含窒素縮合複素環化合物、その製造法及び剤
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は優れたアシル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（以下“ＡＣＡＴ”と略記する）阻害作用を有する新規な含窒素縮合複素環化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】１位に窒素原子を有する非芳香性６員の複素環とベンゼン環から成る縮合環の複素環部分の３位に−Ｚ−ＣＯＮＨ−Ｐｈ〔Ｚは−ＮＨ−、−ＣＨ2−または−ＣＨ2ＮＨ−を示す〕が置換する化合物については従来、例えば、(１) ファルマツィー（Pharmazie）、３４巻、１１３〜１１４頁（１９７９年発行）に記載されている、式
【化１５】
で表される化合物、
【０００３】(２) ケミカル アブストラクト（Chemical Abstract）６９巻、７７２２３ｇ（１９６８年発行）に記載されている、式
【化１６】
で表される化合物などが知られていた。また、（３）特開昭５６−２９７６には、式
【化１７】
〔式中、Ｒ1は水素または置換されていてもよい炭化水素残基を、Ｒ2およびＲ3は少なくとも一方は電気的に陰性な基を他は水素または置換されていてもよい炭化水素残基を、Ｒ4は水素または置換されていてもよい炭化水素残基を、Ｘはメチレン、カルボニルまたはチオカルボニルを、それぞれ表わし、環Ａは置換基を有していてもよい。〕で表されるベンゾオキサジン誘導体が記載されており、Ｒ2およびＲ3で表される電気的に陰性な基として、たとえば式
【化１８】
〔式中、Ｒ6およびＲ7は同一または異なって水素、低級アルキルを表わし、窒素原子と共に異項環を形成していてもよい。〕で表されるカルバモイル基等が記載されている。これらの公知文献において、（１）の文献にはある種の１−アリール−３−（置換）アルキル−２，４−ジオキソ〔１Ｈ，３Ｈ〕キナゾリン化合物は鎮痛、中枢神経系の鎮静および抗炎作用を有するとの記載が、（２）の文献には、抗痙攣剤として（２）の文献記載化合物は有効でなかったとの記載が、（３）の文献に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン系化合物の中には抗けいれん作用等が知られているものもあるとの記載がある。しかし、これらの従来化合物には、ＡＣＡＴ阻害作用、血中コレステロール低下作用、または動脈硬化治療作用が有るか否かについては全く報告されていない。また、特公昭４８−６４７４、特開昭４８−２３７８５、ヨーロッパ公開特許番号３５４９９４、同４２１４５６、ＰＣＴ公開番号９１０９０１７には、式
【化１９】
〔式中、Ｘは−Ｎ＝、−ＮＲ−（Ｒは水素原子またはアルキル基を示す）または−Ｎ（Ｏ）m−（ｍは０または１を示す）を、Ｙは＝ＣＨ−、−ＣＨ2−、−ＣＯ−または−ＣＳ−を、Ｚは−ＮＨ−またはアルキレン基を示す。〕で表されるキノリン環上の炭素原子がフェニル基と側鎖 −ＮＨＣＯ−Ｚ−Ｐｈにより隣接して置換されていることを特徴とする化合物がＡＣＡＴ阻害作用、抗原虫作用、抗潰瘍作用等を有することが記載されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】このような状況下において、優れたＡＣＡＴ阻害作用を有し、ほ乳動物においてコレステロールの腸管からの吸収および動脈壁でのコレステロールエステルの蓄積を抑制し、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症およびこれらに起因する各種疾患（例、心筋梗塞などの虚血性心疾患および脳梗塞、脳卒中などの脳血管障害など）の予防、治療薬として有用な新規化合物の開発が望まれていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは含窒素縮合複素環構造を有する化合物について種々検討を加えた結果、新規化合物である式
【化２０】
で表される化合物またはその塩が、式
【化２１】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩あるいは反応性誘導体と式
【化２２】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩とを反応させる、あるいは式（I）で表される化合物に含まれる式（Ia）
【化２３】
〔式中、Ｚ′は−ＮＨ−または−ＣＨ2ＮＨ−を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩が、式
【化２４】
〔式中、ｎは０または１を示し、他の記号は前記と同意義と示す。〕で表される化合物またはその塩と式
【０００６】
【化２５】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物とを反応させることにより製造されること、さらに得られる新規化合物（I）を含む式（I′）
【化２６】
で表される化合物またはその塩が予想外にも強力なＡＣＡＴ阻害作用を示し、安全なコレステロール低下剤、動脈硬化治療薬として有用であることを見いだし、これらに基づいて本発明を完成した。すなわち、本発明は、(１) 化合物（I）またはその塩、(２) Ａ環が、(i)ハロゲン、(ii)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、(iii)Ｃ1-6アルコキシ基、(iv)水酸基、(v)Ｃ1-4アルキル基で置換されていてもよいアミノ基および(vi)Ｃ1-3アシルオキシ基より選ばれた１ないし４個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である前記（１）記載の化合物、(３) Ａ環が、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基およびハロゲノ−Ｃ1-4アルキル基より選ばれた１ないし４個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である前記（１）記載の化合物、
【０００７】(４) Ａ環が、式
【化２７】
〔式中、Ａ1およびＡ2は同一または相異なって水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基またはハロゲノ−Ｃ1-4アルキル基を示す。〕で表される置換されていてもよいベンゼン環である前記（１）に記載の化合物、(５) Ｂ環が、(i)ハロゲン、(ii)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、(iii)Ｃ1-6アルコキシ基、(iv)水酸基、(v)Ｃ1-4アルキル基で置換されていてもよいアミノ基および(vi)Ｃ1-3アシルオキシ基より選ばれた１ないし４個の置換基で置換されていてもよい芳香環である前記（１）に記載の化合物、(６) Ｂ環が、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、ジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基、Ｃ1-3アシルオキシ基および水酸基より選ばれた１ないし４個の置換基で置換されていてもよい芳香環である前記（１）記載の化合物、(７) 芳香環が(1)ベンゼン環、(2)ピリジン環、(3)ピラジン環、(4)ピリミジン環または(5)ピリダジン環である前記（１）、（５）または（６）に記載の化合物、(８) Ｂ環が、式
【化２８】
〔式中、Ｂ1、Ｂ2およびＢ3は同一または相異なって水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、ジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基を示す。〕で表される置換されていてもよいベンゼン環である前記（１）記載の化合物、
【０００８】(９) Ｒが置換されていてもよいフェニル−Ｃ1-4アルキル基である前記（１）記載の化合物、(１０) 式
【化２９】
〔式中、Ｂ’環は置換されていてもよいベンゼン環を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される前記（１）記載の化合物、(１１) 式
【化３０】
〔式中、Ｂ’環は置換されていてもよいベンゼン環を、Ｘ1は−Ｏ−または−Ｓ−を、Ｚ′は−ＣＨ2−または−ＣＨ2ＮＨ−を、他の記号は前記（１）の記載と同意義を示す。〕で表される前記（１）記載の化合物、(１２) 式
【化３１】
〔式中、Ｂ’環は置換されていてもよいベンゼン環を、Ｚ′は−ＣＨ2−または−ＣＨ2ＮＨ−を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される前記（１）記載の化合物、
【０００９】(１３) 式
【化３２】
〔式中、Ｂ’環は置換されていてもよいベンゼン環を、Ｘ2は−ＣＨ2−または−ＣＯ−を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される前記（１）記載の化合物、(１４) 化合物（II）またはその塩あるいは反応性誘導体と化合物（III)またはその塩とを反応させることを特徴とする化合物（I）またはその塩の製造法、(１５) 化合物（IV）またはその塩と化合物（V）またはその塩とを反応させることを特徴とする化合物（Ia）またはその塩の製造法、(１６) 化合物（I′）またはその塩を含有するアシル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤に関するものである。
【００１０】前記式中、Ａ環およびＢ’環はそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環を、Ｂ環は置換されていてもよい芳香環を示す。このようなベンゼン環および芳香環の置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等、好ましくは、例えば塩素、フッ素等）、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ基、ハロゲンで置換されていてもよいアルキルチオ基、Ｃ1-7アシルアミノ基（例えば ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ基等のＣ1-6アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等）、Ｃ1-4アルキル基で置換されていてもよいアミノ基（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ基等のモノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基）、Ｃ1-3アシルオキシ基（例えばホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ基等)、水酸基、シアノ基、カルボキシル基等が用いられる。
【００１１】前記したハロゲンで置換されていてもよいアルキル基としては、たとえば炭素数１ないし６の直鎖状または分枝状のアルキル基またはこれにハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素およびびヨウ素等、好ましくは例えば塩素、臭素等）が１ないし５個置換したもの等が用いられ、例えばメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、２−トリフルオロメチルエチル、ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−トリフルオロペンチル、４−トリフルオロメチルブチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘキシル、５−トリフルオロメチルペンチル等が繁用され、好ましくは例えばメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、２−トリフルオロメチルエチル、ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどの炭素数１ないし４の直鎖状または分枝状のアルキル基またはこれに前記のごときハロゲン原子が１ないし３個置換したものが用いられる。
【００１２】ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ基及びハロゲンで置換されていてもよいアルキルチオ基としては、たとえば前記アルキル基またはハロゲンで置換されたアルキル基と、それぞれ酸素原子および硫黄原子とが結合してできるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ基、ハロゲンで置換されていてもよいアルキルチオ基などが用いられる。ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ基としては、例えば、炭素数１ないし６の直鎖状または分枝状のアルコキシ基またはこれに前記のごときハロゲン原子が１ないし５個置換したもの等が用いられ、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４,４,４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシなどが汎用され、好ましくは、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４, ４,４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシなどの炭素数１ないし４の直鎖状または分枝状のアルコキシ基またはこれに前記のごときハロゲン原子が１ないし３個置換したもの等が用いられる。
【００１３】ハロゲンで置換されていてもよいアルキルチオ基としては、たとえば炭素数１ないし６の直鎖状または分枝状のアルキルチオ基またはこれに前記のごときハロゲン原子が１ないし５個置換したもの等が用いられ、例えばメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４,４,４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等が汎用され、好ましくはたとえばメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４,４,４−トリフルオロブチルチオなどの炭素数１ないし４の直鎖状または分枝状のアルキルチオ基またはこれに前記のごときハロゲン原子が１ないし３個置換したもの等が用いられる。以下「ハロゲンで置換されていてもよい」は、前記のごときハロゲンを１ないし３個有していてもよいということを示す。Ａ環、Ｂ’環およびＢ環で示されるベンゼン環および芳香環の置換基として好ましいものとしては、(i)ハロゲン原子、(ii)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、(iii)Ｃ1-6アルコキシ基、(iv)水酸基、(v)Ｃ1-4アルキル基で置換されていてもよいアミノ基および(vi)Ｃ1-3アシルオキシ基等が用いられる。(i)〜(vi)の各用語は、前記と同意義を示す。Ａ環、Ｂ’環およびＢ環で示されるベンゼン環および芳香環の置換基は、ベンゼン環および芳香環の置換可能な位置のいずれに置換していてもよく、置換基が２個以上の場合それぞれ同一または異なっていてもよく、その個数は１ないし４個、好ましくは２または３個である。またＡ環、Ｂ’環あるいはＢ環上の隣接した炭素が−(ＣＨ2)q −（ｑは３ないし５の整数を示す）で表される基と連結し５ないし７員環を形成していてもよく、この様な場合も目的物（Ｉ)および化合物(I′)に含まれる。
【００１４】Ａ環として、好ましくは例えばハロゲン（例えば塩素等）、ハロゲンで１ないし３個置換されていてもよいＣ1-4アルキル基（例えばメチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル等）およびＣ1-4アルコキシ基（例えばメトキシ等） より選ばれた１ないし４個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環が用いられ、特に、１個のハロゲン（前記と同意義）または１個のＣ1-4アルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピルなど）などで置換されていてもよいベンゼン環が好ましい。具体的に、より好ましくは、例えば式〔Ａ〕
【化３３】
〔式中、Ａ1およびＡ2は同一または相異なって水素、ハロゲン（例えば塩素等）、Ｃ1-4アルキル基（例えばメチル、エチル、イソプロピル等）、Ｃ1-4アルコキシ基（例えばメトキシ等）またはハロゲノ−Ｃ1-4アルキル基（例えばトリフルオロメチル等）を示す。〕で表される置換されていてもよいベンゼン環等が用いられる。さらに好ましいＡ環としては例えば前記式〔Ａ〕において、Ａ1およびＡ2が同一または相異なって水素、ハロゲン（前記と同意義）、Ｃ1-4アルキル（前記と同意義）等である置換されていてもよいベンゼン環等が、特に好ましいＡ環としては、例えば前記式〔Ａ〕において、Ａ1およびＡ2が同一または相異なって水素、塩素またはメチル等である置換されていてもよいベンゼン環等が用いられる。Ｂ環で表される芳香環としては、例えば炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子を１ないし４個、好ましくは１または２個有していてもよい５員または６員の芳香環が用いられ、好ましくは、例えば炭素原子以外に窒素原子を１または２個有していてもよい５または６員の芳香環が、より好ましくは、例えば(1)ベンゼン環、(2)ピリジン環、(3)ピラジン環、(4)ピリミジン環、(5)ピリダジン環等が用いられ、さらに好ましくは、例えばベンゼン環またはピリミジン環等、特に好ましくは、例えばベンゼン環等が用いられる。
【００１５】Ｂ環およびＢ’環は同一または相異なって１ないし４個の置換基を有していてもよく、このような置換基として好ましいものとしては、例えばハロゲン（例えばフッ素、塩素等）、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-4アルキル基（例えばメチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル等）、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ等）、ジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基（例えばジメチルアミノ等）、Ｃ1-3アシルオキシ基（例えばアセトキシ等）または水酸基等が用いられ、特に、ハロゲン（前記と同意義）、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-4アルキル基（前記と同意義）、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ基（前記と同意義）等が汎用される。Ｂ環およびＢ’環として好ましいものとしては、例えば式〔Ｂ〕
【化３４】
〔式中、Ｂ1、Ｂ2およびＢ3は同一または相異なって水素、ハロゲン（例えばフッ素、塩素等）、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-4アルキル基（例えばメチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル等）、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ等）またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基（例えばジメチルアミノ等）を示す〕で表わされる置換されていてもよいベンゼン環が用いられる。より好ましいものとしては、例えば前記式〔Ｂ〕において、(１)Ｂ1、Ｂ2およびＢ3が同一または相異なって、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-4アルキル基またはハロゲンで置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ基、(２)Ｂ1およびＢ2が同一または相異なって、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-4アルキル基またはハロゲンで置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ基であり、Ｂ3が水素、(３)Ｂ1およびＢ3が同一または相異なってハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-4アルキル基またはハロゲンで置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ基であり、Ｂ2が水素、または(４)Ｂ1およびＢ3が水素であり、Ｂ2がハロゲンである置換されたベンゼン環等が用いられる。（１）〜（４）中の各用語は、前記と同意義を示す。
【００１６】Ｂ環およびＢ’環としてさらに好ましいものとしては、例えば前記式〔Ｂ〕において、(ａ)Ｂ1、Ｂ2およびＢ3のすべてがフッ素、メチル基またはメトキシ基、(ｂ)Ｂ1およびＢ2がともに塩素、フッ素、イソプロピル基またはメトキシ基で、Ｂ3が水素、(ｃ)Ｂ1およびＢ3がともに塩素、フッ素、メチル基、エチル基、イソプロピル基またはメトキシ基で、Ｂ2が水素、(ｄ)Ｂ1がイソプロピル基、Ｂ2が水素、Ｂ3がメチル基、または(ｅ)Ｂ1およびＢ3が水素で、Ｂ2が塩素である置換されていてもよいベンゼン環等が用いられる。
【００１７】前記式中、Ｒは水素原子もしくは置換されていてもよい炭化水素基を示す。このような炭化水素基としては、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基等が用いられる。アルキル基としては炭素数１ないし６の直鎖状または分枝状のものが用いられ、好ましくは例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等の炭素数１ないし４の直鎖状または分枝状のアルキル基が用いられる。アルケニル基としては、例えばエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec−ブテニル等の炭素数２ないし６のアルケニル基が用いられ、好ましくは例えば、エテニル、プロペニル、イソプロペニルなどの炭素数２ないし４のアルケニル基が用いられる。アルキニル基としては、例えばエチニル、プロピニル、イソプロピニル、ブチニル、イソブチニル、ｓｅｃ−ブチニル等の炭素数２ないし６のアルケニル基が用いられ、好ましくは例えば、エチニル、プロピニル、イソプロピニル等の炭素数２ないし４のアルキニル基が用いられる。シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の炭素数３ないし８のシクロアルキル基が用いられ、好ましくは例えばシクロプロピル、シクロブチル等の炭素数３ないし６のシクロアルキル基が用いられる。アリール基としては、炭素数フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等の炭素数６ないし１４のアリール基が用いられ、好ましくは例えば、フェニル、ナフチル等の炭素数６ないし１０のアリール基が用いられる。
【００１８】アラルキル基としては、例えばベンジル、フェネチル、フェニル−プロピル、ナフチル−メチル等のＣ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル基が用いられ、好ましくは例えばベンジル、フェネチル等のフェニル−Ｃ1-4アルキル基が用いられる。好ましい炭化水素基としては、例えばアルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキル基が用いられ、より好ましくはアラルキル基が用いられる。置換されていてもよい炭化水素基の置換基としては、例えば、(i)ハロゲン、(ii)シクロアルキル基、(iii)アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール基を置換基として有していてもよいアミノ基、(iv)水酸基、(v)ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ基、(vi)アシル基、(vii)アシルオキシ基、(viii)シアノ基、(ix)保護されていてもよいカルボキシル基、(x)カルバモイル基、(xi)メルカプト基、(xii)アルキルチオ基、(xiii)スルホ基、(xiv)アルキルスルホニル基などが用いられる。置換されていてもよい炭化水素基は、これらの置換基により同一または相異なって１ないし４個、好ましくは１または２個置換されていてもよい。炭化水素基の置換基(i)ないし(xiv)について、ハロゲンとしては例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が用いられ、好ましくはフッ素、塩素等が用いられる。シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ3-6シクロアルキル基が用いられる。アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール基を置換基として有していてもよいアミノ基において、アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル等のＣ1-4アルキル基が用いられ、アルケニル基としては、例えばエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル等のＣ2-4アルケニル基が用いられ、シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ3-6シクロアルキル基が用いられ、アリール基としては、例えばフェニル、ナフチル等のＣ6-10アリール基が用いられる。該アミノ基の好ましい例としては、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基等のモノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基等が用いられる。ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ基としては、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４,４,４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ等のＣ1-4アルコキシ基またはこれにハロゲン原子（例えばフッ素、塩素等）が１ないし３個置換したもの等が用いられる。アシル基としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ1-4アシル基が用いられる。アシルオキシ基としては、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ基等のＣ1-4アシルオキシ基が用いられる。保護されていてもよいカルボキシル基の保護基としては、メチル、エチル、ｔ−ブチル基等のＣ1-4アルキル基、ベンジル等のＣ7-11アラルキル基等が用いられる。アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ等のＣ1-4アルキルチオ基が用いられる。アルキルスルホニル基としては、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル基等のＣ1-4アルキルスルホニル基が用いられる。
【００１９】置換されていてもよい炭化水素基の置換基として好ましいものとしては、例えば、前記で定義されているような(i)ハロゲン、(ii)シクロアルキル基、(iii)アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール基を置換基として有していてもよいアミノ基、(iv)水酸基、(v)ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ基、(vi)アシル基、(vii)アシルオキシ基、(viii)シアノ基、(ix)保護されていてもよいカルボキシル基、(x)カ ルバモイル基等が用いられ、より好ましくは、例えば(ａ)Ｃ3-6シクロアルキル基、(ｂ)モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基、(ｃ)Ｃ1-4アルキル基で置換されていてもよいカルボキシル基等が用いられる。Ｒとして好ましい基としては、例えば(ａ)塩素等のハロゲン、(ｂ)シクロヘキシル基等のＣ3-6シクロアルキル基、(ｃ)メトキシ基等のＣ1-4アルコキシ基、(ｄ)ｔ−ブトキシカルボニル基等のＣ1-4アルキル基で保護されていてもよいカルボキシル基等で同一または相異なって１ないし４個、好ましくは１または２個置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル基が用いられ、より好ましくは例えば、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素等）またはアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等）等で置換されていてもよいフェニル−Ｃ1-4アルキル基（例えば、ベンジル等）が用いられる。
【００２０】前記式中、Ｒ1は水素原子もしくは脂肪族基を示す。このような脂肪族基としては、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基等が用いられる。アルキル基としては炭素数１ないし６の直鎖状または分枝状のものが用いられ、好ましくは例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等の炭素数１ないし４の直鎖状または分枝状のアルキル基が用いられる。アルケニル基としては、例えばエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec−ブテニル等の炭素数２ないし６のアルケニル基が用いられ、好ましくは例えば、エテニル、プロペニル、イソプロペニルなどの炭素数２ないし４のアルケニル基が用いられる。アルキニル基としては、例えばエチニル、プロピニル、イソプロピニル、ブチニル、イソブチニル、ｓｅｃ−ブチニル等の炭素数２ないし６のアルケニル基が用いられ、好ましくは例えば、エチニル、プロピニル、イソプロピニル等の炭素数２ないし４のアルキニル基が用いられる。シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の炭素数３ないし８のシクロアルキル基が用いられ、好ましくは例えばシクロプロピル、シクロブチル等の炭素数３ないし６のシクロアルキル基が用いられる。Ｒ1として好ましいものとしては、例えばアルキル基、シクロアルキル基等が用いられ、より好ましくはアルキル基が、特に好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル基等の炭素数１ないし４の直鎖状または分枝状のアルキル基が用いられる。前記式中、Ｗは−ＣＨ2−、−ＣＯ−または−ＣＳ−を示し、好ましくは、−ＣＨ2−、−ＣＯ−が汎用される。
【化３５】
前記式中、Ｘは−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＮＲ1−（Ｒ1は水素原子または脂肪族基を示す）を示し、好ましくは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＮＲ1a−（Ｒ1aは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル等）が用いられ、特に、−ＣＨ2−、−Ｏ−が汎用される。前記式中、Ｘ1は−Ｏ−、−Ｓ−を示し、−Ｏ−が汎用される。前記式中、Ｚは−ＮＨ−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨ−を示し、−ＮＨ−、−ＣＨ2−が汎用される。前記式中、Ｚ1は−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨ−を示し、−ＣＨ2−が汎用される。
【００２１】式（I）で示される含窒素複素環化合物またはその塩は例えば次の■、■の方法で製造することができる。すなわち、■：式（II）で表されるカルボン酸またはその塩あるいはその反応性誘導体と式（III）で表されるアミンまたはその塩とを反応させることにより、化合物（I）またはその塩を製造する。
■：式（IV）で表されるアミンまたはその塩と一般式（V）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより化合物（Ia）またはその塩を製造する。以下に■、■の方法について詳細に説明する。
方法■：式(II)で表わされるカルボン酸またはその塩あるいはその反応性誘導体と化合物(III)またはその塩との反応はアミド結合またはウレア結合の生成反応であり、種々の方法により実施される。たとえば化合物(III)またはその塩（例えば塩酸、硫酸などの無機酸との塩またはメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマール酸、マレイン酸などの有機酸との塩等）と化合物(II)またはその塩（例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム等のアルカリ金属、アルカリ土類金属との塩等）とを反応させる場合、通常適宜の縮合剤を用いるか、あるいは化合物(II)またはその塩を一旦その反応性誘導体に導いた後化合物(III)またはその塩と反応させることが好ましい。かかる縮合剤としては例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジド等が用いられる。これら縮合剤を用いるときは、通常溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン、１, ２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等のエーテル類、エステル類、ハロゲン化炭化水素類、炭化水素類、アミド類、スルホキシド類等）中で行うのがよい。本反応は塩基の存在下に反応を促進させてもよく、約−１０℃ないし１００℃、好ましくは 約０℃ないし６０℃で反応は行われる。反応時間は通常１ないし９６時間、好ましくは１ないし７２時間である。化合物(III)またはその塩及び縮合剤の使用量は化合物(II)またはその塩１モルに対しそれぞれ１ないし５モル当量、好ましくは１ないし３モル当量である。塩基としては例えばトリエチルアミン等のアルキルアミン類、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の環状アミン類等が用いられ、その使用量は化合物(II)またはその塩１モルに対し１ないし５モル当量、好ましくは１ないし３モル当量である。
【００２２】化合物(II)の反応性誘導体としては例えば酸ハライド（例えばクロリド、ブロミド等）、酸無水物、混合酸無水物（例えばメチル炭酸との無水物、エチル炭酸との無水物、イソブチル炭酸との無水物等）、活性エステル（例えばヒドロキシコハク酸イミドとのエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２,３−ジカルボキシイミドとのエステル、p−ニトロフェノールとのエステル、８−オキシキノリンとのエステル等）等が用いられる。化合物(III)またはその塩と化合物(II)の反応性誘導体とを反応させる場合は、通常溶媒（例えばクロロホルム、ジクロルメタン、１,２−ジクロルエタン、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等のハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、炭化水素類、アミド類等）中で行われる。本反応は塩基の存在下反応を促進させてもよい。反応温度は通常約−１０℃ないし１２０℃、好ましくは約０℃ないし１００℃である。反応時間は通常１ないし４８時間好ましくは１ないし２４時間である。化合物(III)またはその塩の使用量は化合物(II)の反応性誘導体１モルに対して１ないし５モル当量、好ましくは１ないし３モル当量である。塩基としては例えばトリエチルアミン等のアルキルアミン類、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の環状アミン類、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン等の芳香族アミン類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の炭酸水素塩等が用いられ、その使用量は化合物(II)またはその反応性誘導体１モルに対し１ないし５モル当量、好ましくは１ないし３モル当量である。また、本反応において水と混和しない溶媒を用いる場合、反応系に水を加え２相系で反応させてもよい。
【００２３】さらに本方法■において化合物（II）のＺが−ＮＨ−あるいは−ＣＨ2ＮＨ−である化合物の反応性誘導体としては式（II−４）
【化３６】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される対応するイソシアネート体が好んで用いられる。これらのイソシアネート体と化合物（III）またはその塩を用いる反応ではウレア誘導体が生成する。本反応では化合物（III）自体を溶媒として用いてもよいが、他の溶媒中で行うこともできる。かかる他の溶媒は反応をさまたげない限りいかなる溶媒でもよく、たとえばエーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、エステル類（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル等）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド等）等が好んで用いられる。化合物（III）を塩の形で用いる場合には必要により脱塩剤を添加することにより反応を有意に進行させることができる。この場合、脱塩剤としては例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの３級アミン類、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の芳香族アミン類等が好んで用いられる。これら脱塩剤の使用量は化合物（III）の塩１モルに対して１ないし５モル当量、好ましくは１ないし３モル当量である。反応温度は通常−１０℃ないし１８０℃、好ましくは０℃ないし１２０℃である。反応時間は通常１５分間ないし４０時間好ましくは３０分間ないし２０時間である。化合物（III）またはその塩の使用量は、化合物（II）またはその塩１モルに対して１ないし５モル当量、好ましくは１ないし３モル当量である。
【００２４】方法■：本方法はアミン誘導体（IV）またはその塩（例えば塩酸、硫酸などの無機酸との塩、またはメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマール酸、マレイン酸などの有機酸との塩等）とイソシアネート誘導体（V）との反応により、ウレア誘導体を生成する方法である。本方法は前記の化合物（II−４）と化合物（III）との反応による方法と同様の方法で実施することができる。さらに、式
【化３７】
〔式中、Ｘ′は−ＣＯ−または−ＣＨ2−を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ib）またはその塩は、式
【化３８】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と式
【化３９】
〔式中、Ｌは脱離基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩（塩としては目的物（I）の塩と同様の塩が用いられる）と反応させることによっても製造できる。本反応は化合物（XI）の脱離基Ｌ（例えば、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子あるいはメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等）を化合物（X）の−ＮＨ−基と反応させて化合物（Ib）またはその塩を得る反応である。
【００２５】化合物（X）は遊離のままで用いてもよいが、塩たとえば、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのようなアルカリ金属塩等として反応に供してもよい。化合物（X）あるいはその塩１モルに対し化合物（XI）１ないし１０モル好ましくは１ないし５モルを反応させる。通常、反応は溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等が好んで用いられる。塩基の添加は、反応を有利に進める。このような塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が好適である。また、本反応では塩基を使用する代りに化合物（X）を例えば、前記のごときアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等に変換し、これを化合物（XI）と反応させてもよい。用いられる塩基の量は、用いられる化合物（X）、（XI）および溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常化合物（X）１モルに対し１ないし１０モル、好ましくは１ないし５モルである。反応温度は約−５０℃ないし１００℃、好ましくは−３０℃ないし８０℃の範囲で行われる。反応時間は化合物（X）またはその塩の種類、化合物（XI）の種類、反応温度などによって異なるが、１ないし７２時間、好ましくは１ないし２４時間である。また、化合物（I）のうちＲが置換されていてもよい炭化水素基である化合物は、Ｒが水素原子である対応する化合物を原料として式Ｒ−Ｌ〔記号は前記と同意義を示す。〕で表されるアルキル化剤を、前記の化合物（X）と（XI）の反応による（Ib）の製造と同様な方法により反応させることによっても製造することができる。
【００２６】前記の方法■、■で製造される化合物(I)またはその塩がＡ環またはＲで示される基中のベンゼン環、もしくはＢ環で示される芳香環に低級アルコキシ基を含む場合、必要によりこれを例えば三臭化ホウ素などと反応させることにより、水酸基に変換することもできる。本反応は通常溶媒(例えば、ジクロルメタン、クロロホ ルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエンなどのハロゲン化炭化水素類、炭化水素類等)中で約−２０℃ないし８０℃、好ましくは約０℃ないし３０℃で行われ、三臭化ホウ素の使用量は低級アルコキシ基１個に対し、約１ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし５モル当量である。反応時間は通常１５分間ないし２４時間、好ましくは３０分間ないし１２時間である。また、前記の方法■、■で製造される化合物(I)またはその塩がＡ環またはＲで示される基中のベンゼン環、もしくはＢ環で示される芳香環に水酸基を含む場合、必要によりこれをアルキル化またはアシル化反応を行うことにより、それぞれアルコキシまたはアシルオキシ基に変換することができる。アルキル化反応は、溶媒(例えば、メタノール、エタノール、 プロパノールなどのアルコール類、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、アセトンなどのケトン類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類等)中、塩基(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基)の存在下に、置換基を有していてもよいアルカンのハライド(例えば、クロリド、ブロミド、ヨーダイド等)、硫酸エステルまたはスルホン酸エステル(例えば、メタンスルホネート、p−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート等)等のアルキル化剤を反応させることにより行われる。反応温度は通常−１０℃ないし１００℃、好ましくは約０℃ないし８０℃である。これらアルキル化剤の使用量は原料フェノール性誘導体１モルに対し約１ないし５モル当量、好ましくは約１ないし３モル当量である。反応時間は通常１５分間ないし２４時間、好ましくは３０分間ないし１２時間である。
【００２７】アシル化反応は所望のカルボン酸またはその反応性誘導体を反応させることにより行われる。本反応はアシル化剤の種類、原料フェノール性誘導体の種類によっても異なるが、通常溶媒(例えば、ベンゼン、トルエン、エチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロルメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ, Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン等の炭化水素類、エーテル類、エステル類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、芳香族アミン類等)中で行われ、反応促進のため適宜の塩基(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸 水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩、酢酸ナトリウム等の酢酸塩、トリエチルアミン等の３級アミン類、ピリジン等の芳香族アミン類等)を与えることもできる。カルボン酸の反応性誘導体としては、酸無水物、混 合酸無水物、酸ハライド(例えば、クロリド、ブロミド等)等が用いられる。これらアシル化剤の使用量は原料フェノール性誘導体１モルに対して１ないし５モル当量、好ましくは１ないし３モル当量である。反応温度は通常０℃ないし１５０℃、好ましくは約１０℃ないし１００℃である。反応時間は通常１５分間ないし１２時間、好ましくは３０分間ないし６時間である。
【００２８】以上の方法で化合物(I)が遊離の状態で得られる時は、常法に従って、例えば、鉱酸(例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸等)、有機酸(例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマール酸、マレイン酸、酒石酸等)等との塩とすることもでき、化合物(I)が塩の形で得られる時は、常法に従って、遊離形または他の塩に変換することもできる。以上の方法で得られる目的化合物(I)またはその塩は、それ自体公知の分離精製手段(例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等)を用いることにより精製、採取することができる。
【００２９】本発明化合物（I）またはその塩を製造するために用いられる原料（II）またはその塩は、一部公知化合物を含むが、例えば以下の１）〜４）の方法あるいはそれらに準じた方法により、有利に製造することができる。
１）式
【化４０】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（II−１）は例えば下記のＡ）、Ｂ）、Ｃ）およびＤ）の方法により製造できる。
Ａ）：カルボン酸誘導体（XII）を出発原料として反応式
【化４１】
〔式中、Ｒ′、Ｒ″はカルボキシル基の保護基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される方法により化合物（II−１）は製造できる。上式においてカルボキシル基の保護基Ｒ′およびＲ″としては、例えば、メチル、エチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ベンジルオキシメチル、tert−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、２,２,２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、アリル等のエステルを形成するタイプの保護基；例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル等のシリルエステルを形成するタイプの保護基等が挙げられる。
【００３０】本方法ではまず化合物（XII）を式（XIII）Ｌ−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ″〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表されるアルキル化剤と反応させ、アルキル化する。アルキル化反応は通常溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド等のアミド類等）中で行われ、塩基（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウムアミド、カリウム、ｔ−ブトキシ等）の存在下に反応させることが好ましい。反応は通常約−１０℃ないし１００℃の温度で行うことができる。該アルキル体は保護基Ｒ′を除去し、脱炭酸反応に付すと化合物（II−１′）あるいは（II−１）に変換される。保護基Ｒ′の除去方法は用いる保護基の種類によって異なるが、たとえばＲ′がメチル、エチルなどの低級アルキル基の場合、加水分解反応により行われる。本加水分解反応は通常（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール、酢酸等の有機酸等）中で鉱酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等）あるいは金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）の水溶液存在下に約１５℃ないし１３０℃の温度で処理して行われる。この際、Ｒ″がＲ′と同様メチル、エチル等の低級アルキル基の場合にはＲ″も除去されてジカルボン酸として単離される場合もある。Ｒ′が除去されたカルボン酸は加熱により、脱炭酸反応が進み、化合物（II−１′）が得られる。この際、Ｒ′およびＲ″が共に除去されたジカルボン酸である場合には本脱炭酸反応により、直接、化合物（II−１）が得られる場合もある。本脱炭酸反応は通常溶媒（例えば、ピリジン、ピコリン、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、酢酸等）中で約４０℃ないし２００℃の温度で行われる。このようにして得られる化合物（II−１′）のＲ″は、その種類に応じた脱保護反応により除去され、化合物（II−１）へ変換できる。
【００３１】Ｂ）：化合物（XII）のカルボキシル基の保護基を除去した式
【化４２】
で表されるカルボン酸（XV）から一般にアルント−アイステルト（Arndt-Eistert）反応と知られている反応〔アルント（F. Arndt）ら、ケミッシュ ベリヒテ（Chemische Berichte）、６８巻、２００頁（１９３５年発行）〕により、（XV）のカルボキシ基をジアゾメタンを用いて１炭素増加させると、化合物（II−１′）が得られる。化合物（II−１′）のカルボキシル基の保護基は前記Ａ）に記載した方法と同様の方法により除去され、化合物（II−１）が得られる。
【００３２】Ｃ）：化合物（XV）のカルボキシル基を下式方法により段階的に１炭素増加させ、化合物（II−１）を得る方法である。
【化４３】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕
本方法では、まずカルボキシル基を還元してアルコール体とする。本還元は、カルボキシル基をその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、混合酸無水物、活性エステル、エステル等）に変換し、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等）と溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類等）中で、約０℃ないし１００℃の反応温度で行われる。このようにして得られるアルコール体の水酸基を脱離基に変換（−ＯＨ→−Ｌ）する。脱離基Ｌとしてはハロゲン（例えば、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ1-4アルカンスルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ等）、Ｃ6-10アリールスルホニルオキシ基（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等）等が好んで用いられる。該変換反応は通常溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等）中で行われ、例えば、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化メタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル等と約０℃ないし１００℃の温度で行われる。次いで、該化合物の脱離基は、ニトリル基に変換（−Ｌ→−ＣＮ）される。本反応は通常溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトン等）中でシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅等のシアン化合物と０℃ないし１００℃の温度で処理して行われる。このニトリル化合物を加水分解して化合物（II−１）のカルボン酸を製造する。本加水分解反応は通常溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール、酢酸等）中で鉱酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等）あるいは金属の水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）の水溶液の存在下、約１５℃ないし１３０℃の温度で行われる。
【００３３】Ｄ）：式
【化４４】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（XVI）を、化合物（XIII）を用いたアルキル化反応に付すことにより行われる。本反応は前記Ａ）に記載した化合物（XII）から化合物（XIV）への変換に準じた方法により行われ、生成する化合物（II−１′）もＡ）に記載した方法と同様の方法により化合物（II−１）へ変換される。上記Ａ）〜Ｃ）で用いられた原料化合物（XII）は種々の方法により製造できるが、例えば化合物（ＸＩＩ）のうちＸが−ＣＨ2−である化合物は一般式
【化４５】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物の３，４位の二重結合を還元することにより製造できる。
【００３４】本反応は種々の方法により実施されるが、たとえば接触還元用金属触媒の存在下に還元する方法が好んで用いられる。この接触還元による方法で使用される触媒としては、例えば、白金黒、酸化白金、白金炭素等の白金触媒、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム硫酸バリウム、パラジウム炭素等のパラジウム触媒、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル、漆原ニッケル等のニッケル触媒等が挙げられる。本反応は通常溶媒中で行なわれ、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸を溶媒として用いるか、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類が、前記有機酸、あるいはリン酸、硫酸、塩酸等の無機酸と共存下に溶媒として使用される。反応温度は０℃ないし２００℃、好ましくは２０℃ないし１１０℃で行なわれる。反応時間は通常０.５ないし４８時間、好ましくは１ないし１６時間である。反応は通常常圧下に行なわれるが必要により加圧下（３ないし１０気圧）に行なわれる。触媒の使用量は触媒の種類により異なるが通常(XVII)に対して０.１ないし１０％（ｗ／ｗ）である。本還元反応はまた不活性溶媒中で金属水素化物が用いても行われる。例えば、水素化リチウムアルミニウム等が好んで用いられる。反応溶媒としては、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、あるいはベンゼン、トルエン等の炭化水素類を単独、または混合物として用いることができる。反応温度は通常約−１００℃ないし４０℃、好ましくは約−８０℃ないし２５℃で行われる。反応時間は通常５分間ないし１０時間、好ましくは１０分間ないし５時間である。還元剤の使用量は化合物（XVII）に対し通常１ないし２当量である。また、化合物（XII）のうち、Ｘが−Ｓ−である化合物は公知の方法〔例えば梶野正博ら、ケミカル ファーマシュウティカル ブレティン（Chem. Pharm.Bull.），第３９巻，２８８８−２８９５頁（１９９１年発行）〕またはそれに準じた方法により製造でき、同様の方法により、Ｘが−Ｏ−または−ＮＲ1−である化合物も製造できる。
【００３５】２）化合物（II−１）のうち、Ｘが−Ｏ−である化合物および式
【化４６】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物は公知の方法〔例えば舛岡 豊ら，ケミカル ファーマシュウティカル ブレティン（Chem. Pharm. Bull.），第３４巻，１３０−１３９頁（１９８６年発行）〕またはそれに準じた方法により製造できる。
３）式
【化４７】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物は公知の方法〔例えばエム・エス・マラマス（M. S. Malamas）ら、ジャーナル オブ メディシナルケミストリー（J. Med. Chem.），第３４巻，１４９２−１５０３頁（１９９１年発行）、あるいは藤森静芳ら、日本公開特許公報、平３−１８１４６９（１９９１年発行）〕またはそれに準じた方法により製造できる。
【００３６】４）式（II−４）で表されるイソシアネート体は式（II）のうちＺが−ＮＨ−または−ＣＨ2ＮＨ−である化合物に相当する。化合物（II−４）は対応する骨格を有する式
【化４８】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表されるカルボン酸誘導体のカルボキシル基をイソシアネート基に変換する方法により製造できる。この方法は文献上種々知られているが、化合物（II−５）に対してそのいずれの方法も応用できる。
【００３７】例えばアジド化剤〔例えば、ジフェニルホスホリルアジド(以下、ＤＰＰＡと略記する)など〕と化合物(II−５)とを反応させることにより化合物(II−５)の酸アジド体を製造することができる。本反応は通常、反応に不活な溶媒(例えば、エ チルエーテル、イソプ ロピルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラ ン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、アセトン、２−ブタノン等のケトン類、ピリジン等の芳香族アミン類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類等)中で行うことができる。また塩基(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等)の存在下に反応を進めてもよい。反応時間は通常約５分間ないし１２時間、好ましくは約１０分間ないし６時間である。反応温度は通常約−１０℃ないし１５０℃、好ましくは約−５℃ないし１２０℃である。アジド化剤（例えば、ＤＰＰＡ等）の使用量は化合物(II−５)に対して１ないし３モル当量、好ましくは１ないし２モル当量である。生成した酸アジドは自体公知の手段により単離精製することもできるが、通常単離することなくそのまま反応液を加熱し、イソシアネート体(II−４)に変換する。この変換反応はアジド化に用いたものと同様の溶媒を用いるのがよく、通常約２０℃ないし２００℃、好ましくは約３０℃ないし１５０℃に加熱することにより行われる。反応時間は通常約５分間ないし１０時間、好ましくは約５分間ないし６時間である。得られた化合物(II−４)は自体公知の手段で単離するか、または単離することなく化合物(Ia)を製造するための原料とすることができる。
【００３８】本発明化合物（I）またはその塩に含まれる化合物（Ia）を製造するために用いられる原料化合物（IV）は、前記した化合物（II−４）のイソシアネート基をアミノ基に変換することにより製造できる。本工程は通常加水分解条件下に行なわれる。本反応は、例えば、溶媒(例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、あるいはこれらの混合溶媒等)中、例えば、水酸化ナトリウ ム、水酸化バリウム等のアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物を用いるアルカリ性条件下、あるいは、例えば、塩酸、臭酸、硫酸等の無機酸等を用いる酸性条件下に行なわれる。反応温度は通常約０℃ないし１２０℃、好ましくは約１５℃ないし１００℃である。反応時間は約３０分間ないし３６時間、好ましくは、約１時間ないし２０時間である。原料化合物（II）のうち、Ｗおよび／またはＸが−ＣＳ−である化合物は、化合物（II）のうちＷおよび／またはＸが−ＣＯ−である化合物を適当な硫化物と反応させることにより製造できる。この反応で用いられる硫化物としては例えば五硫化リン、ローソン（Lowesson）試薬等が挙げられる。この反応は、通常無水条件下、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等の溶媒中で行われる。用いられる硫化物の量は、当モル以上好ましくは２ないし５モルであり、反応温度は２０℃ないし１２０℃の範囲で行われる。反応時間は原料化合物あるいは硫化物の種類、反応温度等によって異なるが、通常１ないし８時間である。前記本発明化合物（I）、（I'）およびそれらの原料化合物の製造法において、原料化合物に置換基としてアミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基等の反応性基が含まれる場合には、必要に応じて、常法に従い保護基を導入したものを原料として用いることもできる。そして導入された保護基は、必要に応じて反応終了後に常法に従い脱保護反応に付すことによって除去し、目的物の化合物(I)、(II)またはそれらの合成中間体あるいはそれらの 塩を得ることもできる。このような保護基としては、例えばペプチドの分野で使用されるもの等が適宜採用され、なかでもアミノ基の保護基としては例えばホルミル、クロロアセチル、第三級ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、トリチル等が好ましい。ヒドロシル基の保護基としては、例えばクロロアセチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、メチルチオメチル、メトキシメチル、トリメチルシリル、第三級ブチルジメチルシリル、２−テトラヒドロピラニル、４−メトキシ−４−テトラヒドロピラニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル等が用いられる。カルボキシル基の保護基としては、例えばベンジル、ベンツヒドリル、トリチル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、第三級ブチル、アリル等が用いられる。
【００３９】前記の製造法において、原料化合物または合成中間体等にアミノ基またはカルボキシル基等が含まれる場合には、必要に応じて、常法に従い例えば無機酸（例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸等）、有機酸（例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマール酸、マレイン酸、酒石酸等）、無機塩基（例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、アルミニウムまたはアンモニウム等）または有機塩基（例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミンまたはＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等）等との塩とすることもできる。また前記各工程で得られる化合物は、自体公知の精製手段たとえば濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、結晶化、再結晶などにより精製、採取してもよいし、混合物のまゝ各々次工程反応に使用してもよい。
【００４０】化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容しうる塩（例えば前記した無機または有機塩基との塩、または無機または有機酸との塩等）は優れたアシル−ＣoＡ ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ＡＣＡＴ)の阻害作用を有し、かつ急性毒性、連続投与による毒性ともに弱く医薬として安全である。ＡＣＡＴは細胞内でのコレステロールの高級脂肪酸エステル化に関わる酵素で、コレステロールのエステルとして吸収、および末梢各臓器、細胞（例えば、動脈壁、マクロファージ等）等におけるコレステロールのエステルとしての蓄積に重要な役割を果たしていることが知られている。従ってＡＣＡＴ阻害作用物質は食餌性コレステロールの腸管からの吸収を阻害し、血中コレステロール値の上昇を抑制するとともに、動脈硬化巣における細胞内コレステロールエステルの蓄積を抑え、粥状硬化の進展を妨げることができる。よって、優れたＡＣＡＴ阻害作用を有する本発明化合物(Ｉ)またはその塩は、哺乳動物（例えばマウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等) における高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、およびこれらに起因する疾患（例えば心筋梗塞等の虚血性心疾患および脳梗塞・脳卒中等の脳血管障害等）に対する安全な予防・治療剤として有用である。
【００４１】また化合物(Ｉ)またはその塩の中には過酸化脂質の生成抑制作用(抗酸化作用)を示すものが含まれる（例えば、前記式(Ｉ)においてＡ環およびＢ環のうち少くともひとつがＣ1-4アルキル基で置換されていてもよいアミノ基または水酸基で置換されたベンゼン環である化合物）。生体における脂質の過酸化は、動脈硬化症や脳及び心臓血管系における虚血性疾患の発症と深い関わりのあることが知られている。従ってＡＣＡＴ阻害作用と抗酸化作用を併せ持つ化合物(Ｉ)またはその塩は、血中コレステロール及び過酸化脂質の両面から、これらに起因する種々の血管病変を予防・治療することができるので医薬品としての有用性が高い。
【００４２】式(Ｉ)で表わされる化合物またはその薬学的に許容しうる塩を前記の医薬品として用いる場合、適宜の薬理学的に許容され得る担体、賦形剤（例えばデンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等）、結合剤（例えば、デンプン、アラビヤゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等）、滑沢剤（例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムタルク等）、崩壊剤（例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム、タルク等）、希釈剤（例えば生理食塩水等）等と混合し、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤または注射剤などの形態で経口的または非経口的に投与することができるが、コレステロールの吸収阻害の目的に使用するときは経口的に投与することがより好ましい。投与量は化合物(I)またはその塩の種類、投与ルート、症状、患者の年令等によっても異なるが、例えば成人の高コレステロール血症患者に経口的に投与する場合、１日量は体重１kgあたり約０.００５ないし５０mg、好ましくは約０.０５ないし１０mg、さらに好ましくは約０.２ないし４mgで、この量を１日１ないし３回に分割投与するのが好ましい。
【００４３】
【作用】この発明の化合物(Ｉ)またはその塩は優れたＡＣＡＴ阻害作用を有するが、以降にその薬理試験の結果を示す。
(１) アシル−ＣoＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ＡＣＡＴ)阻害作用〔実験法〕酵素標本ＡＣＡＴはハイデル〔Heider〕らのジャーナル オブ リピッド リサーチ〔Journal of Lipid Research〕、２４巻、１１２７頁(１９８２年)に記載の方法に従って、２０時間絶食させた６週齢雄性スプレイグ−ドウリイ〔Sprague−Dawley 〕ラットの小腸粘膜ミクロゾーム画分から調製した。ＡＣＡＴ活性はヘルゲルート〔Helgerud〕らの方法（ジャーナル オブ リピッド リサーチ、２２巻、２７１頁、１９８１年）に従って、〔１−14Ｃ〕オレオイル−ＣoＡと内因性コレステロールからのラベル化コレステロールエステルの生成量を測定することによって算出した。
【００４４】〔結果〕
(１) 〔表１〕には被験化合物（下記実施例１ないし２９で得られた化合物のうち代表的化合物)を１０-6Ｍ添加したときのラベル化コレステロールエステル生成阻害率(％)をＡＣＡＴ阻害作用の指標として示す。
【表１】
〔表１〕により化合物(Ｉ)またはその塩が優れたＡＣＡＴ阻害作用を持つことが示される。
【００４５】
【実施例】本発明は、さらに下記の参考例、実施例で詳しく説明されるが、これらの例は単なる実例であって本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。参考例、実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特記しない場合はＴＬＣ（Thin Layer Chromatography、薄層クロマトグラフィー）による観察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Merck）社製の６０Ｆ254を、展開溶媒としてカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルはメルク社製のシリカゲル６０（７０−２３０メッシュ）を用いた。室温とあるのは通常約１０℃から３５℃を意味する。抽出液の乾燥には硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムを用いた。実施例、参考例中の略号は以下を意味する。
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド，ＴＨＦ：テトラヒドロフラン，Hz：ヘルツ，J：カップリング定数，m：マルチプレット，q：クワルテット，t：トリプレット，d：ダブレット，s：シングレット，b：ブロード，brs：ブロードシングレット
【００４６】実施例１Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ’−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−キノリル）ウレア１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−キノリンカルボン酸（２５０mg）の無水ベンゼン（１０ml）懸濁液にジフェニルホスホリルアジド（０．２６２ml）およびトリエチルアミン（０．１４３ml）を加え、室温で１時間、次いで加熱還流下２時間かきまぜた。この反応液（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−１−フェニルキノリン−３−イソシアネートを含む）に２，６−ジイソプロピルアニリン（０．２１２ml）を加えて加熱還流下１０時間かきまぜた。溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加え、水、希塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水、および水で順次洗浄、乾燥後溶媒を留去すると標題化合物が無色結晶（１３８mg）として得られた。
融点 ２４６−２４７℃（酢酸エチル−メタノールから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.14-1.32(m,12H), 2.87(t,1H,J=14.0Hz), 3.26-3.40(m,2H), 3.60(dd,1H,J=5.8,14.8Hz), 4.68(dt,1H,J=4.4,13.2Hz), 5.44(brs,1H), 5.80(brs,1H), 6.36(dd,1H,J=2.8,6.8Hz), 7.02-7.52(m,12H)元素分析値 Ｃ28Ｈ31Ｎ3Ｏ2・０.２５Ｈ2Ｏとして計算値 Ｃ，７５.３９； Ｈ，７.００； Ｎ，９.４２実測値 Ｃ，７５.４１； Ｈ，６.８２； Ｎ，９.７５実施例１の１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−キノリン−３−カルボン酸の代わりに、対応する置換基を有する１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−３−キノリン−３−カルボン酸を用いて、実施例１と同様に行うと実施例２ないし８の化合物が得られた。
【００４７】実施例２Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ’−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−１−フェニルメチル−３−キノリル）ウレア融点 １９８−１９９℃（酢酸エチルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.07-1.39(m,12H), 2.76(t,1H,J=14.4Hz), 3.29-3.42(m,2H), 3.51(dd,1H,J=6.2,15.2Hz), 4.56-4.70(m,1H), 4.87(d,1H,J=16.0Hz), 5.33(d,1H,J=16.6Hz), 5.51(brs,1H), 6.02(brs,1H), 6.85(d,1H,J=8.0Hz),6.94-7.40(m,11H)元素分析値 Ｃ29Ｈ33Ｎ3Ｏ2として計算値 Ｃ，７６.４５； Ｈ，７.３０； Ｎ，９.２２実測値 Ｃ，７６.４５； Ｈ，７.１０； Ｎ，９.４３実施例３Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ’−〔１−（２−クロロフェニル）メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−３−キノリル〕ウレア融点 ２３０−２３２℃（酢酸エチルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.24(d,12H,J=6.8Hz), 2.80(t,1H,J=14.6Hz), 3.28-3.45(m,2H), 3.53(dd,1H,J=5.8,13.4Hz), 4.69(dt,1H,J=4.0,14.4Hz), 4.91(d,1H,J=17.2Hz), 5.46(d,1H,J=17.4Hz), 5.91(brs,1H), 5.93(brs,1H), 6.68(d,1H,J=8.4Hz), 6.86(d,1H,J=6.6Hz), 7.02-7.44(m,9H)元素分析値 Ｃ29Ｈ32Ｎ3Ｏ2Ｃl・０.２５Ｈ2Ｏとして計算値 Ｃ，７０.４３； Ｈ，６.５２； Ｎ，８.５０実測値 Ｃ，７０.３０； Ｈ，６.４８； Ｎ，８.４１実施例４Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ’−〔１−（３−クロロフェニル）メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−３−キノリル〕ウレア融点 １９４−１９５℃（エチルエーテルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.12-1.38(m,12H), 2.76(t,1H,J=14.2Hz), 3.27-3.40(m,2H), 3.50(dd,1H,J=6.0,14.8Hz), 4.63(dt,1H,J=5.8,13.4Hz), 4.82(d,1H,J=16.2Hz), 5.29(d,1H,J=16.2Hz), 5.46(brs,1H), 6.00(brs,1H), 6.79(d,1H,J=8.0Hz), 6.96-7.40(m,10H)元素分析値 Ｃ29Ｈ32Ｎ3Ｏ2Ｃlとして計算値 Ｃ，７１.０８； Ｈ，６.５８； Ｎ，８.５７実測値 Ｃ，７１.０４； Ｈ，６.７０； Ｎ，８.４１
【００４８】実施例５Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ’−〔１−（４−クロロフェニル）メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−３−キノリル〕ウレア融点 ２１２−２１４℃（酢酸エチル−メタノールから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.12-1.38(m,12H), 2.75(t,1H,J=14.8Hz), 3.23-3.42(m,2H), 3.49(dd,1H,J=5.6,14.4Hz), 4.62(dt,1H,J=5.2,14.0Hz), 4.86(d,1H,J=16.0Hz), 5.26(d,1H,J=16.2Hz), 5.45(brs,1H), 5.91(brs,1H), 6.80(d,1H,J=7.4Hz), 6.98-7.40(m,10H)元素分析値 Ｃ29Ｈ32Ｎ3Ｏ2Ｃlとして計算値 Ｃ，７１.０８； Ｈ，６.５８； Ｎ，８.５７実測値 Ｃ，７０.７５； Ｈ，６.５８； Ｎ，８.３７実施例６Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ’−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メチル−２−オキソ−１−フェニルメチル−３−キノリル）ウレア融点 ２０５−２０６℃（酢酸エチルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.12-1.38(m,12H), 2.25(s,3H), 2.72(t,1H,J=14.4Hz), 3.28-3.52(m,3H), 4.58(dt,1H,J=5.4,13.4Hz), 4.88(d,1H,J=16.2Hz), 5.27(d,1H,J=16.2Hz), 5.51(brs,1H), 5.85(brs,1H), 6.73(d,1H,J=8.4Hz), 6.91(d,1H,J=7.4Hz), 7.01(s,1H), 7.08-7.40(m,8H)元素分析値 Ｃ30Ｈ35Ｎ3Ｏ2として計算値 Ｃ，７６.７３； Ｈ，７.５１； Ｎ，８.９５実測値 Ｃ，７６.３８； Ｈ，７.５０； Ｎ，８.９６
【００４９】実施例７Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ’−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−１−フェニルメチル−３−キノリル）ウレア融点 ２１７−２２０℃（エチルエーテルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.24(d,12H,J=7.2Hz), 2.73(t,1H,J=14.6Hz), 3.24-3.51(m,3H), 4.59(dt,1H,J=5.2,14.0Hz), 4.88(d,1H,J=16.0Hz), 5.26(d,1H,J=16.6Hz), 5.42(brs,1H), 6.21(brs,1H), 6.76(d,1H,J=8.8Hz), 7.02-7.19(m,10H)元素分析値 Ｃ29Ｈ32Ｎ3Ｏ2Ｃlとして計算値 Ｃ，７１.０８； Ｈ，６.５８； Ｎ，８.５７実測値 Ｃ，７０.９６； Ｈ，６.４４； Ｎ，８.６６実施例８Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ’−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−１−フェニルメチル−３−キノリル）ウレア融点 ２４７−２４８℃（酢酸エチル−メタノールから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.11-1.38(m,12H), 2.70(t,1H,J=13.8Hz), 3.24-3.40(m,2H), 3.49(dd,1H,J=6.0,14.8Hz), 4.59(dt,1H,J=5.0,14.2Hz), 4.87(d,1H,J=16.8Hz), 5.26(d,1H,J=16.4Hz), 5.44(brs,1H), 5.79(brs,1H), 6.85(d,1H,J=1.8Hz), 6.97(dd,1H,J=1.8,8.0Hz), 7.10-7.38(m,9H)元素分析値 Ｃ29Ｈ32Ｎ3Ｏ2Ｃlとして計算値 Ｃ，７１.０８； Ｈ，６.５８； Ｎ，８.５７実測値 Ｃ，７０.９７； Ｈ，６.５４； Ｎ，８.４７
【００５０】実施例９Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−キノリンアセタミド１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−キノリン酢酸（２５０mg）の無水ＴＨＦ（１０ml）溶液に塩化オキザリル（０．１１１ml）およびＤＭＦ（１滴）を室温で加え、１時間かきまぜた。溶媒を留去し、残留物を無水ＴＨＦ（８ml）に溶解した。この溶液に２，６−ジイソプロピルアニリン（０．１８４ml）およびトリエチルアミン（０．１８６ml）の無水ＴＨＦ（２０ml）溶液を加えて室温で１５時間かきまぜた。溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加え、水、希塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水、および水で順次洗浄、乾燥後溶媒を留去すると標題化合物が無色結晶（１７６mg）として得られた。
融点 １９８−２００℃（酢酸エチル−メタノールから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.17(d,6H,J=6.8Hz), 1.18(d,6H,J=6.8Hz), 2.82(dd,1H,J=3.4,13.8Hz), 3.00-3.38(m,6H), 6.38-6.43(m,1H), 7.00-7.30(m,8H),7.38-7.58(m,3H), 8.00(brs,1H)元素分析値 Ｃ29Ｈ32Ｎ2Ｏ2として計算値 Ｃ，７９.０６； Ｈ，７.３２； Ｎ，６.３６実測値 Ｃ，７８.８１； Ｈ，７.４８； Ｎ，６.３７
【００５１】実施例１０Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−１−フェニルメチル−３−キノリンアセタミドＮ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−３−キノリンアセタミド（２００mg）のＤＭＦ（５ml）溶液に水素化ナトリウム（６０％油状）（２８．５mg）を加えて室温で３０分間かきまぜた。この混合物にベンジルブロミド（０．０８５ml）を氷水冷却下加え、次いで室温で２．５時間かきまぜた。反応液を濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えて、水洗、乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル（２０ｇ）を用いるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で分離、精製すると標題化合物が無色結晶（１３２mg）として得られた。
融点 １８４−１８５℃ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.18(d,12H,J=7.0Hz), 2.77(dd,1H,J=3.8,13.8Hz), 3.00-3.42(m,6H), 4.88(d,1H,J=16.6Hz), 5.52(d,1H,J=16.6Hz), 6.90(d,1H,J=8.0Hz), 6.98-7.38(m,11H), 7.99(brs,1H)元素分析値 Ｃ30Ｈ34Ｎ2Ｏ2として計算値 Ｃ，７９.２６； Ｈ，７.５４； Ｎ，６.１６実測値 Ｃ，７９.２７； Ｈ，７.７１； Ｎ，６.３３実施例９の１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−１−フェニルキノリン−３−酢酸の代わりに、対応する置換基を有する１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソキノリン−３−酢酸を用いて、実施例９と同様に行うと実施例１１−１４の化合物が得られた。
実施例１１Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）メチル−２−オキソ−３−キノリンアセタミド融点 １４４−１４６℃（イソプロピルエーテルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.18(d,12H,J=6.8Hz), 2.76(dd,1H,J=3.8,14.0Hz), 3.00-3.34(m,6H), 3.78(s,3H), 4.85(d,1H,J=16.0Hz), 5.44(d,1H,J=16.0Hz),6.85(d,2H,J=8.8Hz), 6.90(d,1H,J=8.4Hz), 7.04(d,1H,J=7.4Hz), 7.10-7.38(m,7H), 7.99(brs,1H)元素分析値 Ｃ31Ｈ36Ｎ2Ｏ3として計算値 Ｃ，７６.８３； Ｈ，７.４９； Ｎ，５.７８実測値 Ｃ，７６.５７； Ｈ，７.３８； Ｎ，５.９０
【００５２】実施例１２Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メチル−２−オキソ−１−フェニルメチル−３−キノリンアセタミド融点 １２８−１３０℃（エチルエーテルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.17(d,12H,J=7.0Hz), 2.25(s,3H), 2.70-2.84(m,1H), 2.96-3.30(m,6H), 4.88(d,1H,J=16.0Hz), 5.48(d,1H,J=16.6Hz), 6.78(d,1H,J=8.2Hz), 6.90-7.38(m,10H), 8.10(brs,1H)元素分析値 Ｃ31Ｈ36Ｎ2Ｏ2として計算値 Ｃ，７９.４５； Ｈ，７.７４； Ｎ，５.９８実測値 Ｃ，７９.４７； Ｈ，７.９９； Ｎ，５.７７実施例１３Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−１−フェニルメチル−３−キノリンアセタミド融点 １９４−１９６℃（酢酸エチルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.18(d,12H,J=7.0Hz), 2.75(dd,1H,J=4.2,14.0Hz), 2.99-3.26(m,6H), 4.90(d,1H,J=16.6Hz), 5.46(d,1H,J=16.4Hz), 6.81(d,1H,J=8.8Hz), 7.08-7.39(m,11H), 7.76(brs,1H)元素分析値 Ｃ30Ｈ33Ｎ2Ｏ2Ｃlとして計算値 Ｃ，７３.６８； Ｈ，６.８０； Ｎ，５.７３実測値 Ｃ，７３.６０； Ｈ，６.６６； Ｎ，５.９９
【００５３】実施例１４Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−１−シクロヘキシルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−３−キノリンアセタミド融点 １９２−１９３℃（イソプロピルエーテルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：0.98-1.80(m,11H), 1.19(d,12H,J=6.8Hz), 2.60-2.78(m,1H), 2.91-3.18(m,6H), 3.76-3.98(m,2H), 6.97-7.35(m,7H), 8.03(brs,1H)元素分析値 Ｃ30Ｈ40Ｎ2Ｏ2として計算値 Ｃ，７８.２２； Ｈ，８.７５； Ｎ，６.０８実測値 Ｃ，７８.１８； Ｈ，８.５０； Ｎ，６.３６実施例１５Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−１−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルメチル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−３−キノリンアセタミド１−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルメチル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソキノリン−３−酢酸（２２１mg），２，６−ジイソプロピルアニリン（０．０９２ml）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物（１１６mg）の無水アセトニトリル（６ml）溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１４６mg）およびトリエチルアミン（０．１２５ml）の無水アセトニトリル（４ml）懸濁液を０℃で加え、室温で１６時間かきまぜた。反応液に酢酸エチルを加え、水で洗浄、乾燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲル（２０ｇ）を用いるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で分離、精製すると標題化合物が無色結晶（４６mg）として得られた。
融点 １２１−１２４℃（エチルエーテルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.18(d,12H,J=7.0Hz), 2.18(s,9H), 2.66-2.79(m,1H), 2.98-3.24(m,6H), 4.47(d,1H,J=17.2Hz), 4.73(d,1H,J=17.4Hz), 6.78(d,1H,J=8.4Hz), 7.00-7.39(m,6H), 7.79(brs,1H)元素分析値 Ｃ29Ｈ38Ｎ2Ｏ4・０.５Ｈ2Ｏとして計算値 Ｃ，７１.４２； Ｈ，７.８５； Ｎ，５.７４実測値 Ｃ，７１.６２； Ｈ，８.０７； Ｎ，５.７６
【００５４】実施例１６Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ’−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−キノリルメチル）ウレア１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−キノリン−３−酢酸（２５０mg）の無水ベンゼン（１０ml）懸濁液にジフェニルホスホリルアジド（０．２４９ml）およびトリエチルアミン（０．１３６ml）を加え、室温で１時間、次いで加熱還流下２時間かきまぜた。この反応液（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−キノリルメチルイソシアネートを含む）に２，６−ジイソプロピルアニリン（０．２０１ml）を加えて加熱還流下１０時間かきまぜた。溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加え、水、希塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水、および水で順次洗浄、乾燥後溶媒を留去すると標題化合物が無色結晶（１７２mg）として得られた。
融点 ２４１−２４３℃（酢酸エチル−メタノールから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.17(d,12H,J=7.0Hz), 2.79-2.94(m,1H), 2.99-3.08(m,2H), 3.16-3.32(m,2H), 3.50-3.84(m,2H), 5.03(brs,1H), 5.65(brs,1H),6.32(dd,1H,J=2.2,7.0Hz), 6.98-7.52(m,11H)元素分析値 Ｃ29Ｈ33Ｎ3Ｏ2として計算値 Ｃ，７６.４５； Ｈ，７.３０； Ｎ，９.２２実測値 Ｃ，７６.３２； Ｈ，７.６９； Ｎ，９.１８実施例１７Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−フェニルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−アセタミド３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−フェニルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸と２，６−ジイソプロピルアニリンを用いて、実施例９と同様な方法で行うと標題化合物が得られた。
融点 ２１９−２２０℃（酢酸エチルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.16(d,6H,J=4.2Hz), 1.19(d,6H,J=4.4Hz), 2.80-3.04(m,2H), 3.06-3.30(m,2H), 4.14(dd,1H,J=5.4,7.6Hz), 5.08(d,1H,J=16.4Hz), 5.42(d,1H,J=16.2Hz), 6.82(t,2H,J=7.4Hz), 6.90-7.47(m,11H)元素分析値 Ｃ29Ｈ32Ｎ2Ｏ2Ｓ・０.２Ｈ2Ｏとして計算値 Ｃ，７３.１４； Ｈ，６.７７； Ｎ，５.８８実測値 Ｃ，７３.１５； Ｈ，６.９０； Ｎ，６.１４
【００５５】実施例１８Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−３，４−ジヒドロ−６−メチル−３−オキソ−４−フェニルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−アセタミド３，４−ジヒドロ−６−メチル−３−オキソ−４−フェニルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸と２，６−ジイソプロピルアニリンを用いて、実施例９と同様な方法で行うと標題化合物が得られた。
融点 １８３−１８４℃（エチルエーテルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.16(d,6H,J=6.6Hz), 1.18(d,6H,J=6.6Hz), 2.24(s,3H), 2.83(dd,1H,J=5.4,11.6Hz), 3.03-3.27(m,3H), 4.04-4.16(m,1H), 5.08(d,1H,J=18.6Hz), 5.37(d,1H,J=16.6Hz), 6.78-6.90(m,2H), 7.10-7.43(m,10H)元素分析値 Ｃ30Ｈ34Ｎ2Ｏ2Ｓとして計算値 Ｃ，７４.０４； Ｈ，７.０４； Ｎ，５.７６実測値 Ｃ，７３.９２； Ｈ，７.１１； Ｎ，６.０４実施例１９Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ’−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−フェニルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルメチル）ウレア３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−フェニルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−酢酸と２，６−ジイソプロピルアニリンを用いて、実施例１６と同様な方法で行うと標題化合物が得られた。
融点 １８５−１８７℃（酢酸エチル−メタノールから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.17(d,12H,J=6.8Hz), 3.18-3.38(m,2H), 3.65-3.80(m,1H), 3.90-4.08(m,1H), 4.58(t,1H,J=5.4Hz), 4.80(brs,1H), 4.88(d,1H,J=16.0Hz), 5.24(d,1H,J=16.0Hz), 5.77(brs,1H), 6.79-6.92(m,4H), 7.12-7.38(m,8H)元素分析値 Ｃ29Ｈ33Ｎ3Ｏ3として計算値 Ｃ，７３.８６； Ｈ，７.０５； Ｎ，８.９１実測値 Ｃ，７３.８７； Ｈ，６.８３； Ｎ，９.１５
【００５６】実施例２０Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−３，４−ジヒドロ−４−フェニルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−アセタミド３，４−ジヒドロ−４−フェニルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−酢酸と２，６−ジイソプロピルアニリンを用いて、実施例９と同様な方法で行うと標題化合物が得られた。
融点 １５３−１５４℃（酢酸エチルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.20(d,12H,J=7.0Hz), 2.70(dd,1H,J=3.6,14.6Hz), 2.84(dd,1H,J=8.6,14.2Hz), 3.07-3.24(m,2H), 3.25(dd,1H,J=7.4,12.4Hz), 3.41(dd,1H,J=2.8,12.0Hz), 4.47(s,2H), 4.66-4.80(m,1H), 6.62-6.88(m,4H), 7.14-7.40(m,8H)元素分析値 Ｃ29Ｈ34Ｎ2Ｏ2として計算値 Ｃ，７８.７０； Ｈ，７.７４； Ｎ，６.３３実測値 Ｃ，７８.４２； Ｈ，７.７１； Ｎ，６.５５実施例２０と同様に、対応する置換基を有する２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−酢酸とアニリン誘導体を用いて、実施例９と同様な方法で行うと後記実施例２１ないし２４の化合物が得られた。
実施例２１Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−フェニルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−アセタミド融点 １８８−１８９℃（酢酸エチルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.20(d,12H,J=7.0Hz), 2.69(dd,1H,J=4.0,15.9Hz), 2.80(dd,1H,J=7.8,14.8Hz), 3.05-3.21(m,2H), 3.28(dd,1H,J=7.6,11.8Hz), 3.41(dd,1H,J=2.8,12Hz), 4.46(s,2H), 4.62-4.78(m,1H), 6.58-6.78(m,3H), 7.16-7.40(m,8H)元素分析値 Ｃ29Ｈ33Ｎ2Ｏ2Ｃlとして計算値 Ｃ，７３.０２； Ｈ，６.９７； Ｎ，５.８７実測値 Ｃ，７２.７０； Ｈ，６.８９； Ｎ，６.１２
【００５７】実施例２２６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−フェニルメチル−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−アセタミド融点 １４８−１５０℃（酢酸エチル−メタノールから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：2.69(dd,1H,J=6.2,15.0Hz), 2.82(dd,1H,J=6.8,14.8Hz), 3.34(dd,1H,J=6.4,12.0Hz), 3.48(dd,1H,J=2.2,12.4Hz), 3.75(s,6H), 3.80(s,3H), 4.46(s,2H), 4.55-4.68(m,1H), 6.14(s,2H), 6.52-6.78(m,3H), 6.88(brs,1H), 7.18-7.40(m,5H)元素分析値 Ｃ26Ｈ27Ｎ2Ｏ5Ｃlとして計算値 Ｃ，６４.６６； Ｈ，５.６３； Ｎ，５.８０実測値 Ｃ，６４.１１； Ｈ，５.５９； Ｎ，６.０５実施例２３６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−４−フェニルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−アセタミド融点 １２４−１２５℃（ジイソプロピルエーテルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：2.65(dd,1H,J=4.4,15.2Hz), 2.81(dd,1H,J=8.2,15.2Hz), 3.23(dd,1H,J=7.4,12.4Hz), 3.37(dd,1H,J=2.6,12.0Hz), 4.44(s,2H), 4.58-4.68(m,1H), 6.60-6.75(m,2H), 6.75-6.95(m,3H), 7.20-7.42(m,5H), 8.14(brs,1H), 8.15-8.35(m,1H)元素分析値 Ｃ23Ｈ19Ｎ2Ｏ2ＣlＦ2として計算値 Ｃ，６４.４１； Ｈ，４.４７； Ｎ，６.５３実測値 Ｃ，６４.２３； Ｈ，４.４０； Ｎ，６.３４
【００５８】実施例２４Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−フェニルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−アセタミド融点 １６０−１６３℃（酢酸エチルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.20(d,12H,J=6.8Hz), 2.22(s,3H), 2.66(dd,1H,J=3.4,14.6Hz), 2.83(dd,1H,J=8.6,15.0Hz), 3.06-3.29(m,3H), 3.37(dd,1H,J=2.6,11.6Hz), 4.46(s,2H), 4.60-4.78(m,1H), 6.48(d,1H,J=7.6Hz), 6.58(s,1H),6.72(d,1H,J=7.8Hz), 7.14-7.40(m,9H)元素分析値 Ｃ30Ｈ36Ｎ2Ｏ2・０.５Ｈ2Ｏとして計算値 Ｃ，７７.３８； Ｈ，７.７９； Ｎ，６.０２実測値 Ｃ，７７.２５； Ｈ，７.７４； Ｎ，６.０３実施例２５Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ’−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−フェニルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルメチル）ウレア６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−フェニルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−酢酸と２，６−ジイソプロピルアニリンを用いて、実施例１６と同様な方法で行うと標題化合物が得られた。
融点 １９８−２００℃（酢酸エチル−メタノールから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：１．１５（ｄ，１２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ３．０８−３．３８（ｍ，５Ｈ）， ３．５２−３．７０（ｍ，１Ｈ）， ４．１０−４．２４（ｍ，１Ｈ）， ４．３８（ｓ，２Ｈ）， ４．６２（ｂｒｓ，１Ｈ）， ５．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）， ６．５２（ｓ，２Ｈ）， ６．６１（ｓ，１Ｈ）， ７．１８−７．４０（ｍ，８Ｈ）
元素分析値 Ｃ２９Ｈ34Ｎ3Ｏ2Ｃlとして計算値 Ｃ，７０.７９； Ｈ，６.９６； Ｎ，８.５４実測値 Ｃ，７０.６４； Ｈ，７.０８； Ｎ，８.４４
【００５９】実施例２６Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−１，４−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニルメチル−３（２Ｈ）−キナゾリンアセタミド１，４−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニルメチル−３（２Ｈ）−キナゾリン酢酸と２，６−ジイソプロピルアニリンを用いて、実施例９と同様な方法で行うと標題化合物が得られた。
融点 ２１２−２１７℃（酢酸エチル−メタノールから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.17(d,12H,J=6.8Hz), 2.99-3.15(m,2H), 4.34(s,2H), 4.68(s,2H), 5.19(s,2H), 6.79(d,1H,J=8.0Hz), 6.98-7.38(m,11H), 8.18(brs,1H)元素分析値 Ｃ29Ｈ33Ｎ3Ｏ2として計算値 Ｃ，７６.４５； Ｈ，７.３０； Ｎ，９.２２実測値 Ｃ，７６.６５； Ｈ，７.１９； Ｎ，８.９３実施例２７Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−６−クロロ−１，４−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニルメチル−３（２Ｈ）−キナゾリンアセタミド６−クロロ−１，４−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニルメチル−３（２Ｈ）−キナゾリン酢酸と２，６−ジイソプロピルアニリンを用いて、実施例９と同様な方法で行うと標題化合物が得られた。
融点 ２２２−２２３℃（酢酸エチルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.18(d,12H,J=7.0Hz), 2.98-3.14(m,2H), 4.31(s,2H), 4.65(s,2H), 5.16(s,2H), 6.69(d,1H,J=9.2Hz), 7.06-7.39(m,10H), 8.07(brs,1H)元素分析値 Ｃ29Ｈ32Ｎ3Ｏ2Ｃlとして計算値 Ｃ，７１.０８； Ｈ，６.５８； Ｎ，８.５７実測値 Ｃ，７０.９０； Ｈ，６.５９； Ｎ，８.６０
【００６０】実施例２８６−クロロ−１，４−ジヒドロ−Ｎ−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１−フェニルメチル−３（２Ｈ）−キナゾリンアセタミド６−クロロ−１，４−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニルメチル−３（２Ｈ）−キナゾリン酢酸と２，６−ジメトキシアニリンを用いて、実施例９と同様な方法で行うと標題化合物が得られた。
融点 １７３−１７５℃（酢酸エチルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：3.79(s,6H), 4.31(s,2H), 4.60(s,2H), 5.14(s,2H), 6.58(d,2H,J=8.4Hz), 6.65(d,1H,J=8.0Hz), 7.00-7.32(m,8H), 7.59(brs,1H)元素分析値 Ｃ25Ｈ24Ｎ3Ｏ4Ｃlとして計算値 Ｃ，６４.４５； Ｈ，５.１９； Ｎ，９.０２実測値 Ｃ，６４.２２； Ｈ，５.２０； Ｎ，９.２８実施例２９Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−６−クロロ−１，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−１−フェニルメチル−３（２Ｈ）−キナゾリンアセタミド６−クロロ−１，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−１−フェニルメチル−３（２Ｈ）−キナゾリン酢酸と２，６−ジイソプロピルアニリンを用いて、実施例９と同様な方法行うと標題化合物が得られた。
融点 ２９０−２９１℃（酢酸エチルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.16(d,12H,J=5.0Hz), 3.10-3.25(m,2H), 5.04(s,2H), 5.38(s,2H), 6.79-7.52(m,10H), 8.22(d,1H,J=2.6Hz)元素分析値 Ｃ29Ｈ30Ｎ3Ｏ3Ｃlとして計算値 Ｃ，６９.１１； Ｈ，６.００； Ｎ，８.３４実測値 Ｃ，６８.８５； Ｈ，６.１５； Ｎ，８.４４実施例３０〜４０においては、各々の実施例化合物に対応する置換基を有する１，４−ジヒドロ−２−オキソ−３（２Ｈ）−キナゾリン酢酸およびアニリンを出発原料として用いて、実施例９と同様な方法により反応、処理して目的化合物を得た。
実施例３０６−クロロ−Ｎ−（２，６−ジエトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニルメチル−３（２Ｈ）−キナゾリンアセタミド融点 ２０５−２０９℃（酢酸エチル−メタノールから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.34(t,6H,J=6.6Hz), 4.03(q,4H,J=7.0Hz), 4.32(s,2H), 4.61(s,2H), 5.14(s,2H), 6.54(d,2H,J=8.4Hz), 6.64(d,2H,J=10.0Hz),7.00-7.30(m,8H), 7.59(bs,1H)実施例３１６−クロロ−１，４−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニルメチル−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−３（２Ｈ）−キナゾリンアセタミド融点 １９９−２０２℃（酢酸エチル−メタノールから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：4.30(s,2H), 4.59(s,2H), 5.15(s,2H), 6.66-6.80(m,3H), 7.04-7.12(m,2H), 7.18-7.38(m,5H), 8.20(bs,1H)実施例３２Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−７−クロロ−１，４−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニルメチル−３（２Ｈ）−キナゾリンアセタミド融点 ２５２−２５３℃（酢酸エチルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.17(d,12H,J=6.8Hz), 2.94-3.16(m,2H), 4.32(s,2H), 4.65(s,2H), 5.15(s,2H), 6.78(s,1H), 6.96-7.08(m,2H), 7.13-7.38(m,8H), 8.07(bs,1H)実施例３３Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−６−クロロ−１，４−ジヒドロ−１−（４−メチルフェニル）メチル−２−オキソ−１−３（２Ｈ）−キナゾリンアセタミド融点 ２６３−２６５℃（酢酸エチルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.18(d,12H,J=6.8Hz), 2.30(s,3H), 2.96-3.12(m,2H), 4.31(s,2H), 4.63(s,2H), 5.11(s,2H), 6.70(d,1H,J=9.4Hz), 7.00-7.32(m,9H), 8.10(bs,1H)実施例３４６−クロロ−１，４−ジヒドロ−Ｎ−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−（４−メチルフェニル）メチル−２−オキソ−３（２Ｈ）−キナゾリンアセタミド融点 １８２−１８４℃（酢酸エチル−メタノールから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：2.30(s,3H), 3.80(s,6H), 4.32(s,2H), 4.59(s,2H), 5.11(s,2H), 6.59(d,2H,J=8.4Hz), 6.68(d,1H,J=9.2Hz), 7.04-7.25(m,7H),7.61(bs,1H)実施例３５６−クロロ−Ｎ−（２，６−ジエトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−（４−メチルフェニル）メチル−２−オキソ−３（２Ｈ）−キナゾリンアセタミド融点 ２２２−２２３℃（酢酸エチル−メタノールから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.34(t,6H,J=7.0Hz), 2.30(s,3H), 4.04(q,4H,J=7.0Hz), 4.32(s,2H), 4.61(s,2H), 5.10(s,2H), 6.55(d,2H,J=8.4Hz), 6.67(d,1H,J=9.2Hz), 7.02-7.18(m,7H), 7.60(bs,1H)実施例３６６−クロロ−１，４−ジヒドロ−１−（４−メチルフェニル）メチル−２−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−３（２Ｈ）−キナゾリンアセタミド融点 ２３７−２３８℃（酢酸エチル−メタノールから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：2.31(s,3H), 4.29(s,2H), 4.58(s,2H), 5.11(s,2H), 6.68-6.80(m,3H), 7.04-7.14(m,6H), 8.22(bs,1H)実施例３７Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−６−クロロ−１−（４−クロロフェニル）メチル−１−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリンアセタミド融点 ２８５−２８７℃（酢酸エチルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.18(d,12H,J=7.0Hz), 2.96-3.12(m,2H), 4.31(s,2H), 4.65(s,2H), 5.12(s,2H), 6.64(d,1H,J=9.4Hz), 7.18-7.32(m,9H), 8.00(bs,1H)実施例３８６−クロロ−１−（４−クロロフェニル）メチル−１，４−ジヒドロ−Ｎ−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−３（２Ｈ）−キナゾリンアセタミド融点 ２３０−２３２℃（酢酸エチルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：3.80(s,6H), 4.31(s,2H), 4.60(s,2H), 5.10(s,2H), 6.52-6.60(m,3H), 7.02-7.30(m,7H), 7.52(bs,1H)実施例３９６−クロロ−１−（４−クロロフェニル）メチル−Ｎ−（２，６−ジエトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−２−オキソ−３（２Ｈ）−キナゾリンアセタミド融点 ２１６−２１８℃（酢酸エチルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.34(t,6H,J=7.0Hz), 4.04(q,4H,J=7.0Hz), 4.30(s,2H), 4.61(s,2H), 5.09(s,2H), 6.50-6.62(m,3H), 7.04-7.28(m,7H), 7.54(bs,1H)実施例４０６−クロロ−１−（４−クロロフェニル）メチル−１，４−ジヒドロ−２−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−３−３（２Ｈ）−キナゾリンアセタミド融点 ２０６−２０７℃（酢酸エチルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：４．２８（ｓ，２Ｈ）， ４．５９（ｓ，２Ｈ）， ５．１０（ｓ，２Ｈ）， ６．６０−６．８０（ｍ，３Ｈ）， ７．０８−７．２０（ｍ，４Ｈ）， ７．２４−７．３２（ｍ，２Ｈ）， ７．５４（ｂｓ，１Ｈ）
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は優れたアシル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（以下“ＡＣＡＴ”と略記する）阻害作用を有する新規な含窒素縮合複素環化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】１位に窒素原子を有する非芳香性６員の複素環とベンゼン環から成る縮合環の複素環部分の３位に−Ｚ−ＣＯＮＨ−Ｐｈ〔Ｚは−ＮＨ−、−ＣＨ2−または−ＣＨ2ＮＨ−を示す〕が置換する化合物については従来、例えば、(１) ファルマツィー（Pharmazie）、３４巻、１１３〜１１４頁（１９７９年発行）に記載されている、式
【化１５】
で表される化合物、
【０００３】(２) ケミカル アブストラクト（Chemical Abstract）６９巻、７７２２３ｇ（１９６８年発行）に記載されている、式
【化１６】
で表される化合物などが知られていた。また、（３）特開昭５６−２９７６には、式
【化１７】
〔式中、Ｒ1は水素または置換されていてもよい炭化水素残基を、Ｒ2およびＲ3は少なくとも一方は電気的に陰性な基を他は水素または置換されていてもよい炭化水素残基を、Ｒ4は水素または置換されていてもよい炭化水素残基を、Ｘはメチレン、カルボニルまたはチオカルボニルを、それぞれ表わし、環Ａは置換基を有していてもよい。〕で表されるベンゾオキサジン誘導体が記載されており、Ｒ2およびＲ3で表される電気的に陰性な基として、たとえば式
【化１８】
〔式中、Ｒ6およびＲ7は同一または異なって水素、低級アルキルを表わし、窒素原子と共に異項環を形成していてもよい。〕で表されるカルバモイル基等が記載されている。これらの公知文献において、（１）の文献にはある種の１−アリール−３−（置換）アルキル−２，４−ジオキソ〔１Ｈ，３Ｈ〕キナゾリン化合物は鎮痛、中枢神経系の鎮静および抗炎作用を有するとの記載が、（２）の文献には、抗痙攣剤として（２）の文献記載化合物は有効でなかったとの記載が、（３）の文献に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン系化合物の中には抗けいれん作用等が知られているものもあるとの記載がある。しかし、これらの従来化合物には、ＡＣＡＴ阻害作用、血中コレステロール低下作用、または動脈硬化治療作用が有るか否かについては全く報告されていない。また、特公昭４８−６４７４、特開昭４８−２３７８５、ヨーロッパ公開特許番号３５４９９４、同４２１４５６、ＰＣＴ公開番号９１０９０１７には、式
【化１９】
〔式中、Ｘは−Ｎ＝、−ＮＲ−（Ｒは水素原子またはアルキル基を示す）または−Ｎ（Ｏ）m−（ｍは０または１を示す）を、Ｙは＝ＣＨ−、−ＣＨ2−、−ＣＯ−または−ＣＳ−を、Ｚは−ＮＨ−またはアルキレン基を示す。〕で表されるキノリン環上の炭素原子がフェニル基と側鎖 −ＮＨＣＯ−Ｚ−Ｐｈにより隣接して置換されていることを特徴とする化合物がＡＣＡＴ阻害作用、抗原虫作用、抗潰瘍作用等を有することが記載されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】このような状況下において、優れたＡＣＡＴ阻害作用を有し、ほ乳動物においてコレステロールの腸管からの吸収および動脈壁でのコレステロールエステルの蓄積を抑制し、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症およびこれらに起因する各種疾患（例、心筋梗塞などの虚血性心疾患および脳梗塞、脳卒中などの脳血管障害など）の予防、治療薬として有用な新規化合物の開発が望まれていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは含窒素縮合複素環構造を有する化合物について種々検討を加えた結果、新規化合物である式
【化２０】
で表される化合物またはその塩が、式
【化２１】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩あるいは反応性誘導体と式
【化２２】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩とを反応させる、あるいは式（I）で表される化合物に含まれる式（Ia）
【化２３】
〔式中、Ｚ′は−ＮＨ−または−ＣＨ2ＮＨ−を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩が、式
【化２４】
〔式中、ｎは０または１を示し、他の記号は前記と同意義と示す。〕で表される化合物またはその塩と式
【０００６】
【化２５】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物とを反応させることにより製造されること、さらに得られる新規化合物（I）を含む式（I′）
【化２６】
で表される化合物またはその塩が予想外にも強力なＡＣＡＴ阻害作用を示し、安全なコレステロール低下剤、動脈硬化治療薬として有用であることを見いだし、これらに基づいて本発明を完成した。すなわち、本発明は、(１) 化合物（I）またはその塩、(２) Ａ環が、(i)ハロゲン、(ii)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、(iii)Ｃ1-6アルコキシ基、(iv)水酸基、(v)Ｃ1-4アルキル基で置換されていてもよいアミノ基および(vi)Ｃ1-3アシルオキシ基より選ばれた１ないし４個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である前記（１）記載の化合物、(３) Ａ環が、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基およびハロゲノ−Ｃ1-4アルキル基より選ばれた１ないし４個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である前記（１）記載の化合物、
【０００７】(４) Ａ環が、式
【化２７】
〔式中、Ａ1およびＡ2は同一または相異なって水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基またはハロゲノ−Ｃ1-4アルキル基を示す。〕で表される置換されていてもよいベンゼン環である前記（１）に記載の化合物、(５) Ｂ環が、(i)ハロゲン、(ii)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、(iii)Ｃ1-6アルコキシ基、(iv)水酸基、(v)Ｃ1-4アルキル基で置換されていてもよいアミノ基および(vi)Ｃ1-3アシルオキシ基より選ばれた１ないし４個の置換基で置換されていてもよい芳香環である前記（１）に記載の化合物、(６) Ｂ環が、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、ジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基、Ｃ1-3アシルオキシ基および水酸基より選ばれた１ないし４個の置換基で置換されていてもよい芳香環である前記（１）記載の化合物、(７) 芳香環が(1)ベンゼン環、(2)ピリジン環、(3)ピラジン環、(4)ピリミジン環または(5)ピリダジン環である前記（１）、（５）または（６）に記載の化合物、(８) Ｂ環が、式
【化２８】
〔式中、Ｂ1、Ｂ2およびＢ3は同一または相異なって水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、ジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基を示す。〕で表される置換されていてもよいベンゼン環である前記（１）記載の化合物、
【０００８】(９) Ｒが置換されていてもよいフェニル−Ｃ1-4アルキル基である前記（１）記載の化合物、(１０) 式
【化２９】
〔式中、Ｂ’環は置換されていてもよいベンゼン環を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される前記（１）記載の化合物、(１１) 式
【化３０】
〔式中、Ｂ’環は置換されていてもよいベンゼン環を、Ｘ1は−Ｏ−または−Ｓ−を、Ｚ′は−ＣＨ2−または−ＣＨ2ＮＨ−を、他の記号は前記（１）の記載と同意義を示す。〕で表される前記（１）記載の化合物、(１２) 式
【化３１】
〔式中、Ｂ’環は置換されていてもよいベンゼン環を、Ｚ′は−ＣＨ2−または−ＣＨ2ＮＨ−を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される前記（１）記載の化合物、
【０００９】(１３) 式
【化３２】
〔式中、Ｂ’環は置換されていてもよいベンゼン環を、Ｘ2は−ＣＨ2−または−ＣＯ−を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される前記（１）記載の化合物、(１４) 化合物（II）またはその塩あるいは反応性誘導体と化合物（III)またはその塩とを反応させることを特徴とする化合物（I）またはその塩の製造法、(１５) 化合物（IV）またはその塩と化合物（V）またはその塩とを反応させることを特徴とする化合物（Ia）またはその塩の製造法、(１６) 化合物（I′）またはその塩を含有するアシル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤に関するものである。
【００１０】前記式中、Ａ環およびＢ’環はそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環を、Ｂ環は置換されていてもよい芳香環を示す。このようなベンゼン環および芳香環の置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等、好ましくは、例えば塩素、フッ素等）、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ基、ハロゲンで置換されていてもよいアルキルチオ基、Ｃ1-7アシルアミノ基（例えば ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ基等のＣ1-6アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等）、Ｃ1-4アルキル基で置換されていてもよいアミノ基（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ基等のモノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基）、Ｃ1-3アシルオキシ基（例えばホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ基等)、水酸基、シアノ基、カルボキシル基等が用いられる。
【００１１】前記したハロゲンで置換されていてもよいアルキル基としては、たとえば炭素数１ないし６の直鎖状または分枝状のアルキル基またはこれにハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素およびびヨウ素等、好ましくは例えば塩素、臭素等）が１ないし５個置換したもの等が用いられ、例えばメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、２−トリフルオロメチルエチル、ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−トリフルオロペンチル、４−トリフルオロメチルブチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘキシル、５−トリフルオロメチルペンチル等が繁用され、好ましくは例えばメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、２−トリフルオロメチルエチル、ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどの炭素数１ないし４の直鎖状または分枝状のアルキル基またはこれに前記のごときハロゲン原子が１ないし３個置換したものが用いられる。
【００１２】ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ基及びハロゲンで置換されていてもよいアルキルチオ基としては、たとえば前記アルキル基またはハロゲンで置換されたアルキル基と、それぞれ酸素原子および硫黄原子とが結合してできるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ基、ハロゲンで置換されていてもよいアルキルチオ基などが用いられる。ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ基としては、例えば、炭素数１ないし６の直鎖状または分枝状のアルコキシ基またはこれに前記のごときハロゲン原子が１ないし５個置換したもの等が用いられ、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４,４,４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシなどが汎用され、好ましくは、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４, ４,４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシなどの炭素数１ないし４の直鎖状または分枝状のアルコキシ基またはこれに前記のごときハロゲン原子が１ないし３個置換したもの等が用いられる。
【００１３】ハロゲンで置換されていてもよいアルキルチオ基としては、たとえば炭素数１ないし６の直鎖状または分枝状のアルキルチオ基またはこれに前記のごときハロゲン原子が１ないし５個置換したもの等が用いられ、例えばメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４,４,４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等が汎用され、好ましくはたとえばメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４,４,４−トリフルオロブチルチオなどの炭素数１ないし４の直鎖状または分枝状のアルキルチオ基またはこれに前記のごときハロゲン原子が１ないし３個置換したもの等が用いられる。以下「ハロゲンで置換されていてもよい」は、前記のごときハロゲンを１ないし３個有していてもよいということを示す。Ａ環、Ｂ’環およびＢ環で示されるベンゼン環および芳香環の置換基として好ましいものとしては、(i)ハロゲン原子、(ii)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、(iii)Ｃ1-6アルコキシ基、(iv)水酸基、(v)Ｃ1-4アルキル基で置換されていてもよいアミノ基および(vi)Ｃ1-3アシルオキシ基等が用いられる。(i)〜(vi)の各用語は、前記と同意義を示す。Ａ環、Ｂ’環およびＢ環で示されるベンゼン環および芳香環の置換基は、ベンゼン環および芳香環の置換可能な位置のいずれに置換していてもよく、置換基が２個以上の場合それぞれ同一または異なっていてもよく、その個数は１ないし４個、好ましくは２または３個である。またＡ環、Ｂ’環あるいはＢ環上の隣接した炭素が−(ＣＨ2)q −（ｑは３ないし５の整数を示す）で表される基と連結し５ないし７員環を形成していてもよく、この様な場合も目的物（Ｉ)および化合物(I′)に含まれる。
【００１４】Ａ環として、好ましくは例えばハロゲン（例えば塩素等）、ハロゲンで１ないし３個置換されていてもよいＣ1-4アルキル基（例えばメチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル等）およびＣ1-4アルコキシ基（例えばメトキシ等） より選ばれた１ないし４個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環が用いられ、特に、１個のハロゲン（前記と同意義）または１個のＣ1-4アルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピルなど）などで置換されていてもよいベンゼン環が好ましい。具体的に、より好ましくは、例えば式〔Ａ〕
【化３３】
〔式中、Ａ1およびＡ2は同一または相異なって水素、ハロゲン（例えば塩素等）、Ｃ1-4アルキル基（例えばメチル、エチル、イソプロピル等）、Ｃ1-4アルコキシ基（例えばメトキシ等）またはハロゲノ−Ｃ1-4アルキル基（例えばトリフルオロメチル等）を示す。〕で表される置換されていてもよいベンゼン環等が用いられる。さらに好ましいＡ環としては例えば前記式〔Ａ〕において、Ａ1およびＡ2が同一または相異なって水素、ハロゲン（前記と同意義）、Ｃ1-4アルキル（前記と同意義）等である置換されていてもよいベンゼン環等が、特に好ましいＡ環としては、例えば前記式〔Ａ〕において、Ａ1およびＡ2が同一または相異なって水素、塩素またはメチル等である置換されていてもよいベンゼン環等が用いられる。Ｂ環で表される芳香環としては、例えば炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子を１ないし４個、好ましくは１または２個有していてもよい５員または６員の芳香環が用いられ、好ましくは、例えば炭素原子以外に窒素原子を１または２個有していてもよい５または６員の芳香環が、より好ましくは、例えば(1)ベンゼン環、(2)ピリジン環、(3)ピラジン環、(4)ピリミジン環、(5)ピリダジン環等が用いられ、さらに好ましくは、例えばベンゼン環またはピリミジン環等、特に好ましくは、例えばベンゼン環等が用いられる。
【００１５】Ｂ環およびＢ’環は同一または相異なって１ないし４個の置換基を有していてもよく、このような置換基として好ましいものとしては、例えばハロゲン（例えばフッ素、塩素等）、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-4アルキル基（例えばメチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル等）、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ等）、ジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基（例えばジメチルアミノ等）、Ｃ1-3アシルオキシ基（例えばアセトキシ等）または水酸基等が用いられ、特に、ハロゲン（前記と同意義）、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-4アルキル基（前記と同意義）、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ基（前記と同意義）等が汎用される。Ｂ環およびＢ’環として好ましいものとしては、例えば式〔Ｂ〕
【化３４】
〔式中、Ｂ1、Ｂ2およびＢ3は同一または相異なって水素、ハロゲン（例えばフッ素、塩素等）、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-4アルキル基（例えばメチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル等）、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ等）またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基（例えばジメチルアミノ等）を示す〕で表わされる置換されていてもよいベンゼン環が用いられる。より好ましいものとしては、例えば前記式〔Ｂ〕において、(１)Ｂ1、Ｂ2およびＢ3が同一または相異なって、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-4アルキル基またはハロゲンで置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ基、(２)Ｂ1およびＢ2が同一または相異なって、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-4アルキル基またはハロゲンで置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ基であり、Ｂ3が水素、(３)Ｂ1およびＢ3が同一または相異なってハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-4アルキル基またはハロゲンで置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ基であり、Ｂ2が水素、または(４)Ｂ1およびＢ3が水素であり、Ｂ2がハロゲンである置換されたベンゼン環等が用いられる。（１）〜（４）中の各用語は、前記と同意義を示す。
【００１６】Ｂ環およびＢ’環としてさらに好ましいものとしては、例えば前記式〔Ｂ〕において、(ａ)Ｂ1、Ｂ2およびＢ3のすべてがフッ素、メチル基またはメトキシ基、(ｂ)Ｂ1およびＢ2がともに塩素、フッ素、イソプロピル基またはメトキシ基で、Ｂ3が水素、(ｃ)Ｂ1およびＢ3がともに塩素、フッ素、メチル基、エチル基、イソプロピル基またはメトキシ基で、Ｂ2が水素、(ｄ)Ｂ1がイソプロピル基、Ｂ2が水素、Ｂ3がメチル基、または(ｅ)Ｂ1およびＢ3が水素で、Ｂ2が塩素である置換されていてもよいベンゼン環等が用いられる。
【００１７】前記式中、Ｒは水素原子もしくは置換されていてもよい炭化水素基を示す。このような炭化水素基としては、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基等が用いられる。アルキル基としては炭素数１ないし６の直鎖状または分枝状のものが用いられ、好ましくは例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等の炭素数１ないし４の直鎖状または分枝状のアルキル基が用いられる。アルケニル基としては、例えばエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec−ブテニル等の炭素数２ないし６のアルケニル基が用いられ、好ましくは例えば、エテニル、プロペニル、イソプロペニルなどの炭素数２ないし４のアルケニル基が用いられる。アルキニル基としては、例えばエチニル、プロピニル、イソプロピニル、ブチニル、イソブチニル、ｓｅｃ−ブチニル等の炭素数２ないし６のアルケニル基が用いられ、好ましくは例えば、エチニル、プロピニル、イソプロピニル等の炭素数２ないし４のアルキニル基が用いられる。シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の炭素数３ないし８のシクロアルキル基が用いられ、好ましくは例えばシクロプロピル、シクロブチル等の炭素数３ないし６のシクロアルキル基が用いられる。アリール基としては、炭素数フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等の炭素数６ないし１４のアリール基が用いられ、好ましくは例えば、フェニル、ナフチル等の炭素数６ないし１０のアリール基が用いられる。
【００１８】アラルキル基としては、例えばベンジル、フェネチル、フェニル−プロピル、ナフチル−メチル等のＣ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル基が用いられ、好ましくは例えばベンジル、フェネチル等のフェニル−Ｃ1-4アルキル基が用いられる。好ましい炭化水素基としては、例えばアルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキル基が用いられ、より好ましくはアラルキル基が用いられる。置換されていてもよい炭化水素基の置換基としては、例えば、(i)ハロゲン、(ii)シクロアルキル基、(iii)アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール基を置換基として有していてもよいアミノ基、(iv)水酸基、(v)ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ基、(vi)アシル基、(vii)アシルオキシ基、(viii)シアノ基、(ix)保護されていてもよいカルボキシル基、(x)カルバモイル基、(xi)メルカプト基、(xii)アルキルチオ基、(xiii)スルホ基、(xiv)アルキルスルホニル基などが用いられる。置換されていてもよい炭化水素基は、これらの置換基により同一または相異なって１ないし４個、好ましくは１または２個置換されていてもよい。炭化水素基の置換基(i)ないし(xiv)について、ハロゲンとしては例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が用いられ、好ましくはフッ素、塩素等が用いられる。シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ3-6シクロアルキル基が用いられる。アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール基を置換基として有していてもよいアミノ基において、アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル等のＣ1-4アルキル基が用いられ、アルケニル基としては、例えばエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル等のＣ2-4アルケニル基が用いられ、シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ3-6シクロアルキル基が用いられ、アリール基としては、例えばフェニル、ナフチル等のＣ6-10アリール基が用いられる。該アミノ基の好ましい例としては、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基等のモノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基等が用いられる。ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ基としては、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４,４,４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ等のＣ1-4アルコキシ基またはこれにハロゲン原子（例えばフッ素、塩素等）が１ないし３個置換したもの等が用いられる。アシル基としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ1-4アシル基が用いられる。アシルオキシ基としては、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ基等のＣ1-4アシルオキシ基が用いられる。保護されていてもよいカルボキシル基の保護基としては、メチル、エチル、ｔ−ブチル基等のＣ1-4アルキル基、ベンジル等のＣ7-11アラルキル基等が用いられる。アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ等のＣ1-4アルキルチオ基が用いられる。アルキルスルホニル基としては、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル基等のＣ1-4アルキルスルホニル基が用いられる。
【００１９】置換されていてもよい炭化水素基の置換基として好ましいものとしては、例えば、前記で定義されているような(i)ハロゲン、(ii)シクロアルキル基、(iii)アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール基を置換基として有していてもよいアミノ基、(iv)水酸基、(v)ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ基、(vi)アシル基、(vii)アシルオキシ基、(viii)シアノ基、(ix)保護されていてもよいカルボキシル基、(x)カ ルバモイル基等が用いられ、より好ましくは、例えば(ａ)Ｃ3-6シクロアルキル基、(ｂ)モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基、(ｃ)Ｃ1-4アルキル基で置換されていてもよいカルボキシル基等が用いられる。Ｒとして好ましい基としては、例えば(ａ)塩素等のハロゲン、(ｂ)シクロヘキシル基等のＣ3-6シクロアルキル基、(ｃ)メトキシ基等のＣ1-4アルコキシ基、(ｄ)ｔ−ブトキシカルボニル基等のＣ1-4アルキル基で保護されていてもよいカルボキシル基等で同一または相異なって１ないし４個、好ましくは１または２個置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル基が用いられ、より好ましくは例えば、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素等）またはアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等）等で置換されていてもよいフェニル−Ｃ1-4アルキル基（例えば、ベンジル等）が用いられる。
【００２０】前記式中、Ｒ1は水素原子もしくは脂肪族基を示す。このような脂肪族基としては、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基等が用いられる。アルキル基としては炭素数１ないし６の直鎖状または分枝状のものが用いられ、好ましくは例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等の炭素数１ないし４の直鎖状または分枝状のアルキル基が用いられる。アルケニル基としては、例えばエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec−ブテニル等の炭素数２ないし６のアルケニル基が用いられ、好ましくは例えば、エテニル、プロペニル、イソプロペニルなどの炭素数２ないし４のアルケニル基が用いられる。アルキニル基としては、例えばエチニル、プロピニル、イソプロピニル、ブチニル、イソブチニル、ｓｅｃ−ブチニル等の炭素数２ないし６のアルケニル基が用いられ、好ましくは例えば、エチニル、プロピニル、イソプロピニル等の炭素数２ないし４のアルキニル基が用いられる。シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の炭素数３ないし８のシクロアルキル基が用いられ、好ましくは例えばシクロプロピル、シクロブチル等の炭素数３ないし６のシクロアルキル基が用いられる。Ｒ1として好ましいものとしては、例えばアルキル基、シクロアルキル基等が用いられ、より好ましくはアルキル基が、特に好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル基等の炭素数１ないし４の直鎖状または分枝状のアルキル基が用いられる。前記式中、Ｗは−ＣＨ2−、−ＣＯ−または−ＣＳ−を示し、好ましくは、−ＣＨ2−、−ＣＯ−が汎用される。
【化３５】
前記式中、Ｘは−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＮＲ1−（Ｒ1は水素原子または脂肪族基を示す）を示し、好ましくは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＮＲ1a−（Ｒ1aは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル等）が用いられ、特に、−ＣＨ2−、−Ｏ−が汎用される。前記式中、Ｘ1は−Ｏ−、−Ｓ−を示し、−Ｏ−が汎用される。前記式中、Ｚは−ＮＨ−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨ−を示し、−ＮＨ−、−ＣＨ2−が汎用される。前記式中、Ｚ1は−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨ−を示し、−ＣＨ2−が汎用される。
【００２１】式（I）で示される含窒素複素環化合物またはその塩は例えば次の
方法
【００２２】化合物(II)の反応性誘導体としては例えば酸ハライド（例えばクロリド、ブロミド等）、酸無水物、混合酸無水物（例えばメチル炭酸との無水物、エチル炭酸との無水物、イソブチル炭酸との無水物等）、活性エステル（例えばヒドロキシコハク酸イミドとのエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２,３−ジカルボキシイミドとのエステル、p−ニトロフェノールとのエステル、８−オキシキノリンとのエステル等）等が用いられる。化合物(III)またはその塩と化合物(II)の反応性誘導体とを反応させる場合は、通常溶媒（例えばクロロホルム、ジクロルメタン、１,２−ジクロルエタン、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等のハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、炭化水素類、アミド類等）中で行われる。本反応は塩基の存在下反応を促進させてもよい。反応温度は通常約−１０℃ないし１２０℃、好ましくは約０℃ないし１００℃である。反応時間は通常１ないし４８時間好ましくは１ないし２４時間である。化合物(III)またはその塩の使用量は化合物(II)の反応性誘導体１モルに対して１ないし５モル当量、好ましくは１ないし３モル当量である。塩基としては例えばトリエチルアミン等のアルキルアミン類、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の環状アミン類、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン等の芳香族アミン類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の炭酸水素塩等が用いられ、その使用量は化合物(II)またはその反応性誘導体１モルに対し１ないし５モル当量、好ましくは１ないし３モル当量である。また、本反応において水と混和しない溶媒を用いる場合、反応系に水を加え２相系で反応させてもよい。
【００２３】さらに本方法
【化３６】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される対応するイソシアネート体が好んで用いられる。これらのイソシアネート体と化合物（III）またはその塩を用いる反応ではウレア誘導体が生成する。本反応では化合物（III）自体を溶媒として用いてもよいが、他の溶媒中で行うこともできる。かかる他の溶媒は反応をさまたげない限りいかなる溶媒でもよく、たとえばエーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、エステル類（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル等）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド等）等が好んで用いられる。化合物（III）を塩の形で用いる場合には必要により脱塩剤を添加することにより反応を有意に進行させることができる。この場合、脱塩剤としては例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの３級アミン類、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の芳香族アミン類等が好んで用いられる。これら脱塩剤の使用量は化合物（III）の塩１モルに対して１ないし５モル当量、好ましくは１ないし３モル当量である。反応温度は通常−１０℃ないし１８０℃、好ましくは０℃ないし１２０℃である。反応時間は通常１５分間ないし４０時間好ましくは３０分間ないし２０時間である。化合物（III）またはその塩の使用量は、化合物（II）またはその塩１モルに対して１ないし５モル当量、好ましくは１ないし３モル当量である。
【００２４】方法
【化３７】
〔式中、Ｘ′は−ＣＯ−または−ＣＨ2−を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ib）またはその塩は、式
【化３８】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と式
【化３９】
〔式中、Ｌは脱離基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩（塩としては目的物（I）の塩と同様の塩が用いられる）と反応させることによっても製造できる。本反応は化合物（XI）の脱離基Ｌ（例えば、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子あるいはメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等）を化合物（X）の−ＮＨ−基と反応させて化合物（Ib）またはその塩を得る反応である。
【００２５】化合物（X）は遊離のままで用いてもよいが、塩たとえば、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのようなアルカリ金属塩等として反応に供してもよい。化合物（X）あるいはその塩１モルに対し化合物（XI）１ないし１０モル好ましくは１ないし５モルを反応させる。通常、反応は溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等が好んで用いられる。塩基の添加は、反応を有利に進める。このような塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が好適である。また、本反応では塩基を使用する代りに化合物（X）を例えば、前記のごときアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等に変換し、これを化合物（XI）と反応させてもよい。用いられる塩基の量は、用いられる化合物（X）、（XI）および溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常化合物（X）１モルに対し１ないし１０モル、好ましくは１ないし５モルである。反応温度は約−５０℃ないし１００℃、好ましくは−３０℃ないし８０℃の範囲で行われる。反応時間は化合物（X）またはその塩の種類、化合物（XI）の種類、反応温度などによって異なるが、１ないし７２時間、好ましくは１ないし２４時間である。また、化合物（I）のうちＲが置換されていてもよい炭化水素基である化合物は、Ｒが水素原子である対応する化合物を原料として式Ｒ−Ｌ〔記号は前記と同意義を示す。〕で表されるアルキル化剤を、前記の化合物（X）と（XI）の反応による（Ib）の製造と同様な方法により反応させることによっても製造することができる。
【００２６】前記の方法
【００２７】アシル化反応は所望のカルボン酸またはその反応性誘導体を反応させることにより行われる。本反応はアシル化剤の種類、原料フェノール性誘導体の種類によっても異なるが、通常溶媒(例えば、ベンゼン、トルエン、エチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロルメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ, Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン等の炭化水素類、エーテル類、エステル類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、芳香族アミン類等)中で行われ、反応促進のため適宜の塩基(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸 水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩、酢酸ナトリウム等の酢酸塩、トリエチルアミン等の３級アミン類、ピリジン等の芳香族アミン類等)を与えることもできる。カルボン酸の反応性誘導体としては、酸無水物、混 合酸無水物、酸ハライド(例えば、クロリド、ブロミド等)等が用いられる。これらアシル化剤の使用量は原料フェノール性誘導体１モルに対して１ないし５モル当量、好ましくは１ないし３モル当量である。反応温度は通常０℃ないし１５０℃、好ましくは約１０℃ないし１００℃である。反応時間は通常１５分間ないし１２時間、好ましくは３０分間ないし６時間である。
【００２８】以上の方法で化合物(I)が遊離の状態で得られる時は、常法に従って、例えば、鉱酸(例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸等)、有機酸(例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマール酸、マレイン酸、酒石酸等)等との塩とすることもでき、化合物(I)が塩の形で得られる時は、常法に従って、遊離形または他の塩に変換することもできる。以上の方法で得られる目的化合物(I)またはその塩は、それ自体公知の分離精製手段(例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等)を用いることにより精製、採取することができる。
【００２９】本発明化合物（I）またはその塩を製造するために用いられる原料（II）またはその塩は、一部公知化合物を含むが、例えば以下の１）〜４）の方法あるいはそれらに準じた方法により、有利に製造することができる。
１）式
【化４０】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（II−１）は例えば下記のＡ）、Ｂ）、Ｃ）およびＤ）の方法により製造できる。
Ａ）：カルボン酸誘導体（XII）を出発原料として反応式
【化４１】
〔式中、Ｒ′、Ｒ″はカルボキシル基の保護基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される方法により化合物（II−１）は製造できる。上式においてカルボキシル基の保護基Ｒ′およびＲ″としては、例えば、メチル、エチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ベンジルオキシメチル、tert−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、２,２,２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、アリル等のエステルを形成するタイプの保護基；例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル等のシリルエステルを形成するタイプの保護基等が挙げられる。
【００３０】本方法ではまず化合物（XII）を式（XIII）Ｌ−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ″〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表されるアルキル化剤と反応させ、アルキル化する。アルキル化反応は通常溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド等のアミド類等）中で行われ、塩基（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウムアミド、カリウム、ｔ−ブトキシ等）の存在下に反応させることが好ましい。反応は通常約−１０℃ないし１００℃の温度で行うことができる。該アルキル体は保護基Ｒ′を除去し、脱炭酸反応に付すと化合物（II−１′）あるいは（II−１）に変換される。保護基Ｒ′の除去方法は用いる保護基の種類によって異なるが、たとえばＲ′がメチル、エチルなどの低級アルキル基の場合、加水分解反応により行われる。本加水分解反応は通常（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール、酢酸等の有機酸等）中で鉱酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等）あるいは金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）の水溶液存在下に約１５℃ないし１３０℃の温度で処理して行われる。この際、Ｒ″がＲ′と同様メチル、エチル等の低級アルキル基の場合にはＲ″も除去されてジカルボン酸として単離される場合もある。Ｒ′が除去されたカルボン酸は加熱により、脱炭酸反応が進み、化合物（II−１′）が得られる。この際、Ｒ′およびＲ″が共に除去されたジカルボン酸である場合には本脱炭酸反応により、直接、化合物（II−１）が得られる場合もある。本脱炭酸反応は通常溶媒（例えば、ピリジン、ピコリン、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、酢酸等）中で約４０℃ないし２００℃の温度で行われる。このようにして得られる化合物（II−１′）のＲ″は、その種類に応じた脱保護反応により除去され、化合物（II−１）へ変換できる。
【００３１】Ｂ）：化合物（XII）のカルボキシル基の保護基を除去した式
【化４２】
で表されるカルボン酸（XV）から一般にアルント−アイステルト（Arndt-Eistert）反応と知られている反応〔アルント（F. Arndt）ら、ケミッシュ ベリヒテ（Chemische Berichte）、６８巻、２００頁（１９３５年発行）〕により、（XV）のカルボキシ基をジアゾメタンを用いて１炭素増加させると、化合物（II−１′）が得られる。化合物（II−１′）のカルボキシル基の保護基は前記Ａ）に記載した方法と同様の方法により除去され、化合物（II−１）が得られる。
【００３２】Ｃ）：化合物（XV）のカルボキシル基を下式方法により段階的に１炭素増加させ、化合物（II−１）を得る方法である。
【化４３】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕
本方法では、まずカルボキシル基を還元してアルコール体とする。本還元は、カルボキシル基をその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、混合酸無水物、活性エステル、エステル等）に変換し、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等）と溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類等）中で、約０℃ないし１００℃の反応温度で行われる。このようにして得られるアルコール体の水酸基を脱離基に変換（−ＯＨ→−Ｌ）する。脱離基Ｌとしてはハロゲン（例えば、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ1-4アルカンスルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ等）、Ｃ6-10アリールスルホニルオキシ基（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等）等が好んで用いられる。該変換反応は通常溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等）中で行われ、例えば、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化メタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル等と約０℃ないし１００℃の温度で行われる。次いで、該化合物の脱離基は、ニトリル基に変換（−Ｌ→−ＣＮ）される。本反応は通常溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトン等）中でシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅等のシアン化合物と０℃ないし１００℃の温度で処理して行われる。このニトリル化合物を加水分解して化合物（II−１）のカルボン酸を製造する。本加水分解反応は通常溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール、酢酸等）中で鉱酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等）あるいは金属の水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）の水溶液の存在下、約１５℃ないし１３０℃の温度で行われる。
【００３３】Ｄ）：式
【化４４】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（XVI）を、化合物（XIII）を用いたアルキル化反応に付すことにより行われる。本反応は前記Ａ）に記載した化合物（XII）から化合物（XIV）への変換に準じた方法により行われ、生成する化合物（II−１′）もＡ）に記載した方法と同様の方法により化合物（II−１）へ変換される。上記Ａ）〜Ｃ）で用いられた原料化合物（XII）は種々の方法により製造できるが、例えば化合物（ＸＩＩ）のうちＸが−ＣＨ2−である化合物は一般式
【化４５】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物の３，４位の二重結合を還元することにより製造できる。
【００３４】本反応は種々の方法により実施されるが、たとえば接触還元用金属触媒の存在下に還元する方法が好んで用いられる。この接触還元による方法で使用される触媒としては、例えば、白金黒、酸化白金、白金炭素等の白金触媒、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム硫酸バリウム、パラジウム炭素等のパラジウム触媒、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル、漆原ニッケル等のニッケル触媒等が挙げられる。本反応は通常溶媒中で行なわれ、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸を溶媒として用いるか、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類が、前記有機酸、あるいはリン酸、硫酸、塩酸等の無機酸と共存下に溶媒として使用される。反応温度は０℃ないし２００℃、好ましくは２０℃ないし１１０℃で行なわれる。反応時間は通常０.５ないし４８時間、好ましくは１ないし１６時間である。反応は通常常圧下に行なわれるが必要により加圧下（３ないし１０気圧）に行なわれる。触媒の使用量は触媒の種類により異なるが通常(XVII)に対して０.１ないし１０％（ｗ／ｗ）である。本還元反応はまた不活性溶媒中で金属水素化物が用いても行われる。例えば、水素化リチウムアルミニウム等が好んで用いられる。反応溶媒としては、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、あるいはベンゼン、トルエン等の炭化水素類を単独、または混合物として用いることができる。反応温度は通常約−１００℃ないし４０℃、好ましくは約−８０℃ないし２５℃で行われる。反応時間は通常５分間ないし１０時間、好ましくは１０分間ないし５時間である。還元剤の使用量は化合物（XVII）に対し通常１ないし２当量である。また、化合物（XII）のうち、Ｘが−Ｓ−である化合物は公知の方法〔例えば梶野正博ら、ケミカル ファーマシュウティカル ブレティン（Chem. Pharm.Bull.），第３９巻，２８８８−２８９５頁（１９９１年発行）〕またはそれに準じた方法により製造でき、同様の方法により、Ｘが−Ｏ−または−ＮＲ1−である化合物も製造できる。
【００３５】２）化合物（II−１）のうち、Ｘが−Ｏ−である化合物および式
【化４６】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物は公知の方法〔例えば舛岡 豊ら，ケミカル ファーマシュウティカル ブレティン（Chem. Pharm. Bull.），第３４巻，１３０−１３９頁（１９８６年発行）〕またはそれに準じた方法により製造できる。
３）式
【化４７】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物は公知の方法〔例えばエム・エス・マラマス（M. S. Malamas）ら、ジャーナル オブ メディシナルケミストリー（J. Med. Chem.），第３４巻，１４９２−１５０３頁（１９９１年発行）、あるいは藤森静芳ら、日本公開特許公報、平３−１８１４６９（１９９１年発行）〕またはそれに準じた方法により製造できる。
【００３６】４）式（II−４）で表されるイソシアネート体は式（II）のうちＺが−ＮＨ−または−ＣＨ2ＮＨ−である化合物に相当する。化合物（II−４）は対応する骨格を有する式
【化４８】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表されるカルボン酸誘導体のカルボキシル基をイソシアネート基に変換する方法により製造できる。この方法は文献上種々知られているが、化合物（II−５）に対してそのいずれの方法も応用できる。
【００３７】例えばアジド化剤〔例えば、ジフェニルホスホリルアジド(以下、ＤＰＰＡと略記する)など〕と化合物(II−５)とを反応させることにより化合物(II−５)の酸アジド体を製造することができる。本反応は通常、反応に不活な溶媒(例えば、エ チルエーテル、イソプ ロピルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラ ン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、アセトン、２−ブタノン等のケトン類、ピリジン等の芳香族アミン類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類等)中で行うことができる。また塩基(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等)の存在下に反応を進めてもよい。反応時間は通常約５分間ないし１２時間、好ましくは約１０分間ないし６時間である。反応温度は通常約−１０℃ないし１５０℃、好ましくは約−５℃ないし１２０℃である。アジド化剤（例えば、ＤＰＰＡ等）の使用量は化合物(II−５)に対して１ないし３モル当量、好ましくは１ないし２モル当量である。生成した酸アジドは自体公知の手段により単離精製することもできるが、通常単離することなくそのまま反応液を加熱し、イソシアネート体(II−４)に変換する。この変換反応はアジド化に用いたものと同様の溶媒を用いるのがよく、通常約２０℃ないし２００℃、好ましくは約３０℃ないし１５０℃に加熱することにより行われる。反応時間は通常約５分間ないし１０時間、好ましくは約５分間ないし６時間である。得られた化合物(II−４)は自体公知の手段で単離するか、または単離することなく化合物(Ia)を製造するための原料とすることができる。
【００３８】本発明化合物（I）またはその塩に含まれる化合物（Ia）を製造するために用いられる原料化合物（IV）は、前記した化合物（II−４）のイソシアネート基をアミノ基に変換することにより製造できる。本工程は通常加水分解条件下に行なわれる。本反応は、例えば、溶媒(例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、あるいはこれらの混合溶媒等)中、例えば、水酸化ナトリウ ム、水酸化バリウム等のアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物を用いるアルカリ性条件下、あるいは、例えば、塩酸、臭酸、硫酸等の無機酸等を用いる酸性条件下に行なわれる。反応温度は通常約０℃ないし１２０℃、好ましくは約１５℃ないし１００℃である。反応時間は約３０分間ないし３６時間、好ましくは、約１時間ないし２０時間である。原料化合物（II）のうち、Ｗおよび／またはＸが−ＣＳ−である化合物は、化合物（II）のうちＷおよび／またはＸが−ＣＯ−である化合物を適当な硫化物と反応させることにより製造できる。この反応で用いられる硫化物としては例えば五硫化リン、ローソン（Lowesson）試薬等が挙げられる。この反応は、通常無水条件下、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等の溶媒中で行われる。用いられる硫化物の量は、当モル以上好ましくは２ないし５モルであり、反応温度は２０℃ないし１２０℃の範囲で行われる。反応時間は原料化合物あるいは硫化物の種類、反応温度等によって異なるが、通常１ないし８時間である。前記本発明化合物（I）、（I'）およびそれらの原料化合物の製造法において、原料化合物に置換基としてアミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基等の反応性基が含まれる場合には、必要に応じて、常法に従い保護基を導入したものを原料として用いることもできる。そして導入された保護基は、必要に応じて反応終了後に常法に従い脱保護反応に付すことによって除去し、目的物の化合物(I)、(II)またはそれらの合成中間体あるいはそれらの 塩を得ることもできる。このような保護基としては、例えばペプチドの分野で使用されるもの等が適宜採用され、なかでもアミノ基の保護基としては例えばホルミル、クロロアセチル、第三級ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、トリチル等が好ましい。ヒドロシル基の保護基としては、例えばクロロアセチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、メチルチオメチル、メトキシメチル、トリメチルシリル、第三級ブチルジメチルシリル、２−テトラヒドロピラニル、４−メトキシ−４−テトラヒドロピラニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル等が用いられる。カルボキシル基の保護基としては、例えばベンジル、ベンツヒドリル、トリチル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、第三級ブチル、アリル等が用いられる。
【００３９】前記の製造法において、原料化合物または合成中間体等にアミノ基またはカルボキシル基等が含まれる場合には、必要に応じて、常法に従い例えば無機酸（例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸等）、有機酸（例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマール酸、マレイン酸、酒石酸等）、無機塩基（例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、アルミニウムまたはアンモニウム等）または有機塩基（例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミンまたはＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等）等との塩とすることもできる。また前記各工程で得られる化合物は、自体公知の精製手段たとえば濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、結晶化、再結晶などにより精製、採取してもよいし、混合物のまゝ各々次工程反応に使用してもよい。
【００４０】化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容しうる塩（例えば前記した無機または有機塩基との塩、または無機または有機酸との塩等）は優れたアシル−ＣoＡ ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ＡＣＡＴ)の阻害作用を有し、かつ急性毒性、連続投与による毒性ともに弱く医薬として安全である。ＡＣＡＴは細胞内でのコレステロールの高級脂肪酸エステル化に関わる酵素で、コレステロールのエステルとして吸収、および末梢各臓器、細胞（例えば、動脈壁、マクロファージ等）等におけるコレステロールのエステルとしての蓄積に重要な役割を果たしていることが知られている。従ってＡＣＡＴ阻害作用物質は食餌性コレステロールの腸管からの吸収を阻害し、血中コレステロール値の上昇を抑制するとともに、動脈硬化巣における細胞内コレステロールエステルの蓄積を抑え、粥状硬化の進展を妨げることができる。よって、優れたＡＣＡＴ阻害作用を有する本発明化合物(Ｉ)またはその塩は、哺乳動物（例えばマウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等) における高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、およびこれらに起因する疾患（例えば心筋梗塞等の虚血性心疾患および脳梗塞・脳卒中等の脳血管障害等）に対する安全な予防・治療剤として有用である。
【００４１】また化合物(Ｉ)またはその塩の中には過酸化脂質の生成抑制作用(抗酸化作用)を示すものが含まれる（例えば、前記式(Ｉ)においてＡ環およびＢ環のうち少くともひとつがＣ1-4アルキル基で置換されていてもよいアミノ基または水酸基で置換されたベンゼン環である化合物）。生体における脂質の過酸化は、動脈硬化症や脳及び心臓血管系における虚血性疾患の発症と深い関わりのあることが知られている。従ってＡＣＡＴ阻害作用と抗酸化作用を併せ持つ化合物(Ｉ)またはその塩は、血中コレステロール及び過酸化脂質の両面から、これらに起因する種々の血管病変を予防・治療することができるので医薬品としての有用性が高い。
【００４２】式(Ｉ)で表わされる化合物またはその薬学的に許容しうる塩を前記の医薬品として用いる場合、適宜の薬理学的に許容され得る担体、賦形剤（例えばデンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等）、結合剤（例えば、デンプン、アラビヤゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等）、滑沢剤（例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムタルク等）、崩壊剤（例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム、タルク等）、希釈剤（例えば生理食塩水等）等と混合し、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤または注射剤などの形態で経口的または非経口的に投与することができるが、コレステロールの吸収阻害の目的に使用するときは経口的に投与することがより好ましい。投与量は化合物(I)またはその塩の種類、投与ルート、症状、患者の年令等によっても異なるが、例えば成人の高コレステロール血症患者に経口的に投与する場合、１日量は体重１kgあたり約０.００５ないし５０mg、好ましくは約０.０５ないし１０mg、さらに好ましくは約０.２ないし４mgで、この量を１日１ないし３回に分割投与するのが好ましい。
【００４３】
【作用】この発明の化合物(Ｉ)またはその塩は優れたＡＣＡＴ阻害作用を有するが、以降にその薬理試験の結果を示す。
(１) アシル−ＣoＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ＡＣＡＴ)阻害作用〔実験法〕酵素標本ＡＣＡＴはハイデル〔Heider〕らのジャーナル オブ リピッド リサーチ〔Journal of Lipid Research〕、２４巻、１１２７頁(１９８２年)に記載の方法に従って、２０時間絶食させた６週齢雄性スプレイグ−ドウリイ〔Sprague−Dawley 〕ラットの小腸粘膜ミクロゾーム画分から調製した。ＡＣＡＴ活性はヘルゲルート〔Helgerud〕らの方法（ジャーナル オブ リピッド リサーチ、２２巻、２７１頁、１９８１年）に従って、〔１−14Ｃ〕オレオイル−ＣoＡと内因性コレステロールからのラベル化コレステロールエステルの生成量を測定することによって算出した。
【００４４】〔結果〕
(１) 〔表１〕には被験化合物（下記実施例１ないし２９で得られた化合物のうち代表的化合物)を１０-6Ｍ添加したときのラベル化コレステロールエステル生成阻害率(％)をＡＣＡＴ阻害作用の指標として示す。
【表１】
〔表１〕により化合物(Ｉ)またはその塩が優れたＡＣＡＴ阻害作用を持つことが示される。
【００４５】
【実施例】本発明は、さらに下記の参考例、実施例で詳しく説明されるが、これらの例は単なる実例であって本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。参考例、実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特記しない場合はＴＬＣ（Thin Layer Chromatography、薄層クロマトグラフィー）による観察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Merck）社製の６０Ｆ254を、展開溶媒としてカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルはメルク社製のシリカゲル６０（７０−２３０メッシュ）を用いた。室温とあるのは通常約１０℃から３５℃を意味する。抽出液の乾燥には硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムを用いた。実施例、参考例中の略号は以下を意味する。
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド，ＴＨＦ：テトラヒドロフラン，Hz：ヘルツ，J：カップリング定数，m：マルチプレット，q：クワルテット，t：トリプレット，d：ダブレット，s：シングレット，b：ブロード，brs：ブロードシングレット
【００４６】実施例１Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ’−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−キノリル）ウレア１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−キノリンカルボン酸（２５０mg）の無水ベンゼン（１０ml）懸濁液にジフェニルホスホリルアジド（０．２６２ml）およびトリエチルアミン（０．１４３ml）を加え、室温で１時間、次いで加熱還流下２時間かきまぜた。この反応液（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−１−フェニルキノリン−３−イソシアネートを含む）に２，６−ジイソプロピルアニリン（０．２１２ml）を加えて加熱還流下１０時間かきまぜた。溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加え、水、希塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水、および水で順次洗浄、乾燥後溶媒を留去すると標題化合物が無色結晶（１３８mg）として得られた。
融点 ２４６−２４７℃（酢酸エチル−メタノールから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.14-1.32(m,12H), 2.87(t,1H,J=14.0Hz), 3.26-3.40(m,2H), 3.60(dd,1H,J=5.8,14.8Hz), 4.68(dt,1H,J=4.4,13.2Hz), 5.44(brs,1H), 5.80(brs,1H), 6.36(dd,1H,J=2.8,6.8Hz), 7.02-7.52(m,12H)元素分析値 Ｃ28Ｈ31Ｎ3Ｏ2・０.２５Ｈ2Ｏとして計算値 Ｃ，７５.３９； Ｈ，７.００； Ｎ，９.４２実測値 Ｃ，７５.４１； Ｈ，６.８２； Ｎ，９.７５実施例１の１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−キノリン−３−カルボン酸の代わりに、対応する置換基を有する１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−３−キノリン−３−カルボン酸を用いて、実施例１と同様に行うと実施例２ないし８の化合物が得られた。
【００４７】実施例２Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ’−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−１−フェニルメチル−３−キノリル）ウレア融点 １９８−１９９℃（酢酸エチルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.07-1.39(m,12H), 2.76(t,1H,J=14.4Hz), 3.29-3.42(m,2H), 3.51(dd,1H,J=6.2,15.2Hz), 4.56-4.70(m,1H), 4.87(d,1H,J=16.0Hz), 5.33(d,1H,J=16.6Hz), 5.51(brs,1H), 6.02(brs,1H), 6.85(d,1H,J=8.0Hz),6.94-7.40(m,11H)元素分析値 Ｃ29Ｈ33Ｎ3Ｏ2として計算値 Ｃ，７６.４５； Ｈ，７.３０； Ｎ，９.２２実測値 Ｃ，７６.４５； Ｈ，７.１０； Ｎ，９.４３実施例３Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ’−〔１−（２−クロロフェニル）メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−３−キノリル〕ウレア融点 ２３０−２３２℃（酢酸エチルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.24(d,12H,J=6.8Hz), 2.80(t,1H,J=14.6Hz), 3.28-3.45(m,2H), 3.53(dd,1H,J=5.8,13.4Hz), 4.69(dt,1H,J=4.0,14.4Hz), 4.91(d,1H,J=17.2Hz), 5.46(d,1H,J=17.4Hz), 5.91(brs,1H), 5.93(brs,1H), 6.68(d,1H,J=8.4Hz), 6.86(d,1H,J=6.6Hz), 7.02-7.44(m,9H)元素分析値 Ｃ29Ｈ32Ｎ3Ｏ2Ｃl・０.２５Ｈ2Ｏとして計算値 Ｃ，７０.４３； Ｈ，６.５２； Ｎ，８.５０実測値 Ｃ，７０.３０； Ｈ，６.４８； Ｎ，８.４１実施例４Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ’−〔１−（３−クロロフェニル）メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−３−キノリル〕ウレア融点 １９４−１９５℃（エチルエーテルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.12-1.38(m,12H), 2.76(t,1H,J=14.2Hz), 3.27-3.40(m,2H), 3.50(dd,1H,J=6.0,14.8Hz), 4.63(dt,1H,J=5.8,13.4Hz), 4.82(d,1H,J=16.2Hz), 5.29(d,1H,J=16.2Hz), 5.46(brs,1H), 6.00(brs,1H), 6.79(d,1H,J=8.0Hz), 6.96-7.40(m,10H)元素分析値 Ｃ29Ｈ32Ｎ3Ｏ2Ｃlとして計算値 Ｃ，７１.０８； Ｈ，６.５８； Ｎ，８.５７実測値 Ｃ，７１.０４； Ｈ，６.７０； Ｎ，８.４１
【００４８】実施例５Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ’−〔１−（４−クロロフェニル）メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−３−キノリル〕ウレア融点 ２１２−２１４℃（酢酸エチル−メタノールから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.12-1.38(m,12H), 2.75(t,1H,J=14.8Hz), 3.23-3.42(m,2H), 3.49(dd,1H,J=5.6,14.4Hz), 4.62(dt,1H,J=5.2,14.0Hz), 4.86(d,1H,J=16.0Hz), 5.26(d,1H,J=16.2Hz), 5.45(brs,1H), 5.91(brs,1H), 6.80(d,1H,J=7.4Hz), 6.98-7.40(m,10H)元素分析値 Ｃ29Ｈ32Ｎ3Ｏ2Ｃlとして計算値 Ｃ，７１.０８； Ｈ，６.５８； Ｎ，８.５７実測値 Ｃ，７０.７５； Ｈ，６.５８； Ｎ，８.３７実施例６Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ’−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メチル−２−オキソ−１−フェニルメチル−３−キノリル）ウレア融点 ２０５−２０６℃（酢酸エチルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.12-1.38(m,12H), 2.25(s,3H), 2.72(t,1H,J=14.4Hz), 3.28-3.52(m,3H), 4.58(dt,1H,J=5.4,13.4Hz), 4.88(d,1H,J=16.2Hz), 5.27(d,1H,J=16.2Hz), 5.51(brs,1H), 5.85(brs,1H), 6.73(d,1H,J=8.4Hz), 6.91(d,1H,J=7.4Hz), 7.01(s,1H), 7.08-7.40(m,8H)元素分析値 Ｃ30Ｈ35Ｎ3Ｏ2として計算値 Ｃ，７６.７３； Ｈ，７.５１； Ｎ，８.９５実測値 Ｃ，７６.３８； Ｈ，７.５０； Ｎ，８.９６
【００４９】実施例７Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ’−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−１−フェニルメチル−３−キノリル）ウレア融点 ２１７−２２０℃（エチルエーテルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.24(d,12H,J=7.2Hz), 2.73(t,1H,J=14.6Hz), 3.24-3.51(m,3H), 4.59(dt,1H,J=5.2,14.0Hz), 4.88(d,1H,J=16.0Hz), 5.26(d,1H,J=16.6Hz), 5.42(brs,1H), 6.21(brs,1H), 6.76(d,1H,J=8.8Hz), 7.02-7.19(m,10H)元素分析値 Ｃ29Ｈ32Ｎ3Ｏ2Ｃlとして計算値 Ｃ，７１.０８； Ｈ，６.５８； Ｎ，８.５７実測値 Ｃ，７０.９６； Ｈ，６.４４； Ｎ，８.６６実施例８Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ’−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−１−フェニルメチル−３−キノリル）ウレア融点 ２４７−２４８℃（酢酸エチル−メタノールから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.11-1.38(m,12H), 2.70(t,1H,J=13.8Hz), 3.24-3.40(m,2H), 3.49(dd,1H,J=6.0,14.8Hz), 4.59(dt,1H,J=5.0,14.2Hz), 4.87(d,1H,J=16.8Hz), 5.26(d,1H,J=16.4Hz), 5.44(brs,1H), 5.79(brs,1H), 6.85(d,1H,J=1.8Hz), 6.97(dd,1H,J=1.8,8.0Hz), 7.10-7.38(m,9H)元素分析値 Ｃ29Ｈ32Ｎ3Ｏ2Ｃlとして計算値 Ｃ，７１.０８； Ｈ，６.５８； Ｎ，８.５７実測値 Ｃ，７０.９７； Ｈ，６.５４； Ｎ，８.４７
【００５０】実施例９Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−キノリンアセタミド１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−キノリン酢酸（２５０mg）の無水ＴＨＦ（１０ml）溶液に塩化オキザリル（０．１１１ml）およびＤＭＦ（１滴）を室温で加え、１時間かきまぜた。溶媒を留去し、残留物を無水ＴＨＦ（８ml）に溶解した。この溶液に２，６−ジイソプロピルアニリン（０．１８４ml）およびトリエチルアミン（０．１８６ml）の無水ＴＨＦ（２０ml）溶液を加えて室温で１５時間かきまぜた。溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加え、水、希塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水、および水で順次洗浄、乾燥後溶媒を留去すると標題化合物が無色結晶（１７６mg）として得られた。
融点 １９８−２００℃（酢酸エチル−メタノールから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.17(d,6H,J=6.8Hz), 1.18(d,6H,J=6.8Hz), 2.82(dd,1H,J=3.4,13.8Hz), 3.00-3.38(m,6H), 6.38-6.43(m,1H), 7.00-7.30(m,8H),7.38-7.58(m,3H), 8.00(brs,1H)元素分析値 Ｃ29Ｈ32Ｎ2Ｏ2として計算値 Ｃ，７９.０６； Ｈ，７.３２； Ｎ，６.３６実測値 Ｃ，７８.８１； Ｈ，７.４８； Ｎ，６.３７
【００５１】実施例１０Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−１−フェニルメチル−３−キノリンアセタミドＮ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−３−キノリンアセタミド（２００mg）のＤＭＦ（５ml）溶液に水素化ナトリウム（６０％油状）（２８．５mg）を加えて室温で３０分間かきまぜた。この混合物にベンジルブロミド（０．０８５ml）を氷水冷却下加え、次いで室温で２．５時間かきまぜた。反応液を濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えて、水洗、乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル（２０ｇ）を用いるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で分離、精製すると標題化合物が無色結晶（１３２mg）として得られた。
融点 １８４−１８５℃ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.18(d,12H,J=7.0Hz), 2.77(dd,1H,J=3.8,13.8Hz), 3.00-3.42(m,6H), 4.88(d,1H,J=16.6Hz), 5.52(d,1H,J=16.6Hz), 6.90(d,1H,J=8.0Hz), 6.98-7.38(m,11H), 7.99(brs,1H)元素分析値 Ｃ30Ｈ34Ｎ2Ｏ2として計算値 Ｃ，７９.２６； Ｈ，７.５４； Ｎ，６.１６実測値 Ｃ，７９.２７； Ｈ，７.７１； Ｎ，６.３３実施例９の１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−１−フェニルキノリン−３−酢酸の代わりに、対応する置換基を有する１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソキノリン−３−酢酸を用いて、実施例９と同様に行うと実施例１１−１４の化合物が得られた。
実施例１１Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）メチル−２−オキソ−３−キノリンアセタミド融点 １４４−１４６℃（イソプロピルエーテルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.18(d,12H,J=6.8Hz), 2.76(dd,1H,J=3.8,14.0Hz), 3.00-3.34(m,6H), 3.78(s,3H), 4.85(d,1H,J=16.0Hz), 5.44(d,1H,J=16.0Hz),6.85(d,2H,J=8.8Hz), 6.90(d,1H,J=8.4Hz), 7.04(d,1H,J=7.4Hz), 7.10-7.38(m,7H), 7.99(brs,1H)元素分析値 Ｃ31Ｈ36Ｎ2Ｏ3として計算値 Ｃ，７６.８３； Ｈ，７.４９； Ｎ，５.７８実測値 Ｃ，７６.５７； Ｈ，７.３８； Ｎ，５.９０
【００５２】実施例１２Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メチル−２−オキソ−１−フェニルメチル−３−キノリンアセタミド融点 １２８−１３０℃（エチルエーテルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.17(d,12H,J=7.0Hz), 2.25(s,3H), 2.70-2.84(m,1H), 2.96-3.30(m,6H), 4.88(d,1H,J=16.0Hz), 5.48(d,1H,J=16.6Hz), 6.78(d,1H,J=8.2Hz), 6.90-7.38(m,10H), 8.10(brs,1H)元素分析値 Ｃ31Ｈ36Ｎ2Ｏ2として計算値 Ｃ，７９.４５； Ｈ，７.７４； Ｎ，５.９８実測値 Ｃ，７９.４７； Ｈ，７.９９； Ｎ，５.７７実施例１３Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−１−フェニルメチル−３−キノリンアセタミド融点 １９４−１９６℃（酢酸エチルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.18(d,12H,J=7.0Hz), 2.75(dd,1H,J=4.2,14.0Hz), 2.99-3.26(m,6H), 4.90(d,1H,J=16.6Hz), 5.46(d,1H,J=16.4Hz), 6.81(d,1H,J=8.8Hz), 7.08-7.39(m,11H), 7.76(brs,1H)元素分析値 Ｃ30Ｈ33Ｎ2Ｏ2Ｃlとして計算値 Ｃ，７３.６８； Ｈ，６.８０； Ｎ，５.７３実測値 Ｃ，７３.６０； Ｈ，６.６６； Ｎ，５.９９
【００５３】実施例１４Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−１−シクロヘキシルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−３−キノリンアセタミド融点 １９２−１９３℃（イソプロピルエーテルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：0.98-1.80(m,11H), 1.19(d,12H,J=6.8Hz), 2.60-2.78(m,1H), 2.91-3.18(m,6H), 3.76-3.98(m,2H), 6.97-7.35(m,7H), 8.03(brs,1H)元素分析値 Ｃ30Ｈ40Ｎ2Ｏ2として計算値 Ｃ，７８.２２； Ｈ，８.７５； Ｎ，６.０８実測値 Ｃ，７８.１８； Ｈ，８.５０； Ｎ，６.３６実施例１５Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−１−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルメチル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−３−キノリンアセタミド１−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルメチル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソキノリン−３−酢酸（２２１mg），２，６−ジイソプロピルアニリン（０．０９２ml）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物（１１６mg）の無水アセトニトリル（６ml）溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１４６mg）およびトリエチルアミン（０．１２５ml）の無水アセトニトリル（４ml）懸濁液を０℃で加え、室温で１６時間かきまぜた。反応液に酢酸エチルを加え、水で洗浄、乾燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲル（２０ｇ）を用いるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で分離、精製すると標題化合物が無色結晶（４６mg）として得られた。
融点 １２１−１２４℃（エチルエーテルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.18(d,12H,J=7.0Hz), 2.18(s,9H), 2.66-2.79(m,1H), 2.98-3.24(m,6H), 4.47(d,1H,J=17.2Hz), 4.73(d,1H,J=17.4Hz), 6.78(d,1H,J=8.4Hz), 7.00-7.39(m,6H), 7.79(brs,1H)元素分析値 Ｃ29Ｈ38Ｎ2Ｏ4・０.５Ｈ2Ｏとして計算値 Ｃ，７１.４２； Ｈ，７.８５； Ｎ，５.７４実測値 Ｃ，７１.６２； Ｈ，８.０７； Ｎ，５.７６
【００５４】実施例１６Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ’−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−キノリルメチル）ウレア１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−キノリン−３−酢酸（２５０mg）の無水ベンゼン（１０ml）懸濁液にジフェニルホスホリルアジド（０．２４９ml）およびトリエチルアミン（０．１３６ml）を加え、室温で１時間、次いで加熱還流下２時間かきまぜた。この反応液（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−キノリルメチルイソシアネートを含む）に２，６−ジイソプロピルアニリン（０．２０１ml）を加えて加熱還流下１０時間かきまぜた。溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加え、水、希塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水、および水で順次洗浄、乾燥後溶媒を留去すると標題化合物が無色結晶（１７２mg）として得られた。
融点 ２４１−２４３℃（酢酸エチル−メタノールから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.17(d,12H,J=7.0Hz), 2.79-2.94(m,1H), 2.99-3.08(m,2H), 3.16-3.32(m,2H), 3.50-3.84(m,2H), 5.03(brs,1H), 5.65(brs,1H),6.32(dd,1H,J=2.2,7.0Hz), 6.98-7.52(m,11H)元素分析値 Ｃ29Ｈ33Ｎ3Ｏ2として計算値 Ｃ，７６.４５； Ｈ，７.３０； Ｎ，９.２２実測値 Ｃ，７６.３２； Ｈ，７.６９； Ｎ，９.１８実施例１７Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−フェニルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−アセタミド３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−フェニルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸と２，６−ジイソプロピルアニリンを用いて、実施例９と同様な方法で行うと標題化合物が得られた。
融点 ２１９−２２０℃（酢酸エチルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.16(d,6H,J=4.2Hz), 1.19(d,6H,J=4.4Hz), 2.80-3.04(m,2H), 3.06-3.30(m,2H), 4.14(dd,1H,J=5.4,7.6Hz), 5.08(d,1H,J=16.4Hz), 5.42(d,1H,J=16.2Hz), 6.82(t,2H,J=7.4Hz), 6.90-7.47(m,11H)元素分析値 Ｃ29Ｈ32Ｎ2Ｏ2Ｓ・０.２Ｈ2Ｏとして計算値 Ｃ，７３.１４； Ｈ，６.７７； Ｎ，５.８８実測値 Ｃ，７３.１５； Ｈ，６.９０； Ｎ，６.１４
【００５５】実施例１８Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−３，４−ジヒドロ−６−メチル−３−オキソ−４−フェニルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−アセタミド３，４−ジヒドロ−６−メチル−３−オキソ−４−フェニルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸と２，６−ジイソプロピルアニリンを用いて、実施例９と同様な方法で行うと標題化合物が得られた。
融点 １８３−１８４℃（エチルエーテルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.16(d,6H,J=6.6Hz), 1.18(d,6H,J=6.6Hz), 2.24(s,3H), 2.83(dd,1H,J=5.4,11.6Hz), 3.03-3.27(m,3H), 4.04-4.16(m,1H), 5.08(d,1H,J=18.6Hz), 5.37(d,1H,J=16.6Hz), 6.78-6.90(m,2H), 7.10-7.43(m,10H)元素分析値 Ｃ30Ｈ34Ｎ2Ｏ2Ｓとして計算値 Ｃ，７４.０４； Ｈ，７.０４； Ｎ，５.７６実測値 Ｃ，７３.９２； Ｈ，７.１１； Ｎ，６.０４実施例１９Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ’−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−フェニルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルメチル）ウレア３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−フェニルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−酢酸と２，６−ジイソプロピルアニリンを用いて、実施例１６と同様な方法で行うと標題化合物が得られた。
融点 １８５−１８７℃（酢酸エチル−メタノールから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.17(d,12H,J=6.8Hz), 3.18-3.38(m,2H), 3.65-3.80(m,1H), 3.90-4.08(m,1H), 4.58(t,1H,J=5.4Hz), 4.80(brs,1H), 4.88(d,1H,J=16.0Hz), 5.24(d,1H,J=16.0Hz), 5.77(brs,1H), 6.79-6.92(m,4H), 7.12-7.38(m,8H)元素分析値 Ｃ29Ｈ33Ｎ3Ｏ3として計算値 Ｃ，７３.８６； Ｈ，７.０５； Ｎ，８.９１実測値 Ｃ，７３.８７； Ｈ，６.８３； Ｎ，９.１５
【００５６】実施例２０Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−３，４−ジヒドロ−４−フェニルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−アセタミド３，４−ジヒドロ−４−フェニルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−酢酸と２，６−ジイソプロピルアニリンを用いて、実施例９と同様な方法で行うと標題化合物が得られた。
融点 １５３−１５４℃（酢酸エチルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.20(d,12H,J=7.0Hz), 2.70(dd,1H,J=3.6,14.6Hz), 2.84(dd,1H,J=8.6,14.2Hz), 3.07-3.24(m,2H), 3.25(dd,1H,J=7.4,12.4Hz), 3.41(dd,1H,J=2.8,12.0Hz), 4.47(s,2H), 4.66-4.80(m,1H), 6.62-6.88(m,4H), 7.14-7.40(m,8H)元素分析値 Ｃ29Ｈ34Ｎ2Ｏ2として計算値 Ｃ，７８.７０； Ｈ，７.７４； Ｎ，６.３３実測値 Ｃ，７８.４２； Ｈ，７.７１； Ｎ，６.５５実施例２０と同様に、対応する置換基を有する２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−酢酸とアニリン誘導体を用いて、実施例９と同様な方法で行うと後記実施例２１ないし２４の化合物が得られた。
実施例２１Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−フェニルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−アセタミド融点 １８８−１８９℃（酢酸エチルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.20(d,12H,J=7.0Hz), 2.69(dd,1H,J=4.0,15.9Hz), 2.80(dd,1H,J=7.8,14.8Hz), 3.05-3.21(m,2H), 3.28(dd,1H,J=7.6,11.8Hz), 3.41(dd,1H,J=2.8,12Hz), 4.46(s,2H), 4.62-4.78(m,1H), 6.58-6.78(m,3H), 7.16-7.40(m,8H)元素分析値 Ｃ29Ｈ33Ｎ2Ｏ2Ｃlとして計算値 Ｃ，７３.０２； Ｈ，６.９７； Ｎ，５.８７実測値 Ｃ，７２.７０； Ｈ，６.８９； Ｎ，６.１２
【００５７】実施例２２６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−フェニルメチル−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−アセタミド融点 １４８−１５０℃（酢酸エチル−メタノールから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：2.69(dd,1H,J=6.2,15.0Hz), 2.82(dd,1H,J=6.8,14.8Hz), 3.34(dd,1H,J=6.4,12.0Hz), 3.48(dd,1H,J=2.2,12.4Hz), 3.75(s,6H), 3.80(s,3H), 4.46(s,2H), 4.55-4.68(m,1H), 6.14(s,2H), 6.52-6.78(m,3H), 6.88(brs,1H), 7.18-7.40(m,5H)元素分析値 Ｃ26Ｈ27Ｎ2Ｏ5Ｃlとして計算値 Ｃ，６４.６６； Ｈ，５.６３； Ｎ，５.８０実測値 Ｃ，６４.１１； Ｈ，５.５９； Ｎ，６.０５実施例２３６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−４−フェニルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−アセタミド融点 １２４−１２５℃（ジイソプロピルエーテルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：2.65(dd,1H,J=4.4,15.2Hz), 2.81(dd,1H,J=8.2,15.2Hz), 3.23(dd,1H,J=7.4,12.4Hz), 3.37(dd,1H,J=2.6,12.0Hz), 4.44(s,2H), 4.58-4.68(m,1H), 6.60-6.75(m,2H), 6.75-6.95(m,3H), 7.20-7.42(m,5H), 8.14(brs,1H), 8.15-8.35(m,1H)元素分析値 Ｃ23Ｈ19Ｎ2Ｏ2ＣlＦ2として計算値 Ｃ，６４.４１； Ｈ，４.４７； Ｎ，６.５３実測値 Ｃ，６４.２３； Ｈ，４.４０； Ｎ，６.３４
【００５８】実施例２４Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−フェニルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−アセタミド融点 １６０−１６３℃（酢酸エチルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.20(d,12H,J=6.8Hz), 2.22(s,3H), 2.66(dd,1H,J=3.4,14.6Hz), 2.83(dd,1H,J=8.6,15.0Hz), 3.06-3.29(m,3H), 3.37(dd,1H,J=2.6,11.6Hz), 4.46(s,2H), 4.60-4.78(m,1H), 6.48(d,1H,J=7.6Hz), 6.58(s,1H),6.72(d,1H,J=7.8Hz), 7.14-7.40(m,9H)元素分析値 Ｃ30Ｈ36Ｎ2Ｏ2・０.５Ｈ2Ｏとして計算値 Ｃ，７７.３８； Ｈ，７.７９； Ｎ，６.０２実測値 Ｃ，７７.２５； Ｈ，７.７４； Ｎ，６.０３実施例２５Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ’−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−フェニルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルメチル）ウレア６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−フェニルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−酢酸と２，６−ジイソプロピルアニリンを用いて、実施例１６と同様な方法で行うと標題化合物が得られた。
融点 １９８−２００℃（酢酸エチル−メタノールから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：１．１５（ｄ，１２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ３．０８−３．３８（ｍ，５Ｈ）， ３．５２−３．７０（ｍ，１Ｈ）， ４．１０−４．２４（ｍ，１Ｈ）， ４．３８（ｓ，２Ｈ）， ４．６２（ｂｒｓ，１Ｈ）， ５．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）， ６．５２（ｓ，２Ｈ）， ６．６１（ｓ，１Ｈ）， ７．１８−７．４０（ｍ，８Ｈ）
元素分析値 Ｃ２９Ｈ34Ｎ3Ｏ2Ｃlとして計算値 Ｃ，７０.７９； Ｈ，６.９６； Ｎ，８.５４実測値 Ｃ，７０.６４； Ｈ，７.０８； Ｎ，８.４４
【００５９】実施例２６Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−１，４−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニルメチル−３（２Ｈ）−キナゾリンアセタミド１，４−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニルメチル−３（２Ｈ）−キナゾリン酢酸と２，６−ジイソプロピルアニリンを用いて、実施例９と同様な方法で行うと標題化合物が得られた。
融点 ２１２−２１７℃（酢酸エチル−メタノールから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.17(d,12H,J=6.8Hz), 2.99-3.15(m,2H), 4.34(s,2H), 4.68(s,2H), 5.19(s,2H), 6.79(d,1H,J=8.0Hz), 6.98-7.38(m,11H), 8.18(brs,1H)元素分析値 Ｃ29Ｈ33Ｎ3Ｏ2として計算値 Ｃ，７６.４５； Ｈ，７.３０； Ｎ，９.２２実測値 Ｃ，７６.６５； Ｈ，７.１９； Ｎ，８.９３実施例２７Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−６−クロロ−１，４−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニルメチル−３（２Ｈ）−キナゾリンアセタミド６−クロロ−１，４−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニルメチル−３（２Ｈ）−キナゾリン酢酸と２，６−ジイソプロピルアニリンを用いて、実施例９と同様な方法で行うと標題化合物が得られた。
融点 ２２２−２２３℃（酢酸エチルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.18(d,12H,J=7.0Hz), 2.98-3.14(m,2H), 4.31(s,2H), 4.65(s,2H), 5.16(s,2H), 6.69(d,1H,J=9.2Hz), 7.06-7.39(m,10H), 8.07(brs,1H)元素分析値 Ｃ29Ｈ32Ｎ3Ｏ2Ｃlとして計算値 Ｃ，７１.０８； Ｈ，６.５８； Ｎ，８.５７実測値 Ｃ，７０.９０； Ｈ，６.５９； Ｎ，８.６０
【００６０】実施例２８６−クロロ−１，４−ジヒドロ−Ｎ−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１−フェニルメチル−３（２Ｈ）−キナゾリンアセタミド６−クロロ−１，４−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニルメチル−３（２Ｈ）−キナゾリン酢酸と２，６−ジメトキシアニリンを用いて、実施例９と同様な方法で行うと標題化合物が得られた。
融点 １７３−１７５℃（酢酸エチルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：3.79(s,6H), 4.31(s,2H), 4.60(s,2H), 5.14(s,2H), 6.58(d,2H,J=8.4Hz), 6.65(d,1H,J=8.0Hz), 7.00-7.32(m,8H), 7.59(brs,1H)元素分析値 Ｃ25Ｈ24Ｎ3Ｏ4Ｃlとして計算値 Ｃ，６４.４５； Ｈ，５.１９； Ｎ，９.０２実測値 Ｃ，６４.２２； Ｈ，５.２０； Ｎ，９.２８実施例２９Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−６−クロロ−１，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−１−フェニルメチル−３（２Ｈ）−キナゾリンアセタミド６−クロロ−１，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−１−フェニルメチル−３（２Ｈ）−キナゾリン酢酸と２，６−ジイソプロピルアニリンを用いて、実施例９と同様な方法行うと標題化合物が得られた。
融点 ２９０−２９１℃（酢酸エチルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.16(d,12H,J=5.0Hz), 3.10-3.25(m,2H), 5.04(s,2H), 5.38(s,2H), 6.79-7.52(m,10H), 8.22(d,1H,J=2.6Hz)元素分析値 Ｃ29Ｈ30Ｎ3Ｏ3Ｃlとして計算値 Ｃ，６９.１１； Ｈ，６.００； Ｎ，８.３４実測値 Ｃ，６８.８５； Ｈ，６.１５； Ｎ，８.４４実施例３０〜４０においては、各々の実施例化合物に対応する置換基を有する１，４−ジヒドロ−２−オキソ−３（２Ｈ）−キナゾリン酢酸およびアニリンを出発原料として用いて、実施例９と同様な方法により反応、処理して目的化合物を得た。
実施例３０６−クロロ−Ｎ−（２，６−ジエトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニルメチル−３（２Ｈ）−キナゾリンアセタミド融点 ２０５−２０９℃（酢酸エチル−メタノールから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.34(t,6H,J=6.6Hz), 4.03(q,4H,J=7.0Hz), 4.32(s,2H), 4.61(s,2H), 5.14(s,2H), 6.54(d,2H,J=8.4Hz), 6.64(d,2H,J=10.0Hz),7.00-7.30(m,8H), 7.59(bs,1H)実施例３１６−クロロ−１，４−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニルメチル−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−３（２Ｈ）−キナゾリンアセタミド融点 １９９−２０２℃（酢酸エチル−メタノールから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：4.30(s,2H), 4.59(s,2H), 5.15(s,2H), 6.66-6.80(m,3H), 7.04-7.12(m,2H), 7.18-7.38(m,5H), 8.20(bs,1H)実施例３２Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−７−クロロ−１，４−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニルメチル−３（２Ｈ）−キナゾリンアセタミド融点 ２５２−２５３℃（酢酸エチルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.17(d,12H,J=6.8Hz), 2.94-3.16(m,2H), 4.32(s,2H), 4.65(s,2H), 5.15(s,2H), 6.78(s,1H), 6.96-7.08(m,2H), 7.13-7.38(m,8H), 8.07(bs,1H)実施例３３Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−６−クロロ−１，４−ジヒドロ−１−（４−メチルフェニル）メチル−２−オキソ−１−３（２Ｈ）−キナゾリンアセタミド融点 ２６３−２６５℃（酢酸エチルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.18(d,12H,J=6.8Hz), 2.30(s,3H), 2.96-3.12(m,2H), 4.31(s,2H), 4.63(s,2H), 5.11(s,2H), 6.70(d,1H,J=9.4Hz), 7.00-7.32(m,9H), 8.10(bs,1H)実施例３４６−クロロ−１，４−ジヒドロ−Ｎ−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−（４−メチルフェニル）メチル−２−オキソ−３（２Ｈ）−キナゾリンアセタミド融点 １８２−１８４℃（酢酸エチル−メタノールから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：2.30(s,3H), 3.80(s,6H), 4.32(s,2H), 4.59(s,2H), 5.11(s,2H), 6.59(d,2H,J=8.4Hz), 6.68(d,1H,J=9.2Hz), 7.04-7.25(m,7H),7.61(bs,1H)実施例３５６−クロロ−Ｎ−（２，６−ジエトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−（４−メチルフェニル）メチル−２−オキソ−３（２Ｈ）−キナゾリンアセタミド融点 ２２２−２２３℃（酢酸エチル−メタノールから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.34(t,6H,J=7.0Hz), 2.30(s,3H), 4.04(q,4H,J=7.0Hz), 4.32(s,2H), 4.61(s,2H), 5.10(s,2H), 6.55(d,2H,J=8.4Hz), 6.67(d,1H,J=9.2Hz), 7.02-7.18(m,7H), 7.60(bs,1H)実施例３６６−クロロ−１，４−ジヒドロ−１−（４−メチルフェニル）メチル−２−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−３（２Ｈ）−キナゾリンアセタミド融点 ２３７−２３８℃（酢酸エチル−メタノールから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：2.31(s,3H), 4.29(s,2H), 4.58(s,2H), 5.11(s,2H), 6.68-6.80(m,3H), 7.04-7.14(m,6H), 8.22(bs,1H)実施例３７Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−６−クロロ−１−（４−クロロフェニル）メチル−１−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリンアセタミド融点 ２８５−２８７℃（酢酸エチルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.18(d,12H,J=7.0Hz), 2.96-3.12(m,2H), 4.31(s,2H), 4.65(s,2H), 5.12(s,2H), 6.64(d,1H,J=9.4Hz), 7.18-7.32(m,9H), 8.00(bs,1H)実施例３８６−クロロ−１−（４−クロロフェニル）メチル−１，４−ジヒドロ−Ｎ−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−３（２Ｈ）−キナゾリンアセタミド融点 ２３０−２３２℃（酢酸エチルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：3.80(s,6H), 4.31(s,2H), 4.60(s,2H), 5.10(s,2H), 6.52-6.60(m,3H), 7.02-7.30(m,7H), 7.52(bs,1H)実施例３９６−クロロ−１−（４−クロロフェニル）メチル−Ｎ−（２，６−ジエトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−２−オキソ−３（２Ｈ）−キナゾリンアセタミド融点 ２１６−２１８℃（酢酸エチルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.34(t,6H,J=7.0Hz), 4.04(q,4H,J=7.0Hz), 4.30(s,2H), 4.61(s,2H), 5.09(s,2H), 6.50-6.62(m,3H), 7.04-7.28(m,7H), 7.54(bs,1H)実施例４０６−クロロ−１−（４−クロロフェニル）メチル−１，４−ジヒドロ−２−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−３−３（２Ｈ）−キナゾリンアセタミド融点 ２０６−２０７℃（酢酸エチルから再結晶）
ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：４．２８（ｓ，２Ｈ）， ４．５９（ｓ，２Ｈ）， ５．１０（ｓ，２Ｈ）， ６．６０−６．８０（ｍ，３Ｈ）， ７．０８−７．２０（ｍ，４Ｈ）， ７．２４−７．３２（ｍ，２Ｈ）， ７．５４（ｂｓ，１Ｈ）
【特許請求の範囲】
【請求項１】 式
【化１】
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】Ａ環が、(i)ハロゲン、(ii)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、(iii)Ｃ1-6アルコキシ基、(iv)水酸基、(v)Ｃ1-4アルキル基で置換されていてもよいアミノ基および(vi)Ｃ1-3アシルオキシ基より選ばれた１ないし４個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である請求項１記載の化合物。
【請求項３】Ａ環が、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基およびハロゲノ−Ｃ1-4アルキル基より選ばれた１ないし４個の置換基で置換されていても よいベンゼン環である請求項１記載の化合物。
【請求項４】Ａ環が、式
【化２】
〔式中、Ａ1およびＡ2は同一または相異なって水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基またはハロゲノ−Ｃ1-4アルキル基を示す。〕で表される置換されていてもよいベンゼン環である請求項１記載の化合物。
【請求項５】Ｂ環が、(i)ハロゲン、(ii)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、(iii)Ｃ1-6アルコキシ基、(iv)水酸基、(v)Ｃ1-4アルキル基で置換されていてもよいアミノ基および(vi)Ｃ1-3アシルオキシ基より選ばれた１ないし４個の置換基で置換されていてもよい芳香環である請求項１記載の化合物。
【請求項６】Ｂ環が、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、ジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基、Ｃ1-3アシルオキシ基および水酸基より選ばれた１ないし４個の置換基で置換されていてもよい芳香環である請求項１記載の化合物。
【請求項７】芳香環が(1)ベンゼン環、(2)ピリジン環、(3)ピラジン環、(4)ピリミジン環または(5)ピリダジン環である請求項１、５または６記載の化合物。
【請求項８】Ｂ環が、式
【化３】
〔式中、Ｂ1、Ｂ2およびＢ3は同一または相異なって水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、ジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基を示す。〕で表される置換されていてもよいベンゼン環である請求項１記載の化合物。
【請求項９】Ｒが置換されていてもよいフェニル−Ｃ1-4アルキル基である請求項１記載の化合物。
【請求項１０】式
【化４】
〔式中、Ｂ’環は置換されていてもよいベンゼン環を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】式
【化５】
〔式中、Ｂ’環は置換されていてもよいベンゼン環を、Ｘ1は−Ｏ−または−Ｓ−を、Ｚ1は−ＣＨ2−または−ＣＨ2ＮＨ−を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】式
【化６】
〔式中、Ｂ’環は置換されていてもよいベンゼン環を、Ｚ1は−ＣＨ2−または−ＣＨ2ＮＨ−を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】式
【化７】
〔式中、Ｂ’環は置換されていてもよいベンゼン環を、Ｘ2は−ＣＨ2−または−ＣＯ−を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１４】 式
【化８】
〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩あるいはそのカルボキシル基の反応性誘導体と式
【化９】
〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と反応させることを特徴とする、式
【化１０】
〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩の製造法。
【請求項１５】式
【化１１】
〔式中、ｎは０または１を示し、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と式
【化１２】
〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする、式
【化１３】
〔式中、Ｚ′は−ＮＨ−または−ＣＨ2ＮＨ−を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩の製造法。
【請求項１６】 式
【化１４】
で表される化合物またはその塩を含有するアシル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤。
【請求項１】 式
【化１】
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】Ａ環が、(i)ハロゲン、(ii)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、(iii)Ｃ1-6アルコキシ基、(iv)水酸基、(v)Ｃ1-4アルキル基で置換されていてもよいアミノ基および(vi)Ｃ1-3アシルオキシ基より選ばれた１ないし４個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である請求項１記載の化合物。
【請求項３】Ａ環が、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基およびハロゲノ−Ｃ1-4アルキル基より選ばれた１ないし４個の置換基で置換されていても よいベンゼン環である請求項１記載の化合物。
【請求項４】Ａ環が、式
【化２】
〔式中、Ａ1およびＡ2は同一または相異なって水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基またはハロゲノ−Ｃ1-4アルキル基を示す。〕で表される置換されていてもよいベンゼン環である請求項１記載の化合物。
【請求項５】Ｂ環が、(i)ハロゲン、(ii)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、(iii)Ｃ1-6アルコキシ基、(iv)水酸基、(v)Ｃ1-4アルキル基で置換されていてもよいアミノ基および(vi)Ｃ1-3アシルオキシ基より選ばれた１ないし４個の置換基で置換されていてもよい芳香環である請求項１記載の化合物。
【請求項６】Ｂ環が、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、ジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基、Ｃ1-3アシルオキシ基および水酸基より選ばれた１ないし４個の置換基で置換されていてもよい芳香環である請求項１記載の化合物。
【請求項７】芳香環が(1)ベンゼン環、(2)ピリジン環、(3)ピラジン環、(4)ピリミジン環または(5)ピリダジン環である請求項１、５または６記載の化合物。
【請求項８】Ｂ環が、式
【化３】
〔式中、Ｂ1、Ｂ2およびＢ3は同一または相異なって水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、ジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基を示す。〕で表される置換されていてもよいベンゼン環である請求項１記載の化合物。
【請求項９】Ｒが置換されていてもよいフェニル−Ｃ1-4アルキル基である請求項１記載の化合物。
【請求項１０】式
【化４】
〔式中、Ｂ’環は置換されていてもよいベンゼン環を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】式
【化５】
〔式中、Ｂ’環は置換されていてもよいベンゼン環を、Ｘ1は−Ｏ−または−Ｓ−を、Ｚ1は−ＣＨ2−または−ＣＨ2ＮＨ−を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】式
【化６】
〔式中、Ｂ’環は置換されていてもよいベンゼン環を、Ｚ1は−ＣＨ2−または−ＣＨ2ＮＨ−を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】式
【化７】
〔式中、Ｂ’環は置換されていてもよいベンゼン環を、Ｘ2は−ＣＨ2−または−ＣＯ−を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１４】 式
【化８】
〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩あるいはそのカルボキシル基の反応性誘導体と式
【化９】
〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と反応させることを特徴とする、式
【化１０】
〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩の製造法。
【請求項１５】式
【化１１】
〔式中、ｎは０または１を示し、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と式
【化１２】
〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする、式
【化１３】
〔式中、Ｚ′は−ＮＨ−または−ＣＨ2ＮＨ−を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩の製造法。
【請求項１６】 式
【化１４】
で表される化合物またはその塩を含有するアシル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤。
【特許番号】特許第３５２４１３３号（Ｐ３５２４１３３）
【登録日】平成１６年２月２０日（２００４．２．２０）
【発行日】平成１６年５月１０日（２００４．５．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願平６−２２７３
【出願日】平成６年１月１４日（１９９４．１．１４）
【公開番号】特開平６−２６３７３６
【公開日】平成６年９月２０日（１９９４．９．２０）
【審査請求日】平成１２年１１月８日（２０００．１１．８）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【参考文献】
【文献】米国特許２８６３８６４（ＵＳ，Ａ）
【文献】Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．，１９８５年，Ｖｏｌ．３２７， Ｎｏ．５，ｐ．７８９−７９８
【文献】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８６年，Ｖｏｌ．４２， Ｎｏ．１０，ｐ．２７３１−２７３８
【文献】Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｅｃｔ．Ｂ，１９９１年，Ｖｏｌ．３０Ｂ， Ｎｏ．５，ｐ．５３５−５３６
【文献】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５９年，Ｖｏｌ．８１，ｐ．１７２１−１７２６
【文献】Ｉｚｖ．Ｖｙｓｓｈ．Ｕｃｈｅｂ．Ｚａｖｅｄ．，Ｋｈｉｍ．Ｔｅｋｈｎｏｌ．，１９７２年，Ｖｏｌ．１５， Ｎｏ．９，ｐ．１３６１−１３６３
【文献】Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．，１９７３年，Ｎｏ．２，ｐ．２６４−２６６
【登録日】平成１６年２月２０日（２００４．２．２０）
【発行日】平成１６年５月１０日（２００４．５．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成６年１月１４日（１９９４．１．１４）
【公開番号】特開平６−２６３７３６
【公開日】平成６年９月２０日（１９９４．９．２０）
【審査請求日】平成１２年１１月８日（２０００．１１．８）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【参考文献】
【文献】米国特許２８６３８６４（ＵＳ，Ａ）
【文献】Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．，１９８５年，Ｖｏｌ．３２７， Ｎｏ．５，ｐ．７８９−７９８
【文献】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８６年，Ｖｏｌ．４２， Ｎｏ．１０，ｐ．２７３１−２７３８
【文献】Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｅｃｔ．Ｂ，１９９１年，Ｖｏｌ．３０Ｂ， Ｎｏ．５，ｐ．５３５−５３６
【文献】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５９年，Ｖｏｌ．８１，ｐ．１７２１−１７２６
【文献】Ｉｚｖ．Ｖｙｓｓｈ．Ｕｃｈｅｂ．Ｚａｖｅｄ．，Ｋｈｉｍ．Ｔｅｋｈｎｏｌ．，１９７２年，Ｖｏｌ．１５， Ｎｏ．９，ｐ．１３６１−１３６３
【文献】Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．，１９７３年，Ｎｏ．２，ｐ．２６４−２６６
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