光学活性トランス−４−フルオロプロリン高純度品の製造方法
【課題】光学活性トランス−４−フルオロプロリン高純度品の製造方法を提供する。
【解決手段】光学活性シス−４−ヒドロキシプロリン保護体の脱ヒドロキシフッ素化反応において得られる、光学活性トランス−４−フルオロプロリン保護体（主生成物）と光学活性３，４−デヒドロプロリン保護体（副生成物）を含む反応生成物に対して、水素化反応およびカルボキシル基の保護基と２級アミノ基の保護基の脱保護反応を行うことにより、光学活性トランス−４−フルオロプロリン（目的物）と光学活性プロリン（不純物）を含む反応処理物に誘導して、目的物だけを選択的に回収する光学活性トランス−４−フルオロプロリンの製造方法を見出した。
本発明は、従来技術に比べて品質管理が行い易く、高純度品を簡便に且つ効率良く製造できる。
【解決手段】光学活性シス−４−ヒドロキシプロリン保護体の脱ヒドロキシフッ素化反応において得られる、光学活性トランス−４−フルオロプロリン保護体（主生成物）と光学活性３，４−デヒドロプロリン保護体（副生成物）を含む反応生成物に対して、水素化反応およびカルボキシル基の保護基と２級アミノ基の保護基の脱保護反応を行うことにより、光学活性トランス−４−フルオロプロリン（目的物）と光学活性プロリン（不純物）を含む反応処理物に誘導して、目的物だけを選択的に回収する光学活性トランス−４−フルオロプロリンの製造方法を見出した。
本発明は、従来技術に比べて品質管理が行い易く、高純度品を簡便に且つ効率良く製造できる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性トランス−４−フルオロプロリンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性トランス−４−フルオロプロリンは重要な医薬中間体である（非特許文献１、非特許文献２）。該化合物の製造方法においては光学活性シス−４−ヒドロキシプロリン保護体の立体反転を伴う脱ヒドロキシフッ素化反応が多用されるが、所望の光学活性トランス−４−フルオロプロリン保護体以外に相当量の光学活性３，４−デヒドロプロリン保護体を副生する（スキーム１を参照。Ｐ１はカルボキシル基の保護基を表し、Ｐ２は２級アミノ基の保護基を表す）。この段階での副生成物の除去や続く脱保護反応工程での副生成物由来不純物の除去を簡便に且つ効率良く行うことは困難であった。
【化１】
【０００３】
従来の除去方法としては、炭素−炭素２重結合にハロゲン系酸化剤を反応させて処理物を除去する方法（特許文献１）や、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンの段階でシクロヘキシルアミン塩に誘導して再結晶精製する方法（特許文献２）が開示されている。
【０００４】
また、本出願人は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンの段階で塩に誘導して再結晶精製する方法を出願している（特願２００９−２７８７９１号）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開２００６／０８０４０１号パンフレット
【特許文献２】米国特許４２４１０７６号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（米国），２００８年，第１２巻，ｐ．１８３−１９１
【非特許文献２】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（オランダ），２００６年，第１４巻，ｐ．６９００−６９１６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
光学活性トランス−４−フルオロプロリンは医薬中間体として高純度品が要求される。よって、本発明の目的は、光学活性トランス−４−フルオロプロリン高純度品の製造方法を提供することにある。
【０００８】
特許文献１は、炭素−炭素２重結合とハロゲン系酸化剤の反応が単純でなく、最終的に除去すべき処理物の構造を特定し難く、品質管理が必ずしも容易でなかった。
【０００９】
また、特許文献２と特願２００９−２７８７９１号は、塩への誘導、再結晶精製およびカルボキシル基への遊離を必要とし、操作が格段に簡便とは言えなかった。さらに、再結晶精製の除去効率も格段に高いとは言えなかった。
【００１０】
本発明に先立ち、上記の副生成物または該由来不純物の除去について予備検討を行ったところ（図１を参照）、ケース１から７の何れの対象化合物においても特許文献２と特願２００９−２７８７９１号の除去効率を大幅に上回る方法を見出すことはできなかった（再結晶精製および塩での再結晶精製は、有機合成における一般的な操作を採用した。ケース７は水素化反応後に行った）。
【化２】
【００１１】
この様に、光学活性トランス−４−フルオロプロリンの製造において品質管理が行い易く、高純度品を簡便に且つ効率良く製造できる方法が強く望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記の課題を踏まえて鋭意検討した結果、光学活性トランス−４−フルオロプロリンと光学活性プロリンの物性が大きく異なり、両化合物が容易に分離できることを見出した。つまり、光学活性トランス−４−フルオロプロリンの製造方法において、光学活性トランス−４−フルオロプロリン（目的物）と光学活性プロリン（不純物）を含む反応処理物から目的物だけを選択的に回収することを特徴とする製造方法を見出した。好適には、光学活性シス−４−ヒドロキシプロリン保護体の脱ヒドロキシフッ素化反応において得られる、光学活性トランス−４−フルオロプロリン保護体（主生成物）と光学活性３，４−デヒドロプロリン保護体（副生成物）を含む反応生成物に対して、水素化反応およびカルボキシル基の保護基と２級アミノ基の保護基の脱保護反応を行うことにより、光学活性トランス−４−フルオロプロリン（目的物）と光学活性プロリン（不純物）を含む反応処理物に誘導して、目的物だけを選択的に回収する光学活性トランス−４−フルオロプロリンの製造方法を見出した（スキーム２を参照）。さらに、原料基質である光学活性シス−４−ヒドロキシプロリン保護体のカルボキシル基の保護基としてはベンジル基が好ましく、また２級アミノ基の保護基としてはベンジルオキシカルボニル基が好ましい。これらの好適な保護基を組み合わせることにより、光学活性３，４−デヒドロプロリン保護体の炭素−炭素２重結合の水素化反応と、カルボキシル基の保護基と２級アミノ基の保護基の還元的脱保護反応（脱ベンジル化反応と脱ベンジルオキシカルボニル化反応）を同時に行うことができる。このことは、光学活性トランス−４−フルオロプロリン保護体と光学活性３，４−デヒドロプロリン保護体を含む反応生成物から光学活性トランス−４−フルオロプロリンと光学活性プロリンを含む反応処理物への誘導を１工程で行えることを意味し、本発明の好ましい態様である。
【化３】
【００１３】
すなわち、本発明は［発明１］から［発明５］を含み、光学活性トランス−４−フルオロプロリン高純度品の製造方法を提供する。
【００１４】
［発明１］
式［Ａ］
【化４】
【００１５】
で示される光学活性トランス−４−フルオロプロリンの製造方法において、式［Ａ］で示される光学活性トランス−４−フルオロプロリン（目的物）と式［Ｂ］
【化５】
【００１６】
で示される光学活性プロリン（不純物）を含む反応処理物から目的物だけを選択的に回収することを特徴とする製造方法。
【００１７】
［式中、＊は不斉炭素を表し、式［Ａ］の２位の絶対配置はＳ（Ｌ）体またはＲ（Ｄ）体を採り、式［Ａ］の２位と４位の相対配置はトランスを採る。式［Ａ］と式［Ｂ］の２位の立体化学は同じ絶対配置を採る］
［発明２］
一般式［１］
【化６】
【００１８】
で示されるシス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン保護体の脱ヒドロキシフッ素化反応において得られる、一般式［２］
【化７】
【００１９】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン保護体（主生成物）と一般式［３］
【化８】
【００２０】
で示される３，４−デヒドロ−Ｌ−プロリン保護体（副生成物）を含む反応生成物に対して、水素化反応およびカルボキシル基の保護基と２級アミノ基の保護基の脱保護反応を行うことにより、式［４］
【化９】
【００２１】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（目的物）と式［５］
【化１０】
【００２２】
で示されるＬ−プロリン（不純物）を含む反応処理物に誘導して、目的物だけを選択的に回収するトランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンの製造方法。
【００２３】
［式中、Ｐ１はアルキル基、置換アルキル基、ベンジル基または置換ベンジル基を表し、Ｐ２はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基またはトリフェニルメチル基を表す。］
［発明３］
式［６］
【化１１】
【００２４】
で示されるシス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン保護体の脱ヒドロキシフッ素化反応において得られる、式［７］
【化１２】
【００２５】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン保護体（主生成物）と式［８］
【化１３】
【００２６】
で示される３，４−デヒドロ−Ｌ−プロリン保護体（副生成物）を含む反応生成物に対して、水素化反応およびカルボキシル基の保護基と２級アミノ基の保護基の還元的脱保護反応を同時に行うことにより、式［４］
【化１４】
【００２７】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（目的物）と式［５］
【化１５】
【００２８】
で示されるＬ−プロリン（不純物）を含む反応処理物に誘導して、目的物だけを選択的に回収するトランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンの製造方法。
【００２９】
［式中、Ｂｎはベンジル基を表し、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基を表す］
［発明４］
一般式［９］
【化１６】
【００３０】
で示されるシス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン保護体の脱ヒドロキシフッ素化反応において得られる、一般式［１０］
【化１７】
【００３１】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリン保護体（主生成物）と一般式［１１］
【化１８】
【００３２】
で示される３，４−デヒドロ−Ｄ−プロリン保護体（副生成物）を含む反応生成物に対して、水素化反応およびカルボキシル基の保護基と２級アミノ基の保護基の脱保護反応を行うことにより、式［１２］
【化１９】
【００３３】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリン（目的物）と式［１３］
【化２０】
【００３４】
で示されるＤ−プロリン（不純物）を含む反応処理物に誘導して、目的物だけを選択的に回収するトランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンの製造方法。
【００３５】
［式中、Ｐ１はアルキル基、置換アルキル基、ベンジル基または置換ベンジル基を表し、Ｐ２はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基またはトリフェニルメチル基を表す。］
［発明５］
式［１４］
【化２１】
【００３６】
で示されるシス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン保護体の脱ヒドロキシフッ素化反応において得られる、式［１５］
【化２２】
【００３７】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリン保護体（主生成物）と式［１６］
【化２３】
【００３８】
で示される３，４−デヒドロ−Ｄ−プロリン保護体（副生成物）を含む反応生成物に対して、水素化反応およびカルボキシル基の保護基と２級アミノ基の保護基の還元的脱保護反応を同時に行うことにより、式［１２］
【化２４】
【００３９】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリン（目的物）と式［１３］
【化２５】
【００４０】
で示されるＤ−プロリン（不純物）を含む反応処理物に誘導して、目的物だけを選択的に回収するトランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンの製造方法。
【００４１】
［式中、Ｂｎはベンジル基を表し、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基を表す］
【発明の効果】
【００４２】
本発明が従来技術に比べて有利な点を以下に述べる。
【００４３】
本発明では、光学活性３，４−デヒドロプロリン保護体（副生成物）から光学活性プロリン（不純物）への誘導が好適な反応条件において定量的に進行し、目的物の光学活性トランス−４−フルオロプロリンに残存する可能性のある光学活性プロリンは、その分析方法や毒性データ等が豊富に利用できるため、品質管理が格段に行い易い。また、実施例１で開示している通り、光学活性トランス−４−フルオロプロリンと光学活性プロリンの分離は熱時攪拌洗浄程度の格段に簡便な操作で対応することができ、除去効率も格段に高い。さらに、カルボキシル基と２級アミノ基の好適な保護基を組み合わせることにより、光学活性トランス−４−フルオロプロリン高純度品を短工程で収率良く製造することができる。
【００４４】
本発明では、副生成物である光学活性３，４−デヒドロプロリン保護体の炭素−炭素２重結合に対して還元的な処理を行っており、特許文献１の酸化的な処理とは発明の思想において好対照である。
【００４５】
また、本発明では、スキーム２の脱ヒドロキシフッ素化反応が立体保持で進行した光学活性シス−４−フルオロプロリン保護体（４位立体異性体）に由来する不純物（図２を参照）も同時に除去することができる。
【化２６】
【００４６】
この様に、本発明は従来技術の問題点を解決した光学活性トランス−４−フルオロプロリン高純度品の製造方法である。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
本発明の光学活性トランス−４−フルオロプロリン高純度品の製造方法について詳細に説明する。
【００４８】
本発明の好適な製造方法は、「脱ヒドロキシフッ素化反応」、「水素化反応＆脱保護反応」および「不純物除去」の３工程から成る。発明１は、不純物除去工程に対応する。
【００４９】
最初に、脱ヒドロキシフッ素化反応工程について詳細に説明する。
【００５０】
脱ヒドロキシフッ素化反応工程では、一般式［１］または一般式［９］で示される光学活性シス−４−ヒドロキシプロリン保護体を脱ヒドロキシフッ素化剤と反応させることにより、一般式［２］または一般式［１０］で示される光学活性トランス−４−フルオロプロリン保護体（主生成物）と一般式［３］または一般式［１１］で示される光学活性３，４−デヒドロプロリン保護体（副生成物）を含む反応生成物を得る。この反応では、副生成物の光学活性３，４−デヒドロプロリン保護体以外にさらに光学活性４，５−デヒドロプロリン保護体（図３を参照）を少量副生する場合もあるが、同じ不純物である光学活性プロリンに同様に誘導され除去することができる。
【化２７】
【００５１】
一般式［１］または一般式［９］で示される光学活性シス−４−ヒドロキシプロリン保護体のＰ１は、アルキル基、置換アルキル基、ベンジル基または置換ベンジル基を表す。アルキル基は、炭素数が１から１２の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数が３以上の場合）である。置換アルキル基は、該アルキル基の任意の炭素原子上に、任意の数でさらに任意の組み合わせで置換基を有する。係る置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等の低級アルコキシ基等である。本明細書における“低級”は、炭素数が１から６の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数が３以上の場合）を表す。置換ベンジル基は、フェニル基の任意の炭素原子上に、任意の数でさらに任意の組み合わせで置換基を有する。係る置換基は、フッ素原子、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等の低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等の低級アルコキシ基等である。Ｐ１の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−クロロエチル基、２，２−ジクロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−メトキシエチル基、３−メトキシ−ｎ−プロピル基、４−メトキシ−ｎ−ブチル基、２−エトキシエチル基、３−エトキシ−ｎ−プロピル基、４−エトキシ−ｎ−ブチル基、ベンジル基、２−フルオロベンジル基、３−フルオロベンジル基、４−フルオロベンジル基、２−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、２−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基等が挙げられる。その中でもメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、２−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基および４−メチルベンジル基が好ましく、ベンジル基が特に好ましい。
【００５２】
一般式［１］または一般式［９］で示される光学活性シス−４−ヒドロキシプロリン保護体のＰ２は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基またはトリフェニルメチル基を表す。その中でもｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基およびベンジルオキシカルボニル基が好ましく、ベンジルオキシカルボニル基が特に好ましい。
【００５３】
一般式［１］または一般式［９］で示される光学活性シス−４−ヒドロキシプロリン保護体は、特許文献２、第５版実験化学講座１６有機化合物の合成ＩＶカルボン酸・アミノ酸・ペプチド（日本化学会編平成１７年丸善発行）の２アミノ酸・ペプチド、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（英国），１９９８年，第３９巻，ｐ．１１６９−１１７２等を参考にして同様に製造することができる。
【００５４】
脱ヒドロキシフッ素化剤としては、特に制限はないが、ＳＯ２Ｆ２／有機塩基（式中、ＳＯ２Ｆ２はスルフリルフルオリドを表す。有機塩基の存在下にＳＯ２Ｆ２と反応させることを意味する；特開２００６−２９０８７０号公報）、ＲｆＳＯ２Ｆ／有機塩基［式中、ＲｆはＣＦ３（トリフルオロメチル基）またはｎ−Ｃ４Ｆ９（ｎ−ノナフルオロブチル基）を表す。有機塩基の存在下にＲｆＳＯ２Ｆと反応させることを意味する；特開２００５−３３６１５１号公報］、３フッ化ジエチルアミノイオウ（ＤＡＳＴ；Ａ）、３フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノイオウ（Ｂ）、ヤロベンコ試薬（ＣＴＴ；Ｃ）、石川試薬（ＰＰＤＡ；Ｄ）、２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン（Ｅ）等が挙げられる（ＡからＥは図４を参照）。その中でもＳＯ２Ｆ２／有機塩基、Ｃ、ＤおよびＥが好ましく、ＳＯ２Ｆ２／有機塩基が特に好ましい。ＣおよびＤは、トリフルオロクロロエチレンまたはヘキサフルオロプロペンとジエチルアミンの付加物であるが、これら以外の類似する組み合わせ（例えば、テトラフルオロエチレン等のフルオロオレフィン、ジメチルアミン等の炭素数の異なるジアルキルアミン）から成る付加物も同様の脱ヒドロキシフッ素化能を期待することができるため、本発明における脱ヒドロキシフッ素化剤として扱う。上記の全ての脱ヒドロキシフッ素化剤は、低級アルコール、フッ化水素または「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下に用いることもでき、この様な態様も本発明における脱ヒドロキシフッ素化剤として扱う。その中でも好適なＳＯ２Ｆ２／有機塩基において、さらに「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下に脱ヒドロキシフッ素化反応を行う態様が特に好ましい。
【化２８】
【００５５】
好適なＳＯ２Ｆ２／有機塩基におけるＳＯ２Ｆ２の使用量は、一般式［１］または一般式［９］で示される光学活性シス−４−ヒドロキシプロリン保護体１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、０．８から１０モルが好ましく、０．９から５モルが特に好ましい。
【００５６】
好適なＳＯ２Ｆ２／有機塩基における有機塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）等が挙げられる。その中でもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジンおよび２，４，６−コリジンが好ましく、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミンおよびピリジンが特に好ましい。これらの有機塩基は単独でまたは組み合わせて用いることができる。
【００５７】
好適なＳＯ２Ｆ２／有機塩基における有機塩基の使用量は、一般式［１］または一般式［９］で示される光学活性シス−４−ヒドロキシプロリン保護体１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、０．８から２０モルが好ましく、０．９から１０モルが特に好ましい。
【００５８】
「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」における有機塩基は、上記の好適なＳＯ２Ｆ２／有機塩基における有機塩基を好適に採用することができる。
【００５９】
「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」における有機塩基とフッ化水素のモル比は、１００：１から１：１００の範囲で用いれば良く、５０：１から１：５０が好ましく、２５：１から１：２５が特に好ましい。アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ、２００９−２０１０カタログ）から市販されている「トリエチルアミン１モルとフッ化水素３モルからなる錯体」または「ピリジン〜３０％（〜１０モル％）とフッ化水素〜７０％（〜９０モル％）からなる錯体」を用いるのが便利である。
【００６０】
「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の使用量は、一般式［１］または一般式［９］で示される光学活性シス−４−ヒドロキシプロリン保護体１モルに対してフッ化物イオン（Ｆ−）として０．１モル以上を用いれば良く、０．３から３０モルが好ましく、０．５から２０モルが特に好ましい。
【００６１】
ＲｆＳＯ２Ｆ／有機塩基におけるＲｆＳＯ２Ｆの使用量、有機塩基および該使用量は、好適なＳＯ２Ｆ２／有機塩基において記載したＳＯ２Ｆ２の使用量、有機塩基および該使用量と同様である。
【００６２】
ＡからＥ等（類似付加物も対象）の使用量は、一般式［１］または一般式［９］で示される光学活性シス−４−ヒドロキシプロリン保護体１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、０．８から１０モルが好ましく、０．９から５モルが特に好ましい。
【００６３】
脱ヒドロキシフッ素化剤を低級アルコールまたはフッ化水素の存在下に用いる場合、該使用量は、一般式［１］または一般式［９］で示される光学活性シス−４−ヒドロキシプロリン保護体１モルに対して０．０１モル以上を用いれば良く、０．０２から３０モルが好ましく、０．０３から２０モルが特に好ましい。
【００６４】
反応溶媒としては、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。その中でもｎ−ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシドが好ましく、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルが特に好ましい。これらの反応溶媒は単独でまたは組み合わせて用いることができる。
【００６５】
反応溶媒の使用量は、一般式［１］または一般式［９］で示される光学活性シス−４−ヒドロキシプロリン保護体１モルに対して０．１Ｌ以上を用いれば良く、０．２から２０Ｌが好ましく、０．３から１０Ｌが特に好ましい。
【００６６】
反応温度は、−６０から＋１５０℃の範囲で行えば良く、−５０から＋１２５℃が好ましく、−４０から＋１００℃が特に好ましい。
【００６７】
反応時間は、２４時間以内の範囲で行えば良く、原料基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【００６８】
後処理は、有機合成における一般的な操作を採用することにより、一般式［２］または一般式［１０］で示される光学活性トランス−４−フルオロプロリン保護体（主生成物）と一般式［３］または一般式［１１］で示される光学活性３，４−デヒドロプロリン保護体（副生成物）を含む反応生成物を得ることができる。通常の後処理操作としては、反応終了液に無機塩基の水溶液を加えて有機溶媒で抽出し、回収有機層を水、食塩水または無機酸の水溶液で洗浄し、必要に応じて乾燥剤で乾燥し、有機溶媒を減圧除去することにより粗生成物を得ることができる。粗生成物は、必要に応じてカラムクロマトグラフィー等により高い純度に精製することができるが、副生成物の除去を簡便に且つ効率良く行うことは困難である。
【００６９】
次に、水素化反応＆脱保護反応工程について詳細に説明する。
【００７０】
水素化反応＆脱保護反応工程では、一般式［２］または一般式［１０］で示される光学活性トランス−４−フルオロプロリン保護体（主生成物）と一般式［３］または一般式［１１］で示される光学活性３，４−デヒドロプロリン保護体（副生成物）を含む反応生成物に対して、水素化反応およびカルボキシル基の保護基と２級アミノ基の保護基の脱保護反応を行うことにより、式［４］または式［１２］で示される光学活性トランス−４−フルオロプロリン（目的物）と式［５］または式［１３］で示される光学活性プロリン（不純物）を含む反応処理物に誘導する。この誘導では、光学活性３，４−デヒドロプロリン保護体の炭素−炭素２重結合の水素化反応条件においてカルボキシル基の保護基（Ｐ１）と２級アミノ基の保護基（Ｐ２）の脱保護反応を同時に行うことができれば、光学活性トランス−４−フルオロプロリン保護体と光学活性３，４−デヒドロプロリン保護体を含む反応生成物から光学活性トランス−４−フルオロプロリンと光学活性プロリンを含む反応処理物への誘導を１工程で行える。水素化反応およびカルボキシル基の保護基と２級アミノ基の保護基の脱保護反応の行う順序に制限はなく、任意の順序で行うことができる。また、好適な水素化反応条件を採用すれば４位フッ素原子の還元的脱フッ素化反応（水素原子への変換）は殆ど進行しない。仮に還元的脱フッ素化反応が少し進行しても、同じ不純物である光学活性プロリンに同様に誘導され除去することができる。
【００７１】
水素化反応について具体的に説明する。
【００７２】
水素化反応は、１０族の遷移金属触媒の存在下に水素（Ｈ２）と反応させることにより行う。本反応は、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、硫酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の酸または炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルアミン等の塩基の存在下に行うことにより円滑に進行する場合がある。脱保護反応を水素化反応の先に行う場合は、酸または塩基を原料基質の塩の形で供することもできる。しかしながら、好適な反応条件を採用することにより、必ずしも酸または塩基の存在下に行う必要はない。
【００７３】
１０族の遷移金属触媒としては、ニッケル触媒、パラジウム触媒、白金触媒が挙げられる。その中でもパラジウム触媒が好ましく、パラジウムスポンジ、パラジウム黒、パラジウム炭、パラジウムアルミナ、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム硫酸バリウム、水酸化パラジウム、酢酸パラジウムおよび塩化パラジウムが特に好ましい。
【００７４】
１０族の遷移金属触媒の使用量は、反応生成物に含まれる一般式［３］または一般式［１１］で示される光学活性３，４−デヒドロプロリン保護体１モルに対して０．０００００１モル以上を用いれば良く、０．００００１から０．３モルが好ましく、０．００００５から０．２モルが特に好ましい。
【００７５】
水素の使用量は、反応生成物に含まれる一般式［３］または一般式［１１］で示される光学活性３，４−デヒドロプロリン保護体１モルに対して１モル以上を用いれば良く、大過剰の水素雰囲気下（大気圧）で行うのが好ましく、大過剰の加圧条件下が特に好ましい。また、脱保護反応も同時に行う場合は、該反応に必要な水素の使用量を加味して用いれば良い。
【００７６】
大過剰の加圧条件下で行う場合の水素圧は、１０ＭＰａ以下で行えば良く、０．０１から５ＭＰａが好ましく、０．０５から３ＭＰａが特に好ましい。
【００７７】
水素化反応を酸または塩基の存在下に行う場合の該使用量は、一般式［２］または一般式［１０］で示される光学活性トランス−４−フルオロプロリン保護体と一般式［３］または一般式［１１］で示される光学活性３，４−デヒドロプロリン保護体を含む反応生成物トータル１モルに対して０．１モル以上を用いれば良く、０．２から３０モルが好ましく、０．３から２０モルが特に好ましい。
【００７８】
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系、水等が挙げられる。その中でもアルコール系および水が好ましく、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよび水が特に好ましい。これらの反応溶媒は単独でまたは組み合わせて用いることができる。
【００７９】
反応溶媒の使用量は、一般式［２］または一般式［１０］で示される光学活性トランス−４−フルオロプロリン保護体と一般式［３］または一般式［１１］で示される光学活性３，４−デヒドロプロリン保護体を含む反応生成物トータル１モルに対して０．１Ｌ以上を用いれば良く、０．２から３０Ｌが好ましく、０．３から２０Ｌが特に好ましい。
【００８０】
反応時間は、４８時間以内の範囲で行えば良く、原料基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【００８１】
後処理は、有機合成における一般的な操作を採用することにより、一般式［４］または一般式［１２］で示される光学活性トランス−４−フルオロプロリンと一般式［５］または一般式［１３］で示される光学活性プロリンを含む反応処理物を得ることができる。通常の後処理操作としては、反応終了液をセライト濾過、必要に応じてメンブランフィルターで濾過し、残渣をメタノールまたは水で洗浄し、濾洗液を減圧濃縮し、必要に応じて共沸減圧濃縮し、真空乾燥することにより粗生成物を固形物として得ることができる。本発明では、光学活性トランス−４−フルオロプロリンと光学活性プロリンの物性の違いを利用して分離するが、不純物の除去効率は遊離アミノ酸（ＨＮ−ＣＯ２Ｈ）の状態で最大となる。よって、粗生成物が酸または塩基との塩として回収される場合は、塩基または酸による中和、イオン交換樹脂による脱塩等により遊離アミノ酸に誘導して不純物除去工程に供する。
【００８２】
脱保護反応を水素化反応の先に行う場合、上記の１０族の遷移金属触媒、水素、必要に応じて用いる酸または塩基、および反応溶媒の使用量における基準対象化合物は、脱保護反応後の対応する化合物に名称を置き換える。
【００８３】
脱保護反応について具体的に説明する。
【００８４】
脱保護反応は、有機合成における一般的な方法を採用する。具体的には、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、１９９９、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、第５版実験化学講座１６有機化合物の合成ＩＶカルボン酸・アミノ酸・ペプチド（日本化学会編平成１７年丸善発行）の２アミノ酸・ペプチド、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（英国），１９９８年，第３９巻，ｐ．１１６９−１１７２等を参考にして同様に行うことができる。これらの方法では、所望の脱保護反応のみが選択的に進行し、反応を通して主生成物の４位フッ素原子の立体化学は保持され、また副生成物の炭素−炭素２重結合は殆ど異性化しない。
【００８５】
最後に、不純物除去工程について詳細に説明する。
【００８６】
式［Ａ］および式［Ｂ］の＊は、不斉炭素を表す。
【００８７】
式［Ａ］の２位の絶対配置は、Ｓ（Ｌ）体またはＲ（Ｄ）体を採る。
【００８８】
式［Ａ］の２位と４位の相対配置は、トランスを採る。
【００８９】
式［Ａ］と式［Ｂ］の２位の立体化学は、同じ絶対配置を採る。
【００９０】
不純物除去工程では、式［４］または式［１２］で示される光学活性トランス−４−フルオロプロリン（目的物）と式［５］または式［１３］で示される光学活性プロリン（不純物）を含む反応処理物から目的物だけを選択的に回収する。この回収では、不純物の除去効率が格段に高いため、固形物の洗浄だけでも所望の効果を得ることができる。当然、再結晶を行えば洗浄を大幅に上回る効果を得ることもできるが、格段に簡便な洗浄だけでも十分な効果が得られることより、操作性の観点から本発明の好ましい態様である。このことは、再結晶の実施を制限するものではなく、必要に応じて有機合成における一般的な再結晶操作を採用することができる。具体的には、第５版実験化学講座１基礎編Ｉ実験・情報の基礎（日本化学会編平成１５年丸善発行）、第５版実験化学講座４基礎編ＩＶ有機・高分子・生化学（日本化学会編平成１５年丸善発行）、第５版実験化学講座５化学実験のための基礎技術（日本化学会編平成１７年丸善発行）等を参考にして同様に行うことができる。また、再結晶溶媒は、下記の洗浄溶媒を好適に採用することができる。
【００９１】
洗浄溶媒としては、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、トルエン、エチルベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール等のアルコール系、水等が挙げられる。その中でもｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノールおよび水が好ましく、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよび水が特に好ましい。これらの洗浄溶媒は単独でまたは組み合わせて用いることができる。
【００９２】
洗浄溶媒の使用量は、式［４］または式［１２］で示される光学活性トランス−４−フルオロプロリンと式［５］または［１３］で示される光学活性プロリンを含む反応処理物トータル１モルに対して０．０５Ｌ以上を用いれば良く、０．１から３０Ｌが好ましく、０．１５から２０Ｌが特に好ましい。
【００９３】
洗浄は、攪拌しながら行うことにより不純物の除去効率を高めることができる。よって、攪拌洗浄は本発明の好ましい態様である。
【００９４】
洗浄温度は、−４０から＋２００℃の範囲で行えば良く、−２０から＋１７５℃が好ましく、０から＋１５０℃が特に好ましい。また、洗浄終了後は室温まで徐々に降温し、氷冷下で熟成することが好ましい。
【００９５】
洗浄時間は、２４時間以内の範囲で行えば良く、不純物含有量および洗浄条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により固形物の不純物含有状況を追跡し、不純物が殆ど除去できた時点を終点とすることが好ましい。
【００９６】
後処理は、有機合成における一般的な操作を採用することにより、式［４］または式［１２］で示される光学活性トランス−４−フルオロプロリンの高純度品を得ることができる。通常の後処理操作としては、洗浄された固形物を濾過し、貧溶媒で洗浄し、真空乾燥することにより洗浄品を回収することができる。本発明では、回収された固形物の純度が向上し、濾洗液に不純物が濃縮される。また、洗浄操作を繰り返すことによりさらに高い純度に精製することができる。
【００９７】
本発明で得られる式［４］または式［１２］で示される光学活性トランス−４−フルオロプロリンは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、１９９９、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、第５版実験化学講座１６有機化合物の合成ＩＶカルボン酸・アミノ酸・ペプチド（日本化学会編平成１７年丸善発行）の２アミノ酸・ペプチド等を参考にして同様にカルボキシル基または（および）２級アミノ基を保護することができる。
【００９８】
［実施例］
実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００９９】
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式
【化２９】
【０１００】
で示されるシス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン保護体（液体クロマトグラフィー純度８５．８％）３５．５ｇ（８５．７ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）、トルエン２００ｍＬ（２．３３Ｌ／ｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン３８．７ｇ（２９９ｍｍｏｌ、３．４９ｅｑ）とジイソプロピルエチルアミン・３フッ化水素１８．４ｇ（９７．２ｍｍｏｌ、１．１３ｅｑ）を加え、スルフリルフルオリド１２．２ｇ（１２０ｍｍｏｌ、１．４０ｅｑ）をボンベより吹き込み、４５℃で３時間攪拌した。反応終了液の液体クロマトグラフィー分析より変換率は９９％であった。反応終了液に炭酸カリウム水溶液［炭酸カリウム２７．６ｇ（２００ｍｍｏｌ、２．３３ｅｑ）と水３５０ｍＬから調製］を加え、酢酸エチル２００ｍＬで抽出し、回収水層を酢酸エチル１５０ｍＬで再抽出し、回収有機層を合わせて飽和食塩水１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
【化３０】
【０１０１】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン保護体（主生成物）と下記式
【化３１】
【０１０２】
で示される３，４−デヒドロ−Ｌ−プロリン保護体（副生成物）を含む反応生成物を３４．４ｇ得た（理論収量３０．６ｇ）。主生成物と副生成物の液体クロマトグラフィー純度はそれぞれ６７．３％、１０．３％（８６．７：１３．３）であった。主生成物の１Ｈ−ＮＭＲと１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
【０１０３】
１Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ３）４Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ３］、δ ｐｐｍ；２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｍ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、２Ｈ）、５．１７（ｍ、１Ｈ）、５．２１（ｍ、１Ｈ）、５．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２８（Ａｒ−Ｈ、１０Ｈ）。
【０１０４】
１９Ｆ−ＮＭＲ［基準物質；Ｃ６Ｆ６、重溶媒；ＣＤＣｌ３］、δ ｐｐｍ；−１５．３１（ｍ、１Ｆの４割）、−１５．９６（ｍ、１Ｆの６割）。
【０１０５】
副生成物の１Ｈ−ＮＭＲを下に示す。
【０１０６】
１Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ３）４Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ３］、δ ｐｐｍ；４．３２（ｍ、２Ｈ）、５．７６（ｍ、１Ｈ）、５．９８（ｍ、１Ｈ）／特徴的な領域のみ記載。
【０１０７】
上記で得られた主生成物と副生成物を含む反応生成物１５．０ｇ（３７．４ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）に、メタノール１６８ｍＬ（４．４９Ｌ／ｍｏｌ）と５％パラジウム炭８９０ｍｇ（含水率５０％、２０９μｍｏｌ、０．００５５９ｅｑ）を加え、水素圧を５００ｋＰａに設定し、室温で終夜攪拌した。反応終了液の１Ｈ−ＮＭＲ分析より変換率は１００％であった。反応終了液をセライト濾過し、さらにメンブランフィルターで濾過し、残渣をメタノールで洗浄し、濾洗液を減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
【化３２】
【０１０８】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（目的物）と下記式
【化３３】
【０１０９】
で示されるＬ−プロリン（不純物）を含む反応処理物を５．６０ｇ得た（理論収量４．９８ｇ）。目的物と不純物の液体クロマトグラフィー純度はそれぞれ８５．２％、９．７７％（８９．７：１０．３）であった。また、シス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（４位立体異性体）は１．５７％含まれていた。目的物の１Ｈ−ＮＭＲと１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
【０１１０】
１Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；３−トリメチルシリルプロピオン酸ナトリウム−ｄ４、重溶媒；Ｄ２Ｏ］、δ ｐｐｍ；２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｍ、１Ｈ）、５．５３（ｍ、１Ｈ）／カルボキシル基と２級アミノ基のプロトンは帰属できず。
【０１１１】
１９Ｆ−ＮＭＲ［基準物質；Ｃ６Ｆ６、重溶媒；（ＣＤ３）２ＳＯ］、δ ｐｐｍ；−１２．７２（ｍ、１Ｆ）。
【０１１２】
不純物の１Ｈ−ＮＭＲを下に示す。
【０１１３】
１Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；３−トリメチルシリルプロピオン酸ナトリウム−ｄ４、重溶媒；Ｄ２Ｏ］、δ ｐｐｍ；２．０４（ｍ、３Ｈ）、２．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）／カルボキシル基と２級アミノ基のプロトンは帰属できず。
【０１１４】
上記で得られた目的物と不純物を含む反応処理物５．５０ｇ（３６．７ｍｍｏｌとする）に、エタノール２７．５ｍＬ（０．７４９Ｌ／ｍｏｌ）と水１６．５ｍＬ（０．４５０Ｌ／ｍｏｌ）を加え、６０℃で３０分間攪拌し（完全に溶解しない懸濁状態）、室温まで徐々に降温し、氷冷下で１時間熟成した。洗浄された固形物を濾過し、少量のエタノールで洗浄し、真空乾燥することにより、下記式
【化３４】
【０１１５】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（洗浄品）を３．４５ｇ得た（理論収量４．８９ｇ）。脱ヒドロキシフッ素化反応からの３工程のトータル収率は７０．６％であった。目的物と不純物の液体クロマトグラフィー純度はそれぞれ９８．６％、０．７６６％（９９．２：０．８）であった。また、シス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（４位立体異性体）は検出されなかった。
【０１１６】
原料基質としてシス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン保護体の代わりにシス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン保護体を用いても同様の結果を得ることができた。
【実施例２】
【０１１７】
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式
【化３５】
【０１１８】
で示されるシス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン保護体（ガスクロマトグラフィー純度９４．４％）２２．０ｇ（７４．４ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）、トルエン１１０ｍＬ（１．４８Ｌ／ｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン３０．５ｇ（２３６ｍｍｏｌ、３．１７ｅｑ）とジイソプロピルエチルアミン・３フッ化水素１４．９ｇ（７８．７ｍｍｏｌ、１．０６ｅｑ）を加え、氷冷下でスルフリルフルオリド９．６４ｇ（９４．５ｍｍｏｌ、１．２７ｅｑ）をボンベより吹き込み、４５℃で３時間攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィー分析より変換率は１００％であった。反応終了液に炭酸カリウム水溶液［炭酸カリウム１０．０ｇ（７２．４ｍｍｏｌ、０．９７３ｅｑ）と水９０．０ｍＬから調製］を加え、酢酸エチル２００ｍＬで抽出し、回収水層を酢酸エチル１００ｍＬで再抽出し、回収有機層を合わせて１Ｎ塩酸１００ｍＬ（１００ｍｍｏｌ、１．３４ｅｑ）で洗浄し、１０％食塩水１００ｍＬで洗浄し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
【化３６】
【０１１９】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン保護体（主生成物）と下記式
【化３７】
【０１２０】
で示される３，４−デヒドロ−Ｌ−プロリン保護体（副生成物）を含む反応生成物を１９．５ｇ得た（理論収量２０．９ｇ）。収率は９３．３％であった。主生成物と副生成物のガスクロマトグラフィー純度はそれぞれ８４．６％、１３．２％（８６．５：１３．５）であった。
【０１２１】
上記で得られた主生成物と副生成物を含む反応生成物全量１９．５ｇ（６９．３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のメタノール溶液［溶媒使用量８０．０ｍＬ（１．１５Ｌ／ｍｏｌ）］に、氷冷下で水酸化ナトリウム水溶液２３．３ｇ［水酸化ナトリウム３．３０ｇ（８２．５ｍｍｏｌ、１．１９ｅｑ）と水２０．０ｍＬから調製］を加え、室温で１時間攪拌した。反応終了液の薄層クロマトグラフィー分析より原料基質は検出されなかった。反応終了液を減圧濃縮し、トルエン８０．０ｍＬで共沸減圧濃縮し、残渣に２Ｎ塩酸６０．０ｍＬ（１２０ｍｍｏｌ、１．７３ｅｑ）を加え、酢酸エチル１００ｍＬで抽出し、回収水層を酢酸エチル５０．０ｍＬで再抽出し、回収有機層を合わせて１０％食塩水３０．０ｍＬで洗浄し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
【化３８】
【０１２２】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンＰ２保護体と下記式
【化３９】
【０１２３】
で示される副生成物由来不純物−１を含む反応生成物を１９．５ｇ得た（理論収量１８．５ｇ）。トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンＰ２保護体と副生成物由来不純物−１のガスクロマトグラフィー純度（トリメチルシリルジアゾメタンでメチルエステル化して分析）はそれぞれ８４．１％、１３．１％（８６．５：１３．５）であった。トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンＰ２保護体の１Ｈ−ＮＭＲと１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
【０１２４】
１Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ３）４Ｓｉ、重溶媒；ＣＤ３ＯＤ］、δ ｐｐｍ；２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｄ、１Ｈ）、５．１５（ｄ、１Ｈ）、５．２６（ｍ、１Ｈ）、７．３５（Ａｒ−Ｈ、５Ｈ）／カルボキシル基のプロトンは帰属できず。
【０１２５】
１９Ｆ−ＮＭＲ［基準物質；Ｃ６Ｆ６、重溶媒；ＣＤ３ＯＤ］、δ ｐｐｍ；−１３．７１（ｍ、１Ｆの４割）、−１４．２０（ｍ、１Ｆの６割）。
【０１２６】
副生成物由来不純物−１の１Ｈ−ＮＭＲを下に示す。
【０１２７】
１Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ３）４Ｓｉ、重溶媒；ＣＤ３ＯＤ］、δ ｐｐｍ；４．２７（ｍ、２Ｈ）、５．８４（ｍ、１Ｈ）、６．０４（ｍ、１Ｈ）／特徴的な領域のみ記載。
【０１２８】
上記で得られたトランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンＰ２保護体と副生成物由来不純物−１を含む反応生成物全量１９．５ｇ（６９．３ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）に、メタノール１５０ｍＬ（２．１６Ｌ／ｍｏｌ）と５％パラジウム炭１．７３ｇ（含水率５０％、４０６μｍｏｌ、０．００５８６ｅｑ）を加え、水素圧を１．００ＭＰａに設定し、室温で２時間攪拌した。反応終了液の１９Ｆ−ＮＭＲ分析より変換率は１００％であった。反応終了液をセライト濾過し、さらにメンブランフィルターで濾過し、残渣を水３００ｍＬで洗浄し、濾洗液を減圧濃縮し、トルエン５０．０ｍＬで２回共沸減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
【化４０】
【０１２９】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（目的物）と下記式
【化４１】
【０１３０】
で示されるＬ−プロリン（不純物）を含む反応処理物を９．１０ｇ得た（理論収量９．２３ｇ）。加水分解反応からの２工程のトータル収率は９８．６％であった。目的物と不純物の液体クロマトグラフィー純度はそれぞれ８４．１％、７．６９％（９１．６：８．４）であった。また、シス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（４位立体異性体）は１．１２％含まれていた。
【０１３１】
上記で得られた目的物と不純物を含む反応処理物全量９．１０ｇ（６８．４ｍｍｏｌ）に、トルエン６３．０ｍＬ（０．９２１Ｌ／ｍｏｌ）とメタノール３６．０ｍＬ（０．５２６Ｌ／ｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間攪拌し（完全に溶解しない懸濁状態）、室温まで徐々に降温し、氷冷下で１時間熟成した。洗浄された固形物を濾過し、少量のトルエンで洗浄し、真空乾燥することにより、下記式
【化４２】
【０１３２】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（洗浄１回目品）を７．３４ｇ得た。回収率は８０．７％であった。目的物と不純物の液体クロマトグラフィー純度はそれぞれ９５．３％、１．９０％（９８．０：２．０）であった。また、シス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（４位立体異性体）は０．６５７％含まれていた。
【０１３３】
上記で得られた洗浄１回目品全量７．３４ｇ（５５．１ｍｍｏｌ）に、メタノール３５．０ｍＬ（０．６３５Ｌ／ｍｏｌ）、イソプロパノール２１．０ｍＬ（０．３８１Ｌ／ｍｏｌ）と水２１．０ｍＬ（０．３８１Ｌ／ｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間攪拌し（完全に溶解しない懸濁状態）、室温まで徐々に降温し、氷冷下で３０分間熟成した。洗浄された固形物を濾過し、少量のイソプロパノールで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式で示されるトランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（洗浄２回目品）を６．３７ｇ得た。回収率は８６．８％であった。脱ヒドロキシフッ素化反応からの４工程のトータル収率は６４．４％であった。目的物と不純物の液体クロマトグラフィー純度はそれぞれ９８．８％、０．７７９％（９９．２：０．８）であった。また、シス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（４位立体異性体）は検出されなかった。
【０１３４】
原料基質としてシス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン保護体の代わりにシス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン保護体を用いても同様の結果を得ることができた。
【産業上の利用可能性】
【０１３５】
本発明で対象とする光学活性トランス−４−フルオロプロリンは医薬中間体として利用できる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性トランス−４−フルオロプロリンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性トランス−４−フルオロプロリンは重要な医薬中間体である（非特許文献１、非特許文献２）。該化合物の製造方法においては光学活性シス−４−ヒドロキシプロリン保護体の立体反転を伴う脱ヒドロキシフッ素化反応が多用されるが、所望の光学活性トランス−４−フルオロプロリン保護体以外に相当量の光学活性３，４−デヒドロプロリン保護体を副生する（スキーム１を参照。Ｐ１はカルボキシル基の保護基を表し、Ｐ２は２級アミノ基の保護基を表す）。この段階での副生成物の除去や続く脱保護反応工程での副生成物由来不純物の除去を簡便に且つ効率良く行うことは困難であった。
【化１】
【０００３】
従来の除去方法としては、炭素−炭素２重結合にハロゲン系酸化剤を反応させて処理物を除去する方法（特許文献１）や、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンの段階でシクロヘキシルアミン塩に誘導して再結晶精製する方法（特許文献２）が開示されている。
【０００４】
また、本出願人は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンの段階で塩に誘導して再結晶精製する方法を出願している（特願２００９−２７８７９１号）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開２００６／０８０４０１号パンフレット
【特許文献２】米国特許４２４１０７６号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（米国），２００８年，第１２巻，ｐ．１８３−１９１
【非特許文献２】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（オランダ），２００６年，第１４巻，ｐ．６９００−６９１６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
光学活性トランス−４−フルオロプロリンは医薬中間体として高純度品が要求される。よって、本発明の目的は、光学活性トランス−４−フルオロプロリン高純度品の製造方法を提供することにある。
【０００８】
特許文献１は、炭素−炭素２重結合とハロゲン系酸化剤の反応が単純でなく、最終的に除去すべき処理物の構造を特定し難く、品質管理が必ずしも容易でなかった。
【０００９】
また、特許文献２と特願２００９−２７８７９１号は、塩への誘導、再結晶精製およびカルボキシル基への遊離を必要とし、操作が格段に簡便とは言えなかった。さらに、再結晶精製の除去効率も格段に高いとは言えなかった。
【００１０】
本発明に先立ち、上記の副生成物または該由来不純物の除去について予備検討を行ったところ（図１を参照）、ケース１から７の何れの対象化合物においても特許文献２と特願２００９−２７８７９１号の除去効率を大幅に上回る方法を見出すことはできなかった（再結晶精製および塩での再結晶精製は、有機合成における一般的な操作を採用した。ケース７は水素化反応後に行った）。
【化２】
【００１１】
この様に、光学活性トランス−４−フルオロプロリンの製造において品質管理が行い易く、高純度品を簡便に且つ効率良く製造できる方法が強く望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記の課題を踏まえて鋭意検討した結果、光学活性トランス−４−フルオロプロリンと光学活性プロリンの物性が大きく異なり、両化合物が容易に分離できることを見出した。つまり、光学活性トランス−４−フルオロプロリンの製造方法において、光学活性トランス−４−フルオロプロリン（目的物）と光学活性プロリン（不純物）を含む反応処理物から目的物だけを選択的に回収することを特徴とする製造方法を見出した。好適には、光学活性シス−４−ヒドロキシプロリン保護体の脱ヒドロキシフッ素化反応において得られる、光学活性トランス−４−フルオロプロリン保護体（主生成物）と光学活性３，４−デヒドロプロリン保護体（副生成物）を含む反応生成物に対して、水素化反応およびカルボキシル基の保護基と２級アミノ基の保護基の脱保護反応を行うことにより、光学活性トランス−４−フルオロプロリン（目的物）と光学活性プロリン（不純物）を含む反応処理物に誘導して、目的物だけを選択的に回収する光学活性トランス−４−フルオロプロリンの製造方法を見出した（スキーム２を参照）。さらに、原料基質である光学活性シス−４−ヒドロキシプロリン保護体のカルボキシル基の保護基としてはベンジル基が好ましく、また２級アミノ基の保護基としてはベンジルオキシカルボニル基が好ましい。これらの好適な保護基を組み合わせることにより、光学活性３，４−デヒドロプロリン保護体の炭素−炭素２重結合の水素化反応と、カルボキシル基の保護基と２級アミノ基の保護基の還元的脱保護反応（脱ベンジル化反応と脱ベンジルオキシカルボニル化反応）を同時に行うことができる。このことは、光学活性トランス−４−フルオロプロリン保護体と光学活性３，４−デヒドロプロリン保護体を含む反応生成物から光学活性トランス−４−フルオロプロリンと光学活性プロリンを含む反応処理物への誘導を１工程で行えることを意味し、本発明の好ましい態様である。
【化３】
【００１３】
すなわち、本発明は［発明１］から［発明５］を含み、光学活性トランス−４−フルオロプロリン高純度品の製造方法を提供する。
【００１４】
［発明１］
式［Ａ］
【化４】
【００１５】
で示される光学活性トランス−４−フルオロプロリンの製造方法において、式［Ａ］で示される光学活性トランス−４−フルオロプロリン（目的物）と式［Ｂ］
【化５】
【００１６】
で示される光学活性プロリン（不純物）を含む反応処理物から目的物だけを選択的に回収することを特徴とする製造方法。
【００１７】
［式中、＊は不斉炭素を表し、式［Ａ］の２位の絶対配置はＳ（Ｌ）体またはＲ（Ｄ）体を採り、式［Ａ］の２位と４位の相対配置はトランスを採る。式［Ａ］と式［Ｂ］の２位の立体化学は同じ絶対配置を採る］
［発明２］
一般式［１］
【化６】
【００１８】
で示されるシス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン保護体の脱ヒドロキシフッ素化反応において得られる、一般式［２］
【化７】
【００１９】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン保護体（主生成物）と一般式［３］
【化８】
【００２０】
で示される３，４−デヒドロ−Ｌ−プロリン保護体（副生成物）を含む反応生成物に対して、水素化反応およびカルボキシル基の保護基と２級アミノ基の保護基の脱保護反応を行うことにより、式［４］
【化９】
【００２１】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（目的物）と式［５］
【化１０】
【００２２】
で示されるＬ−プロリン（不純物）を含む反応処理物に誘導して、目的物だけを選択的に回収するトランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンの製造方法。
【００２３】
［式中、Ｐ１はアルキル基、置換アルキル基、ベンジル基または置換ベンジル基を表し、Ｐ２はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基またはトリフェニルメチル基を表す。］
［発明３］
式［６］
【化１１】
【００２４】
で示されるシス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン保護体の脱ヒドロキシフッ素化反応において得られる、式［７］
【化１２】
【００２５】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン保護体（主生成物）と式［８］
【化１３】
【００２６】
で示される３，４−デヒドロ−Ｌ−プロリン保護体（副生成物）を含む反応生成物に対して、水素化反応およびカルボキシル基の保護基と２級アミノ基の保護基の還元的脱保護反応を同時に行うことにより、式［４］
【化１４】
【００２７】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（目的物）と式［５］
【化１５】
【００２８】
で示されるＬ−プロリン（不純物）を含む反応処理物に誘導して、目的物だけを選択的に回収するトランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンの製造方法。
【００２９】
［式中、Ｂｎはベンジル基を表し、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基を表す］
［発明４］
一般式［９］
【化１６】
【００３０】
で示されるシス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン保護体の脱ヒドロキシフッ素化反応において得られる、一般式［１０］
【化１７】
【００３１】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリン保護体（主生成物）と一般式［１１］
【化１８】
【００３２】
で示される３，４−デヒドロ−Ｄ−プロリン保護体（副生成物）を含む反応生成物に対して、水素化反応およびカルボキシル基の保護基と２級アミノ基の保護基の脱保護反応を行うことにより、式［１２］
【化１９】
【００３３】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリン（目的物）と式［１３］
【化２０】
【００３４】
で示されるＤ−プロリン（不純物）を含む反応処理物に誘導して、目的物だけを選択的に回収するトランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンの製造方法。
【００３５】
［式中、Ｐ１はアルキル基、置換アルキル基、ベンジル基または置換ベンジル基を表し、Ｐ２はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基またはトリフェニルメチル基を表す。］
［発明５］
式［１４］
【化２１】
【００３６】
で示されるシス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン保護体の脱ヒドロキシフッ素化反応において得られる、式［１５］
【化２２】
【００３７】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリン保護体（主生成物）と式［１６］
【化２３】
【００３８】
で示される３，４−デヒドロ−Ｄ−プロリン保護体（副生成物）を含む反応生成物に対して、水素化反応およびカルボキシル基の保護基と２級アミノ基の保護基の還元的脱保護反応を同時に行うことにより、式［１２］
【化２４】
【００３９】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリン（目的物）と式［１３］
【化２５】
【００４０】
で示されるＤ−プロリン（不純物）を含む反応処理物に誘導して、目的物だけを選択的に回収するトランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンの製造方法。
【００４１】
［式中、Ｂｎはベンジル基を表し、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基を表す］
【発明の効果】
【００４２】
本発明が従来技術に比べて有利な点を以下に述べる。
【００４３】
本発明では、光学活性３，４−デヒドロプロリン保護体（副生成物）から光学活性プロリン（不純物）への誘導が好適な反応条件において定量的に進行し、目的物の光学活性トランス−４−フルオロプロリンに残存する可能性のある光学活性プロリンは、その分析方法や毒性データ等が豊富に利用できるため、品質管理が格段に行い易い。また、実施例１で開示している通り、光学活性トランス−４−フルオロプロリンと光学活性プロリンの分離は熱時攪拌洗浄程度の格段に簡便な操作で対応することができ、除去効率も格段に高い。さらに、カルボキシル基と２級アミノ基の好適な保護基を組み合わせることにより、光学活性トランス−４−フルオロプロリン高純度品を短工程で収率良く製造することができる。
【００４４】
本発明では、副生成物である光学活性３，４−デヒドロプロリン保護体の炭素−炭素２重結合に対して還元的な処理を行っており、特許文献１の酸化的な処理とは発明の思想において好対照である。
【００４５】
また、本発明では、スキーム２の脱ヒドロキシフッ素化反応が立体保持で進行した光学活性シス−４−フルオロプロリン保護体（４位立体異性体）に由来する不純物（図２を参照）も同時に除去することができる。
【化２６】
【００４６】
この様に、本発明は従来技術の問題点を解決した光学活性トランス−４−フルオロプロリン高純度品の製造方法である。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
本発明の光学活性トランス−４−フルオロプロリン高純度品の製造方法について詳細に説明する。
【００４８】
本発明の好適な製造方法は、「脱ヒドロキシフッ素化反応」、「水素化反応＆脱保護反応」および「不純物除去」の３工程から成る。発明１は、不純物除去工程に対応する。
【００４９】
最初に、脱ヒドロキシフッ素化反応工程について詳細に説明する。
【００５０】
脱ヒドロキシフッ素化反応工程では、一般式［１］または一般式［９］で示される光学活性シス−４−ヒドロキシプロリン保護体を脱ヒドロキシフッ素化剤と反応させることにより、一般式［２］または一般式［１０］で示される光学活性トランス−４−フルオロプロリン保護体（主生成物）と一般式［３］または一般式［１１］で示される光学活性３，４−デヒドロプロリン保護体（副生成物）を含む反応生成物を得る。この反応では、副生成物の光学活性３，４−デヒドロプロリン保護体以外にさらに光学活性４，５−デヒドロプロリン保護体（図３を参照）を少量副生する場合もあるが、同じ不純物である光学活性プロリンに同様に誘導され除去することができる。
【化２７】
【００５１】
一般式［１］または一般式［９］で示される光学活性シス−４−ヒドロキシプロリン保護体のＰ１は、アルキル基、置換アルキル基、ベンジル基または置換ベンジル基を表す。アルキル基は、炭素数が１から１２の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数が３以上の場合）である。置換アルキル基は、該アルキル基の任意の炭素原子上に、任意の数でさらに任意の組み合わせで置換基を有する。係る置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等の低級アルコキシ基等である。本明細書における“低級”は、炭素数が１から６の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数が３以上の場合）を表す。置換ベンジル基は、フェニル基の任意の炭素原子上に、任意の数でさらに任意の組み合わせで置換基を有する。係る置換基は、フッ素原子、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等の低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等の低級アルコキシ基等である。Ｐ１の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−クロロエチル基、２，２−ジクロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−メトキシエチル基、３−メトキシ−ｎ−プロピル基、４−メトキシ−ｎ−ブチル基、２−エトキシエチル基、３−エトキシ−ｎ−プロピル基、４−エトキシ−ｎ−ブチル基、ベンジル基、２−フルオロベンジル基、３−フルオロベンジル基、４−フルオロベンジル基、２−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、２−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基等が挙げられる。その中でもメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、２−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基および４−メチルベンジル基が好ましく、ベンジル基が特に好ましい。
【００５２】
一般式［１］または一般式［９］で示される光学活性シス−４−ヒドロキシプロリン保護体のＰ２は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基またはトリフェニルメチル基を表す。その中でもｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基およびベンジルオキシカルボニル基が好ましく、ベンジルオキシカルボニル基が特に好ましい。
【００５３】
一般式［１］または一般式［９］で示される光学活性シス−４−ヒドロキシプロリン保護体は、特許文献２、第５版実験化学講座１６有機化合物の合成ＩＶカルボン酸・アミノ酸・ペプチド（日本化学会編平成１７年丸善発行）の２アミノ酸・ペプチド、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（英国），１９９８年，第３９巻，ｐ．１１６９−１１７２等を参考にして同様に製造することができる。
【００５４】
脱ヒドロキシフッ素化剤としては、特に制限はないが、ＳＯ２Ｆ２／有機塩基（式中、ＳＯ２Ｆ２はスルフリルフルオリドを表す。有機塩基の存在下にＳＯ２Ｆ２と反応させることを意味する；特開２００６−２９０８７０号公報）、ＲｆＳＯ２Ｆ／有機塩基［式中、ＲｆはＣＦ３（トリフルオロメチル基）またはｎ−Ｃ４Ｆ９（ｎ−ノナフルオロブチル基）を表す。有機塩基の存在下にＲｆＳＯ２Ｆと反応させることを意味する；特開２００５−３３６１５１号公報］、３フッ化ジエチルアミノイオウ（ＤＡＳＴ；Ａ）、３フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノイオウ（Ｂ）、ヤロベンコ試薬（ＣＴＴ；Ｃ）、石川試薬（ＰＰＤＡ；Ｄ）、２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン（Ｅ）等が挙げられる（ＡからＥは図４を参照）。その中でもＳＯ２Ｆ２／有機塩基、Ｃ、ＤおよびＥが好ましく、ＳＯ２Ｆ２／有機塩基が特に好ましい。ＣおよびＤは、トリフルオロクロロエチレンまたはヘキサフルオロプロペンとジエチルアミンの付加物であるが、これら以外の類似する組み合わせ（例えば、テトラフルオロエチレン等のフルオロオレフィン、ジメチルアミン等の炭素数の異なるジアルキルアミン）から成る付加物も同様の脱ヒドロキシフッ素化能を期待することができるため、本発明における脱ヒドロキシフッ素化剤として扱う。上記の全ての脱ヒドロキシフッ素化剤は、低級アルコール、フッ化水素または「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下に用いることもでき、この様な態様も本発明における脱ヒドロキシフッ素化剤として扱う。その中でも好適なＳＯ２Ｆ２／有機塩基において、さらに「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下に脱ヒドロキシフッ素化反応を行う態様が特に好ましい。
【化２８】
【００５５】
好適なＳＯ２Ｆ２／有機塩基におけるＳＯ２Ｆ２の使用量は、一般式［１］または一般式［９］で示される光学活性シス−４−ヒドロキシプロリン保護体１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、０．８から１０モルが好ましく、０．９から５モルが特に好ましい。
【００５６】
好適なＳＯ２Ｆ２／有機塩基における有機塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）等が挙げられる。その中でもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジンおよび２，４，６−コリジンが好ましく、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミンおよびピリジンが特に好ましい。これらの有機塩基は単独でまたは組み合わせて用いることができる。
【００５７】
好適なＳＯ２Ｆ２／有機塩基における有機塩基の使用量は、一般式［１］または一般式［９］で示される光学活性シス−４−ヒドロキシプロリン保護体１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、０．８から２０モルが好ましく、０．９から１０モルが特に好ましい。
【００５８】
「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」における有機塩基は、上記の好適なＳＯ２Ｆ２／有機塩基における有機塩基を好適に採用することができる。
【００５９】
「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」における有機塩基とフッ化水素のモル比は、１００：１から１：１００の範囲で用いれば良く、５０：１から１：５０が好ましく、２５：１から１：２５が特に好ましい。アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ、２００９−２０１０カタログ）から市販されている「トリエチルアミン１モルとフッ化水素３モルからなる錯体」または「ピリジン〜３０％（〜１０モル％）とフッ化水素〜７０％（〜９０モル％）からなる錯体」を用いるのが便利である。
【００６０】
「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の使用量は、一般式［１］または一般式［９］で示される光学活性シス−４−ヒドロキシプロリン保護体１モルに対してフッ化物イオン（Ｆ−）として０．１モル以上を用いれば良く、０．３から３０モルが好ましく、０．５から２０モルが特に好ましい。
【００６１】
ＲｆＳＯ２Ｆ／有機塩基におけるＲｆＳＯ２Ｆの使用量、有機塩基および該使用量は、好適なＳＯ２Ｆ２／有機塩基において記載したＳＯ２Ｆ２の使用量、有機塩基および該使用量と同様である。
【００６２】
ＡからＥ等（類似付加物も対象）の使用量は、一般式［１］または一般式［９］で示される光学活性シス−４−ヒドロキシプロリン保護体１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、０．８から１０モルが好ましく、０．９から５モルが特に好ましい。
【００６３】
脱ヒドロキシフッ素化剤を低級アルコールまたはフッ化水素の存在下に用いる場合、該使用量は、一般式［１］または一般式［９］で示される光学活性シス−４−ヒドロキシプロリン保護体１モルに対して０．０１モル以上を用いれば良く、０．０２から３０モルが好ましく、０．０３から２０モルが特に好ましい。
【００６４】
反応溶媒としては、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。その中でもｎ−ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシドが好ましく、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルが特に好ましい。これらの反応溶媒は単独でまたは組み合わせて用いることができる。
【００６５】
反応溶媒の使用量は、一般式［１］または一般式［９］で示される光学活性シス−４−ヒドロキシプロリン保護体１モルに対して０．１Ｌ以上を用いれば良く、０．２から２０Ｌが好ましく、０．３から１０Ｌが特に好ましい。
【００６６】
反応温度は、−６０から＋１５０℃の範囲で行えば良く、−５０から＋１２５℃が好ましく、−４０から＋１００℃が特に好ましい。
【００６７】
反応時間は、２４時間以内の範囲で行えば良く、原料基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【００６８】
後処理は、有機合成における一般的な操作を採用することにより、一般式［２］または一般式［１０］で示される光学活性トランス−４−フルオロプロリン保護体（主生成物）と一般式［３］または一般式［１１］で示される光学活性３，４−デヒドロプロリン保護体（副生成物）を含む反応生成物を得ることができる。通常の後処理操作としては、反応終了液に無機塩基の水溶液を加えて有機溶媒で抽出し、回収有機層を水、食塩水または無機酸の水溶液で洗浄し、必要に応じて乾燥剤で乾燥し、有機溶媒を減圧除去することにより粗生成物を得ることができる。粗生成物は、必要に応じてカラムクロマトグラフィー等により高い純度に精製することができるが、副生成物の除去を簡便に且つ効率良く行うことは困難である。
【００６９】
次に、水素化反応＆脱保護反応工程について詳細に説明する。
【００７０】
水素化反応＆脱保護反応工程では、一般式［２］または一般式［１０］で示される光学活性トランス−４−フルオロプロリン保護体（主生成物）と一般式［３］または一般式［１１］で示される光学活性３，４−デヒドロプロリン保護体（副生成物）を含む反応生成物に対して、水素化反応およびカルボキシル基の保護基と２級アミノ基の保護基の脱保護反応を行うことにより、式［４］または式［１２］で示される光学活性トランス−４−フルオロプロリン（目的物）と式［５］または式［１３］で示される光学活性プロリン（不純物）を含む反応処理物に誘導する。この誘導では、光学活性３，４−デヒドロプロリン保護体の炭素−炭素２重結合の水素化反応条件においてカルボキシル基の保護基（Ｐ１）と２級アミノ基の保護基（Ｐ２）の脱保護反応を同時に行うことができれば、光学活性トランス−４−フルオロプロリン保護体と光学活性３，４−デヒドロプロリン保護体を含む反応生成物から光学活性トランス−４−フルオロプロリンと光学活性プロリンを含む反応処理物への誘導を１工程で行える。水素化反応およびカルボキシル基の保護基と２級アミノ基の保護基の脱保護反応の行う順序に制限はなく、任意の順序で行うことができる。また、好適な水素化反応条件を採用すれば４位フッ素原子の還元的脱フッ素化反応（水素原子への変換）は殆ど進行しない。仮に還元的脱フッ素化反応が少し進行しても、同じ不純物である光学活性プロリンに同様に誘導され除去することができる。
【００７１】
水素化反応について具体的に説明する。
【００７２】
水素化反応は、１０族の遷移金属触媒の存在下に水素（Ｈ２）と反応させることにより行う。本反応は、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、硫酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の酸または炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルアミン等の塩基の存在下に行うことにより円滑に進行する場合がある。脱保護反応を水素化反応の先に行う場合は、酸または塩基を原料基質の塩の形で供することもできる。しかしながら、好適な反応条件を採用することにより、必ずしも酸または塩基の存在下に行う必要はない。
【００７３】
１０族の遷移金属触媒としては、ニッケル触媒、パラジウム触媒、白金触媒が挙げられる。その中でもパラジウム触媒が好ましく、パラジウムスポンジ、パラジウム黒、パラジウム炭、パラジウムアルミナ、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム硫酸バリウム、水酸化パラジウム、酢酸パラジウムおよび塩化パラジウムが特に好ましい。
【００７４】
１０族の遷移金属触媒の使用量は、反応生成物に含まれる一般式［３］または一般式［１１］で示される光学活性３，４−デヒドロプロリン保護体１モルに対して０．０００００１モル以上を用いれば良く、０．００００１から０．３モルが好ましく、０．００００５から０．２モルが特に好ましい。
【００７５】
水素の使用量は、反応生成物に含まれる一般式［３］または一般式［１１］で示される光学活性３，４−デヒドロプロリン保護体１モルに対して１モル以上を用いれば良く、大過剰の水素雰囲気下（大気圧）で行うのが好ましく、大過剰の加圧条件下が特に好ましい。また、脱保護反応も同時に行う場合は、該反応に必要な水素の使用量を加味して用いれば良い。
【００７６】
大過剰の加圧条件下で行う場合の水素圧は、１０ＭＰａ以下で行えば良く、０．０１から５ＭＰａが好ましく、０．０５から３ＭＰａが特に好ましい。
【００７７】
水素化反応を酸または塩基の存在下に行う場合の該使用量は、一般式［２］または一般式［１０］で示される光学活性トランス−４−フルオロプロリン保護体と一般式［３］または一般式［１１］で示される光学活性３，４−デヒドロプロリン保護体を含む反応生成物トータル１モルに対して０．１モル以上を用いれば良く、０．２から３０モルが好ましく、０．３から２０モルが特に好ましい。
【００７８】
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系、水等が挙げられる。その中でもアルコール系および水が好ましく、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよび水が特に好ましい。これらの反応溶媒は単独でまたは組み合わせて用いることができる。
【００７９】
反応溶媒の使用量は、一般式［２］または一般式［１０］で示される光学活性トランス−４−フルオロプロリン保護体と一般式［３］または一般式［１１］で示される光学活性３，４−デヒドロプロリン保護体を含む反応生成物トータル１モルに対して０．１Ｌ以上を用いれば良く、０．２から３０Ｌが好ましく、０．３から２０Ｌが特に好ましい。
【００８０】
反応時間は、４８時間以内の範囲で行えば良く、原料基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【００８１】
後処理は、有機合成における一般的な操作を採用することにより、一般式［４］または一般式［１２］で示される光学活性トランス−４−フルオロプロリンと一般式［５］または一般式［１３］で示される光学活性プロリンを含む反応処理物を得ることができる。通常の後処理操作としては、反応終了液をセライト濾過、必要に応じてメンブランフィルターで濾過し、残渣をメタノールまたは水で洗浄し、濾洗液を減圧濃縮し、必要に応じて共沸減圧濃縮し、真空乾燥することにより粗生成物を固形物として得ることができる。本発明では、光学活性トランス−４−フルオロプロリンと光学活性プロリンの物性の違いを利用して分離するが、不純物の除去効率は遊離アミノ酸（ＨＮ−ＣＯ２Ｈ）の状態で最大となる。よって、粗生成物が酸または塩基との塩として回収される場合は、塩基または酸による中和、イオン交換樹脂による脱塩等により遊離アミノ酸に誘導して不純物除去工程に供する。
【００８２】
脱保護反応を水素化反応の先に行う場合、上記の１０族の遷移金属触媒、水素、必要に応じて用いる酸または塩基、および反応溶媒の使用量における基準対象化合物は、脱保護反応後の対応する化合物に名称を置き換える。
【００８３】
脱保護反応について具体的に説明する。
【００８４】
脱保護反応は、有機合成における一般的な方法を採用する。具体的には、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、１９９９、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、第５版実験化学講座１６有機化合物の合成ＩＶカルボン酸・アミノ酸・ペプチド（日本化学会編平成１７年丸善発行）の２アミノ酸・ペプチド、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（英国），１９９８年，第３９巻，ｐ．１１６９−１１７２等を参考にして同様に行うことができる。これらの方法では、所望の脱保護反応のみが選択的に進行し、反応を通して主生成物の４位フッ素原子の立体化学は保持され、また副生成物の炭素−炭素２重結合は殆ど異性化しない。
【００８５】
最後に、不純物除去工程について詳細に説明する。
【００８６】
式［Ａ］および式［Ｂ］の＊は、不斉炭素を表す。
【００８７】
式［Ａ］の２位の絶対配置は、Ｓ（Ｌ）体またはＲ（Ｄ）体を採る。
【００８８】
式［Ａ］の２位と４位の相対配置は、トランスを採る。
【００８９】
式［Ａ］と式［Ｂ］の２位の立体化学は、同じ絶対配置を採る。
【００９０】
不純物除去工程では、式［４］または式［１２］で示される光学活性トランス−４−フルオロプロリン（目的物）と式［５］または式［１３］で示される光学活性プロリン（不純物）を含む反応処理物から目的物だけを選択的に回収する。この回収では、不純物の除去効率が格段に高いため、固形物の洗浄だけでも所望の効果を得ることができる。当然、再結晶を行えば洗浄を大幅に上回る効果を得ることもできるが、格段に簡便な洗浄だけでも十分な効果が得られることより、操作性の観点から本発明の好ましい態様である。このことは、再結晶の実施を制限するものではなく、必要に応じて有機合成における一般的な再結晶操作を採用することができる。具体的には、第５版実験化学講座１基礎編Ｉ実験・情報の基礎（日本化学会編平成１５年丸善発行）、第５版実験化学講座４基礎編ＩＶ有機・高分子・生化学（日本化学会編平成１５年丸善発行）、第５版実験化学講座５化学実験のための基礎技術（日本化学会編平成１７年丸善発行）等を参考にして同様に行うことができる。また、再結晶溶媒は、下記の洗浄溶媒を好適に採用することができる。
【００９１】
洗浄溶媒としては、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、トルエン、エチルベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール等のアルコール系、水等が挙げられる。その中でもｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノールおよび水が好ましく、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよび水が特に好ましい。これらの洗浄溶媒は単独でまたは組み合わせて用いることができる。
【００９２】
洗浄溶媒の使用量は、式［４］または式［１２］で示される光学活性トランス−４−フルオロプロリンと式［５］または［１３］で示される光学活性プロリンを含む反応処理物トータル１モルに対して０．０５Ｌ以上を用いれば良く、０．１から３０Ｌが好ましく、０．１５から２０Ｌが特に好ましい。
【００９３】
洗浄は、攪拌しながら行うことにより不純物の除去効率を高めることができる。よって、攪拌洗浄は本発明の好ましい態様である。
【００９４】
洗浄温度は、−４０から＋２００℃の範囲で行えば良く、−２０から＋１７５℃が好ましく、０から＋１５０℃が特に好ましい。また、洗浄終了後は室温まで徐々に降温し、氷冷下で熟成することが好ましい。
【００９５】
洗浄時間は、２４時間以内の範囲で行えば良く、不純物含有量および洗浄条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により固形物の不純物含有状況を追跡し、不純物が殆ど除去できた時点を終点とすることが好ましい。
【００９６】
後処理は、有機合成における一般的な操作を採用することにより、式［４］または式［１２］で示される光学活性トランス−４−フルオロプロリンの高純度品を得ることができる。通常の後処理操作としては、洗浄された固形物を濾過し、貧溶媒で洗浄し、真空乾燥することにより洗浄品を回収することができる。本発明では、回収された固形物の純度が向上し、濾洗液に不純物が濃縮される。また、洗浄操作を繰り返すことによりさらに高い純度に精製することができる。
【００９７】
本発明で得られる式［４］または式［１２］で示される光学活性トランス−４−フルオロプロリンは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、１９９９、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、第５版実験化学講座１６有機化合物の合成ＩＶカルボン酸・アミノ酸・ペプチド（日本化学会編平成１７年丸善発行）の２アミノ酸・ペプチド等を参考にして同様にカルボキシル基または（および）２級アミノ基を保護することができる。
【００９８】
［実施例］
実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００９９】
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式
【化２９】
【０１００】
で示されるシス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン保護体（液体クロマトグラフィー純度８５．８％）３５．５ｇ（８５．７ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）、トルエン２００ｍＬ（２．３３Ｌ／ｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン３８．７ｇ（２９９ｍｍｏｌ、３．４９ｅｑ）とジイソプロピルエチルアミン・３フッ化水素１８．４ｇ（９７．２ｍｍｏｌ、１．１３ｅｑ）を加え、スルフリルフルオリド１２．２ｇ（１２０ｍｍｏｌ、１．４０ｅｑ）をボンベより吹き込み、４５℃で３時間攪拌した。反応終了液の液体クロマトグラフィー分析より変換率は９９％であった。反応終了液に炭酸カリウム水溶液［炭酸カリウム２７．６ｇ（２００ｍｍｏｌ、２．３３ｅｑ）と水３５０ｍＬから調製］を加え、酢酸エチル２００ｍＬで抽出し、回収水層を酢酸エチル１５０ｍＬで再抽出し、回収有機層を合わせて飽和食塩水１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
【化３０】
【０１０１】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン保護体（主生成物）と下記式
【化３１】
【０１０２】
で示される３，４−デヒドロ−Ｌ−プロリン保護体（副生成物）を含む反応生成物を３４．４ｇ得た（理論収量３０．６ｇ）。主生成物と副生成物の液体クロマトグラフィー純度はそれぞれ６７．３％、１０．３％（８６．７：１３．３）であった。主生成物の１Ｈ−ＮＭＲと１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
【０１０３】
１Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ３）４Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ３］、δ ｐｐｍ；２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｍ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、２Ｈ）、５．１７（ｍ、１Ｈ）、５．２１（ｍ、１Ｈ）、５．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２８（Ａｒ−Ｈ、１０Ｈ）。
【０１０４】
１９Ｆ−ＮＭＲ［基準物質；Ｃ６Ｆ６、重溶媒；ＣＤＣｌ３］、δ ｐｐｍ；−１５．３１（ｍ、１Ｆの４割）、−１５．９６（ｍ、１Ｆの６割）。
【０１０５】
副生成物の１Ｈ−ＮＭＲを下に示す。
【０１０６】
１Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ３）４Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ３］、δ ｐｐｍ；４．３２（ｍ、２Ｈ）、５．７６（ｍ、１Ｈ）、５．９８（ｍ、１Ｈ）／特徴的な領域のみ記載。
【０１０７】
上記で得られた主生成物と副生成物を含む反応生成物１５．０ｇ（３７．４ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）に、メタノール１６８ｍＬ（４．４９Ｌ／ｍｏｌ）と５％パラジウム炭８９０ｍｇ（含水率５０％、２０９μｍｏｌ、０．００５５９ｅｑ）を加え、水素圧を５００ｋＰａに設定し、室温で終夜攪拌した。反応終了液の１Ｈ−ＮＭＲ分析より変換率は１００％であった。反応終了液をセライト濾過し、さらにメンブランフィルターで濾過し、残渣をメタノールで洗浄し、濾洗液を減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
【化３２】
【０１０８】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（目的物）と下記式
【化３３】
【０１０９】
で示されるＬ−プロリン（不純物）を含む反応処理物を５．６０ｇ得た（理論収量４．９８ｇ）。目的物と不純物の液体クロマトグラフィー純度はそれぞれ８５．２％、９．７７％（８９．７：１０．３）であった。また、シス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（４位立体異性体）は１．５７％含まれていた。目的物の１Ｈ−ＮＭＲと１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
【０１１０】
１Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；３−トリメチルシリルプロピオン酸ナトリウム−ｄ４、重溶媒；Ｄ２Ｏ］、δ ｐｐｍ；２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｍ、１Ｈ）、５．５３（ｍ、１Ｈ）／カルボキシル基と２級アミノ基のプロトンは帰属できず。
【０１１１】
１９Ｆ−ＮＭＲ［基準物質；Ｃ６Ｆ６、重溶媒；（ＣＤ３）２ＳＯ］、δ ｐｐｍ；−１２．７２（ｍ、１Ｆ）。
【０１１２】
不純物の１Ｈ−ＮＭＲを下に示す。
【０１１３】
１Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；３−トリメチルシリルプロピオン酸ナトリウム−ｄ４、重溶媒；Ｄ２Ｏ］、δ ｐｐｍ；２．０４（ｍ、３Ｈ）、２．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）／カルボキシル基と２級アミノ基のプロトンは帰属できず。
【０１１４】
上記で得られた目的物と不純物を含む反応処理物５．５０ｇ（３６．７ｍｍｏｌとする）に、エタノール２７．５ｍＬ（０．７４９Ｌ／ｍｏｌ）と水１６．５ｍＬ（０．４５０Ｌ／ｍｏｌ）を加え、６０℃で３０分間攪拌し（完全に溶解しない懸濁状態）、室温まで徐々に降温し、氷冷下で１時間熟成した。洗浄された固形物を濾過し、少量のエタノールで洗浄し、真空乾燥することにより、下記式
【化３４】
【０１１５】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（洗浄品）を３．４５ｇ得た（理論収量４．８９ｇ）。脱ヒドロキシフッ素化反応からの３工程のトータル収率は７０．６％であった。目的物と不純物の液体クロマトグラフィー純度はそれぞれ９８．６％、０．７６６％（９９．２：０．８）であった。また、シス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（４位立体異性体）は検出されなかった。
【０１１６】
原料基質としてシス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン保護体の代わりにシス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン保護体を用いても同様の結果を得ることができた。
【実施例２】
【０１１７】
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式
【化３５】
【０１１８】
で示されるシス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン保護体（ガスクロマトグラフィー純度９４．４％）２２．０ｇ（７４．４ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）、トルエン１１０ｍＬ（１．４８Ｌ／ｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン３０．５ｇ（２３６ｍｍｏｌ、３．１７ｅｑ）とジイソプロピルエチルアミン・３フッ化水素１４．９ｇ（７８．７ｍｍｏｌ、１．０６ｅｑ）を加え、氷冷下でスルフリルフルオリド９．６４ｇ（９４．５ｍｍｏｌ、１．２７ｅｑ）をボンベより吹き込み、４５℃で３時間攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィー分析より変換率は１００％であった。反応終了液に炭酸カリウム水溶液［炭酸カリウム１０．０ｇ（７２．４ｍｍｏｌ、０．９７３ｅｑ）と水９０．０ｍＬから調製］を加え、酢酸エチル２００ｍＬで抽出し、回収水層を酢酸エチル１００ｍＬで再抽出し、回収有機層を合わせて１Ｎ塩酸１００ｍＬ（１００ｍｍｏｌ、１．３４ｅｑ）で洗浄し、１０％食塩水１００ｍＬで洗浄し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
【化３６】
【０１１９】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン保護体（主生成物）と下記式
【化３７】
【０１２０】
で示される３，４−デヒドロ−Ｌ−プロリン保護体（副生成物）を含む反応生成物を１９．５ｇ得た（理論収量２０．９ｇ）。収率は９３．３％であった。主生成物と副生成物のガスクロマトグラフィー純度はそれぞれ８４．６％、１３．２％（８６．５：１３．５）であった。
【０１２１】
上記で得られた主生成物と副生成物を含む反応生成物全量１９．５ｇ（６９．３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のメタノール溶液［溶媒使用量８０．０ｍＬ（１．１５Ｌ／ｍｏｌ）］に、氷冷下で水酸化ナトリウム水溶液２３．３ｇ［水酸化ナトリウム３．３０ｇ（８２．５ｍｍｏｌ、１．１９ｅｑ）と水２０．０ｍＬから調製］を加え、室温で１時間攪拌した。反応終了液の薄層クロマトグラフィー分析より原料基質は検出されなかった。反応終了液を減圧濃縮し、トルエン８０．０ｍＬで共沸減圧濃縮し、残渣に２Ｎ塩酸６０．０ｍＬ（１２０ｍｍｏｌ、１．７３ｅｑ）を加え、酢酸エチル１００ｍＬで抽出し、回収水層を酢酸エチル５０．０ｍＬで再抽出し、回収有機層を合わせて１０％食塩水３０．０ｍＬで洗浄し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
【化３８】
【０１２２】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンＰ２保護体と下記式
【化３９】
【０１２３】
で示される副生成物由来不純物−１を含む反応生成物を１９．５ｇ得た（理論収量１８．５ｇ）。トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンＰ２保護体と副生成物由来不純物−１のガスクロマトグラフィー純度（トリメチルシリルジアゾメタンでメチルエステル化して分析）はそれぞれ８４．１％、１３．１％（８６．５：１３．５）であった。トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンＰ２保護体の１Ｈ−ＮＭＲと１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
【０１２４】
１Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ３）４Ｓｉ、重溶媒；ＣＤ３ＯＤ］、δ ｐｐｍ；２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｄ、１Ｈ）、５．１５（ｄ、１Ｈ）、５．２６（ｍ、１Ｈ）、７．３５（Ａｒ−Ｈ、５Ｈ）／カルボキシル基のプロトンは帰属できず。
【０１２５】
１９Ｆ−ＮＭＲ［基準物質；Ｃ６Ｆ６、重溶媒；ＣＤ３ＯＤ］、δ ｐｐｍ；−１３．７１（ｍ、１Ｆの４割）、−１４．２０（ｍ、１Ｆの６割）。
【０１２６】
副生成物由来不純物−１の１Ｈ−ＮＭＲを下に示す。
【０１２７】
１Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ３）４Ｓｉ、重溶媒；ＣＤ３ＯＤ］、δ ｐｐｍ；４．２７（ｍ、２Ｈ）、５．８４（ｍ、１Ｈ）、６．０４（ｍ、１Ｈ）／特徴的な領域のみ記載。
【０１２８】
上記で得られたトランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンＰ２保護体と副生成物由来不純物−１を含む反応生成物全量１９．５ｇ（６９．３ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）に、メタノール１５０ｍＬ（２．１６Ｌ／ｍｏｌ）と５％パラジウム炭１．７３ｇ（含水率５０％、４０６μｍｏｌ、０．００５８６ｅｑ）を加え、水素圧を１．００ＭＰａに設定し、室温で２時間攪拌した。反応終了液の１９Ｆ−ＮＭＲ分析より変換率は１００％であった。反応終了液をセライト濾過し、さらにメンブランフィルターで濾過し、残渣を水３００ｍＬで洗浄し、濾洗液を減圧濃縮し、トルエン５０．０ｍＬで２回共沸減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
【化４０】
【０１２９】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（目的物）と下記式
【化４１】
【０１３０】
で示されるＬ−プロリン（不純物）を含む反応処理物を９．１０ｇ得た（理論収量９．２３ｇ）。加水分解反応からの２工程のトータル収率は９８．６％であった。目的物と不純物の液体クロマトグラフィー純度はそれぞれ８４．１％、７．６９％（９１．６：８．４）であった。また、シス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（４位立体異性体）は１．１２％含まれていた。
【０１３１】
上記で得られた目的物と不純物を含む反応処理物全量９．１０ｇ（６８．４ｍｍｏｌ）に、トルエン６３．０ｍＬ（０．９２１Ｌ／ｍｏｌ）とメタノール３６．０ｍＬ（０．５２６Ｌ／ｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間攪拌し（完全に溶解しない懸濁状態）、室温まで徐々に降温し、氷冷下で１時間熟成した。洗浄された固形物を濾過し、少量のトルエンで洗浄し、真空乾燥することにより、下記式
【化４２】
【０１３２】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（洗浄１回目品）を７．３４ｇ得た。回収率は８０．７％であった。目的物と不純物の液体クロマトグラフィー純度はそれぞれ９５．３％、１．９０％（９８．０：２．０）であった。また、シス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（４位立体異性体）は０．６５７％含まれていた。
【０１３３】
上記で得られた洗浄１回目品全量７．３４ｇ（５５．１ｍｍｏｌ）に、メタノール３５．０ｍＬ（０．６３５Ｌ／ｍｏｌ）、イソプロパノール２１．０ｍＬ（０．３８１Ｌ／ｍｏｌ）と水２１．０ｍＬ（０．３８１Ｌ／ｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間攪拌し（完全に溶解しない懸濁状態）、室温まで徐々に降温し、氷冷下で３０分間熟成した。洗浄された固形物を濾過し、少量のイソプロパノールで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式で示されるトランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（洗浄２回目品）を６．３７ｇ得た。回収率は８６．８％であった。脱ヒドロキシフッ素化反応からの４工程のトータル収率は６４．４％であった。目的物と不純物の液体クロマトグラフィー純度はそれぞれ９８．８％、０．７７９％（９９．２：０．８）であった。また、シス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（４位立体異性体）は検出されなかった。
【０１３４】
原料基質としてシス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン保護体の代わりにシス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン保護体を用いても同様の結果を得ることができた。
【産業上の利用可能性】
【０１３５】
本発明で対象とする光学活性トランス−４−フルオロプロリンは医薬中間体として利用できる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［Ａ］
【化１】
で示される光学活性トランス−４−フルオロプロリンの製造方法において、式［Ａ］で示される光学活性トランス−４−フルオロプロリン（目的物）と式［Ｂ］
【化２】
で示される光学活性プロリン（不純物）を含む反応処理物から目的物だけを選択的に回収することを特徴とする製造方法。
［式中、＊は不斉炭素を表し、式［Ａ］の２位の絶対配置はＳ（Ｌ）体またはＲ（Ｄ）体を採り、式［Ａ］の２位と４位の相対配置はトランスを採る。式［Ａ］と式［Ｂ］の２位の立体化学は同じ絶対配置を採る］
【請求項２】
一般式［１］
【化３】
で示されるシス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン保護体の脱ヒドロキシフッ素化反応において得られる、一般式［２］
【化４】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン保護体（主生成物）と一般式［３］
【化５】
で示される３，４−デヒドロ−Ｌ−プロリン保護体（副生成物）を含む反応生成物に対して、水素化反応およびカルボキシル基の保護基と２級アミノ基の保護基の脱保護反応を行うことにより、式［４］
【化６】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（目的物）と式［５］
【化７】
で示されるＬ−プロリン（不純物）を含む反応処理物に誘導して、目的物だけを選択的に回収するトランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンの製造方法。
［式中、Ｐ１はアルキル基、置換アルキル基、ベンジル基または置換ベンジル基を表し、Ｐ２はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基またはトリフェニルメチル基を表す。］
【請求項３】
式［６］
【化８】
で示されるシス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン保護体の脱ヒドロキシフッ素化反応において得られる、式［７］
【化９】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン保護体（主生成物）と式［８］
【化１０】
で示される３，４−デヒドロ−Ｌ−プロリン保護体（副生成物）を含む反応生成物に対して、水素化反応およびカルボキシル基の保護基と２級アミノ基の保護基の還元的脱保護反応を同時に行うことにより、式［４］
【化１１】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（目的物）と式［５］
【化１２】
で示されるＬ−プロリン（不純物）を含む反応処理物に誘導して、目的物だけを選択的に回収するトランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンの製造方法。
［式中、Ｂｎはベンジル基を表し、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基を表す］
【請求項４】
一般式［９］
【化１３】
で示されるシス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン保護体の脱ヒドロキシフッ素化反応において得られる、一般式［１０］
【化１４】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリン保護体（主生成物）と一般式［１１］
【化１５】
で示される３，４−デヒドロ−Ｄ−プロリン保護体（副生成物）を含む反応生成物に対して、水素化反応およびカルボキシル基の保護基と２級アミノ基の保護基の脱保護反応を行うことにより、式［１２］
【化１６】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリン（目的物）と式［１３］
【化１７】
で示されるＤ−プロリン（不純物）を含む反応処理物に誘導して、目的物だけを選択的に回収するトランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンの製造方法。
［式中、Ｐ１はアルキル基、置換アルキル基、ベンジル基または置換ベンジル基を表し、Ｐ２はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基またはトリフェニルメチル基を表す。］
【請求項５】
式［１４］
【化１８】
で示されるシス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン保護体の脱ヒドロキシフッ素化反応において得られる、式［１５］
【化１９】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリン保護体（主生成物）と式［１６］
【化２０】
で示される３，４−デヒドロ−Ｄ−プロリン保護体（副生成物）を含む反応生成物に対して、水素化反応およびカルボキシル基の保護基と２級アミノ基の保護基の還元的脱保護反応を同時に行うことにより、式［１２］
【化２１】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリン（目的物）と式［１３］
【化２２】
で示されるＤ−プロリン（不純物）を含む反応処理物に誘導して、目的物だけを選択的に回収するトランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンの製造方法。
［式中、Ｂｎはベンジル基を表し、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基を表す］
【請求項１】
式［Ａ］
【化１】
で示される光学活性トランス−４−フルオロプロリンの製造方法において、式［Ａ］で示される光学活性トランス−４−フルオロプロリン（目的物）と式［Ｂ］
【化２】
で示される光学活性プロリン（不純物）を含む反応処理物から目的物だけを選択的に回収することを特徴とする製造方法。
［式中、＊は不斉炭素を表し、式［Ａ］の２位の絶対配置はＳ（Ｌ）体またはＲ（Ｄ）体を採り、式［Ａ］の２位と４位の相対配置はトランスを採る。式［Ａ］と式［Ｂ］の２位の立体化学は同じ絶対配置を採る］
【請求項２】
一般式［１］
【化３】
で示されるシス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン保護体の脱ヒドロキシフッ素化反応において得られる、一般式［２］
【化４】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン保護体（主生成物）と一般式［３］
【化５】
で示される３，４−デヒドロ−Ｌ−プロリン保護体（副生成物）を含む反応生成物に対して、水素化反応およびカルボキシル基の保護基と２級アミノ基の保護基の脱保護反応を行うことにより、式［４］
【化６】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（目的物）と式［５］
【化７】
で示されるＬ−プロリン（不純物）を含む反応処理物に誘導して、目的物だけを選択的に回収するトランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンの製造方法。
［式中、Ｐ１はアルキル基、置換アルキル基、ベンジル基または置換ベンジル基を表し、Ｐ２はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基またはトリフェニルメチル基を表す。］
【請求項３】
式［６］
【化８】
で示されるシス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン保護体の脱ヒドロキシフッ素化反応において得られる、式［７］
【化９】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン保護体（主生成物）と式［８］
【化１０】
で示される３，４−デヒドロ−Ｌ−プロリン保護体（副生成物）を含む反応生成物に対して、水素化反応およびカルボキシル基の保護基と２級アミノ基の保護基の還元的脱保護反応を同時に行うことにより、式［４］
【化１１】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（目的物）と式［５］
【化１２】
で示されるＬ−プロリン（不純物）を含む反応処理物に誘導して、目的物だけを選択的に回収するトランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンの製造方法。
［式中、Ｂｎはベンジル基を表し、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基を表す］
【請求項４】
一般式［９］
【化１３】
で示されるシス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン保護体の脱ヒドロキシフッ素化反応において得られる、一般式［１０］
【化１４】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリン保護体（主生成物）と一般式［１１］
【化１５】
で示される３，４−デヒドロ−Ｄ−プロリン保護体（副生成物）を含む反応生成物に対して、水素化反応およびカルボキシル基の保護基と２級アミノ基の保護基の脱保護反応を行うことにより、式［１２］
【化１６】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリン（目的物）と式［１３］
【化１７】
で示されるＤ−プロリン（不純物）を含む反応処理物に誘導して、目的物だけを選択的に回収するトランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンの製造方法。
［式中、Ｐ１はアルキル基、置換アルキル基、ベンジル基または置換ベンジル基を表し、Ｐ２はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基またはトリフェニルメチル基を表す。］
【請求項５】
式［１４］
【化１８】
で示されるシス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン保護体の脱ヒドロキシフッ素化反応において得られる、式［１５］
【化１９】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリン保護体（主生成物）と式［１６］
【化２０】
で示される３，４−デヒドロ−Ｄ−プロリン保護体（副生成物）を含む反応生成物に対して、水素化反応およびカルボキシル基の保護基と２級アミノ基の保護基の還元的脱保護反応を同時に行うことにより、式［１２］
【化２１】
で示されるトランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリン（目的物）と式［１３］
【化２２】
で示されるＤ−プロリン（不純物）を含む反応処理物に誘導して、目的物だけを選択的に回収するトランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンの製造方法。
［式中、Ｂｎはベンジル基を表し、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基を表す］
【公開番号】特開２０１２−１５２５（Ｐ２０１２−１５２５Ａ）
【公開日】平成２４年１月５日（２０１２．１．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１４１００１（Ｐ２０１０−１４１００１）
【出願日】平成２２年６月２１日（２０１０．６．２１）
【出願人】（０００００２２００）セントラル硝子株式会社 (1,198)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１月５日（２０１２．１．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月２１日（２０１０．６．２１）
【出願人】（０００００２２００）セントラル硝子株式会社 (1,198)
【Ｆターム（参考）】
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