悪性及び良性組織病変の識別方法
本発明の実施形態は、良性組織病変と悪性組織病変とを識別する方法を含む。本方法は、反射率測定から生成した生理学・形態学的パラメータの複数のマップと、反射率測定から生成した純形態学的なパラメータとを利用するステップを含む。本方法は、複数のマップのエントロピー及びクロスエントロピーを計算し、純形態学的な複数のパラメータを計算するステップも含む。更に、本方法は、各エントロピーと各エントロピーの対数に重み付けをし、各クロスエントロピーと各クロスエントロピーの対数に重み付けをし、そして、各純形態学的なパラメータと各純形態学的なパラメータの対数に重み付けをする、ステップを含む。本方法は更に、診断指標を計算し、原価関数を定義し、診断指標に対する適切な閾値を定義し、最適化問題を解いて割り当てられた重みから一連の重みを決定し、１００％敏感度に対する特異度を最大化する、ステップを含む。更には、計算と原価関数と診断指標とを用いて、組織病変が良性か悪性かを判定するステップを含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、Ｊａｋｏｂ Ｊ． Ｓｔａｍｎｅｓ と Ｋｎｕｔ Ｓｔａｍｎｅｓにより、２００８年１月２４日に米国特許商標局に出願された米国特許仮出願第６１／０２３，２４２号及びＪａｋｏｂ Ｊ． Ｓｔａｍｎｅｓ と Ｋｎｕｔ Ｓｔａｍｎｅｓにより、２００８年３月１８日に米国特許商標局に出願された米国特許仮出願第６１／０３７，５０３号の優先権を主張するものであり、かつＪａｋｏｂ Ｊ． Ｓｔａｍｎｅｓ と Ｋｎｕｔ Ｓｔａｍｎｅｓにより、２００３年１０月２３日に米国特許商標局に出願された米国特許出願第１０／４７１，１１１号の一部継続出願である。これらの出願全ては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるものとする。
【０００２】
本願は、異なるタイプの組織病変識別方法に関するものである。特に、本願は、悪性組織病変と良性組織病変との識別方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
悪性黒色腫は世界で最も急速に増加しつつある癌の１つである。アメリカ合衆国だけでも、２００８年の推定発生件数は６２，４８０件であり、年間の推定死亡件数は計８，４２０件になる。黒色腫の治療の成功は、医師による早期発見と、それに続く外科的な腫瘍切除とにかかっている。目視による検出は、ダーモスコピー（皮膚鏡検査法）を補助として用いても、特に使用者の経験が少ない場合には限界がある。従って、染色皮膚組織での黒色腫検査を支援する自動装置の開発が行われてきた。これらの装置のいくつかは、デジタル化されたダーモスコピー関連機能を有し、人工ニューラルネットワーク又はサポートベクターマシン学習システムにより分析される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の実施形態は、良性組織病変と悪性組織病変とを識別する方法を含む。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本方法は、反射率測定から生成した生理学・形態学的パラメータの複数のマップと、反射率測定から生成した純形態学的なパラメータとを利用するステップを含む。本方法は、複数のマップのエントロピー及びクロスエントロピーを計算し、純形態学的な複数のパラメータを計算するステップも含む。更に、本方法は、各エントロピーに重み付けして各エントロピーの対数に重み付けをし、各クロスエントロピーに重み付けして各クロスエントロピーの対数に重み付けをし、そして、各純形態学的なパラメータに重み付けして各純形態学的なパラメータの対数に重み付けをする、ステップを含む。本方法は更に、診断指標を計算し、原価関数を定義し、診断指標に対して適切な閾値を定義し、最適化問題を解いて割り当てられた重みから一連の重みを決定し、１００％敏感度に対する特異度を最大化するステップを含む。更には、計算と原価関数と診断指標とを用いて、組織病変が良性か悪性かを判定するステップを含む。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
新規性があると確信される本開示の目的及び特徴は、添付の特許請求の範囲で詳細に説明される。本開示は、更なる目的及び利点と共にその構成及び運用方法の両方に関して、下記添付図面と併せて以下の説明を参照することにより、最もよく理解することができる。
【０００７】
【図１】本発明の実施形態に従う方法を説明するフローチャートである。
【図２】本発明の実施形態に従う別の方法を説明するフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以下の詳細な説明は添付の図面を参照する。異なる図面における同一の参照番号は、同一又は類似の要素を特定するものである。更に、以下の詳細な記述は本開示を制限するものではない。
【０００９】
本発明は、異なるタイプの組織病変の識別方法に関するものである。特に、本発明は、悪性組織病変と良性組織病変との識別方法に関する。本発明においては、黒色腫の新規検出方法が教示される。本発明の方法は、メラニン細胞病変の分光反射画像から生成した、生理学的かつ形態学的なマップ及び、純形態学的な複数のパラメータを利用する。これらは一般的に良性と悪性の組織病変の識別に展開可能である。
【００１０】
本発明は、純形態的なパラメータのみならず、形態学・生理学的な組織パラメータのマップを利用する。これらは「多層組織の光学特性決定のための方法及び装置」という名称の国際出願ＰＣＴＷＯ０２／０６９７９２Ａ１号明細書に記述されている、光学伝達診断（ＯＴＤ）法により生成される。
【００１１】
使用したＯＴＤ装置は、検査対象の病変について、３０の分光反射画像を記録する。１つの画像セットを形成するこれら３０の画像は、複数の照射角及び検出角にて、異なる１０波長（３６５〜１０００ ｎｍ）で記録される。１つのタイプのＯＴＤ装置は、１２個の固定された発光ダイオード（ＬＥＤ）と３つのＩＥＥＥ（電気電子技術者協会）１３９４ＦｉｒｅＷｉｒｅカメラとを有する測定ヘッドから成る、分光反射率計である。各ＬＥＤは皮膚に対して異なる角度で配置され、病変の深さに関する情報の読み出し能力を高めるようになっている。ＬＥＤの極角は３０度から４５度の間で変化し、相対的な方位角は３４度から１４５度の間で変化する。検出器の極角は０度から４５度の間で変化し、相対的な方位角は０度から１８０度の間で変化する。このＯＴＤの実施に際しては、測定プローブと皮膚の界面としてアルコールをベースとしたゲルを用いた。そして、直径２．２ｃｍのサファイア盤を介して皮膚の選択された領域を照射し、撮像した。撮像時間は約５秒である。既知の皮膚発色団に対して確立された吸収及び透過スペクトルと皮膚からの反射の数学的モデルとに基づいて、（ｉ）ヘモグロビンのパーセンテージ、（ｉｉ）ヘモグロビンの酸素化のパーセンテージ、（ｉｉｉ）表皮上層厚さ、（ｉｖ）表皮下層厚さ、（ｖ）上部メラノソーム濃度のパーセンテージ、（ｖｉ）下部メラノソーム濃度のパーセンテージ、（ｖｉｉ）ケラチン濃度のパーセンテージ、の７つのパラメータに対して、それぞれの組の画像を用いて病変の生理学・形態学的マップが導かれる。正常組織と悪性組織とでは、これらのパラメータは変化し、異なってくる。
【００１２】
それぞれの生理学・形態学的マップから、エントロピー値が計算され、かつ異なる２つのマップのペアの間でクロスエントロピー値が計算される。例えば、メラノソーム濃度の空間分布から、このパラメータに対するエントロピーを、メラノソーム濃度の総和にその対数を掛け、これを病変の全領域に亘って積分して算出する。簡単に言えば、エントロピーは任意のマップにおける無秩序の指標を与え、クロスエントロピーは異なる２つのマップ間の相関の指標を与える。
【００１３】
ロバスト性の高い診断手順の開発においては、最終診断が以下の項目に極力依存しないように配慮することが重要である。
・測定プローブのロバスト性（ｒｏｂｕｓｔｎｅｓｓ）。
・プローブと皮膚との接触不良、プローブと皮膚との間の圧力過大又は圧力過小、プローブと皮膚の間に塗布されるゲルや油の過多あるいは過小、による臨床測定誤差。
・（非対称病変に対する）プローブと病変との間の方位角。
・不正確な露出時間（皮膚のタイプに依らず固定されてもよい）。
・画像フレーム内での病変の位置。
・皮膚のタイプ
・患者の体における病変の位置。
・例えば、ただしこれに限定されるわけではないが、血圧や血液酸素化の急変による患者の生理学的状態の変化。
【００１４】
更に、最終診断は、データの前処理における誤差や仮定に影響されるべきではない。
【００１５】
ＯＴＤ装置により生成された、一連の病変の反射率デジタル画像から、国際特許出願ＰＣＴ ＷＯ０２／０６９７９２Ａ１号の方法によって、病変の光学特性が決定できる。また、生理学・形態学的パラメータ及び純形態学的パラメータのマップが、米国仮特許出願第６１／０３７，５０３号の方法を含む多くの方法によって形成できる。
【００１６】
本発明の実施形態においては、図１に示す方法１００は、いくつかの純形態学的パラメータと共に一連の生理学・形態学的マップを与えられたものとして見なすことを含んでいる。診断は以下のステップを利用して作成されてもよい。ステップ１０２において、入手可能なそれぞれの測定に対して、診断を得るために測定結果を処理する。ＯＴＤ装置により生成された、病変の反射率画像から導かれた、一連の純形態学的パラメータ並びに、一連の生理学・形態学的マップを利用して、この診断が取得される。ステップ１０２で得られた診断をステップ１０４において、臨床データから得られた病理学的結果と比較する。疑わしい病変のある患者はＯＴＤ装置でのスキャニングを勧められる。スキャニングの後、病変は皮膚病理学者による組織病理学検査のために生検され、診断が行われる。ステップ１０６で、主項（病理学を含む）、制約条件、正則化及びオッカムの法則から成る原価関数が定義される。主項は、特に悪性と良性の病変を識別するためのものである。制約条件は、測定値の共分散に関する先験的な情報を利用するのに用いられ、その一方で、正則化は、正しい診断に寄与しない、測定値中の変動を抑制するのに用いられる。生理学・形態学的パラメータ及び純形態学的パラメータの中には、診断にあまり寄与しないものもある。オッカムの法則は、重要でないパラメータを除外することを意図したものである。ステップ１０８で、最適化処理が行われて最適な重みが導かれる。最適化は反復処理であって、偽陽性（病変が実際には良性なのに悪性であると診断）の数が可能な限り小さくなり、同時に偽陰性の数がゼロとなる（診断による悪性病変の見落としがない）まで重みが調節される。ステップ１１０で、受信者操作特性（ＲＯＣ）曲線を計算することにより、最適重みの性質が解析される。ＲＯＣ曲線は、特異度に対する敏感度のグラフ表示であり、ここで、敏感度は悪性病変を正しく診断する確率であり、特異度は良性病変を正しく識別する確率である。ステップ１１２で、黒色腫と非黒色腫とを区別するための診断指標Ｄに対する適切な閾値が定義される。適切な閾値とは、測定手順における避けられない誤差が適切に考慮された診断指標が、悪性病変に対する診断指標と良性病変に対する診断指標とで十分に分離されていて、良性と悪性の病変を識別されるようにする要望を表している。ステップ１１４で、診断のロバスト性が解析され、クロス確認の手順が展開される。ＯＴＤ装置により生成された一連のデータと、対応する一連の病理学的結果とが与えられると、本方法によって全体のデータセットに対する最適重みが見つけられる。しかし、本方法は、全体のデータセットからある測定値を除外したサブセットに対する最適重みを見つけることにも利用できる。そのようなサブセットをいくつか作って、それらのサブセットに対する本方法の有効性を評価することにより、本方法のロバスト性をテストすることができる。このプロセスをクロス確認と呼ぶ。
【００１７】
わかりやすくするために、方法１００の診断手順の詳細について更に説明する。多数のプロセスパラメータに依存する、全プロセス連鎖を含む大域的最適化問題の解法に資するために、現在の処理コードを用いて得られる、生理学・形態学的パラメータ及び純形態学的パラメータのマップの測定値について検討する必要がある。更に、同一病変に対する元のデジタル画像にノイズが多いことと、現在の非最適処理からノイズが生じることとの両方を反映して、マップ及び純形態学的パラメータにはノイズが多い（再現性がない）。
【００１８】
診断手順は、適切な最適化が行われた場合、カメラと組織の界面の圧力、病変とカメラとの角度配向と位置などの、ただしこれに限定されるものではないが、実験的因子による入力パラメータの変動に対して影響されない診断を下すことができる。更に、これらの因子は、データの取得と処理とに依存する場合もある。適切に最適化するということは、同一病変を別々に反射率測定した時の変化、及びそれに対応するマップ及び純形態学的パラメータの変化が、マップ及び純形態学的パラメータから診断に進む処理の間、抑制されることを意味する。重みが最適化された後は、すべてのマップ及び純形態学的パラメータが最適な方法で処理される。
【００１９】
最適診断を得るための別の方法が、図２に示されている。方法２００の以下のステップは、病変の各測定に用いられる。ステップ２０２で、生理学・形態学的マップが、推定の不確定要素も含めて計算される。ステップ２０４で、それぞれのマップに関連する確率密度関数を求めるためにエントロピー及び相対エントロピーが計算される。ステップ２０６で、緑と近赤外（ＮＩＲ）チャネルに対して圧縮された天底画像から、純形態学的パラメータが計算される。ステップ２０８で、それぞれのエントロピーとクロスエントロピー及びそれらの対数と、それぞれの純形態学的パラメータ及びそれらの対数とに重みが割り当てられる。例えば、生理学・形態学的マップが７つと、純形態学的パラメータが１０あるとする。従って、エントロピーとクロスエントロピーに対しては２８パラメータがあり、その対数に対しては２８パラメータあり、純形態学的パラメータに対しては１０パラメータあり、それらの対数に対して１０パラメータがある。この実施例では７６個の重みｗｉが割り当てられる。ステップ２１０で、黒色腫の診断に関連して診断指標Ｄが以下のように計算される。Ｄ ＝ ｗＴｐ、ここで、ｗは７６の重みｗｉ（以下で説明するように最適化される）から成る列ベクトルであり（上付きのＴは転置を示す）、ｐは７６元の列ベクトル、即ち、２８のエントロピーとクロスエントロピー及びその２８の対数から成る入力パラメータと１０の純形態学的パラメータと１０のその対数とであり、Ｄは、検査される各病変に対して計算される診断指標である。
【００２０】
ステップ２１２で原価関数が決定される。方法１００で述べたように、原価関数は次のような一般式で定義される。
Ｊ（ｗ）＝Ｊ０（ｗ）＋α１Ｊ１（ｗ）＋α２Ｊ２（ｗ）＋α３Ｊ３（ｗ）
ここで、α１、α２、α３は決定すべき係数であり、Ｊｏ（ｗ）は原価関数の主項と呼ばれ、Ｊ１（ｗ）は原価関数の制約条件、Ｊ２（ｗ）は原価関数の自己適応型正則化であり、Ｊ３（ｗ）はオッカムの法則と呼ばれる。
【００２１】
例示の目的で、診断手順の実装の仕方の一実施例を、良性の染色された病変と悪性の黒色腫とを識別する特定の場合を利用して示す。対象とする測定で得られた全体セットは、２つのサブセットに分割される。１つのサブセットはすべて非黒色腫で構成され、もう１つのサブセットはすべての黒色腫で構成され、後者の全数はＮである。任意の選択された重みベクトルｗに対して、診断指標の分布が検討中の非黒色腫のセットに対して計算される。この分布の平均値はμ（ｗ）であり、標準偏差の２乗はσ２（ｗ）である。この原価関数の主項は次のように与えられる。
【００２２】
【数１】
【００２３】
ここで、ＤＭｎ（ｗ）は、病理学で決定される黒色腫ｎに対する診断指標であり、βはペナルティ因子であり、これは正の値を取る。上式において、差ＤＭｎ（ｗ）−μ（ｗ）は正であって、主項Ｊ０（ｗ）の値を最小化するために可能な限り大きいことが必要である。原価関数の主項はその最小値の近傍で２次式になるようになっており、その結果、２次形式に基づく標準の最適化方法がよくあてはまる。また、ＤＭｎ（ｗ）の小さい値に対してはペナルティを課すようにもなっている。こうして原価関数の主項が生成され、黒色腫の場合は全ての差ＤＭｎ（ｗ）−μ（ｗ）が大きな値に押し上げられ、他方、非黒色腫の場合は対応する差が小さな値に押し下げられる。
【００２４】
重みベクトルに任意の正の定数を掛けても、診断指標の分布は変化しない。従って、ｗの長さは次式の第２項で制約される。
Ｊ（ｗ）＝Ｊ０（ｗ）＋α１（ｗ＊ｗ−ｗ０＊ｗ０）２＋α２Ｊ２（ｗ）＋α３Ｊ３（ｗ）
ここで、ｗ０は重みベクトルの初期推測値である。上の式の第２項は、重みベクトルｗの終点が、（前の実施例により）半径ｗ０の７６次元超球の表面上にくるように制約する。重みベクトルｗの終点が超球表面の外側又は内側にある場合には、その長さが、超級の半径である、ベクトルｗ０の長さよりも長いか短いかである。この制約条件項α１（ｗ＊ｗ−ｗ０＊ｗ０）２は、負ではなく、重みベクトルｗの終点が載っている超球の表面からの乖離を増大させる。このように、正の値の係数α１を有する制約条件項を、最小化しようとする原価関数に加えることにより、最適化のルーチンが、半径｜ｗ０｜の超球の表面近傍に終点を持つ解ｗを求めるということに置き換えられる。
【００２５】
良設定である最適化問題を得るためには、重みベクトルへの確率的な（緩い）制約条件が必要であろう。そのような制約条件は、共分散に関する先験的な情報を含むべきである。フィッシャー情報演算子に関連する特定の関数を活用する、自己適応正則化を利用してもよい。この種の正則化は、正しい診断に寄与しないｗの要素におけるばらつきを自動的に抑制することができる。
【００２６】
２８個の生理学・形態学的パラメータ及び１０個の純形態学的パラメータの中には、診断に重要でないものもあり得る。重要でないパラメータを排除するために、原価関数方程式の第４項Ｊ３（ｗ）が含まれる。こうして、シャノンのエントロピーを用いて原価関数の第４項が次のように表される。
Ｊ３（ｗ）＝−ｓ（ｗ）・ｌｎｓ（ｗ）
ここで、ｓ（ｗ）は重みベクトルｗの確率密度ベクトル関数であり、その成分は、
【００２７】
【数２】
【００２８】
で表される。ｌｎｓ（ｗ）は、（ｌｎｓ１，ｌｎｓ２，−−−，ｌｎｓ７６）を成分とするベクトルである。
【００２９】
ここで、Ｊ３（ｗ）は負ではないこと、及びその最小値０は１つを除いたすべての重みが０の場合に起きることに注意されたい。原価関数を最小化することが狙いであるので、シャノンエントロピーは可能な限り小さくして、つまり、可能な限り多くの重みを０として、入力パラメータベクトルｐからの対応する生理学・形態学的パラメータ又は純形態学的パラメータを除外できるようにすることが必要である。この理由で、Ｊ３（ｗ）を含む項はオッカムの法則と呼ばれる。
【００３０】
重要度の低いパラメータを除外するのに、オッカムの法則だけでは十分ではない。従って、７６元の重みベクトルは、元の重みベクトルｗ０と、ある基本ベクトルｖｊに係数ａｊを掛けたものとの和としてもよい。
ｗ＝ｗ０＋Ｖａ
ここで、Ｖは７６ｘＬの行列であって、それぞれが７６個の成分を有するＬ個（Ｌ＜７６）の基本ベクトル（列ベクトル：ｖ１，ｖ２，ｖ３，．．．，ｖＬ）から成り、ａはＬ個の成分ａｊ（ｊ＝１，２，．．．，Ｌ）を有する列ベクトルである。更に、数字Ｌは情報演算子の使用を通して決定される。また、基本ベクトルｖ１，ｖ２，ｖ３，．．．，ｖＬと注目の係数ａｊが決定される。情報演算子Ｈ＊０は以下のように定義される。
Ｈ＊０＝Ｈ０Ｃ−１ＵＣｐＣｐＣ−１ＵＨ０
ここで、Ｈ０は原価関数の主項に関連するヘッシアン行列である。即ち、
【００３１】
【数３】
【００３２】
であり、ｗ０はｗの初期値である。Ｃｐは、すべての測定に対する入力パラメータベクトルｐの共分散行列である。
Ｃｐ＝〈（ｐ−〈ｐ〉）（ｐ−〈ｐ〉）Ｔ〉
そして、ＣＵは測定誤差の共分散行列である。
ＣＵ＝Ｃ＊Ｕ＋ｋＩ
ここで、Ｉは単位行列であり、ｋはＣＵの可逆性を確保するための正則化因子である。そしてＣ＊Ｕは、次式で与えられる。
Ｃ＊Ｕ＝〈〈（ｐｌｅｓｉｏｎ−〈ｐｌｅｓｉｏｎ〉）（ｐｌｅｓｉｏｎ−〈ｐｌｅｓｉｏｎ〉）Ｔ〉〉＝〈（Ｃｐ）ｌｅｓｉｏｎ〉
ここで、（Ｃｐ）ｌｅｓｉｏｎは１つの病変に対して行われるすべての測定の共分散行列であり、最終の平均化は全ての病変に対して行われる。
【００３３】
情報演算子は、測定の不確かさや入力パラメータの変化領域に関する情報と共に、全ての病理学情報を含むことに留意されたい。情報演算子の表示は以下のように解釈される。Ｈ＊０の値が大きいほど、測定誤差（ＣＵで表される）は小さくなり、入力パラメータ（Ｃｐで表される）の領域はより大きくなり、診断の目的に合ったより多くの情報を得ることができる。
【００３４】
次に、情報演算子の固有値問題は、
Ｈ＊０ｖ（０）＝λ（０）ｖ（０）
となる。ここで、ｖ（０）は初期重みベクトルｗ０に依存する固有ベクトルであり、λ（０）は固有値である。しかし、固有ベクトルの接線射影ｅは、
ｅ＝（Ｉ−ｗ０ｗＴ０）ｖ（０）
であり、ここでｗ０は初期重みベクトルである。正規直交系ではないが、重みベクトルの終点が超球上にあるという制約条件を満たすベクトルｅが、ｗを表す基本ベクトルとして利用される。
【００３５】
次に、固有値の組が、固有値λｉと接線射影ｅｉ．の２乗長さとの積ｌｉ（ｌｉ＝｜λｉ｜｜ｅｉ｜２）の大きさに従って配列され、不等式
ｌｉ＝｜λｉ｜｜ｅｉ｜２＞α｛（｜λ｜｜ｅ｜）２｝ｍａｘ
を満たす、固有ベクトルの接線射影ｅｉのみが考慮される。
ここで、αは正で、事前選択されたある値（ここでは０．０１）より小さい未定の閾値である。ｌｉの値が大きければ大きいほど、対応する基本ベクトルｅｉに関連する情報内容が大きくなる。次に、重みベクトルはｗに対する前式のＶをＥで置き換えることにより定義される。
ｗ＝ｗ０＋Ｅａ
ここで、Ｅは７６ｘＬの行列であって、それぞれが７６個の成分を有するＬ個の基本ベクトル（列ベクトル：ｅ１，ｅ２，ｅ３，．．．，ｅＬ）から成り、ａはＬ個の成分を有する列ベクトルである。Ｌはｉの最大値である。ベクトルａは最適化によって決定される。
【００３６】
ｗに対する上記の表式を用いて、原価関数を以下のように再定義する。
Ｊ＊（ａ）＝Ｊ＊０（ａ）＋α１Ｊ＊１（ａ）＋α２［ａ・（Ｒａ）］＋α３Ｊ＊３（ａ）
ここで、[]内は、Ｊ２（ｗ）であり、
Ｊ＊（ａ）＝Ｊ（ｗ）＝Ｊ（ｗ０＋Ｅａ）；Ｊ＊ｎ（ａ）＝Ｊｎ（ｗ）＝Ｊｎ（ｗ０＋Ｅａ）；（ｎ＝０，１，２，３）である。
【００３７】
正則化項ａ・（Ｒａ）は、成分（ｌ−１１，ｌ−１２，…．，ｌ−１Ｌ）を有する対角行列Ｒを含む。ここでｌｉ＝｜λｉ｜｜ｅｉ．｜２であり、Ｌはｉの最大値である。
【００３８】
正則化項は、ある方向の情報の内容が少なければ、その方向にはより短いステップを取るように構成されている。
【００３９】
本方法の精度及びロバスト性を調査するために、一実施例では、１００人の異なる患者の染色された病変の臨床データセットに対して本方法を適用した。病変の総数は１２５であり、個々の病変に対して３つのＯＴＤ測定（それぞれは３０画像から成る）を行った。測定の総数は、１２５ｘ３＝３７５であった。ただし、いくつかの測定は測定誤差のために廃棄し、有効測定総数は３４２であった。
【００４０】
受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線は（ここで定義するように）、特異度に対して敏感度をグラフ上にプロットしたものである。上記の臨床データセットに本発明の方法を適用することにより、特異度が０．９１４（即ち９１．４％）未満の全てに対して、敏感度は１（つまり１００％）であることがわかった。１００％の特異度に対して１００％の敏感度を有するためには、ＲＯＣ曲線の下の領域が１に等しくならなければならない。上述の臨床データへの適用で、原価関数の主項の値を下げることが、ＲＯＣ曲線の下の部分の面積を増加させることに強く関係することがわかった。
【００４１】
上述の手順に従って、最適化を実行することが可能である。最適化は反復プロセスであり、ある反復ステップで最適化された重みが次の反復ステップの入力重みベクトルとして用いられる。例えば、個々の最適化に８回の反復ステップが用いられ、それぞれのステップでの重みが格納される。任意のサブセットに対して最適化が行われる。本実施例では、全てのサブセットに対して１００％の敏感度において特異度の値が９０％を超えることが、重みベクトルを受け入れるための判断基準とした。
【００４２】
説明した方法は、全データセット中のいくつかの異なるサブセットに対する最適化重みを見つけるために利用してもよい。全臨床測定の全体のセット（３４２個）からスタートして、測定のあるものを除外することにより、サブセットを生成した。あるサブセットは、それぞれが３番目毎の測定を含むようにして、全体のセットを３等分し、その後サブセット全体の３分の１を除外する。結果として残ったサブセットが全データセットの３分の２を含むようにした。このデータセットの中には、計１１の黒色腫がある。１１の病変の内、臨床報告により黒色腫であるとされる１つに対して行われた測定を全て除外することにより、９つの異なるサブセットが生成された。
【００４３】
重要でない重み（及びそれに対応する入力パラメータ）を抑制するために、情報演算子では共分散行列が用いられ、原価関数ではオッカムの法則が用いられる。前記の臨床データにおいては、いくつかの重みが非常に小さいことがわかり、それらは０に設定された。０でない重みの数がより少なくなった、新しい重みベクトルが受け入れ検査された。重要でない重みを正しく選択することにより、全てのサブセットに対して、１００％敏感度における特異度の目立った変化はなかった。本発明により、いくつかの異なるサブセットを用いて最適化された重みは、７６の重みセットの内の２６もが０に等しい状態で、受入れ可能であることがわかった。
【００４４】
本開示におけるいかなる構成要素、動作、命令も、明記されない限り、決定的、又は必須のものであると解釈されないものとする。更に、本明細書中で用いる冠詞「ａ」は１つ以上の項目を含むことを意図する。ただ１つだけを意図する場合には、「１つの」もしくはそれに類似の言葉が使用される。
【００４５】
本明細書で開示した実施形態に対し、様々な変更をなしうることを理解されたい。従って、上記の記述は制限的に解釈されるべきではなく、本発明の様々な実施形態の単なる例示として解釈されるべきである。当業者であれば、添付の特許請求範囲の範囲及び精神におけるその他の変更を想像できるであろう。
【技術分野】
【０００１】
本願は、Ｊａｋｏｂ Ｊ． Ｓｔａｍｎｅｓ と Ｋｎｕｔ Ｓｔａｍｎｅｓにより、２００８年１月２４日に米国特許商標局に出願された米国特許仮出願第６１／０２３，２４２号及びＪａｋｏｂ Ｊ． Ｓｔａｍｎｅｓ と Ｋｎｕｔ Ｓｔａｍｎｅｓにより、２００８年３月１８日に米国特許商標局に出願された米国特許仮出願第６１／０３７，５０３号の優先権を主張するものであり、かつＪａｋｏｂ Ｊ． Ｓｔａｍｎｅｓ と Ｋｎｕｔ Ｓｔａｍｎｅｓにより、２００３年１０月２３日に米国特許商標局に出願された米国特許出願第１０／４７１，１１１号の一部継続出願である。これらの出願全ては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるものとする。
【０００２】
本願は、異なるタイプの組織病変識別方法に関するものである。特に、本願は、悪性組織病変と良性組織病変との識別方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
悪性黒色腫は世界で最も急速に増加しつつある癌の１つである。アメリカ合衆国だけでも、２００８年の推定発生件数は６２，４８０件であり、年間の推定死亡件数は計８，４２０件になる。黒色腫の治療の成功は、医師による早期発見と、それに続く外科的な腫瘍切除とにかかっている。目視による検出は、ダーモスコピー（皮膚鏡検査法）を補助として用いても、特に使用者の経験が少ない場合には限界がある。従って、染色皮膚組織での黒色腫検査を支援する自動装置の開発が行われてきた。これらの装置のいくつかは、デジタル化されたダーモスコピー関連機能を有し、人工ニューラルネットワーク又はサポートベクターマシン学習システムにより分析される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の実施形態は、良性組織病変と悪性組織病変とを識別する方法を含む。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本方法は、反射率測定から生成した生理学・形態学的パラメータの複数のマップと、反射率測定から生成した純形態学的なパラメータとを利用するステップを含む。本方法は、複数のマップのエントロピー及びクロスエントロピーを計算し、純形態学的な複数のパラメータを計算するステップも含む。更に、本方法は、各エントロピーに重み付けして各エントロピーの対数に重み付けをし、各クロスエントロピーに重み付けして各クロスエントロピーの対数に重み付けをし、そして、各純形態学的なパラメータに重み付けして各純形態学的なパラメータの対数に重み付けをする、ステップを含む。本方法は更に、診断指標を計算し、原価関数を定義し、診断指標に対して適切な閾値を定義し、最適化問題を解いて割り当てられた重みから一連の重みを決定し、１００％敏感度に対する特異度を最大化するステップを含む。更には、計算と原価関数と診断指標とを用いて、組織病変が良性か悪性かを判定するステップを含む。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
新規性があると確信される本開示の目的及び特徴は、添付の特許請求の範囲で詳細に説明される。本開示は、更なる目的及び利点と共にその構成及び運用方法の両方に関して、下記添付図面と併せて以下の説明を参照することにより、最もよく理解することができる。
【０００７】
【図１】本発明の実施形態に従う方法を説明するフローチャートである。
【図２】本発明の実施形態に従う別の方法を説明するフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以下の詳細な説明は添付の図面を参照する。異なる図面における同一の参照番号は、同一又は類似の要素を特定するものである。更に、以下の詳細な記述は本開示を制限するものではない。
【０００９】
本発明は、異なるタイプの組織病変の識別方法に関するものである。特に、本発明は、悪性組織病変と良性組織病変との識別方法に関する。本発明においては、黒色腫の新規検出方法が教示される。本発明の方法は、メラニン細胞病変の分光反射画像から生成した、生理学的かつ形態学的なマップ及び、純形態学的な複数のパラメータを利用する。これらは一般的に良性と悪性の組織病変の識別に展開可能である。
【００１０】
本発明は、純形態的なパラメータのみならず、形態学・生理学的な組織パラメータのマップを利用する。これらは「多層組織の光学特性決定のための方法及び装置」という名称の国際出願ＰＣＴＷＯ０２／０６９７９２Ａ１号明細書に記述されている、光学伝達診断（ＯＴＤ）法により生成される。
【００１１】
使用したＯＴＤ装置は、検査対象の病変について、３０の分光反射画像を記録する。１つの画像セットを形成するこれら３０の画像は、複数の照射角及び検出角にて、異なる１０波長（３６５〜１０００ ｎｍ）で記録される。１つのタイプのＯＴＤ装置は、１２個の固定された発光ダイオード（ＬＥＤ）と３つのＩＥＥＥ（電気電子技術者協会）１３９４ＦｉｒｅＷｉｒｅカメラとを有する測定ヘッドから成る、分光反射率計である。各ＬＥＤは皮膚に対して異なる角度で配置され、病変の深さに関する情報の読み出し能力を高めるようになっている。ＬＥＤの極角は３０度から４５度の間で変化し、相対的な方位角は３４度から１４５度の間で変化する。検出器の極角は０度から４５度の間で変化し、相対的な方位角は０度から１８０度の間で変化する。このＯＴＤの実施に際しては、測定プローブと皮膚の界面としてアルコールをベースとしたゲルを用いた。そして、直径２．２ｃｍのサファイア盤を介して皮膚の選択された領域を照射し、撮像した。撮像時間は約５秒である。既知の皮膚発色団に対して確立された吸収及び透過スペクトルと皮膚からの反射の数学的モデルとに基づいて、（ｉ）ヘモグロビンのパーセンテージ、（ｉｉ）ヘモグロビンの酸素化のパーセンテージ、（ｉｉｉ）表皮上層厚さ、（ｉｖ）表皮下層厚さ、（ｖ）上部メラノソーム濃度のパーセンテージ、（ｖｉ）下部メラノソーム濃度のパーセンテージ、（ｖｉｉ）ケラチン濃度のパーセンテージ、の７つのパラメータに対して、それぞれの組の画像を用いて病変の生理学・形態学的マップが導かれる。正常組織と悪性組織とでは、これらのパラメータは変化し、異なってくる。
【００１２】
それぞれの生理学・形態学的マップから、エントロピー値が計算され、かつ異なる２つのマップのペアの間でクロスエントロピー値が計算される。例えば、メラノソーム濃度の空間分布から、このパラメータに対するエントロピーを、メラノソーム濃度の総和にその対数を掛け、これを病変の全領域に亘って積分して算出する。簡単に言えば、エントロピーは任意のマップにおける無秩序の指標を与え、クロスエントロピーは異なる２つのマップ間の相関の指標を与える。
【００１３】
ロバスト性の高い診断手順の開発においては、最終診断が以下の項目に極力依存しないように配慮することが重要である。
・測定プローブのロバスト性（ｒｏｂｕｓｔｎｅｓｓ）。
・プローブと皮膚との接触不良、プローブと皮膚との間の圧力過大又は圧力過小、プローブと皮膚の間に塗布されるゲルや油の過多あるいは過小、による臨床測定誤差。
・（非対称病変に対する）プローブと病変との間の方位角。
・不正確な露出時間（皮膚のタイプに依らず固定されてもよい）。
・画像フレーム内での病変の位置。
・皮膚のタイプ
・患者の体における病変の位置。
・例えば、ただしこれに限定されるわけではないが、血圧や血液酸素化の急変による患者の生理学的状態の変化。
【００１４】
更に、最終診断は、データの前処理における誤差や仮定に影響されるべきではない。
【００１５】
ＯＴＤ装置により生成された、一連の病変の反射率デジタル画像から、国際特許出願ＰＣＴ ＷＯ０２／０６９７９２Ａ１号の方法によって、病変の光学特性が決定できる。また、生理学・形態学的パラメータ及び純形態学的パラメータのマップが、米国仮特許出願第６１／０３７，５０３号の方法を含む多くの方法によって形成できる。
【００１６】
本発明の実施形態においては、図１に示す方法１００は、いくつかの純形態学的パラメータと共に一連の生理学・形態学的マップを与えられたものとして見なすことを含んでいる。診断は以下のステップを利用して作成されてもよい。ステップ１０２において、入手可能なそれぞれの測定に対して、診断を得るために測定結果を処理する。ＯＴＤ装置により生成された、病変の反射率画像から導かれた、一連の純形態学的パラメータ並びに、一連の生理学・形態学的マップを利用して、この診断が取得される。ステップ１０２で得られた診断をステップ１０４において、臨床データから得られた病理学的結果と比較する。疑わしい病変のある患者はＯＴＤ装置でのスキャニングを勧められる。スキャニングの後、病変は皮膚病理学者による組織病理学検査のために生検され、診断が行われる。ステップ１０６で、主項（病理学を含む）、制約条件、正則化及びオッカムの法則から成る原価関数が定義される。主項は、特に悪性と良性の病変を識別するためのものである。制約条件は、測定値の共分散に関する先験的な情報を利用するのに用いられ、その一方で、正則化は、正しい診断に寄与しない、測定値中の変動を抑制するのに用いられる。生理学・形態学的パラメータ及び純形態学的パラメータの中には、診断にあまり寄与しないものもある。オッカムの法則は、重要でないパラメータを除外することを意図したものである。ステップ１０８で、最適化処理が行われて最適な重みが導かれる。最適化は反復処理であって、偽陽性（病変が実際には良性なのに悪性であると診断）の数が可能な限り小さくなり、同時に偽陰性の数がゼロとなる（診断による悪性病変の見落としがない）まで重みが調節される。ステップ１１０で、受信者操作特性（ＲＯＣ）曲線を計算することにより、最適重みの性質が解析される。ＲＯＣ曲線は、特異度に対する敏感度のグラフ表示であり、ここで、敏感度は悪性病変を正しく診断する確率であり、特異度は良性病変を正しく識別する確率である。ステップ１１２で、黒色腫と非黒色腫とを区別するための診断指標Ｄに対する適切な閾値が定義される。適切な閾値とは、測定手順における避けられない誤差が適切に考慮された診断指標が、悪性病変に対する診断指標と良性病変に対する診断指標とで十分に分離されていて、良性と悪性の病変を識別されるようにする要望を表している。ステップ１１４で、診断のロバスト性が解析され、クロス確認の手順が展開される。ＯＴＤ装置により生成された一連のデータと、対応する一連の病理学的結果とが与えられると、本方法によって全体のデータセットに対する最適重みが見つけられる。しかし、本方法は、全体のデータセットからある測定値を除外したサブセットに対する最適重みを見つけることにも利用できる。そのようなサブセットをいくつか作って、それらのサブセットに対する本方法の有効性を評価することにより、本方法のロバスト性をテストすることができる。このプロセスをクロス確認と呼ぶ。
【００１７】
わかりやすくするために、方法１００の診断手順の詳細について更に説明する。多数のプロセスパラメータに依存する、全プロセス連鎖を含む大域的最適化問題の解法に資するために、現在の処理コードを用いて得られる、生理学・形態学的パラメータ及び純形態学的パラメータのマップの測定値について検討する必要がある。更に、同一病変に対する元のデジタル画像にノイズが多いことと、現在の非最適処理からノイズが生じることとの両方を反映して、マップ及び純形態学的パラメータにはノイズが多い（再現性がない）。
【００１８】
診断手順は、適切な最適化が行われた場合、カメラと組織の界面の圧力、病変とカメラとの角度配向と位置などの、ただしこれに限定されるものではないが、実験的因子による入力パラメータの変動に対して影響されない診断を下すことができる。更に、これらの因子は、データの取得と処理とに依存する場合もある。適切に最適化するということは、同一病変を別々に反射率測定した時の変化、及びそれに対応するマップ及び純形態学的パラメータの変化が、マップ及び純形態学的パラメータから診断に進む処理の間、抑制されることを意味する。重みが最適化された後は、すべてのマップ及び純形態学的パラメータが最適な方法で処理される。
【００１９】
最適診断を得るための別の方法が、図２に示されている。方法２００の以下のステップは、病変の各測定に用いられる。ステップ２０２で、生理学・形態学的マップが、推定の不確定要素も含めて計算される。ステップ２０４で、それぞれのマップに関連する確率密度関数を求めるためにエントロピー及び相対エントロピーが計算される。ステップ２０６で、緑と近赤外（ＮＩＲ）チャネルに対して圧縮された天底画像から、純形態学的パラメータが計算される。ステップ２０８で、それぞれのエントロピーとクロスエントロピー及びそれらの対数と、それぞれの純形態学的パラメータ及びそれらの対数とに重みが割り当てられる。例えば、生理学・形態学的マップが７つと、純形態学的パラメータが１０あるとする。従って、エントロピーとクロスエントロピーに対しては２８パラメータがあり、その対数に対しては２８パラメータあり、純形態学的パラメータに対しては１０パラメータあり、それらの対数に対して１０パラメータがある。この実施例では７６個の重みｗｉが割り当てられる。ステップ２１０で、黒色腫の診断に関連して診断指標Ｄが以下のように計算される。Ｄ ＝ ｗＴｐ、ここで、ｗは７６の重みｗｉ（以下で説明するように最適化される）から成る列ベクトルであり（上付きのＴは転置を示す）、ｐは７６元の列ベクトル、即ち、２８のエントロピーとクロスエントロピー及びその２８の対数から成る入力パラメータと１０の純形態学的パラメータと１０のその対数とであり、Ｄは、検査される各病変に対して計算される診断指標である。
【００２０】
ステップ２１２で原価関数が決定される。方法１００で述べたように、原価関数は次のような一般式で定義される。
Ｊ（ｗ）＝Ｊ０（ｗ）＋α１Ｊ１（ｗ）＋α２Ｊ２（ｗ）＋α３Ｊ３（ｗ）
ここで、α１、α２、α３は決定すべき係数であり、Ｊｏ（ｗ）は原価関数の主項と呼ばれ、Ｊ１（ｗ）は原価関数の制約条件、Ｊ２（ｗ）は原価関数の自己適応型正則化であり、Ｊ３（ｗ）はオッカムの法則と呼ばれる。
【００２１】
例示の目的で、診断手順の実装の仕方の一実施例を、良性の染色された病変と悪性の黒色腫とを識別する特定の場合を利用して示す。対象とする測定で得られた全体セットは、２つのサブセットに分割される。１つのサブセットはすべて非黒色腫で構成され、もう１つのサブセットはすべての黒色腫で構成され、後者の全数はＮである。任意の選択された重みベクトルｗに対して、診断指標の分布が検討中の非黒色腫のセットに対して計算される。この分布の平均値はμ（ｗ）であり、標準偏差の２乗はσ２（ｗ）である。この原価関数の主項は次のように与えられる。
【００２２】
【数１】
【００２３】
ここで、ＤＭｎ（ｗ）は、病理学で決定される黒色腫ｎに対する診断指標であり、βはペナルティ因子であり、これは正の値を取る。上式において、差ＤＭｎ（ｗ）−μ（ｗ）は正であって、主項Ｊ０（ｗ）の値を最小化するために可能な限り大きいことが必要である。原価関数の主項はその最小値の近傍で２次式になるようになっており、その結果、２次形式に基づく標準の最適化方法がよくあてはまる。また、ＤＭｎ（ｗ）の小さい値に対してはペナルティを課すようにもなっている。こうして原価関数の主項が生成され、黒色腫の場合は全ての差ＤＭｎ（ｗ）−μ（ｗ）が大きな値に押し上げられ、他方、非黒色腫の場合は対応する差が小さな値に押し下げられる。
【００２４】
重みベクトルに任意の正の定数を掛けても、診断指標の分布は変化しない。従って、ｗの長さは次式の第２項で制約される。
Ｊ（ｗ）＝Ｊ０（ｗ）＋α１（ｗ＊ｗ−ｗ０＊ｗ０）２＋α２Ｊ２（ｗ）＋α３Ｊ３（ｗ）
ここで、ｗ０は重みベクトルの初期推測値である。上の式の第２項は、重みベクトルｗの終点が、（前の実施例により）半径ｗ０の７６次元超球の表面上にくるように制約する。重みベクトルｗの終点が超球表面の外側又は内側にある場合には、その長さが、超級の半径である、ベクトルｗ０の長さよりも長いか短いかである。この制約条件項α１（ｗ＊ｗ−ｗ０＊ｗ０）２は、負ではなく、重みベクトルｗの終点が載っている超球の表面からの乖離を増大させる。このように、正の値の係数α１を有する制約条件項を、最小化しようとする原価関数に加えることにより、最適化のルーチンが、半径｜ｗ０｜の超球の表面近傍に終点を持つ解ｗを求めるということに置き換えられる。
【００２５】
良設定である最適化問題を得るためには、重みベクトルへの確率的な（緩い）制約条件が必要であろう。そのような制約条件は、共分散に関する先験的な情報を含むべきである。フィッシャー情報演算子に関連する特定の関数を活用する、自己適応正則化を利用してもよい。この種の正則化は、正しい診断に寄与しないｗの要素におけるばらつきを自動的に抑制することができる。
【００２６】
２８個の生理学・形態学的パラメータ及び１０個の純形態学的パラメータの中には、診断に重要でないものもあり得る。重要でないパラメータを排除するために、原価関数方程式の第４項Ｊ３（ｗ）が含まれる。こうして、シャノンのエントロピーを用いて原価関数の第４項が次のように表される。
Ｊ３（ｗ）＝−ｓ（ｗ）・ｌｎｓ（ｗ）
ここで、ｓ（ｗ）は重みベクトルｗの確率密度ベクトル関数であり、その成分は、
【００２７】
【数２】
【００２８】
で表される。ｌｎｓ（ｗ）は、（ｌｎｓ１，ｌｎｓ２，−−−，ｌｎｓ７６）を成分とするベクトルである。
【００２９】
ここで、Ｊ３（ｗ）は負ではないこと、及びその最小値０は１つを除いたすべての重みが０の場合に起きることに注意されたい。原価関数を最小化することが狙いであるので、シャノンエントロピーは可能な限り小さくして、つまり、可能な限り多くの重みを０として、入力パラメータベクトルｐからの対応する生理学・形態学的パラメータ又は純形態学的パラメータを除外できるようにすることが必要である。この理由で、Ｊ３（ｗ）を含む項はオッカムの法則と呼ばれる。
【００３０】
重要度の低いパラメータを除外するのに、オッカムの法則だけでは十分ではない。従って、７６元の重みベクトルは、元の重みベクトルｗ０と、ある基本ベクトルｖｊに係数ａｊを掛けたものとの和としてもよい。
ｗ＝ｗ０＋Ｖａ
ここで、Ｖは７６ｘＬの行列であって、それぞれが７６個の成分を有するＬ個（Ｌ＜７６）の基本ベクトル（列ベクトル：ｖ１，ｖ２，ｖ３，．．．，ｖＬ）から成り、ａはＬ個の成分ａｊ（ｊ＝１，２，．．．，Ｌ）を有する列ベクトルである。更に、数字Ｌは情報演算子の使用を通して決定される。また、基本ベクトルｖ１，ｖ２，ｖ３，．．．，ｖＬと注目の係数ａｊが決定される。情報演算子Ｈ＊０は以下のように定義される。
Ｈ＊０＝Ｈ０Ｃ−１ＵＣｐＣｐＣ−１ＵＨ０
ここで、Ｈ０は原価関数の主項に関連するヘッシアン行列である。即ち、
【００３１】
【数３】
【００３２】
であり、ｗ０はｗの初期値である。Ｃｐは、すべての測定に対する入力パラメータベクトルｐの共分散行列である。
Ｃｐ＝〈（ｐ−〈ｐ〉）（ｐ−〈ｐ〉）Ｔ〉
そして、ＣＵは測定誤差の共分散行列である。
ＣＵ＝Ｃ＊Ｕ＋ｋＩ
ここで、Ｉは単位行列であり、ｋはＣＵの可逆性を確保するための正則化因子である。そしてＣ＊Ｕは、次式で与えられる。
Ｃ＊Ｕ＝〈〈（ｐｌｅｓｉｏｎ−〈ｐｌｅｓｉｏｎ〉）（ｐｌｅｓｉｏｎ−〈ｐｌｅｓｉｏｎ〉）Ｔ〉〉＝〈（Ｃｐ）ｌｅｓｉｏｎ〉
ここで、（Ｃｐ）ｌｅｓｉｏｎは１つの病変に対して行われるすべての測定の共分散行列であり、最終の平均化は全ての病変に対して行われる。
【００３３】
情報演算子は、測定の不確かさや入力パラメータの変化領域に関する情報と共に、全ての病理学情報を含むことに留意されたい。情報演算子の表示は以下のように解釈される。Ｈ＊０の値が大きいほど、測定誤差（ＣＵで表される）は小さくなり、入力パラメータ（Ｃｐで表される）の領域はより大きくなり、診断の目的に合ったより多くの情報を得ることができる。
【００３４】
次に、情報演算子の固有値問題は、
Ｈ＊０ｖ（０）＝λ（０）ｖ（０）
となる。ここで、ｖ（０）は初期重みベクトルｗ０に依存する固有ベクトルであり、λ（０）は固有値である。しかし、固有ベクトルの接線射影ｅは、
ｅ＝（Ｉ−ｗ０ｗＴ０）ｖ（０）
であり、ここでｗ０は初期重みベクトルである。正規直交系ではないが、重みベクトルの終点が超球上にあるという制約条件を満たすベクトルｅが、ｗを表す基本ベクトルとして利用される。
【００３５】
次に、固有値の組が、固有値λｉと接線射影ｅｉ．の２乗長さとの積ｌｉ（ｌｉ＝｜λｉ｜｜ｅｉ｜２）の大きさに従って配列され、不等式
ｌｉ＝｜λｉ｜｜ｅｉ｜２＞α｛（｜λ｜｜ｅ｜）２｝ｍａｘ
を満たす、固有ベクトルの接線射影ｅｉのみが考慮される。
ここで、αは正で、事前選択されたある値（ここでは０．０１）より小さい未定の閾値である。ｌｉの値が大きければ大きいほど、対応する基本ベクトルｅｉに関連する情報内容が大きくなる。次に、重みベクトルはｗに対する前式のＶをＥで置き換えることにより定義される。
ｗ＝ｗ０＋Ｅａ
ここで、Ｅは７６ｘＬの行列であって、それぞれが７６個の成分を有するＬ個の基本ベクトル（列ベクトル：ｅ１，ｅ２，ｅ３，．．．，ｅＬ）から成り、ａはＬ個の成分を有する列ベクトルである。Ｌはｉの最大値である。ベクトルａは最適化によって決定される。
【００３６】
ｗに対する上記の表式を用いて、原価関数を以下のように再定義する。
Ｊ＊（ａ）＝Ｊ＊０（ａ）＋α１Ｊ＊１（ａ）＋α２［ａ・（Ｒａ）］＋α３Ｊ＊３（ａ）
ここで、[]内は、Ｊ２（ｗ）であり、
Ｊ＊（ａ）＝Ｊ（ｗ）＝Ｊ（ｗ０＋Ｅａ）；Ｊ＊ｎ（ａ）＝Ｊｎ（ｗ）＝Ｊｎ（ｗ０＋Ｅａ）；（ｎ＝０，１，２，３）である。
【００３７】
正則化項ａ・（Ｒａ）は、成分（ｌ−１１，ｌ−１２，…．，ｌ−１Ｌ）を有する対角行列Ｒを含む。ここでｌｉ＝｜λｉ｜｜ｅｉ．｜２であり、Ｌはｉの最大値である。
【００３８】
正則化項は、ある方向の情報の内容が少なければ、その方向にはより短いステップを取るように構成されている。
【００３９】
本方法の精度及びロバスト性を調査するために、一実施例では、１００人の異なる患者の染色された病変の臨床データセットに対して本方法を適用した。病変の総数は１２５であり、個々の病変に対して３つのＯＴＤ測定（それぞれは３０画像から成る）を行った。測定の総数は、１２５ｘ３＝３７５であった。ただし、いくつかの測定は測定誤差のために廃棄し、有効測定総数は３４２であった。
【００４０】
受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線は（ここで定義するように）、特異度に対して敏感度をグラフ上にプロットしたものである。上記の臨床データセットに本発明の方法を適用することにより、特異度が０．９１４（即ち９１．４％）未満の全てに対して、敏感度は１（つまり１００％）であることがわかった。１００％の特異度に対して１００％の敏感度を有するためには、ＲＯＣ曲線の下の領域が１に等しくならなければならない。上述の臨床データへの適用で、原価関数の主項の値を下げることが、ＲＯＣ曲線の下の部分の面積を増加させることに強く関係することがわかった。
【００４１】
上述の手順に従って、最適化を実行することが可能である。最適化は反復プロセスであり、ある反復ステップで最適化された重みが次の反復ステップの入力重みベクトルとして用いられる。例えば、個々の最適化に８回の反復ステップが用いられ、それぞれのステップでの重みが格納される。任意のサブセットに対して最適化が行われる。本実施例では、全てのサブセットに対して１００％の敏感度において特異度の値が９０％を超えることが、重みベクトルを受け入れるための判断基準とした。
【００４２】
説明した方法は、全データセット中のいくつかの異なるサブセットに対する最適化重みを見つけるために利用してもよい。全臨床測定の全体のセット（３４２個）からスタートして、測定のあるものを除外することにより、サブセットを生成した。あるサブセットは、それぞれが３番目毎の測定を含むようにして、全体のセットを３等分し、その後サブセット全体の３分の１を除外する。結果として残ったサブセットが全データセットの３分の２を含むようにした。このデータセットの中には、計１１の黒色腫がある。１１の病変の内、臨床報告により黒色腫であるとされる１つに対して行われた測定を全て除外することにより、９つの異なるサブセットが生成された。
【００４３】
重要でない重み（及びそれに対応する入力パラメータ）を抑制するために、情報演算子では共分散行列が用いられ、原価関数ではオッカムの法則が用いられる。前記の臨床データにおいては、いくつかの重みが非常に小さいことがわかり、それらは０に設定された。０でない重みの数がより少なくなった、新しい重みベクトルが受け入れ検査された。重要でない重みを正しく選択することにより、全てのサブセットに対して、１００％敏感度における特異度の目立った変化はなかった。本発明により、いくつかの異なるサブセットを用いて最適化された重みは、７６の重みセットの内の２６もが０に等しい状態で、受入れ可能であることがわかった。
【００４４】
本開示におけるいかなる構成要素、動作、命令も、明記されない限り、決定的、又は必須のものであると解釈されないものとする。更に、本明細書中で用いる冠詞「ａ」は１つ以上の項目を含むことを意図する。ただ１つだけを意図する場合には、「１つの」もしくはそれに類似の言葉が使用される。
【００４５】
本明細書で開示した実施形態に対し、様々な変更をなしうることを理解されたい。従って、上記の記述は制限的に解釈されるべきではなく、本発明の様々な実施形態の単なる例示として解釈されるべきである。当業者であれば、添付の特許請求範囲の範囲及び精神におけるその他の変更を想像できるであろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
良性と悪性の組織病変を識別する方法であって、
反射率測定から生成した、生理学・形態学的パラメータの複数のマップを用意するステップと、
反射率測定から生成した純形態学的な複数のパラメータを用意するステップと、
前記複数のマップのエントロピー及びクロスエントロピーを計算するステップと、
純形態学的な複数のパラメータを計算するステップと、
前記エントロピーのそれぞれおよび前記エントロピーの対数のそれぞれに重み付けをするステップと、
前記クロスエントロピーのそれぞれおよび前記クロスエントロピーの対数のそれぞれに重み付けをするステップと、
前記純形態学的パラメータのそれぞれおよび前記純形態学的パラメータの対数のそれぞれに重み付けをするステップと、
診断指標を計算するステップと、
原価関数を定義するステップと、
診断指標に対して適切な閾値を定義するステップと、
最適化問題を解いて前記割り当てられた重みから一連の重みを決定し、１００％敏感度に対する特異度を最大化するステップと、
計算と、前記原価関数と、診断指標とを用いて、前記組織病変が良性か悪性かを判定するステップと、
を備える方法。
【請求項２】
前記エンロトピーと、クロスエントロピーと、前記純形態パラメータと、前記複数の対数とを用いて診断指標を計算する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記原価関数は、複数の検査病変からの病理学情報を有する主項を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記診断指標に対する適切な閾値は、良性と悪性の組織病変を差別化することに利用される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記方法は、良性の染色された病変と悪性の黒色腫との識別に利用される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記方法は、良性組織と基底細胞癌との識別に利用される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記方法は、良性組織と有棘細胞癌との識別に利用される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記方法は美容処理に利用される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記方法は法医学に利用される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記方法は、異なる種類の処置の効能をモニタするのに利用される、請求項１に記載の方法。
【請求項１】
良性と悪性の組織病変を識別する方法であって、
反射率測定から生成した、生理学・形態学的パラメータの複数のマップを用意するステップと、
反射率測定から生成した純形態学的な複数のパラメータを用意するステップと、
前記複数のマップのエントロピー及びクロスエントロピーを計算するステップと、
純形態学的な複数のパラメータを計算するステップと、
前記エントロピーのそれぞれおよび前記エントロピーの対数のそれぞれに重み付けをするステップと、
前記クロスエントロピーのそれぞれおよび前記クロスエントロピーの対数のそれぞれに重み付けをするステップと、
前記純形態学的パラメータのそれぞれおよび前記純形態学的パラメータの対数のそれぞれに重み付けをするステップと、
診断指標を計算するステップと、
原価関数を定義するステップと、
診断指標に対して適切な閾値を定義するステップと、
最適化問題を解いて前記割り当てられた重みから一連の重みを決定し、１００％敏感度に対する特異度を最大化するステップと、
計算と、前記原価関数と、診断指標とを用いて、前記組織病変が良性か悪性かを判定するステップと、
を備える方法。
【請求項２】
前記エンロトピーと、クロスエントロピーと、前記純形態パラメータと、前記複数の対数とを用いて診断指標を計算する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記原価関数は、複数の検査病変からの病理学情報を有する主項を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記診断指標に対する適切な閾値は、良性と悪性の組織病変を差別化することに利用される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記方法は、良性の染色された病変と悪性の黒色腫との識別に利用される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記方法は、良性組織と基底細胞癌との識別に利用される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記方法は、良性組織と有棘細胞癌との識別に利用される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記方法は美容処理に利用される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記方法は法医学に利用される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記方法は、異なる種類の処置の効能をモニタするのに利用される、請求項１に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１１−５１１２７２（Ｐ２０１１−５１１２７２Ａ）
【公表日】平成２３年４月７日（２０１１．４．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４４４６１（Ｐ２０１０−５４４４６１）
【出願日】平成２１年１月２６日（２００９．１．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３１９６９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９４６２３
【国際公開日】平成２１年７月３０日（２００９．７．３０）
【出願人】（５１０２０３４０７）ボールター インク (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年４月７日（２０１１．４．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１月２６日（２００９．１．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３１９６９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９４６２３
【国際公開日】平成２１年７月３０日（２００９．７．３０）
【出願人】（５１０２０３４０７）ボールター インク (2)
【Ｆターム（参考）】
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