患者の予後健康状態改善度合の予測方法
【課題】患者の栄養管理情報から予後（栄養管理実施後）の健康状態改善度合の予測を高い精度で行なうことのできる予測方法の提供。
【解決手段】栄養管理を実施した患者の予後の健康状態改善度合を予測する方法であって、（Ａ）栄養管理の開始時に患者の生化学検査値であるヘマトクリット、血中尿素窒素濃度、血中アルブミン濃度および血中亜鉛濃度を測定し、（Ｂ）測定した各生化学検査値をそれぞれ下記式（１）に代入することによりＳＰＩ（簡易予後指数）値を算出し、（Ｃ）得られたＳＰＩ値があらかじめ設定した基準値以上である場合は予後に患者が改善状態となり、該基準値未満である場合は予後に患者が非改善状態となると予測する、患者の予後健康状態改善度合の予測方法。
ＳＰＩ＝ａ0＋ａ1×Ｈｃｔ＋ａ2×ＢＵＮ＋ａ3×ＡＬＢ＋ａ4×Ｚｎ （１）
（式（１）において、ａ0、ａ1、ａ2、ａ3およびａ4は、あらかじめ線形重回帰分析を行うことにより求めた偏回帰係数。）
【解決手段】栄養管理を実施した患者の予後の健康状態改善度合を予測する方法であって、（Ａ）栄養管理の開始時に患者の生化学検査値であるヘマトクリット、血中尿素窒素濃度、血中アルブミン濃度および血中亜鉛濃度を測定し、（Ｂ）測定した各生化学検査値をそれぞれ下記式（１）に代入することによりＳＰＩ（簡易予後指数）値を算出し、（Ｃ）得られたＳＰＩ値があらかじめ設定した基準値以上である場合は予後に患者が改善状態となり、該基準値未満である場合は予後に患者が非改善状態となると予測する、患者の予後健康状態改善度合の予測方法。
ＳＰＩ＝ａ0＋ａ1×Ｈｃｔ＋ａ2×ＢＵＮ＋ａ3×ＡＬＢ＋ａ4×Ｚｎ （１）
（式（１）において、ａ0、ａ1、ａ2、ａ3およびａ4は、あらかじめ線形重回帰分析を行うことにより求めた偏回帰係数。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療施設や介護・養護施設などの各種施設の患者・利用者に対するＮＳＴ（Nutrition Support Team：栄養サポートチーム）や栄養管理士による栄養管理において、患者等の栄養状態評価データからＮＳＴ介入後の改善状態を予測する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、医療施設、介護・養護施設、訪問看護ステーション、学校施設など、栄養管理の実施を必要とする施設においては、ＮＳＴ（栄養サポートチーム）やそれに準じる栄養管理者による患者・利用者の栄養管理活動が実践されている。このような栄養管理は、適切な栄養療法の選択、適切かつ質の高い栄養管理の提供、早期栄養障害の発見と早期栄養療法の開始、栄養療法による合併症の予防（カテーテル肺血症）、感染症等による死亡率の軽減、在院日数の短縮とそれによる入院費の節減、在宅治療症例の再入院や重症化の抑制などを目的としている。
【０００３】
かかる目的から、例えば、医療施設では、栄養管理情報（身体計測値、生化学検査値、食事の種類など患者のデータ）から、患者ごとに必要な栄養量や栄養評価などを決定しながら最適な栄養管理活動を実行する試みが種々なされており、取得した栄養管理情報に基づいて、さらに改良を加えた栄養管理を実施する試みもなされている。
【０００４】
非特許文献１には、患者の血中亜鉛（Ｚｎ）濃度を従来の栄養評価項目に加えることで、より精度の高い評価が可能になり、特に予後予測には有用であることが開示されている。しかしながら、非特許文献１の栄養評価方法によっても、患者の予後予測の精度は必ずしも十分とはいえなかった。
【非特許文献１】芝原ら、静脈経腸栄養、２３巻増刊号、ｐ．１４３Ｆ−３、２００８年１月
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、患者の栄養管理情報から予後（栄養管理実施後）の健康状態改善度合の予測を高い精度で行なうことのできる予測方法の提供を課題とする。さらに詳しくは、患者が栄養管理実施後に改善（外来退院または転院など）、非改善（原疾患憎悪による栄養管理中止など）のいずれの状態になるかを、栄養管理開始時の患者の生化学的検査値を基に高い精度で予測することのできる予後健康状態改善度合の予測方法（以下、単に予後予測方法と略すことがある。）を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、栄養管理を実施した患者の予後の健康状態改善度合を予測する方法であって、
（Ａ）栄養管理の開始時に患者の生化学検査値であるヘマトクリット、血中尿素窒素濃度、血中アルブミン濃度および血中亜鉛濃度を測定し、
（Ｂ）測定した各生化学検査値をそれぞれ下記式（１）に代入することによりＳＰＩ（簡易予後指数）値を算出し、
（Ｃ）得られたＳＰＩ値があらかじめ設定した基準値以上である場合は予後に患者が改善状態となり、該基準値未満である場合は予後に患者が非改善状態となると予測する、
患者の予後健康状態改善度合の予測方法。
ＳＰＩ＝ａ0＋ａ1×Ｈｃｔ＋ａ2×ＢＵＮ＋ａ3×ＡＬＢ＋ａ4×Ｚｎ （１）
（式（１）において、Ｈｃｔはヘマトクリット、ＢＵＮは血中尿素窒素濃度、ＡＬＢは血中アルブミン濃度、Ｚｎは血中亜鉛濃度を示す。また、ａ0、ａ1、ａ2、ａ3およびａ4は、あらかじめ複数の患者について測定した栄養管理開始時のヘマトクリット、血中尿素窒素濃度、血中アルブミン濃度および血中亜鉛濃度を説明変数とし、該患者の栄養管理終了時の健康状態改善度合を数値化したものを目的変数とした線形重回帰分析を行うことにより求めた偏回帰係数である。）。
【０００７】
本発明の予測方法において、前記式（１）におけるＨｃｔの単位が％、ＢＵＮの単位が（ｍｇ／ｄＬ）、ＡＬＢの単位がｇ／ｄＬ、Ｚｎの単位がμｇ／ｄＬであることが好ましい。
【０００８】
本発明の予測方法において、前記式（１）が下記式（２）であることが好ましい。
ＳＰＩ＝0.27×Ｈｃｔ−0.04×ＢＵＮ＋1.95×ＡＬＢ＋0.1×Ｚｎ−1.94 （２）
（式（２）において、Ｈｃｔはヘマトクリット（％）、ＢＵＮは血中尿素窒素濃度（ｍｇ／ｄＬ）、ＡＬＢは血中アルブミン濃度（ｇ／ｄＬ）、Ｚｎは血中亜鉛濃度（μｇ／ｄＬ）を示す。）。
【０００９】
また、前記基準値は好ましくは１５である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の予後予測方法によれば、患者の栄養評価データから患者の予後予測を高い精度で行なうことができる。すなわち、患者がＮＳＴ介入等の栄養管理実施後に改善（外来退院または転院）、非改善（原疾患憎悪によるＮＳＴ介入中止）のいずれの状態になるかを高い精度で予測することができる。
【００１１】
これにより、ＮＳＴ介入等の栄養管理開始時に、あらかじめ栄養管理終了時に非改善例となりやすいハイリスク群患者を予測することができ、それらの患者に特別な栄養管理を実施するなど、非改善例を出さないための事前対応が可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明は、栄養管理を実施した患者の予後の健康状態改善度合の予測方法であって、下記（Ａ）〜（Ｃ）の工程からなる予測方法である。
（Ａ） 栄養管理の開始時に患者の生化学検査値であるヘマトクリット、血中尿素窒素濃度、血中アルブミン濃度および血中亜鉛濃度を測定する工程。
（Ｂ） 測定した各生化学検査値をそれぞれ下記式（１）に代入することによりＳＰＩ（簡易予後指数）値を算出する工程。
（Ｃ） 得られたＳＰＩ値があらかじめ設定した基準値以上である場合は予後に患者が改善状態となり、該基準値未満である場合は予後に患者が非改善状態となると予測する工程。
【００１３】
ＳＰＩ＝ａ0＋ａ1×Ｈｃｔ＋ａ2×ＢＵＮ＋ａ3×ＡＬＢ＋ａ4×Ｚｎ （１）
上記式（１）において、Ｈｃｔはヘマトクリット、ＢＵＮは血中尿素窒素濃度、ＡＬＢは血中アルブミン濃度、Ｚｎは血中亜鉛濃度を示す。一方、ａ0、ａ1、ａ2、ａ3およびａ4は偏回帰係数と呼ばれる数値であり、あらかじめ複数の患者について栄養管理開始時のヘマトクリット、血中尿素窒素濃度、血中アルブミン濃度および血中亜鉛濃度を測定しておき、さらに、該患者の栄養管理終了時の健康状態改善度合を判定した結果を改善なら「１」、非改善なら「２」と数値化しておいて、前者を説明変数（独立変数）、後者を目的変数（従属変数）とした線形重回帰分析を行うことにより求めた偏回帰係数である。
【００１４】
本発明において、栄養管理とは、医療施設や介護・養護施設などの各種施設の患者・利用者に対するＮＳＴ（Nutrition Support Team：栄養サポートチーム）や栄養管理士による栄養管理などをいう。
【００１５】
栄養管理を実施した患者の予後の健康状態改善度合とは、栄養管理終了した時点における患者の健康状態の改善（向上）の程度であり、特に、改善したか非改善であった（悪化した）かのどちらかを意味する。本発明の予測方法は、このように患者が栄養管理実施後（終了時）において改善するか非改善であるかを、栄養管理の開始時に予測する方法である。
【００１６】
＜患者の予後の健康状態改善度合の判断＞
患者の予後（栄養管理終了時）の健康状態改善度合は、主観的栄養評価と客観的栄養評価を総合して、改善または非改善のいずれかを判定する。主観的栄養評価とは、身体的活動の活発化、食欲の改善（食事の摂取が不可能から可能になることや経口摂取の増大など）、皮膚の状態の改善（褥瘡の改善、かさかさ度の軽減など）であり、客観的栄養評価とは、臨床検査データの改善、体重の増加などである。これらを総合して患者の改善・非改善を判定するが、改善例は明らかに見た目にも顔色や身体活動が活発化し、外来退院し、その後の通院での治療が可能な状態である。一方、非改善は原疾患憎悪による死亡、状態（病状）の悪化とともに栄養療法に反応しない（異化亢進）場合である。より客観的な判定を行うためにタンパク合成能（同化）の状態を示す血清アルブミン値やプレアルブミン値などを改善・非改善の判断指標としてもよい。
【００１７】
＜各生化学検査値の測定＞
本発明で使用される各生化学検査値は、臨床検査における種々公知の測定方法を用いて測定することができ、通常は患者等から血液を採取し、その血液を分析することで測定される。以下に各評価項目について説明する。
【００１８】
（１）Ｈｃｔ（ヘマトクリット）の測定：
Ｈｃｔ(ヘマトクリット)は一定量の血液中に占める赤血球の割合（単位：％）である。Ｈｃｔの測定方法は、特に限定されず種々公知の測定方法を用いることができる。例えば、ミクロヘマトクリット法などの遠心法や、赤血球高値パルス検出方法などの電気抵抗法が挙げられる。
【００１９】
（２）ＡＬＢ（血中アルブミン濃度）の測定：
ＡＬＢ（血中アルブミン濃度）の測定方法は、特に限定されず種々公知の測定方法を用いることができる。例えば、免疫学的方法、ＢＣＧ（ブロモクレゾールグリーン）法やＢＣＰ（ブロムクレゾールパープル）改良法を挙げることができる。ＢＣＧ法とは、検体中のＡｌｂはｐＨ４．０付近でＢＣＧと結合して、Ａｌｂ−ＢＣＧ複合体を生じ、メタクロマジー現象により色素は青色を呈する。その吸光度を測定することによってＡｌｂ濃度を換算する。ＢＣＧ法では一部の血中グロブリンも反応してしまうが、ＢＣＰはアルブミンとより特異的に反応するためＢＣＰ法の方が高い精度のＡＬＢ測定を行なうことができる。なお、ＢＣＧ法は簡便な測定方法であるが、免疫学的方法に比べて３．５ｇ／ｄＬでは０．１〜０．３ｇ／ｄＬ高めに測定される。
【００２０】
ＢＣＰ改良法とは、試料中のアルブミンはブロムクレゾールパープルと結合し青色を呈し、６００ｎｍ付近で最大の吸光を示すことを利用し、標準物質を対照にして６００ｎｍでの吸光度変化量から試料中のアルブミン濃度を求める方法である。
【００２１】
（３）ＢＵＮ（血中尿素窒素濃度）の測定：
ＢＵＮ（血中尿素窒素濃度）の測定方法としては種々公知の方法を用いることができるが、例えば、ウレアーゼＧＬＤＨ法、ウレアーゼＩＣＤＨ法が挙げられる。この中でもウレアーゼＧＬＤＨ法が好敵に用いられる。ウレアーゼＧＬＤＨ法とは、以下の第一反応および第二反応を行い、補酵素（ＮＡＤＰＨ）の変化量を測定することによりＢＵＮを測定する方法である。
【００２２】
（第一反応）
反応式（II）において反応式（Ｉ）で生じた内因性アンモニアをαケトグルタル酸、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）、グルタミン酸脱水素酵素（ＧＬＤＨ）の作用により消去し、このとき生じた酸化型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ）は反応式（III）においてＬ−イソクエン酸脱水素酵素（ＩＣＤＨ）の作用によって還元されＮＡＤＰＨへと変化する。
【００２３】
（第二反応）
第一反応により内因性アンモニアを消去した後、尿素はウレアーゼの作用によりアンモニアと二酸化炭素に分解される。このアンモニアとα‐ケトグルタル酸（α‐ＫＧ）は、ＧＬＤＨの作用によりグルタミン酸に変化し、同時にＮＡＤＰＨはＮＡＤＰに変わる。ＮＡＤＰＨは３４０ｎｍに吸収極大をもち、この吸光度の減少速度を測定して尿素窒素値を求める。尚、このとき第一反応の反応式（III）は第二試薬に添加されているキレート剤の作用により停止している。
【００２４】
尿素 ＋ Ｈ2Ｏ （＋ウレアーゼ） → ２ＮＨ3 ＋ ＣＯ2 ・・・（Ｉ）
α‐ケトグルタル酸 ＋ ＮＨ3 ＋ ＮＡＤＰＨ ＋ Ｈ+ （＋ＧＬＤＨ）
→ グルタミン酸 ＋ ＮＡＤＰ+ ＋ Ｈ2Ｏ ・・・（II）
ＮＡＤＰ+ ＋ Ｌ−イソクエン酸 （＋ＩＣＤＨ）
→ ＮＡＤＰＨ+ ＋ α-ケトグルタル酸 ＋ ＣＯ2 ・・・（III）
（４）Ｚｎ（血中亜鉛濃度）の測定：
Ｚｎ（血中亜鉛濃度）の測定としては種々公知の方法を用いることができるが、例えば、キレート法、原子吸光測定法が挙げられる。この中でも簡便性、正確性などの点でキレート法が好適に用いられる。キレート法とは、例えば、亜鉛とニトロＰＡＰＳ（下記化学式で示される化合物）がＺｎ‐ニトロＰＡＰＳ錯体（キレート化合物）を形成し、５７０ｎｍに吸収極大を持つことを利用して、標準物質を対照にして５７０ｎｍでの吸光度変化量から試料の濃度を求める方法である。
【００２５】
【化１】
【００２６】
以下に本発明で用いる統計解析の用語について説明する。
＜有意水準、ｐ値、危険率＞
有意とは、確率論・統計学の用語で、「確率的に偶然とは考えにくく、意味があると考えられる」ことを意味する。ｐ値は、帰無仮説の下で実際にデータから計算された統計量よりも極端な統計量が観測される確率をいう。
【００２７】
有意水準α(０＜α＜１または０％＜α＜１００％）は、どの程度の正確さをもって帰無仮説Ｈ0を棄却するかを表す定数であり、統計的仮説検定を行う場合に、帰無仮説を棄却するかどうかを判定する基準である。有意水準αの仮説検定は、ｐ＜αの時にＨ0を棄却する。このとき、「統計量はα水準で有意である」という。Ｈ0が正しい場合に、これを棄却してしまう確率（第一種の誤り）はαに等しい。
【００２８】
有意水準５％で検定を行うということは、第１種の過誤をおかす危険率が５％であることを意味する。すなわち、同様の調査・検定を行うと、２０回に１回は得られた結論が誤っていることを表す。「有意水準αで検定すると有意な差が認められた」ということと、「危険率αのもとで有意な差があるといえる」は同じような意味で使用される。
【００２９】
＜重回帰分析＞
以下に、複数（ｎ）の対象から得たデータを基に、重回帰分析を行う方法について説明する。
【００３０】
まず、回帰関係とは、異なったある変数に対して、別のパラメータに関する平均的な値が対応する関係をいう。前者の変数を独立変数、後者の変数を従属変数という。
【００３１】
例えば、複数の人の身長と体重を測定した場合、身長が高い人は平均的に体重が高く、身長が低い人は平均的に体重が軽いことがわかる。このようなときに、異なった身長に対して異なった平均体重が対応するという関係を、身長に対する体重の回帰関係という。
【００３２】
一般に、２つの変数XおよびYがあるとき、Xの一定の値に対応するYの平均値のことを、YのXについての条件付平均値といい、以下、Yhatと表す。Yhatは、一般にXの値が異なれば異なるので、Xの関数であり、
式（３）： Yhat＝f(X)
と書き表すことができる。この式（３）のような関係を回帰関係といい、式（３）を回帰方程式または回帰関係式という。また、YhatをXに対するYの回帰という。そして、以上のような回帰関係の分析を回帰分析という。
【００３３】
回帰方程式式（３）における関数f(X)のかたちとしては一般にいろいろなものが考えられるが、最もよく用いられるのは線形式（１次式）である。すなわち、
式（４）： Yhat＝a＋bX (a、bは定数)
である。これを線形回帰という。
【００３４】
独立変数Xが１個の場合、線形回帰は式（４）のように簡単になり、このような回帰分析を特に単回帰分析（あるいは直線回帰）と呼ぶ。一方、重回帰分析とは、いくつかの独立変数X1、X2、・・・、Xmに基づいて、別の変数（従属変数）Yを予測するための回帰分析である。
【００３５】
重回帰分析において線形回帰を用いる場合、回帰方程式は以下のような式となる。
式（５）： Yhat＝ａ0＋ａ1X1＋ａ2X2＋・・・＋ａmXm (ａ0〜ａmは、定数)
これが線形重回帰である。なお、式（５）中の定数ａ0〜ａmは偏回帰係数と呼ばれる。
【００３６】
次に、X1〜XmおよびYについての複数（ｎ）のデータが与えられた場合、線形重回帰分析により、どのように回帰(Yhat)を計算するか、すなわち、偏回帰係数(ａ0〜ａm)をどのように計算するかについて、以下に説明する。
【００３７】
例えば、独立変数X1及びX2の２変数（患者の生化学検査値など）に対する従属変数Y（患者の予後改善度合を数値化したもの）について、ｎ個の対象（患者）について、X1、X2、Yの各データがあるとする。これらのデータに基づいて、X1、X2、Yの重回帰分析を行う場合、X1及びX2のYに対する関係が線形であるとすれば、回帰方程式は次の形で示される。
式（６）： Yhat＝ａ0＋ａ1X1＋ａ2X2
次に、ｎ個の対象（患者）のX1、X2、Yのデータから、最小二乗法により偏回帰係数(ａ0、ａ1およびａ2)を求める。すなわち、
式（７）： S＝Σ(Yi−Yhati)2 (i=1〜n)
＝Σ［Yi−(ａ0＋ａ1X1i＋ａ2X2i)］2(i=1〜n)
におけるSの値を最小とするようなａ0、ａ1およびａ2を決定する。
【００３８】
Sの値を最小とするようなａ0、ａ1およびａ2は、前記式（７）について、ａ0、ａ1およびａ2の各々に関して偏微分した各式を0とおき、それらの連立方程式を解くことによって求めることができる。
【００３９】
すなわち、各々の偏微分の式は、
式（８）： ∂S/∂ａ0 ＝Σ2［Y−(ａ0＋ａ1X1i＋ａ2X2i)］×(-1)＝0 (i=1〜n)
式（９）： ∂S/∂ａ1 ＝Σ2［Y−(ａ0＋ａ1X1i＋ａ2X2i)］×(-X1i)＝0 (i=1〜n)
式（１０）： ∂S/∂ａ2 ＝Σ2［Y−(ａ0＋ａ1X1i＋ａ2X2i)］×(-X2i)＝0 (i=1〜n)
であるから、これを整理すると、次のようになる。
式（１１）： nａ0＋ａ1ΣX1i＋ａ2ΣX2i＝ΣYi(i=1〜n)
式（１２）： ａ0ΣX1i＋ａ1ΣX1i2＋ａ2ΣX1iX2i＝ΣX1iYi(i=1〜n)
式（１３）： ａ0ΣX2i＋ａ1ΣX1iX2i＋ａ2ΣX2i2＝ΣX2iYi(i=1〜n)
この連立方程式（式（１１）〜式（１３））を解くことで、ａ0、ａ1およびａ2が求められる。これらの値を前記式（６）に代入することにより回帰方程式が完成する。
【００４０】
以上の２変数回帰についての説明は、一般に回帰変数３個以上の多変数回帰
式（１４）： Y＝ａ0＋ａ1X1＋ａ2X2＋・・・＋ａmXm
についても拡張できる。
【００４１】
この場合、前記式（１１）〜式（１３）にあたる連立方程式は、式（１５）〜式（１８）となり、これらの連立方程式を解くことにより、前記式（１４）の回帰方程式が求められる。
式（１５）： ∂S/∂ａ0
＝Σ2［Yi−(ａ0＋ａ1X1i＋ａ2X2i・・・＋ａmXm)］×(-1)＝0 (i＝1〜n)
式（１６）： ∂S/∂ａ1
＝Σ2［Y−(ａ0＋ａ1X1i＋ａ2X2i・・・＋ａmXm)］×(-X1i)＝0 (i＝1〜n)
式（１７）： ∂S/∂ａ2
＝Σ2［Y−(ａ0＋ａ1X1i＋ａ2X2i・・・＋ａmXm)］×(-X2i)＝0 (i=1〜n)
・・・
式（１８）： ∂S/∂ａm
＝Σ2［Y−(ａ0＋ａ1X1i＋ａ2X2i・・・＋ａmXm)］×(-Xmi)＝0 (i=1〜n)
本発明の偏回帰係数は、Ｈｃｔ（ヘマトクリット）、ＡＬＢ（血中アルブミン濃度）、ＢＵＮ（血中尿素窒素濃度）及びＺｎ（血中亜鉛濃度）を説明変数（独立変数）とした線形重回帰分析によって求められる。これら説明変数（独立変数）の単位は、本発明の式（１）により算出されるＳＰＩ値の数値範囲が変化するだけであるので、特に限定されるものではないが、臨床現場における測定項目として通常使用される単位を用いることが好ましい。具体的には、ヘマトクリットの単位が％、ＢＵＮ（血中尿素窒素濃度）の単位がｍｇ／ｄＬ、ＡＬＢ（血中アルブミン濃度）の単位がｇ／ｄＬ、Ｚｎ（血中亜鉛濃度）の単位がμｇ／ｄＬである。この偏回帰係数は、線形重回帰分析を行う際における母集団及び説明変数（独立変数）の単位に依存するが、ヒトがとり得る各測定値の平均値及びその日差変動を考慮すると、各測定項目の単位を、Ｈｃｔ（ヘマトクリット）の単位を％に、ＢＵＮ（血中尿素窒素濃度）の単位をｍｇ／ｄＬに、ＡＬＢ（血中アルブミン濃度）の単位をｇ／ｄＬに、Ｚｎ（血中亜鉛濃度）の単位をμｇ／ｄＬとした場合は、｜ａ1｜：｜ａ2｜：｜ａ3｜：｜ａ4｜＝0.27：0.04：1.95：0.1という関係に近づくものと考えられる。この場合、ａ2のみ負の値をとる。
【００４２】
また、本発明の式（１）の偏回帰係数を求めるためには、複数の患者の栄養管理開始時のヘマトクリット、血中尿素窒素濃度、血中アルブミン濃度および血中亜鉛濃度をあらかじめ測定する必要があるが、本発明者らが求めた上記式（２）を用いることにより、必要なデータ数を収集する作業を省略して、予測方法を実施することができるので好ましい。
【００４３】
尚、式（１）及び（２）における各測定項目の濃度の単位は、線形重回帰分析を行った際の説明変数の単位と同一にしなければならないことは言うまでもない。式（２）は、Ｈｃｔ（ヘマトクリット）の単位を％に、ＢＵＮ（血中尿素窒素濃度）の単位をｍｇ／ｄＬに、ＡＬＢ（血中アルブミン濃度）の単位をｇ／ｄＬに、Ｚｎ（血中亜鉛濃度）の単位をμｇ／ｄＬとしている。
【００４４】
さらに、式（１）によって算出されるＳＰＩ値及びその数値範囲を、例えば整数などのわかりやすい値にするために、偏回帰係数を調整することもできる。具体的には、ａ1、ａ2、ａ3、ａ4の４つの説明変数（独立変数）それぞれを一定の数値を乗じることにより、ＳＰＩ値の桁数を調整することができ、また、ａ0の値を変化させることによりＳＰＩ値が取り得る数値範囲をシフトさせることができる。例えば、式（１）の一態様である式（２）中における偏回帰係数は、後述する実施例においても説明しているが、臨床検査技師が親しみやすいように、ＳＰＩ値の小数点以下を四捨五入して整数で表せるよう、より詳細にはおよそ１０〜２０の数値範囲となるように、ａ1、ａ2、ａ3、ａ4の４つの偏回帰係数をそれぞれを１０倍している。
【実施例】
【００４５】
以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４６】
＜各生化学検査値の測定＞
下記の実施例において、患者の各生化学検査値の測定は次のようにして行なった。
【００４７】
（１）Ｈｃｔ（ヘマトクリット）の測定：
測定方法としては電気抵抗法を用いて赤血球数（ＲＢＣ）および赤血球の平均サイズ（ＭＣＶ）から下式により計算した。
Ｈｃｔ＝（ＲＢＣ×ＭＣＶ）／１０
（式中、ＲＢＣは赤血球数（単位：106／μＬ）、ＭＣＶは赤血球の平均サイズ（単位：ｆＬ）を示す）。測定装置はABBOT（アボット）社製CELL-DYN（セルダイン）４０００を使用した。
【００４８】
（２）ＡＬＢ（血中アルブミン濃度）の測定：
測定方法としてはＢＣＰ（ブロムクレゾールパープル）改良法を使用した。測定装置としてＨ７６００（日立ハイテクノロジーズ製）、使用試薬としてアクアオートカイノスALB試薬（カイノス製）を用いて測定を行なった。
【００４９】
（３）ＢＵＮ（血液中尿素窒素濃度）の測定：
測定方法としてはウレアーゼＧＬＤＨ法を用い、測定装置としてＨ７６００（日立ハイテクノロジーズ製）、使用試薬としてクイックオートネオＵＮ（シノテスト製）を用いて測定を行なった。
【００５０】
（４）Ｚｎ（血中亜鉛濃度）の測定：
測定はニトロＰＡＰＳを用いたキレート法により行なり、亜鉛とニトロＰＡＰＳのキレート化合物であるＺｎ‐ニトロＰＡＰＳ錯体について、標準物質を対照にして５７０ｎｍでの吸光度変化量から試料の濃度を求めた。測定装置は日立ハイテクノロジーズ製のＨ７６００、測定試薬はプロ株式会社製のエスパＺｎを使用した。
【００５１】
＜重回帰分析＞
本発明においてＳＰＩを算出するための式（１）の偏回帰係数を求めるための重回帰分析は以下のようして行なった。
【００５２】
まず、栄養管理開始時の生化学検査値であるＨＣＴ（ヘマトクリット）、ＷＢＣ、ＬＹＭ、ＣＲＰ、ＡＳＴ、ＡＬＴ、Ｎａ、Ｃｌ、Ｋ、ＢＵＮ（血液尿素窒素）、クレアチニン、ＴＣ、ＴＧ、血糖、ＣｈＥ、ＡＬＢ（アルブミン）、Ｔ−Ｐ、PreＡＬＢ、Ｚｎ（血中亜鉛濃度）と栄養管理終了時の改善、非改善との相関関係を分析し、上記項目から有意水準５％（ｐ＜０．０５）以下となる項目を選択した。その結果、ＨＣＴ、ＢＵＮ、ＡＬＢ、Ｚｎは統計学上、独立した危険因子として抽出された。つまり、これらの項目が最も栄養管理終了時の改善、非改善と相関性が高い指標であると考えられる。
【００５３】
次に、ＨＣＴ、ＢＵＮ、ＡＬＢ、Ｚｎを説明変数（独立変数）とし、栄養管理終了時の改善、非改善を目的変数（従属変数）として線形重回帰分析を行なった。その際、改善、非改善はカテゴリーデータのためダミー変数に変換し改善「１」、非改善「２」とした。
【００５４】
重回帰分析（線形重回帰分析）にて求められた多項式（重回帰式）：
ｙ＝0.027×Ｈｃｔ−0.004×ＢＵＮ＋0.195×ＡＬＢ＋0.01×Ｚｎ−0.194
（式中、Ｈｃｔはヘマトクリット（％）、ＢＵＮは血中尿素窒素濃度（ｍｇ／ｄＬ）、ＡＬＢは血中アルブミン濃度（ｇ／ｄＬ）、Ｚｎは血中亜鉛濃度（μｇ／ｄＬ）を示す。）
のｙの値をもとに患者の予後健康状態の改善度合を予測する上で、使いやすい数値とするために、そのｙが理想的な栄養状態では２０以上になるように数式を設定することとした。上述のように、改善を「１」、非改善を「２」とした素の状態の重回帰分析により得られた重回帰式に各栄養評価項目の臨床検査値を代入した場合、ｙがおおよそ１〜２の間で推移するため、レンジが狭く数値の処理が困難であり、予測を行なう上で大切なカットオフ値の設定がしづらいためである。この改善策として、上記重回帰式のｙが整数となり、なおかつカットオフ値が把握しやすくなるようにするため、全ての偏回帰係数を１０倍して、算出したｙ値をＳＰＩ値とすることとした。
【００５５】
この結果以下の数式（２）が完成した。
ＳＰＩ＝0.27×Ｈｃｔ−0.04×ＢＵＮ＋1.95×ＡＬＢ＋0.1×Ｚｎ−1.94 （２）
（式（２）中、Ｈｃｔはヘマトクリット（％）、ＢＵＮは血中尿素窒素濃度（ｍｇ／ｄＬ）、ＡＬＢは血中アルブミン濃度（ｇ／ｄＬ）、Ｚｎは血中亜鉛濃度（μｇ／ｄＬ）を示す）。
【００５６】
上記式（２）において、ＳＰＩ値は１０〜２０の範囲に収まり、以下のＲＯＣ解析から基準値（カットオフ値）をその中央値である１５と設定した。
【００５７】
（ＲＯＣ解析）
ＲＯＣ（receiving operating characteristic）曲線は、受信者動作特性曲線、等感受性曲線などと訳されるものであり、あるｄ’に対してフォールスアラームの比率を横軸に、ヒットの比率を縦軸にそれぞれとり、βを−∞から∞まで走査すると曲線が描かれるが、この曲線がＲＯＣ曲線である。ＲＯＣ曲線の曲線下面積はある課題での正答率とみなせる指標となることが知られている。
【００５８】
本発明のＳＰＩを指標とした予測方法とＺｎ、ＡＬＢ、Ｈｃｔの単独値を指標とした予測方法について作成したＲＯＣ曲線を図１に示す。それぞれのカットオフ値とＲＯＣ曲線の曲線下面積を表１に示す。図１、表１の結果からＳＰＩのカットオフ値を１５に設定した本発明の予測方法が最も正答率が高いことが示される。
【００５９】
【表１】
【００６０】
（実施例１）
男性１３名（年齢分布７４．１±９．８歳）および女性６名（年齢分布６８．８±１３．５歳）について、ＮＳＴ介入直後および終了時のＨｃｔ、ＢＵＮ、ＡＬＢ、Ｚｎを測定し上記式（２）からＳＰＩ値を求めた。各患者のＮＳＴ介入直後から終了時へのＳＰＩ値の推移を示すグラフを図２に示す。但し、男性１名は死亡してしまったために、図２は１８名分のデータを示している。
【００６１】
図２の結果から、カットオフ値を１５に設定することで、高い精度で予後の予測を行なえることがわかる。
【００６２】
（実施例２）
男性２１名（年齢分布７０．０±９．９歳）および女性７名（年齢分布７１．４±７．５歳）について、ＮＳＴ介入直後および終了時のＨｃｔ、ＢＵＮ、ＡＬＢ、Ｚｎを測定し上記式（２）からＳＰＩ値を求めた。各患者のＮＳＴ介入直後から終了時へのＳＰＩ値の推移を示すグラフを図３に示す。
【００６３】
図３の結果から、カットオフ値を１５に設定することで、高い精度で予後の予測を行なえることがわかる。
【００６４】
（実施例３）
男性３３名（年齢分布７１．４±９．８歳）および女性１３名（年齢分布７０．２±１０．３歳）について、ＮＳＴ介入直後および終了時のＨｃｔ、ＢＵＮ、ＡＬＢ、Ｚｎを測定し上記式（２）からＳＰＩ値を求めた。得られた結果における改善群と非改善群のリスク比、オッズ比を示す。リスク比とは、ある群におけるイベント発生率と、他群におけるイベント発生率の比をいう。リスク比が１以上になるとその危険因子によりその結果が起きやすいことを意味し、１未満であれば逆にその危険因子があるとその結果が起きにくい事を意味する。また、オッズ比とは、ある事象または命題に対して、ｐをその確率としたときのｐ／（１‐ｐ）の値をいう。本発明においては、全症例に対する改善群の比率をｐとして代入した上式の値を改善群と非改善群のオッズ比とした。
【００６５】
【表２】
【００６６】
【表３】
【００６７】
表２、３の結果から、本発明の予後予測方法が高い精度を有するものであることがわかる。
【００６８】
今回開示された実施の形態および実施例はすべての点で例示であって制限的なものではないと考えられるべきである。本発明の範囲は上記した説明ではなくて特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味および範囲内でのすべての変更が含まれることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】本発明において重回帰分析結果について作成したＲＯＣ曲線を示すグラフである。
【図２】実施例１における各患者のＮＳＴ介入直後から終了時へのＳＰＩ値の推移を示すグラフである。
【図３】実施例２における各患者のＮＳＴ介入直後から終了時へのＳＰＩ値の推移を示すグラフである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療施設や介護・養護施設などの各種施設の患者・利用者に対するＮＳＴ（Nutrition Support Team：栄養サポートチーム）や栄養管理士による栄養管理において、患者等の栄養状態評価データからＮＳＴ介入後の改善状態を予測する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、医療施設、介護・養護施設、訪問看護ステーション、学校施設など、栄養管理の実施を必要とする施設においては、ＮＳＴ（栄養サポートチーム）やそれに準じる栄養管理者による患者・利用者の栄養管理活動が実践されている。このような栄養管理は、適切な栄養療法の選択、適切かつ質の高い栄養管理の提供、早期栄養障害の発見と早期栄養療法の開始、栄養療法による合併症の予防（カテーテル肺血症）、感染症等による死亡率の軽減、在院日数の短縮とそれによる入院費の節減、在宅治療症例の再入院や重症化の抑制などを目的としている。
【０００３】
かかる目的から、例えば、医療施設では、栄養管理情報（身体計測値、生化学検査値、食事の種類など患者のデータ）から、患者ごとに必要な栄養量や栄養評価などを決定しながら最適な栄養管理活動を実行する試みが種々なされており、取得した栄養管理情報に基づいて、さらに改良を加えた栄養管理を実施する試みもなされている。
【０００４】
非特許文献１には、患者の血中亜鉛（Ｚｎ）濃度を従来の栄養評価項目に加えることで、より精度の高い評価が可能になり、特に予後予測には有用であることが開示されている。しかしながら、非特許文献１の栄養評価方法によっても、患者の予後予測の精度は必ずしも十分とはいえなかった。
【非特許文献１】芝原ら、静脈経腸栄養、２３巻増刊号、ｐ．１４３Ｆ−３、２００８年１月
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、患者の栄養管理情報から予後（栄養管理実施後）の健康状態改善度合の予測を高い精度で行なうことのできる予測方法の提供を課題とする。さらに詳しくは、患者が栄養管理実施後に改善（外来退院または転院など）、非改善（原疾患憎悪による栄養管理中止など）のいずれの状態になるかを、栄養管理開始時の患者の生化学的検査値を基に高い精度で予測することのできる予後健康状態改善度合の予測方法（以下、単に予後予測方法と略すことがある。）を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、栄養管理を実施した患者の予後の健康状態改善度合を予測する方法であって、
（Ａ）栄養管理の開始時に患者の生化学検査値であるヘマトクリット、血中尿素窒素濃度、血中アルブミン濃度および血中亜鉛濃度を測定し、
（Ｂ）測定した各生化学検査値をそれぞれ下記式（１）に代入することによりＳＰＩ（簡易予後指数）値を算出し、
（Ｃ）得られたＳＰＩ値があらかじめ設定した基準値以上である場合は予後に患者が改善状態となり、該基準値未満である場合は予後に患者が非改善状態となると予測する、
患者の予後健康状態改善度合の予測方法。
ＳＰＩ＝ａ0＋ａ1×Ｈｃｔ＋ａ2×ＢＵＮ＋ａ3×ＡＬＢ＋ａ4×Ｚｎ （１）
（式（１）において、Ｈｃｔはヘマトクリット、ＢＵＮは血中尿素窒素濃度、ＡＬＢは血中アルブミン濃度、Ｚｎは血中亜鉛濃度を示す。また、ａ0、ａ1、ａ2、ａ3およびａ4は、あらかじめ複数の患者について測定した栄養管理開始時のヘマトクリット、血中尿素窒素濃度、血中アルブミン濃度および血中亜鉛濃度を説明変数とし、該患者の栄養管理終了時の健康状態改善度合を数値化したものを目的変数とした線形重回帰分析を行うことにより求めた偏回帰係数である。）。
【０００７】
本発明の予測方法において、前記式（１）におけるＨｃｔの単位が％、ＢＵＮの単位が（ｍｇ／ｄＬ）、ＡＬＢの単位がｇ／ｄＬ、Ｚｎの単位がμｇ／ｄＬであることが好ましい。
【０００８】
本発明の予測方法において、前記式（１）が下記式（２）であることが好ましい。
ＳＰＩ＝0.27×Ｈｃｔ−0.04×ＢＵＮ＋1.95×ＡＬＢ＋0.1×Ｚｎ−1.94 （２）
（式（２）において、Ｈｃｔはヘマトクリット（％）、ＢＵＮは血中尿素窒素濃度（ｍｇ／ｄＬ）、ＡＬＢは血中アルブミン濃度（ｇ／ｄＬ）、Ｚｎは血中亜鉛濃度（μｇ／ｄＬ）を示す。）。
【０００９】
また、前記基準値は好ましくは１５である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の予後予測方法によれば、患者の栄養評価データから患者の予後予測を高い精度で行なうことができる。すなわち、患者がＮＳＴ介入等の栄養管理実施後に改善（外来退院または転院）、非改善（原疾患憎悪によるＮＳＴ介入中止）のいずれの状態になるかを高い精度で予測することができる。
【００１１】
これにより、ＮＳＴ介入等の栄養管理開始時に、あらかじめ栄養管理終了時に非改善例となりやすいハイリスク群患者を予測することができ、それらの患者に特別な栄養管理を実施するなど、非改善例を出さないための事前対応が可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明は、栄養管理を実施した患者の予後の健康状態改善度合の予測方法であって、下記（Ａ）〜（Ｃ）の工程からなる予測方法である。
（Ａ） 栄養管理の開始時に患者の生化学検査値であるヘマトクリット、血中尿素窒素濃度、血中アルブミン濃度および血中亜鉛濃度を測定する工程。
（Ｂ） 測定した各生化学検査値をそれぞれ下記式（１）に代入することによりＳＰＩ（簡易予後指数）値を算出する工程。
（Ｃ） 得られたＳＰＩ値があらかじめ設定した基準値以上である場合は予後に患者が改善状態となり、該基準値未満である場合は予後に患者が非改善状態となると予測する工程。
【００１３】
ＳＰＩ＝ａ0＋ａ1×Ｈｃｔ＋ａ2×ＢＵＮ＋ａ3×ＡＬＢ＋ａ4×Ｚｎ （１）
上記式（１）において、Ｈｃｔはヘマトクリット、ＢＵＮは血中尿素窒素濃度、ＡＬＢは血中アルブミン濃度、Ｚｎは血中亜鉛濃度を示す。一方、ａ0、ａ1、ａ2、ａ3およびａ4は偏回帰係数と呼ばれる数値であり、あらかじめ複数の患者について栄養管理開始時のヘマトクリット、血中尿素窒素濃度、血中アルブミン濃度および血中亜鉛濃度を測定しておき、さらに、該患者の栄養管理終了時の健康状態改善度合を判定した結果を改善なら「１」、非改善なら「２」と数値化しておいて、前者を説明変数（独立変数）、後者を目的変数（従属変数）とした線形重回帰分析を行うことにより求めた偏回帰係数である。
【００１４】
本発明において、栄養管理とは、医療施設や介護・養護施設などの各種施設の患者・利用者に対するＮＳＴ（Nutrition Support Team：栄養サポートチーム）や栄養管理士による栄養管理などをいう。
【００１５】
栄養管理を実施した患者の予後の健康状態改善度合とは、栄養管理終了した時点における患者の健康状態の改善（向上）の程度であり、特に、改善したか非改善であった（悪化した）かのどちらかを意味する。本発明の予測方法は、このように患者が栄養管理実施後（終了時）において改善するか非改善であるかを、栄養管理の開始時に予測する方法である。
【００１６】
＜患者の予後の健康状態改善度合の判断＞
患者の予後（栄養管理終了時）の健康状態改善度合は、主観的栄養評価と客観的栄養評価を総合して、改善または非改善のいずれかを判定する。主観的栄養評価とは、身体的活動の活発化、食欲の改善（食事の摂取が不可能から可能になることや経口摂取の増大など）、皮膚の状態の改善（褥瘡の改善、かさかさ度の軽減など）であり、客観的栄養評価とは、臨床検査データの改善、体重の増加などである。これらを総合して患者の改善・非改善を判定するが、改善例は明らかに見た目にも顔色や身体活動が活発化し、外来退院し、その後の通院での治療が可能な状態である。一方、非改善は原疾患憎悪による死亡、状態（病状）の悪化とともに栄養療法に反応しない（異化亢進）場合である。より客観的な判定を行うためにタンパク合成能（同化）の状態を示す血清アルブミン値やプレアルブミン値などを改善・非改善の判断指標としてもよい。
【００１７】
＜各生化学検査値の測定＞
本発明で使用される各生化学検査値は、臨床検査における種々公知の測定方法を用いて測定することができ、通常は患者等から血液を採取し、その血液を分析することで測定される。以下に各評価項目について説明する。
【００１８】
（１）Ｈｃｔ（ヘマトクリット）の測定：
Ｈｃｔ(ヘマトクリット)は一定量の血液中に占める赤血球の割合（単位：％）である。Ｈｃｔの測定方法は、特に限定されず種々公知の測定方法を用いることができる。例えば、ミクロヘマトクリット法などの遠心法や、赤血球高値パルス検出方法などの電気抵抗法が挙げられる。
【００１９】
（２）ＡＬＢ（血中アルブミン濃度）の測定：
ＡＬＢ（血中アルブミン濃度）の測定方法は、特に限定されず種々公知の測定方法を用いることができる。例えば、免疫学的方法、ＢＣＧ（ブロモクレゾールグリーン）法やＢＣＰ（ブロムクレゾールパープル）改良法を挙げることができる。ＢＣＧ法とは、検体中のＡｌｂはｐＨ４．０付近でＢＣＧと結合して、Ａｌｂ−ＢＣＧ複合体を生じ、メタクロマジー現象により色素は青色を呈する。その吸光度を測定することによってＡｌｂ濃度を換算する。ＢＣＧ法では一部の血中グロブリンも反応してしまうが、ＢＣＰはアルブミンとより特異的に反応するためＢＣＰ法の方が高い精度のＡＬＢ測定を行なうことができる。なお、ＢＣＧ法は簡便な測定方法であるが、免疫学的方法に比べて３．５ｇ／ｄＬでは０．１〜０．３ｇ／ｄＬ高めに測定される。
【００２０】
ＢＣＰ改良法とは、試料中のアルブミンはブロムクレゾールパープルと結合し青色を呈し、６００ｎｍ付近で最大の吸光を示すことを利用し、標準物質を対照にして６００ｎｍでの吸光度変化量から試料中のアルブミン濃度を求める方法である。
【００２１】
（３）ＢＵＮ（血中尿素窒素濃度）の測定：
ＢＵＮ（血中尿素窒素濃度）の測定方法としては種々公知の方法を用いることができるが、例えば、ウレアーゼＧＬＤＨ法、ウレアーゼＩＣＤＨ法が挙げられる。この中でもウレアーゼＧＬＤＨ法が好敵に用いられる。ウレアーゼＧＬＤＨ法とは、以下の第一反応および第二反応を行い、補酵素（ＮＡＤＰＨ）の変化量を測定することによりＢＵＮを測定する方法である。
【００２２】
（第一反応）
反応式（II）において反応式（Ｉ）で生じた内因性アンモニアをαケトグルタル酸、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）、グルタミン酸脱水素酵素（ＧＬＤＨ）の作用により消去し、このとき生じた酸化型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ）は反応式（III）においてＬ−イソクエン酸脱水素酵素（ＩＣＤＨ）の作用によって還元されＮＡＤＰＨへと変化する。
【００２３】
（第二反応）
第一反応により内因性アンモニアを消去した後、尿素はウレアーゼの作用によりアンモニアと二酸化炭素に分解される。このアンモニアとα‐ケトグルタル酸（α‐ＫＧ）は、ＧＬＤＨの作用によりグルタミン酸に変化し、同時にＮＡＤＰＨはＮＡＤＰに変わる。ＮＡＤＰＨは３４０ｎｍに吸収極大をもち、この吸光度の減少速度を測定して尿素窒素値を求める。尚、このとき第一反応の反応式（III）は第二試薬に添加されているキレート剤の作用により停止している。
【００２４】
尿素 ＋ Ｈ2Ｏ （＋ウレアーゼ） → ２ＮＨ3 ＋ ＣＯ2 ・・・（Ｉ）
α‐ケトグルタル酸 ＋ ＮＨ3 ＋ ＮＡＤＰＨ ＋ Ｈ+ （＋ＧＬＤＨ）
→ グルタミン酸 ＋ ＮＡＤＰ+ ＋ Ｈ2Ｏ ・・・（II）
ＮＡＤＰ+ ＋ Ｌ−イソクエン酸 （＋ＩＣＤＨ）
→ ＮＡＤＰＨ+ ＋ α-ケトグルタル酸 ＋ ＣＯ2 ・・・（III）
（４）Ｚｎ（血中亜鉛濃度）の測定：
Ｚｎ（血中亜鉛濃度）の測定としては種々公知の方法を用いることができるが、例えば、キレート法、原子吸光測定法が挙げられる。この中でも簡便性、正確性などの点でキレート法が好適に用いられる。キレート法とは、例えば、亜鉛とニトロＰＡＰＳ（下記化学式で示される化合物）がＺｎ‐ニトロＰＡＰＳ錯体（キレート化合物）を形成し、５７０ｎｍに吸収極大を持つことを利用して、標準物質を対照にして５７０ｎｍでの吸光度変化量から試料の濃度を求める方法である。
【００２５】
【化１】
【００２６】
以下に本発明で用いる統計解析の用語について説明する。
＜有意水準、ｐ値、危険率＞
有意とは、確率論・統計学の用語で、「確率的に偶然とは考えにくく、意味があると考えられる」ことを意味する。ｐ値は、帰無仮説の下で実際にデータから計算された統計量よりも極端な統計量が観測される確率をいう。
【００２７】
有意水準α(０＜α＜１または０％＜α＜１００％）は、どの程度の正確さをもって帰無仮説Ｈ0を棄却するかを表す定数であり、統計的仮説検定を行う場合に、帰無仮説を棄却するかどうかを判定する基準である。有意水準αの仮説検定は、ｐ＜αの時にＨ0を棄却する。このとき、「統計量はα水準で有意である」という。Ｈ0が正しい場合に、これを棄却してしまう確率（第一種の誤り）はαに等しい。
【００２８】
有意水準５％で検定を行うということは、第１種の過誤をおかす危険率が５％であることを意味する。すなわち、同様の調査・検定を行うと、２０回に１回は得られた結論が誤っていることを表す。「有意水準αで検定すると有意な差が認められた」ということと、「危険率αのもとで有意な差があるといえる」は同じような意味で使用される。
【００２９】
＜重回帰分析＞
以下に、複数（ｎ）の対象から得たデータを基に、重回帰分析を行う方法について説明する。
【００３０】
まず、回帰関係とは、異なったある変数に対して、別のパラメータに関する平均的な値が対応する関係をいう。前者の変数を独立変数、後者の変数を従属変数という。
【００３１】
例えば、複数の人の身長と体重を測定した場合、身長が高い人は平均的に体重が高く、身長が低い人は平均的に体重が軽いことがわかる。このようなときに、異なった身長に対して異なった平均体重が対応するという関係を、身長に対する体重の回帰関係という。
【００３２】
一般に、２つの変数XおよびYがあるとき、Xの一定の値に対応するYの平均値のことを、YのXについての条件付平均値といい、以下、Yhatと表す。Yhatは、一般にXの値が異なれば異なるので、Xの関数であり、
式（３）： Yhat＝f(X)
と書き表すことができる。この式（３）のような関係を回帰関係といい、式（３）を回帰方程式または回帰関係式という。また、YhatをXに対するYの回帰という。そして、以上のような回帰関係の分析を回帰分析という。
【００３３】
回帰方程式式（３）における関数f(X)のかたちとしては一般にいろいろなものが考えられるが、最もよく用いられるのは線形式（１次式）である。すなわち、
式（４）： Yhat＝a＋bX (a、bは定数)
である。これを線形回帰という。
【００３４】
独立変数Xが１個の場合、線形回帰は式（４）のように簡単になり、このような回帰分析を特に単回帰分析（あるいは直線回帰）と呼ぶ。一方、重回帰分析とは、いくつかの独立変数X1、X2、・・・、Xmに基づいて、別の変数（従属変数）Yを予測するための回帰分析である。
【００３５】
重回帰分析において線形回帰を用いる場合、回帰方程式は以下のような式となる。
式（５）： Yhat＝ａ0＋ａ1X1＋ａ2X2＋・・・＋ａmXm (ａ0〜ａmは、定数)
これが線形重回帰である。なお、式（５）中の定数ａ0〜ａmは偏回帰係数と呼ばれる。
【００３６】
次に、X1〜XmおよびYについての複数（ｎ）のデータが与えられた場合、線形重回帰分析により、どのように回帰(Yhat)を計算するか、すなわち、偏回帰係数(ａ0〜ａm)をどのように計算するかについて、以下に説明する。
【００３７】
例えば、独立変数X1及びX2の２変数（患者の生化学検査値など）に対する従属変数Y（患者の予後改善度合を数値化したもの）について、ｎ個の対象（患者）について、X1、X2、Yの各データがあるとする。これらのデータに基づいて、X1、X2、Yの重回帰分析を行う場合、X1及びX2のYに対する関係が線形であるとすれば、回帰方程式は次の形で示される。
式（６）： Yhat＝ａ0＋ａ1X1＋ａ2X2
次に、ｎ個の対象（患者）のX1、X2、Yのデータから、最小二乗法により偏回帰係数(ａ0、ａ1およびａ2)を求める。すなわち、
式（７）： S＝Σ(Yi−Yhati)2 (i=1〜n)
＝Σ［Yi−(ａ0＋ａ1X1i＋ａ2X2i)］2(i=1〜n)
におけるSの値を最小とするようなａ0、ａ1およびａ2を決定する。
【００３８】
Sの値を最小とするようなａ0、ａ1およびａ2は、前記式（７）について、ａ0、ａ1およびａ2の各々に関して偏微分した各式を0とおき、それらの連立方程式を解くことによって求めることができる。
【００３９】
すなわち、各々の偏微分の式は、
式（８）： ∂S/∂ａ0 ＝Σ2［Y−(ａ0＋ａ1X1i＋ａ2X2i)］×(-1)＝0 (i=1〜n)
式（９）： ∂S/∂ａ1 ＝Σ2［Y−(ａ0＋ａ1X1i＋ａ2X2i)］×(-X1i)＝0 (i=1〜n)
式（１０）： ∂S/∂ａ2 ＝Σ2［Y−(ａ0＋ａ1X1i＋ａ2X2i)］×(-X2i)＝0 (i=1〜n)
であるから、これを整理すると、次のようになる。
式（１１）： nａ0＋ａ1ΣX1i＋ａ2ΣX2i＝ΣYi(i=1〜n)
式（１２）： ａ0ΣX1i＋ａ1ΣX1i2＋ａ2ΣX1iX2i＝ΣX1iYi(i=1〜n)
式（１３）： ａ0ΣX2i＋ａ1ΣX1iX2i＋ａ2ΣX2i2＝ΣX2iYi(i=1〜n)
この連立方程式（式（１１）〜式（１３））を解くことで、ａ0、ａ1およびａ2が求められる。これらの値を前記式（６）に代入することにより回帰方程式が完成する。
【００４０】
以上の２変数回帰についての説明は、一般に回帰変数３個以上の多変数回帰
式（１４）： Y＝ａ0＋ａ1X1＋ａ2X2＋・・・＋ａmXm
についても拡張できる。
【００４１】
この場合、前記式（１１）〜式（１３）にあたる連立方程式は、式（１５）〜式（１８）となり、これらの連立方程式を解くことにより、前記式（１４）の回帰方程式が求められる。
式（１５）： ∂S/∂ａ0
＝Σ2［Yi−(ａ0＋ａ1X1i＋ａ2X2i・・・＋ａmXm)］×(-1)＝0 (i＝1〜n)
式（１６）： ∂S/∂ａ1
＝Σ2［Y−(ａ0＋ａ1X1i＋ａ2X2i・・・＋ａmXm)］×(-X1i)＝0 (i＝1〜n)
式（１７）： ∂S/∂ａ2
＝Σ2［Y−(ａ0＋ａ1X1i＋ａ2X2i・・・＋ａmXm)］×(-X2i)＝0 (i=1〜n)
・・・
式（１８）： ∂S/∂ａm
＝Σ2［Y−(ａ0＋ａ1X1i＋ａ2X2i・・・＋ａmXm)］×(-Xmi)＝0 (i=1〜n)
本発明の偏回帰係数は、Ｈｃｔ（ヘマトクリット）、ＡＬＢ（血中アルブミン濃度）、ＢＵＮ（血中尿素窒素濃度）及びＺｎ（血中亜鉛濃度）を説明変数（独立変数）とした線形重回帰分析によって求められる。これら説明変数（独立変数）の単位は、本発明の式（１）により算出されるＳＰＩ値の数値範囲が変化するだけであるので、特に限定されるものではないが、臨床現場における測定項目として通常使用される単位を用いることが好ましい。具体的には、ヘマトクリットの単位が％、ＢＵＮ（血中尿素窒素濃度）の単位がｍｇ／ｄＬ、ＡＬＢ（血中アルブミン濃度）の単位がｇ／ｄＬ、Ｚｎ（血中亜鉛濃度）の単位がμｇ／ｄＬである。この偏回帰係数は、線形重回帰分析を行う際における母集団及び説明変数（独立変数）の単位に依存するが、ヒトがとり得る各測定値の平均値及びその日差変動を考慮すると、各測定項目の単位を、Ｈｃｔ（ヘマトクリット）の単位を％に、ＢＵＮ（血中尿素窒素濃度）の単位をｍｇ／ｄＬに、ＡＬＢ（血中アルブミン濃度）の単位をｇ／ｄＬに、Ｚｎ（血中亜鉛濃度）の単位をμｇ／ｄＬとした場合は、｜ａ1｜：｜ａ2｜：｜ａ3｜：｜ａ4｜＝0.27：0.04：1.95：0.1という関係に近づくものと考えられる。この場合、ａ2のみ負の値をとる。
【００４２】
また、本発明の式（１）の偏回帰係数を求めるためには、複数の患者の栄養管理開始時のヘマトクリット、血中尿素窒素濃度、血中アルブミン濃度および血中亜鉛濃度をあらかじめ測定する必要があるが、本発明者らが求めた上記式（２）を用いることにより、必要なデータ数を収集する作業を省略して、予測方法を実施することができるので好ましい。
【００４３】
尚、式（１）及び（２）における各測定項目の濃度の単位は、線形重回帰分析を行った際の説明変数の単位と同一にしなければならないことは言うまでもない。式（２）は、Ｈｃｔ（ヘマトクリット）の単位を％に、ＢＵＮ（血中尿素窒素濃度）の単位をｍｇ／ｄＬに、ＡＬＢ（血中アルブミン濃度）の単位をｇ／ｄＬに、Ｚｎ（血中亜鉛濃度）の単位をμｇ／ｄＬとしている。
【００４４】
さらに、式（１）によって算出されるＳＰＩ値及びその数値範囲を、例えば整数などのわかりやすい値にするために、偏回帰係数を調整することもできる。具体的には、ａ1、ａ2、ａ3、ａ4の４つの説明変数（独立変数）それぞれを一定の数値を乗じることにより、ＳＰＩ値の桁数を調整することができ、また、ａ0の値を変化させることによりＳＰＩ値が取り得る数値範囲をシフトさせることができる。例えば、式（１）の一態様である式（２）中における偏回帰係数は、後述する実施例においても説明しているが、臨床検査技師が親しみやすいように、ＳＰＩ値の小数点以下を四捨五入して整数で表せるよう、より詳細にはおよそ１０〜２０の数値範囲となるように、ａ1、ａ2、ａ3、ａ4の４つの偏回帰係数をそれぞれを１０倍している。
【実施例】
【００４５】
以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４６】
＜各生化学検査値の測定＞
下記の実施例において、患者の各生化学検査値の測定は次のようにして行なった。
【００４７】
（１）Ｈｃｔ（ヘマトクリット）の測定：
測定方法としては電気抵抗法を用いて赤血球数（ＲＢＣ）および赤血球の平均サイズ（ＭＣＶ）から下式により計算した。
Ｈｃｔ＝（ＲＢＣ×ＭＣＶ）／１０
（式中、ＲＢＣは赤血球数（単位：106／μＬ）、ＭＣＶは赤血球の平均サイズ（単位：ｆＬ）を示す）。測定装置はABBOT（アボット）社製CELL-DYN（セルダイン）４０００を使用した。
【００４８】
（２）ＡＬＢ（血中アルブミン濃度）の測定：
測定方法としてはＢＣＰ（ブロムクレゾールパープル）改良法を使用した。測定装置としてＨ７６００（日立ハイテクノロジーズ製）、使用試薬としてアクアオートカイノスALB試薬（カイノス製）を用いて測定を行なった。
【００４９】
（３）ＢＵＮ（血液中尿素窒素濃度）の測定：
測定方法としてはウレアーゼＧＬＤＨ法を用い、測定装置としてＨ７６００（日立ハイテクノロジーズ製）、使用試薬としてクイックオートネオＵＮ（シノテスト製）を用いて測定を行なった。
【００５０】
（４）Ｚｎ（血中亜鉛濃度）の測定：
測定はニトロＰＡＰＳを用いたキレート法により行なり、亜鉛とニトロＰＡＰＳのキレート化合物であるＺｎ‐ニトロＰＡＰＳ錯体について、標準物質を対照にして５７０ｎｍでの吸光度変化量から試料の濃度を求めた。測定装置は日立ハイテクノロジーズ製のＨ７６００、測定試薬はプロ株式会社製のエスパＺｎを使用した。
【００５１】
＜重回帰分析＞
本発明においてＳＰＩを算出するための式（１）の偏回帰係数を求めるための重回帰分析は以下のようして行なった。
【００５２】
まず、栄養管理開始時の生化学検査値であるＨＣＴ（ヘマトクリット）、ＷＢＣ、ＬＹＭ、ＣＲＰ、ＡＳＴ、ＡＬＴ、Ｎａ、Ｃｌ、Ｋ、ＢＵＮ（血液尿素窒素）、クレアチニン、ＴＣ、ＴＧ、血糖、ＣｈＥ、ＡＬＢ（アルブミン）、Ｔ−Ｐ、PreＡＬＢ、Ｚｎ（血中亜鉛濃度）と栄養管理終了時の改善、非改善との相関関係を分析し、上記項目から有意水準５％（ｐ＜０．０５）以下となる項目を選択した。その結果、ＨＣＴ、ＢＵＮ、ＡＬＢ、Ｚｎは統計学上、独立した危険因子として抽出された。つまり、これらの項目が最も栄養管理終了時の改善、非改善と相関性が高い指標であると考えられる。
【００５３】
次に、ＨＣＴ、ＢＵＮ、ＡＬＢ、Ｚｎを説明変数（独立変数）とし、栄養管理終了時の改善、非改善を目的変数（従属変数）として線形重回帰分析を行なった。その際、改善、非改善はカテゴリーデータのためダミー変数に変換し改善「１」、非改善「２」とした。
【００５４】
重回帰分析（線形重回帰分析）にて求められた多項式（重回帰式）：
ｙ＝0.027×Ｈｃｔ−0.004×ＢＵＮ＋0.195×ＡＬＢ＋0.01×Ｚｎ−0.194
（式中、Ｈｃｔはヘマトクリット（％）、ＢＵＮは血中尿素窒素濃度（ｍｇ／ｄＬ）、ＡＬＢは血中アルブミン濃度（ｇ／ｄＬ）、Ｚｎは血中亜鉛濃度（μｇ／ｄＬ）を示す。）
のｙの値をもとに患者の予後健康状態の改善度合を予測する上で、使いやすい数値とするために、そのｙが理想的な栄養状態では２０以上になるように数式を設定することとした。上述のように、改善を「１」、非改善を「２」とした素の状態の重回帰分析により得られた重回帰式に各栄養評価項目の臨床検査値を代入した場合、ｙがおおよそ１〜２の間で推移するため、レンジが狭く数値の処理が困難であり、予測を行なう上で大切なカットオフ値の設定がしづらいためである。この改善策として、上記重回帰式のｙが整数となり、なおかつカットオフ値が把握しやすくなるようにするため、全ての偏回帰係数を１０倍して、算出したｙ値をＳＰＩ値とすることとした。
【００５５】
この結果以下の数式（２）が完成した。
ＳＰＩ＝0.27×Ｈｃｔ−0.04×ＢＵＮ＋1.95×ＡＬＢ＋0.1×Ｚｎ−1.94 （２）
（式（２）中、Ｈｃｔはヘマトクリット（％）、ＢＵＮは血中尿素窒素濃度（ｍｇ／ｄＬ）、ＡＬＢは血中アルブミン濃度（ｇ／ｄＬ）、Ｚｎは血中亜鉛濃度（μｇ／ｄＬ）を示す）。
【００５６】
上記式（２）において、ＳＰＩ値は１０〜２０の範囲に収まり、以下のＲＯＣ解析から基準値（カットオフ値）をその中央値である１５と設定した。
【００５７】
（ＲＯＣ解析）
ＲＯＣ（receiving operating characteristic）曲線は、受信者動作特性曲線、等感受性曲線などと訳されるものであり、あるｄ’に対してフォールスアラームの比率を横軸に、ヒットの比率を縦軸にそれぞれとり、βを−∞から∞まで走査すると曲線が描かれるが、この曲線がＲＯＣ曲線である。ＲＯＣ曲線の曲線下面積はある課題での正答率とみなせる指標となることが知られている。
【００５８】
本発明のＳＰＩを指標とした予測方法とＺｎ、ＡＬＢ、Ｈｃｔの単独値を指標とした予測方法について作成したＲＯＣ曲線を図１に示す。それぞれのカットオフ値とＲＯＣ曲線の曲線下面積を表１に示す。図１、表１の結果からＳＰＩのカットオフ値を１５に設定した本発明の予測方法が最も正答率が高いことが示される。
【００５９】
【表１】
【００６０】
（実施例１）
男性１３名（年齢分布７４．１±９．８歳）および女性６名（年齢分布６８．８±１３．５歳）について、ＮＳＴ介入直後および終了時のＨｃｔ、ＢＵＮ、ＡＬＢ、Ｚｎを測定し上記式（２）からＳＰＩ値を求めた。各患者のＮＳＴ介入直後から終了時へのＳＰＩ値の推移を示すグラフを図２に示す。但し、男性１名は死亡してしまったために、図２は１８名分のデータを示している。
【００６１】
図２の結果から、カットオフ値を１５に設定することで、高い精度で予後の予測を行なえることがわかる。
【００６２】
（実施例２）
男性２１名（年齢分布７０．０±９．９歳）および女性７名（年齢分布７１．４±７．５歳）について、ＮＳＴ介入直後および終了時のＨｃｔ、ＢＵＮ、ＡＬＢ、Ｚｎを測定し上記式（２）からＳＰＩ値を求めた。各患者のＮＳＴ介入直後から終了時へのＳＰＩ値の推移を示すグラフを図３に示す。
【００６３】
図３の結果から、カットオフ値を１５に設定することで、高い精度で予後の予測を行なえることがわかる。
【００６４】
（実施例３）
男性３３名（年齢分布７１．４±９．８歳）および女性１３名（年齢分布７０．２±１０．３歳）について、ＮＳＴ介入直後および終了時のＨｃｔ、ＢＵＮ、ＡＬＢ、Ｚｎを測定し上記式（２）からＳＰＩ値を求めた。得られた結果における改善群と非改善群のリスク比、オッズ比を示す。リスク比とは、ある群におけるイベント発生率と、他群におけるイベント発生率の比をいう。リスク比が１以上になるとその危険因子によりその結果が起きやすいことを意味し、１未満であれば逆にその危険因子があるとその結果が起きにくい事を意味する。また、オッズ比とは、ある事象または命題に対して、ｐをその確率としたときのｐ／（１‐ｐ）の値をいう。本発明においては、全症例に対する改善群の比率をｐとして代入した上式の値を改善群と非改善群のオッズ比とした。
【００６５】
【表２】
【００６６】
【表３】
【００６７】
表２、３の結果から、本発明の予後予測方法が高い精度を有するものであることがわかる。
【００６８】
今回開示された実施の形態および実施例はすべての点で例示であって制限的なものではないと考えられるべきである。本発明の範囲は上記した説明ではなくて特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味および範囲内でのすべての変更が含まれることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】本発明において重回帰分析結果について作成したＲＯＣ曲線を示すグラフである。
【図２】実施例１における各患者のＮＳＴ介入直後から終了時へのＳＰＩ値の推移を示すグラフである。
【図３】実施例２における各患者のＮＳＴ介入直後から終了時へのＳＰＩ値の推移を示すグラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
栄養管理を実施した患者の予後の健康状態改善度合を予測する方法であって、
（Ａ）栄養管理の開始時に患者の生化学検査値であるヘマトクリット、血中尿素窒素濃度、血中アルブミン濃度および血中亜鉛濃度を測定し、
（Ｂ）測定した各生化学検査値をそれぞれ下記式（１）に代入することによりＳＰＩ（簡易予後指数）値を算出し、
（Ｃ）得られたＳＰＩ値があらかじめ設定した基準値以上である場合は予後に患者が改善状態となり、該基準値未満である場合は予後に患者が非改善状態となると予測する、
患者の予後健康状態改善度合の予測方法。
ＳＰＩ＝ａ0＋ａ1×Ｈｃｔ＋ａ2×ＢＵＮ＋ａ3×ＡＬＢ＋ａ4×Ｚｎ （１）
（式（１）において、Ｈｃｔはヘマトクリット、ＢＵＮは血中尿素窒素濃度、ＡＬＢは血中アルブミン濃度、Ｚｎは血中亜鉛濃度を示す。また、ａ0、ａ1、ａ2、ａ3およびａ4は、あらかじめ複数の患者について測定した栄養管理開始時のヘマトクリット、血中尿素窒素濃度、血中アルブミン濃度および血中亜鉛濃度を説明変数とし、該患者の栄養管理終了時の健康状態改善度合を数値化したものを目的変数とした線形重回帰分析を行うことにより求めた偏回帰係数である。）
【請求項２】
前記式（１）におけるＨｃｔ（ヘマトクリット）の単位が％、ＢＵＮ（血中尿素窒素濃）の単位が（ｍｇ／ｄＬ）、ＡＬＢ（血中アルブミン濃度）の単位がｇ／ｄＬ、Ｚｎ（血中亜鉛濃度）の単位がμｇ／ｄＬである、請求項１に記載の予測方法。
【請求項３】
前記式（１）が下記式（２）である、請求項２に記載の予測方法。
ＳＰＩ＝0.27×Ｈｃｔ−0.04×ＢＵＮ＋1.95×ＡＬＢ＋0.1×Ｚｎ−1.94 （２）
（式（１）において、Ｈｃｔはヘマトクリット（％）、ＢＵＮは血中尿素窒素濃度（ｍｇ／ｄＬ）、ＡＬＢは血中アルブミン濃度（ｇ／ｄＬ）、Ｚｎは血中亜鉛濃度（μｇ／ｄＬ）を示す。）
【請求項４】
前記基準値が１５である、請求項３に記載の予測方法。
【請求項１】
栄養管理を実施した患者の予後の健康状態改善度合を予測する方法であって、
（Ａ）栄養管理の開始時に患者の生化学検査値であるヘマトクリット、血中尿素窒素濃度、血中アルブミン濃度および血中亜鉛濃度を測定し、
（Ｂ）測定した各生化学検査値をそれぞれ下記式（１）に代入することによりＳＰＩ（簡易予後指数）値を算出し、
（Ｃ）得られたＳＰＩ値があらかじめ設定した基準値以上である場合は予後に患者が改善状態となり、該基準値未満である場合は予後に患者が非改善状態となると予測する、
患者の予後健康状態改善度合の予測方法。
ＳＰＩ＝ａ0＋ａ1×Ｈｃｔ＋ａ2×ＢＵＮ＋ａ3×ＡＬＢ＋ａ4×Ｚｎ （１）
（式（１）において、Ｈｃｔはヘマトクリット、ＢＵＮは血中尿素窒素濃度、ＡＬＢは血中アルブミン濃度、Ｚｎは血中亜鉛濃度を示す。また、ａ0、ａ1、ａ2、ａ3およびａ4は、あらかじめ複数の患者について測定した栄養管理開始時のヘマトクリット、血中尿素窒素濃度、血中アルブミン濃度および血中亜鉛濃度を説明変数とし、該患者の栄養管理終了時の健康状態改善度合を数値化したものを目的変数とした線形重回帰分析を行うことにより求めた偏回帰係数である。）
【請求項２】
前記式（１）におけるＨｃｔ（ヘマトクリット）の単位が％、ＢＵＮ（血中尿素窒素濃）の単位が（ｍｇ／ｄＬ）、ＡＬＢ（血中アルブミン濃度）の単位がｇ／ｄＬ、Ｚｎ（血中亜鉛濃度）の単位がμｇ／ｄＬである、請求項１に記載の予測方法。
【請求項３】
前記式（１）が下記式（２）である、請求項２に記載の予測方法。
ＳＰＩ＝0.27×Ｈｃｔ−0.04×ＢＵＮ＋1.95×ＡＬＢ＋0.1×Ｚｎ−1.94 （２）
（式（１）において、Ｈｃｔはヘマトクリット（％）、ＢＵＮは血中尿素窒素濃度（ｍｇ／ｄＬ）、ＡＬＢは血中アルブミン濃度（ｇ／ｄＬ）、Ｚｎは血中亜鉛濃度（μｇ／ｄＬ）を示す。）
【請求項４】
前記基準値が１５である、請求項３に記載の予測方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２０１０−５４３５３（Ｐ２０１０−５４３５３Ａ）
【公開日】平成２２年３月１１日（２０１０．３．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２１９８６７（Ｐ２００８−２１９８６７）
【出願日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【出願人】（５０８２６１３４５）
【出願人】（０００１３５０３６）ニプロ株式会社 (583)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年３月１１日（２０１０．３．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【出願人】（５０８２６１３４５）
【出願人】（０００１３５０３６）ニプロ株式会社 (583)
【Ｆターム（参考）】
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