学活性中心であることを表わす。）
で示される光学活性なピロリジン化合物の存在下、３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒドとニトロメタンとを反応させて光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタナールを得、次いで、該光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタナールのホルミル基を還元して光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オールを得、次いで、該光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オールのニトロ基を還元することを特徴とする光学活性な４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン−１−オールの製造方法。
【請求項２】
ホルミル基の還元が、水素化ホウ素金属化合物を用いて行われる請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
ホルミル基の還元が、水素化ホウ素ナトリウムを用いて行われる請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
ニトロ基の還元が、水素添加反応である請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
ニトロ基の還元が、スポンジニッケルまたはスポンジコバルトの存在下で行われる請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
ニトロ基の還元が、スポンジニッケルの存在下で行われる請求項４に記載の製造方法。
【請求項７】
ニトロ基の還元が、水素化ホウ素金属化合物を用いて行われる請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
ニトロ基の還元が、ハロゲン化ニッケルの存在下で水素化ホウ素ナトリウムを用いて行われる請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
ハロゲン化ニッケルが、塩化ニッケルである請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタナール。
【請求項１１】
光学活性な３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロブタン−１−オール。
【公開番号】特開２００９−１９１００６（Ｐ２００９−１９１００６Ａ）
【公開日】平成２１年８月２７日（２００９．８．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−３２７６１（Ｐ２００８−３２７６１）
【出願日】平成２０年２月１４日（２００８．２．１４）
【出願人】（０００００２０９３）住友化学株式会社 (8,981)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年８月２７日（２００９．８．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年２月１４日（２００８．２．１４）
【出願人】（０００００２０９３）住友化学株式会社 (8,981)
【Ｆターム（参考）】
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