本発明は、Ｔ細胞で発現される、ｐＧ６ｂといわれるリンパ球阻害受容体として機能する新しく同定されたＣＤ２８ファミリーメンバーを提供する。治療、診断、および研究目的のためのｐＧ６ｂ−媒介陰性シグナル伝達を変調し、およびそのカウンター−受容体の相互作用に干渉する方法および組成物も提供される。１つの態様において、本発明はリンパ球活性を変調する方法を提供する。そのような方法は、一般には、ｐＧ６ｂ−陽性リンパ球を、少なくとも１つのリンパ球活性を変調するのに有効な量のｐＧ６ｂ−媒介シグナル伝達を変調することができる生物活性剤と接触させることを含む。特定の実施形態において、リンパ球はＴリンパ球である。本発明に従って変調することができる典型的なＴリンパ球活性は、例えば、活性化、分化、増殖、生存、細胞溶解活性、およびサイトカイン生産を含む。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
リンパ球活性を変調するための方法であって、該方法は、ｐＧ６ｂ−陽性リンパ球と、少なくとも１つのリンパ球活性を変調するのに有効な量でｐＧ６ｂ−媒介シグナル伝達を変調することができる生物活性剤とを接触させることを含む、方法。
【請求項２】
前記剤がｐＧ６ｂ−媒介シグナル伝達のアンタゴニストを含み、前記接触がｐＧ６ｂシグナル伝達によって媒介されるリンパ球活性の減衰を阻害する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記接触がリンパ球活性を増加させる、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記アンタゴニストが、ｐＧ６ｂおよびそのカウンター受容体の機能的相互作用を妨害することができる遮断薬を含む、請求項２記載の方法。
【請求項５】
前記遮断薬がｐＧ６ｂの細胞外ドメインに特異的に結合することができる抗―ｐＧ６ｂ抗体を含み、前記結合がｐＧ６ｂおよびそのカウンター受容体の相互作用を妨害する、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記遮断薬が可溶性ｐＧ６ｂ蛋白質を含む、請求項４記載の方法。
【請求項７】
前記剤がｐＧ６ｂ―媒介シグナル伝達のアゴニストを含み、前記接触がリンパ球活性を減少させる、請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記アゴニストがｐＧ６ｂおよびそのカウンター受容体の機能的相互作用を模倣または増大させることができる剤を含む、請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記アゴニストがｐＧ６ｂの細胞外ドメインに特異的に結合することができる抗―ｐＧ６ｂ抗体を含み、前記結合がｐＧ６ｂおよびそのカウンター受容体の機能的相互作用を模倣または増大させる、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記リンパ球がＴリンパ球であって、前記リンパ球活性が活性化、分化、増殖、生存、細胞溶解活性、およびサイトカイン生産よりなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記リンパ球活性が標的抗原に対する宿主免疫応答を含み、前記標的抗原が病原体抗原、ワクチン抗原、およびそのカウンター受容体以外の腫瘍―関連抗原よりなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
対象において癌を治療するための方法であって、該方法は、該対象にｐＧ６ｂ−媒介シグナル伝達のアンタゴニストを投与することを含み、該投与は該対象において腫瘍細胞に対する宿主免疫応答を増加させるのに有効である、方法。
【請求項１４】
前記アンタゴニストがｐＧ６ｂおよびそのカウンター受容体の機能的相互作用を妨害することができる遮断薬を含む、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記遮断薬がｐＧ６ｂの細胞外ドメインに特異的に結合することができる抗―ｐＧ６ｂ抗体を含み、前記結合はｐＧ６ｂおよびそのカウンター受容体の相互作用を妨害する、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
自己反応性ｐＧ６ｂ−陽性リンパ球の存在によって特徴付けられる自己免疫疾患を有する患者を治療するための方法であって、該方法は、該患者にｐＧ６ｂ−媒介シグナル伝達のアゴニストを投与することを含み、該投与がｐＧ６ｂを発現する非―リンパ系非―腫瘍宿主細胞に対する自己反応性免疫応答を阻害するのに有効である、方法。
【請求項１７】
前記アゴニストがｐＧ６ｂおよびそのカウンター受容体の機能的相互作用を模倣または増大させることができる剤を含む、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記アゴニストがｐＧ６ｂの細胞外ドメイン（配列番号３）に特異的に結合することができる抗―ｐＧ６ｂ抗体を含む、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
単離された抗―ｐＧ６ｂ抗体であって、以下：
（ａ）該抗体は、ヒトｐＧ６ｂの細胞外ドメイン（配列番号３）に特異的に結合し、かつ（ｂ）該抗体は、マイクロビーズに共有結合によりカップリングして、該抗体の固定化形態を生じる場合、インビトロにてＴ細胞におけるＴｃＲ―媒介活性化を阻害することができ、該ＴｃＲ−媒介活性化は、該Ｔ細胞を、該マイクロビーズにもカップリングした作動性抗―ＣＤ３抗体と接触させる工程を含むことを特徴とする、抗体。
【請求項２０】
さらに、前記抗体の固定化形態が、前記抗―ｐＧ６ｂ抗体の非存在下において第二のマイクロビーズに共有結合によりカップリングされた抗―ＣＤ３と接触させる対照Ｔ細胞と比較して、少なくとも約５０％前記ＴｃＲ−媒介活性化を阻害することができることを特徴とする、請求項１９記載の抗―ｐＧ６ｂ抗体。
【請求項２１】
さらに、前記抗体の固定化形態がインビトロにて第二のＴ細胞において第二のＴｃＲ―媒介活性化を阻害することができ、該第二のＴｃＲ―媒介活性化は、該Ｔ細胞を、前記マイクロビーズに共有結合によりカップリングされた抗―ＣＤ３抗体、および可溶性の作動性抗―ＣＤ２８抗体と接触させる工程を含むことを特徴とする、請求項１９記載の抗―ｐＧ６ｂ抗体。
【請求項２２】
モノクロ−ナル抗体である、請求項１９記載の抗―ｐＧ６ｂ抗体。
【請求項２３】
単離された抗―ｐＧ６ｂ抗体であって、以下：
（ａ）該抗体はヒトｐＧ６ｂの細胞外ドメイン（配列番号３）に特異的に結合し、かつ（ｂ）可溶性形態の該抗体がインビトロにてＴ細胞におけるＴｃＲ―媒介活性化を阻害することができ、該ＴｃＲ―媒介活性化が、ＣＤ２８―媒介共刺激の非存在下において、該Ｔ細胞を、可溶性の作動性抗―ＣＤ３抗体と接触させる工程を含むことを特徴とする、抗体。
【請求項２４】
さらに、前記抗―ｐＧ６ｂ抗体の可溶性形態が、ＣＤ２８―媒介共刺激の非存在下において、かつ該抗体―ｐＧ６ｂ抗体の非存在下において、前記可溶性抗―ＣＤ３抗体と接触させる対照Ｔ細胞と比較して、少なくとも約５０％前記ＴｃＲ―媒介活性化を阻害することができることを特徴とする、請求項２３記載の抗―ｐＧ６ｂ抗体。
【請求項２５】
さらに、（ｃ）前記抗―ｐＧ６ｂ抗体の可溶性形態がインビトロにて第二のＴ細胞における第二のＴｃＲ―媒介活性化を増強させることができ、該第二のＴｃＲ―媒介活性化は、該第二のＴ細胞を、前記可溶性抗―ＣＤ３抗体および可溶性の作動性抗―ＣＤ２８抗体と接触させる工程を含むことを特徴とする、請求項２３記載の抗―ｐＧ６ｂ抗体。
【請求項２６】
さらに、前記抗―ｐＧ６ｂ抗体の可溶性形態が、前記抗―ｐＧ６ｂ抗体の非存在下において、前記可溶性抗―ＣＤ３抗体および前記可溶性抗―ＣＤ２８抗体双方と接触される対照Ｔ細胞と比較して、少なくとも約２０％前記第二のＴｃＲ−媒介活性化を増強させることができることを特徴とする、請求項２５記載の抗―ｐＧ６ｂ抗体。
【請求項２７】
モノクロ−ナル抗体である、請求項２３または２５記載の抗体。
【請求項２８】
Ｔ細胞活性化を阻害する方法であって、該方法は、Ｔ細胞を、有効量の請求項２３記載の抗体と接触させる工程を含み、該接触工程はＣＤ２８―媒介Ｔ細胞共−刺激の非存在下で行われ、および該Ｔ細胞のＴｃＲ−媒介活性化が阻害される、方法。
【請求項２９】
Ｔ細胞の活性化を増強させる方法であって、該方法は、Ｔ細胞を、有効量の請求項２５記載の抗体と接触させる工程を含み、該接触工程はＣＤ２８−媒介Ｔ細胞共−刺激の存在下で行われ、および該Ｔ細胞のＴｃＲ−媒介活性化が増強される、Ｔ細胞の活性化を増強させる方法。
【請求項３０】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項２８または２９記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４Ａ】

【図４Ｂ】

【図５】

【図１０−１】

【図１０−２】

【図６Ａ】

【図６Ｂ】

【図７Ａ】

【図７Ｂ】

【図８Ａ】

【図８Ｂ】

【図９Ａ】

【図９Ｂ】

【図９Ｃ】

【図９Ｄ】

【公表番号】特表２００９−５３８８３０（Ｐ２００９−５３８８３０Ａ）
【公表日】平成２１年１１月１２日（２００９．１１．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１０１９９（Ｐ２００９−５１０１９９）
【出願日】平成１９年５月１４日（２００７．５．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６８９０４
【国際公開番号】ＷＯ２００８／００５６２１
【国際公開日】平成２０年１月１０日（２００８．１．１０）
【出願人】（５０５２２２６４６）ザイモジェネティクス，　インコーポレイテッド (72)
【Ｆターム（参考）】