医薬活性化合物の製造方法
本発明は、塩基の存在下で、式（II）の化合物と式(III)の化合物（Ｘは脱離基、Ｐはアルカリ条件に耐えるアルコール類の保護基を意味する）との反応、次いで脱保護の工程および場合によりその薬学上許容される塩を得る工程による、クエチアピンを製造する方法に関する。上記の方法では、穏やかな温度条件下、短い反応時間で、有毒溶媒の使用を避けながら、高純度のクエチアピンを得られる。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、医薬活性化合物の製造のための新規方法に関する。
【発明の背景】
【０００２】
特許ＥＰ２４０２２８には、クエチアピンのＤＣＩで現在知られている、抗ドパミン作動活性のために有用な、例えば抗精神病または神経遮断剤として有用な、下記式（Ｉ）のジベンゾチアゼピン化合物：
【化１】
が記載されている。
【０００３】
前記の特許は、イミノクロリド、特に１１‐クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンまたはその対応イミノエーテルと、２‐（２‐ピペラジン‐１‐イルエトキシ）エタノールとの反応による、式（Ｉ）の化合物の製造について記載している。
【０００４】
その後の特許、ＥＰ２８２２３６には、同イミノクロリドとピペラジンとの反応、次いでヒドロクロレート形で得られた生成物とクロロエトキシエタノールとの反応による、式（Ｉ）の化合物の製造が記載されている。
【０００５】
しかしながら、前記の方法は、高温（キシレン還流（Ｔｅｂ＝１３７‐１４０℃）で、プロパノールおよびＮ‐メチルピロリドンの混合液の使用）で２４〜３０時間の長時間かけ、一方で望ましくないジアルキル化反応を防ぐために大過剰の試薬も必要としながら、行われている。
【０００６】
その後、ＷＯ０１５５１２５には、式（Ｉ）の化合物を得る上で、先のものとは異なる方法が記載されている。その方法は、ハロエチルピペラジニルチアゼピンの誘導体をエチレングリコールと反応させることからなる。この方法では、対応アニオンを生成させるための極端に強い脱プロトン化剤であるナトリウムの使用と、二置換反応を最少化するための著しく過剰のエチレングリコール（３０当量）の使用とを要する。過剰のエチレングリコールは後に多量の水で除去しなければならず、そのため多量の残留水性産物を生じてしまう。
【０００７】
更に、ＷＯ９９０６３８１には、結晶化および固体物としての単離による、式（Ｉ）の化合物、塩基クエチアピンを精製するための方法が記載されている。しかしながら、この方法の実施では、塩基クエチアピンを結晶形で得られなかった。
【発明の説明】
【０００８】
本発明の第一の面によると、本発明は、下記式（Ｉ）の１１‐（４‐〔２‐（２‐ヒドロキシエトキシ）エチル〕‐１‐ピペラジニル）‐ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン：
【化２】
またはその薬学上許容される塩を得るための新規方法であって、塩基の存在下で下記式（II）の２‐（４‐ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン‐１１‐イルピペラジン‐１‐イル）エタノールと下記式(III)の化合物：
【化３】
（上記式中、Ｘは脱離基を意味し、Ｐはアルカリ条件に耐えるアルコール類の保護基を意味する）との反応、次いで脱保護の工程および最後にその薬学上許容される塩を得る工程を含む方法を開示する。
【０００９】
本発明において、「アルカリ条件に耐えるアルコール類の保護基」とは、水性条件下でｐＨ＞１０に耐えるアルコール類の保護基を意味する。アルコール類の保護基に関しては“Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,T.W.Greene,Wiley Interscience,chapter 2”も参照。
【００１０】
本発明において、「塩基の存在下」とは、アルカリまたはアルカリ土類水酸化物または炭酸塩のようなアルカリまたはアルカリ土類有機または無機塩基の存在下を意味する。
【００１１】
有利には、ヒドロキシル基を保護した式(III)の中間体の使用は、過剰の試薬の添加なしに、望ましくない二置換反応の発生を防ぐ。
【００１２】
脱離基Ｘ（M.B.Smith,J.March.March’s Advanced Organic Chemistry,5th Edition,New York(USA):John Wiley & Sons;2001,pp446参照）には、ハロゲン、またはアルキルスルホニルオキシ基、例えばメシレート、トリフレート、ノナフレートおよびトレシレート、またはアリールスルホニルオキシ基、例えばトシレート、ブロシレート、ノシレート、がある。好ましくは、Ｘはクロロまたはｐ‐トルエンスルホニルオキシ基（トシレート）である。
【００１３】
好ましくは、保護基Ｐはエーテル型のもの、例えばメチル‐、エチル‐またはベンジルエーテルであり、それらすべてが場合により置換されている。
【００１４】
好ましくは、保護基Ｐはテトラヒドロピラニル、ベンジルまたはトリチル（トリフェニルメチル）基である。更に好ましくは、Ｐはトリチル基である。
【００１５】
反応は０〜１３０℃の広い温度範囲で行える。好ましくは、Ｐがテトラヒドロピラニルである場合は２５〜７０℃、Ｐがベンジルである場合は４０〜７０℃、およびＰがトリチルである場合は８０〜１２０℃の範囲である。
【００１６】
好ましくは、本発明による方法は、相間移動触媒の存在下で、式（II）の化合物と式(III)の化合物との相間移動反応により行われる。有利には、相間移動反応によれば、より穏やかな温度条件下、より短い反応時間で反応を行える。
【００１７】
有利には、式（II）の化合物と式(III)の化合物との相間移動反応は有機溶媒の不在下で行うことができ、そのため有毒溶媒の使用を避けられる。
【００１８】
好ましくは、用いられる相間移動触媒は、テトラブチルアンモニウムビサルフェート、Aliquat 336、テトラブチルアンモニウムヨージドおよびエーテル １８‐コロナ‐６の中から選択される。
【００１９】
好ましくは、塩基は、固形または水溶液の、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような、アルカリ水酸化物である。
【００２０】
反応は下記式（IV）の中間体を経て生じる。
【化４】
（上記式中、Ｐは前記の通りである。）
【００２１】
所望であれば、下記式（IV）の中間体は有機溶媒、好ましくはトルエンによる抽出で後に単離してもよい。
【００２２】
次いで、脱保護の工程が行われ、これは常法による。好ましくは、脱保護は酸性媒体中で中間体（IV）の加水分解により行われ、式（Ｉ）の化合物を生じる。
【００２３】
このように、保護基Ｐがテトラヒドロピラニルである場合、式（IV）の中間体は好ましくは単離されず、加水分解が水性鉱酸の存在下で直接行われる。
【００２４】
保護基Ｐがベンジルである場合、中間体は好ましくは単離され、脱保護が、例えば酢酸中３３％臭化水素酸の溶液で、酸加水分解により行われる。
【００２５】
しかも有利には、保護基Ｐがトリチルである場合、得られた式（IV）の中間体は結晶固体物である。これは、有機溶媒、例えばメタノール、エチルメチルケトンまたはそれらの混合液、で再結晶化により精製しうる。この生成物の高純度はこうして得られる。次いで、前記の再結晶化された中間体は、後に、トルエン、メタノール、イソプロパノールまたはそれらの混合液のような有機溶媒中、および所望であれば水の存在下、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ‐トルエンスルホン酸または塩酸、好ましくはｐ‐トルエンスルホン酸のような酸の存在下で、式（Ｉ）の最終化合物に加水分解される。こうして得られた式（Ｉ）の化合物は非常に高純度であり、該化合物の更なる精製は不要である。
【００２６】
更に、中間体（IV）の脱保護が酢酸または無水物の存在下で行われる場合は、下記式（Ｖ）の中間体の形成が生じうる：
【化５】
この場合には、式（Ｉ）の最終生成物を得るために、更に反応が周囲温度で続けられる。
【００２７】
最後に、所望であれば、式（Ｉ）の化合物は薬学上許容される塩の形で得られる。好ましくは、ヘミフマル酸塩（hemifumarate）が得られる。
【００２８】
式（II）の中間体は、特許ＣＨ４２２７９３に記載されているように、前記のイミノクロリドと２‐ピペラジニル‐１‐エタノールとの反応により得ることができる。
【００２９】
式(III)の中間体は：
ａ）下記式（VI）の中間体から
【化６】
文献に記載された常法で、アルカリ条件に耐えるアルコール類の保護基Ｐでヒドロキシル基を保護することにより、あるいは
ｂ）下記式(VII)の中間体から
【化７】
常法で脱離基Ｘの挿入により、例えば、一般式ＨＸの水素酸または塩化チオニルもしくは五塩化リンのような無機酸のハライドとの処理による、あるいは塩基の存在下でアルキルまたはアリールスルホニルクロリドとの処理による、ハロデヒドロキシル化反応により、得ることができる。
【００３０】
特に、Ｐがテトラヒドロピラニルである式IIIの中間体(IIIａ)：
【化８】
（ＸはＣｌまたはｐ‐トルエンスルホニルオキシである）は、Ｘ＝Ｃｌである場合、文献（Synlett(1999),8,1261-1262）に記載されているように、様々な触媒の存在下で２‐クロロエタノールと３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピランとの反応により容易に得ることができ、およびそれは、Ｘ＝ｐ‐トルエンスルホニルオキシである場合、文献（J.Org.Chem.(1993),58(16),4315-4325）に記載されているように、ｐ‐トルエンスルホン酸の存在下で３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピランと過剰のエチレングリコールとの反応、次いでトリエチルアミンの存在下でｐ‐トルエンスルホニルクロリドとの処理により得ることができる。
【００３１】
特に、Ｐがベンジルである式IIIの中間体(IIIｂ)：
【化９】
（ＸはＣｌである）は、文献で記載された様々な方法により、例えば、ピリジンの存在下で、エチレングリコールベンジルブロミドのリチウム塩を処理し、次いで塩化チオニルで処理することにより得ることができる（J.Org.Chem.(1979),44(7),1163-1166）。
【００３２】
特に、Ｐがトリチルである式IIIの中間体(IIIｃ)：
【化１０】
（ＸはＣｌである）は、文献（Farmaco(1949),4,45-48）に記載されているように、ピリジンの存在下でトリフェニルクロロメタンと２‐クロロエタノールとの反応により得ることができる。
【実施例】
【００３３】
下記例へと続くが、これらは本発明の非制限的な説明のためである。
合成の例
例１
１１‐（４‐〔２‐（２‐ヒドロキシエトキシ）エチル〕‐１‐ピペラジニル）ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン（塩基クエチアピン）
水酸化ナトリウムの５０％水溶液２６．２ｍｌに、２‐（４‐ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン‐１１‐イルピペラジン‐１‐イル）エタノール５ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）、２‐（２‐クロロエトキシ）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン１０．４３ｇ（６３．４ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．４９ｇを連続的に加える。混合液をよく攪拌しながら６０℃で６時間加熱する。それを２０〜２５℃に冷却し、トルエン４５ｍｌおよび水２６ｍｌを激しく攪拌しながら加える。各相を分離し、有機相を水（２×２６ｍｌ）で洗浄する。水３２ｍｌおよび３５％塩酸５ｍｌを加え、二相混合液を２０〜２５℃で３時間攪拌する。各相を分離し、水相をｎ‐ブタノール（１０ｍｌ）およびトルエン（１０ｍｌ）で連続洗浄する。次いで、水相がｐＨ１０に達するまで、トルエン４５ｍｌおよび炭酸カリウムの１０％水溶液を加える。各相を分離し、水相をトルエン（１０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を真空下で蒸発乾固させ、淡黄色油状物として標題の生成物４．８０ｇ（８５％）を得る。
ＩＲ（フィルム），ｃｍ−１：３０４５，２９２０，２８５５，１６００，１５７０，１５５０，１４５５，１４１０，１３０５，１２５０，１２４０，１１４０，１１１５，１０１６，７５５．
１Ｈ‐ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：２．５‐２．８（ｍ，６Ｈ，‐ＣＨ２‐Ｎ（ＣＨ２‐）‐ＣＨ２‐），３．４‐３．８（ｍ，１１Ｈ，‐ＣＨ２‐Ｎ（Ｃ＝）‐ＣＨ２‐ ＋ ‐ＣＨ２‐Ｏ‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＯＨ），６．８‐７．６（ｍ，８Ｈ，Ａｒ）．
【００３４】
例２
１１‐（４‐〔２‐（２‐ヒドロキシエトキシ）エチル〕‐１‐ピペラジニル）ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン（塩基クエチアピン）
２‐（２‐クロロエトキシ）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン１０．４３ｇ（６３．４ｍｍｏｌ）に、２‐（４‐ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン‐１１‐イルピペラジン‐１‐イル）エタノール５ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム末５ｇおよび１８‐コロナ‐６触媒０．４９ｇを連続的に加える。混合液をよく攪拌しながら４０℃で６時間加熱する。合成を例１のように進め、例１で得られた生成物の場合と同一のＩＲおよび１Ｈ‐ＲＭＮスペクトルを有した、淡黄色油状物として標題の生成物４．６５ｇ（８２％）を得る。
【００３５】
例３
１１‐（４‐〔２‐（２‐ヒドロキシエトキシ）エチル〕‐１‐ピペラジニル）ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン（塩基クエチアピン）
２‐（２‐クロロエトキシ）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン１０．４３ｇ（６３．４ｍｍｏｌ）に、２‐（４‐ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン‐１１‐イルピペラジン‐１‐イル）エタノール５ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム末５ｇおよびAliquat 336触媒０．４９ｇを連続的に加える。混合液をよく攪拌しながら４０℃で２０時間加熱する。合成を例１のように進め、例１で得られた生成物の場合と同一のＩＲおよび１Ｈ‐ＲＭＮスペクトルを有した、淡黄色油状物として標題の生成物４．２３ｇ（７５％）を得る。
【００３６】
例４
１１‐（４‐〔２‐（２‐ヒドロキシエトキシ）エチル〕‐１‐ピペラジニル）ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン（塩基クエチアピン）
水酸化ナトリウムの５０％水溶液２６．２ｍｌに、２‐（４‐ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン‐１１‐イルピペラジン‐１‐イル）エタノール５ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）、２‐（テトラヒドロピラン‐２‐イルオキシ）エチルのｐ‐トルエンスルホネート１９ｇ（６３．３ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．５ｇを連続的に加える。混合液をよく攪拌しながら６０〜６５℃で８時間加熱する。合成を例１のように進め、例１で得られた生成物の場合と同一のＩＲおよび１Ｈ‐ＲＭＮスペクトルを有した、淡黄色油状物として標題の生成物５．０８ｇ（９０％）を得る。
【００３７】
例５
１１‐（４‐〔２‐（２‐ヒドロキシエトキシ）エチル〕‐１‐ピペラジニル）ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン（塩基クエチアピン）
１１‐｛４‐〔２‐（２‐ベンジルオキシエトキシ）エチル〕ピペラジン‐１‐イル｝ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン
水酸化ナトリウムの５０％水溶液２６．２ｍｌに、２‐（４‐ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン‐１１‐イルピペラジン‐１‐イル）エタノール５ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）、ベンジル‐（２‐クロロエチル）エーテル１０．８１ｇ（６３．３ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．４９ｇを連続的に加える。混合液をよく攪拌しながら６０℃で９時間加熱する。それを２０〜２５℃に冷却し、トルエン４５ｍｌおよび水２６ｍｌを攪拌しながら加える。各相を分離し、有機相を水（２×２６ｍｌ）で洗浄する。水７５ｍｌおよび３５％塩酸５ｍｌをトルエン相へ加え、二相混合液を２０〜２５℃で５分間攪拌する。各相を分離し、トルエン相を水１０ｍｌで洗浄する。トルエン９０ｍｌおよび２５％水酸化アンモニウム１０ｍｌを、合わせた水相へ、攪拌しながら加える。各相を分離し、有機相を真空下で蒸発乾固させ、黄色油状物として１１‐｛４‐〔２‐（２‐ベンジルオキシエトキシ）エチル〕ピペラジン‐イル｝‐ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン６．４９ｇ（９３％）を得る。
ＩＲ（フィルム），ｃｍ−１：３０４０，２８５０，１５８５，１５５０，１４３０，１２９０，１０９０，１０００，７２５．
１Ｈ‐ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：２．４‐２．８（ｍ，６Ｈ，‐ＣＨ２‐Ｎ（ＣＨ２‐）‐ＣＨ２‐），３．４‐３．８（ｍ，１０Ｈ，‐ＣＨ２‐Ｎ（Ｃ＝）‐ＣＨ２‐ ＋ ‐ＣＨ２‐Ｏ‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐Ｏ‐），４．６（ｓ，２Ｈ，‐Ｏ‐ＣＨ２‐Ｃ６Ｈ５），６．８‐７．６（ｍ，１３Ｈ，Ａｒ）．
【００３８】
２‐〔２‐（４‐ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン‐１１‐イルピペラジン‐１‐イル）エトキシ〕エチロアセテート
１１‐｛４‐〔２‐（２‐ベンジルオキシエトキシ）エチル〕ピペラジン‐１‐イル｝ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン１ｇ（２．１１ｍｍｏｌ）を酢酸中３３％ＨＢｒ５ｍｌおよび酢酸５ｍｌの混合液へ加える。混合液を攪拌しながら２０〜２５℃で１．５時間保つ。それを真空下で濃縮乾固する。得られた残渣を水２５ｍｌおよびジクロロメタン２５ｍｌで処理し、固体ＮａＨＣＯ３で中和し、各相を分離する。水相をジクロロメタン（２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮乾固させ、黄色油状物として２‐〔２‐（４‐ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン‐１１‐イルピペラジン‐１‐イル）エトキシ〕エチロアセテート０．８ｇ（８９％）を得る。
ＩＲ（フィルム），ｃｍ−１：３０４５，２９４０，２８６０，１７２５，１６００，１５６０，１４４０，１２９０，１２３５，１１１０，１０３５，１０００，７５０，７３０．
１Ｈ‐ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：２．０５（ｓ，３Ｈ，‐ＣＯＣＨ３），２．５‐２．８（ｍ，６Ｈ，‐ＣＨ２‐Ｎ（ＣＨ２‐）‐ＣＨ２‐），３．４‐３．８（ｍ，８Ｈ，‐ＣＨ２‐Ｎ（Ｃ＝）‐ＣＨ２‐ ＋ ‐ＣＨ２‐Ｏ‐ＣＨ２‐），４．２（ｔ，２Ｈ，‐ＣＨ２‐ＯＡｃ），６．８‐７．６（ｍ，８Ｈ，Ａｒ）．
【００３９】
１１‐（４‐〔２‐（２‐ヒドロキシエトキシ）エチル〕‐１‐ピペラジニル）ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン（塩基クエチアピン）
水酸化カリウム末０．２７ｇ（４．０９ｍｍｏｌ）をメタノール７ｍｌ中、２‐〔２‐（４‐ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン‐１１‐イルピペラジン‐１‐イル）エトキシ〕エチロアセテート０．６５ｇ（１．５３ｍｍｏｌ）の溶液へ加える。混合液を攪拌しながら２０〜２５℃で３時間保ち、真空下で濃縮乾固する。残渣を１Ｎ ＨＣｌ ２５ｍｌで処理する。得られた溶液をｎ‐ブタノール５ｍｌおよびトルエン２５ｍｌで洗浄する。水相を２０％水酸化ナトリウムの水溶液でｐＨ１０に塩基性化し、トルエン２５および１０ｍｌで連続抽出する。合わせた有機相を真空下で蒸発乾固させ、例１で得られた生成物の場合と同一のＩＲおよび１Ｈ‐ＲＭＮスペクトルを有した、淡黄色油状物として標題の生成物０．５５ｇ（９４％）を得る。
【００４０】
例６
１１‐（４‐〔２‐（２‐ヒドロキシエトキシ）エチル〕‐１‐ピペラジニル）ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン（塩基クエチアピン）
１１‐｛４‐〔２‐（２‐トリチルオキシエトキシ）エチル〕ピペラジン‐１‐イル｝ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン
２‐（４‐ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン‐１１‐イルピペラジン‐１‐イル）エタノール４０ｇ（０．１２ｍｏｌ）およびトリチル（２‐クロロエチル）エーテル４４ｇ（０．１４ｍｏｌ）の混合物を、該混合物が完全に溶融するまで、１００〜１１０℃にゆっくり加熱する。攪拌を開始し、水酸化カリウム末を５ｇずつ４回に分け４５〜６０分間かけて加え、その際に温度を１００〜１１５℃に保つ。１８‐コロナ‐６触媒１．６ｇを加え、混合物を攪拌しながら１００〜１１５℃で２時間保つ。反応混合物が溶解するまで、トルエン３００ｍｌをゆっくり加え、次いで水１００ｍｌを加える。それを２０〜２５℃に冷却し、各相を分離する。有機相を水５０ｍｌ中、塩化ナトリウム５ｇの溶液で洗浄し、有機相を真空下で蒸発乾固させる。トルエン８０ｍｌおよびメタノール１６０ｍｌを４０℃で加えることにより、残渣を溶解させる。混合液を攪拌しながら３５〜４０℃に保ち、生成物をメタノール２５０ｍｌのゆっくりした添加により沈殿させる。懸濁液を０〜５℃に冷却し、固体物を濾過し、次いで４５℃で乾燥させ、濃度９０〜９２％で１１‐｛４‐〔２‐（２‐トリチルオキシエトキシ）エチル〕ピペラジン‐１‐イル｝ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン６４ｇの粗生成物を得る。
【００４１】
上記の粗生成物をエチルメチルケトン１２５ｍｌおよびメタノール２００ｍｌの還流下で混合液の再結晶化により精製する。それを２０〜２５℃にゆっくり冷却し、混合液をこの温度で攪拌しながら１時間保つ。次いで、それを０〜５℃に冷却する。得られた固体物を濾過し、メタノール／エチルメチルケトン（５：１）の冷混合液５０ｍｌ、最後に冷メタノール６０ｍｌで洗浄する。生成物を４５℃で乾燥させ、高純度（＞９９．５％）の淡黄色固体物として１１‐｛４‐〔２‐（２‐トリチルオキシエトキシ）エチル〕ピペラジン‐１‐イル｝ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン６０．８ｇ（８２％）を得る。
ｍ．ｐ．：１１９‐１２１℃
ＩＲ（ＫＢｒ），ｃｍ−１：３０５５，２９４０，２８００，１５７５，１５６０，１４５０，１３８５，１２４５，１０１５，７６５，７０５．
１Ｈ‐ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：２．４‐２．８（ｍ，６Ｈ，‐ＣＨ２‐Ｎ（ＣＨ２‐）‐ＣＨ２‐），３．２（ｔ，２Ｈ，‐ＣＨ２‐Ｏ‐Ｔｒ），３．４‐３．８（ｍ，８Ｈ，‐ＣＨ２‐Ｎ（Ｃ＝）‐ＣＨ２‐ ＋ ‐ＣＨ２‐Ｏ‐ＣＨ２‐），６．８‐７．６（ｍ，２３Ｈ，Ａｒ）．
【００４２】
１１‐（４‐〔２‐（２‐ヒドロキシエトキシ）エチル〕‐１‐ピペラジニル）ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン（塩基クエチアピン）
１１‐｛４‐〔２‐（２‐トリチルオキシエトキシ）エチル〕ピペラジン‐１‐イル｝ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン１ｋｇ（１．６ｍｏｌ）、トルエン３．５Ｌ、メタノール１．５Ｌおよびｐ‐トルエンスルホン酸一水和物０．４６８ｋｇの混合液を還流下で４時間保つ。溶媒を真空下で蒸発乾固させ、攪拌しながら水５Ｌ、トルエン２Ｌおよび３５％塩酸０．２Ｌを加えることにより残渣を溶解させる。各相を分離する。有機相を水０．６Ｌで抽出する。合わせた水相にトルエン２．７Ｌおよび水酸化ナトリウムの５０％水溶液をｐＨ９．５まで加える。各相をデカントし、水相をトルエン０．６Ｌで抽出する。合わせた有機相を珪藻土で濾過し、真空下で蒸発乾固させ、例１で得られた生成物の場合と同一のＩＲおよび１Ｈ‐ＲＭＮスペクトルを有した、淡黄色油状物として標題の生成物０．５８０ｋｇ（９５％）を得る。
【００４３】
１１‐（４‐〔２‐（２‐ヒドロキシエトキシ）エチル〕‐１‐ピペラジニル）ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンヘミフマル酸塩
フマル酸９４．４ｇ（０．８１ｍｏｌ）を２０〜２５℃でメタノール３．０６Ｌ中、１１‐（４‐〔２‐（２‐ヒドロキシエトキシ）エチル〕‐１‐ピペラジニル）ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン０．５８０（１．５２ｍｏｌ）の上記残渣の攪拌溶液に加える。固体物が５〜１５分間後に沈殿してくる。攪拌を２０〜２５℃で３０分間維持する。懸濁液を再び還流下で５分間加熱し、次いで１０〜１５℃に冷却する。懸濁液をこの温度で１時間攪拌する。固体物を濾過し、冷メタノール（２×０．５Ｌ）で洗浄し、次いで真空下４５℃で乾燥させ、高純度（＞９９．７％）の標題の生成物０．６３ｋｇ（９４％）を得る。
ｍ．ｐ．：１７２‐１７４℃
ＩＲ（ＫＢｒ），ｃｍ−１：３３２０，３０７５，２９４５，２８７０，１５７５，１４１５，１３３５，１１３０，１０８５，９９０，７９５，７７０．
１Ｈ‐ＲＭＮ（ＣＤ３ＯＤ），δ（ｐｐｍ）：３．１‐３．５（ｍ，６Ｈ，‐ＣＨ２‐Ｎ（ＣＨ２‐）‐ＣＨ２‐），３．５‐３．９（ｍ，１０Ｈ，‐ＣＨ２‐Ｎ（Ｃ＝）‐ＣＨ２‐＋‐ＣＨ２‐Ｏ‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＯＨ），６．６（ｓ，１Ｈ，ヘミフマル酸塩），６．９‐７．６（ｍ，８Ｈ，Ａｒ）．
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、医薬活性化合物の製造のための新規方法に関する。
【発明の背景】
【０００２】
特許ＥＰ２４０２２８には、クエチアピンのＤＣＩで現在知られている、抗ドパミン作動活性のために有用な、例えば抗精神病または神経遮断剤として有用な、下記式（Ｉ）のジベンゾチアゼピン化合物：
【化１】
が記載されている。
【０００３】
前記の特許は、イミノクロリド、特に１１‐クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンまたはその対応イミノエーテルと、２‐（２‐ピペラジン‐１‐イルエトキシ）エタノールとの反応による、式（Ｉ）の化合物の製造について記載している。
【０００４】
その後の特許、ＥＰ２８２２３６には、同イミノクロリドとピペラジンとの反応、次いでヒドロクロレート形で得られた生成物とクロロエトキシエタノールとの反応による、式（Ｉ）の化合物の製造が記載されている。
【０００５】
しかしながら、前記の方法は、高温（キシレン還流（Ｔｅｂ＝１３７‐１４０℃）で、プロパノールおよびＮ‐メチルピロリドンの混合液の使用）で２４〜３０時間の長時間かけ、一方で望ましくないジアルキル化反応を防ぐために大過剰の試薬も必要としながら、行われている。
【０００６】
その後、ＷＯ０１５５１２５には、式（Ｉ）の化合物を得る上で、先のものとは異なる方法が記載されている。その方法は、ハロエチルピペラジニルチアゼピンの誘導体をエチレングリコールと反応させることからなる。この方法では、対応アニオンを生成させるための極端に強い脱プロトン化剤であるナトリウムの使用と、二置換反応を最少化するための著しく過剰のエチレングリコール（３０当量）の使用とを要する。過剰のエチレングリコールは後に多量の水で除去しなければならず、そのため多量の残留水性産物を生じてしまう。
【０００７】
更に、ＷＯ９９０６３８１には、結晶化および固体物としての単離による、式（Ｉ）の化合物、塩基クエチアピンを精製するための方法が記載されている。しかしながら、この方法の実施では、塩基クエチアピンを結晶形で得られなかった。
【発明の説明】
【０００８】
本発明の第一の面によると、本発明は、下記式（Ｉ）の１１‐（４‐〔２‐（２‐ヒドロキシエトキシ）エチル〕‐１‐ピペラジニル）‐ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン：
【化２】
またはその薬学上許容される塩を得るための新規方法であって、塩基の存在下で下記式（II）の２‐（４‐ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン‐１１‐イルピペラジン‐１‐イル）エタノールと下記式(III)の化合物：
【化３】
（上記式中、Ｘは脱離基を意味し、Ｐはアルカリ条件に耐えるアルコール類の保護基を意味する）との反応、次いで脱保護の工程および最後にその薬学上許容される塩を得る工程を含む方法を開示する。
【０００９】
本発明において、「アルカリ条件に耐えるアルコール類の保護基」とは、水性条件下でｐＨ＞１０に耐えるアルコール類の保護基を意味する。アルコール類の保護基に関しては“Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,T.W.Greene,Wiley Interscience,chapter 2”も参照。
【００１０】
本発明において、「塩基の存在下」とは、アルカリまたはアルカリ土類水酸化物または炭酸塩のようなアルカリまたはアルカリ土類有機または無機塩基の存在下を意味する。
【００１１】
有利には、ヒドロキシル基を保護した式(III)の中間体の使用は、過剰の試薬の添加なしに、望ましくない二置換反応の発生を防ぐ。
【００１２】
脱離基Ｘ（M.B.Smith,J.March.March’s Advanced Organic Chemistry,5th Edition,New York(USA):John Wiley & Sons;2001,pp446参照）には、ハロゲン、またはアルキルスルホニルオキシ基、例えばメシレート、トリフレート、ノナフレートおよびトレシレート、またはアリールスルホニルオキシ基、例えばトシレート、ブロシレート、ノシレート、がある。好ましくは、Ｘはクロロまたはｐ‐トルエンスルホニルオキシ基（トシレート）である。
【００１３】
好ましくは、保護基Ｐはエーテル型のもの、例えばメチル‐、エチル‐またはベンジルエーテルであり、それらすべてが場合により置換されている。
【００１４】
好ましくは、保護基Ｐはテトラヒドロピラニル、ベンジルまたはトリチル（トリフェニルメチル）基である。更に好ましくは、Ｐはトリチル基である。
【００１５】
反応は０〜１３０℃の広い温度範囲で行える。好ましくは、Ｐがテトラヒドロピラニルである場合は２５〜７０℃、Ｐがベンジルである場合は４０〜７０℃、およびＰがトリチルである場合は８０〜１２０℃の範囲である。
【００１６】
好ましくは、本発明による方法は、相間移動触媒の存在下で、式（II）の化合物と式(III)の化合物との相間移動反応により行われる。有利には、相間移動反応によれば、より穏やかな温度条件下、より短い反応時間で反応を行える。
【００１７】
有利には、式（II）の化合物と式(III)の化合物との相間移動反応は有機溶媒の不在下で行うことができ、そのため有毒溶媒の使用を避けられる。
【００１８】
好ましくは、用いられる相間移動触媒は、テトラブチルアンモニウムビサルフェート、Aliquat 336、テトラブチルアンモニウムヨージドおよびエーテル １８‐コロナ‐６の中から選択される。
【００１９】
好ましくは、塩基は、固形または水溶液の、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような、アルカリ水酸化物である。
【００２０】
反応は下記式（IV）の中間体を経て生じる。
【化４】
（上記式中、Ｐは前記の通りである。）
【００２１】
所望であれば、下記式（IV）の中間体は有機溶媒、好ましくはトルエンによる抽出で後に単離してもよい。
【００２２】
次いで、脱保護の工程が行われ、これは常法による。好ましくは、脱保護は酸性媒体中で中間体（IV）の加水分解により行われ、式（Ｉ）の化合物を生じる。
【００２３】
このように、保護基Ｐがテトラヒドロピラニルである場合、式（IV）の中間体は好ましくは単離されず、加水分解が水性鉱酸の存在下で直接行われる。
【００２４】
保護基Ｐがベンジルである場合、中間体は好ましくは単離され、脱保護が、例えば酢酸中３３％臭化水素酸の溶液で、酸加水分解により行われる。
【００２５】
しかも有利には、保護基Ｐがトリチルである場合、得られた式（IV）の中間体は結晶固体物である。これは、有機溶媒、例えばメタノール、エチルメチルケトンまたはそれらの混合液、で再結晶化により精製しうる。この生成物の高純度はこうして得られる。次いで、前記の再結晶化された中間体は、後に、トルエン、メタノール、イソプロパノールまたはそれらの混合液のような有機溶媒中、および所望であれば水の存在下、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ‐トルエンスルホン酸または塩酸、好ましくはｐ‐トルエンスルホン酸のような酸の存在下で、式（Ｉ）の最終化合物に加水分解される。こうして得られた式（Ｉ）の化合物は非常に高純度であり、該化合物の更なる精製は不要である。
【００２６】
更に、中間体（IV）の脱保護が酢酸または無水物の存在下で行われる場合は、下記式（Ｖ）の中間体の形成が生じうる：
【化５】
この場合には、式（Ｉ）の最終生成物を得るために、更に反応が周囲温度で続けられる。
【００２７】
最後に、所望であれば、式（Ｉ）の化合物は薬学上許容される塩の形で得られる。好ましくは、ヘミフマル酸塩（hemifumarate）が得られる。
【００２８】
式（II）の中間体は、特許ＣＨ４２２７９３に記載されているように、前記のイミノクロリドと２‐ピペラジニル‐１‐エタノールとの反応により得ることができる。
【００２９】
式(III)の中間体は：
ａ）下記式（VI）の中間体から
【化６】
文献に記載された常法で、アルカリ条件に耐えるアルコール類の保護基Ｐでヒドロキシル基を保護することにより、あるいは
ｂ）下記式(VII)の中間体から
【化７】
常法で脱離基Ｘの挿入により、例えば、一般式ＨＸの水素酸または塩化チオニルもしくは五塩化リンのような無機酸のハライドとの処理による、あるいは塩基の存在下でアルキルまたはアリールスルホニルクロリドとの処理による、ハロデヒドロキシル化反応により、得ることができる。
【００３０】
特に、Ｐがテトラヒドロピラニルである式IIIの中間体(IIIａ)：
【化８】
（ＸはＣｌまたはｐ‐トルエンスルホニルオキシである）は、Ｘ＝Ｃｌである場合、文献（Synlett(1999),8,1261-1262）に記載されているように、様々な触媒の存在下で２‐クロロエタノールと３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピランとの反応により容易に得ることができ、およびそれは、Ｘ＝ｐ‐トルエンスルホニルオキシである場合、文献（J.Org.Chem.(1993),58(16),4315-4325）に記載されているように、ｐ‐トルエンスルホン酸の存在下で３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピランと過剰のエチレングリコールとの反応、次いでトリエチルアミンの存在下でｐ‐トルエンスルホニルクロリドとの処理により得ることができる。
【００３１】
特に、Ｐがベンジルである式IIIの中間体(IIIｂ)：
【化９】
（ＸはＣｌである）は、文献で記載された様々な方法により、例えば、ピリジンの存在下で、エチレングリコールベンジルブロミドのリチウム塩を処理し、次いで塩化チオニルで処理することにより得ることができる（J.Org.Chem.(1979),44(7),1163-1166）。
【００３２】
特に、Ｐがトリチルである式IIIの中間体(IIIｃ)：
【化１０】
（ＸはＣｌである）は、文献（Farmaco(1949),4,45-48）に記載されているように、ピリジンの存在下でトリフェニルクロロメタンと２‐クロロエタノールとの反応により得ることができる。
【実施例】
【００３３】
下記例へと続くが、これらは本発明の非制限的な説明のためである。
合成の例
例１
１１‐（４‐〔２‐（２‐ヒドロキシエトキシ）エチル〕‐１‐ピペラジニル）ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン（塩基クエチアピン）
水酸化ナトリウムの５０％水溶液２６．２ｍｌに、２‐（４‐ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン‐１１‐イルピペラジン‐１‐イル）エタノール５ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）、２‐（２‐クロロエトキシ）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン１０．４３ｇ（６３．４ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．４９ｇを連続的に加える。混合液をよく攪拌しながら６０℃で６時間加熱する。それを２０〜２５℃に冷却し、トルエン４５ｍｌおよび水２６ｍｌを激しく攪拌しながら加える。各相を分離し、有機相を水（２×２６ｍｌ）で洗浄する。水３２ｍｌおよび３５％塩酸５ｍｌを加え、二相混合液を２０〜２５℃で３時間攪拌する。各相を分離し、水相をｎ‐ブタノール（１０ｍｌ）およびトルエン（１０ｍｌ）で連続洗浄する。次いで、水相がｐＨ１０に達するまで、トルエン４５ｍｌおよび炭酸カリウムの１０％水溶液を加える。各相を分離し、水相をトルエン（１０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を真空下で蒸発乾固させ、淡黄色油状物として標題の生成物４．８０ｇ（８５％）を得る。
ＩＲ（フィルム），ｃｍ−１：３０４５，２９２０，２８５５，１６００，１５７０，１５５０，１４５５，１４１０，１３０５，１２５０，１２４０，１１４０，１１１５，１０１６，７５５．
１Ｈ‐ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：２．５‐２．８（ｍ，６Ｈ，‐ＣＨ２‐Ｎ（ＣＨ２‐）‐ＣＨ２‐），３．４‐３．８（ｍ，１１Ｈ，‐ＣＨ２‐Ｎ（Ｃ＝）‐ＣＨ２‐ ＋ ‐ＣＨ２‐Ｏ‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＯＨ），６．８‐７．６（ｍ，８Ｈ，Ａｒ）．
【００３４】
例２
１１‐（４‐〔２‐（２‐ヒドロキシエトキシ）エチル〕‐１‐ピペラジニル）ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン（塩基クエチアピン）
２‐（２‐クロロエトキシ）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン１０．４３ｇ（６３．４ｍｍｏｌ）に、２‐（４‐ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン‐１１‐イルピペラジン‐１‐イル）エタノール５ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム末５ｇおよび１８‐コロナ‐６触媒０．４９ｇを連続的に加える。混合液をよく攪拌しながら４０℃で６時間加熱する。合成を例１のように進め、例１で得られた生成物の場合と同一のＩＲおよび１Ｈ‐ＲＭＮスペクトルを有した、淡黄色油状物として標題の生成物４．６５ｇ（８２％）を得る。
【００３５】
例３
１１‐（４‐〔２‐（２‐ヒドロキシエトキシ）エチル〕‐１‐ピペラジニル）ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン（塩基クエチアピン）
２‐（２‐クロロエトキシ）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン１０．４３ｇ（６３．４ｍｍｏｌ）に、２‐（４‐ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン‐１１‐イルピペラジン‐１‐イル）エタノール５ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム末５ｇおよびAliquat 336触媒０．４９ｇを連続的に加える。混合液をよく攪拌しながら４０℃で２０時間加熱する。合成を例１のように進め、例１で得られた生成物の場合と同一のＩＲおよび１Ｈ‐ＲＭＮスペクトルを有した、淡黄色油状物として標題の生成物４．２３ｇ（７５％）を得る。
【００３６】
例４
１１‐（４‐〔２‐（２‐ヒドロキシエトキシ）エチル〕‐１‐ピペラジニル）ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン（塩基クエチアピン）
水酸化ナトリウムの５０％水溶液２６．２ｍｌに、２‐（４‐ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン‐１１‐イルピペラジン‐１‐イル）エタノール５ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）、２‐（テトラヒドロピラン‐２‐イルオキシ）エチルのｐ‐トルエンスルホネート１９ｇ（６３．３ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．５ｇを連続的に加える。混合液をよく攪拌しながら６０〜６５℃で８時間加熱する。合成を例１のように進め、例１で得られた生成物の場合と同一のＩＲおよび１Ｈ‐ＲＭＮスペクトルを有した、淡黄色油状物として標題の生成物５．０８ｇ（９０％）を得る。
【００３７】
例５
１１‐（４‐〔２‐（２‐ヒドロキシエトキシ）エチル〕‐１‐ピペラジニル）ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン（塩基クエチアピン）
１１‐｛４‐〔２‐（２‐ベンジルオキシエトキシ）エチル〕ピペラジン‐１‐イル｝ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン
水酸化ナトリウムの５０％水溶液２６．２ｍｌに、２‐（４‐ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン‐１１‐イルピペラジン‐１‐イル）エタノール５ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）、ベンジル‐（２‐クロロエチル）エーテル１０．８１ｇ（６３．３ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．４９ｇを連続的に加える。混合液をよく攪拌しながら６０℃で９時間加熱する。それを２０〜２５℃に冷却し、トルエン４５ｍｌおよび水２６ｍｌを攪拌しながら加える。各相を分離し、有機相を水（２×２６ｍｌ）で洗浄する。水７５ｍｌおよび３５％塩酸５ｍｌをトルエン相へ加え、二相混合液を２０〜２５℃で５分間攪拌する。各相を分離し、トルエン相を水１０ｍｌで洗浄する。トルエン９０ｍｌおよび２５％水酸化アンモニウム１０ｍｌを、合わせた水相へ、攪拌しながら加える。各相を分離し、有機相を真空下で蒸発乾固させ、黄色油状物として１１‐｛４‐〔２‐（２‐ベンジルオキシエトキシ）エチル〕ピペラジン‐イル｝‐ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン６．４９ｇ（９３％）を得る。
ＩＲ（フィルム），ｃｍ−１：３０４０，２８５０，１５８５，１５５０，１４３０，１２９０，１０９０，１０００，７２５．
１Ｈ‐ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：２．４‐２．８（ｍ，６Ｈ，‐ＣＨ２‐Ｎ（ＣＨ２‐）‐ＣＨ２‐），３．４‐３．８（ｍ，１０Ｈ，‐ＣＨ２‐Ｎ（Ｃ＝）‐ＣＨ２‐ ＋ ‐ＣＨ２‐Ｏ‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐Ｏ‐），４．６（ｓ，２Ｈ，‐Ｏ‐ＣＨ２‐Ｃ６Ｈ５），６．８‐７．６（ｍ，１３Ｈ，Ａｒ）．
【００３８】
２‐〔２‐（４‐ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン‐１１‐イルピペラジン‐１‐イル）エトキシ〕エチロアセテート
１１‐｛４‐〔２‐（２‐ベンジルオキシエトキシ）エチル〕ピペラジン‐１‐イル｝ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン１ｇ（２．１１ｍｍｏｌ）を酢酸中３３％ＨＢｒ５ｍｌおよび酢酸５ｍｌの混合液へ加える。混合液を攪拌しながら２０〜２５℃で１．５時間保つ。それを真空下で濃縮乾固する。得られた残渣を水２５ｍｌおよびジクロロメタン２５ｍｌで処理し、固体ＮａＨＣＯ３で中和し、各相を分離する。水相をジクロロメタン（２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮乾固させ、黄色油状物として２‐〔２‐（４‐ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン‐１１‐イルピペラジン‐１‐イル）エトキシ〕エチロアセテート０．８ｇ（８９％）を得る。
ＩＲ（フィルム），ｃｍ−１：３０４５，２９４０，２８６０，１７２５，１６００，１５６０，１４４０，１２９０，１２３５，１１１０，１０３５，１０００，７５０，７３０．
１Ｈ‐ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：２．０５（ｓ，３Ｈ，‐ＣＯＣＨ３），２．５‐２．８（ｍ，６Ｈ，‐ＣＨ２‐Ｎ（ＣＨ２‐）‐ＣＨ２‐），３．４‐３．８（ｍ，８Ｈ，‐ＣＨ２‐Ｎ（Ｃ＝）‐ＣＨ２‐ ＋ ‐ＣＨ２‐Ｏ‐ＣＨ２‐），４．２（ｔ，２Ｈ，‐ＣＨ２‐ＯＡｃ），６．８‐７．６（ｍ，８Ｈ，Ａｒ）．
【００３９】
１１‐（４‐〔２‐（２‐ヒドロキシエトキシ）エチル〕‐１‐ピペラジニル）ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン（塩基クエチアピン）
水酸化カリウム末０．２７ｇ（４．０９ｍｍｏｌ）をメタノール７ｍｌ中、２‐〔２‐（４‐ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン‐１１‐イルピペラジン‐１‐イル）エトキシ〕エチロアセテート０．６５ｇ（１．５３ｍｍｏｌ）の溶液へ加える。混合液を攪拌しながら２０〜２５℃で３時間保ち、真空下で濃縮乾固する。残渣を１Ｎ ＨＣｌ ２５ｍｌで処理する。得られた溶液をｎ‐ブタノール５ｍｌおよびトルエン２５ｍｌで洗浄する。水相を２０％水酸化ナトリウムの水溶液でｐＨ１０に塩基性化し、トルエン２５および１０ｍｌで連続抽出する。合わせた有機相を真空下で蒸発乾固させ、例１で得られた生成物の場合と同一のＩＲおよび１Ｈ‐ＲＭＮスペクトルを有した、淡黄色油状物として標題の生成物０．５５ｇ（９４％）を得る。
【００４０】
例６
１１‐（４‐〔２‐（２‐ヒドロキシエトキシ）エチル〕‐１‐ピペラジニル）ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン（塩基クエチアピン）
１１‐｛４‐〔２‐（２‐トリチルオキシエトキシ）エチル〕ピペラジン‐１‐イル｝ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン
２‐（４‐ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン‐１１‐イルピペラジン‐１‐イル）エタノール４０ｇ（０．１２ｍｏｌ）およびトリチル（２‐クロロエチル）エーテル４４ｇ（０．１４ｍｏｌ）の混合物を、該混合物が完全に溶融するまで、１００〜１１０℃にゆっくり加熱する。攪拌を開始し、水酸化カリウム末を５ｇずつ４回に分け４５〜６０分間かけて加え、その際に温度を１００〜１１５℃に保つ。１８‐コロナ‐６触媒１．６ｇを加え、混合物を攪拌しながら１００〜１１５℃で２時間保つ。反応混合物が溶解するまで、トルエン３００ｍｌをゆっくり加え、次いで水１００ｍｌを加える。それを２０〜２５℃に冷却し、各相を分離する。有機相を水５０ｍｌ中、塩化ナトリウム５ｇの溶液で洗浄し、有機相を真空下で蒸発乾固させる。トルエン８０ｍｌおよびメタノール１６０ｍｌを４０℃で加えることにより、残渣を溶解させる。混合液を攪拌しながら３５〜４０℃に保ち、生成物をメタノール２５０ｍｌのゆっくりした添加により沈殿させる。懸濁液を０〜５℃に冷却し、固体物を濾過し、次いで４５℃で乾燥させ、濃度９０〜９２％で１１‐｛４‐〔２‐（２‐トリチルオキシエトキシ）エチル〕ピペラジン‐１‐イル｝ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン６４ｇの粗生成物を得る。
【００４１】
上記の粗生成物をエチルメチルケトン１２５ｍｌおよびメタノール２００ｍｌの還流下で混合液の再結晶化により精製する。それを２０〜２５℃にゆっくり冷却し、混合液をこの温度で攪拌しながら１時間保つ。次いで、それを０〜５℃に冷却する。得られた固体物を濾過し、メタノール／エチルメチルケトン（５：１）の冷混合液５０ｍｌ、最後に冷メタノール６０ｍｌで洗浄する。生成物を４５℃で乾燥させ、高純度（＞９９．５％）の淡黄色固体物として１１‐｛４‐〔２‐（２‐トリチルオキシエトキシ）エチル〕ピペラジン‐１‐イル｝ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン６０．８ｇ（８２％）を得る。
ｍ．ｐ．：１１９‐１２１℃
ＩＲ（ＫＢｒ），ｃｍ−１：３０５５，２９４０，２８００，１５７５，１５６０，１４５０，１３８５，１２４５，１０１５，７６５，７０５．
１Ｈ‐ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：２．４‐２．８（ｍ，６Ｈ，‐ＣＨ２‐Ｎ（ＣＨ２‐）‐ＣＨ２‐），３．２（ｔ，２Ｈ，‐ＣＨ２‐Ｏ‐Ｔｒ），３．４‐３．８（ｍ，８Ｈ，‐ＣＨ２‐Ｎ（Ｃ＝）‐ＣＨ２‐ ＋ ‐ＣＨ２‐Ｏ‐ＣＨ２‐），６．８‐７．６（ｍ，２３Ｈ，Ａｒ）．
【００４２】
１１‐（４‐〔２‐（２‐ヒドロキシエトキシ）エチル〕‐１‐ピペラジニル）ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン（塩基クエチアピン）
１１‐｛４‐〔２‐（２‐トリチルオキシエトキシ）エチル〕ピペラジン‐１‐イル｝ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン１ｋｇ（１．６ｍｏｌ）、トルエン３．５Ｌ、メタノール１．５Ｌおよびｐ‐トルエンスルホン酸一水和物０．４６８ｋｇの混合液を還流下で４時間保つ。溶媒を真空下で蒸発乾固させ、攪拌しながら水５Ｌ、トルエン２Ｌおよび３５％塩酸０．２Ｌを加えることにより残渣を溶解させる。各相を分離する。有機相を水０．６Ｌで抽出する。合わせた水相にトルエン２．７Ｌおよび水酸化ナトリウムの５０％水溶液をｐＨ９．５まで加える。各相をデカントし、水相をトルエン０．６Ｌで抽出する。合わせた有機相を珪藻土で濾過し、真空下で蒸発乾固させ、例１で得られた生成物の場合と同一のＩＲおよび１Ｈ‐ＲＭＮスペクトルを有した、淡黄色油状物として標題の生成物０．５８０ｋｇ（９５％）を得る。
【００４３】
１１‐（４‐〔２‐（２‐ヒドロキシエトキシ）エチル〕‐１‐ピペラジニル）ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンヘミフマル酸塩
フマル酸９４．４ｇ（０．８１ｍｏｌ）を２０〜２５℃でメタノール３．０６Ｌ中、１１‐（４‐〔２‐（２‐ヒドロキシエトキシ）エチル〕‐１‐ピペラジニル）ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン０．５８０（１．５２ｍｏｌ）の上記残渣の攪拌溶液に加える。固体物が５〜１５分間後に沈殿してくる。攪拌を２０〜２５℃で３０分間維持する。懸濁液を再び還流下で５分間加熱し、次いで１０〜１５℃に冷却する。懸濁液をこの温度で１時間攪拌する。固体物を濾過し、冷メタノール（２×０．５Ｌ）で洗浄し、次いで真空下４５℃で乾燥させ、高純度（＞９９．７％）の標題の生成物０．６３ｋｇ（９４％）を得る。
ｍ．ｐ．：１７２‐１７４℃
ＩＲ（ＫＢｒ），ｃｍ−１：３３２０，３０７５，２９４５，２８７０，１５７５，１４１５，１３３５，１１３０，１０８５，９９０，７９５，７７０．
１Ｈ‐ＲＭＮ（ＣＤ３ＯＤ），δ（ｐｐｍ）：３．１‐３．５（ｍ，６Ｈ，‐ＣＨ２‐Ｎ（ＣＨ２‐）‐ＣＨ２‐），３．５‐３．９（ｍ，１０Ｈ，‐ＣＨ２‐Ｎ（Ｃ＝）‐ＣＨ２‐＋‐ＣＨ２‐Ｏ‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＯＨ），６．６（ｓ，１Ｈ，ヘミフマル酸塩），６．９‐７．６（ｍ，８Ｈ，Ａｒ）．
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の１１‐（４‐〔２‐（２‐ヒドロキシエトキシ）エチル〕‐１‐ピペラジニル）‐ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン：
【化１】
またはその薬学上許容される塩を得るための方法であって、
塩基の存在下で、下記式（II）の化合物と下記式(III)の化合物：
【化２】
（上記式中、Ｘは脱離基を意味し、Ｐはアルカリ条件に耐えるアルコール類の保護基を意味する）との反応、次いで脱保護の工程および最後にその薬学上許容される塩を得る工程、を含んでなる方法。
【請求項２】
式（II）の化合物と式(III)の化合物との反応が、相間移動触媒の存在下で、相間移動により行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
相間移動触媒が、テトラブチルアンモニウムビサルフェート、Aliquat 336、テトラブチルアンモニウムヨージド、１８‐コロナ‐６エーテルの中から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
相間移動反応が有機溶媒の不在下で行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
塩基がアルカリまたはアルカリ土類有機または無機塩基である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
塩基がアルカリまたはアルカリ土類水酸化物または炭酸塩である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
塩基が、固形または水溶液のアルカリ水酸化物である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｘがハロゲンまたはアルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｘがメシレート、トリフレート、ノナフレート、トレシレート、トシレート、ブロシレートまたはノシレートである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
アルコール類の保護基Ｐがエーテル型である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
エーテル型のアルコール類の保護基Ｐが、テトラヒドロピラニル、ベンジルおよびトリチル（トリフェニルメチロ）から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
エーテルタイプのアルコール類の保護基Ｐがトリチルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
脱保護の工程が、下記式（IV）の中間体：
【化３】
（上記式中、Ｐは請求項１に記載された意味を有する）の酸性媒体中における加水分解を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項１】
下記式（Ｉ）の１１‐（４‐〔２‐（２‐ヒドロキシエトキシ）エチル〕‐１‐ピペラジニル）‐ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン：
【化１】
またはその薬学上許容される塩を得るための方法であって、
塩基の存在下で、下記式（II）の化合物と下記式(III)の化合物：
【化２】
（上記式中、Ｘは脱離基を意味し、Ｐはアルカリ条件に耐えるアルコール類の保護基を意味する）との反応、次いで脱保護の工程および最後にその薬学上許容される塩を得る工程、を含んでなる方法。
【請求項２】
式（II）の化合物と式(III)の化合物との反応が、相間移動触媒の存在下で、相間移動により行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
相間移動触媒が、テトラブチルアンモニウムビサルフェート、Aliquat 336、テトラブチルアンモニウムヨージド、１８‐コロナ‐６エーテルの中から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
相間移動反応が有機溶媒の不在下で行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
塩基がアルカリまたはアルカリ土類有機または無機塩基である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
塩基がアルカリまたはアルカリ土類水酸化物または炭酸塩である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
塩基が、固形または水溶液のアルカリ水酸化物である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｘがハロゲンまたはアルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｘがメシレート、トリフレート、ノナフレート、トレシレート、トシレート、ブロシレートまたはノシレートである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
アルコール類の保護基Ｐがエーテル型である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
エーテル型のアルコール類の保護基Ｐが、テトラヒドロピラニル、ベンジルおよびトリチル（トリフェニルメチロ）から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
エーテルタイプのアルコール類の保護基Ｐがトリチルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
脱保護の工程が、下記式（IV）の中間体：
【化３】
（上記式中、Ｐは請求項１に記載された意味を有する）の酸性媒体中における加水分解を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【公表番号】特表２００７−５０１８３７（Ｐ２００７−５０１８３７Ａ）
【公表日】平成１９年２月１日（２００７．２．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２３０６８（Ｐ２００６−５２３０６８）
【出願日】平成１６年７月２７日（２００４．７．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００２５２７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１４５９０
【国際公開日】平成１７年２月１７日（２００５．２．１７）
【出願人】（５０６０４４７７５）インケ、ソシエダ、アノニマ (8)
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＫＥ，Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年２月１日（２００７．２．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年７月２７日（２００４．７．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００２５２７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１４５９０
【国際公開日】平成１７年２月１７日（２００５．２．１７）
【出願人】（５０６０４４７７５）インケ、ソシエダ、アノニマ (8)
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＫＥ，Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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