抗癌ウイルス脱感作法
腫瘍を有する哺乳動物被験体は、この被験体を処置するために有効な量のニューカッスル病ウイルスをこの被験体に投与する工程を包含する方法によって処置され、ここで、このウイルスは、１回以上のサイクルでこの被験体に投与され；少なくとも１サイクルは、１以上の脱感作用量のこのウイルスを、続いて１以上の増加用量のこのウイルスをこの被験体に連続して投与する工程を包含し；各増加用量におけるこのウイルスの量は、各脱感作用量におけるウイルスの量よりも多く；そして第１増加用量は、第１脱感作用量の１８〜３６時間後に投与される。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
後でのより高い用量の前での脱感作用量の腫瘍崩壊ウイルスの投与は、ＷＯ ００／６２７３５（３５〜３６頁）に開示されている。Ｐｅｃｏｒａら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（２００２年５月）２０（９）：２２５１−２２６６；およびＢｅｒｇｓｌａｎｄら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（２００２年５月）２０（９）：２２２０−２２２２も参照のこと。
【０００２】
４分間〜２４時間のクール（例えば、２０分間〜６０分間のクール）にわたる静脈内ポンプ、シリンジポンプ、静脈内ドリップまたは緩徐注射を用いた腫瘍崩壊ウイルスの投与は、ＷＯ ００／６２７３５（３６頁、１６〜１９行）に開示される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（発明の要旨）
本発明は、腫瘍を有する哺乳動物被験体を処置するための方法を提供し、この方法は、この被験体を処置するために有効な量のニューカッスル病ウイルスをこの被験体に投与する工程を包含し、ここで、このウイルスは、１回以上のサイクルでこの被験体に投与され；少なくとも１サイクルは、１以上の脱感作用量のこのウイルスを、続いて１以上の増加用量のこのウイルスをこの被験体に連続して投与する工程を包含し；各増加用量におけるこのウイルスの量は、各脱感作用量におけるウイルスの量よりも多く；そして第１増加用量は、第１脱感作用量の１８〜３６時間後に投与される。
【０００４】
本発明は、ニューカッスル病ウイルスに対する脱感作が、脱感作用量後短時間（例えば、２４時間）で生じるという知見に基づく。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
（発明の詳細な説明）
本明細書中で用いられる場合、移行部の用語「含む」は、制限がない。この用語を用いる請求項は、このような請求項において記載される構成要素に加えて、構成要素を含み得る。従って、例えば、これらの請求項は、記載された構成要素またはそれらの均等物が存在する限り、これらの請求項に具体的には記載されていない他の治療剤または治療ウイルス用量もまた含む処置レジメンと解釈され得る。
【０００６】
本明細書中で用いられる場合、「ＮＤＶ」は、ニューカッスル病ウイルスについての略語である。本明細書中で用いられる場合、「ＤＬＴ」は、用量を制限する毒性についての略語である。本明細書中で用いられる場合、用語「プラーク形成単位（ＰＦＵ）」は、１個の感染性ウイルス粒子を意味する。本明細書中で用いられる場合、「ＢＰＦＵ」は、１０億ＰＦＵを意味する。本明細書中で用いられる場合、「ＰＰ」は、プラーク精製されたを意味する。従って、例えば、ＰＰＭＫ１０７は、プラーク精製されたニューカッスル病ウイルスＭＫ１０７株を意味する。本明細書中で用いられる場合、「ＰＦＵ／ｍ２」は、投与量を表す標準的な単位であり、患者の表面積１平方メートルあたりのＰＦＵを意味する。本明細書中で用いられる場合、用語「複製能力のある」ウイルスとは、癌細胞において感染性の子孫を生成するウイルスをいう。
【０００７】
本発明に従って、第１脱感作用量から第１増加用量までの時間は、第１脱感作用量の投与の終わりから、第１増加容量の投与の始まりまでで測定される。本発明の１つの実施形態では、第１増加用量は、第１脱感作用量の投与の２４〜３６時間後に投与される。
【０００８】
本発明の方法の１つの実施形態では、１以上の脱感作用量は、患者の表面積１平方メートルあたり約２．４×１０１０ＰＦＵであり、そして１以上の増加用量は、患者の表面積１平方メートルあたり約４．８×１０１０ＰＦＵである。
【０００９】
本発明の方法に従って、利用される治療用ニューカッスル病ウイルスは、低い（レント原性）ビルレンス、中程度（中程度病原性）ビルレンスまたは高い（ヴェロ原性）ビルレンスのものである。ビルレンスの程度は、卵内平均死亡時間（Ｍｅａｎ Ｄｅａｔｈ Ｔｉｍｅ ｉｎ Ｅｇｇｓ（ＭＤＴ））試験に従って決定される（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，「Ｃｈａｐｔｅｒ ２７：Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｄｉｓｅａｓｅ」，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｖｉａｎ Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ，第３版，Ｐｕｒｃｈａｓｅら編（Ｋｅｎｄａｌｌ／Ｈｕｎｔ，Ｉｏｗａ），１１７頁）。ウイルスは、ＭＤＴ試験によって、レント原性（ＭＤＴ＞９０時間）；中程度病原性（６０〜９０時間のＭＤＴ）；およびヴェロ原性（ＭＤＴ＜６０時間）として分類される。
【００１０】
本発明に従って、被験体へのウイルスの任意の従来の投与方法または投与技術が利用され得る。本発明の１つの実施形態では、このウイルスは、全身投与（例えば、静脈内投与）される。本発明に従う治療ウイルスの静脈内投与については、好ましくは、このウイルスは、ニューカッスル病ウイルスの中程度病原性株である。
【００１１】
このウイルスが投与される速度を制御することにより、望ましくない副作用が低減され得ることが見出されている。ニューカッスル病ウイルスの中程度病原性株を静脈内経路によって投与する場合、このウイルスの用量が、２４時間までの投与時間にわたって投与されることが好ましい；そしてこの用量は、投与時間内の任意の１０分間のサンプリング時間において患者の表面積１平方メートルあたり７．０×１０８ＰＦＵまでの速度で投与されることが好ましい。より好ましくは、この用量が投与される速度は、投与時間内の任意の１０分間のサンプリング時間において、患者の表面積１平方メートルあたり２．０×１０８ＰＦＵまでである。一般に、投与時間が少なくとも１時間であるような投与速度を選択することが便利である。なお少ない副作用は、この投与時間が少なくとも３時間である場合に一般的に観察される。このウイルスの第１脱感作用量を投与する速度を制御することが特に有用である。
【００１２】
本発明に従って処置される被験体は、ヒト被験体または非ヒト哺乳動物被験体のいずれであってもよい。
【００１３】
この処置をモニタリングすることは本発明の必須の局面ではないが、処置の治療効果を測定するための技術が存在する。これらとしては、このウイルスの投与後の腫瘍のサイズを測定することが挙げられ、腫瘍サイズの減少は、正の結果である。
【００１４】
本発明は、以下の実施例を参照することにより、よりよく理解される。以下の実施例は、本明細書中に記載される本発明を例示するが限定しない。以下の実施例では、用いられるＮＤＶは、国際特許公開ＷＯ ００／６２７３５（２０００年１０月２６日公開）（Ｐｒｏ−Ｖｉｒｕｓ，Ｉｎｃ．）により十分に記載されている、ニューカッスル病ウイルスのＭＫ１０７株の三重プラーク精製弱毒化（中程度病原性）バージョンであった。ＷＯ ００／６２７３５の内容全体は、本明細書中に参考として援用される。
【実施例】
【００１５】
（実施例１：２４時間後または４８時間後に与えられる、後の用量のＰＰＭＫ１０７の致死率を低下させるための、脱感作用量のＰＰＭＫ１０７の使用）
Ｃ３Ｈ／Ｈｅｎマウス（９週齡）に、ビヒクル（５％マンニトール／１％リジン）またはＰＰＭＫ１０７（３Ｅ＋０８ ＰＦＵ／マウス）のいずれかを０日目に（３０秒間にわたって）静脈内注射した。１Ｅ＋１０ ＰＦＵ／マウスというＰＰＭＫ１０７用量からなる２回目の注射（３０秒間にわたる）を、種々の時間（３時間、１２時間、２４時間および４８時間）後に与えた。コントロールセットのマウスは、３Ｅ＋０８ ＰＦＵ／マウスという第１のＰＰＭＫ１０７用量のみを受け、さらなる注射はなかった。以下の表１に示すように、ビヒクルの第１処置を受けたほぼ全てのマウスは、その後、１Ｅ＋１０ ＰＦＵ用量によって死んだ（表１におけるグループ５〜８）。対照的に、３Ｅ＋０８ ＰＦＵのＰＰＭＫ１０７を、その後の、１Ｅ＋１０ＰＦＵという、より高い用量の２４時間前および４８時間前に受けたマウスは、致死から保護された（表１におけるグループ３および４）。脱感作用量を１Ｅ＋１０ＰＦＵ用量の３時間前または１２時間前に与えることは、致死を阻止しなかった（表１におけるグループ１および２）。これらのデータは、２４時間または４８時間離れて与えられた場合に、ＰＰＭＫ１０７を用いて、この同じ因子のその後の用量の致死を脱感作し得ることを示す。
【００１６】
【表１】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
後でのより高い用量の前での脱感作用量の腫瘍崩壊ウイルスの投与は、ＷＯ ００／６２７３５（３５〜３６頁）に開示されている。Ｐｅｃｏｒａら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（２００２年５月）２０（９）：２２５１−２２６６；およびＢｅｒｇｓｌａｎｄら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（２００２年５月）２０（９）：２２２０−２２２２も参照のこと。
【０００２】
４分間〜２４時間のクール（例えば、２０分間〜６０分間のクール）にわたる静脈内ポンプ、シリンジポンプ、静脈内ドリップまたは緩徐注射を用いた腫瘍崩壊ウイルスの投与は、ＷＯ ００／６２７３５（３６頁、１６〜１９行）に開示される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（発明の要旨）
本発明は、腫瘍を有する哺乳動物被験体を処置するための方法を提供し、この方法は、この被験体を処置するために有効な量のニューカッスル病ウイルスをこの被験体に投与する工程を包含し、ここで、このウイルスは、１回以上のサイクルでこの被験体に投与され；少なくとも１サイクルは、１以上の脱感作用量のこのウイルスを、続いて１以上の増加用量のこのウイルスをこの被験体に連続して投与する工程を包含し；各増加用量におけるこのウイルスの量は、各脱感作用量におけるウイルスの量よりも多く；そして第１増加用量は、第１脱感作用量の１８〜３６時間後に投与される。
【０００４】
本発明は、ニューカッスル病ウイルスに対する脱感作が、脱感作用量後短時間（例えば、２４時間）で生じるという知見に基づく。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
（発明の詳細な説明）
本明細書中で用いられる場合、移行部の用語「含む」は、制限がない。この用語を用いる請求項は、このような請求項において記載される構成要素に加えて、構成要素を含み得る。従って、例えば、これらの請求項は、記載された構成要素またはそれらの均等物が存在する限り、これらの請求項に具体的には記載されていない他の治療剤または治療ウイルス用量もまた含む処置レジメンと解釈され得る。
【０００６】
本明細書中で用いられる場合、「ＮＤＶ」は、ニューカッスル病ウイルスについての略語である。本明細書中で用いられる場合、「ＤＬＴ」は、用量を制限する毒性についての略語である。本明細書中で用いられる場合、用語「プラーク形成単位（ＰＦＵ）」は、１個の感染性ウイルス粒子を意味する。本明細書中で用いられる場合、「ＢＰＦＵ」は、１０億ＰＦＵを意味する。本明細書中で用いられる場合、「ＰＰ」は、プラーク精製されたを意味する。従って、例えば、ＰＰＭＫ１０７は、プラーク精製されたニューカッスル病ウイルスＭＫ１０７株を意味する。本明細書中で用いられる場合、「ＰＦＵ／ｍ２」は、投与量を表す標準的な単位であり、患者の表面積１平方メートルあたりのＰＦＵを意味する。本明細書中で用いられる場合、用語「複製能力のある」ウイルスとは、癌細胞において感染性の子孫を生成するウイルスをいう。
【０００７】
本発明に従って、第１脱感作用量から第１増加用量までの時間は、第１脱感作用量の投与の終わりから、第１増加容量の投与の始まりまでで測定される。本発明の１つの実施形態では、第１増加用量は、第１脱感作用量の投与の２４〜３６時間後に投与される。
【０００８】
本発明の方法の１つの実施形態では、１以上の脱感作用量は、患者の表面積１平方メートルあたり約２．４×１０１０ＰＦＵであり、そして１以上の増加用量は、患者の表面積１平方メートルあたり約４．８×１０１０ＰＦＵである。
【０００９】
本発明の方法に従って、利用される治療用ニューカッスル病ウイルスは、低い（レント原性）ビルレンス、中程度（中程度病原性）ビルレンスまたは高い（ヴェロ原性）ビルレンスのものである。ビルレンスの程度は、卵内平均死亡時間（Ｍｅａｎ Ｄｅａｔｈ Ｔｉｍｅ ｉｎ Ｅｇｇｓ（ＭＤＴ））試験に従って決定される（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，「Ｃｈａｐｔｅｒ ２７：Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｄｉｓｅａｓｅ」，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｖｉａｎ Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ，第３版，Ｐｕｒｃｈａｓｅら編（Ｋｅｎｄａｌｌ／Ｈｕｎｔ，Ｉｏｗａ），１１７頁）。ウイルスは、ＭＤＴ試験によって、レント原性（ＭＤＴ＞９０時間）；中程度病原性（６０〜９０時間のＭＤＴ）；およびヴェロ原性（ＭＤＴ＜６０時間）として分類される。
【００１０】
本発明に従って、被験体へのウイルスの任意の従来の投与方法または投与技術が利用され得る。本発明の１つの実施形態では、このウイルスは、全身投与（例えば、静脈内投与）される。本発明に従う治療ウイルスの静脈内投与については、好ましくは、このウイルスは、ニューカッスル病ウイルスの中程度病原性株である。
【００１１】
このウイルスが投与される速度を制御することにより、望ましくない副作用が低減され得ることが見出されている。ニューカッスル病ウイルスの中程度病原性株を静脈内経路によって投与する場合、このウイルスの用量が、２４時間までの投与時間にわたって投与されることが好ましい；そしてこの用量は、投与時間内の任意の１０分間のサンプリング時間において患者の表面積１平方メートルあたり７．０×１０８ＰＦＵまでの速度で投与されることが好ましい。より好ましくは、この用量が投与される速度は、投与時間内の任意の１０分間のサンプリング時間において、患者の表面積１平方メートルあたり２．０×１０８ＰＦＵまでである。一般に、投与時間が少なくとも１時間であるような投与速度を選択することが便利である。なお少ない副作用は、この投与時間が少なくとも３時間である場合に一般的に観察される。このウイルスの第１脱感作用量を投与する速度を制御することが特に有用である。
【００１２】
本発明に従って処置される被験体は、ヒト被験体または非ヒト哺乳動物被験体のいずれであってもよい。
【００１３】
この処置をモニタリングすることは本発明の必須の局面ではないが、処置の治療効果を測定するための技術が存在する。これらとしては、このウイルスの投与後の腫瘍のサイズを測定することが挙げられ、腫瘍サイズの減少は、正の結果である。
【００１４】
本発明は、以下の実施例を参照することにより、よりよく理解される。以下の実施例は、本明細書中に記載される本発明を例示するが限定しない。以下の実施例では、用いられるＮＤＶは、国際特許公開ＷＯ ００／６２７３５（２０００年１０月２６日公開）（Ｐｒｏ−Ｖｉｒｕｓ，Ｉｎｃ．）により十分に記載されている、ニューカッスル病ウイルスのＭＫ１０７株の三重プラーク精製弱毒化（中程度病原性）バージョンであった。ＷＯ ００／６２７３５の内容全体は、本明細書中に参考として援用される。
【実施例】
【００１５】
（実施例１：２４時間後または４８時間後に与えられる、後の用量のＰＰＭＫ１０７の致死率を低下させるための、脱感作用量のＰＰＭＫ１０７の使用）
Ｃ３Ｈ／Ｈｅｎマウス（９週齡）に、ビヒクル（５％マンニトール／１％リジン）またはＰＰＭＫ１０７（３Ｅ＋０８ ＰＦＵ／マウス）のいずれかを０日目に（３０秒間にわたって）静脈内注射した。１Ｅ＋１０ ＰＦＵ／マウスというＰＰＭＫ１０７用量からなる２回目の注射（３０秒間にわたる）を、種々の時間（３時間、１２時間、２４時間および４８時間）後に与えた。コントロールセットのマウスは、３Ｅ＋０８ ＰＦＵ／マウスという第１のＰＰＭＫ１０７用量のみを受け、さらなる注射はなかった。以下の表１に示すように、ビヒクルの第１処置を受けたほぼ全てのマウスは、その後、１Ｅ＋１０ ＰＦＵ用量によって死んだ（表１におけるグループ５〜８）。対照的に、３Ｅ＋０８ ＰＦＵのＰＰＭＫ１０７を、その後の、１Ｅ＋１０ＰＦＵという、より高い用量の２４時間前および４８時間前に受けたマウスは、致死から保護された（表１におけるグループ３および４）。脱感作用量を１Ｅ＋１０ＰＦＵ用量の３時間前または１２時間前に与えることは、致死を阻止しなかった（表１におけるグループ１および２）。これらのデータは、２４時間または４８時間離れて与えられた場合に、ＰＰＭＫ１０７を用いて、この同じ因子のその後の用量の致死を脱感作し得ることを示す。
【００１６】
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍を有する哺乳動物被験体を処置するための方法であって、該方法は、該被験体を処置するために有効な量のニューカッスル病ウイルスを該被験体に投与する工程を包含し、ここで、
該ウイルスは、１回以上のサイクルで該被験体に投与され；
少なくとも１サイクルは、１以上の脱感作用量の該ウイルスを、続いて１以上の増加用量の該ウイルスを該被験体に連続して投与する工程を包含し；
各増加用量における該ウイルスの量は、各脱感作用量におけるウイルスの量よりも多く；そして
第１増加用量は、第１脱感作用量の１８〜３６時間後に投与される、方法。
【請求項２】
前記第１増加用量が、前記第１脱感作用量の２４〜３６時間後に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ウイルスが、ニューカッスル病ウイルスの中程度病原性株である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ウイルスが、全身投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ウイルスが、静脈内投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記投与されるウイルスが、ニューカッスル病ウイルスの中程度病原性株である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ウイルス用量が、２４時間までの投与時間にわたって投与され；そして該用量が、該投与時間内の任意の１０分間のサンプリング時間において患者の表面積１平方メートルあたり７．０×１０８ＰＦＵまでの速度で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記速度が、前記投与時間内の任意の１０分間のサンプリング時間において患者の表面積１平方メートルあたり２．０×１０８ＰＦＵまでである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記投与時間が、少なくとも１時間である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記投与時間が、少なくとも３時間である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記被験体がヒト被験体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記被験体が非ヒト哺乳動物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記腫瘍の大きさが、前記ウイルスの投与後に減少する、請求項１に記載の方法。
【請求項１】
腫瘍を有する哺乳動物被験体を処置するための方法であって、該方法は、該被験体を処置するために有効な量のニューカッスル病ウイルスを該被験体に投与する工程を包含し、ここで、
該ウイルスは、１回以上のサイクルで該被験体に投与され；
少なくとも１サイクルは、１以上の脱感作用量の該ウイルスを、続いて１以上の増加用量の該ウイルスを該被験体に連続して投与する工程を包含し；
各増加用量における該ウイルスの量は、各脱感作用量におけるウイルスの量よりも多く；そして
第１増加用量は、第１脱感作用量の１８〜３６時間後に投与される、方法。
【請求項２】
前記第１増加用量が、前記第１脱感作用量の２４〜３６時間後に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ウイルスが、ニューカッスル病ウイルスの中程度病原性株である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ウイルスが、全身投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ウイルスが、静脈内投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記投与されるウイルスが、ニューカッスル病ウイルスの中程度病原性株である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ウイルス用量が、２４時間までの投与時間にわたって投与され；そして該用量が、該投与時間内の任意の１０分間のサンプリング時間において患者の表面積１平方メートルあたり７．０×１０８ＰＦＵまでの速度で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記速度が、前記投与時間内の任意の１０分間のサンプリング時間において患者の表面積１平方メートルあたり２．０×１０８ＰＦＵまでである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記投与時間が、少なくとも１時間である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記投与時間が、少なくとも３時間である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記被験体がヒト被験体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記被験体が非ヒト哺乳動物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記腫瘍の大きさが、前記ウイルスの投与後に減少する、請求項１に記載の方法。
【公表番号】特表２００６−５２１３８３（Ｐ２００６−５２１３８３Ａ）
【公表日】平成１８年９月２１日（２００６．９．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０８９４１（Ｐ２００６−５０８９４１）
【出願日】平成１６年３月２日（２００４．３．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００６１５８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１８５８０
【国際公開日】平成１７年３月３日（２００５．３．３）
【出願人】（５０４３９７４８０）ウェルスタット バイオロジクス コーポレイション (13)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年９月２１日（２００６．９．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年３月２日（２００４．３．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００６１５８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１８５８０
【国際公開日】平成１７年３月３日（２００５．３．３）
【出願人】（５０４３９７４８０）ウェルスタット バイオロジクス コーポレイション (13)
【Ｆターム（参考）】
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