外用製剤
【課題】 ハッカ臭などの刺激臭が抑制され、かつ薬効成分の経皮吸収速度に実質的に影響を与えない清涼化剤を含む外用製剤を提供する。
【解決手段】 外用製剤であって、（１）薬効成分、及び（２）ハッカ臭が抑制されており、かつ上記薬効成分の経皮吸収速度に実質的に影響を与えない清涼化剤（例えば２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール又はその誘導体など）を含む外用製剤。
【解決手段】 外用製剤であって、（１）薬効成分、及び（２）ハッカ臭が抑制されており、かつ上記薬効成分の経皮吸収速度に実質的に影響を与えない清涼化剤（例えば２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール又はその誘導体など）を含む外用製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬効成分と薬効成分の経皮吸収速度に実質的に影響を与えない清涼化剤とを含有する外用製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、外用製剤に配合される清涼化剤としては、ｌ−メントールなどのメントール類やハッカ油などが一般的に用いられている。メントール類やハッカ油は昇華性が高く、ハッカ臭を有するために、特にパップ剤やテープ剤などの貼付剤に配合した場合には強いにおいを発する。それゆえ、メントール類やハッカ油を配合した貼付剤の形態の外用製剤は、周囲に悪臭を撒き散らしたり、また衣服や髪の毛に臭いを吸着させてしまい、におい残りを生ずるなどの問題を有している。この問題のため、患者が貼付剤の使用を自ら制限したり、治療が完了していないにもかかわらず貼付剤を剥がしてしまい、コンプライアンスが低下して十分な治療が行えないという深刻な事態となることがしばしばあった。
【０００３】
また、l−メントールなどのメントール類が持つハッカ臭は、食欲を減退させたり胃液の分泌を抑制するなどの効果を有していることから、貼付剤あるいは頭髪用製剤や皮膚用ローション剤などの外用製剤にメントール類を配合した場合には、使用者がハッカ臭により食欲不振となり、ときには吐き気や嘔吐をもよおすなどの問題点があった。さらに、ｌ−メントールなどのメントール類は常温において固体であることから、外用製剤中にｌ−メントールを清涼化剤として配合すると経時的に結晶が生じたり、製剤中に清涼化剤が均一に存在できずに経時的に昇華してしまい清涼感が持続しないなどの問題があった。ハッカ油にはメントールが約５０％含有されており、清涼化剤としてハッカ油を用いた場合にも上記と同様の問題が生じる。また、ハッカ油は天然物であることから、その成分が不均一であることが多く、製品規格の安定性に欠けるという別の問題もあった。
【０００４】
メントールの強い揮発性及びハッカ臭を抑制した清涼化剤として、特公平６１−４８８１３号公報には３−ｌ−（メントキシプロパン−１，２−ジオール）が開示されており、特許第２８５２８１６号には上記物質を特定の薬物の溶解剤として含有する外用製剤が開示されている。この外用製剤は、ハッカ油やメントール類などのハッカ臭がなく、上記の問題を解決した外用製剤として使用できる。しかしながら、この物質は外用製剤中の薬効成分（例えば抗炎症剤など）の経皮吸収速度に影響を及ぼすという問題点を有していた。すなわち、ハッカ油やｌ−メントールなどのメントール類は薬物の経皮吸収を促進する効果を有しているが、３−ｌ−（メントキシプロパン−１，２−ジオール）もハッカ油やメントール類と同様に薬効成分の経皮吸収促進効果を有しており、経皮吸収における薬効成分の累積透過量は上記物質の濃度に依存して顕著な増加を示す。従って、薬効成分の累積透過量を長時間にわたってコントロールするためには３−ｌ−（メントキシプロパン−１，２−ジオール）の配合量を制限しなければならず、それによって清涼感が減少するなどの問題点があった。このような理由から、揮発性及びハッカ臭が抑制されており、かつ薬効成分の経皮吸収速度に実質的に影響を与えない清涼化剤を含む外用製剤の提供が切望されていた。
【０００５】
一方、２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールは、上記、３−ｌ−（メントキシプロパン−１，２−ジオール）の持つ苦味を抑える目的で開発された清涼感改善剤であり、特許第３２１９９９５号に開示されている。この特許公報には、２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールからなる清涼感改善剤が開示されており、ｌ−メントールと併用することにより清涼感を持続させる旨が記載されている。また、上記特許公報には、上記物質をパップ剤に配合することについての示唆がある。しかしながら、上記特許公報には、この物質が外用製剤の薬効成分の経皮吸収速度に影響を与えるか否かについて何ら示唆ないし教示はない。
【特許文献１】特公平６１−４８８１３号公報
【特許文献２】特許第２８５２８１６号
【特許文献３】特許第３２１９９９５号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、上記の問題点を解決した外用製剤を提供することにあり、より具体的には、ハッカ臭などの刺激臭が抑制され、かつ薬効成分の経皮吸収速度に実質的に影響を与えない清涼化剤を含む外用製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、ハッカ臭が抑制されており、かつ外用製剤に含まれる薬効成分の経皮吸収速度に実質的に影響を与えない清涼化剤を鋭意探索したところ、２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール又はその誘導体に代表される一群の清涼化剤が上記の望ましい性質を有していることを見出した。従来、上記の２つの性質を両立させた清涼化剤の存在は全く知られていない。また、２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールを清涼化剤として外用製剤に適量配合することにより、薬効成分の経皮吸収速度に実質的に影響を与えずに、極めて清涼感が高く、しかもハッカ臭などの刺激臭のない外用製剤を提供できることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
【０００８】
すなわち、本発明により、外用製剤であって、（１）薬効成分、及び（２）ハッカ臭が抑制されており、かつ上記薬効成分の経皮吸収速度に実質的に影響を与えない清涼化剤を含む外用製剤が提供される。
本発明の好ましい態様によれば、上記清涼化剤が２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール又はその誘導体である上記の外用製剤；上記清涼化剤が２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールである上記の外用製剤；上記清涼化剤の配合量が、外用製剤の組成物全重量に対して０．０００１〜２０重量％である上記の外用製剤；薬効成分が、非ステロイド系抗炎症剤、骨格筋弛緩剤、及び血管拡張剤からなる群から選ばれる１又は２以上の薬効成分である上記の外用製剤；パップ剤、テープ剤、パッチ剤、若しくはリザーバー型パッチ剤などの貼付剤、スティック剤などの固形製剤、ゲル軟膏剤、軟膏剤、若しくはクリーム剤などの半固形製剤、ローション剤若しくはリニメント剤などの液剤、又はエアゾール剤若しくはノンガススプレー剤などのスプレー剤の形態である上記の外用製剤が提供される。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の外用製剤に含まれる清涼化剤は、ハッカ臭が抑制されていることに加えて、外用製剤の薬効成分の経皮吸収速度に実質的に影響を与えないという優れた性質を有している。従って、本発明の外用製剤では、薬効成分に対する上記清涼化剤の配合比率を従来の外用製剤に比べて大幅に高めることができ、それによって非常に清涼感に優れた外用製剤として使用することができる。また、薬効成分の経皮吸収速度に影響を与えないことから、製剤設計が容易となる。しかも、上記清涼化剤を大量に含む本発明の外用製剤は、ハッカ臭などの刺激臭がほとんどなく、患者に不快感を感じさせることがない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の外用製剤は、（１）薬効成分、及び（２）ハッカ臭が抑制されており、かつ上記薬効成分の経皮吸収速度に実質的に影響を与えない清涼化剤を含むことを特徴としている。本発明の外用製剤における薬効成分の種類は特に限定されないが、例えば、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン等のステロイド系抗炎症剤、サリチル酸グリコール、インドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フェルビナク、ピロキシカム、メロキシカム、ジクロフェナク及びその塩、ロキソプロフェン及びその塩、スプロフェン、ザルトプロフェン、チアプロフェン、テニダップ等の非ステロイド系抗炎症剤及びその誘導体、トラニスト、ケトチフェン、アゼラスチン、イブジラスト等の抗アレルギー剤、塩酸エペリゾン、トルペリゾン、チザニジン、プリジノール等の骨格筋弛緩剤、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、塩化カルプロニウム、ミノキシジル等の血管拡張剤、リドカイン、塩酸プロカイン、ベンゾカイン等の局所麻酔剤、ミコナゾール、クロトリマゾール、塩酸ブテナフィン、ビフォナゾール等の抗真菌剤、塩酸オキシブチニン、塩酸タムスロシン、塩酸リトドリン等の排尿障害剤、ニトラゼパム、ジアゼパム等の抗てんかん剤が挙げられる。これらの薬効成分を２種以上組み合わせて用いてもよい。これらのうち、非ステロイド系抗炎症剤及びその誘導体、骨格筋弛緩剤、及び血管拡張剤からなる群から選ばれる１又は２以上の薬効成分が好ましい。
【００１１】
ハッカ臭が抑制されており、かつ薬効成分の経皮吸収速度に実質的に影響を与えない清涼化剤としては、例えば、２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール又はその誘導体を好ましく用いることができるが、これらの特定の物質に限定されることはない。ハッカ臭が抑制されており、かつ薬効成分の経皮吸収速度に実質的に影響を与えない性質を有する清涼化剤であれば、いかなるものを用いてもよい。２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールの誘導体としては、エステル誘導体、アルキル誘導体、ハロゲン誘導体などを挙げることができるが、その種類は特に限定されない。特に好ましいのは２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールである。
【００１２】
本発明の外用製剤に用いる清涼化剤の清涼化効果については特に限定されないが、例えば、メントール類、ハッカ油、３−ｌ−（メントキシプロパン−１，２−ジオール）、又は２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールなどの従来公知の清涼化剤の清涼化効果とほぼ同等であることが望ましい。清涼化効果は当業界で周知の方法に従って当業者が容易に測定可能である。本発明の外用製剤に用いる清涼化剤のハッカ臭が抑制されていることは、例えば、２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールを比較対照として用いて、被験清涼化剤のハッカ臭が上記物質と同等又はそれ以下のハッカ臭であることを確認すればよい。このような確認は、例えば官能試験により行うことができる。
【００１３】
本発明の外用製剤に用いる清涼化剤が薬効成分の経皮吸収速度に実質的に影響を与えないことは、本明細書の実施例に具体的に説明した方法により当業者が容易に確認できる。薬効成分の種類、剤型によって、経皮吸収プロファイルが異なるため一概には言えないが、例えば、被験清涼化剤の存在下において、外用製剤からの薬効成分の経皮吸収速度の増加率が被験清涼化剤の非存在下に比べて２５０パーセント未満、好ましくは２００パーセント未満、さらに好ましくは１００パーセント未満、特に好ましくは５０パーセント未満、最も好ましくは３０パーセント未満である。本明細書において、薬効成分の経皮吸収速度とは、外用製剤を皮膚、粘膜、又は頭皮などの外皮に適用した場合において、外用製剤に含まれる薬効成分が単位時間当りに外皮を透過した量によって示される。通常、その単位はμｇ／ｃｍ2／ｈｒであり、透過速度として評価される。
【００１４】
本発明の外用製剤に配合される清涼化剤の量は特に限定されないが、本発明の外用剤に用いられる清涼化剤は薬効成分の経皮吸収速度に実質的に影響を与えないという性質を有していることから、従来の外用製剤に比べて、薬効成分に対する清涼化剤の配合割合を高めることができ、それにより本発明の外用製剤を高い清涼感を有する外用製剤として提供することが可能になる。一般的には、清涼化剤の配合量はヒトが感じる清涼感及びその持続性等の観点から選択することができ、例えば、外用製剤の組成物全重量に対して０．０００１〜２０重量％、好ましくは０．０１〜１０重量％、最も好ましくは０．１〜５重量％程度である。
【００１５】
本発明の外用製剤の形態は特に制限されず、従来より外用製剤として使用されている製剤形態、例えば、パップ剤、テープ剤、パッチ剤、若しくはリザーバー型パッチ剤などの貼付剤、スティック剤などの固形製剤、ゲル軟膏剤、軟膏剤、若しくはクリーム剤などの半固形剤、ローション剤若しくはリニメント剤などの液剤、又はエアゾール剤若しくはノンガススプレー剤などのスプレー剤等の形態の外用製剤として提供することができる。
【００１６】
本発明の外用製剤の製造方法は特に限定されず、外用製剤の形態に応じて、当業者に周知・慣用の製造方法を採用することができる。本発明の外用製剤の製造にあたっては、１種又は２種以上の製剤用添加物を用いることができるが、それらの必要性及び種類は、製剤の形態に応じて当業者が適宜選択することが可能である。例えば、マクロゴールなどの水性基剤；ワセリン、流動パラフィンなどの油性基剤；アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸及びその塩、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなどの水溶性高分子；エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、ヒドロキシアニソール、無水亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；防腐剤；着色剤；ｐＨ調整剤などを製剤用添加物として用いることができるが、これらに限定されることはない。
【実施例】
【００１７】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
〔実施例１〕 テープ剤
（重量％）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２１．５
水素添加ロジングリセリンエステル ２２．５
流動パラフィン ３９．５
ジブチルヒドロキシトルエン １．０
マクロゴール １０．０
フェルビナク ２．５
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール ３．０
上記成分をニーダーにて混合し、剥離処理の施されたポリエステルフィルムに展延し、ポリエステル織布で覆い圧着転写し、テープ剤とした。
【００１８】
〔実施例２〕 テープ剤
（重量％）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２１．０
水素添加ロジングリセリンエステル ２２．０
流動パラフィン ３８．５
ジブチルヒドロキシトルエン １．０
マクロゴール １０．０
ジクロフェナクナトリウム ２．５
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール ５．０
上記成分をニーダーにて混合し、剥離処理の施されたポリエステルフィルムに展延し、ポリエステル織布で覆い圧着転写し、テープ剤とした。
【００１９】
〔実施例３〕 テープ剤
（重量％）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２２．０
水素添加ロジングリセリンエステル ２４．０
流動パラフィン ３９．５
ジブチルヒドロキシトルエン １．０
マクロゴール １０．０
塩酸エペリゾン ０．５
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール ３．０
上記成分をニーダーにて混合し、剥離処理の施されたポリエステルフィルムに展延し、ポリエステル織布で覆い圧着転写し、テープ剤とした。
【００２０】
〔実施例４〕 パップ剤
（重量％）
サリチル酸グリコール １．０
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール ０．３
ポリアクリル酸ナトリウム ５．０
カルボキシビニルポリマー １．０
カルメロースナトリウム １．５
軽質無水ケイ酸 ２．０
セスキオレイン酸ソルビタン ０．５
乾燥水酸化アルミニウムゲル ０．１
乳酸 １．０
濃グリセリン ３０．０
精製水 残量
上記成分をニーダーにて混合し、これを不織布上に均一に展延して、剥離ライナーとしてのポリエステルフィルムで圧着し、パップ剤とした。
【００２１】
〔実施例５〕 ゲル軟膏剤
（重量％）
カルボキシビニルポリマー １．５
トリエタノールアミン ２．０
エタノール ４０．０
ケトプロフェン ３．０
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール ０．５
精製水 残量
上記成分をミキサーにて混和し、ゲル軟膏剤とした。
【００２２】
〔実施例６〕 ゲル軟膏剤
（重量％）
カルボキシビニルポリマー １．５
トリエタノールアミン ２．０
エタノール ４０．０
ケトプロフェン ３．０
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール １．０
精製水 残量
上記成分をミキサーにて混和し、ゲル軟膏剤とした。
【００２３】
〔実施例７〕 ゲル軟膏剤
（重量％）
カルボキシビニルポリマー １．５
トリエタノールアミン ２．０
エタノール ４０．０
ケトプロフェン ３．０
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール ２．０
精製水 残量
上記成分をミキサーにて混和し、ゲル軟膏剤とした。
【００２４】
〔実施例８〕 ゲル軟膏剤
（重量％）
カルボキシビニルポリマー １．５
トリエタノールアミン ２．０
エタノール ４０．０
インドメタシン １．０
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール ０．５
精製水 残量
上記成分をミキサーにて混和し、ゲル軟膏剤とした。
【００２５】
〔実施例９〕 ゲル軟膏剤
（重量％）
カルボキシビニルポリマー １．５
トリエタノールアミン ２．０
エタノール ４０．０
インドメタシン １．０
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール １．０
精製水 残量
上記成分をミキサーにて混和し、ゲル軟膏剤とした。
【００２６】
〔実施例１０〕 ゲル軟膏剤
（重量％）
カルボキシビニルポリマー １．５
トリエタノールアミン ２．０
エタノール ４０．０
インドメタシン １．０
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール ２．０
精製水 残量
上記成分をミキサーにて混和し、ゲル軟膏剤とした。
【００２７】
〔実施例１１〕 軟膏剤
（重量％）
ポリエチレングリコール４００ ４５．５
ポリエチレングリコール４０００ ４５．５
ミリスチン酸イソプロピル ５．０
ピロキシカム １．０
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール ３．０
上記成分をミキサーにて混和し、軟膏剤とした。
【００２８】
〔実施例１２〕 軟膏剤
（重量％）
ポリエチレングリコール４００ ４５．５
ポリエチレングリコール４０００ ４５．５
ミリスチン酸イソプロピル ５．０
メロキシカム １．０
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール ３．０
上記成分をミキサーにて混和し、軟膏剤とした。
【００２９】
〔実施例１３〕 クリーム剤
（重量％）
ペンタスルホン酸デカグリセリル １．０
ステアリン酸 ３．５
ベヘニルアルコール ２．５
パルミチン酸セチル ３．０
スクワラン ８．０
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル ８．０
１，３−ブチレングリコール ３．０
グリセリン ３．０
フルルビプロフェン １．０
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール ３．０
精製水 残量
上記成分をミキサーにて混和し、クリーム剤とした。
【００３０】
〔実施例１４〕 クリーム剤
（重量％）
白色ワセリン ２５．０
ステアリルアルコール ２２．０
プロピレングリコール １２．０
ラウリル硫酸ナトリウム １．５
フルルビプロフェン １．０
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール ３．０
精製水 残量
上記成分をミキサーにて混和し、クリーム剤とした。
【００３１】
〔実施例１５〕 ローション剤
（重量％）
エタノール ５０．０
１，３−ブチレングリコール ５．０
塩化カルプロニウム １．０
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール ０．１
精製水 残量
上記成分をミキサーにて混和し、ローション剤とした。
【００３２】
〔実施例１６〕 ローション剤
（重量％）
エタノール ５０．０
プロピレングリコール ５．０
ミノキシジル １．０
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール ０．３
精製水 残量
上記成分をミキサーにて混和し、ローション剤とした。
【００３３】
〔実施例１７〕 リニメント剤
（重量％）
エタノール ４５．０
濃グリセリン ２．５
フェルビナク ３．０
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール ０．３
精製水 残量
上記成分をミキサーにて混和し、リニメント剤とした。また、同様に操作し、スプレー用容器に充填し、ノンガススプレー剤とした。
【００３４】
〔実施例１８〕 エアゾール剤
（重量％）
エタノール ５５．０
クロタミトン ５．０
インドメタシン １．０
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール ０．３
精製水 残量
上記成分をミキサーにて混和し、耐圧容器に入れ、ジメチルエーテルを充填し、エアゾール剤とした。
【００３５】
〔実施例１９〕 スティック剤
（重量％）
ステアリン酸ナトリウム ７．０
イソプロパノール ５．０
１，３−ブチレングリコール ６５．０
フェルピナク １．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 １．０
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール ７．０
精製水 残量
上記成分をミキサーにて加熱しながら混和し、均一な溶液とし、これを冷却し、固化させ、スティック剤とした。
【００３６】
〔比較例１〕 ゲル軟膏剤
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールを配合しない以外は、実施例５と全く同様の配合及び製造法でゲル軟膏剤を調製した。
〔比較例２〕 ゲル軟膏剤
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールの替わりにｌ−メントールを配合した以外は、実施例５と全く同様の配合及び製造法でゲル軟膏剤を調製した。
〔比較例３〕 ゲル軟膏剤
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールの替わりにｌ−メントールを配合した以外は、実施例６と全く同様の配合及び製造法でゲル軟膏剤を調製した。
【００３７】
〔比較例４〕 ゲル軟膏剤
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールの替わりにｌ−メントールを配合した以外は、実施例７と全く同様の配合及び製造法でゲル軟膏剤を調製した。
〔比較例５〕 ゲル軟膏剤
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールを配合しない以外は、実施例８と全く同様の配合及び製造法でゲル軟膏剤を調製した。
〔比較例６〕 ゲル軟膏剤
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールの替わりにｌ−メントールを配合した以外は、実施例８と全く同様の配合及び製造法でゲル軟膏剤を調製した。
【００３８】
〔比較例７〕 ゲル軟膏剤
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールの替わりにｌ−メントールを配合した以外は、実施例９と全く同様の配合及び製造法でゲル軟膏剤を調製した。
〔比較例８〕 ゲル軟膏剤
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールの替わりにｌ−メントールを配合した以外は、実施例１０と全く同様の配合及び製造法でゲル軟膏剤を調製した。
〔比較例９〕 パップ剤
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールの替わりにｌ−メントールを配合した以外は、実施例４と全く同様の配合及び製造法でパップ剤を調製した。
【００３９】
〔試験例１〕
実施例５〜１０のゲル軟膏剤及び比較例１〜８のゲル軟膏剤について、ヘアレスマウス皮膚透過試験を行った。試験方法はフランツ型セルにヘアレスマウス摘出皮膚を装着して、ドナーセルに製剤０．５ｍLを、レシーバーセルにリン酸緩衝生理食塩液４ｍLを適用した。実験は３２℃で行った。一定時間ごとに、レシーバー溶液の一部を採取し、レシーバー側に透過した薬物量を、ＨＰＬＣで定量した。試験結果についてケトプロフェンの透過速度及びラグタイムを表１に、インドメタシンの透過速度及びラグタイムを表２に示す。
【００４０】
【表１】
【００４１】
薬効成分をケトプロフェンとした場合、清涼化剤を配合していない比較例１の透過速度１１４．８（μｇ／ｃｍ2／ｈｒ）に対して、清涼化剤に２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールをそれぞれ０．５重量％、１．０重量％、２．０重量％配合した実施例５、実施例６、実施例７における透過速度の増加率は３０％、５１％、８４％であり、ほとんど経皮吸収速度には影響を及ぼさなかった。
一方、清涼化剤にｌ−メントールを同様に配合した比較例２、比較例３、比較例４における透過速度の増加率は、７０％、２８４％、３７３％と、経皮吸収速度に大きく影響した。
【００４２】
【表２】
【００４３】
薬効成分をインドメタシンとした場合、清涼化剤を配合していない比較例５の透過速度１６．５（μｇ／ｃｍ2／ｈｒ）に対して、清涼化剤に２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールをそれぞれ０．５重量％、１．０重量％、２．０重量％配合した実施例８、実施例９、実施例１０における透過速度の増加率は８％、６１％、２２０％と、ほとんど経皮吸収速度には影響を及ぼさなかった。
一方、清涼化剤にｌ−メントールを同様に配合した比較例６、比較例７、比較例８における透過速度の増加率は、２１２％、９００％、９８５％と、経皮吸収速度に大きく影響した。
【００４４】
〔試験例２〕
実施例４のパップ剤及び比較例９のパップ剤について、官能評価試験を行った。試験方法はパップ剤を肩に貼付し、その生理学的清涼効果とにおいを比較検討した。表３に示す判定項目で試験した。被験者の回答した点数を合計して、平均値を示した官能評価結果を表４に示す。
【００４５】
【表３】
【００４６】
【表４】
【００４７】
以上の結果から明らかなように、清涼化剤として２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールを配合した実施例４の外用製剤は、ｌ−メントールを配合した比較例９に対して、清涼感の強さは同等に保ちながらも、においの強さは約６分の１となった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬効成分と薬効成分の経皮吸収速度に実質的に影響を与えない清涼化剤とを含有する外用製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、外用製剤に配合される清涼化剤としては、ｌ−メントールなどのメントール類やハッカ油などが一般的に用いられている。メントール類やハッカ油は昇華性が高く、ハッカ臭を有するために、特にパップ剤やテープ剤などの貼付剤に配合した場合には強いにおいを発する。それゆえ、メントール類やハッカ油を配合した貼付剤の形態の外用製剤は、周囲に悪臭を撒き散らしたり、また衣服や髪の毛に臭いを吸着させてしまい、におい残りを生ずるなどの問題を有している。この問題のため、患者が貼付剤の使用を自ら制限したり、治療が完了していないにもかかわらず貼付剤を剥がしてしまい、コンプライアンスが低下して十分な治療が行えないという深刻な事態となることがしばしばあった。
【０００３】
また、l−メントールなどのメントール類が持つハッカ臭は、食欲を減退させたり胃液の分泌を抑制するなどの効果を有していることから、貼付剤あるいは頭髪用製剤や皮膚用ローション剤などの外用製剤にメントール類を配合した場合には、使用者がハッカ臭により食欲不振となり、ときには吐き気や嘔吐をもよおすなどの問題点があった。さらに、ｌ−メントールなどのメントール類は常温において固体であることから、外用製剤中にｌ−メントールを清涼化剤として配合すると経時的に結晶が生じたり、製剤中に清涼化剤が均一に存在できずに経時的に昇華してしまい清涼感が持続しないなどの問題があった。ハッカ油にはメントールが約５０％含有されており、清涼化剤としてハッカ油を用いた場合にも上記と同様の問題が生じる。また、ハッカ油は天然物であることから、その成分が不均一であることが多く、製品規格の安定性に欠けるという別の問題もあった。
【０００４】
メントールの強い揮発性及びハッカ臭を抑制した清涼化剤として、特公平６１−４８８１３号公報には３−ｌ−（メントキシプロパン−１，２−ジオール）が開示されており、特許第２８５２８１６号には上記物質を特定の薬物の溶解剤として含有する外用製剤が開示されている。この外用製剤は、ハッカ油やメントール類などのハッカ臭がなく、上記の問題を解決した外用製剤として使用できる。しかしながら、この物質は外用製剤中の薬効成分（例えば抗炎症剤など）の経皮吸収速度に影響を及ぼすという問題点を有していた。すなわち、ハッカ油やｌ−メントールなどのメントール類は薬物の経皮吸収を促進する効果を有しているが、３−ｌ−（メントキシプロパン−１，２−ジオール）もハッカ油やメントール類と同様に薬効成分の経皮吸収促進効果を有しており、経皮吸収における薬効成分の累積透過量は上記物質の濃度に依存して顕著な増加を示す。従って、薬効成分の累積透過量を長時間にわたってコントロールするためには３−ｌ−（メントキシプロパン−１，２−ジオール）の配合量を制限しなければならず、それによって清涼感が減少するなどの問題点があった。このような理由から、揮発性及びハッカ臭が抑制されており、かつ薬効成分の経皮吸収速度に実質的に影響を与えない清涼化剤を含む外用製剤の提供が切望されていた。
【０００５】
一方、２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールは、上記、３−ｌ−（メントキシプロパン−１，２−ジオール）の持つ苦味を抑える目的で開発された清涼感改善剤であり、特許第３２１９９９５号に開示されている。この特許公報には、２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールからなる清涼感改善剤が開示されており、ｌ−メントールと併用することにより清涼感を持続させる旨が記載されている。また、上記特許公報には、上記物質をパップ剤に配合することについての示唆がある。しかしながら、上記特許公報には、この物質が外用製剤の薬効成分の経皮吸収速度に影響を与えるか否かについて何ら示唆ないし教示はない。
【特許文献１】特公平６１−４８８１３号公報
【特許文献２】特許第２８５２８１６号
【特許文献３】特許第３２１９９９５号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、上記の問題点を解決した外用製剤を提供することにあり、より具体的には、ハッカ臭などの刺激臭が抑制され、かつ薬効成分の経皮吸収速度に実質的に影響を与えない清涼化剤を含む外用製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、ハッカ臭が抑制されており、かつ外用製剤に含まれる薬効成分の経皮吸収速度に実質的に影響を与えない清涼化剤を鋭意探索したところ、２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール又はその誘導体に代表される一群の清涼化剤が上記の望ましい性質を有していることを見出した。従来、上記の２つの性質を両立させた清涼化剤の存在は全く知られていない。また、２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールを清涼化剤として外用製剤に適量配合することにより、薬効成分の経皮吸収速度に実質的に影響を与えずに、極めて清涼感が高く、しかもハッカ臭などの刺激臭のない外用製剤を提供できることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
【０００８】
すなわち、本発明により、外用製剤であって、（１）薬効成分、及び（２）ハッカ臭が抑制されており、かつ上記薬効成分の経皮吸収速度に実質的に影響を与えない清涼化剤を含む外用製剤が提供される。
本発明の好ましい態様によれば、上記清涼化剤が２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール又はその誘導体である上記の外用製剤；上記清涼化剤が２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールである上記の外用製剤；上記清涼化剤の配合量が、外用製剤の組成物全重量に対して０．０００１〜２０重量％である上記の外用製剤；薬効成分が、非ステロイド系抗炎症剤、骨格筋弛緩剤、及び血管拡張剤からなる群から選ばれる１又は２以上の薬効成分である上記の外用製剤；パップ剤、テープ剤、パッチ剤、若しくはリザーバー型パッチ剤などの貼付剤、スティック剤などの固形製剤、ゲル軟膏剤、軟膏剤、若しくはクリーム剤などの半固形製剤、ローション剤若しくはリニメント剤などの液剤、又はエアゾール剤若しくはノンガススプレー剤などのスプレー剤の形態である上記の外用製剤が提供される。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の外用製剤に含まれる清涼化剤は、ハッカ臭が抑制されていることに加えて、外用製剤の薬効成分の経皮吸収速度に実質的に影響を与えないという優れた性質を有している。従って、本発明の外用製剤では、薬効成分に対する上記清涼化剤の配合比率を従来の外用製剤に比べて大幅に高めることができ、それによって非常に清涼感に優れた外用製剤として使用することができる。また、薬効成分の経皮吸収速度に影響を与えないことから、製剤設計が容易となる。しかも、上記清涼化剤を大量に含む本発明の外用製剤は、ハッカ臭などの刺激臭がほとんどなく、患者に不快感を感じさせることがない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の外用製剤は、（１）薬効成分、及び（２）ハッカ臭が抑制されており、かつ上記薬効成分の経皮吸収速度に実質的に影響を与えない清涼化剤を含むことを特徴としている。本発明の外用製剤における薬効成分の種類は特に限定されないが、例えば、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン等のステロイド系抗炎症剤、サリチル酸グリコール、インドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フェルビナク、ピロキシカム、メロキシカム、ジクロフェナク及びその塩、ロキソプロフェン及びその塩、スプロフェン、ザルトプロフェン、チアプロフェン、テニダップ等の非ステロイド系抗炎症剤及びその誘導体、トラニスト、ケトチフェン、アゼラスチン、イブジラスト等の抗アレルギー剤、塩酸エペリゾン、トルペリゾン、チザニジン、プリジノール等の骨格筋弛緩剤、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、塩化カルプロニウム、ミノキシジル等の血管拡張剤、リドカイン、塩酸プロカイン、ベンゾカイン等の局所麻酔剤、ミコナゾール、クロトリマゾール、塩酸ブテナフィン、ビフォナゾール等の抗真菌剤、塩酸オキシブチニン、塩酸タムスロシン、塩酸リトドリン等の排尿障害剤、ニトラゼパム、ジアゼパム等の抗てんかん剤が挙げられる。これらの薬効成分を２種以上組み合わせて用いてもよい。これらのうち、非ステロイド系抗炎症剤及びその誘導体、骨格筋弛緩剤、及び血管拡張剤からなる群から選ばれる１又は２以上の薬効成分が好ましい。
【００１１】
ハッカ臭が抑制されており、かつ薬効成分の経皮吸収速度に実質的に影響を与えない清涼化剤としては、例えば、２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール又はその誘導体を好ましく用いることができるが、これらの特定の物質に限定されることはない。ハッカ臭が抑制されており、かつ薬効成分の経皮吸収速度に実質的に影響を与えない性質を有する清涼化剤であれば、いかなるものを用いてもよい。２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールの誘導体としては、エステル誘導体、アルキル誘導体、ハロゲン誘導体などを挙げることができるが、その種類は特に限定されない。特に好ましいのは２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールである。
【００１２】
本発明の外用製剤に用いる清涼化剤の清涼化効果については特に限定されないが、例えば、メントール類、ハッカ油、３−ｌ−（メントキシプロパン−１，２−ジオール）、又は２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールなどの従来公知の清涼化剤の清涼化効果とほぼ同等であることが望ましい。清涼化効果は当業界で周知の方法に従って当業者が容易に測定可能である。本発明の外用製剤に用いる清涼化剤のハッカ臭が抑制されていることは、例えば、２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールを比較対照として用いて、被験清涼化剤のハッカ臭が上記物質と同等又はそれ以下のハッカ臭であることを確認すればよい。このような確認は、例えば官能試験により行うことができる。
【００１３】
本発明の外用製剤に用いる清涼化剤が薬効成分の経皮吸収速度に実質的に影響を与えないことは、本明細書の実施例に具体的に説明した方法により当業者が容易に確認できる。薬効成分の種類、剤型によって、経皮吸収プロファイルが異なるため一概には言えないが、例えば、被験清涼化剤の存在下において、外用製剤からの薬効成分の経皮吸収速度の増加率が被験清涼化剤の非存在下に比べて２５０パーセント未満、好ましくは２００パーセント未満、さらに好ましくは１００パーセント未満、特に好ましくは５０パーセント未満、最も好ましくは３０パーセント未満である。本明細書において、薬効成分の経皮吸収速度とは、外用製剤を皮膚、粘膜、又は頭皮などの外皮に適用した場合において、外用製剤に含まれる薬効成分が単位時間当りに外皮を透過した量によって示される。通常、その単位はμｇ／ｃｍ2／ｈｒであり、透過速度として評価される。
【００１４】
本発明の外用製剤に配合される清涼化剤の量は特に限定されないが、本発明の外用剤に用いられる清涼化剤は薬効成分の経皮吸収速度に実質的に影響を与えないという性質を有していることから、従来の外用製剤に比べて、薬効成分に対する清涼化剤の配合割合を高めることができ、それにより本発明の外用製剤を高い清涼感を有する外用製剤として提供することが可能になる。一般的には、清涼化剤の配合量はヒトが感じる清涼感及びその持続性等の観点から選択することができ、例えば、外用製剤の組成物全重量に対して０．０００１〜２０重量％、好ましくは０．０１〜１０重量％、最も好ましくは０．１〜５重量％程度である。
【００１５】
本発明の外用製剤の形態は特に制限されず、従来より外用製剤として使用されている製剤形態、例えば、パップ剤、テープ剤、パッチ剤、若しくはリザーバー型パッチ剤などの貼付剤、スティック剤などの固形製剤、ゲル軟膏剤、軟膏剤、若しくはクリーム剤などの半固形剤、ローション剤若しくはリニメント剤などの液剤、又はエアゾール剤若しくはノンガススプレー剤などのスプレー剤等の形態の外用製剤として提供することができる。
【００１６】
本発明の外用製剤の製造方法は特に限定されず、外用製剤の形態に応じて、当業者に周知・慣用の製造方法を採用することができる。本発明の外用製剤の製造にあたっては、１種又は２種以上の製剤用添加物を用いることができるが、それらの必要性及び種類は、製剤の形態に応じて当業者が適宜選択することが可能である。例えば、マクロゴールなどの水性基剤；ワセリン、流動パラフィンなどの油性基剤；アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸及びその塩、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなどの水溶性高分子；エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、ヒドロキシアニソール、無水亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；防腐剤；着色剤；ｐＨ調整剤などを製剤用添加物として用いることができるが、これらに限定されることはない。
【実施例】
【００１７】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
〔実施例１〕 テープ剤
（重量％）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２１．５
水素添加ロジングリセリンエステル ２２．５
流動パラフィン ３９．５
ジブチルヒドロキシトルエン １．０
マクロゴール １０．０
フェルビナク ２．５
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール ３．０
上記成分をニーダーにて混合し、剥離処理の施されたポリエステルフィルムに展延し、ポリエステル織布で覆い圧着転写し、テープ剤とした。
【００１８】
〔実施例２〕 テープ剤
（重量％）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２１．０
水素添加ロジングリセリンエステル ２２．０
流動パラフィン ３８．５
ジブチルヒドロキシトルエン １．０
マクロゴール １０．０
ジクロフェナクナトリウム ２．５
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール ５．０
上記成分をニーダーにて混合し、剥離処理の施されたポリエステルフィルムに展延し、ポリエステル織布で覆い圧着転写し、テープ剤とした。
【００１９】
〔実施例３〕 テープ剤
（重量％）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２２．０
水素添加ロジングリセリンエステル ２４．０
流動パラフィン ３９．５
ジブチルヒドロキシトルエン １．０
マクロゴール １０．０
塩酸エペリゾン ０．５
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール ３．０
上記成分をニーダーにて混合し、剥離処理の施されたポリエステルフィルムに展延し、ポリエステル織布で覆い圧着転写し、テープ剤とした。
【００２０】
〔実施例４〕 パップ剤
（重量％）
サリチル酸グリコール １．０
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール ０．３
ポリアクリル酸ナトリウム ５．０
カルボキシビニルポリマー １．０
カルメロースナトリウム １．５
軽質無水ケイ酸 ２．０
セスキオレイン酸ソルビタン ０．５
乾燥水酸化アルミニウムゲル ０．１
乳酸 １．０
濃グリセリン ３０．０
精製水 残量
上記成分をニーダーにて混合し、これを不織布上に均一に展延して、剥離ライナーとしてのポリエステルフィルムで圧着し、パップ剤とした。
【００２１】
〔実施例５〕 ゲル軟膏剤
（重量％）
カルボキシビニルポリマー １．５
トリエタノールアミン ２．０
エタノール ４０．０
ケトプロフェン ３．０
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール ０．５
精製水 残量
上記成分をミキサーにて混和し、ゲル軟膏剤とした。
【００２２】
〔実施例６〕 ゲル軟膏剤
（重量％）
カルボキシビニルポリマー １．５
トリエタノールアミン ２．０
エタノール ４０．０
ケトプロフェン ３．０
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール １．０
精製水 残量
上記成分をミキサーにて混和し、ゲル軟膏剤とした。
【００２３】
〔実施例７〕 ゲル軟膏剤
（重量％）
カルボキシビニルポリマー １．５
トリエタノールアミン ２．０
エタノール ４０．０
ケトプロフェン ３．０
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール ２．０
精製水 残量
上記成分をミキサーにて混和し、ゲル軟膏剤とした。
【００２４】
〔実施例８〕 ゲル軟膏剤
（重量％）
カルボキシビニルポリマー １．５
トリエタノールアミン ２．０
エタノール ４０．０
インドメタシン １．０
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール ０．５
精製水 残量
上記成分をミキサーにて混和し、ゲル軟膏剤とした。
【００２５】
〔実施例９〕 ゲル軟膏剤
（重量％）
カルボキシビニルポリマー １．５
トリエタノールアミン ２．０
エタノール ４０．０
インドメタシン １．０
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール １．０
精製水 残量
上記成分をミキサーにて混和し、ゲル軟膏剤とした。
【００２６】
〔実施例１０〕 ゲル軟膏剤
（重量％）
カルボキシビニルポリマー １．５
トリエタノールアミン ２．０
エタノール ４０．０
インドメタシン １．０
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール ２．０
精製水 残量
上記成分をミキサーにて混和し、ゲル軟膏剤とした。
【００２７】
〔実施例１１〕 軟膏剤
（重量％）
ポリエチレングリコール４００ ４５．５
ポリエチレングリコール４０００ ４５．５
ミリスチン酸イソプロピル ５．０
ピロキシカム １．０
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール ３．０
上記成分をミキサーにて混和し、軟膏剤とした。
【００２８】
〔実施例１２〕 軟膏剤
（重量％）
ポリエチレングリコール４００ ４５．５
ポリエチレングリコール４０００ ４５．５
ミリスチン酸イソプロピル ５．０
メロキシカム １．０
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール ３．０
上記成分をミキサーにて混和し、軟膏剤とした。
【００２９】
〔実施例１３〕 クリーム剤
（重量％）
ペンタスルホン酸デカグリセリル １．０
ステアリン酸 ３．５
ベヘニルアルコール ２．５
パルミチン酸セチル ３．０
スクワラン ８．０
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル ８．０
１，３−ブチレングリコール ３．０
グリセリン ３．０
フルルビプロフェン １．０
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール ３．０
精製水 残量
上記成分をミキサーにて混和し、クリーム剤とした。
【００３０】
〔実施例１４〕 クリーム剤
（重量％）
白色ワセリン ２５．０
ステアリルアルコール ２２．０
プロピレングリコール １２．０
ラウリル硫酸ナトリウム １．５
フルルビプロフェン １．０
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール ３．０
精製水 残量
上記成分をミキサーにて混和し、クリーム剤とした。
【００３１】
〔実施例１５〕 ローション剤
（重量％）
エタノール ５０．０
１，３−ブチレングリコール ５．０
塩化カルプロニウム １．０
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール ０．１
精製水 残量
上記成分をミキサーにて混和し、ローション剤とした。
【００３２】
〔実施例１６〕 ローション剤
（重量％）
エタノール ５０．０
プロピレングリコール ５．０
ミノキシジル １．０
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール ０．３
精製水 残量
上記成分をミキサーにて混和し、ローション剤とした。
【００３３】
〔実施例１７〕 リニメント剤
（重量％）
エタノール ４５．０
濃グリセリン ２．５
フェルビナク ３．０
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール ０．３
精製水 残量
上記成分をミキサーにて混和し、リニメント剤とした。また、同様に操作し、スプレー用容器に充填し、ノンガススプレー剤とした。
【００３４】
〔実施例１８〕 エアゾール剤
（重量％）
エタノール ５５．０
クロタミトン ５．０
インドメタシン １．０
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール ０．３
精製水 残量
上記成分をミキサーにて混和し、耐圧容器に入れ、ジメチルエーテルを充填し、エアゾール剤とした。
【００３５】
〔実施例１９〕 スティック剤
（重量％）
ステアリン酸ナトリウム ７．０
イソプロパノール ５．０
１，３−ブチレングリコール ６５．０
フェルピナク １．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 １．０
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール ７．０
精製水 残量
上記成分をミキサーにて加熱しながら混和し、均一な溶液とし、これを冷却し、固化させ、スティック剤とした。
【００３６】
〔比較例１〕 ゲル軟膏剤
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールを配合しない以外は、実施例５と全く同様の配合及び製造法でゲル軟膏剤を調製した。
〔比較例２〕 ゲル軟膏剤
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールの替わりにｌ−メントールを配合した以外は、実施例５と全く同様の配合及び製造法でゲル軟膏剤を調製した。
〔比較例３〕 ゲル軟膏剤
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールの替わりにｌ−メントールを配合した以外は、実施例６と全く同様の配合及び製造法でゲル軟膏剤を調製した。
【００３７】
〔比較例４〕 ゲル軟膏剤
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールの替わりにｌ−メントールを配合した以外は、実施例７と全く同様の配合及び製造法でゲル軟膏剤を調製した。
〔比較例５〕 ゲル軟膏剤
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールを配合しない以外は、実施例８と全く同様の配合及び製造法でゲル軟膏剤を調製した。
〔比較例６〕 ゲル軟膏剤
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールの替わりにｌ−メントールを配合した以外は、実施例８と全く同様の配合及び製造法でゲル軟膏剤を調製した。
【００３８】
〔比較例７〕 ゲル軟膏剤
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールの替わりにｌ−メントールを配合した以外は、実施例９と全く同様の配合及び製造法でゲル軟膏剤を調製した。
〔比較例８〕 ゲル軟膏剤
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールの替わりにｌ−メントールを配合した以外は、実施例１０と全く同様の配合及び製造法でゲル軟膏剤を調製した。
〔比較例９〕 パップ剤
２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールの替わりにｌ−メントールを配合した以外は、実施例４と全く同様の配合及び製造法でパップ剤を調製した。
【００３９】
〔試験例１〕
実施例５〜１０のゲル軟膏剤及び比較例１〜８のゲル軟膏剤について、ヘアレスマウス皮膚透過試験を行った。試験方法はフランツ型セルにヘアレスマウス摘出皮膚を装着して、ドナーセルに製剤０．５ｍLを、レシーバーセルにリン酸緩衝生理食塩液４ｍLを適用した。実験は３２℃で行った。一定時間ごとに、レシーバー溶液の一部を採取し、レシーバー側に透過した薬物量を、ＨＰＬＣで定量した。試験結果についてケトプロフェンの透過速度及びラグタイムを表１に、インドメタシンの透過速度及びラグタイムを表２に示す。
【００４０】
【表１】
【００４１】
薬効成分をケトプロフェンとした場合、清涼化剤を配合していない比較例１の透過速度１１４．８（μｇ／ｃｍ2／ｈｒ）に対して、清涼化剤に２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールをそれぞれ０．５重量％、１．０重量％、２．０重量％配合した実施例５、実施例６、実施例７における透過速度の増加率は３０％、５１％、８４％であり、ほとんど経皮吸収速度には影響を及ぼさなかった。
一方、清涼化剤にｌ−メントールを同様に配合した比較例２、比較例３、比較例４における透過速度の増加率は、７０％、２８４％、３７３％と、経皮吸収速度に大きく影響した。
【００４２】
【表２】
【００４３】
薬効成分をインドメタシンとした場合、清涼化剤を配合していない比較例５の透過速度１６．５（μｇ／ｃｍ2／ｈｒ）に対して、清涼化剤に２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールをそれぞれ０．５重量％、１．０重量％、２．０重量％配合した実施例８、実施例９、実施例１０における透過速度の増加率は８％、６１％、２２０％と、ほとんど経皮吸収速度には影響を及ぼさなかった。
一方、清涼化剤にｌ−メントールを同様に配合した比較例６、比較例７、比較例８における透過速度の増加率は、２１２％、９００％、９８５％と、経皮吸収速度に大きく影響した。
【００４４】
〔試験例２〕
実施例４のパップ剤及び比較例９のパップ剤について、官能評価試験を行った。試験方法はパップ剤を肩に貼付し、その生理学的清涼効果とにおいを比較検討した。表３に示す判定項目で試験した。被験者の回答した点数を合計して、平均値を示した官能評価結果を表４に示す。
【００４５】
【表３】
【００４６】
【表４】
【００４７】
以上の結果から明らかなように、清涼化剤として２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールを配合した実施例４の外用製剤は、ｌ−メントールを配合した比較例９に対して、清涼感の強さは同等に保ちながらも、においの強さは約６分の１となった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
外用製剤であって、
（１）薬効成分、及び
（２）ハッカ臭が抑制されており、かつ上記薬効成分の経皮吸収速度に実質的に影響を与えない清涼化剤を含む外用製剤。
【請求項２】
上記清涼化剤が２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール又はその誘導体である請求項１に記載の外用製剤。
【請求項３】
上記清涼化剤が２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールである請求項１に記載の外用製剤。
【請求項４】
上記清涼化剤の配合量が、外用製剤の組成物全重量に対して０．０００１〜２０重量％である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の外用製剤。
【請求項５】
薬効成分が、非ステロイド系抗炎症剤及びその誘導体、骨格筋弛緩剤、及び血管拡張剤からなる群から選ばれる１又は２以上の薬効成分である請求項１ないし４のいずれか１項に記載の外用製剤。
【請求項６】
貼付剤、固形製剤、半固形製剤、液剤、又はスプレー剤の形態である請求項１ないし５のいずれか１項に記載の外用製剤。
【請求項１】
外用製剤であって、
（１）薬効成分、及び
（２）ハッカ臭が抑制されており、かつ上記薬効成分の経皮吸収速度に実質的に影響を与えない清涼化剤を含む外用製剤。
【請求項２】
上記清涼化剤が２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール又はその誘導体である請求項１に記載の外用製剤。
【請求項３】
上記清涼化剤が２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールである請求項１に記載の外用製剤。
【請求項４】
上記清涼化剤の配合量が、外用製剤の組成物全重量に対して０．０００１〜２０重量％である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の外用製剤。
【請求項５】
薬効成分が、非ステロイド系抗炎症剤及びその誘導体、骨格筋弛緩剤、及び血管拡張剤からなる群から選ばれる１又は２以上の薬効成分である請求項１ないし４のいずれか１項に記載の外用製剤。
【請求項６】
貼付剤、固形製剤、半固形製剤、液剤、又はスプレー剤の形態である請求項１ないし５のいずれか１項に記載の外用製剤。
【公開番号】特開２００６−１７６５０２（Ｐ２００６−１７６５０２Ａ）
【公開日】平成１８年７月６日（２００６．７．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−３４１３１２（Ｐ２００５−３４１３１２）
【出願日】平成１７年１１月２８日（２００５．１１．２８）
【出願人】（０００１７４６２２）埼玉第一製薬株式会社 (31)
【出願人】（０００００２８３１）第一製薬株式会社 (129)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年７月６日（２００６．７．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１１月２８日（２００５．１１．２８）
【出願人】（０００１７４６２２）埼玉第一製薬株式会社 (31)
【出願人】（０００００２８３１）第一製薬株式会社 (129)
【Ｆターム（参考）】
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