多官能性ポリオキシアルキレン化合物、その製造方法及び中間体
【課題】安定な結合で形成され、一本鎖に分解しにくく、コア骨格に不斉炭素のない多官能性ポリオキシアルキレン化合物を提供する。
【解決手段】下記式（１）で示される、多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
（式中、Ｌ１及びＬ２は、エステル結合等をアルキレン鎖中又は末端に有していてもよいアルキレン基、Ｘは化学反応可能な官能基を示す。ｍ、ｎはオキシアルキレン基の平均付加モル数でｍは５〜１０００、ｎは０〜１０００を示す。）
【解決手段】下記式（１）で示される、多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
（式中、Ｌ１及びＬ２は、エステル結合等をアルキレン鎖中又は末端に有していてもよいアルキレン基、Ｘは化学反応可能な官能基を示す。ｍ、ｎはオキシアルキレン基の平均付加モル数でｍは５〜１０００、ｎは０〜１０００を示す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体関連物質を修飾する用途に使用される多官能性ポリオキシアルキレン化合物、その製造方法、及び該ポリオキシアルキレン化合物の中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドラッグデリバリーシステムは、理想的な薬剤の投与形態として様々な疾患に対する治療応用が進められている。中でも、ポリエチレングリコールによって薬剤を修飾することにより、血中滞留性を向上させる開発は幅広く為されており、インターフェロンやＧＣＳＦといったサイトカインをポリエチレングリコール修飾した薬剤も上市され、幅広く使用されている。
一般的に体内に投与された薬剤の消失経路としては、腎糸球体からのろ過排泄やクッパー細胞に代表される細網内皮系（ＲＥＳ系）による処理が挙げられる。糸球体はサイズ依存的なろ過膜として機能しているため、薬剤をポリオキシアルキレン修飾し、サイズを大きくすることでろ過排泄経路を回避することができる。また、ＲＥＳ系においては、非特異的な相互作用（オプソニン作用）によるＲＥＳ認識により貪食されてしまうが、ポリオキシアルキレン修飾体は生体成分との相互作用が低いためにＲＥＳ認識を回避することができる。このような理由から、ポリオキシアルキレン誘導体は、血中滞留性を長期化するためのＤＤＳ素材として広く用いられている。
従来、ポリオキシアルキレン誘導体においては、メトキシポリエチレングリコールの末端に反応性官能基を1個有するタイプの誘導体が一般的であったが、近年、近位の反応性官能基を２個有するポリオキシアルキレン誘導体が開発されている。当該誘導体は、近位に官能基を２個有することで、金属原子をキレートさせたり、抗体フラグメントをそれぞれに結合させて擬似抗体として作用させたり、また、低分子薬物の結合量を増やすことができる効果がある。
【０００３】
特許文献１には下式で表される、３級炭素を介し、２つの反応性官能基、１つのポリオキシアルキレン鎖が結合した化合物が開示されている。
ＰＯＬＹ−Ｙ−ＣＨＸＸ‘ （Ｘ、Ｘ’は反応性官能基）
ポリオキシアルキレン修飾体の特徴である血中滞留性は、分子量が大きいほど向上することが知られている一方、分子量が数万のレベルになると薬剤溶液の粘度が上昇してしまい、製剤設計が困難となるという問題点があった。
また、開示されている合成法では、メトキシポリエチレングリコールの末端水酸基へ２つの官能基を導入している。この方法の場合、ポリマー末端への導入反応になるため、官能基導入率が低くなり、ポリオキシアルキレン誘導体の純度が低下する恐れがある。
また、３級炭素についた水素は酸性度が高く、塩基によって３級カチオンが生成、副反応を引き起こしやすくなるという問題点があった。
特許文献２には、ポリエチレングリコールの両末端にアミド結合を介して分岐鎖、薬剤を導入した構造が開示されている。
特許文献３、４には、メトキシポリエチレングリコール末端を活性化後、１、３―ジアミノプロパノールのようなアミノ基含有コア骨格化合物と反応させてウレタン結合を介してポリエチレングリコール鎖を導入後、残った水酸基へ複数の官能基を導入した化合物が開示されている。
特許文献５でも同様に、メトキシポリエチレングリコール末端を活性化後、コア骨格化合物と反応させてウレタン結合を介してポリエチレングリコール鎖を導入後、残った官能基へ複数の官能基を導入した化合物が開示されている。
これらに開示されている誘導体は、ポリオキシアルキレン鎖とリジンのようなコア骨格化合物をアミド結合やカーバメート結合、エステル結合で結合させており、これらの結合は保存中、あるいはアルカリ条件下での反応中に加水分解を受けやすく、結果ポリオキシアルキレン鎖が解離してしまう問題点があった。
また、これらの製造においては、リジンのようなコア骨格化合物に反応性ポリオキシアルキレン誘導体を反応させる工程を経由するため、ポリオキシアルキレン鎖の導入数が異なる不純物が発生してしまう問題点があった。このような高分子化合物同士の精製は工業的に困難である。
また、開示されている化合物においては、コア骨格に不斉炭素が存在しており、これは薬物への結合、医薬品への展開を考慮した場合、均一でないという問題点があった。
このような背景から、安定性が高く、分子内に不斉炭素が無いため均一性が得やすく、分子量が大きくなっても低粘度である多官能性ポリオキシアルキレン化合物が求められていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第９９／４５９６４号パンフレット
【特許文献２】米国特許第６１５３６５５号公報
【特許文献３】米国特許第６２５１３８２号公報
【特許文献４】米国特許第６８２４７６６号公報
【特許文献５】国際公開第２００５／０６１００５号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明が解決しようとする課題は、安定な結合で形成され、一本鎖に分解しにくく、コア骨格に不斉炭素のない多官能性ポリオキシアルキレン化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題につき鋭意研究の結果、特定の化学構造を有する多官能性ポリオキシアルキレン化合物が、不斉炭素を持たないために均一性に優れ、安定性が高く、分子量増大によっても粘度上昇を来さないことを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下のとおりのものである。
（Ａ）下記式（１）で示される、多官能性ポリオキシアルキレン化合物
【０００７】
【化１】
【０００８】
（式中、Ｚはペンタエリスリトール又はジペンタエリスリトールの脱水酸基残基を示し、Ｒは炭素数１〜２４の炭化水素基、ＯＡ１及びＯＡ２は炭素数２〜４のオキシアルキレン基、Ｌ１及びＬ２は、エステル結合、ウレタン結合、アミド結合、エーテル結合、カーボネート結合、２級アミノ基、ウレア結合、チオエーテル結合、もしくはチオエステル結合をアルキレン鎖中又は末端に有していてもよいアルキレン基、Ｘは化学反応可能な官能基を示す。Ｒ、ＯＡ１、ＯＡ２、Ｌ１、Ｌ２は一分子中で互いに同一又は異なっており、ｍ、ｎはオキシアルキレン基の平均付加モル数でｍは５〜１０００、ｎは０〜１０００を示す。ｐ、ｑは０又は１を示す。ｒ１＋ｒ２＝４又は６であり、ｒ１及びｒ２は２以上の整数である。）
（Ｂ）下記式（２）で表される、式（１）の化合物の中間体であるポリオキシアルキレン化合物。
【０００９】
【化２】
【００１０】
（式中、Ｚはペンタエリスリトール又はジペンタエリスリトールの脱水酸基残基を示し、Ｒは炭素数１〜２４の炭化水素基、ＯＡ１及びＯＡ２は炭素数２〜４のオキシアルキレン基、Ｌ２は、エステル結合、ウレタン結合、アミド結合、エーテル結合、カーボネート結合、２級アミノ基、ウレア結合、チオエーテル結合、もしくはチオエステル結合をアルキレン鎖中又は末端に有していてもよいアルキレン基を示す。Ｒ、ＯＡ１、ＯＡ２、Ｌ２は一分子中で互いに同一又は異なっており、ｍ、ｎはオキシアルキレン基の平均付加モル数でｍは５〜１０００を示し、ｎは０〜１０００を示し、ｑは０又は１を示す。ｒ１＋ｒ２＝４又は６であり、ｒ１及びｒ２は２以上の整数である。）
【発明の効果】
【００１１】
本発明による新規な多官能性ポリオキシアルキレン化合物（１）は、骨格がすべてエーテル結合で形成されており、ポリオキシアルキレン鎖の分岐点が４級炭素で形成されているため、１本鎖に分解しにくく化学構造上の安定性が高い。また、ポリオキシアルキレン鎖を複数本有するため、分子量が大きくなった場合でも粘度が上昇しにくく、コア骨格に不斉炭素がないため、均一性にも優れる。さらに、ポリオキシアルキレン鎖をアルキレンオキシドの付加重合で合成するため、反応性官能基をもった高分子不純物が生成しにくい。
したがって、本発明の化合物を生体関連物質と結合させた薬剤は、高分子量としても粘度上昇し難く、均一性に優れ、不純物も低減されるため、ドラッグデリバリーシステムにおける製剤設計上極めて有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の式（１）におけるＺはペンタエリスリトール、又はジペンタエリスリトールの脱水酸基残基であり、Ｚがペンタエリスリトールの場合、ｒ１＋ｒ２＝４であり、好ましくはｒ１＝ｒ２＝２の２官能の誘導体である。Ｚがジペンタエリスリトールの場合、ｒ１＋ｒ２＝６であるが、好適な実施形態においてはｒ１＝２、ｒ２＝４の２官能誘導体、又はｒ１＝４、ｒ２＝２の４官能誘導体である。
式（１）のポリオキシアルキレン化合物におけるＲは、炭素数１〜２４の炭化水素基であり、具体的な炭化水素基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第三ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、２−エチルヘキシル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、エイコシル基、ヘンエイコシル基、ドコシル基、トリコシル基、テトラコシル基、ベンジル基、クレジル基、ブチルフェニル基、ドデシルフェニル基等が挙げられ、好ましくは炭素数１〜１０の炭化水素基、より好ましくはメチル基、エチル基であり、更に好ましくはメチル基である。
【００１３】
ＯＡ1、ＯＡ2は、炭素数２〜４のオキシアルキレン基を示す。具体的には、オキシエチレン基、オキシプロピレン基、オキシブチレン基、オキシテトラメチレン基などが挙げられる。ＯＡ1とＯＡ2は同一であっても異なっていてもよく、また２種以上のオキシアルキレン基からなる場合、ランダム状に付加していてもブロック状に付加していてもよい。オキシアルキレン基の炭素数の少ない方がより親水性が高く、好ましくはオキシエチレン基、オキシプロピレン基であり、より好ましくはオキシエチレン基である。ｍ、ｎはオキシアルキレン基の平均付加モル数である。ｍは５〜１０００であり、好ましくは１０〜１０００、更に好ましくは５０〜８００であり、最も好ましくは１００〜８００である。ｎは０〜１０００であり、好ましくは０〜５００である。好適な実施形態としては、ｎは０が好ましい。他の好適な実施形態においては１〜５００であり、更に好適な実施形態として、ｎは１００〜５００である。
式中、ｐ、ｑは０又は１を示す。
【００１４】
式中、Ｘは生体関連物質と化学結合可能な基を示し、求電子性官能基、もしくは求核性官能基であり、生体関連物質と共有結合を形成可能な基であれば特に制限されない。例えば、J. Milton Harris著 “POLY(ETYLENE GLYCOL)
CHEMISTRYや、”Greg T. Hermanson著“Bioconjugate
Techniques second edition”(2008)や、Francesco M. Veronese著“Pegylated Protein
Drug:basic Science and Clinical Application”(2009)などに記載されている官能基が挙げられる。
生体関連物質とは、生体に関連した物質を意味する。生体に関連した物質とは、生理活性を有するタンパク質、酵素、遺伝子、核酸、ポリペプチド、オリゴペプチド、アミノ酸、サイトカイン、ホルモン、抗体やそれらの誘導体を示す。また、リン脂質誘導体や抗癌剤などの薬剤も含む。
Ｘの好ましい例を挙げれば、上記に挙げた生体関連物質のアミノ基、メルカプト基、アルデヒド基、不飽和結合又はアジド基と化学反応可能な官能基であれば特に制限されない。
更に具体的には、活性エステル、活性カーボネート、アルデヒド、イソシアネート、イソチオシアネート、エポキシド、チオール、マレイミド、ヒドラジド、ジチオピリジン、スルホン、アミン、オキシアミン、α―ハロアセチル、カルボン酸、不飽和結合、アジドなどを含む官能基が挙げられる。
さらに言えば、生体関連物質のアミノ基と反応可能な官能基は、活性エステル、活性カーボネート、アルデヒド、イソシアネート、イソチオシアネート、エポキシド、マレイミド、ジチオピリジン、スルホン、カルボン酸、不飽和結合であり、生体関連物質のメルカプト基と反応可能な官能基は、活性エステル、活性カーボネート、アルデヒド、イソシアネート、イソチオシアネート、エポキシド、チオール、マレイミド、ジチオピリジン、スルホン、ヨードアセトアミド、カルボン酸、不飽和結合であり、生体関連物質のカルボキシル基、アルデヒド基と反応可能な官能基は、チオール、アミン、オキシアミン、生体関連物質の不飽和結合と反応可能な官能基は、アミン、チオール、アジドであり、生体関連物質のアジド基と反応可能な官能基は、不飽和結合である。
活性エステルとは−ＣＯ−（ＥＷ１）で表されるカルボン酸が活性化された化合物であり、好ましい活性エステルとしては群(Ｉ)の（ａ）や、（ＥＷ１）成分として1-ヒドロキシベンゾトリアゾールやカルボニルイミダゾールを有する化合物が挙げられる。活性カーボネートとは−ＯＣＯＯ（ＥＷ２）で表される、（ＥＷ２）に電子吸引基を有するカーボネート化合物であり、好ましい活性カーボネートとしては群(Ｉ)の（ｂ）が挙げられる。
【００１５】
好適な実施形態においては、Ｘは、群（I）、群（II）、群（III）、群（IV）、群（V）で示される基である。
群（I） 生体関連物質のアミノ基と反応可能な官能基
下記の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）
群（II） 生体関連物質のメルカプト基と反応可能な官能基
下記の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）
群（III） 生体関連物質のカルボキシル基、アルデヒド基と反応可能な官能基
下記の（ｇ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）
群（IV） 生体関連物質の不飽和結合と反応可能な官能基
下記の（ｇ）、（ｋ）、（ｍ）、（ｎ）
群（V） 生体関連物質のアジド基と反応可能な官能基
下記の（ｊ）
【００１６】
【化３】
【００１７】
Ｙ１は水素原子又は炭素数１〜５の炭化水素基、Ｙ３は水素原子又は炭素数１〜５の炭化水素基を示す。具体的な炭化水素基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第三ブチル基、ペンチル基が挙げられる。
Ｙ２は炭素数１〜１０のハロゲン原子を含んでも良い炭化水素基を示し、具体的な炭素数１〜１０のハロゲン原子を含んでも良い炭化水素基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第三ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ベンジル基、４−メチルフェニル基、トリフルオロメチル基、２,２,２―トリフルオロエチル基、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、ビニル基、クロロエチル基、ブロモエチル基、ヨードエチル基等の基が挙げられるが、好ましくはメチル基、ビニル基、４−メチルフェニル基、２,２,２―トリフルオロエチル基である。
ＷはＣｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン原子である。
Ｙ４は水素原子又はスルホニル基を示し、好ましくは水素原子である。
【００１８】
式（１）におけるＬ１は官能基Ｘとポリオキシアルキレン鎖間のリンカーであり、また式（１）、（２）におけるＬ２はペンタエリスリトール、あるいはジペンタエリスリトールの脱水酸基残基とポリオキシアルキレン鎖間のリンカーであり、これらは共有結合であれば特に制限は無く、リンカーとして通常用いられる結合であればいずれでもよいが、好ましくはアルキレン基単独、又はエステル結合、ウレタン結合、アミド結合、エーテル結合、カーボネート結合、２級アミノ基、ウレア結合、チオエーテル結合、もしくはチオエステル結合をアルキレン鎖中又は末端に有するアルキレン基が挙げられる。アルキレン基の炭素数は、好ましくは１〜２４である。アルキレン基の好ましい例としては、(ｚ１)のような構造が挙げられる。エーテル結合を有するアルキレン基の好ましい例としては、(ｚ２)、（ｚ３）のような構造が挙げられる。エステル結合を有するアルキレン基の好ましい例としては、(ｚ４)のような構造が挙げられる。ウレタン結合を有するアルキレン基の好ましい例としては、(ｚ５)のような構造が挙げられる。アミド結合を有するアルキレン基の好ましい例としては、(ｚ６)のような構造が挙げられる。２級アミノ基を有するアルキレン基の好ましい例としては、(ｚ７)のような構造が挙げられる。ウレア結合を有するアルキレン基の好ましい例としては、（ｚ８）のような構造が挙げられる。チオエーテル結合を有するアルキレン基の好ましい例としては、（ｚ９）のような構造が挙げられる。チオエステル結合を有するアルキレン基の好ましい例としては、（ｚ１０）のような構造が挙げられる。
各式において、ｓは０〜１２の整数である。（ｚ２）、（ｚ４）、（ｚ５）、（ｚ７）、（ｚ８）、（ｚ９）、（ｚ１０）における好ましいｓの範囲は、０、又は１〜１２であり、例えばタンパク質内部のような疎水性環境で結合させたい場合は、ｓは大きい方が好ましく、親水性環境で結合させたい場合はｓは小さい方が好ましい。（ｚ１）、（ｚ３）、（ｚ６）における好ましいｓの範囲は、１〜１２であり、結合させる環境でｓを選択する。（ｚ６）、（ｚ７）、（ｚ８）、（ｚ９）、（ｚ１０）におけるｓは同一であっても異なっていても良い。
【００１９】
【化４】
【００２０】
式（２）で表される中間体において、Ｒ、ＯＡ1、ＯＡ2、Ｌ２、ｍ、ｎ、ｑ、ｒ１、ｒ２は前述と同じである。
【００２１】
【化５】
【００２２】
本発明のポリオキシアルキレン化合物（２）は、例えば次のようにして製造することができる。
Ｚがペンタエリスリトール脱水酸基残基の場合、次のようにして製造することができる。非プロトン性溶媒中、酸触媒存在下、ペンタエリスリトールに２,２−ジメトキシプロパンを反応させ、２つの水酸基だけが環状アセタール化した２,２−ジメチル−５,５−ビス（ヒドロキシメチル）−１,３−ジオキサンを得ることができる。
反応溶媒は非プロトン性溶媒であれば特に制限されないが、ペンタエリスリトールが溶解しにくいため、Ｎ,Ｎ’−ジメチルホルムアミドなどの高極性溶媒が好ましい。酸触媒については、特に制限されないが、一般的なケタール化反応で用いられるｐ−トルエンスルホン酸が好ましい。
仕込みモル比については、ペンタエリスリトール１モルに対して２,２−ジメトキシプロパンが０．８〜１．２モルであり、好ましくは等モルである。仕込み方法は、ペンタエリスリトールと溶媒、酸触媒を混合して加温、均一状態で２,２-ジメトキシプロパンを反応させても良いし、ペンタエリスリトールを細かい結晶として溶媒へ分散させてから反応させても良い。
【００２３】
反応後の粗生成物には４つの水酸基すべてが環状アセタール化した化合物や原料ペンタエリスリトールなどの不純物が存在するが、固液抽出、吸着剤、カラムクロマトグラフィーなどで精製することができる。固液抽出については、粗生成物を目的物が溶解しない非極性溶媒に分散、洗浄することで、４つの水酸基すべてが環状アセタール化した化合物を除去することができる。非極性溶媒については、目的物が溶解しない溶媒であれば特に制限されないが、ヘキサン、ヘプタンが好ましい。また、粗生成物を極性溶媒に溶解させることで、目的物のみ溶解させて原料ペンタエリスリトールをろ別することができる。極性溶媒については、目的物が溶解し、ペンタエリスリトールが不溶である溶媒であれば特に制限されないが、酢酸エチルが好ましい。固液抽出については、ソックスレー抽出器を用いても良い。
また、吸着剤については特に制限されないが、水酸基との相互作用のある無機系吸着剤は、酸化アルミニウム、二酸化ケイ素、アルミニウムとケイ素からなる複合酸化物であり、好ましい具体例としては、活性アルミナ、シリカゲル、協和化学工業(株)製のキョーワードシリーズのキョーワード２００Ｂ、キョーワード７００が挙げられる。
さらに、カラムクロマトグラフィーを用いても精製可能である。
上記のような手段で精製し、水酸基２個が選択的に保護された目的物を得ることができるが、アルキレンオキシド重合前の原料中に不純物が残存したままでアルキレンオキシド付加、官能基化を行うと、低分子の反応性不純物や４本鎖の非反応性不純物となり、これらは最終薬剤のポリオキシアルキレン修飾体の純度、均一性を著しく低下させる。
【００２４】
このようにして、水酸基２個が選択的に保護された２,２−ジメチル−５,５−ビス（ヒドロキシメチル）−１,３−ジオキサンを得ることができる。２つの水酸基保護基に関しては特に限定されないが、イソプロピリデン基やベンジリデン基で水酸基２個を同時に保護しても良いし、ベンジル基やｔ−ブチル基などの公知の保護基で水酸基を２個選択的に保護しても良い。得られたアルキレンオキシド重合前の原料はシリカゲルカラムなどで精製しても良い。残った２つの水酸基へアルキレンオキシドを５〜１０００モル重合させ、末端をアルキルエーテル化する。次いで、保護基を脱保護し、新たに生成した水酸基へアルキレンオキシドを０〜１０００モル重合させて得ることができる。
保護基をイソプロピリデン基とした場合の化合物（２）の製造経路を下記に示す。
【００２５】
【化６】
【００２６】
また、化合物（２）は次のような方法でも製造することができる。
例えば２,２−ジメチル−５,５−ビス（ヒドロキシメチル）−１,３−ジオキサンのようなペンタエリスリトールの２つの水酸基を同時に保護した化合物へアルキレンオキシドを５〜１０００モル重合させ、末端をアルキルエーテル化した後に脱保護する。新たに生成した２個の水酸基をp-ニトロフェニルカーボネートやＮ−ヒドロキシスクシンイミジル基等の官能基で活性化後、片末端をベンジル基やt-Ｂｕ基等で保護したアミノポリオキシアルキレン化合物と反応させ、次いで、ベンジル基やt-Ｂｕ基等の保護基を脱保護し、式（２）の化合物を得ることができる。
【００２７】
【化７】
【００２８】
上記にはＺがペンタエリスリトール脱水酸基残基の例を挙げたが、Ｚがジペンタエリスリトール脱水酸基残基の場合、例えば下記のような方法で４つの水酸基を有する化合物（２）を得ることができる。ジペンタエリスリトールの水酸基を２つのイソプロピリデン基などの保護基で保護し、残った水酸基へアルキレンオキシドを５〜１０００モル重合させて、末端をアルキルエーテル化する。イソプロピリデン基を脱保護し、新たに生成した４つの水酸基へアルキレンオキシドを０〜１０００モル重合させて、化合物（２）を得ることができる。
【００２９】
【化８】
【００３０】
また、下記にはＺがジペンタエリスリトール脱水酸基残基の場合において、２つの水酸基を有する化合物（２）の合成方法を示す。ジペンタエリスリトールの水酸基を２つのイソプロピリデン基などの保護基で保護し、残った水酸基へアルキレンオキシドを０〜１０００モル重合させて、末端をベンジル基等の水酸基保護基で保護する。イソプロピリデン基を脱保護し、新たに生成した４つの水酸基へアルキレンオキシドを５〜１０００モル重合させ、末端をアルキルエーテル化する。次いでベンジル基を脱保護し、化合物（２）を得ることができる。
【００３１】
【化９】
【００３２】
この様に、コア骨格化合物へポリマーであるポリオキシアルキレン誘導体を反応させる従来技術の製造方法に対し、本願のようなアルキレンオキシド付加重合反応を用いることで、高収率、かつ工業的に適した方法で、高純度の多官能性ポリオキシアルキレン化合物を製造することができる。
このようにして得られた式（２）の化合物は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
【００３３】
ついで、化合物（２）の水酸基を、生体関連物質と化学反応可能な基へ官能基化することで、本発明の式（１）の多官能性ポリオキシアルキレン化合物を製造することができる。
以下の記載において、官能基Ｘが（ａ）〜（ｎ）である式（１）の化合物を、それぞれ、（ａ）体、・・・（ｎ）体、又は官能基名を付して「アミン体（ｋ）」等と表記することがある。
以下に官能基（ａ）〜（ｎ）の導入方法を詳細に説明する。（ａ）〜（ｎ）の導入に関しては、（ａ）〜（ｎ）体自体を中間体として、更に他の化合物と反応させて、本発明の化合物（１）を得ることもできる。例えば、（ｋ）の官能基を有する中間体を原料とし、（ａ）や（ｄ）の官能基を有する化合物を得ることができる。
以下、本発明の化合物（１）の合成方法を詳細に説明する。
【００３４】
[Ｘが（ｂ）又は（ｅ）である化合物（１）の製造方法]
化合物（２）とトルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルーメチルエーテル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、もしくは炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム等の無機塩基と下記一般式（ｂ１)、(ｅ１)で示される化合物のいずれかと反応させることで、それぞれ（ｂ）体、（ｅ）体を導入することができる。また、上記有機塩基、無機塩基は用いなくとも良い。有機塩基、無機塩基の使用割合は、特に制限はないが、化合物（２）に対して等モル以上が好ましい。また、有機塩基を溶媒として用いてもよい。(ｂ１)、(ｅ１)におけるＷ２はＣｌ、Ｂｒ、Ｉより選択されるハロゲン原子であり、好ましくはＣｌである。
一般式(ｂ１)、(ｅ１)で示される化合物の使用割合は、特に制限はないが、化合物(２)に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５０モルの範囲で反応させるのが好ましい。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。生成した化合物は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
【００３５】
【化１０】
【００３６】
（Ｗ２はＣｌ、Ｂｒ、Ｉより選択されるハロゲン原子を示す。Ｙ２は炭素数１〜１０の、ハロゲン原子が置換されていてもよい炭化水素基を示す。）
また、トルエンなどの非プロトン性溶媒中、強塩基存在下、化合物（２）とジビニルスルホンを反応させることで、官能基（ｅ）を導入することができる。強塩基については、無機塩基、有機塩基いずれでも良く、特に制限はない。強塩基の使用割合は、特に制限はないが、化合物(２)に対して等モル以上が好ましい。ジビニルスルホンの使用割合に特に制限はないが、化合物（２）に対して等モル以上が好ましく、ダイマーの副生を防止するため、１０当量以上の過剰量を用いるのが好ましい。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜４０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。生成した化合物は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
【００３７】
[Ｘが（ｆ）である化合物（１）の製造方法]
化合物（２）や後述するアミン体（ｋ）を無水コハク酸や無水グルタル酸等のジカルボン酸無水物と反応させることで、カルボキシル体（ｆ）を得ることができる。
化合物（２）やアミン体（ｋ）とジカルボン酸無水物との反応は、上述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中で行う。ジカルボン酸無水物の使用割合は、特に制限はないが、化合物（２）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。
反応にはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基や炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を触媒として用いてもよい。触媒の使用割合は化合物（２）に対して０．１〜５０質量％が好ましく、さらに好ましくは０．５〜２０質量％である。このようにして生成したカルボキシル体(f)は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよいし、縮合反応の原料として用いる場合は、そのまま用いても良い。
【００３８】
化合物（２）を、６-ブロモヘキサン酸エチルや７-ブロモヘプタン酸エチル等のハロゲン置換カルボン酸エステルと反応させることで、カルボキシル体（ｆ）を得ることができる。化合物（２）とハロゲン置換カルボン酸エステルとのエーテル化反応は、上述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中で行う。ハロゲン置換カルボン酸エステルの使用割合は、特に制限はないが、化合物（２）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜３０モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。反応にはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基や炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を触媒として用いてもよい。触媒の使用割合は化合物（２）に対して０．１〜５００質量％が好ましく、さらに好ましくは０．５〜３００質量％である。エーテル化後、有機塩基の場合は水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の水溶液を、無期塩基の場合は、水を追加してエステルの加水分解を行う。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１００℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。反応後、塩酸や硫酸等で中和を行う。このようにして生成したカルボキシル体（ｆ）は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよいし、縮合反応の原料として用いる場合は、そのまま用いても良い。
【００３９】
[Ｘが（ａ）である化合物（１）の製造方法]
カルボキシル体（ｆ）を、ＤＣＣ、ＥＤＣ等の縮合剤存在下、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドと縮合反応させることで、コハク酸イミド体（ａ）を得ることができる。縮合反応も同様に上記非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中で行う。縮合剤としては、特に制限は無いが、好ましくはＤＣＣである。ＤＣＣの使用割合はカルボキシル体（ｆ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５モルである。Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドの使用割合はカルボキシル体（ｆ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５モルである。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
また化合物（ａ）は、化合物（２）とＮ,Ｎ’−ジスクシンイミドカーボネートとを反応させることでも得ることができる。反応は、上記の反応と同様に非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中で行う。Ｎ,Ｎ’−ジスクシンイミドカーボネートの使用割合は化合物（２）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５モルである。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
【００４０】
[Ｘが（ｋ）である化合物（１）の製造方法]
化合物（２）を水、アセトニトリル等の溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を触媒とし、アクリロニトリル等を付加させてニトリル体を得たあと、オートクレーブ中でニッケルやパラジウム触媒下でニトリル基の水添反応を行うことでアミン体（ｋ）を得ることができる。ニトリル体を得る際の無機塩基の使用割合は、特に制限はないが、化合物（２）に対して０．０１〜５０質量％が好ましい。アクリロニトリル等の使用割合は、特に制限はないが、化合物（２）の質量に対して０．５〜５倍質量が好ましく、更に好ましくは１〜４倍質量の範囲で反応させるのが、より好ましい。また、アクリロニトリルを溶媒として用いても良い。反応温度としては、−５０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、−２０〜６０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。続くニトリル体の水添反応における反応溶媒は、反応に関与しない溶媒であれば特に制限は無いが、好ましくはトルエンである。ニッケル、もしくはパラジウム触媒の使用割合は、特に制限は無いが、ニトリル体に対して０．０５〜３０質量％であり、好ましくは０．５〜２０質量％である。反応温度は２０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、５０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。水素圧は２〜１０ＭＰａが好ましく、更に好ましくは３〜８ＭＰａである。また、２量化を防ぐために反応系中にアンモニアを加えてもよい。アンモニアを加える場合のアンモニア圧は特に制限はないが、０．１〜１０ＭＰａであり、更に好ましくは０．３〜２ＭＰａである。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【００４１】
上記アミン体（ｋ）は、（ｅ）体をアンモニア水と反応させることでも得ることができる。反応は、アンモニア水中で行い、アンモニアの濃度は特に制限は無いが、好ましくは１０〜４０質量％の範囲である。アンモニア水の使用割合は、（ｅ）体の質量に対して１〜３００倍であるのが好ましい。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜７２時間が好ましく、更に好ましくは１〜３６時間である。
また、アミン体（ｋ）は、オートクレーブ中、（ｅ）体をアンモニアと反応させても得ることができる。反応溶剤については、特に制限はないが、好ましくはメタノール、エタノールが挙げられる。アンモニア量は（ｅ）体に対して１０〜３００質量％が好ましく、更に好ましくは２０〜２００質量％である。反応温度としては、５０〜２００℃が好ましく、８０〜１５０℃が更に好ましい。反応時間については、１０分〜２４時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
また、アミン体（ｋ）は非プロトン性溶媒中、光延反応で化合物（２）とフタルイミドを結合させ、多官能アミンで脱保護することで得ることもできる。光延反応の反応条件は特に制限は無いが、反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタンが好ましい。また、トリフェニルホスフィンを化合物（２）に対して等モル以上、好ましくは等モル〜５０モル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルを化合物（２）に対して等モル以上、好ましくは等モル〜５０モル使用するのが好ましい。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、１０〜５０℃である。反応時間は１０分〜７２時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜６時間である。
脱保護については、ヒドラジン、もしくはエチレンジアミンのような多官能アミンを化合物（２）に対して等モル以上、好ましくは等モル〜５００モル使用するのが好ましい。反応溶媒としては特に制限は無いが、メタノールが好ましい。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜７２時間が好ましく、更に好ましくは１〜１０時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
【００４２】
[Ｘが（ｌ）である化合物（１）の製造方法]
カーボネート体（ｂ）を、トリエチルアミンやピリジン等のアルカリ触媒存在下、化合物（ｌ１）と反応させることで、フタルイミド体（ｌ２）を得ることができる。
反応溶媒は、無溶媒もしくは極性溶剤であれば特に制限はないが、好ましくはメタノールである。アルカリ触媒の使用割合は、特に制限はないが、（ｂ）体に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜２０モルの範囲で反応させるのが、より好ましい。化合物（ｌ１）の使用割合は、（ｂ）体に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜２０モルである。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよいし、精製せず次の工程に進めても良い。
【００４３】
【化１１】
【００４４】
（Ｑは炭素数１〜７の二価炭化水素基を示す。）
フタルイミド体（ｌ２）を、ヒドラジンやエチレンジアミン等の多官能アミン存在下で反応させることで、オキシアミン体（ｌ）を得ることができる。
反応溶媒には、特に制限はないが、Ｎ,Ｎ’−ジメチルホルムアミドや塩化メチレンが好ましい。多官能アミン存在下の使用割合は、特に制限はないが、フタルイミド体
(ｌ２)に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５０モルの範囲で反応させるのが、より好ましい。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
【００４５】
[Ｘが（ｄ）である化合物（１）の製造方法]
前述の手法により得られたアミン体（ｋ）を、前述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中、無水マレイン酸と反応させてマレアミド体を得たあと、無水酢酸及び酢酸ナトリウムを触媒として、閉環反応させることでマレイミド体（ｄ）を得ることができる。マレアミド化反応における無水マレイン酸の使用割合は、特に制限はないが、化合物(ｋ)に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１２０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成したマレアミド体は、前述の精製手段にて精製してもよいし、そのまま次の閉環反応に用いても良い。
続く閉環反応における反応溶媒は特に限定されないが、非プロトン性溶媒又は無水酢酸が好ましい。酢酸ナトリウムの使用割合は、特に制限はないが、マレアミド体に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５０モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
上記マレイミド体（ｄ）は、下記一般式で表される化合物（ｄ１）と、上述のアミン体（ｋ）を反応させることでも得ることができる。反応は、前述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中で行い、化合物（ｄ１）をアミン体（ｋ）に対して等モル以上加えて反応させる。（ｄ１）の使用割合はアミン体（ｋ）の等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。反応時は遮光してもよい。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【００４６】
【化１２】
【００４７】
（Ｑは炭素数１〜７の二価炭化水素基を示す。Ｙ１は水素原子又は炭素数１〜５の炭化水素基を示す。）
[Ｘが（ｃ）である化合物（１）の製造方法]
（ｅ）体をアセタール化合物（ｃ１）と反応させてアセタール体を得た後、酸性条件にて加水分解を行うことで、アルデヒド体（ｃ）を得ることができる。化合物（ｅ）の製造は上述の通りである。アセタール化反応は前述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中、（ｅ）体と等モル以上、好ましくは等モル〜５０モルの（ｃ１）を反応させることで得ることができる。（ｃ１）は相当するアルコールから、金属ナトリウム、金属カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド等を用いて調製することができる。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。
【００４８】
化合物（ｃ２）を用いる場合は、化合物（２）の水酸基を上述の方法でアルコラートとした後、前述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中、（ｃ２）を等モル以上、好ましくは等モル〜１００モルの割合で反応を行うことでアセタール体を得ることができる。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、特に好ましくは３０分〜２４時間である。
【００４９】
化合物（ｃ３）を用いる場合は、（ａ），（ｂ），（ｅ），もしくは（ｆ）体と（ｃ３）を反応させることでアセタール体を得ることができる。（ａ），（ｂ），（ｅ），もしくは（ｆ）の製造については前述の通りである。（ｃ３）との反応では、溶媒は特に制限されないが、好ましくは前述の非プロトン性溶媒中で行う。（ａ），（ｂ），（ｅ），もしくは（ｆ）体に対する（ｃ３）の仕込み割合は、等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜１０モルである。反応温度としては、−３０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。（ｆ）体を用いる場合は、適宜ＤＣＣ、ＥＤＣ等の縮合剤を用いても良い。いずれのアセタール化反応も遮光して行っても良い。このようにして得られたアセタール体は前述の精製手段にて精製してもよいし、精製を行わずにそのまま次のアルデヒド化反応に用いても良い。
【００５０】
アルデヒド化は、アセタール体を０．１〜５０％の水溶液とし、酢酸、リン酸、硫酸、塩酸等の酸にてｐH１〜４に調整した水溶液中で加水分解させ、製造することができる。反応温度としては、−２０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、０〜８０℃である。反応時間は１０分〜２４時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１０時間である。反応は遮光して行っても良い。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【００５１】
【化１３】
【００５２】
（式中、Ｒ7、Ｒ8は炭素数１〜３の炭化水素基であり、それぞれ同一であっても、異なっていても良い。また相互に環を形成していても良い。Ｍはナトリウムもしくはカリウムであり、Ｗ２はＣｌ、Ｂｒ、Ｉより選択されるハロゲン原子であり、ｔは１〜１２の整数である。）
【００５３】
[Ｘが（ｇ）である化合物（１）の製造方法]
メルカプト体（ｇ）は、（ｅ）体とチオウレア等のチア化剤と反応させることで得ることができる。（ｅ）体の製造は前述の通りである。チア化反応は水、アルコール、アセトニトリル等の溶媒中もしくは無溶媒中で行う。チオウレアの使用割合は、（ｅ）体に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モルから５０モルの範囲である。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。反応後、生成したチアゾリウム塩をアルカリ加水分解し、メルカプト体を得ることができる。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【００５４】
また、上記メルカプト体（ｇ）は、（ｅ）体を下記化合物（ｇ１）と反応させ、１級アミンにて分解させることでも得ることができる。（ｅ）体と（ｇ１）との反応は、前述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中で行う。（ｇ１）の使用割合は、（ｅ）体に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モルから５０モルの範囲である。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。続く１級アミンによるアルカリ分解は、前述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中で行う。用いる１級アミンとしては特に制限は無いが、好ましくはアンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、プロパノールアミン、ブタノールアミン等が挙げられる。当然、これらの1級アミンを溶媒として用いても良い。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【００５５】
【化１４】
【００５６】
[Ｘが（ｈ）である化合物（１）の製造方法]
（ｈ）体は、（ｇ）体を２，２−ジピリジルジスルフィドと反応させることで得ることができる。反応では、溶媒は特に制限されないが、好ましくはメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒中で行う。(ｇ) 体に対する２，２−ジピリジルジスルフィドの仕込み割合は、等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５０モルである。反応温度としては、−３０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、０〜６０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。このようにして得られたアセタール体は前述の精製手段にて精製しても良い。
【００５７】
[Ｘが（ｉ）である化合物（１）の製造方法]
前述の通りの手法で得られたアミン体（ｋ）を、前述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中、ヨード酢酸無水物と反応させることで（ｉ）体を得ることができる。ヨード酢酸無水物の使用割合は、特に制限はないが、アミン体（ｋ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１２０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した（ｉ）体は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製しても良い。
また、（ｉ）体は、アミン体（ｋ）を、ＤＣＣ、ＥＤＣ等の縮合剤存在下、ヨード酢酸と縮合反応させることで、得ることができる。縮合反応も同様に前述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中で行う。縮合剤としては、特に制限は無いが、好ましくはＤＣＣである。ＤＣＣの使用割合はアミン体（ｋ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５モルである。ヨード酢酸の使用割合はアミン体（ｋ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５モルである。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【００５８】
[Ｘが（ｍ）である化合物（１）製造方法]
(ａ)、（ｂ）、（ｃ）、もしくは（ｅ）体を、前述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中、カルバジン酸tert-ブチルと反応させ、tert-ブチルカルボニル基を脱保護することで（ｍ）体を得ることができる。カルバジン酸tert-ブチルの使用割合は、特に制限はないが、（ａ）体に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜１０モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した（ｍ）体は、前述の精製手段にて精製してもよい。
【００５９】
[Ｘが（ｊ）である化合物（１）の製造方法]
化合物（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、もしくは（ｅ）体を（ｊ１）で示されるアセチレン化合物と反応させることで、アセチレン体（ｊ）を得ることができる。化合物（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｅ）体の製造は前述の通りである。アセチレン化反応はプロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中、化合物（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、もしくは（ｅ）体に対して等モル以上、好ましくは等モル〜５０モルの（ｊ１）を反応させることで得ることができる。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【００６０】
【化１５】
【００６１】
（式中、ｔは１〜５の整数である。Ｙ３は水素原子又は炭素数１〜５の炭化水素基を示す。）
[Ｘが（ｎ）である化合物（１）の製造方法]
化合物（ｅ）をアジド化ナトリウムで反応させることで、アジド体（ｎ）を得ることができる。アジド化反応はプロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中、化合物（ｅ）と等モル以上、好ましくは等モル〜５０モルのアジド化ナトリウムを反応させることで得ることができる。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【実施例】
【００６２】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
なお、例中の化合物の分析、同定には1Ｈ-ＮＭＲ及びＴＯＦ−ＭＳを用いた。
＜1Ｈ-ＮＭＲの分析方法＞
1Ｈ-ＮＭＲ分析では、日本電子データム（株）製ＪＮＭ−ＥＣＰ４００及びＪＮＭ−ＥＣＡ６００を用いた。ＮＭＲ測定における積分値には、理論値を記載した。
＜ＴＯＦ−ＭＳの分析方法＞
分子量測定にはＴＯＦ−ＭＳ（Ｂｒｕｋｅｒ製、ａｕｔｏｆｌｅｘIII）を用い、マトリクスとしてＤｉｔｈｒａｎｏｌ、塩としてトリフルオロ酢酸ナトリウムを用いて測定を行った。解析はＦｌｅｘＡｎａｌｙｓｉｓを用い、Ｐｏｌｙｔｏｏｌｓにて分子量分布解析を行った。得られた重心値を分子量の値として記載した。
＜粘度の測定方法＞
粘度計は東機産業株式会社製Ｅ型粘度計ＲＣ１０５Ａを用いた。
【００６３】
（実施例１）
化合物（２）の合成（Ｚ＝ペンタエリスリトール脱水酸基残基、Ｒ＝メチル基、ＯＡ1＝オキシエチレン基、ｎ＝０、ｒ１＝２、ｒ２＝２、ｑ＝０、分子量約５０００（実施例１−６）、４００００（実施例１−７））
(実施例１−１)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機を付した５Ｌ丸底フラスコへ、ペンタエリスルトール２５４ｇ、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド２５００ｇを仕込み、８０℃で加温溶解した。２５℃まで冷却後、２,２-ジメトキシプロパン１９５ｇ、p-トルエンスルホン酸・1水和物３．６ｇを入れ、窒素を吹き込みながらそのまま２５℃で反応を行った。トリエチルアミン９．５ｇを加えて中和、反応液を濃縮した。濃縮後、得られた粉体をヘキサン１kg中で分散させ、攪拌、ろ過した。このヘキサン洗浄工程は４回繰り返した。得られたケーキを酢酸エチル１ｋｇに５０℃で溶解、不溶分をろ過した後、ろ液へキョーワード２００Ｂを２５０ｇ加えて５０℃で１時間吸着処理を行った。ろ液を濃縮し、２,２-ジメチル-５,５-ビス（ヒドロキシメチル）-１,３-ジオキサンを得た。
1H-NMR（D2O,内部標準H2O=4.65ppm） δ(ppm)：1.40（6H、s、-CH3）、2.69、3.64(4H、4H、s、s、-O-CH2-C-、-CH2OH)
(実施例１−２)
実施例１−１で得た２,２-ジメチル-５,５-ビス（ヒドロキシメチル）-１,３-ジオキサン３４．８ｇ、ナトリウムメトキシド２８％メタノール溶液１３．５ｇ、脱水トルエン３５０ｇを５Ｌオートクレーブへ仕込み、系内を窒素置換した。５０℃まで昇温後、温度を保ったまま徐々に減圧し、窒素を吹き込みながらメタノール及びトルエンを留去した。１時間留去を続けた後、再度系内を窒素置換、１００℃に昇温し、１００〜１５０℃、１ＭＰａ以下の圧力でエチレンオキシド９７０ｇを加えた後、更に１時間反応を続けた。減圧にて未反応のエチレンオキシドガスを除去後、６０℃に冷却し、釜内から７３７ｇ抜き出し、下記化合物(ｐ１)を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：1.40（6H、s、-CH3）
、2.69（2H、t、-CH2OH） 、3.40〜3.90( 440H、m、-(CH2CH2O)m-、-O-CH2-C-、C-CH2-O-)
TOF-MS分析値（分子量重心値）：4956
【００６４】
【化１６】
【００６５】
ｍ＝約５４ （ｐ１）
(実施例１−３)
実施例１−２にて、釜内に残存した反応液約２５０ｇに脱水トルエン２３３０ｇを加え、窒素置換を行った。釜温１１５℃にて窒素を吹き込みながら３４０ｇのトルエンを留去した後、釜内を窒素置換した。１２０℃に昇温し、１００〜１５０℃、１ＭＰａ以下の圧力でエチレンオキシド１７５０ｇを圧入し、更に４時間反応を続けた。反応終了後、７０℃に冷却、下記化合物（ｐ２）を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：1.40（6H、s、-CH3）
、2.69（2H、t、-CH2OH） 、3.40〜3.90( 3504H、m、-(CH2CH2O)m-、-O-CH2-C-、C-CH2-O-)
TOF-MS分析値（分子量重心値）：38680
【００６６】
【化１７】
【００６７】
ｍ＝約４３７ （ｐ２）
(実施例１−４)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ管、及び冷却管を付した１Ｌ丸底フラスコへ、式（ｐ１）の化合物２００ｇ、トルエン６００ｇを仕込み、加熱還流させ、トルエン５２ｇと水分を共沸除去した。室温へ冷却後、トリエチルアミン１６．２ｇを加えて４０℃に加温、メタンスルホニルクロリド１１．９ｇを滴下し、４０℃にて３時間反応させた。反応終了後、ナトリウムメトキシド２８％メタノール溶液５４．２ｇを反応液に加え、４０℃で７時間反応させた。反応液を４０℃に保ちながら減圧し、メタノール／トルエン混合液を１０２ｇ留去した。トルエン６００ｇを加えて希釈後、ろ過にて塩を除去した。ろ液へヘキサン６００ｇを加えて晶析し、結晶を濾取した。得られた結晶を酢酸エチル６００ｇに加温溶解し、室温まで冷却後、ヘキサン８００ｇを加えて再度晶析を行った。得られた結晶を濾取、乾燥し、下記化合物（ｐ３）を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：1.40（6H、s、-CH3）
、3.38（6H、s、-OCH3） 、3.40〜3.90( 440H、m、-(CH2CH2O)m-、-O-CH2-C-CH2-)
【００６８】
【化１８】
【００６９】
ｍ＝約５４ （ｐ３）
(実施例１−５)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ管、及び冷却管を付した１Ｌ丸底フラスコへ、式（ｐ２）の化合物１４７ｇ、トルエン６８０ｇ、２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルフェノール０．１５ｇを仕込み、加熱還流させ、トルエン３０ｇと水分を共沸除去した。室温へ冷却後、トリエチルアミン１．４０ｇを加えて４０℃に加温、メタンスルホニルクロリド１．３０ｇを滴下し、４０℃にて３時間反応させた。反応終了後、ナトリウムメトキシド２８％メタノール溶液５．０３ｇを反応液に加え、４０℃で３時間反応させた。反応液を４０℃に保ちながら減圧し、メタノール／トルエン混合液を１８８ｇ留去した。トルエン１５００ｇを加えて希釈後、ろ過にて塩を除去した。ろ液を液量が約８００ｍｌとなるまで濃縮し、温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ管、及び冷却管を付した２Ｌ丸底フラスコへ仕込んだ。反応液を加熱還流させ、トルエン２００ｇと水分を共沸除去した。室温へ冷却後、トリエチルアミン１．４０ｇを加えて４０℃に加温、メタンスルホニルクロリド１．２９ｇを再度滴下し、４０℃にて３時間反応させた。反応終了後、ナトリウムメトキシド２８％メタノール溶液５．０１ｇを反応液に加え、４０℃で３時間反応させた。反応液を４０℃に保ちながら減圧し、メタノール／トルエン混合液を約２００ｇ留去した。トルエン１５００ｇを加えて希釈後、ろ過にて塩を除去した。ろ液を５０℃に加温し、２５％食塩水を７５０ｇ加え、攪拌後、静置分層し、下層の水層を除去した。この水洗操作は２回繰り返した。上層のトルエン層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液に酢酸エチル１Ｌ加え、ヘキサンを結晶が析出するまで加えた。結晶をろ取、乾燥し、下記化合物（ｐ４）を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：1.40（6H、s、-CH3）
、3.38（6H、s、-OCH3） 、3.40〜3.90( 3504H、m、-(CH2CH2O)m-、-O-CH2-C-CH2-)
【００７０】
【化１９】
【００７１】
ｍ＝約４３７ （ｐ４）
（実施例１−６）
１Ｌビーカーへ化合物（ｐ３）を１５ｇ、イオン交換水３００ｇを仕込んだ。撹拌して溶解後、８５％リン酸を加えてｐHを１．８６に調整した。室温条件下、窒素を吹き込みながら反応液をマグネティックスターラーで２時間１０分撹拌した。反応終了後、４００ｇ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で反応液のｐHを６．８６に調整した。食塩６０ｇを反応液に溶解後、再度ｐHを７．１０に調整した。ｐH調整後、ＢＨＴ１００ｍｇをあらかじめ溶解させたクロロホルム２００ｇを加えて抽出した。得られたクロロホルム層をエバポレーターにて約２０ｍｌまで濃縮後、酢酸エチル３００ｍｌ、無水硫酸マグネシウム５ｇを加えて反応液から水分を除去した。硫酸マグネシウムをろ別後、ヘキサン４００ｍｌを加えて晶析後、結晶を濾取、乾燥し、下記化合物（ｐ５）を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)： 3.07（2H、s、CH2OH
） 3.38（6H、s、-OCH3） 、3.40〜3.90( 440H、m、-CH2O(CH2CH2O)m-、CH2OH)
【００７２】
【化２０】
【００７３】
ｍ＝約５４ （ｐ５）
(実施例１−７)
化合物（ｐ４）を用い、実施例１−６と同じ方法にて下記化合物（ｐ６）を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：3.07（2H、s、CH2OH
） 3.38（6H、s、-OCH3）、3.40〜3.90( 3504H、m、-CH2O(CH2CH2O)m-、CH2OH)
【００７４】
【化２１】
【００７５】
ｍ＝約４３７ （ｐ６）
（実施例２）
化合物（１）の合成（Ｚ＝ペンタエリスリトール脱水酸基残基、Ｒ＝メチル基、ＯＡ1＝オキシエチレン基、ｎ＝０、ｒ１＝２、ｒ２＝２、ｑ＝０、ｐ＝１、Ｘ＝アミノ基、分子量約４００００）
（実施例２−１）
５００ｍｌの四つ口フラスコへ化合物（ｐ６）を３０ｇ、イオン交換水３０ｇ、８ＮのＫＯＨ水溶液３．０ｇを仕込み、４０℃で加温した。溶解後、反応液を１０℃以下に冷却した。反応液を１０℃以下に保ちながら、アクリロニトリル１００ｇを滴下し、滴下終了後、０〜１０℃で更に２時間反応させた。反応終了後、反応液を８５％リン酸でｐH７．０に調整し、反応液へイオン交換水６０ｇを追加した。この溶液へ酢酸エチル１００ｇを加えて撹拌、静置し、上層の有機層を除去した。この抽出操作は６回繰り返した。水層へクロロホルム３００ｇを加えて撹拌、静置し、クロロホルム層を分取した。クロロホルム溶液を約６０ｍｌまで濃縮し、酢酸エチル４００ｍｌ、無水硫酸マグネシウム１０ｇを仕込んで有機層を乾燥させた。有機層を濾過後、ろ液へヘキサン４００ｍｌを加えて晶析した。得られた結晶を濾取、乾燥し、下記ニトリル体（ｐ７）を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：2.60（4H、t、CH2CH2CN） 3.38（6H、s、-OCH3）、3.40〜3.90( 3508H、m、-CH2O(CH2CH2O)m
-、C-CH2-O-CH2CH2CN)
【００７６】
【化２２】
【００７７】
ｍ＝約４３７ （ｐ７）
(実施例２−２)
１Lオートクレーブに式（ｐ７）のニトリル体１０ｇ、トルエン５００ｇ、ニッケル触媒（エヌ・イー・ケムキャット社製５１３６ｐ）１ｇを加え、６０℃まで昇温した。アンモニアで内圧１．０ＭＰａになるまで加圧し、その後、水素を内圧４．５ＭＰａとなるまで加圧し、１３０で３時間反応させた。反応後、反応液を７０℃に冷却し、アンモニア臭が消えるまで窒素パージを繰り返した。反応液を全量抜き取り、ろ過して触媒を除去後、ろ液を室温まで冷却し、ヘキサンを結晶が析出するまで加えた。結晶をろ取、乾燥し、下記アミン体（ｐ８）を得た。
1H-NMR（D2O , 内部標準H2O=4.6ppm） δ(ppm)：1.58（4H、m、CH2CH2CH2NH2 ）2.60（4H、t、CH2CH2CH2NH2 ） 3.17（6H、s、-OCH3）、3.40〜3.90( 3508H、m、-CH2O(CH2CH2O)m
-、CH2-O-CH2CH2CH2NH2
)
【００７８】
【化２３】
【００７９】
ｍ＝約４３７ （ｐ８）
（実施例３）
化合物（１）の合成（Ｚ＝ペンタエリスリトール脱水酸基残基、Ｒ＝メチル基、ＯＡ1＝オキシエチレン基、ｎ＝０、ｒ１＝２、ｒ２＝２、ｑ＝０、ｐ＝１、Ｘ＝マレイミド基、分子量約４００００）
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、及び冷却管を付した１００ｍｌ丸底フラスコへＮ−Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ ３−ｍａｌｅｉｍｉｄｏｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ８２ｍｇ、アセトニトリル１５ｇを加えて溶解させた。反応容器へ式（ｐ８）の化合物３ｇをアセトニトリル６ｍｌに溶解させた溶液を１時間かけて滴下し、そのまま室温で３時間反応させた。反応液を約１０ｍｌに濃縮後、濃縮液に酢酸エチル５００ｍｌを加え、ヘキサンを結晶が析出するまで加えた。結晶をろ取、乾燥し、下記（ｐ９）の化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：1.72（4H、m、CH2CH2CH2NH） 2.49（4H、t、CH2CH2N<） 3.38（6H、s、-OCH3）、3.40〜3.90( 3516H、m、-CH2O(CH2CH2O)m
-、C-CH2-O-CH2CH2CH2NH、CH2CH2N<) 6.42（2H、s、-NHCO-） 6.71（4H、s、-CH=CH-）
【００８０】
【化２４】
【００８１】
ｍ＝約４３７ （ｐ９）
（比較例１）
特許文献１（ＷＯ９９／４５９６４）の実施例３記載の方法に従い、分子量約５０００の下記化合物（ｐ１０）、分子量約４００００の下記化合物（ｐ１１）を得た。
【００８２】
【化２５】
【００８３】
ｍ＝約１１５ （ｐ１０）
【００８４】
【化２６】
【００８５】
ｍ＝約９５４ （ｐ１１）
（実施例４）
化合物（ｐ５）、（ｐ６）について、イオン交換水で１０％水溶液を調整し、４０℃で粘度測定を行った。
化合物（ｐ１０）、（ｐ１１）についても同様に１０％水溶液を調整、４０℃で粘度測定を行った。
結果を表１に示す。
【００８６】
【表１】
【００８７】
この結果から、同じ分子量のものであれば、特許文献１記載の１本鎖の２官能ポリオキシアルキレン化合物よりも本発明化合物の方が低粘度であり、とくに、血中滞留性の効果が高い高分子量体となるほど粘度低減効果が高いことが明らかとなった。
化合物（ｐ５）及び（ｐ６）は、本発明の化合物（１）の製造中間体であり、当該化合物に、所望によりリンカー及び／又はオキシアルキレン基を介して官能基を導入することによって、目的とする化合物（１）が得られる（ｐ８など）。官能基は、生体関連物質との結合基であって、化合物（１）の粘度を制御する要素ではないから、実施例４によって得られた中間体ｐ５及びｐ６の粘度に係る性質は、目的物質である化合物（１）の粘度にかかわる性質をも表している。
【００８８】
(実施例５)
化合物（２）（式（２）で表される化合物）の合成（Ｚ＝ペンタエリスリトール脱水酸基残基、Ｒ＝メチル基、ＯＡ1＝オキシエチレン基、ＯＡ2＝オキシエチレン基、ｎ＝1、ｒ１＝２、ｒ２＝２、ｑ＝０、分子量約２００００（実施例５−６）、４００００（実施例５−７）の場合）
(実施例５−１)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機を付した５Ｌ丸底フラスコへ、実施例１−１で得た２,２-ジメチル-５,５-ビス（ヒドロキシメチル）-１,３-ジオキサン１５０ｇ、脱水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド２２５０ｇ、臭化テトラブチルアンモニウム２２．０ｇを仕込み、室温にて溶解した。メタンスルホン酸２−ベンジルオキシエチル５８８ｇを仕込んだ後、水素化ナトリウム１１１ｇを徐々に加え、５０℃にて反応を行った。エタノール５５ｇでクエンチした後、イオン交換水２２５０ｇ、酢酸エチル２２５０ｇ、ヘキサン２２５０ｇを加えて撹拌、静置し、上層の有機層を分取した。イオン交換水３０００ｇを加えて撹拌、静置し、上層の有機層を分取した後、無水硫酸マグネシウム７５ｇを仕込んで乾燥させた。有機層を濾過後、減圧下濃縮した。
得られた残渣１００ｇをテトラヒドロフラン１５００ｇに溶解した後、イオン交換水１３７５ｇ、濃塩酸１２５ｇを加え室温にて反応を行った。２０％水酸化ナトリウム水溶液２５２ｇで中和した後、減圧下濃縮した。酢酸エチル２００ｇを加えて撹拌、静置し、上層の有機層を分取した後、無水硫酸マグネシウム３０ｇを仕込んで乾燥させた。有機層を濾過後、減圧下濃縮し、得られた残渣にヘキサン４０ｇを加え、撹拌、静置し、上層のヘキサン層を除去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｗａｋｏ ｇｅｌ-Ｃ２００、ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→０／１）で精製を行い、２,２-ビス｛２-（ベンジロキシ）エトキシメチル｝-１,３-プロパンジオールを得た。
1H-NMR（CDCl3,内部標準TMS=0.00ppm） δ(ppm)：2.95
(2H、t、-CH2OH)、3.50〜3.70 (16H、m、-CH2OH、-CH2O-CH2CH2-OBn)、4.05 (4H、s、-OCH2Ph)、7.20〜7.40 (5H、m、-OCH2C6H5)
【００８９】
(実施例５−２)
（実施例５−１）で得られた２,２-ビス｛２-（ベンジロキシ）エトキシメチル｝-１,３-プロパンジオール０．７３ｋｇ、ナトリウムメトキシド２８％メタノール溶液７２．５ｇ、脱水トルエン４５ｋｇを１００Ｌ反応釜へ仕込み、系内を窒素置換した。５０℃まで昇温後、温度を保ったまま徐々に減圧し、窒素を吹き込みながらメタノール及びトルエンを約９ｋｇ留去した。１時間留去を続けた後、再度系内を窒素置換、１００℃に昇温し、１００〜１５０℃、１ＭＰａ以下の圧力でエチレンオキシド８．５ｋｇを加えた後、更に３時間反応を続けた。釜内から３０ｋｇ抜き出した後、釜内に残存した反応液約１５ｋｇを１２０℃に昇温し、１００〜１５０℃、１ＭＰａ以下の圧力でエチレンオキシド９．０ｋｇを圧入し、更に４時間反応を続けた。釜内から１２ｋｇ抜き取り、下記化合物(ｐ１２)を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：2.74
(2H、t、-(CH2CH2O)m-H)、3.44〜3.48 (8H、m、C-(CH2)4)、3.50〜3.80 (1793H、m、-(CH2CH2O)m-H、-OCH2CH2OBn)、4.55 (4H、s、-OCH2Ph)、7.20〜7.35 (10H、m、-OCH2C6H5)
TOF-MS分析値（分子量重心値）：20045
【００９０】
【化２７】
【００９１】
ｍ＝約２２３ （ｐ１２）
(実施例５−３)
（実施例５−２）にて、釜内に残存した反応液約１２ｋｇを１２０℃に昇温し、１００〜１５０℃、１ＭＰａ以下の圧力でエチレンオキシド６．２ｋｇを圧入し、更に８時間反応を続けた。反応終了後、７０℃に冷却、下記化合物（ｐ１３）を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：2.71
(2H、t、-(CH2CH2O)m-H)、3.44〜3.48 (8H、m、C-(CH2)4)、3.50〜3.80 (3688H、m、-(CH2CH2O)m-H、-OCH2CH2OBn)、4.55 (4H、s、-OCH2Ph)、7.20〜7.35 (10H、m、-OCH2C6H5)
TOF-MS分析値（分子量重心値）：40929
【００９２】
【化２８】
【００９３】
ｍ＝約４６０ （ｐ１３）
(実施例５−４)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ管、及び冷却管を付した２Ｌ丸底フラスコへ、式（ｐ１２）の化合物１４０ｇ、トルエン７５０ｇ、２，６-ビス（１，１-ジメチルエチル）-４-メチルフェノール０．１５ｇを仕込み、加熱還流させ、トルエン５０ｇと水分を共沸除去した。室温へ冷却後、カリウム
ｔ-ブトキシド４．７ｇを加えて４０℃に加温、トルエンスルホン酸メチル１３．０ｇを滴下し、４０℃にて３時間反応させた。トルエン５６０ｇを加えて希釈後、ろ過にて塩を除去した。ろ液へキョーワード２０００
２８ｇを加え、４０℃にて３０分吸着処理した後、ろ過にて吸着剤を除去した。ヘキサン５６０ｇを加えて晶析し、得られた結晶を濾取、乾燥し、下記化合物（ｐ１４）を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：3.38
(6H、s、-OCH3)、3.44〜3.48 (8H、m、C-(CH2)4)、3.50〜3.80 (1793H、m、-(CH2CH2O)m-Me、-OCH2CH2OBn)、4.55 (4H、s、-OCH2Ph)、7.20〜7.35 (10H、m、-OCH2C6H5)
【００９４】
【化２９】
【００９５】
ｍ＝約２２３ （ｐ１４）
(実施例５−５)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ管、及び冷却管を付した２Ｌ丸底フラスコへ、式（ｐ１３）の化合物２００ｇ、トルエン４５０ｇを仕込み、加熱還流させ、トルエン６０ｇと水分を共沸除去した。室温へ冷却後、カリウム
ｔ-ブトキシド１．７ｇを加えて４０℃に加温、トルエンスルホン酸メチル４．５ｇを滴下し、４０℃にて３時間反応させた。トルエン５００ｇを加えて希釈後、ろ過にて塩を除去した。ろ液へキョーワード２０００
１０ｇを加え、４０℃にて３０分吸着処理した後、ろ過にて吸着剤を除去した。ヘキサン８００ｇを加えて晶析し、結晶を濾取、乾燥し、下記化合物（ｐ１５）を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：3.38
(6H、s、-OCH3)、3.44〜3.48 (8H、m、C-(CH2)4)、3.50〜3.80 (3688H、m、-(CH2CH2O)m-Me、-OCH2CH2OBn)、4.55 (4H、s、-OCH2Ph)、7.20〜7.35 (10H、m、-OCH2C6H5)
【００９６】
【化３０】
【００９７】
ｍ＝約４６０ （ｐ１５）
(実施例５−６)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、及び冷却管を付した１Ｌ丸底フラスコへ、式（ｐ１４）の化合物５０ｇ、５％Ｐｄカーボン２５ｇを仕込み、窒素置換した。メタノール５００ｍＬ、シクロヘキセン８３．５ｍＬを加えて５５℃にて３時間反応させた。３０℃に冷却後、濾過にて触媒を除去した。濾過ケーキをクロロホルム４００ｇで洗浄し、濾液に２，６-ビス（１，１-ジメチルエチル）-４-メチルフェノール０．０５ｇを加えた後減圧下濃縮した。残渣にトルエン３５０ｇ、無水硫酸マグネシウム２５ｇを仕込んで有機層を乾燥させた。有機層を濾過後、ろ液へヘキサン２５０ｇを加えて晶析した。得られた結晶を濾取、乾燥し、下記化合物（ｐ１６）を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：2.95
(2H、t、-CH2OH)、3.38 (6H、s、-OCH3)、3.44〜3.48 (8H、m、C-(CH2)4)、3.50〜3.80 (1793H、m、-(CH2CH2O)m-Me、-OCH2CH2OH)
【００９８】
【化３１】
【００９９】
ｍ＝約２２３ （ｐ１６）
(実施例５−７)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、及び冷却管を付した２Ｌ丸底フラスコへ、式（ｐ１５）の化合物９０ｇ、５％Ｐｄカーボン４５ｇを仕込み、窒素置換した。メタノール９００ｍＬ、シクロヘキセン１５０ｍＬを加えて５５℃にて３時間反応させた。３０℃に冷却後、濾過にて触媒を除去した。濾過ケーキをクロロホルム７２０ｇで洗浄し、濾液に２，６-ビス（１，１-ジメチルエチル）-４-メチルフェノール０．０９ｇを加えた後減圧下濃縮した。残渣にトルエン６３０ｇ、無水硫酸マグネシウム４５ｇを仕込んで有機層を乾燥させた。有機層を濾過後、ろ液へヘキサン４５０ｇを加えて晶析した。得られた結晶を濾取、乾燥し、下記化合物（ｐ１７）を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：2.93
(2H、t、-CH2OH)、3.38 (6H、s、-OCH3)、3.44〜3.48 (8H、m、C-(CH2)4)、3.50〜3.80 (3688H、m、-(CH2CH2O)m-Me、-OCH2CH2OH)
【０１００】
【化３２】
【０１０１】
ｍ＝約４６０ （ｐ１７）
（実施例６）
化合物（１）（式（１）で表される化合物）の合成（Ｚ＝ペンタエリスリトール脱水酸基残基、Ｒ＝メチル基、ＯＡ1＝オキシエチレン基、ＯＡ2＝オキシエチレン基、ｎ＝１、ｒ１＝２、ｒ２＝２、ｐ＝０、ｑ＝０、Ｘ＝アミノ基、分子量約２００００（実施例６−１）、４００００（実施例６−２）の場合）
（実施例６−１）
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ管、及び冷却管を付した２００ｍＬ丸底フラスコへ、式（ｐ１６）の化合物２０ｇ、トルエン６０ｇを仕込み、加熱還流させ、トルエン３０ｇと水分を共沸除去した。室温へ冷却後、ジクロロメタン１００ｇ、フタルイミド０．９ｇ、トリフェニルホスフィン１．６ｇ、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート１．０ｇを順次仕込み、室温にて１時間反応させた。メタノールでクエンチした後、減圧下濃縮した。トルエンで希釈し、減圧下再濃縮した後、メタノール６０ｇ、エチレンジアミン一水和物１６ｇを順次仕込み、４０℃にて４時間反応させた。反応終了後、イオン交換水１００ｇ、食塩２５ｇを順次加えた後、ジクロロメタン３００ｇを加えて撹拌、静置し、クロロホルム層を分取した。クロロホルム溶液を約４０ｍＬまで濃縮し、酢酸エチル１２０ｇ、無水硫酸マグネシウム６ｇを仕込んで有機層を乾燥させた。有機層を濾過後、濾液へヘキサン８０ｇを加えて晶析し、結晶を濾取、乾燥し、下記化合物（ｐ１８）を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：2.81
(4H、t、-OCH2CH2NH2)、3.38 (6H、s、-OCH3)、3.40〜3.80 (1801H、m、C-{CH2O(CH2CH2O)mMe}2、C-(CH2OCH2 CH2NH2)2)
【０１０２】
【化３３】
【０１０３】
ｍ＝約２２３ （ｐ１８）
（実施例６−２）
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ管、及び冷却管を付した２００ｍＬ丸底フラスコへ、式（ｐ１７）の化合物３０ｇ、トルエン７５ｇを仕込み、加熱還流させ、トルエン３０ｇと水分を共沸除去した。室温へ冷却後、ジクロロメタン１５０ｇ、フタルイミド０．６ｇ、トリフェニルホスフィン１．２ｇ、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート０．７ｇを順次仕込み、室温にて１時間反応させた。メタノールでクエンチした後、減圧下濃縮した。トルエンで希釈し、減圧下再濃縮した後、メタノール９０ｇ、エチレンジアミン一水和物１１ｇを順次仕込み、４０℃にて４時間反応させた。反応終了後、イオン交換水１５０ｇ、食塩３８ｇを順次加えた後、ジクロロメタン３００ｇを加えて撹拌、静置し、クロロホルム層を分取した。クロロホルム溶液を約６０ｍＬまで濃縮し、酢酸エチル１８０ｇ、無水硫酸マグネシウム１０ｇを仕込んで有機層を乾燥させた。有機層を濾過後、濾液へヘキサン１２０ｇを加えて晶析し、結晶を濾取、乾燥し、下記化合物（ｐ１９）を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：2.81
(4H、t、-OCH2CH2NH2)、3.38 (6H、s、-OCH3)、3.40〜3.80 (3696H、m、C-{CH2O(CH2CH2O)mMe}2、C-(CH2OCH2 CH2NH2)2)
【０１０４】
【化３４】
【０１０５】
ｍ＝約４６０ （ｐ１９）
（実施例７）
化合物（１）（式（１）で表される化合物）の合成（Ｚ＝ペンタエリスリトール脱水酸基残基、Ｒ＝メチル基、ＯＡ1＝オキシエチレン基、ＯＡ2＝オキシエチレン基、Ｌ１＝アミド結合を有するアルキレン基、ｎ＝１、ｒ１＝２、ｒ２＝２、ｐ＝１、ｑ＝０、Ｘ＝マレイミド基、分子量約２００００（実施例７−１）、４００００（実施例７−２）の場合）
（実施例７−１）
温度計、窒素吹き込み管及び攪拌機を付した２００ｍＬ丸底フラスコへ、式（ｐ１８）の化合物１０ｇ、アセトニトリル６０ｇを仕込み溶解させた。反応容器へ３−マレイミドプロピオン酸スクシンイミド０．５ｇを仕込み、室温で３時間反応させた。反応液を濾過し濾液を約２０ｍＬに濃縮後、濃縮液に酢酸エチル１００ｇ、ヘキサン５０ｇを加え晶析した。結晶を濾取、乾燥し、下記化合物（ｐ２０）を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：2.51
(4H、t、C(O)CH2CH2N<)、3.35〜3.85 (1805H、m、-CH2O(CH2CH2O)mCH3、-CH2OCH2CH2NHC(O)CH2CH2N<)2、6.46 (2H、t、-NHCO-)、6.71 (4H、s、-CH=CH-)
【０１０６】
【化３５】
【０１０７】
ｍ＝約２２３ （ｐ２０）
（実施例７−２）
温度計、窒素吹き込み管及び攪拌機を付した２００ｍＬ丸底フラスコへ、式（ｐ１９）の化合物１０ｇ、アセトニトリル６０ｇを仕込み溶解させた。反応容器へ３−マレイミドプロピオン酸スクシンイミド０．３ｇを仕込み、室温で３時間反応させた。反応液を濾過し濾液を約２０ｍＬに濃縮後、濃縮液に酢酸エチル１００ｇ、ヘキサン５０ｇを加え晶析した。結晶を濾取、乾燥し、下記化合物（ｐ２１）を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：2.51
(4H、t、C(O)CH2CH2N<)、3.35〜3.85 (3700H、m、-CH2O(CH2CH2O)mCH3、-CH2OCH2CH2NHC(O)CH2CH2N<)2、6.47 (2H、t、-NHCO-)、6.71 (4H、s、-CH=CH-)
【０１０８】
【化３６】
【０１０９】
ｍ＝約４６０ （ｐ２１）
（実施例８）
化合物（１）（式（１）で表される化合物）の合成（Ｚ＝ペンタエリスリトール脱水酸基残基、Ｒ＝メチル基、ＯＡ1＝オキシエチレン基、ＯＡ2＝オキシエチレン基、Ｌ１＝アミド結合を有するアルキレン基、ｐ＝１、ｎ＝１、ｒ１＝２、ｒ２＝２、ｑ＝０、Ｘ＝活性エステル基、分子量約４００００の場合）
（実施例８−１）
温度計、窒素吹き込み管及び攪拌機を付した１００ｍＬ丸底フラスコへ、式（ｐ１９）の化合物３ｇ、トルエン１８ｇ、３，６-ビス（１，１-ジメチルエチル）-４-メチルフェノール３．０ｍｇ及び酢酸ナトリウム０．０３ｇを仕込み５５℃にて溶解させた。反応容器へグルタル酸無水物５０ｍｇを仕込み、５５℃で３時間反応させた。４０℃に冷却した後、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１０４ｍｇ及びジシクロヘキシルカルボジイミド１８０ｍｇを仕込み４０℃にて４時間反応させた。反応液を濾過し濾液にヘキサン１５ｇを加え晶析した。結晶を濾取、乾燥し、下記化合物（ｐ２２）を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：2.09
(4H、quint、-CH2CH2CH2-)、2.31 (4H、t、-NHC(O) CH2CH2CH2-)、2.69 (2H、t、- CH2CH2CH2CO2N<)、2.85 (8H、s、-CH2CH2-)、3.35〜3.85 (3692H、m、-CH2O(CH2CH2O)mCH3、-CH2OCH2CH2NHC(O)-)、6.43 (2H、t、-NHCO-)
【０１１０】
【化３７】
【０１１１】
ｍ＝約４６０ （ｐ２２）
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体関連物質を修飾する用途に使用される多官能性ポリオキシアルキレン化合物、その製造方法、及び該ポリオキシアルキレン化合物の中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドラッグデリバリーシステムは、理想的な薬剤の投与形態として様々な疾患に対する治療応用が進められている。中でも、ポリエチレングリコールによって薬剤を修飾することにより、血中滞留性を向上させる開発は幅広く為されており、インターフェロンやＧＣＳＦといったサイトカインをポリエチレングリコール修飾した薬剤も上市され、幅広く使用されている。
一般的に体内に投与された薬剤の消失経路としては、腎糸球体からのろ過排泄やクッパー細胞に代表される細網内皮系（ＲＥＳ系）による処理が挙げられる。糸球体はサイズ依存的なろ過膜として機能しているため、薬剤をポリオキシアルキレン修飾し、サイズを大きくすることでろ過排泄経路を回避することができる。また、ＲＥＳ系においては、非特異的な相互作用（オプソニン作用）によるＲＥＳ認識により貪食されてしまうが、ポリオキシアルキレン修飾体は生体成分との相互作用が低いためにＲＥＳ認識を回避することができる。このような理由から、ポリオキシアルキレン誘導体は、血中滞留性を長期化するためのＤＤＳ素材として広く用いられている。
従来、ポリオキシアルキレン誘導体においては、メトキシポリエチレングリコールの末端に反応性官能基を1個有するタイプの誘導体が一般的であったが、近年、近位の反応性官能基を２個有するポリオキシアルキレン誘導体が開発されている。当該誘導体は、近位に官能基を２個有することで、金属原子をキレートさせたり、抗体フラグメントをそれぞれに結合させて擬似抗体として作用させたり、また、低分子薬物の結合量を増やすことができる効果がある。
【０００３】
特許文献１には下式で表される、３級炭素を介し、２つの反応性官能基、１つのポリオキシアルキレン鎖が結合した化合物が開示されている。
ＰＯＬＹ−Ｙ−ＣＨＸＸ‘ （Ｘ、Ｘ’は反応性官能基）
ポリオキシアルキレン修飾体の特徴である血中滞留性は、分子量が大きいほど向上することが知られている一方、分子量が数万のレベルになると薬剤溶液の粘度が上昇してしまい、製剤設計が困難となるという問題点があった。
また、開示されている合成法では、メトキシポリエチレングリコールの末端水酸基へ２つの官能基を導入している。この方法の場合、ポリマー末端への導入反応になるため、官能基導入率が低くなり、ポリオキシアルキレン誘導体の純度が低下する恐れがある。
また、３級炭素についた水素は酸性度が高く、塩基によって３級カチオンが生成、副反応を引き起こしやすくなるという問題点があった。
特許文献２には、ポリエチレングリコールの両末端にアミド結合を介して分岐鎖、薬剤を導入した構造が開示されている。
特許文献３、４には、メトキシポリエチレングリコール末端を活性化後、１、３―ジアミノプロパノールのようなアミノ基含有コア骨格化合物と反応させてウレタン結合を介してポリエチレングリコール鎖を導入後、残った水酸基へ複数の官能基を導入した化合物が開示されている。
特許文献５でも同様に、メトキシポリエチレングリコール末端を活性化後、コア骨格化合物と反応させてウレタン結合を介してポリエチレングリコール鎖を導入後、残った官能基へ複数の官能基を導入した化合物が開示されている。
これらに開示されている誘導体は、ポリオキシアルキレン鎖とリジンのようなコア骨格化合物をアミド結合やカーバメート結合、エステル結合で結合させており、これらの結合は保存中、あるいはアルカリ条件下での反応中に加水分解を受けやすく、結果ポリオキシアルキレン鎖が解離してしまう問題点があった。
また、これらの製造においては、リジンのようなコア骨格化合物に反応性ポリオキシアルキレン誘導体を反応させる工程を経由するため、ポリオキシアルキレン鎖の導入数が異なる不純物が発生してしまう問題点があった。このような高分子化合物同士の精製は工業的に困難である。
また、開示されている化合物においては、コア骨格に不斉炭素が存在しており、これは薬物への結合、医薬品への展開を考慮した場合、均一でないという問題点があった。
このような背景から、安定性が高く、分子内に不斉炭素が無いため均一性が得やすく、分子量が大きくなっても低粘度である多官能性ポリオキシアルキレン化合物が求められていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第９９／４５９６４号パンフレット
【特許文献２】米国特許第６１５３６５５号公報
【特許文献３】米国特許第６２５１３８２号公報
【特許文献４】米国特許第６８２４７６６号公報
【特許文献５】国際公開第２００５／０６１００５号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明が解決しようとする課題は、安定な結合で形成され、一本鎖に分解しにくく、コア骨格に不斉炭素のない多官能性ポリオキシアルキレン化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題につき鋭意研究の結果、特定の化学構造を有する多官能性ポリオキシアルキレン化合物が、不斉炭素を持たないために均一性に優れ、安定性が高く、分子量増大によっても粘度上昇を来さないことを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下のとおりのものである。
（Ａ）下記式（１）で示される、多官能性ポリオキシアルキレン化合物
【０００７】
【化１】
【０００８】
（式中、Ｚはペンタエリスリトール又はジペンタエリスリトールの脱水酸基残基を示し、Ｒは炭素数１〜２４の炭化水素基、ＯＡ１及びＯＡ２は炭素数２〜４のオキシアルキレン基、Ｌ１及びＬ２は、エステル結合、ウレタン結合、アミド結合、エーテル結合、カーボネート結合、２級アミノ基、ウレア結合、チオエーテル結合、もしくはチオエステル結合をアルキレン鎖中又は末端に有していてもよいアルキレン基、Ｘは化学反応可能な官能基を示す。Ｒ、ＯＡ１、ＯＡ２、Ｌ１、Ｌ２は一分子中で互いに同一又は異なっており、ｍ、ｎはオキシアルキレン基の平均付加モル数でｍは５〜１０００、ｎは０〜１０００を示す。ｐ、ｑは０又は１を示す。ｒ１＋ｒ２＝４又は６であり、ｒ１及びｒ２は２以上の整数である。）
（Ｂ）下記式（２）で表される、式（１）の化合物の中間体であるポリオキシアルキレン化合物。
【０００９】
【化２】
【００１０】
（式中、Ｚはペンタエリスリトール又はジペンタエリスリトールの脱水酸基残基を示し、Ｒは炭素数１〜２４の炭化水素基、ＯＡ１及びＯＡ２は炭素数２〜４のオキシアルキレン基、Ｌ２は、エステル結合、ウレタン結合、アミド結合、エーテル結合、カーボネート結合、２級アミノ基、ウレア結合、チオエーテル結合、もしくはチオエステル結合をアルキレン鎖中又は末端に有していてもよいアルキレン基を示す。Ｒ、ＯＡ１、ＯＡ２、Ｌ２は一分子中で互いに同一又は異なっており、ｍ、ｎはオキシアルキレン基の平均付加モル数でｍは５〜１０００を示し、ｎは０〜１０００を示し、ｑは０又は１を示す。ｒ１＋ｒ２＝４又は６であり、ｒ１及びｒ２は２以上の整数である。）
【発明の効果】
【００１１】
本発明による新規な多官能性ポリオキシアルキレン化合物（１）は、骨格がすべてエーテル結合で形成されており、ポリオキシアルキレン鎖の分岐点が４級炭素で形成されているため、１本鎖に分解しにくく化学構造上の安定性が高い。また、ポリオキシアルキレン鎖を複数本有するため、分子量が大きくなった場合でも粘度が上昇しにくく、コア骨格に不斉炭素がないため、均一性にも優れる。さらに、ポリオキシアルキレン鎖をアルキレンオキシドの付加重合で合成するため、反応性官能基をもった高分子不純物が生成しにくい。
したがって、本発明の化合物を生体関連物質と結合させた薬剤は、高分子量としても粘度上昇し難く、均一性に優れ、不純物も低減されるため、ドラッグデリバリーシステムにおける製剤設計上極めて有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の式（１）におけるＺはペンタエリスリトール、又はジペンタエリスリトールの脱水酸基残基であり、Ｚがペンタエリスリトールの場合、ｒ１＋ｒ２＝４であり、好ましくはｒ１＝ｒ２＝２の２官能の誘導体である。Ｚがジペンタエリスリトールの場合、ｒ１＋ｒ２＝６であるが、好適な実施形態においてはｒ１＝２、ｒ２＝４の２官能誘導体、又はｒ１＝４、ｒ２＝２の４官能誘導体である。
式（１）のポリオキシアルキレン化合物におけるＲは、炭素数１〜２４の炭化水素基であり、具体的な炭化水素基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第三ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、２−エチルヘキシル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、エイコシル基、ヘンエイコシル基、ドコシル基、トリコシル基、テトラコシル基、ベンジル基、クレジル基、ブチルフェニル基、ドデシルフェニル基等が挙げられ、好ましくは炭素数１〜１０の炭化水素基、より好ましくはメチル基、エチル基であり、更に好ましくはメチル基である。
【００１３】
ＯＡ1、ＯＡ2は、炭素数２〜４のオキシアルキレン基を示す。具体的には、オキシエチレン基、オキシプロピレン基、オキシブチレン基、オキシテトラメチレン基などが挙げられる。ＯＡ1とＯＡ2は同一であっても異なっていてもよく、また２種以上のオキシアルキレン基からなる場合、ランダム状に付加していてもブロック状に付加していてもよい。オキシアルキレン基の炭素数の少ない方がより親水性が高く、好ましくはオキシエチレン基、オキシプロピレン基であり、より好ましくはオキシエチレン基である。ｍ、ｎはオキシアルキレン基の平均付加モル数である。ｍは５〜１０００であり、好ましくは１０〜１０００、更に好ましくは５０〜８００であり、最も好ましくは１００〜８００である。ｎは０〜１０００であり、好ましくは０〜５００である。好適な実施形態としては、ｎは０が好ましい。他の好適な実施形態においては１〜５００であり、更に好適な実施形態として、ｎは１００〜５００である。
式中、ｐ、ｑは０又は１を示す。
【００１４】
式中、Ｘは生体関連物質と化学結合可能な基を示し、求電子性官能基、もしくは求核性官能基であり、生体関連物質と共有結合を形成可能な基であれば特に制限されない。例えば、J. Milton Harris著 “POLY(ETYLENE GLYCOL)
CHEMISTRYや、”Greg T. Hermanson著“Bioconjugate
Techniques second edition”(2008)や、Francesco M. Veronese著“Pegylated Protein
Drug:basic Science and Clinical Application”(2009)などに記載されている官能基が挙げられる。
生体関連物質とは、生体に関連した物質を意味する。生体に関連した物質とは、生理活性を有するタンパク質、酵素、遺伝子、核酸、ポリペプチド、オリゴペプチド、アミノ酸、サイトカイン、ホルモン、抗体やそれらの誘導体を示す。また、リン脂質誘導体や抗癌剤などの薬剤も含む。
Ｘの好ましい例を挙げれば、上記に挙げた生体関連物質のアミノ基、メルカプト基、アルデヒド基、不飽和結合又はアジド基と化学反応可能な官能基であれば特に制限されない。
更に具体的には、活性エステル、活性カーボネート、アルデヒド、イソシアネート、イソチオシアネート、エポキシド、チオール、マレイミド、ヒドラジド、ジチオピリジン、スルホン、アミン、オキシアミン、α―ハロアセチル、カルボン酸、不飽和結合、アジドなどを含む官能基が挙げられる。
さらに言えば、生体関連物質のアミノ基と反応可能な官能基は、活性エステル、活性カーボネート、アルデヒド、イソシアネート、イソチオシアネート、エポキシド、マレイミド、ジチオピリジン、スルホン、カルボン酸、不飽和結合であり、生体関連物質のメルカプト基と反応可能な官能基は、活性エステル、活性カーボネート、アルデヒド、イソシアネート、イソチオシアネート、エポキシド、チオール、マレイミド、ジチオピリジン、スルホン、ヨードアセトアミド、カルボン酸、不飽和結合であり、生体関連物質のカルボキシル基、アルデヒド基と反応可能な官能基は、チオール、アミン、オキシアミン、生体関連物質の不飽和結合と反応可能な官能基は、アミン、チオール、アジドであり、生体関連物質のアジド基と反応可能な官能基は、不飽和結合である。
活性エステルとは−ＣＯ−（ＥＷ１）で表されるカルボン酸が活性化された化合物であり、好ましい活性エステルとしては群(Ｉ)の（ａ）や、（ＥＷ１）成分として1-ヒドロキシベンゾトリアゾールやカルボニルイミダゾールを有する化合物が挙げられる。活性カーボネートとは−ＯＣＯＯ（ＥＷ２）で表される、（ＥＷ２）に電子吸引基を有するカーボネート化合物であり、好ましい活性カーボネートとしては群(Ｉ)の（ｂ）が挙げられる。
【００１５】
好適な実施形態においては、Ｘは、群（I）、群（II）、群（III）、群（IV）、群（V）で示される基である。
群（I） 生体関連物質のアミノ基と反応可能な官能基
下記の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）
群（II） 生体関連物質のメルカプト基と反応可能な官能基
下記の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）
群（III） 生体関連物質のカルボキシル基、アルデヒド基と反応可能な官能基
下記の（ｇ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）
群（IV） 生体関連物質の不飽和結合と反応可能な官能基
下記の（ｇ）、（ｋ）、（ｍ）、（ｎ）
群（V） 生体関連物質のアジド基と反応可能な官能基
下記の（ｊ）
【００１６】
【化３】
【００１７】
Ｙ１は水素原子又は炭素数１〜５の炭化水素基、Ｙ３は水素原子又は炭素数１〜５の炭化水素基を示す。具体的な炭化水素基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第三ブチル基、ペンチル基が挙げられる。
Ｙ２は炭素数１〜１０のハロゲン原子を含んでも良い炭化水素基を示し、具体的な炭素数１〜１０のハロゲン原子を含んでも良い炭化水素基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第三ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ベンジル基、４−メチルフェニル基、トリフルオロメチル基、２,２,２―トリフルオロエチル基、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、ビニル基、クロロエチル基、ブロモエチル基、ヨードエチル基等の基が挙げられるが、好ましくはメチル基、ビニル基、４−メチルフェニル基、２,２,２―トリフルオロエチル基である。
ＷはＣｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン原子である。
Ｙ４は水素原子又はスルホニル基を示し、好ましくは水素原子である。
【００１８】
式（１）におけるＬ１は官能基Ｘとポリオキシアルキレン鎖間のリンカーであり、また式（１）、（２）におけるＬ２はペンタエリスリトール、あるいはジペンタエリスリトールの脱水酸基残基とポリオキシアルキレン鎖間のリンカーであり、これらは共有結合であれば特に制限は無く、リンカーとして通常用いられる結合であればいずれでもよいが、好ましくはアルキレン基単独、又はエステル結合、ウレタン結合、アミド結合、エーテル結合、カーボネート結合、２級アミノ基、ウレア結合、チオエーテル結合、もしくはチオエステル結合をアルキレン鎖中又は末端に有するアルキレン基が挙げられる。アルキレン基の炭素数は、好ましくは１〜２４である。アルキレン基の好ましい例としては、(ｚ１)のような構造が挙げられる。エーテル結合を有するアルキレン基の好ましい例としては、(ｚ２)、（ｚ３）のような構造が挙げられる。エステル結合を有するアルキレン基の好ましい例としては、(ｚ４)のような構造が挙げられる。ウレタン結合を有するアルキレン基の好ましい例としては、(ｚ５)のような構造が挙げられる。アミド結合を有するアルキレン基の好ましい例としては、(ｚ６)のような構造が挙げられる。２級アミノ基を有するアルキレン基の好ましい例としては、(ｚ７)のような構造が挙げられる。ウレア結合を有するアルキレン基の好ましい例としては、（ｚ８）のような構造が挙げられる。チオエーテル結合を有するアルキレン基の好ましい例としては、（ｚ９）のような構造が挙げられる。チオエステル結合を有するアルキレン基の好ましい例としては、（ｚ１０）のような構造が挙げられる。
各式において、ｓは０〜１２の整数である。（ｚ２）、（ｚ４）、（ｚ５）、（ｚ７）、（ｚ８）、（ｚ９）、（ｚ１０）における好ましいｓの範囲は、０、又は１〜１２であり、例えばタンパク質内部のような疎水性環境で結合させたい場合は、ｓは大きい方が好ましく、親水性環境で結合させたい場合はｓは小さい方が好ましい。（ｚ１）、（ｚ３）、（ｚ６）における好ましいｓの範囲は、１〜１２であり、結合させる環境でｓを選択する。（ｚ６）、（ｚ７）、（ｚ８）、（ｚ９）、（ｚ１０）におけるｓは同一であっても異なっていても良い。
【００１９】
【化４】
【００２０】
式（２）で表される中間体において、Ｒ、ＯＡ1、ＯＡ2、Ｌ２、ｍ、ｎ、ｑ、ｒ１、ｒ２は前述と同じである。
【００２１】
【化５】
【００２２】
本発明のポリオキシアルキレン化合物（２）は、例えば次のようにして製造することができる。
Ｚがペンタエリスリトール脱水酸基残基の場合、次のようにして製造することができる。非プロトン性溶媒中、酸触媒存在下、ペンタエリスリトールに２,２−ジメトキシプロパンを反応させ、２つの水酸基だけが環状アセタール化した２,２−ジメチル−５,５−ビス（ヒドロキシメチル）−１,３−ジオキサンを得ることができる。
反応溶媒は非プロトン性溶媒であれば特に制限されないが、ペンタエリスリトールが溶解しにくいため、Ｎ,Ｎ’−ジメチルホルムアミドなどの高極性溶媒が好ましい。酸触媒については、特に制限されないが、一般的なケタール化反応で用いられるｐ−トルエンスルホン酸が好ましい。
仕込みモル比については、ペンタエリスリトール１モルに対して２,２−ジメトキシプロパンが０．８〜１．２モルであり、好ましくは等モルである。仕込み方法は、ペンタエリスリトールと溶媒、酸触媒を混合して加温、均一状態で２,２-ジメトキシプロパンを反応させても良いし、ペンタエリスリトールを細かい結晶として溶媒へ分散させてから反応させても良い。
【００２３】
反応後の粗生成物には４つの水酸基すべてが環状アセタール化した化合物や原料ペンタエリスリトールなどの不純物が存在するが、固液抽出、吸着剤、カラムクロマトグラフィーなどで精製することができる。固液抽出については、粗生成物を目的物が溶解しない非極性溶媒に分散、洗浄することで、４つの水酸基すべてが環状アセタール化した化合物を除去することができる。非極性溶媒については、目的物が溶解しない溶媒であれば特に制限されないが、ヘキサン、ヘプタンが好ましい。また、粗生成物を極性溶媒に溶解させることで、目的物のみ溶解させて原料ペンタエリスリトールをろ別することができる。極性溶媒については、目的物が溶解し、ペンタエリスリトールが不溶である溶媒であれば特に制限されないが、酢酸エチルが好ましい。固液抽出については、ソックスレー抽出器を用いても良い。
また、吸着剤については特に制限されないが、水酸基との相互作用のある無機系吸着剤は、酸化アルミニウム、二酸化ケイ素、アルミニウムとケイ素からなる複合酸化物であり、好ましい具体例としては、活性アルミナ、シリカゲル、協和化学工業(株)製のキョーワードシリーズのキョーワード２００Ｂ、キョーワード７００が挙げられる。
さらに、カラムクロマトグラフィーを用いても精製可能である。
上記のような手段で精製し、水酸基２個が選択的に保護された目的物を得ることができるが、アルキレンオキシド重合前の原料中に不純物が残存したままでアルキレンオキシド付加、官能基化を行うと、低分子の反応性不純物や４本鎖の非反応性不純物となり、これらは最終薬剤のポリオキシアルキレン修飾体の純度、均一性を著しく低下させる。
【００２４】
このようにして、水酸基２個が選択的に保護された２,２−ジメチル−５,５−ビス（ヒドロキシメチル）−１,３−ジオキサンを得ることができる。２つの水酸基保護基に関しては特に限定されないが、イソプロピリデン基やベンジリデン基で水酸基２個を同時に保護しても良いし、ベンジル基やｔ−ブチル基などの公知の保護基で水酸基を２個選択的に保護しても良い。得られたアルキレンオキシド重合前の原料はシリカゲルカラムなどで精製しても良い。残った２つの水酸基へアルキレンオキシドを５〜１０００モル重合させ、末端をアルキルエーテル化する。次いで、保護基を脱保護し、新たに生成した水酸基へアルキレンオキシドを０〜１０００モル重合させて得ることができる。
保護基をイソプロピリデン基とした場合の化合物（２）の製造経路を下記に示す。
【００２５】
【化６】
【００２６】
また、化合物（２）は次のような方法でも製造することができる。
例えば２,２−ジメチル−５,５−ビス（ヒドロキシメチル）−１,３−ジオキサンのようなペンタエリスリトールの２つの水酸基を同時に保護した化合物へアルキレンオキシドを５〜１０００モル重合させ、末端をアルキルエーテル化した後に脱保護する。新たに生成した２個の水酸基をp-ニトロフェニルカーボネートやＮ−ヒドロキシスクシンイミジル基等の官能基で活性化後、片末端をベンジル基やt-Ｂｕ基等で保護したアミノポリオキシアルキレン化合物と反応させ、次いで、ベンジル基やt-Ｂｕ基等の保護基を脱保護し、式（２）の化合物を得ることができる。
【００２７】
【化７】
【００２８】
上記にはＺがペンタエリスリトール脱水酸基残基の例を挙げたが、Ｚがジペンタエリスリトール脱水酸基残基の場合、例えば下記のような方法で４つの水酸基を有する化合物（２）を得ることができる。ジペンタエリスリトールの水酸基を２つのイソプロピリデン基などの保護基で保護し、残った水酸基へアルキレンオキシドを５〜１０００モル重合させて、末端をアルキルエーテル化する。イソプロピリデン基を脱保護し、新たに生成した４つの水酸基へアルキレンオキシドを０〜１０００モル重合させて、化合物（２）を得ることができる。
【００２９】
【化８】
【００３０】
また、下記にはＺがジペンタエリスリトール脱水酸基残基の場合において、２つの水酸基を有する化合物（２）の合成方法を示す。ジペンタエリスリトールの水酸基を２つのイソプロピリデン基などの保護基で保護し、残った水酸基へアルキレンオキシドを０〜１０００モル重合させて、末端をベンジル基等の水酸基保護基で保護する。イソプロピリデン基を脱保護し、新たに生成した４つの水酸基へアルキレンオキシドを５〜１０００モル重合させ、末端をアルキルエーテル化する。次いでベンジル基を脱保護し、化合物（２）を得ることができる。
【００３１】
【化９】
【００３２】
この様に、コア骨格化合物へポリマーであるポリオキシアルキレン誘導体を反応させる従来技術の製造方法に対し、本願のようなアルキレンオキシド付加重合反応を用いることで、高収率、かつ工業的に適した方法で、高純度の多官能性ポリオキシアルキレン化合物を製造することができる。
このようにして得られた式（２）の化合物は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
【００３３】
ついで、化合物（２）の水酸基を、生体関連物質と化学反応可能な基へ官能基化することで、本発明の式（１）の多官能性ポリオキシアルキレン化合物を製造することができる。
以下の記載において、官能基Ｘが（ａ）〜（ｎ）である式（１）の化合物を、それぞれ、（ａ）体、・・・（ｎ）体、又は官能基名を付して「アミン体（ｋ）」等と表記することがある。
以下に官能基（ａ）〜（ｎ）の導入方法を詳細に説明する。（ａ）〜（ｎ）の導入に関しては、（ａ）〜（ｎ）体自体を中間体として、更に他の化合物と反応させて、本発明の化合物（１）を得ることもできる。例えば、（ｋ）の官能基を有する中間体を原料とし、（ａ）や（ｄ）の官能基を有する化合物を得ることができる。
以下、本発明の化合物（１）の合成方法を詳細に説明する。
【００３４】
[Ｘが（ｂ）又は（ｅ）である化合物（１）の製造方法]
化合物（２）とトルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルーメチルエーテル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、もしくは炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム等の無機塩基と下記一般式（ｂ１)、(ｅ１)で示される化合物のいずれかと反応させることで、それぞれ（ｂ）体、（ｅ）体を導入することができる。また、上記有機塩基、無機塩基は用いなくとも良い。有機塩基、無機塩基の使用割合は、特に制限はないが、化合物（２）に対して等モル以上が好ましい。また、有機塩基を溶媒として用いてもよい。(ｂ１)、(ｅ１)におけるＷ２はＣｌ、Ｂｒ、Ｉより選択されるハロゲン原子であり、好ましくはＣｌである。
一般式(ｂ１)、(ｅ１)で示される化合物の使用割合は、特に制限はないが、化合物(２)に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５０モルの範囲で反応させるのが好ましい。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。生成した化合物は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
【００３５】
【化１０】
【００３６】
（Ｗ２はＣｌ、Ｂｒ、Ｉより選択されるハロゲン原子を示す。Ｙ２は炭素数１〜１０の、ハロゲン原子が置換されていてもよい炭化水素基を示す。）
また、トルエンなどの非プロトン性溶媒中、強塩基存在下、化合物（２）とジビニルスルホンを反応させることで、官能基（ｅ）を導入することができる。強塩基については、無機塩基、有機塩基いずれでも良く、特に制限はない。強塩基の使用割合は、特に制限はないが、化合物(２)に対して等モル以上が好ましい。ジビニルスルホンの使用割合に特に制限はないが、化合物（２）に対して等モル以上が好ましく、ダイマーの副生を防止するため、１０当量以上の過剰量を用いるのが好ましい。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜４０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。生成した化合物は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
【００３７】
[Ｘが（ｆ）である化合物（１）の製造方法]
化合物（２）や後述するアミン体（ｋ）を無水コハク酸や無水グルタル酸等のジカルボン酸無水物と反応させることで、カルボキシル体（ｆ）を得ることができる。
化合物（２）やアミン体（ｋ）とジカルボン酸無水物との反応は、上述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中で行う。ジカルボン酸無水物の使用割合は、特に制限はないが、化合物（２）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。
反応にはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基や炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を触媒として用いてもよい。触媒の使用割合は化合物（２）に対して０．１〜５０質量％が好ましく、さらに好ましくは０．５〜２０質量％である。このようにして生成したカルボキシル体(f)は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよいし、縮合反応の原料として用いる場合は、そのまま用いても良い。
【００３８】
化合物（２）を、６-ブロモヘキサン酸エチルや７-ブロモヘプタン酸エチル等のハロゲン置換カルボン酸エステルと反応させることで、カルボキシル体（ｆ）を得ることができる。化合物（２）とハロゲン置換カルボン酸エステルとのエーテル化反応は、上述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中で行う。ハロゲン置換カルボン酸エステルの使用割合は、特に制限はないが、化合物（２）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜３０モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。反応にはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基や炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を触媒として用いてもよい。触媒の使用割合は化合物（２）に対して０．１〜５００質量％が好ましく、さらに好ましくは０．５〜３００質量％である。エーテル化後、有機塩基の場合は水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の水溶液を、無期塩基の場合は、水を追加してエステルの加水分解を行う。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１００℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。反応後、塩酸や硫酸等で中和を行う。このようにして生成したカルボキシル体（ｆ）は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよいし、縮合反応の原料として用いる場合は、そのまま用いても良い。
【００３９】
[Ｘが（ａ）である化合物（１）の製造方法]
カルボキシル体（ｆ）を、ＤＣＣ、ＥＤＣ等の縮合剤存在下、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドと縮合反応させることで、コハク酸イミド体（ａ）を得ることができる。縮合反応も同様に上記非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中で行う。縮合剤としては、特に制限は無いが、好ましくはＤＣＣである。ＤＣＣの使用割合はカルボキシル体（ｆ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５モルである。Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドの使用割合はカルボキシル体（ｆ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５モルである。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
また化合物（ａ）は、化合物（２）とＮ,Ｎ’−ジスクシンイミドカーボネートとを反応させることでも得ることができる。反応は、上記の反応と同様に非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中で行う。Ｎ,Ｎ’−ジスクシンイミドカーボネートの使用割合は化合物（２）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５モルである。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
【００４０】
[Ｘが（ｋ）である化合物（１）の製造方法]
化合物（２）を水、アセトニトリル等の溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を触媒とし、アクリロニトリル等を付加させてニトリル体を得たあと、オートクレーブ中でニッケルやパラジウム触媒下でニトリル基の水添反応を行うことでアミン体（ｋ）を得ることができる。ニトリル体を得る際の無機塩基の使用割合は、特に制限はないが、化合物（２）に対して０．０１〜５０質量％が好ましい。アクリロニトリル等の使用割合は、特に制限はないが、化合物（２）の質量に対して０．５〜５倍質量が好ましく、更に好ましくは１〜４倍質量の範囲で反応させるのが、より好ましい。また、アクリロニトリルを溶媒として用いても良い。反応温度としては、−５０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、−２０〜６０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。続くニトリル体の水添反応における反応溶媒は、反応に関与しない溶媒であれば特に制限は無いが、好ましくはトルエンである。ニッケル、もしくはパラジウム触媒の使用割合は、特に制限は無いが、ニトリル体に対して０．０５〜３０質量％であり、好ましくは０．５〜２０質量％である。反応温度は２０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、５０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。水素圧は２〜１０ＭＰａが好ましく、更に好ましくは３〜８ＭＰａである。また、２量化を防ぐために反応系中にアンモニアを加えてもよい。アンモニアを加える場合のアンモニア圧は特に制限はないが、０．１〜１０ＭＰａであり、更に好ましくは０．３〜２ＭＰａである。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【００４１】
上記アミン体（ｋ）は、（ｅ）体をアンモニア水と反応させることでも得ることができる。反応は、アンモニア水中で行い、アンモニアの濃度は特に制限は無いが、好ましくは１０〜４０質量％の範囲である。アンモニア水の使用割合は、（ｅ）体の質量に対して１〜３００倍であるのが好ましい。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜７２時間が好ましく、更に好ましくは１〜３６時間である。
また、アミン体（ｋ）は、オートクレーブ中、（ｅ）体をアンモニアと反応させても得ることができる。反応溶剤については、特に制限はないが、好ましくはメタノール、エタノールが挙げられる。アンモニア量は（ｅ）体に対して１０〜３００質量％が好ましく、更に好ましくは２０〜２００質量％である。反応温度としては、５０〜２００℃が好ましく、８０〜１５０℃が更に好ましい。反応時間については、１０分〜２４時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
また、アミン体（ｋ）は非プロトン性溶媒中、光延反応で化合物（２）とフタルイミドを結合させ、多官能アミンで脱保護することで得ることもできる。光延反応の反応条件は特に制限は無いが、反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタンが好ましい。また、トリフェニルホスフィンを化合物（２）に対して等モル以上、好ましくは等モル〜５０モル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルを化合物（２）に対して等モル以上、好ましくは等モル〜５０モル使用するのが好ましい。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、１０〜５０℃である。反応時間は１０分〜７２時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜６時間である。
脱保護については、ヒドラジン、もしくはエチレンジアミンのような多官能アミンを化合物（２）に対して等モル以上、好ましくは等モル〜５００モル使用するのが好ましい。反応溶媒としては特に制限は無いが、メタノールが好ましい。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜７２時間が好ましく、更に好ましくは１〜１０時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
【００４２】
[Ｘが（ｌ）である化合物（１）の製造方法]
カーボネート体（ｂ）を、トリエチルアミンやピリジン等のアルカリ触媒存在下、化合物（ｌ１）と反応させることで、フタルイミド体（ｌ２）を得ることができる。
反応溶媒は、無溶媒もしくは極性溶剤であれば特に制限はないが、好ましくはメタノールである。アルカリ触媒の使用割合は、特に制限はないが、（ｂ）体に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜２０モルの範囲で反応させるのが、より好ましい。化合物（ｌ１）の使用割合は、（ｂ）体に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜２０モルである。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよいし、精製せず次の工程に進めても良い。
【００４３】
【化１１】
【００４４】
（Ｑは炭素数１〜７の二価炭化水素基を示す。）
フタルイミド体（ｌ２）を、ヒドラジンやエチレンジアミン等の多官能アミン存在下で反応させることで、オキシアミン体（ｌ）を得ることができる。
反応溶媒には、特に制限はないが、Ｎ,Ｎ’−ジメチルホルムアミドや塩化メチレンが好ましい。多官能アミン存在下の使用割合は、特に制限はないが、フタルイミド体
(ｌ２)に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５０モルの範囲で反応させるのが、より好ましい。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
【００４５】
[Ｘが（ｄ）である化合物（１）の製造方法]
前述の手法により得られたアミン体（ｋ）を、前述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中、無水マレイン酸と反応させてマレアミド体を得たあと、無水酢酸及び酢酸ナトリウムを触媒として、閉環反応させることでマレイミド体（ｄ）を得ることができる。マレアミド化反応における無水マレイン酸の使用割合は、特に制限はないが、化合物(ｋ)に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１２０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成したマレアミド体は、前述の精製手段にて精製してもよいし、そのまま次の閉環反応に用いても良い。
続く閉環反応における反応溶媒は特に限定されないが、非プロトン性溶媒又は無水酢酸が好ましい。酢酸ナトリウムの使用割合は、特に制限はないが、マレアミド体に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５０モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
上記マレイミド体（ｄ）は、下記一般式で表される化合物（ｄ１）と、上述のアミン体（ｋ）を反応させることでも得ることができる。反応は、前述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中で行い、化合物（ｄ１）をアミン体（ｋ）に対して等モル以上加えて反応させる。（ｄ１）の使用割合はアミン体（ｋ）の等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。反応時は遮光してもよい。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【００４６】
【化１２】
【００４７】
（Ｑは炭素数１〜７の二価炭化水素基を示す。Ｙ１は水素原子又は炭素数１〜５の炭化水素基を示す。）
[Ｘが（ｃ）である化合物（１）の製造方法]
（ｅ）体をアセタール化合物（ｃ１）と反応させてアセタール体を得た後、酸性条件にて加水分解を行うことで、アルデヒド体（ｃ）を得ることができる。化合物（ｅ）の製造は上述の通りである。アセタール化反応は前述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中、（ｅ）体と等モル以上、好ましくは等モル〜５０モルの（ｃ１）を反応させることで得ることができる。（ｃ１）は相当するアルコールから、金属ナトリウム、金属カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド等を用いて調製することができる。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。
【００４８】
化合物（ｃ２）を用いる場合は、化合物（２）の水酸基を上述の方法でアルコラートとした後、前述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中、（ｃ２）を等モル以上、好ましくは等モル〜１００モルの割合で反応を行うことでアセタール体を得ることができる。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、特に好ましくは３０分〜２４時間である。
【００４９】
化合物（ｃ３）を用いる場合は、（ａ），（ｂ），（ｅ），もしくは（ｆ）体と（ｃ３）を反応させることでアセタール体を得ることができる。（ａ），（ｂ），（ｅ），もしくは（ｆ）の製造については前述の通りである。（ｃ３）との反応では、溶媒は特に制限されないが、好ましくは前述の非プロトン性溶媒中で行う。（ａ），（ｂ），（ｅ），もしくは（ｆ）体に対する（ｃ３）の仕込み割合は、等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜１０モルである。反応温度としては、−３０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。（ｆ）体を用いる場合は、適宜ＤＣＣ、ＥＤＣ等の縮合剤を用いても良い。いずれのアセタール化反応も遮光して行っても良い。このようにして得られたアセタール体は前述の精製手段にて精製してもよいし、精製を行わずにそのまま次のアルデヒド化反応に用いても良い。
【００５０】
アルデヒド化は、アセタール体を０．１〜５０％の水溶液とし、酢酸、リン酸、硫酸、塩酸等の酸にてｐH１〜４に調整した水溶液中で加水分解させ、製造することができる。反応温度としては、−２０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、０〜８０℃である。反応時間は１０分〜２４時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１０時間である。反応は遮光して行っても良い。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【００５１】
【化１３】
【００５２】
（式中、Ｒ7、Ｒ8は炭素数１〜３の炭化水素基であり、それぞれ同一であっても、異なっていても良い。また相互に環を形成していても良い。Ｍはナトリウムもしくはカリウムであり、Ｗ２はＣｌ、Ｂｒ、Ｉより選択されるハロゲン原子であり、ｔは１〜１２の整数である。）
【００５３】
[Ｘが（ｇ）である化合物（１）の製造方法]
メルカプト体（ｇ）は、（ｅ）体とチオウレア等のチア化剤と反応させることで得ることができる。（ｅ）体の製造は前述の通りである。チア化反応は水、アルコール、アセトニトリル等の溶媒中もしくは無溶媒中で行う。チオウレアの使用割合は、（ｅ）体に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モルから５０モルの範囲である。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。反応後、生成したチアゾリウム塩をアルカリ加水分解し、メルカプト体を得ることができる。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【００５４】
また、上記メルカプト体（ｇ）は、（ｅ）体を下記化合物（ｇ１）と反応させ、１級アミンにて分解させることでも得ることができる。（ｅ）体と（ｇ１）との反応は、前述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中で行う。（ｇ１）の使用割合は、（ｅ）体に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モルから５０モルの範囲である。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。続く１級アミンによるアルカリ分解は、前述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中で行う。用いる１級アミンとしては特に制限は無いが、好ましくはアンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、プロパノールアミン、ブタノールアミン等が挙げられる。当然、これらの1級アミンを溶媒として用いても良い。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【００５５】
【化１４】
【００５６】
[Ｘが（ｈ）である化合物（１）の製造方法]
（ｈ）体は、（ｇ）体を２，２−ジピリジルジスルフィドと反応させることで得ることができる。反応では、溶媒は特に制限されないが、好ましくはメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒中で行う。(ｇ) 体に対する２，２−ジピリジルジスルフィドの仕込み割合は、等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５０モルである。反応温度としては、−３０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、０〜６０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。このようにして得られたアセタール体は前述の精製手段にて精製しても良い。
【００５７】
[Ｘが（ｉ）である化合物（１）の製造方法]
前述の通りの手法で得られたアミン体（ｋ）を、前述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中、ヨード酢酸無水物と反応させることで（ｉ）体を得ることができる。ヨード酢酸無水物の使用割合は、特に制限はないが、アミン体（ｋ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１２０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した（ｉ）体は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製しても良い。
また、（ｉ）体は、アミン体（ｋ）を、ＤＣＣ、ＥＤＣ等の縮合剤存在下、ヨード酢酸と縮合反応させることで、得ることができる。縮合反応も同様に前述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中で行う。縮合剤としては、特に制限は無いが、好ましくはＤＣＣである。ＤＣＣの使用割合はアミン体（ｋ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５モルである。ヨード酢酸の使用割合はアミン体（ｋ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５モルである。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【００５８】
[Ｘが（ｍ）である化合物（１）製造方法]
(ａ)、（ｂ）、（ｃ）、もしくは（ｅ）体を、前述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中、カルバジン酸tert-ブチルと反応させ、tert-ブチルカルボニル基を脱保護することで（ｍ）体を得ることができる。カルバジン酸tert-ブチルの使用割合は、特に制限はないが、（ａ）体に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜１０モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した（ｍ）体は、前述の精製手段にて精製してもよい。
【００５９】
[Ｘが（ｊ）である化合物（１）の製造方法]
化合物（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、もしくは（ｅ）体を（ｊ１）で示されるアセチレン化合物と反応させることで、アセチレン体（ｊ）を得ることができる。化合物（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｅ）体の製造は前述の通りである。アセチレン化反応はプロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中、化合物（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、もしくは（ｅ）体に対して等モル以上、好ましくは等モル〜５０モルの（ｊ１）を反応させることで得ることができる。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【００６０】
【化１５】
【００６１】
（式中、ｔは１〜５の整数である。Ｙ３は水素原子又は炭素数１〜５の炭化水素基を示す。）
[Ｘが（ｎ）である化合物（１）の製造方法]
化合物（ｅ）をアジド化ナトリウムで反応させることで、アジド体（ｎ）を得ることができる。アジド化反応はプロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中、化合物（ｅ）と等モル以上、好ましくは等モル〜５０モルのアジド化ナトリウムを反応させることで得ることができる。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【実施例】
【００６２】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
なお、例中の化合物の分析、同定には1Ｈ-ＮＭＲ及びＴＯＦ−ＭＳを用いた。
＜1Ｈ-ＮＭＲの分析方法＞
1Ｈ-ＮＭＲ分析では、日本電子データム（株）製ＪＮＭ−ＥＣＰ４００及びＪＮＭ−ＥＣＡ６００を用いた。ＮＭＲ測定における積分値には、理論値を記載した。
＜ＴＯＦ−ＭＳの分析方法＞
分子量測定にはＴＯＦ−ＭＳ（Ｂｒｕｋｅｒ製、ａｕｔｏｆｌｅｘIII）を用い、マトリクスとしてＤｉｔｈｒａｎｏｌ、塩としてトリフルオロ酢酸ナトリウムを用いて測定を行った。解析はＦｌｅｘＡｎａｌｙｓｉｓを用い、Ｐｏｌｙｔｏｏｌｓにて分子量分布解析を行った。得られた重心値を分子量の値として記載した。
＜粘度の測定方法＞
粘度計は東機産業株式会社製Ｅ型粘度計ＲＣ１０５Ａを用いた。
【００６３】
（実施例１）
化合物（２）の合成（Ｚ＝ペンタエリスリトール脱水酸基残基、Ｒ＝メチル基、ＯＡ1＝オキシエチレン基、ｎ＝０、ｒ１＝２、ｒ２＝２、ｑ＝０、分子量約５０００（実施例１−６）、４００００（実施例１−７））
(実施例１−１)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機を付した５Ｌ丸底フラスコへ、ペンタエリスルトール２５４ｇ、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド２５００ｇを仕込み、８０℃で加温溶解した。２５℃まで冷却後、２,２-ジメトキシプロパン１９５ｇ、p-トルエンスルホン酸・1水和物３．６ｇを入れ、窒素を吹き込みながらそのまま２５℃で反応を行った。トリエチルアミン９．５ｇを加えて中和、反応液を濃縮した。濃縮後、得られた粉体をヘキサン１kg中で分散させ、攪拌、ろ過した。このヘキサン洗浄工程は４回繰り返した。得られたケーキを酢酸エチル１ｋｇに５０℃で溶解、不溶分をろ過した後、ろ液へキョーワード２００Ｂを２５０ｇ加えて５０℃で１時間吸着処理を行った。ろ液を濃縮し、２,２-ジメチル-５,５-ビス（ヒドロキシメチル）-１,３-ジオキサンを得た。
1H-NMR（D2O,内部標準H2O=4.65ppm） δ(ppm)：1.40（6H、s、-CH3）、2.69、3.64(4H、4H、s、s、-O-CH2-C-、-CH2OH)
(実施例１−２)
実施例１−１で得た２,２-ジメチル-５,５-ビス（ヒドロキシメチル）-１,３-ジオキサン３４．８ｇ、ナトリウムメトキシド２８％メタノール溶液１３．５ｇ、脱水トルエン３５０ｇを５Ｌオートクレーブへ仕込み、系内を窒素置換した。５０℃まで昇温後、温度を保ったまま徐々に減圧し、窒素を吹き込みながらメタノール及びトルエンを留去した。１時間留去を続けた後、再度系内を窒素置換、１００℃に昇温し、１００〜１５０℃、１ＭＰａ以下の圧力でエチレンオキシド９７０ｇを加えた後、更に１時間反応を続けた。減圧にて未反応のエチレンオキシドガスを除去後、６０℃に冷却し、釜内から７３７ｇ抜き出し、下記化合物(ｐ１)を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：1.40（6H、s、-CH3）
、2.69（2H、t、-CH2OH） 、3.40〜3.90( 440H、m、-(CH2CH2O)m-、-O-CH2-C-、C-CH2-O-)
TOF-MS分析値（分子量重心値）：4956
【００６４】
【化１６】
【００６５】
ｍ＝約５４ （ｐ１）
(実施例１−３)
実施例１−２にて、釜内に残存した反応液約２５０ｇに脱水トルエン２３３０ｇを加え、窒素置換を行った。釜温１１５℃にて窒素を吹き込みながら３４０ｇのトルエンを留去した後、釜内を窒素置換した。１２０℃に昇温し、１００〜１５０℃、１ＭＰａ以下の圧力でエチレンオキシド１７５０ｇを圧入し、更に４時間反応を続けた。反応終了後、７０℃に冷却、下記化合物（ｐ２）を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：1.40（6H、s、-CH3）
、2.69（2H、t、-CH2OH） 、3.40〜3.90( 3504H、m、-(CH2CH2O)m-、-O-CH2-C-、C-CH2-O-)
TOF-MS分析値（分子量重心値）：38680
【００６６】
【化１７】
【００６７】
ｍ＝約４３７ （ｐ２）
(実施例１−４)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ管、及び冷却管を付した１Ｌ丸底フラスコへ、式（ｐ１）の化合物２００ｇ、トルエン６００ｇを仕込み、加熱還流させ、トルエン５２ｇと水分を共沸除去した。室温へ冷却後、トリエチルアミン１６．２ｇを加えて４０℃に加温、メタンスルホニルクロリド１１．９ｇを滴下し、４０℃にて３時間反応させた。反応終了後、ナトリウムメトキシド２８％メタノール溶液５４．２ｇを反応液に加え、４０℃で７時間反応させた。反応液を４０℃に保ちながら減圧し、メタノール／トルエン混合液を１０２ｇ留去した。トルエン６００ｇを加えて希釈後、ろ過にて塩を除去した。ろ液へヘキサン６００ｇを加えて晶析し、結晶を濾取した。得られた結晶を酢酸エチル６００ｇに加温溶解し、室温まで冷却後、ヘキサン８００ｇを加えて再度晶析を行った。得られた結晶を濾取、乾燥し、下記化合物（ｐ３）を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：1.40（6H、s、-CH3）
、3.38（6H、s、-OCH3） 、3.40〜3.90( 440H、m、-(CH2CH2O)m-、-O-CH2-C-CH2-)
【００６８】
【化１８】
【００６９】
ｍ＝約５４ （ｐ３）
(実施例１−５)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ管、及び冷却管を付した１Ｌ丸底フラスコへ、式（ｐ２）の化合物１４７ｇ、トルエン６８０ｇ、２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルフェノール０．１５ｇを仕込み、加熱還流させ、トルエン３０ｇと水分を共沸除去した。室温へ冷却後、トリエチルアミン１．４０ｇを加えて４０℃に加温、メタンスルホニルクロリド１．３０ｇを滴下し、４０℃にて３時間反応させた。反応終了後、ナトリウムメトキシド２８％メタノール溶液５．０３ｇを反応液に加え、４０℃で３時間反応させた。反応液を４０℃に保ちながら減圧し、メタノール／トルエン混合液を１８８ｇ留去した。トルエン１５００ｇを加えて希釈後、ろ過にて塩を除去した。ろ液を液量が約８００ｍｌとなるまで濃縮し、温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ管、及び冷却管を付した２Ｌ丸底フラスコへ仕込んだ。反応液を加熱還流させ、トルエン２００ｇと水分を共沸除去した。室温へ冷却後、トリエチルアミン１．４０ｇを加えて４０℃に加温、メタンスルホニルクロリド１．２９ｇを再度滴下し、４０℃にて３時間反応させた。反応終了後、ナトリウムメトキシド２８％メタノール溶液５．０１ｇを反応液に加え、４０℃で３時間反応させた。反応液を４０℃に保ちながら減圧し、メタノール／トルエン混合液を約２００ｇ留去した。トルエン１５００ｇを加えて希釈後、ろ過にて塩を除去した。ろ液を５０℃に加温し、２５％食塩水を７５０ｇ加え、攪拌後、静置分層し、下層の水層を除去した。この水洗操作は２回繰り返した。上層のトルエン層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液に酢酸エチル１Ｌ加え、ヘキサンを結晶が析出するまで加えた。結晶をろ取、乾燥し、下記化合物（ｐ４）を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：1.40（6H、s、-CH3）
、3.38（6H、s、-OCH3） 、3.40〜3.90( 3504H、m、-(CH2CH2O)m-、-O-CH2-C-CH2-)
【００７０】
【化１９】
【００７１】
ｍ＝約４３７ （ｐ４）
（実施例１−６）
１Ｌビーカーへ化合物（ｐ３）を１５ｇ、イオン交換水３００ｇを仕込んだ。撹拌して溶解後、８５％リン酸を加えてｐHを１．８６に調整した。室温条件下、窒素を吹き込みながら反応液をマグネティックスターラーで２時間１０分撹拌した。反応終了後、４００ｇ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で反応液のｐHを６．８６に調整した。食塩６０ｇを反応液に溶解後、再度ｐHを７．１０に調整した。ｐH調整後、ＢＨＴ１００ｍｇをあらかじめ溶解させたクロロホルム２００ｇを加えて抽出した。得られたクロロホルム層をエバポレーターにて約２０ｍｌまで濃縮後、酢酸エチル３００ｍｌ、無水硫酸マグネシウム５ｇを加えて反応液から水分を除去した。硫酸マグネシウムをろ別後、ヘキサン４００ｍｌを加えて晶析後、結晶を濾取、乾燥し、下記化合物（ｐ５）を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)： 3.07（2H、s、CH2OH
） 3.38（6H、s、-OCH3） 、3.40〜3.90( 440H、m、-CH2O(CH2CH2O)m-、CH2OH)
【００７２】
【化２０】
【００７３】
ｍ＝約５４ （ｐ５）
(実施例１−７)
化合物（ｐ４）を用い、実施例１−６と同じ方法にて下記化合物（ｐ６）を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：3.07（2H、s、CH2OH
） 3.38（6H、s、-OCH3）、3.40〜3.90( 3504H、m、-CH2O(CH2CH2O)m-、CH2OH)
【００７４】
【化２１】
【００７５】
ｍ＝約４３７ （ｐ６）
（実施例２）
化合物（１）の合成（Ｚ＝ペンタエリスリトール脱水酸基残基、Ｒ＝メチル基、ＯＡ1＝オキシエチレン基、ｎ＝０、ｒ１＝２、ｒ２＝２、ｑ＝０、ｐ＝１、Ｘ＝アミノ基、分子量約４００００）
（実施例２−１）
５００ｍｌの四つ口フラスコへ化合物（ｐ６）を３０ｇ、イオン交換水３０ｇ、８ＮのＫＯＨ水溶液３．０ｇを仕込み、４０℃で加温した。溶解後、反応液を１０℃以下に冷却した。反応液を１０℃以下に保ちながら、アクリロニトリル１００ｇを滴下し、滴下終了後、０〜１０℃で更に２時間反応させた。反応終了後、反応液を８５％リン酸でｐH７．０に調整し、反応液へイオン交換水６０ｇを追加した。この溶液へ酢酸エチル１００ｇを加えて撹拌、静置し、上層の有機層を除去した。この抽出操作は６回繰り返した。水層へクロロホルム３００ｇを加えて撹拌、静置し、クロロホルム層を分取した。クロロホルム溶液を約６０ｍｌまで濃縮し、酢酸エチル４００ｍｌ、無水硫酸マグネシウム１０ｇを仕込んで有機層を乾燥させた。有機層を濾過後、ろ液へヘキサン４００ｍｌを加えて晶析した。得られた結晶を濾取、乾燥し、下記ニトリル体（ｐ７）を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：2.60（4H、t、CH2CH2CN） 3.38（6H、s、-OCH3）、3.40〜3.90( 3508H、m、-CH2O(CH2CH2O)m
-、C-CH2-O-CH2CH2CN)
【００７６】
【化２２】
【００７７】
ｍ＝約４３７ （ｐ７）
(実施例２−２)
１Lオートクレーブに式（ｐ７）のニトリル体１０ｇ、トルエン５００ｇ、ニッケル触媒（エヌ・イー・ケムキャット社製５１３６ｐ）１ｇを加え、６０℃まで昇温した。アンモニアで内圧１．０ＭＰａになるまで加圧し、その後、水素を内圧４．５ＭＰａとなるまで加圧し、１３０で３時間反応させた。反応後、反応液を７０℃に冷却し、アンモニア臭が消えるまで窒素パージを繰り返した。反応液を全量抜き取り、ろ過して触媒を除去後、ろ液を室温まで冷却し、ヘキサンを結晶が析出するまで加えた。結晶をろ取、乾燥し、下記アミン体（ｐ８）を得た。
1H-NMR（D2O , 内部標準H2O=4.6ppm） δ(ppm)：1.58（4H、m、CH2CH2CH2NH2 ）2.60（4H、t、CH2CH2CH2NH2 ） 3.17（6H、s、-OCH3）、3.40〜3.90( 3508H、m、-CH2O(CH2CH2O)m
-、CH2-O-CH2CH2CH2NH2
)
【００７８】
【化２３】
【００７９】
ｍ＝約４３７ （ｐ８）
（実施例３）
化合物（１）の合成（Ｚ＝ペンタエリスリトール脱水酸基残基、Ｒ＝メチル基、ＯＡ1＝オキシエチレン基、ｎ＝０、ｒ１＝２、ｒ２＝２、ｑ＝０、ｐ＝１、Ｘ＝マレイミド基、分子量約４００００）
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、及び冷却管を付した１００ｍｌ丸底フラスコへＮ−Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ ３−ｍａｌｅｉｍｉｄｏｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ８２ｍｇ、アセトニトリル１５ｇを加えて溶解させた。反応容器へ式（ｐ８）の化合物３ｇをアセトニトリル６ｍｌに溶解させた溶液を１時間かけて滴下し、そのまま室温で３時間反応させた。反応液を約１０ｍｌに濃縮後、濃縮液に酢酸エチル５００ｍｌを加え、ヘキサンを結晶が析出するまで加えた。結晶をろ取、乾燥し、下記（ｐ９）の化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：1.72（4H、m、CH2CH2CH2NH） 2.49（4H、t、CH2CH2N<） 3.38（6H、s、-OCH3）、3.40〜3.90( 3516H、m、-CH2O(CH2CH2O)m
-、C-CH2-O-CH2CH2CH2NH、CH2CH2N<) 6.42（2H、s、-NHCO-） 6.71（4H、s、-CH=CH-）
【００８０】
【化２４】
【００８１】
ｍ＝約４３７ （ｐ９）
（比較例１）
特許文献１（ＷＯ９９／４５９６４）の実施例３記載の方法に従い、分子量約５０００の下記化合物（ｐ１０）、分子量約４００００の下記化合物（ｐ１１）を得た。
【００８２】
【化２５】
【００８３】
ｍ＝約１１５ （ｐ１０）
【００８４】
【化２６】
【００８５】
ｍ＝約９５４ （ｐ１１）
（実施例４）
化合物（ｐ５）、（ｐ６）について、イオン交換水で１０％水溶液を調整し、４０℃で粘度測定を行った。
化合物（ｐ１０）、（ｐ１１）についても同様に１０％水溶液を調整、４０℃で粘度測定を行った。
結果を表１に示す。
【００８６】
【表１】
【００８７】
この結果から、同じ分子量のものであれば、特許文献１記載の１本鎖の２官能ポリオキシアルキレン化合物よりも本発明化合物の方が低粘度であり、とくに、血中滞留性の効果が高い高分子量体となるほど粘度低減効果が高いことが明らかとなった。
化合物（ｐ５）及び（ｐ６）は、本発明の化合物（１）の製造中間体であり、当該化合物に、所望によりリンカー及び／又はオキシアルキレン基を介して官能基を導入することによって、目的とする化合物（１）が得られる（ｐ８など）。官能基は、生体関連物質との結合基であって、化合物（１）の粘度を制御する要素ではないから、実施例４によって得られた中間体ｐ５及びｐ６の粘度に係る性質は、目的物質である化合物（１）の粘度にかかわる性質をも表している。
【００８８】
(実施例５)
化合物（２）（式（２）で表される化合物）の合成（Ｚ＝ペンタエリスリトール脱水酸基残基、Ｒ＝メチル基、ＯＡ1＝オキシエチレン基、ＯＡ2＝オキシエチレン基、ｎ＝1、ｒ１＝２、ｒ２＝２、ｑ＝０、分子量約２００００（実施例５−６）、４００００（実施例５−７）の場合）
(実施例５−１)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機を付した５Ｌ丸底フラスコへ、実施例１−１で得た２,２-ジメチル-５,５-ビス（ヒドロキシメチル）-１,３-ジオキサン１５０ｇ、脱水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド２２５０ｇ、臭化テトラブチルアンモニウム２２．０ｇを仕込み、室温にて溶解した。メタンスルホン酸２−ベンジルオキシエチル５８８ｇを仕込んだ後、水素化ナトリウム１１１ｇを徐々に加え、５０℃にて反応を行った。エタノール５５ｇでクエンチした後、イオン交換水２２５０ｇ、酢酸エチル２２５０ｇ、ヘキサン２２５０ｇを加えて撹拌、静置し、上層の有機層を分取した。イオン交換水３０００ｇを加えて撹拌、静置し、上層の有機層を分取した後、無水硫酸マグネシウム７５ｇを仕込んで乾燥させた。有機層を濾過後、減圧下濃縮した。
得られた残渣１００ｇをテトラヒドロフラン１５００ｇに溶解した後、イオン交換水１３７５ｇ、濃塩酸１２５ｇを加え室温にて反応を行った。２０％水酸化ナトリウム水溶液２５２ｇで中和した後、減圧下濃縮した。酢酸エチル２００ｇを加えて撹拌、静置し、上層の有機層を分取した後、無水硫酸マグネシウム３０ｇを仕込んで乾燥させた。有機層を濾過後、減圧下濃縮し、得られた残渣にヘキサン４０ｇを加え、撹拌、静置し、上層のヘキサン層を除去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｗａｋｏ ｇｅｌ-Ｃ２００、ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→０／１）で精製を行い、２,２-ビス｛２-（ベンジロキシ）エトキシメチル｝-１,３-プロパンジオールを得た。
1H-NMR（CDCl3,内部標準TMS=0.00ppm） δ(ppm)：2.95
(2H、t、-CH2OH)、3.50〜3.70 (16H、m、-CH2OH、-CH2O-CH2CH2-OBn)、4.05 (4H、s、-OCH2Ph)、7.20〜7.40 (5H、m、-OCH2C6H5)
【００８９】
(実施例５−２)
（実施例５−１）で得られた２,２-ビス｛２-（ベンジロキシ）エトキシメチル｝-１,３-プロパンジオール０．７３ｋｇ、ナトリウムメトキシド２８％メタノール溶液７２．５ｇ、脱水トルエン４５ｋｇを１００Ｌ反応釜へ仕込み、系内を窒素置換した。５０℃まで昇温後、温度を保ったまま徐々に減圧し、窒素を吹き込みながらメタノール及びトルエンを約９ｋｇ留去した。１時間留去を続けた後、再度系内を窒素置換、１００℃に昇温し、１００〜１５０℃、１ＭＰａ以下の圧力でエチレンオキシド８．５ｋｇを加えた後、更に３時間反応を続けた。釜内から３０ｋｇ抜き出した後、釜内に残存した反応液約１５ｋｇを１２０℃に昇温し、１００〜１５０℃、１ＭＰａ以下の圧力でエチレンオキシド９．０ｋｇを圧入し、更に４時間反応を続けた。釜内から１２ｋｇ抜き取り、下記化合物(ｐ１２)を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：2.74
(2H、t、-(CH2CH2O)m-H)、3.44〜3.48 (8H、m、C-(CH2)4)、3.50〜3.80 (1793H、m、-(CH2CH2O)m-H、-OCH2CH2OBn)、4.55 (4H、s、-OCH2Ph)、7.20〜7.35 (10H、m、-OCH2C6H5)
TOF-MS分析値（分子量重心値）：20045
【００９０】
【化２７】
【００９１】
ｍ＝約２２３ （ｐ１２）
(実施例５−３)
（実施例５−２）にて、釜内に残存した反応液約１２ｋｇを１２０℃に昇温し、１００〜１５０℃、１ＭＰａ以下の圧力でエチレンオキシド６．２ｋｇを圧入し、更に８時間反応を続けた。反応終了後、７０℃に冷却、下記化合物（ｐ１３）を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：2.71
(2H、t、-(CH2CH2O)m-H)、3.44〜3.48 (8H、m、C-(CH2)4)、3.50〜3.80 (3688H、m、-(CH2CH2O)m-H、-OCH2CH2OBn)、4.55 (4H、s、-OCH2Ph)、7.20〜7.35 (10H、m、-OCH2C6H5)
TOF-MS分析値（分子量重心値）：40929
【００９２】
【化２８】
【００９３】
ｍ＝約４６０ （ｐ１３）
(実施例５−４)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ管、及び冷却管を付した２Ｌ丸底フラスコへ、式（ｐ１２）の化合物１４０ｇ、トルエン７５０ｇ、２，６-ビス（１，１-ジメチルエチル）-４-メチルフェノール０．１５ｇを仕込み、加熱還流させ、トルエン５０ｇと水分を共沸除去した。室温へ冷却後、カリウム
ｔ-ブトキシド４．７ｇを加えて４０℃に加温、トルエンスルホン酸メチル１３．０ｇを滴下し、４０℃にて３時間反応させた。トルエン５６０ｇを加えて希釈後、ろ過にて塩を除去した。ろ液へキョーワード２０００
２８ｇを加え、４０℃にて３０分吸着処理した後、ろ過にて吸着剤を除去した。ヘキサン５６０ｇを加えて晶析し、得られた結晶を濾取、乾燥し、下記化合物（ｐ１４）を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：3.38
(6H、s、-OCH3)、3.44〜3.48 (8H、m、C-(CH2)4)、3.50〜3.80 (1793H、m、-(CH2CH2O)m-Me、-OCH2CH2OBn)、4.55 (4H、s、-OCH2Ph)、7.20〜7.35 (10H、m、-OCH2C6H5)
【００９４】
【化２９】
【００９５】
ｍ＝約２２３ （ｐ１４）
(実施例５−５)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ管、及び冷却管を付した２Ｌ丸底フラスコへ、式（ｐ１３）の化合物２００ｇ、トルエン４５０ｇを仕込み、加熱還流させ、トルエン６０ｇと水分を共沸除去した。室温へ冷却後、カリウム
ｔ-ブトキシド１．７ｇを加えて４０℃に加温、トルエンスルホン酸メチル４．５ｇを滴下し、４０℃にて３時間反応させた。トルエン５００ｇを加えて希釈後、ろ過にて塩を除去した。ろ液へキョーワード２０００
１０ｇを加え、４０℃にて３０分吸着処理した後、ろ過にて吸着剤を除去した。ヘキサン８００ｇを加えて晶析し、結晶を濾取、乾燥し、下記化合物（ｐ１５）を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：3.38
(6H、s、-OCH3)、3.44〜3.48 (8H、m、C-(CH2)4)、3.50〜3.80 (3688H、m、-(CH2CH2O)m-Me、-OCH2CH2OBn)、4.55 (4H、s、-OCH2Ph)、7.20〜7.35 (10H、m、-OCH2C6H5)
【００９６】
【化３０】
【００９７】
ｍ＝約４６０ （ｐ１５）
(実施例５−６)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、及び冷却管を付した１Ｌ丸底フラスコへ、式（ｐ１４）の化合物５０ｇ、５％Ｐｄカーボン２５ｇを仕込み、窒素置換した。メタノール５００ｍＬ、シクロヘキセン８３．５ｍＬを加えて５５℃にて３時間反応させた。３０℃に冷却後、濾過にて触媒を除去した。濾過ケーキをクロロホルム４００ｇで洗浄し、濾液に２，６-ビス（１，１-ジメチルエチル）-４-メチルフェノール０．０５ｇを加えた後減圧下濃縮した。残渣にトルエン３５０ｇ、無水硫酸マグネシウム２５ｇを仕込んで有機層を乾燥させた。有機層を濾過後、ろ液へヘキサン２５０ｇを加えて晶析した。得られた結晶を濾取、乾燥し、下記化合物（ｐ１６）を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：2.95
(2H、t、-CH2OH)、3.38 (6H、s、-OCH3)、3.44〜3.48 (8H、m、C-(CH2)4)、3.50〜3.80 (1793H、m、-(CH2CH2O)m-Me、-OCH2CH2OH)
【００９８】
【化３１】
【００９９】
ｍ＝約２２３ （ｐ１６）
(実施例５−７)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、及び冷却管を付した２Ｌ丸底フラスコへ、式（ｐ１５）の化合物９０ｇ、５％Ｐｄカーボン４５ｇを仕込み、窒素置換した。メタノール９００ｍＬ、シクロヘキセン１５０ｍＬを加えて５５℃にて３時間反応させた。３０℃に冷却後、濾過にて触媒を除去した。濾過ケーキをクロロホルム７２０ｇで洗浄し、濾液に２，６-ビス（１，１-ジメチルエチル）-４-メチルフェノール０．０９ｇを加えた後減圧下濃縮した。残渣にトルエン６３０ｇ、無水硫酸マグネシウム４５ｇを仕込んで有機層を乾燥させた。有機層を濾過後、ろ液へヘキサン４５０ｇを加えて晶析した。得られた結晶を濾取、乾燥し、下記化合物（ｐ１７）を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：2.93
(2H、t、-CH2OH)、3.38 (6H、s、-OCH3)、3.44〜3.48 (8H、m、C-(CH2)4)、3.50〜3.80 (3688H、m、-(CH2CH2O)m-Me、-OCH2CH2OH)
【０１００】
【化３２】
【０１０１】
ｍ＝約４６０ （ｐ１７）
（実施例６）
化合物（１）（式（１）で表される化合物）の合成（Ｚ＝ペンタエリスリトール脱水酸基残基、Ｒ＝メチル基、ＯＡ1＝オキシエチレン基、ＯＡ2＝オキシエチレン基、ｎ＝１、ｒ１＝２、ｒ２＝２、ｐ＝０、ｑ＝０、Ｘ＝アミノ基、分子量約２００００（実施例６−１）、４００００（実施例６−２）の場合）
（実施例６−１）
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ管、及び冷却管を付した２００ｍＬ丸底フラスコへ、式（ｐ１６）の化合物２０ｇ、トルエン６０ｇを仕込み、加熱還流させ、トルエン３０ｇと水分を共沸除去した。室温へ冷却後、ジクロロメタン１００ｇ、フタルイミド０．９ｇ、トリフェニルホスフィン１．６ｇ、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート１．０ｇを順次仕込み、室温にて１時間反応させた。メタノールでクエンチした後、減圧下濃縮した。トルエンで希釈し、減圧下再濃縮した後、メタノール６０ｇ、エチレンジアミン一水和物１６ｇを順次仕込み、４０℃にて４時間反応させた。反応終了後、イオン交換水１００ｇ、食塩２５ｇを順次加えた後、ジクロロメタン３００ｇを加えて撹拌、静置し、クロロホルム層を分取した。クロロホルム溶液を約４０ｍＬまで濃縮し、酢酸エチル１２０ｇ、無水硫酸マグネシウム６ｇを仕込んで有機層を乾燥させた。有機層を濾過後、濾液へヘキサン８０ｇを加えて晶析し、結晶を濾取、乾燥し、下記化合物（ｐ１８）を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：2.81
(4H、t、-OCH2CH2NH2)、3.38 (6H、s、-OCH3)、3.40〜3.80 (1801H、m、C-{CH2O(CH2CH2O)mMe}2、C-(CH2OCH2 CH2NH2)2)
【０１０２】
【化３３】
【０１０３】
ｍ＝約２２３ （ｐ１８）
（実施例６−２）
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ管、及び冷却管を付した２００ｍＬ丸底フラスコへ、式（ｐ１７）の化合物３０ｇ、トルエン７５ｇを仕込み、加熱還流させ、トルエン３０ｇと水分を共沸除去した。室温へ冷却後、ジクロロメタン１５０ｇ、フタルイミド０．６ｇ、トリフェニルホスフィン１．２ｇ、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート０．７ｇを順次仕込み、室温にて１時間反応させた。メタノールでクエンチした後、減圧下濃縮した。トルエンで希釈し、減圧下再濃縮した後、メタノール９０ｇ、エチレンジアミン一水和物１１ｇを順次仕込み、４０℃にて４時間反応させた。反応終了後、イオン交換水１５０ｇ、食塩３８ｇを順次加えた後、ジクロロメタン３００ｇを加えて撹拌、静置し、クロロホルム層を分取した。クロロホルム溶液を約６０ｍＬまで濃縮し、酢酸エチル１８０ｇ、無水硫酸マグネシウム１０ｇを仕込んで有機層を乾燥させた。有機層を濾過後、濾液へヘキサン１２０ｇを加えて晶析し、結晶を濾取、乾燥し、下記化合物（ｐ１９）を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：2.81
(4H、t、-OCH2CH2NH2)、3.38 (6H、s、-OCH3)、3.40〜3.80 (3696H、m、C-{CH2O(CH2CH2O)mMe}2、C-(CH2OCH2 CH2NH2)2)
【０１０４】
【化３４】
【０１０５】
ｍ＝約４６０ （ｐ１９）
（実施例７）
化合物（１）（式（１）で表される化合物）の合成（Ｚ＝ペンタエリスリトール脱水酸基残基、Ｒ＝メチル基、ＯＡ1＝オキシエチレン基、ＯＡ2＝オキシエチレン基、Ｌ１＝アミド結合を有するアルキレン基、ｎ＝１、ｒ１＝２、ｒ２＝２、ｐ＝１、ｑ＝０、Ｘ＝マレイミド基、分子量約２００００（実施例７−１）、４００００（実施例７−２）の場合）
（実施例７−１）
温度計、窒素吹き込み管及び攪拌機を付した２００ｍＬ丸底フラスコへ、式（ｐ１８）の化合物１０ｇ、アセトニトリル６０ｇを仕込み溶解させた。反応容器へ３−マレイミドプロピオン酸スクシンイミド０．５ｇを仕込み、室温で３時間反応させた。反応液を濾過し濾液を約２０ｍＬに濃縮後、濃縮液に酢酸エチル１００ｇ、ヘキサン５０ｇを加え晶析した。結晶を濾取、乾燥し、下記化合物（ｐ２０）を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：2.51
(4H、t、C(O)CH2CH2N<)、3.35〜3.85 (1805H、m、-CH2O(CH2CH2O)mCH3、-CH2OCH2CH2NHC(O)CH2CH2N<)2、6.46 (2H、t、-NHCO-)、6.71 (4H、s、-CH=CH-)
【０１０６】
【化３５】
【０１０７】
ｍ＝約２２３ （ｐ２０）
（実施例７−２）
温度計、窒素吹き込み管及び攪拌機を付した２００ｍＬ丸底フラスコへ、式（ｐ１９）の化合物１０ｇ、アセトニトリル６０ｇを仕込み溶解させた。反応容器へ３−マレイミドプロピオン酸スクシンイミド０．３ｇを仕込み、室温で３時間反応させた。反応液を濾過し濾液を約２０ｍＬに濃縮後、濃縮液に酢酸エチル１００ｇ、ヘキサン５０ｇを加え晶析した。結晶を濾取、乾燥し、下記化合物（ｐ２１）を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：2.51
(4H、t、C(O)CH2CH2N<)、3.35〜3.85 (3700H、m、-CH2O(CH2CH2O)mCH3、-CH2OCH2CH2NHC(O)CH2CH2N<)2、6.47 (2H、t、-NHCO-)、6.71 (4H、s、-CH=CH-)
【０１０８】
【化３６】
【０１０９】
ｍ＝約４６０ （ｐ２１）
（実施例８）
化合物（１）（式（１）で表される化合物）の合成（Ｚ＝ペンタエリスリトール脱水酸基残基、Ｒ＝メチル基、ＯＡ1＝オキシエチレン基、ＯＡ2＝オキシエチレン基、Ｌ１＝アミド結合を有するアルキレン基、ｐ＝１、ｎ＝１、ｒ１＝２、ｒ２＝２、ｑ＝０、Ｘ＝活性エステル基、分子量約４００００の場合）
（実施例８−１）
温度計、窒素吹き込み管及び攪拌機を付した１００ｍＬ丸底フラスコへ、式（ｐ１９）の化合物３ｇ、トルエン１８ｇ、３，６-ビス（１，１-ジメチルエチル）-４-メチルフェノール３．０ｍｇ及び酢酸ナトリウム０．０３ｇを仕込み５５℃にて溶解させた。反応容器へグルタル酸無水物５０ｍｇを仕込み、５５℃で３時間反応させた。４０℃に冷却した後、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１０４ｍｇ及びジシクロヘキシルカルボジイミド１８０ｍｇを仕込み４０℃にて４時間反応させた。反応液を濾過し濾液にヘキサン１５ｇを加え晶析した。結晶を濾取、乾燥し、下記化合物（ｐ２２）を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：2.09
(4H、quint、-CH2CH2CH2-)、2.31 (4H、t、-NHC(O) CH2CH2CH2-)、2.69 (2H、t、- CH2CH2CH2CO2N<)、2.85 (8H、s、-CH2CH2-)、3.35〜3.85 (3692H、m、-CH2O(CH2CH2O)mCH3、-CH2OCH2CH2NHC(O)-)、6.43 (2H、t、-NHCO-)
【０１１０】
【化３７】
【０１１１】
ｍ＝約４６０ （ｐ２２）
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で示される、多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
【化１】
（式中、Ｚはペンタエリスリトール又はジペンタエリスリトールの脱水酸基残基を示し、Ｒは炭素数１〜２４の炭化水素基、ＯＡ１及びＯＡ２は炭素数２〜４のオキシアルキレン基、Ｌ１及びＬ２は、エステル結合、ウレタン結合、アミド結合、エーテル結合、カーボネート結合、２級アミノ基、ウレア結合、チオエーテル結合、もしくはチオエステル結合をアルキレン鎖中又は末端に有していてもよいアルキレン基、Ｘは化学反応可能な官能基を示す。Ｒ、ＯＡ１、ＯＡ２、Ｌ１、Ｌ２は一分子中で互いに同一又は異なっており、ｍ、ｎはオキシアルキレン基の平均付加モル数でｍは５〜１０００、ｎは０〜１０００を示す。ｐ、ｑは０又は１を示す。ｒ１＋ｒ２＝４又は６であり、ｒ１及びｒ２は２以上の整数である。）
【請求項２】
Ｒがメチル基であり、ＯＡ１及びＯＡ２がオキシエチレン基である、請求項１記載の多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
【請求項３】
ｎ、ｑが０であり、mが１００〜８００である、請求項１記載の多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
【請求項４】
ｎが１〜５００であり、mが１００〜８００である、請求項１記載の多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
【請求項５】
Ｘがアミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、アルデヒド基、不飽和結合又はアジド基と化学結合可能な官能基である、請求項１記載の多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
【請求項６】
Ｘが、活性エステル、活性カーボネート、アルデヒド、イソシアネート、イソチオシアネート、エポキシド、チオール、マレイミド、ヒドラジド、ジチオピリジン、スルホン、アミン、オキシアミン、α―ハロアセチル、カルボン酸、不飽和結合、アジドを含む官能基である、請求項１記載の多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
【請求項７】
Ｘが、以下より選択される官能基である、請求項１記載の多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
【化２】
（式中、Ｙ１は水素原子又は炭素数１〜５の炭化水素基、Ｙ３は水素原子又は炭素数１〜５の炭化水素基を示す。Ｙ２は炭素数１〜１０のハロゲン原子を含んでも良い炭化水素基を示す。Ｙ４は水素原子又はスルホニル基、ＷはＣｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン原子を示す。）
【請求項８】
Ｚがペンタエリスリトールの脱水酸基残基であり、ｒ１＝ｒ２＝２である、請求項１記載の多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
【請求項９】
Ｚがジペンタエリスリトールの脱水酸基残基であり、ｒ１＝２、ｒ２＝４である、請求項１記載の多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
【請求項１０】
Ｚがジペンタエリスリトールの脱水酸基残基であり、ｒ１＝４、ｒ２＝２である、請求項１記載の多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
【請求項１１】
下記式（２）で表される、請求項１記載の中間体であるポリオキシアルキレン化合物。
【化３】
（式中、Ｚはペンタエリスリトール又はジペンタエリスリトールの脱水酸基残基を示し、Ｒは炭素数１〜２４の炭化水素基、ＯＡ１及びＯＡ２は炭素数２〜４のオキシアルキレン基、Ｌ２は、エステル結合、ウレタン結合、アミド結合、エーテル結合、カーボネート結合、２級アミノ基、ウレア結合、チオエーテル結合、もしくはチオエステル結合をアルキレン鎖中又は末端に有していてもよいアルキレン基を示す。Ｒ、ＯＡ１、ＯＡ２、Ｌ２は一分子中で互いに同一又は異なっており、ｍ、ｎはオキシアルキレン基の平均付加モル数でｍは５〜１０００を示し、ｎは０〜１０００を示し、ｑは０又は１を示す。ｒ１＋ｒ２＝４又は６であり、ｒ１及びｒ２は２以上の整数である。）
【請求項１】
下記式（１）で示される、多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
【化１】
（式中、Ｚはペンタエリスリトール又はジペンタエリスリトールの脱水酸基残基を示し、Ｒは炭素数１〜２４の炭化水素基、ＯＡ１及びＯＡ２は炭素数２〜４のオキシアルキレン基、Ｌ１及びＬ２は、エステル結合、ウレタン結合、アミド結合、エーテル結合、カーボネート結合、２級アミノ基、ウレア結合、チオエーテル結合、もしくはチオエステル結合をアルキレン鎖中又は末端に有していてもよいアルキレン基、Ｘは化学反応可能な官能基を示す。Ｒ、ＯＡ１、ＯＡ２、Ｌ１、Ｌ２は一分子中で互いに同一又は異なっており、ｍ、ｎはオキシアルキレン基の平均付加モル数でｍは５〜１０００、ｎは０〜１０００を示す。ｐ、ｑは０又は１を示す。ｒ１＋ｒ２＝４又は６であり、ｒ１及びｒ２は２以上の整数である。）
【請求項２】
Ｒがメチル基であり、ＯＡ１及びＯＡ２がオキシエチレン基である、請求項１記載の多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
【請求項３】
ｎ、ｑが０であり、mが１００〜８００である、請求項１記載の多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
【請求項４】
ｎが１〜５００であり、mが１００〜８００である、請求項１記載の多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
【請求項５】
Ｘがアミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、アルデヒド基、不飽和結合又はアジド基と化学結合可能な官能基である、請求項１記載の多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
【請求項６】
Ｘが、活性エステル、活性カーボネート、アルデヒド、イソシアネート、イソチオシアネート、エポキシド、チオール、マレイミド、ヒドラジド、ジチオピリジン、スルホン、アミン、オキシアミン、α―ハロアセチル、カルボン酸、不飽和結合、アジドを含む官能基である、請求項１記載の多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
【請求項７】
Ｘが、以下より選択される官能基である、請求項１記載の多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
【化２】
（式中、Ｙ１は水素原子又は炭素数１〜５の炭化水素基、Ｙ３は水素原子又は炭素数１〜５の炭化水素基を示す。Ｙ２は炭素数１〜１０のハロゲン原子を含んでも良い炭化水素基を示す。Ｙ４は水素原子又はスルホニル基、ＷはＣｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン原子を示す。）
【請求項８】
Ｚがペンタエリスリトールの脱水酸基残基であり、ｒ１＝ｒ２＝２である、請求項１記載の多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
【請求項９】
Ｚがジペンタエリスリトールの脱水酸基残基であり、ｒ１＝２、ｒ２＝４である、請求項１記載の多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
【請求項１０】
Ｚがジペンタエリスリトールの脱水酸基残基であり、ｒ１＝４、ｒ２＝２である、請求項１記載の多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
【請求項１１】
下記式（２）で表される、請求項１記載の中間体であるポリオキシアルキレン化合物。
【化３】
（式中、Ｚはペンタエリスリトール又はジペンタエリスリトールの脱水酸基残基を示し、Ｒは炭素数１〜２４の炭化水素基、ＯＡ１及びＯＡ２は炭素数２〜４のオキシアルキレン基、Ｌ２は、エステル結合、ウレタン結合、アミド結合、エーテル結合、カーボネート結合、２級アミノ基、ウレア結合、チオエーテル結合、もしくはチオエステル結合をアルキレン鎖中又は末端に有していてもよいアルキレン基を示す。Ｒ、ＯＡ１、ＯＡ２、Ｌ２は一分子中で互いに同一又は異なっており、ｍ、ｎはオキシアルキレン基の平均付加モル数でｍは５〜１０００を示し、ｎは０〜１０００を示し、ｑは０又は１を示す。ｒ１＋ｒ２＝４又は６であり、ｒ１及びｒ２は２以上の整数である。）
【公開番号】特開２０１１−２２５８６０（Ｐ２０１１−２２５８６０Ａ）
【公開日】平成２３年１１月１０日（２０１１．１１．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−７５８６７（Ｐ２０１１−７５８６７）
【出願日】平成２３年３月３０日（２０１１．３．３０）
【出願人】（０００００４３４１）日油株式会社 (896)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１１月１０日（２０１１．１１．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年３月３０日（２０１１．３．３０）
【出願人】（０００００４３４１）日油株式会社 (896)
【Ｆターム（参考）】
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