共沈活性物質含有粒子
本発明は、共沈物の形態で活性薬剤を含有する粒子、係る粒子の製造法、及び係る粒子を含有する医薬製剤に関するものである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、共沈物の形態で活性物質を含有する粒子、この粒子の製造法、及びこれらの粒子を含有する種々の形態の医薬製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
経口医薬品の製造は、ますます複雑となりつつある化学合成成分がしばしば胃腸管内における吸収に対して不都合な物理化学的性質、特に水系媒質に対する極めて低い溶解性を示すことによる制約を受けている。
【０００３】
これは、これら成分の生体利用効率がきわめて低いこと、従って有効濃度に到達させるには患者に対して活性物質の投与量を高める必要があるという結果に反映されることが多い。
【０００４】
このことは、高い有効濃度に到達させる場合、１回当たりの錠剤又はゼラチンカプセルの服用個数や１日当りの服用回数が多くなると一層不都合な要因となる。
【０００５】
固体分散物を調製することは、薬剤活性成分の溶解性を著しく高め、その生体利用率を大幅に向上させ得る方法の一つである。
【０００６】
前記固体分散物は、一般的には例えばポリマーなどの親水性物質中に活性物質が分子状態で分散して成るものである。
【０００７】
特許文献１には、強い親水性の環状アミドと、好ましくは界面活性剤とを含有する有機溶媒に１種以上の活性物質を溶解し、次いで得られた有機溶液を蒸発乾固して粉砕及び篩別することを特徴とする固体分散物の調製法が開示されている。この場合の環状アミドは分子量が１０，０００〜５０，０００のポリビニルピロリドンである。
【特許文献１】国際公開第９７／０４７４９号パンフレット
【０００８】
特許文献２には、活性成分と親水性ポリマーと非イオン性界面活性剤とを含む溶液をスプレーすることによって得たイトラコナゾールなどの抗糸状菌性活性成分を含む単一被覆層で核を被覆した粒子からなる医薬組成物が開示されている。この従来技術で得られる組成物は活性成分の溶解性を改善している。
【特許文献２】欧州特許出願公開第１１０３２５２号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
このように、固体分散物は一般的に二種類の方法によって得られ、第１の方法は活性物質と不活性の担体粒子とからなる溶液を蒸発させる方法であり、第２の方法はこれらの化合物を溶融させてから凝固させる方法である。
【００１０】
第１の方法における生成物は共沈物であり、第２の方法における生成物は共溶融物質である。
【００１１】
第１の困難は、成分の満足できる生体利用効率を保証すべく可能な限り速い溶解速度と大きな溶解度を有する粒子を得ることが困難な点である。
【００１２】
第２の困難は、狭い粒度分布で経口投与向きの形態に適応可能な粒径をもちながら高い活性物質濃度を維持できる粒子を得ることが困難な点である。
【００１３】
第３の困難は、過酷な温度及び湿度条件、例えば相対湿度が３０℃／６０％ＲＨ或いは４０℃／７５％ＲＨといった安定度試験に用いられる条件下でも長期にわたって安定な製剤を得ることが困難な点である。
【００１４】
極端な場合、固体分散物の調製は、それ自体では生体利用効率を充分に改善するには不十分である。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、少なくとも１種の活性物質と界面活性剤と親水性ポリマーとを含有すると共に中性で親水性の担体粒子に被着されたコーティング層として形成された共沈物から成る粒子を調製することにより、ほとんど水に不溶の活性物質の生体利用効率を本質的に改善でき、かつ試験管内(in vitro)もしくは生体内(in vivo)での活性物質の溶解速度と溶解率を高めることが完全に可能であることを知見した。
【００１６】
担体粒子に被着されたコーティング層は共沈物の形態の固体分散物であり、これは例えば胃液などの生理的媒質に容易に溶解する。
【００１７】
また本発明者らは、粒子をスプレー工程の終了時のみならずスプレー工程中にも粉砕することにより、大量の被覆溶液をスプレーする際に遭遇する粒子の集塊化の問題を本質的に改善することが完全に可能であることを知見した。
【００１８】
粉砕による粒径の微細化により、単一のスプレー工程では粒子が一様な成長を示す場合に比べて粒子相互間の集塊化の傾向が小さくなり、従って、一層小さな粒径の粒子にスプレーを続けることが可能になる。
【００１９】
即ち、本発明による共沈活性物質含有粒子の製造法は、少なくとも１種の活性物質と界面活性剤と親水性ポリマーとを含有する有機溶液を中性の親水性担体粒子にスプレーすることにより前記担体粒子に共沈物のコーティング層を被着させた粒子を製造するものであり、特に前記溶液全量のスプレーを少なくとも二回に分けたスプレー工程で実行し、これら各回のスプレー工程のそれぞれに、先行工程の完了で得られる生成物を粉砕する粉砕工程を一連に後続させることを特徴とするものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明による粒子の調製プロセスは、有利には次の工程、即ち
a)活性物質と親水性ポリマーと界面活性剤を含む前記有機溶液を準備する工程、
b)工程a)で得た溶液の一部を中性親水性担体粒子にスプレーする第１のスプレー工程、
c)第１のスプレー工程b)で得た粒子を粉砕する第１の粉砕工程、
d)有機溶液の残量を第１の粉砕工程c)で得た粉砕粒子にスプレーする第２のスプレー工程、及び
e)第２のスプレー工程d)で得た粒子を更に粉砕する最終の粉砕工程、
を含むことが好ましい。
【００２１】
第１のスプレー工程b)から最終粉砕工程d)までのシーケンスは、スプレーすべき溶液量とスプレー工程中の粒子の成長速度に応じて１回以上反復して実行することができる。
【００２２】
有機溶液は、全量を一度に調製してもよいが、有機溶液の多量の蒸発を回避するには各スプレー工程の直前に必要量だけの溶液を調製するほうが好ましい。
【００２３】
有機溶液のスプレーは、塗装用パン、有孔パン・コータ、又は流動床の内部で実行することができる。
【００２４】
本発明の好ましい一実施形態では、全てのスプレー工程は防爆装置を備えた流動床の内部で行われる。
【００２５】
流動床はスプレーノズルを備え、そのスプレーのためのノズルの位置と向きは調整可能である。
【００２６】
このノズル位置及びスプレー方向の調整によって粒子上のコーティング層の成長速度を制御することができ、また活性物質の性質やスプレーされるコーティング溶液の定性的ならびに定量的組成、更にはその他の種々の加工条件（例えば温度、空気圧及びスプレー処理量など）に関連する粘着現象を防止することができる。
【００２７】
通常は、粒子は有機溶液のスプレー後に乾燥される。
【００２８】
この乾燥は、粒子をトレイに拡げて行ってもよく、或いはスプレー工程に用いた装置内で直接行ってもよい。
【００２９】
この乾燥工程は、有機溶液のスプレー工程の直後の粉砕にかける前に行うことができ、或いは粒子の粉砕工程の直後に行うこともできる。
【００３０】
粉砕工程は、粉体破砕の目的に供される任意の形式のミルで行うことができる。粉砕ミルとしては、以下に例を示すようなロータリー形又は振動形の粉砕ミルや、多数のピンを備えた粉砕ミルを使用することができる。
【００３１】
例えばフィッツミル(FITZMILL)形式のロータリーミルやフレビット(FREWITT)形式の振動ミルはローターを備えており、ローターによる付勢で粒子が所定の等級メッシュのスクリーンを通過することによって粉砕整粒する形式である。
【００３２】
またフォープレックス(FORPLEX)形式の粉砕ミルは多数のピンを備えており、これらのピンに粒子を高速度で叩きつけて粉砕する形式である。
【００３３】
第１及び第２の各スプレー工程の間に用いられる粉砕ミルは、最終の粉砕工程で用いられる粉砕ミルと異なる形式のものであってもよい。
【００３４】
本発明による方法は、水溶性が極めて低い活性物質、即ち１，０００倍量の水又は１，０００倍量以上の水に一部しか溶解し得ないような活性物質、好ましくは１０，０００倍量の水又は１０，０００倍量以上の水に一部しか溶解し得えないような実質的に水に不溶性の活性物質に対して特に好適である。
【００３５】
活性物質としては、任意の化合物類、例えば胃腸鎮静剤、制酸剤、鎮痛剤、抗炎症剤、冠動脈拡張剤、末梢血管及び大脳血管拡張剤、抗感染薬、抗生物質、抗ウィルス薬、駆虫剤、抗がん剤、抗不安薬、神経弛緩薬、中枢神経系興奮剤、抗うつ剤、抗ヒスタミン剤、下痢止め薬、緩下剤、補助栄養剤、免疫抑制剤、血中コレステロール低下剤、ホルモン類、酵素類、抗痙攣剤、抗狭心症剤、心拍数増減調節薬、高血圧治療薬、抗偏頭痛剤、血液凝固に影響を及ぼす薬剤、鎮癇癪薬、筋弛緩剤、糖尿病治療薬、甲状腺機能障害治療薬、利尿剤、食欲抑制剤、喘息治療薬、去痰剤、鎮咳剤、粘液調節因子、うっ血除去剤、催眠剤、制吐剤、造血剤、尿酸排泄剤、植物抽出物、造影剤、或いは錠剤中に組み合わせて用いられる活性物質として同一又は異なる種類のうちから選択することのできるその他の化合物類から選ぶことができる。
【００３６】
これらの活性物質は、医薬として許容可能な塩類の形態又は任意の多形相（ラセミ体、鏡像異性体など）の形態で供することができる。ここで、「医薬として許容可能な塩類」という用語は、上述の化合物類の誘導体であって、その医薬活性を有する基幹化合物が塩基もしくは酸によって塩に変換されているものを意味すると解釈され、医薬活性を有する塩の例としては、特にアミン類のような塩基性残基の有機又は無機酸塩、或いはカルボン酸などのような酸性残基のアルカリ金属誘導体もしくは有機塩、などがある。
【００３７】
粒子における活性物質の占める比率は１〜６０重量％の範囲内で変えてもよい。
【００３８】
不活性の親水性担体粒子は、結晶質もしくは非晶質の粒子状形態で存在する化学的及び薬学的に不活性な粉末成分からなるものであればよく、例えば乳糖、好ましくは超微粒子状乳糖(EFK)や蔗糖又は澱粉の加水分解物（マルトデキストリン）などの糖類誘導体、セルロース、又は蔗糖と澱粉との混合物、或いはセルロースをベースとする混合物なども不活性の球状担体粒子の調製に使用することができる。
【００３９】
粒子における不活性の親水性担体粒子の占める比率は９５重量％以下の範囲で変えることができる。
【００４０】
不活性親水性担体粒子の単位粒径は５０〜５００μｍ、好ましくは９０〜２００μｍとすることができる。
【００４１】
親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、アクリル系ポリマー、及びポリエチレングリコールのうちから選ぶことができる。
【００４２】
ポリビニルピロリドンは分子量が１０，０００〜５０，０００のポリマーから選ぶことができる。
【００４３】
セルロース誘導体は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート／サクシネートなどのヒドロキシル化誘導体から選ぶとよい。
【００４４】
好適なヒドロキシプロピルメチルセルロースは、見掛け粘度２．４〜１８ｃＰ、更に好ましくは２．４〜５ｃＰのものから選ぶことができる。
【００４５】
アクリル系ポリマーは、アンモニオメタクリレート共重合体、ポリアクリレート、ポリメタクリレート及びメタクリル酸共重合体のうちから選ぶとよい。
【００４６】
ポリエチレングリコールは、分子量１，０００〜２０，０００のポリマーから選ぶことができる。
【００４７】
親水性ポリマー／活性成分の重量比は１０／１〜１／２の範囲内とするとよい。
【００４８】
界面活性剤は、陽イオン性、陰イオン性、非イオン性又は両性のいずれかの界面活性剤の単体又は混合物のうちから選ぶことができる。
【００４９】
界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン化ソルビタンのモノオレエート、モノラウレート、モノパルミテート、モノステアレート、トリオレエート、トリステアレート、或いはその他の任意のポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、好ましくはトゥイーン(Tween:登録商標)20、同40、同60又は同80、炭素数８以上の飽和又は不飽和ポリオキシエチレン化脂肪酸グリセリド、商品名ポロクサマー１８８などのポロクサマー類、プルロニック(Pluronic：登録商標)F68又は同F87などのエチレンオキシド／プロピレンオキシドブロック共重合体、レシチン、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、コレステロール、ひまし油のポリオキシエチレン化物、ブリュ(Brij：登録商標)製品やポリオキシエチレン化ステアレートなどのポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル類をはじめとする種々の化合物から選ぶことができる。
【００５０】
粒子における界面活性剤の占める好適な比率は、得られる総重量に対して０．１〜２０重量％の範囲内で変えてもよい。
【００５１】
有機溶液の溶媒としては、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、イソプロピルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、塩化メチレン、及びこれら溶剤の混合物から選ぶことができる。
【００５２】
溶媒の量は、有機溶液中の種々成分の溶解性を考慮して決定すればよい。
【００５３】
本発明のもう一つの主題は、少なくとも１種の活性物質と界面活性剤と親水性ポリマーとを含有する共沈物のコーティング層を担体粒子に被着させてなる粒子であって、少なくとも１種の活性物質と界面活性剤と親水性ポリマーとを含有する有機溶液をそれぞれ後続の粉砕工程を備えた少なくとも二回の別々のスプレー工程でスプレーすることによって得られる共沈活性物質含有粒子である。
【００５４】
本発明に係る方法によれば、第１のスプレー工程で少なくとも１種の活性物質と界面活性剤と親水性ポリマーとを含む有機溶液の被着対象となる中性親水性担体粒子がそれ自体に活性物質を全く含有していない場合、第１のスプレー工程で係る有機溶液をスプレーされ、第１の粉砕工程を経て第２のスプレー工程における同一組成の有機溶液の被着対象となる粉末担体粒子は、中性の親水性担体粒子と、少なくとも１種の活性物質と界面活性剤と親水性ポリマーとを含む共沈物との双方で構成されたものとなる。
【００５５】
このようにして、少なくとも１種の活性物質と界面活性剤と親水性ポリマーとを含む有機溶液の被着対象として用いられる担体粒子の活性成分含有量は、スプレーと粉砕のサイクルを１回実行するごとに増加する。
【００５６】
最終のスプレー工程が終了した後の粒子の構造は、少なくとも１種の活性物質と界面活性剤と親水性ポリマーとを含む共沈物と中性の親水性担体粒子との混合物からなるコア部分、及び少なくとも１種の活性物質と界面活性剤と親水性ポリマーとを含む同一組成の共沈物からなる外層部分で構成された球状粒子である。
【００５７】
粒径は一般的には５０〜１，０００μｍの範囲内であるが、好ましくは１００〜８００μｍ、更に好ましくは２００〜５００μｍであり、粒径の測定は例えば等級別メッシュの篩セットを使用するか、或いはレーザ光の回折を利用して行われる。
【００５８】
本発明の好適な一実施形態による粒子は以下の成分を含有している。
・１５〜４０重量％の不活性親水性担体粒子、好ましくは超微粒子(EFK)乳糖
・１５〜３０重量％の活性物質
・３０〜６０重量％の親水性ポリマー、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)
・１〜１０重量％の界面活性剤、好ましくはポリソルベート(Polysorbate：商品名)20から同80までの群から選ばれる非イオン性界面活性剤
【００５９】
本発明による粒子は、そのまま直接使用することは勿論、経口投与向けの医薬形態、例えばゼラチンカプセルや錠剤を調製する目的で医薬分野において使用され且つ１種以上の活性物質と化学的に適合する添加成分と混合して使用することも可能である。
【００６０】
これらの添加成分としては、希釈剤、分解促進剤、膨潤剤、潤滑剤、帯電防止剤、結合剤及び佐薬などから選択した成分を用いることができる。
【００６１】
希釈剤としては、蔗糖、乳糖、果糖、デキストロースなどの糖類、マニトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、ラクチトール、エリスリトールなどの炭素数１３未満のポリオール類、燐酸二カルシウム、燐酸三カルシウム、微晶セルロースなどの単体又はそれらの混合物から選択したものを用いることができる。
【００６２】
希釈剤は、錠剤の重量当りの計算で２０〜９０重量％、好ましくは３０〜６０重量％の含有率で用いられる。
【００６３】
希釈剤は、好ましくは錠剤に直接成形加工可能な平均粒径１００〜５００μｍの顆粒状形態、或いは平均粒径１００μｍ未満の粉末形態で用いられ、この粉末形態の希釈剤は単独又は或いは直接錠剤成形可能な顆粒状形態の希釈剤との混合物として使用可能である。
【００６４】
分解促進剤としては、特にクロスカルメロース(Croscarmellose)の商品名で知られている架橋されたカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩や、クロスポビドン(Crospovidone)の商品名で知られている架橋されたポリビニルピロリドン、或いはそれらの混合物を使用することができる。
【００６５】
分解促進剤は、錠剤の重量当りの計算で１〜２０重量％、好ましくは５〜１５重量％の含有率で用いられる。
【００６６】
膨潤剤としては、微晶セルロース、澱粉、グリコール酸澱粉ナトリウム塩やカルボキシメチル澱粉などの加工澱粉、アルギン酸又はアルギン酸ナトリウム、及びそれらの混合物を使用することができる。
【００６７】
膨潤剤は、錠剤の重量当りの計算で１〜１５重量％の含有で用いられる。
【００６８】
潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、医薬適合油類、好ましくはジメチコーン(Dimethicone)又は流動パラフィン、及びそれらの混合物のうちから選択されたものを用いることができる。
【００６９】
潤滑剤は、錠剤の重量当りの計算で２重量％以下、好ましくは０．０２〜２重量％、更に好ましくは０．５〜１重量％の含有率で使用される。
【００７０】
潤滑剤の使用形態の第１は潤滑剤の全量を予め錠剤成形用添加成分混合物中に配合しておく方式であり、第２の使用形態は錠剤成形工程において潤滑剤の一部を打錠用のダイ及びパンチの壁面に吹き付ける方式であり、従って潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウムのように粉末状のもの、或いは流動パラフィンのように液体状のものがある。
【００７１】
内部相及び／又は外部相に使用される潤滑剤の量は、過剰分が錠剤成形過程における粉末層の結合に有害な影響を及ぼさないように留意して調節するとよい。
【００７２】
帯電防止剤としては、微粉化タルク、非微粉化タルク、コロイダルシリカ（アエロジル［Aerosil：登録商標］200）、疎水性シリカ（アエロジル［Aerosil：登録商標］R972）、沈降シリカ（サイロイド［Syloid：登録商標］FP244）、及びこれらの混合物から成る群から選択されたものを用いることができる。
【００７３】
静電防止剤は、錠剤の重量当りの計算で５重量％以下の含有率で使用される。
【００７４】
結合剤は乾燥した形で使用し、例えば澱粉、砂糖、ポリビニルピロリドン、又はカルボキシメチルセルロースなどの単体又はそれらの混合物を用いることができる。
【００７５】
係る結合剤は、錠剤の重量当りの計算で１５重量％以下、好ましくは１０重量％未満の範囲の含有率で使用される。
【００７６】
また、ゼラチンカプセルへの封入や錠剤化を意図した配合に対しては種々のアジュバントを添加することもでき、これらアジュバントとしては、ｐＨ調整剤、発泡を形成可能にする添加剤、特にｐＨ調整剤として使用されるタイプの二酸化炭素発生剤、或いは界面活性剤などから選択して用いることができる。
【００７７】
本発明による粒子を含有する種々の形態の医薬製剤もまた本発明の別の主題である。
【００７８】
本発明に係る粒子を含有した医薬製剤の調製法は、下記の工程、即ち、
・上述の製造プロセスに従って得られた粒子を添加成分と乾燥下に混合する工程、
・得られた混合物を打錠し、或いはゼラチンカプセル内に封入して、単位形態の製剤を得る工程、
を含むものとすればよい。
【００７９】
有利な一実施形態では、予め潤滑剤の全量が打錠用のパンチ表面及び／又はダイ内面に吹き付けておき、それによって粒子と潤滑剤との混合工程が省略される。
【００８０】
もう一つの有利な形態による医薬製剤の調製法では、混合物の調製を二つの工程、即ち活性物質と内部潤滑剤以外の全ての錠剤製造用添加成分との混合を行う第１混合工程と、それに続いて潤滑剤の全量又は一部を先の混合物に添加し、一部を添加した場合には残部を打錠用のパンチ表面及び／又はダイ内面に吹き付ける第２混合工程とで行う。
【００８１】
混合物の打錠は、往復動方式又は回転方式の打錠プレスで行うことができる。
【００８２】
錠剤の硬さは、欧州薬局方(European Pharmacopoeia)で定められた方法によって測定して得られる破砕性が２％未満、好ましくは１％未満となるように調整される。
【００８３】
錠剤は円形錠剤、楕円形錠剤又は長円形錠剤のいずれの形状でも良く、表面は平面、凹面、或いは凸面にすることができ、更には表面に刻印或いは面取りを施すことも随意である。
【００８４】
錠剤の重量は、通常１錠当たり０．１〜２．０ｇ、大きさは直径６〜１８ｍｍである。
【００８５】
本発明の実施例を図１〜４と共に以下に説明する。
【実施例１】
【００８６】
１．界面活性剤を含む粒子の調製
【００８７】
GPCG1流動床を用い、底部スプレーモードで調製を実施した。
【００８８】
スプレー処理する溶液は、イトラコナゾール（ウィコッフ(Wickoff)社製)を９６度のアルコール４１．６重量部と塩化メチレン５８．４重量部から成る溶媒混合物に溶解し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC2910、５cP、ダウケミカル社製）及びポリソルベート20（Montanox 20（登録商標）、セピック(Seppic)社製）を加えて調製した。
【００８９】
ＥＦＫ乳糖（ＨＭＳ社製）を流動床に装入し、上記溶液を底部スプレーモードでスプレーした。溶液のスプレーは４工程で順次行った。各スプレー工程の後に、得られた粒子を流動床内で乾燥して本実施例で使用するために篩目６３０μｍのスクリーンを装着したフォープレックス粉砕ミルで粉砕を行った。
【００９０】
第４スプレー工程の後に得られた粒子を流動床内で乾燥した。
【００９１】
この被着コーティング処理の条件を表１に示す。
【００９２】
【表１】
【００９３】
スプレーした溶液の総重量は１１kgであり、処理時間は合計４時間４７分であった。
【００９４】
得られた粒子をGPCG1流動床内において下記乾燥条件で乾燥した。
・熱風入口温度：４８℃
・乾燥時間：３０分
・製品温度が２９℃になるまで放冷
【００９５】
続いて、この乾燥粒子を篩目６３０μｍのスクリーンを装着したフォープレックス型粉砕ミルで粉砕した。
【００９６】
最終的に得られた乾燥粒子の総量は１．４０６kgであり、これは歩留まり９３％に相当する。
【００９７】
この供試製品の配合処方を表２に示す。
【００９８】
【表２】
【００９９】
２． 結果
【０１００】
２．１ 粒度分布
粒度分布を図１に示した。この粒度分布から下記の結果が得られる。
・Ｄ10%： 62μｍ
・Ｄ50%：231μｍ
・Ｄ90%：419μｍ
【０１０１】
２．２ 溶解速度
３種類の異なる工程段階の粒子について溶解速度を比較した。
【０１０２】
いずれの測定も、波長２５４ｎｍの紫外線照射のもと、９００ｍＬのＤタイプ１．２媒質内でイトラコナゾール被着粒子５０ｍｇについて連続的に行った（パドル撹拌速度１００ｒｐｍ）。
【０１０３】
結果を図２に示す。
【０１０４】
本発明の方法によって調製されたコーティングでは、イトラコナゾールの溶解性が著しく向上している。粉砕処理によって溶解が促進され、製品の５０％が溶解するまでの時間は粉砕しない粒子で１０分間を要したのに対し、粉砕され粒子では４分間であった。
【実施例２】
【０１０５】
１．界面活性剤を含有しない粒子の調製
【０１０６】
実施例１で述べたのと同様の手順に従って粒子を調製した。製品の配合処方を表３に示す。
【０１０７】
【表３】
【０１０８】
２． 結果
【０１０９】
２．１ 粒度分布
粒度分布を図３に示した。この粒度分布から下記の結果が得られる。
・Ｄ10%： 88μｍ
・Ｄ50%：239μｍ
・Ｄ90%：435μｍ
【０１１０】
２．２ 溶解速度
実施例１と同様の条件下で溶解速度を比較した。
【０１１１】
粉砕に加え、界面活性剤の存在も溶解を促進する。結果を図４に示す。
【０１１２】
１０分間の溶解で、界面活性剤を含有しない試料では２６％のイトラコナゾールが溶解するだけであるのに対し、界面活性剤を含有する試料では９０％のイトラコナゾール、即ち共沈したイトラコナゾールの実質的全量が溶解している。
【図面の簡単な説明】
【０１１３】
【図１】本発明の方法に従って調製された粒子のレーザ粒径計測法で求められた粒度分布を示す線図である。
【０１１４】
【図２】イトラコナゾール原料粉の場合（▲）と、本発明の方法に従って調製された粒子における最終粉砕前（◇）及び最終粉砕後（■）の溶解速度の比較結果を示す線図である。
【０１１５】
【図３】界面活性剤を含有しない粒子のレーザ粒径計測法で求められた粒度分布を示す線図である。
【０１１６】
【図４】イトラコナゾール含有粒子の粉砕前［界面活性剤を含有する場合（■）、界面活性剤を含有しない場合（◆）］、及び粉砕後［界面活性剤を含有する場合（×）、界面活性剤を含有しない場合（△）］の溶解速度の比較結果を示す線図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、共沈物の形態で活性物質を含有する粒子、この粒子の製造法、及びこれらの粒子を含有する種々の形態の医薬製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
経口医薬品の製造は、ますます複雑となりつつある化学合成成分がしばしば胃腸管内における吸収に対して不都合な物理化学的性質、特に水系媒質に対する極めて低い溶解性を示すことによる制約を受けている。
【０００３】
これは、これら成分の生体利用効率がきわめて低いこと、従って有効濃度に到達させるには患者に対して活性物質の投与量を高める必要があるという結果に反映されることが多い。
【０００４】
このことは、高い有効濃度に到達させる場合、１回当たりの錠剤又はゼラチンカプセルの服用個数や１日当りの服用回数が多くなると一層不都合な要因となる。
【０００５】
固体分散物を調製することは、薬剤活性成分の溶解性を著しく高め、その生体利用率を大幅に向上させ得る方法の一つである。
【０００６】
前記固体分散物は、一般的には例えばポリマーなどの親水性物質中に活性物質が分子状態で分散して成るものである。
【０００７】
特許文献１には、強い親水性の環状アミドと、好ましくは界面活性剤とを含有する有機溶媒に１種以上の活性物質を溶解し、次いで得られた有機溶液を蒸発乾固して粉砕及び篩別することを特徴とする固体分散物の調製法が開示されている。この場合の環状アミドは分子量が１０，０００〜５０，０００のポリビニルピロリドンである。
【特許文献１】国際公開第９７／０４７４９号パンフレット
【０００８】
特許文献２には、活性成分と親水性ポリマーと非イオン性界面活性剤とを含む溶液をスプレーすることによって得たイトラコナゾールなどの抗糸状菌性活性成分を含む単一被覆層で核を被覆した粒子からなる医薬組成物が開示されている。この従来技術で得られる組成物は活性成分の溶解性を改善している。
【特許文献２】欧州特許出願公開第１１０３２５２号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
このように、固体分散物は一般的に二種類の方法によって得られ、第１の方法は活性物質と不活性の担体粒子とからなる溶液を蒸発させる方法であり、第２の方法はこれらの化合物を溶融させてから凝固させる方法である。
【００１０】
第１の方法における生成物は共沈物であり、第２の方法における生成物は共溶融物質である。
【００１１】
第１の困難は、成分の満足できる生体利用効率を保証すべく可能な限り速い溶解速度と大きな溶解度を有する粒子を得ることが困難な点である。
【００１２】
第２の困難は、狭い粒度分布で経口投与向きの形態に適応可能な粒径をもちながら高い活性物質濃度を維持できる粒子を得ることが困難な点である。
【００１３】
第３の困難は、過酷な温度及び湿度条件、例えば相対湿度が３０℃／６０％ＲＨ或いは４０℃／７５％ＲＨといった安定度試験に用いられる条件下でも長期にわたって安定な製剤を得ることが困難な点である。
【００１４】
極端な場合、固体分散物の調製は、それ自体では生体利用効率を充分に改善するには不十分である。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、少なくとも１種の活性物質と界面活性剤と親水性ポリマーとを含有すると共に中性で親水性の担体粒子に被着されたコーティング層として形成された共沈物から成る粒子を調製することにより、ほとんど水に不溶の活性物質の生体利用効率を本質的に改善でき、かつ試験管内(in vitro)もしくは生体内(in vivo)での活性物質の溶解速度と溶解率を高めることが完全に可能であることを知見した。
【００１６】
担体粒子に被着されたコーティング層は共沈物の形態の固体分散物であり、これは例えば胃液などの生理的媒質に容易に溶解する。
【００１７】
また本発明者らは、粒子をスプレー工程の終了時のみならずスプレー工程中にも粉砕することにより、大量の被覆溶液をスプレーする際に遭遇する粒子の集塊化の問題を本質的に改善することが完全に可能であることを知見した。
【００１８】
粉砕による粒径の微細化により、単一のスプレー工程では粒子が一様な成長を示す場合に比べて粒子相互間の集塊化の傾向が小さくなり、従って、一層小さな粒径の粒子にスプレーを続けることが可能になる。
【００１９】
即ち、本発明による共沈活性物質含有粒子の製造法は、少なくとも１種の活性物質と界面活性剤と親水性ポリマーとを含有する有機溶液を中性の親水性担体粒子にスプレーすることにより前記担体粒子に共沈物のコーティング層を被着させた粒子を製造するものであり、特に前記溶液全量のスプレーを少なくとも二回に分けたスプレー工程で実行し、これら各回のスプレー工程のそれぞれに、先行工程の完了で得られる生成物を粉砕する粉砕工程を一連に後続させることを特徴とするものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明による粒子の調製プロセスは、有利には次の工程、即ち
a)活性物質と親水性ポリマーと界面活性剤を含む前記有機溶液を準備する工程、
b)工程a)で得た溶液の一部を中性親水性担体粒子にスプレーする第１のスプレー工程、
c)第１のスプレー工程b)で得た粒子を粉砕する第１の粉砕工程、
d)有機溶液の残量を第１の粉砕工程c)で得た粉砕粒子にスプレーする第２のスプレー工程、及び
e)第２のスプレー工程d)で得た粒子を更に粉砕する最終の粉砕工程、
を含むことが好ましい。
【００２１】
第１のスプレー工程b)から最終粉砕工程d)までのシーケンスは、スプレーすべき溶液量とスプレー工程中の粒子の成長速度に応じて１回以上反復して実行することができる。
【００２２】
有機溶液は、全量を一度に調製してもよいが、有機溶液の多量の蒸発を回避するには各スプレー工程の直前に必要量だけの溶液を調製するほうが好ましい。
【００２３】
有機溶液のスプレーは、塗装用パン、有孔パン・コータ、又は流動床の内部で実行することができる。
【００２４】
本発明の好ましい一実施形態では、全てのスプレー工程は防爆装置を備えた流動床の内部で行われる。
【００２５】
流動床はスプレーノズルを備え、そのスプレーのためのノズルの位置と向きは調整可能である。
【００２６】
このノズル位置及びスプレー方向の調整によって粒子上のコーティング層の成長速度を制御することができ、また活性物質の性質やスプレーされるコーティング溶液の定性的ならびに定量的組成、更にはその他の種々の加工条件（例えば温度、空気圧及びスプレー処理量など）に関連する粘着現象を防止することができる。
【００２７】
通常は、粒子は有機溶液のスプレー後に乾燥される。
【００２８】
この乾燥は、粒子をトレイに拡げて行ってもよく、或いはスプレー工程に用いた装置内で直接行ってもよい。
【００２９】
この乾燥工程は、有機溶液のスプレー工程の直後の粉砕にかける前に行うことができ、或いは粒子の粉砕工程の直後に行うこともできる。
【００３０】
粉砕工程は、粉体破砕の目的に供される任意の形式のミルで行うことができる。粉砕ミルとしては、以下に例を示すようなロータリー形又は振動形の粉砕ミルや、多数のピンを備えた粉砕ミルを使用することができる。
【００３１】
例えばフィッツミル(FITZMILL)形式のロータリーミルやフレビット(FREWITT)形式の振動ミルはローターを備えており、ローターによる付勢で粒子が所定の等級メッシュのスクリーンを通過することによって粉砕整粒する形式である。
【００３２】
またフォープレックス(FORPLEX)形式の粉砕ミルは多数のピンを備えており、これらのピンに粒子を高速度で叩きつけて粉砕する形式である。
【００３３】
第１及び第２の各スプレー工程の間に用いられる粉砕ミルは、最終の粉砕工程で用いられる粉砕ミルと異なる形式のものであってもよい。
【００３４】
本発明による方法は、水溶性が極めて低い活性物質、即ち１，０００倍量の水又は１，０００倍量以上の水に一部しか溶解し得ないような活性物質、好ましくは１０，０００倍量の水又は１０，０００倍量以上の水に一部しか溶解し得えないような実質的に水に不溶性の活性物質に対して特に好適である。
【００３５】
活性物質としては、任意の化合物類、例えば胃腸鎮静剤、制酸剤、鎮痛剤、抗炎症剤、冠動脈拡張剤、末梢血管及び大脳血管拡張剤、抗感染薬、抗生物質、抗ウィルス薬、駆虫剤、抗がん剤、抗不安薬、神経弛緩薬、中枢神経系興奮剤、抗うつ剤、抗ヒスタミン剤、下痢止め薬、緩下剤、補助栄養剤、免疫抑制剤、血中コレステロール低下剤、ホルモン類、酵素類、抗痙攣剤、抗狭心症剤、心拍数増減調節薬、高血圧治療薬、抗偏頭痛剤、血液凝固に影響を及ぼす薬剤、鎮癇癪薬、筋弛緩剤、糖尿病治療薬、甲状腺機能障害治療薬、利尿剤、食欲抑制剤、喘息治療薬、去痰剤、鎮咳剤、粘液調節因子、うっ血除去剤、催眠剤、制吐剤、造血剤、尿酸排泄剤、植物抽出物、造影剤、或いは錠剤中に組み合わせて用いられる活性物質として同一又は異なる種類のうちから選択することのできるその他の化合物類から選ぶことができる。
【００３６】
これらの活性物質は、医薬として許容可能な塩類の形態又は任意の多形相（ラセミ体、鏡像異性体など）の形態で供することができる。ここで、「医薬として許容可能な塩類」という用語は、上述の化合物類の誘導体であって、その医薬活性を有する基幹化合物が塩基もしくは酸によって塩に変換されているものを意味すると解釈され、医薬活性を有する塩の例としては、特にアミン類のような塩基性残基の有機又は無機酸塩、或いはカルボン酸などのような酸性残基のアルカリ金属誘導体もしくは有機塩、などがある。
【００３７】
粒子における活性物質の占める比率は１〜６０重量％の範囲内で変えてもよい。
【００３８】
不活性の親水性担体粒子は、結晶質もしくは非晶質の粒子状形態で存在する化学的及び薬学的に不活性な粉末成分からなるものであればよく、例えば乳糖、好ましくは超微粒子状乳糖(EFK)や蔗糖又は澱粉の加水分解物（マルトデキストリン）などの糖類誘導体、セルロース、又は蔗糖と澱粉との混合物、或いはセルロースをベースとする混合物なども不活性の球状担体粒子の調製に使用することができる。
【００３９】
粒子における不活性の親水性担体粒子の占める比率は９５重量％以下の範囲で変えることができる。
【００４０】
不活性親水性担体粒子の単位粒径は５０〜５００μｍ、好ましくは９０〜２００μｍとすることができる。
【００４１】
親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、アクリル系ポリマー、及びポリエチレングリコールのうちから選ぶことができる。
【００４２】
ポリビニルピロリドンは分子量が１０，０００〜５０，０００のポリマーから選ぶことができる。
【００４３】
セルロース誘導体は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート／サクシネートなどのヒドロキシル化誘導体から選ぶとよい。
【００４４】
好適なヒドロキシプロピルメチルセルロースは、見掛け粘度２．４〜１８ｃＰ、更に好ましくは２．４〜５ｃＰのものから選ぶことができる。
【００４５】
アクリル系ポリマーは、アンモニオメタクリレート共重合体、ポリアクリレート、ポリメタクリレート及びメタクリル酸共重合体のうちから選ぶとよい。
【００４６】
ポリエチレングリコールは、分子量１，０００〜２０，０００のポリマーから選ぶことができる。
【００４７】
親水性ポリマー／活性成分の重量比は１０／１〜１／２の範囲内とするとよい。
【００４８】
界面活性剤は、陽イオン性、陰イオン性、非イオン性又は両性のいずれかの界面活性剤の単体又は混合物のうちから選ぶことができる。
【００４９】
界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン化ソルビタンのモノオレエート、モノラウレート、モノパルミテート、モノステアレート、トリオレエート、トリステアレート、或いはその他の任意のポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、好ましくはトゥイーン(Tween:登録商標)20、同40、同60又は同80、炭素数８以上の飽和又は不飽和ポリオキシエチレン化脂肪酸グリセリド、商品名ポロクサマー１８８などのポロクサマー類、プルロニック(Pluronic：登録商標)F68又は同F87などのエチレンオキシド／プロピレンオキシドブロック共重合体、レシチン、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、コレステロール、ひまし油のポリオキシエチレン化物、ブリュ(Brij：登録商標)製品やポリオキシエチレン化ステアレートなどのポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル類をはじめとする種々の化合物から選ぶことができる。
【００５０】
粒子における界面活性剤の占める好適な比率は、得られる総重量に対して０．１〜２０重量％の範囲内で変えてもよい。
【００５１】
有機溶液の溶媒としては、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、イソプロピルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、塩化メチレン、及びこれら溶剤の混合物から選ぶことができる。
【００５２】
溶媒の量は、有機溶液中の種々成分の溶解性を考慮して決定すればよい。
【００５３】
本発明のもう一つの主題は、少なくとも１種の活性物質と界面活性剤と親水性ポリマーとを含有する共沈物のコーティング層を担体粒子に被着させてなる粒子であって、少なくとも１種の活性物質と界面活性剤と親水性ポリマーとを含有する有機溶液をそれぞれ後続の粉砕工程を備えた少なくとも二回の別々のスプレー工程でスプレーすることによって得られる共沈活性物質含有粒子である。
【００５４】
本発明に係る方法によれば、第１のスプレー工程で少なくとも１種の活性物質と界面活性剤と親水性ポリマーとを含む有機溶液の被着対象となる中性親水性担体粒子がそれ自体に活性物質を全く含有していない場合、第１のスプレー工程で係る有機溶液をスプレーされ、第１の粉砕工程を経て第２のスプレー工程における同一組成の有機溶液の被着対象となる粉末担体粒子は、中性の親水性担体粒子と、少なくとも１種の活性物質と界面活性剤と親水性ポリマーとを含む共沈物との双方で構成されたものとなる。
【００５５】
このようにして、少なくとも１種の活性物質と界面活性剤と親水性ポリマーとを含む有機溶液の被着対象として用いられる担体粒子の活性成分含有量は、スプレーと粉砕のサイクルを１回実行するごとに増加する。
【００５６】
最終のスプレー工程が終了した後の粒子の構造は、少なくとも１種の活性物質と界面活性剤と親水性ポリマーとを含む共沈物と中性の親水性担体粒子との混合物からなるコア部分、及び少なくとも１種の活性物質と界面活性剤と親水性ポリマーとを含む同一組成の共沈物からなる外層部分で構成された球状粒子である。
【００５７】
粒径は一般的には５０〜１，０００μｍの範囲内であるが、好ましくは１００〜８００μｍ、更に好ましくは２００〜５００μｍであり、粒径の測定は例えば等級別メッシュの篩セットを使用するか、或いはレーザ光の回折を利用して行われる。
【００５８】
本発明の好適な一実施形態による粒子は以下の成分を含有している。
・１５〜４０重量％の不活性親水性担体粒子、好ましくは超微粒子(EFK)乳糖
・１５〜３０重量％の活性物質
・３０〜６０重量％の親水性ポリマー、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)
・１〜１０重量％の界面活性剤、好ましくはポリソルベート(Polysorbate：商品名)20から同80までの群から選ばれる非イオン性界面活性剤
【００５９】
本発明による粒子は、そのまま直接使用することは勿論、経口投与向けの医薬形態、例えばゼラチンカプセルや錠剤を調製する目的で医薬分野において使用され且つ１種以上の活性物質と化学的に適合する添加成分と混合して使用することも可能である。
【００６０】
これらの添加成分としては、希釈剤、分解促進剤、膨潤剤、潤滑剤、帯電防止剤、結合剤及び佐薬などから選択した成分を用いることができる。
【００６１】
希釈剤としては、蔗糖、乳糖、果糖、デキストロースなどの糖類、マニトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、ラクチトール、エリスリトールなどの炭素数１３未満のポリオール類、燐酸二カルシウム、燐酸三カルシウム、微晶セルロースなどの単体又はそれらの混合物から選択したものを用いることができる。
【００６２】
希釈剤は、錠剤の重量当りの計算で２０〜９０重量％、好ましくは３０〜６０重量％の含有率で用いられる。
【００６３】
希釈剤は、好ましくは錠剤に直接成形加工可能な平均粒径１００〜５００μｍの顆粒状形態、或いは平均粒径１００μｍ未満の粉末形態で用いられ、この粉末形態の希釈剤は単独又は或いは直接錠剤成形可能な顆粒状形態の希釈剤との混合物として使用可能である。
【００６４】
分解促進剤としては、特にクロスカルメロース(Croscarmellose)の商品名で知られている架橋されたカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩や、クロスポビドン(Crospovidone)の商品名で知られている架橋されたポリビニルピロリドン、或いはそれらの混合物を使用することができる。
【００６５】
分解促進剤は、錠剤の重量当りの計算で１〜２０重量％、好ましくは５〜１５重量％の含有率で用いられる。
【００６６】
膨潤剤としては、微晶セルロース、澱粉、グリコール酸澱粉ナトリウム塩やカルボキシメチル澱粉などの加工澱粉、アルギン酸又はアルギン酸ナトリウム、及びそれらの混合物を使用することができる。
【００６７】
膨潤剤は、錠剤の重量当りの計算で１〜１５重量％の含有で用いられる。
【００６８】
潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、医薬適合油類、好ましくはジメチコーン(Dimethicone)又は流動パラフィン、及びそれらの混合物のうちから選択されたものを用いることができる。
【００６９】
潤滑剤は、錠剤の重量当りの計算で２重量％以下、好ましくは０．０２〜２重量％、更に好ましくは０．５〜１重量％の含有率で使用される。
【００７０】
潤滑剤の使用形態の第１は潤滑剤の全量を予め錠剤成形用添加成分混合物中に配合しておく方式であり、第２の使用形態は錠剤成形工程において潤滑剤の一部を打錠用のダイ及びパンチの壁面に吹き付ける方式であり、従って潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウムのように粉末状のもの、或いは流動パラフィンのように液体状のものがある。
【００７１】
内部相及び／又は外部相に使用される潤滑剤の量は、過剰分が錠剤成形過程における粉末層の結合に有害な影響を及ぼさないように留意して調節するとよい。
【００７２】
帯電防止剤としては、微粉化タルク、非微粉化タルク、コロイダルシリカ（アエロジル［Aerosil：登録商標］200）、疎水性シリカ（アエロジル［Aerosil：登録商標］R972）、沈降シリカ（サイロイド［Syloid：登録商標］FP244）、及びこれらの混合物から成る群から選択されたものを用いることができる。
【００７３】
静電防止剤は、錠剤の重量当りの計算で５重量％以下の含有率で使用される。
【００７４】
結合剤は乾燥した形で使用し、例えば澱粉、砂糖、ポリビニルピロリドン、又はカルボキシメチルセルロースなどの単体又はそれらの混合物を用いることができる。
【００７５】
係る結合剤は、錠剤の重量当りの計算で１５重量％以下、好ましくは１０重量％未満の範囲の含有率で使用される。
【００７６】
また、ゼラチンカプセルへの封入や錠剤化を意図した配合に対しては種々のアジュバントを添加することもでき、これらアジュバントとしては、ｐＨ調整剤、発泡を形成可能にする添加剤、特にｐＨ調整剤として使用されるタイプの二酸化炭素発生剤、或いは界面活性剤などから選択して用いることができる。
【００７７】
本発明による粒子を含有する種々の形態の医薬製剤もまた本発明の別の主題である。
【００７８】
本発明に係る粒子を含有した医薬製剤の調製法は、下記の工程、即ち、
・上述の製造プロセスに従って得られた粒子を添加成分と乾燥下に混合する工程、
・得られた混合物を打錠し、或いはゼラチンカプセル内に封入して、単位形態の製剤を得る工程、
を含むものとすればよい。
【００７９】
有利な一実施形態では、予め潤滑剤の全量が打錠用のパンチ表面及び／又はダイ内面に吹き付けておき、それによって粒子と潤滑剤との混合工程が省略される。
【００８０】
もう一つの有利な形態による医薬製剤の調製法では、混合物の調製を二つの工程、即ち活性物質と内部潤滑剤以外の全ての錠剤製造用添加成分との混合を行う第１混合工程と、それに続いて潤滑剤の全量又は一部を先の混合物に添加し、一部を添加した場合には残部を打錠用のパンチ表面及び／又はダイ内面に吹き付ける第２混合工程とで行う。
【００８１】
混合物の打錠は、往復動方式又は回転方式の打錠プレスで行うことができる。
【００８２】
錠剤の硬さは、欧州薬局方(European Pharmacopoeia)で定められた方法によって測定して得られる破砕性が２％未満、好ましくは１％未満となるように調整される。
【００８３】
錠剤は円形錠剤、楕円形錠剤又は長円形錠剤のいずれの形状でも良く、表面は平面、凹面、或いは凸面にすることができ、更には表面に刻印或いは面取りを施すことも随意である。
【００８４】
錠剤の重量は、通常１錠当たり０．１〜２．０ｇ、大きさは直径６〜１８ｍｍである。
【００８５】
本発明の実施例を図１〜４と共に以下に説明する。
【実施例１】
【００８６】
１．界面活性剤を含む粒子の調製
【００８７】
GPCG1流動床を用い、底部スプレーモードで調製を実施した。
【００８８】
スプレー処理する溶液は、イトラコナゾール（ウィコッフ(Wickoff)社製)を９６度のアルコール４１．６重量部と塩化メチレン５８．４重量部から成る溶媒混合物に溶解し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC2910、５cP、ダウケミカル社製）及びポリソルベート20（Montanox 20（登録商標）、セピック(Seppic)社製）を加えて調製した。
【００８９】
ＥＦＫ乳糖（ＨＭＳ社製）を流動床に装入し、上記溶液を底部スプレーモードでスプレーした。溶液のスプレーは４工程で順次行った。各スプレー工程の後に、得られた粒子を流動床内で乾燥して本実施例で使用するために篩目６３０μｍのスクリーンを装着したフォープレックス粉砕ミルで粉砕を行った。
【００９０】
第４スプレー工程の後に得られた粒子を流動床内で乾燥した。
【００９１】
この被着コーティング処理の条件を表１に示す。
【００９２】
【表１】
【００９３】
スプレーした溶液の総重量は１１kgであり、処理時間は合計４時間４７分であった。
【００９４】
得られた粒子をGPCG1流動床内において下記乾燥条件で乾燥した。
・熱風入口温度：４８℃
・乾燥時間：３０分
・製品温度が２９℃になるまで放冷
【００９５】
続いて、この乾燥粒子を篩目６３０μｍのスクリーンを装着したフォープレックス型粉砕ミルで粉砕した。
【００９６】
最終的に得られた乾燥粒子の総量は１．４０６kgであり、これは歩留まり９３％に相当する。
【００９７】
この供試製品の配合処方を表２に示す。
【００９８】
【表２】
【００９９】
２． 結果
【０１００】
２．１ 粒度分布
粒度分布を図１に示した。この粒度分布から下記の結果が得られる。
・Ｄ10%： 62μｍ
・Ｄ50%：231μｍ
・Ｄ90%：419μｍ
【０１０１】
２．２ 溶解速度
３種類の異なる工程段階の粒子について溶解速度を比較した。
【０１０２】
いずれの測定も、波長２５４ｎｍの紫外線照射のもと、９００ｍＬのＤタイプ１．２媒質内でイトラコナゾール被着粒子５０ｍｇについて連続的に行った（パドル撹拌速度１００ｒｐｍ）。
【０１０３】
結果を図２に示す。
【０１０４】
本発明の方法によって調製されたコーティングでは、イトラコナゾールの溶解性が著しく向上している。粉砕処理によって溶解が促進され、製品の５０％が溶解するまでの時間は粉砕しない粒子で１０分間を要したのに対し、粉砕され粒子では４分間であった。
【実施例２】
【０１０５】
１．界面活性剤を含有しない粒子の調製
【０１０６】
実施例１で述べたのと同様の手順に従って粒子を調製した。製品の配合処方を表３に示す。
【０１０７】
【表３】
【０１０８】
２． 結果
【０１０９】
２．１ 粒度分布
粒度分布を図３に示した。この粒度分布から下記の結果が得られる。
・Ｄ10%： 88μｍ
・Ｄ50%：239μｍ
・Ｄ90%：435μｍ
【０１１０】
２．２ 溶解速度
実施例１と同様の条件下で溶解速度を比較した。
【０１１１】
粉砕に加え、界面活性剤の存在も溶解を促進する。結果を図４に示す。
【０１１２】
１０分間の溶解で、界面活性剤を含有しない試料では２６％のイトラコナゾールが溶解するだけであるのに対し、界面活性剤を含有する試料では９０％のイトラコナゾール、即ち共沈したイトラコナゾールの実質的全量が溶解している。
【図面の簡単な説明】
【０１１３】
【図１】本発明の方法に従って調製された粒子のレーザ粒径計測法で求められた粒度分布を示す線図である。
【０１１４】
【図２】イトラコナゾール原料粉の場合（▲）と、本発明の方法に従って調製された粒子における最終粉砕前（◇）及び最終粉砕後（■）の溶解速度の比較結果を示す線図である。
【０１１５】
【図３】界面活性剤を含有しない粒子のレーザ粒径計測法で求められた粒度分布を示す線図である。
【０１１６】
【図４】イトラコナゾール含有粒子の粉砕前［界面活性剤を含有する場合（■）、界面活性剤を含有しない場合（◆）］、及び粉砕後［界面活性剤を含有する場合（×）、界面活性剤を含有しない場合（△）］の溶解速度の比較結果を示す線図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の活性物質と界面活性剤と親水性ポリマーとを含有する有機溶液を中性の親水性担体粒子にスプレーすることにより前記担体粒子に共沈物のコーティング層を被着させた粒子を製造するに際し、前記溶液全量のスプレーを少なくとも二回に分けたスプレー工程で実行し、これら各回のスプレー工程のそれぞれに、先行工程の完了で得られる生成物を粉砕する粉砕工程を一連に後続させることを特徴とする共沈活性物質含有粒子製造法。
【請求項２】
a)活性物質と親水性ポリマーと界面活性剤を含む前記有機溶液を準備する工程、
b)工程a)で得た溶液の一部を中性親水性担体粒子にスプレーする第１のスプレー工程、
c)第１のスプレー工程b)で得た粒子を粉砕する第１の粉砕工程、
d)有機溶液の残量を第１の粉砕工程c)で得た粉砕粒子にスプレーする第２のスプレー工程、及び
e)第２のスプレー工程d)で得た粒子を更に粉砕する最終の粉砕工程、
を備えたことを特徴とする請求項１に記載の粒子製造法。
【請求項３】
第１のスプレー工程b)から最終の粉砕工程d)までのシーケンスを１回以上反復して実行することを特徴とする請求項１又は２に記載の粒子製造法。
【請求項４】
各スプレー工程の後、各粉砕工程の前又は各粉砕工程の直後のいずれかに、付加的な乾燥工程を更に備えたことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の粒子製造法。
【請求項５】
中性親水性担体粒子として、結晶質もしくは非晶質の粒子状形態で存在する化学的及び薬学的に不活性な粉末成分、特に糖類誘導体、セルロース、及びそれらの混合物から成る群から選ばれたものを用いることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の粒子製造法。
【請求項６】
親水性ポリマーとして、ポリビニルピロリドン、特に分子量が10,000〜50,000のポリマーと、セルロース誘導体、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート／サクシネートと、アクリル系ポリマーと、ポリエチレングリコールとから成る群から選ばれたものを用いることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の粒子製造法。
【請求項７】
界面活性剤として、陽イオン性、陰イオン性、非イオン性、及び両性のいずれかの界面活性剤の単体及び混合物から成る群から選ばれたものを用いることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の粒子製造法。
【請求項８】
有機溶液の溶媒として、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、イソプロピルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、塩化メチレン、及びこれらの混合物から成る群から選ばれたものを用いることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の粒子製造法。
【請求項９】
各スプレー工程を、塗装用パン、有孔パン・コータ、又は流動床の内部で実行することを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の粒子製造法。
【請求項１０】
少なくとも１種の活性物質と界面活性剤と親水性ポリマーとを含有する共沈物のコーティング層を担体粒子に被着させてなる粒子であって、少なくとも１種の活性物質と界面活性剤と親水性ポリマーとを含有する有機溶液をそれぞれ後続の粉砕工程を備えた少なくとも二回の別々のスプレー工程でスプレーすることによって得られる共沈活性物質含有粒子。
【請求項１１】
活性物質が１〜６０重量％の範囲内の比率を占めることを特徴とする請求項１０に記載の粒子。
【請求項１２】
不活性の親水性担体粒子が９４重量％以下の比率を占めることを特徴とする請求項１０又は１１に記載の粒子。
【請求項１３】
親水性ポリマーと活性成分との重量比が１０／１〜１／２であることを特徴とする請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の粒子。
【請求項１４】
界面活性剤が０．１〜２０重量％の比率を占めることを特徴とする請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の粒子。
【請求項１５】
不活性の親水性担体粒子の単位粒径が５０〜５００μｍ又は９０〜２００μｍであることを特徴とする請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の粒子。
【請求項１６】
請求項１０〜１５のいずれか１項に記載されている粒子又は該粒子と薬学的に許容される添加成分との配合物を含有することを特徴とする医薬製剤。
【請求項１】
少なくとも１種の活性物質と界面活性剤と親水性ポリマーとを含有する有機溶液を中性の親水性担体粒子にスプレーすることにより前記担体粒子に共沈物のコーティング層を被着させた粒子を製造するに際し、前記溶液全量のスプレーを少なくとも二回に分けたスプレー工程で実行し、これら各回のスプレー工程のそれぞれに、先行工程の完了で得られる生成物を粉砕する粉砕工程を一連に後続させることを特徴とする共沈活性物質含有粒子製造法。
【請求項２】
a)活性物質と親水性ポリマーと界面活性剤を含む前記有機溶液を準備する工程、
b)工程a)で得た溶液の一部を中性親水性担体粒子にスプレーする第１のスプレー工程、
c)第１のスプレー工程b)で得た粒子を粉砕する第１の粉砕工程、
d)有機溶液の残量を第１の粉砕工程c)で得た粉砕粒子にスプレーする第２のスプレー工程、及び
e)第２のスプレー工程d)で得た粒子を更に粉砕する最終の粉砕工程、
を備えたことを特徴とする請求項１に記載の粒子製造法。
【請求項３】
第１のスプレー工程b)から最終の粉砕工程d)までのシーケンスを１回以上反復して実行することを特徴とする請求項１又は２に記載の粒子製造法。
【請求項４】
各スプレー工程の後、各粉砕工程の前又は各粉砕工程の直後のいずれかに、付加的な乾燥工程を更に備えたことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の粒子製造法。
【請求項５】
中性親水性担体粒子として、結晶質もしくは非晶質の粒子状形態で存在する化学的及び薬学的に不活性な粉末成分、特に糖類誘導体、セルロース、及びそれらの混合物から成る群から選ばれたものを用いることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の粒子製造法。
【請求項６】
親水性ポリマーとして、ポリビニルピロリドン、特に分子量が10,000〜50,000のポリマーと、セルロース誘導体、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート／サクシネートと、アクリル系ポリマーと、ポリエチレングリコールとから成る群から選ばれたものを用いることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の粒子製造法。
【請求項７】
界面活性剤として、陽イオン性、陰イオン性、非イオン性、及び両性のいずれかの界面活性剤の単体及び混合物から成る群から選ばれたものを用いることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の粒子製造法。
【請求項８】
有機溶液の溶媒として、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、イソプロピルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、塩化メチレン、及びこれらの混合物から成る群から選ばれたものを用いることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の粒子製造法。
【請求項９】
各スプレー工程を、塗装用パン、有孔パン・コータ、又は流動床の内部で実行することを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の粒子製造法。
【請求項１０】
少なくとも１種の活性物質と界面活性剤と親水性ポリマーとを含有する共沈物のコーティング層を担体粒子に被着させてなる粒子であって、少なくとも１種の活性物質と界面活性剤と親水性ポリマーとを含有する有機溶液をそれぞれ後続の粉砕工程を備えた少なくとも二回の別々のスプレー工程でスプレーすることによって得られる共沈活性物質含有粒子。
【請求項１１】
活性物質が１〜６０重量％の範囲内の比率を占めることを特徴とする請求項１０に記載の粒子。
【請求項１２】
不活性の親水性担体粒子が９４重量％以下の比率を占めることを特徴とする請求項１０又は１１に記載の粒子。
【請求項１３】
親水性ポリマーと活性成分との重量比が１０／１〜１／２であることを特徴とする請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の粒子。
【請求項１４】
界面活性剤が０．１〜２０重量％の比率を占めることを特徴とする請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の粒子。
【請求項１５】
不活性の親水性担体粒子の単位粒径が５０〜５００μｍ又は９０〜２００μｍであることを特徴とする請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の粒子。
【請求項１６】
請求項１０〜１５のいずれか１項に記載されている粒子又は該粒子と薬学的に許容される添加成分との配合物を含有することを特徴とする医薬製剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２００７−５２８８６５（Ｐ２００７−５２８８６５Ａ）
【公表日】平成１９年１０月１８日（２００７．１０．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１９９６９（Ｐ２００６−５１９９６９）
【出願日】平成１６年７月１６日（２００４．７．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００４／００１８７８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００９４１１
【国際公開日】平成１７年２月３日（２００５．２．３）
【出願人】（５０４３４７２１２）
【氏名又は名称原語表記】ＥＴＨＹＰＨＡＲＭ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１０月１８日（２００７．１０．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年７月１６日（２００４．７．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００４／００１８７８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００９４１１
【国際公開日】平成１７年２月３日（２００５．２．３）
【出願人】（５０４３４７２１２）
【氏名又は名称原語表記】ＥＴＨＹＰＨＡＲＭ
【Ｆターム（参考）】
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