改善された結晶サイズおよび密度を提供する薬剤送達バルーンの核形成
薬剤送達バルーンは、その上に薬剤の小さな粒子サイズの稠密に充填された結晶を有する。非晶質薬剤コーティングはバルーン表面に適用され、結晶を提供するためにアニーリングされる。バルーン表面は、高密度で小さなサイズを有する結晶を提供するために、アニーリング工程において、薬剤結晶の形成を誘発するために核を形成される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、改善された結晶サイズおよび密度を提供する薬剤送達バルーンの核形成に関する。
【背景技術】
【０００２】
パクリタキセル含有製剤で被覆されたバルーンは公知である。いくつかの場合において、パクリタキセルは、バルーンまたはバルーン上に配置されたコーティングに直接適用される。他の場合においては、パクリタキセルは、バルーンへの付着および／または拡張時のバルーンからの放出を促進するポリマー、造影剤、界面活性剤、または他の小分子であり得る賦形剤と共に製剤化される。前記製剤は、典型的には溶液から適用され、噴霧、浸漬、または折り目線に沿ってピペットによってのいずれかで、バルーン全体または折り畳まれたバルーンに適用され得る。
【０００３】
バルーン表面からの高い放出速度を提供するパクリタキセル被覆バルーンが最近開発されている。しかしながら、これらのバルーンは、依然として送達部位における組織への予測可能な量の薬剤の送達を提供せず、また長期間にわたる予測可能な治療薬剤の組織内濃度も提供しない。
【０００４】
本出願人によるパクリタキセル被覆バルーンの先の調査は、バルーン上における薬剤の形態（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ）を制御することが望ましく、パクリタキセル二水和物の結晶形は組織滞留時間の延長を促進し、結晶性パクリタキセル二水和物（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｄｉｈｈｙｄｒａｔｅ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）の形成はバルーンの蒸気アニーリングの使用によって制御することができることを示した。この研究は２００９年４月２４日出願の米国特許出願第６１／１７２６２９号によってより詳細に記載されおり、前記出願は参照により余すところなく本願に援用される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
バルーン上に結晶性薬剤を形成する場合、改善された送達特性を提供する高密度かつ小型の薬剤結晶をバルーン上に生成するためには、バルーン上における薬剤の堆積の条件が影響を受け得ることが判明している。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様において、本発明は、パクリタキセルまたは別の薬剤の結晶粒子サイズ（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ）を制御するためにバルーン上に核形成部位を提供する、薬剤送達バルーンを形成する方法について記載する。粒子サイズの制御は、薬剤の移行（ｔｒａｎｓｆｅｒ）および溶解に影響を及ぼす。本発明の他の態様は、そのような方法によって生成され得るバルーンに関する。
【０００７】
いくつかの実施形態において、本発明は、薬剤を含有するコーティングを上部に有する薬剤送達バルーンを製造する方法に関する。前記薬剤は特有な非晶形および結晶形を有する。前記方法は、
ａ）非晶形にある薬剤のコーティングを適用する適用工程と、
ｂ）コーティングされたバルーンをアニーリングして、バルーン上においてインサイチューで前記薬剤の結晶形を生成する工程と
を有する。
【０００８】
前記適用工程ａ）において、前記薬剤コーティングは、前記アニーリング工程において薬剤結晶の形成を誘発するために核を形成されているバルーン表面に施される。
バルーン材料の成分の核形成剤としてのブルーミングを誘発するためにバルーンの蒸気前処理を伴う特定の実施形態を含む、バルーンに核を形成する様々な技術が記載される。
【０００９】
他の実施形態において、本発明は、バルーン上にほぼ均一に分散された１００μｍ長未満の平均長の結晶性薬剤粒子の層を備える薬剤送達バルーン、またはバルーンの表面の少なくとも一部の上に稠密に充填された１００μｍ未満の平均長の結晶性薬剤粒子の層を備えた薬剤送達バルーンに関する。
【００１０】
さらに、本発明の他の態様は、以下の図面、好ましい実施形態の詳細な説明、および／または特許請求の範囲に記載される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】未処理のバルーン上にコーティングされ、蒸気アニーリングによって結晶化させたパクリタキセル／ＰＶＰの結晶サイズを示す拡大画像。
【図２】本発明の一態様に従って製造されたバルーンを示す拡大画像。
【図３ａ】図２のバルーンのバルーン表面の一部のＳＥＭ画像。
【図３ｂ】図３ａに類似したコーティングのより高解像度の画像。
【図４】市販の従来技術のシークエント プリーズ（Ｓｅｑｕｅｎｔ Ｐｌｅａｓｅ）（商標）カテーテルの、折り畳まれたバルーンから得られた断面のＳＥＭ画像。
【図５ａ】本発明の一態様に従って製造されたバルーンの折り目領域を示す断面図。
【図５ｂ】図５ａにおいて見られるようなバルーンの表面領域を示す図。
【図５ｃ】本発明の一態様に従って製造されたバルーン表面領域の表面領域を図５ｂより低い倍率で示す図。
【図６ａ】異なる時間間隔にわたる蒸気プレアニーリング後のＰｅｂａｘ（登録商標）バルーン表面のＳＥＭ画像。
【図６ｂ】異なる時間間隔にわたる蒸気プレアニーリング後のＰｅｂａｘ（登録商標）バルーン表面のＳＥＭ画像。
【図６ｃ】異なる時間間隔にわたる蒸気プレアニーリング後のＰｅｂａｘ（登録商標）バルーン表面のＳＥＭ画像。
【図７ａ】実施例２に記載するような、扇状形態および棒形態を有して、バルーンから管内に留置された薬剤をそれぞれ示す画像。
【図７ｂ】実施例２に記載するように、扇状形態および棒形態を有して、バルーンから管内に留置された薬剤をそれぞれ示す画像。
【図８ａ】実施例３に記載された流動系実験（ｆｌｏｗｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ）において得られた様々なサイズ範囲に対する粒子数の結果のグラフ。
【図８ｂ】実施例３に記載された流動系実験において得られた様々なサイズ範囲に対する粒子数の結果のグラフ。
【図８ｃ】実施例３に記載された流動系実験において得られた様々なサイズ範囲に対する粒子数の結果のグラフ。
【図９】実施例４に記載された組織留置モデル実験で見られた生体外組織中濃度の結果のグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
パクリタキセル（「Ｐｔｘ」）のような薬剤は、送達部位における組織滞留時間を最大にするために、薬剤送達バルーンから、結晶形で、または実質的に結晶形で、適切に送達される。しかしながら、コーティングは治療部位への追従（ｔｒａｃｋｉｎｇ）を可能にするために十分に密着しなければならず、さらにバルーンの拡張によりバルーンへの付着を容易に解放しなければならない。流動系において、組織部位への送達は最大限にされ、全身への損失（非局所的な送達）は最小限にされ、全身で失われる物質は安全上の理由で最小の大きさを有することも望ましい。具体的には、コーティングされたバルーンから失われた粒子が患者の血管毛細管系で引っ掛かる危険性を低減するために、粒子サイズを最小にすることが望ましい。さらに、薬剤粒子のサイズ、分布および結晶化度は、組織内取り込みおよび持続時間に重要な役割を果たす。これらの因子を制御する方法は薬剤送達バルーンを設計する上で重要である。
【００１３】
本発明のいくつかの実施形態によれば、前記薬剤は、結晶形および非晶形を有し、望ましくは結晶形において送達される。本発明の実施形態において用いることができる薬剤は、身体に挿入された医療装置からの送達による局所投与に対して治療効果を有し、またそのような多形体の形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ ｆｏｒｍｓ）で存在する、あらゆる治療薬または物質であり有る。この態様において、前記薬剤は、賦形剤を有して、または賦形剤なしで、非晶形でバルーン上にコーティングされ、次に、アニーリング工程において所望の結晶形に変換される。前記アニーリング工程は、コーティング中の結晶性薬剤をバルーン上においてインサイチューで成長させる。これは、薬剤送達バルーンの所望の特性により近い、表面上における結晶の充填系を生じる。
【００１４】
いくつかの実施形態において、前記薬剤は、再狭窄を抑制するパクリタキセルまたは別の薬剤、例えば、パクリタキセル類似体および誘導体、ラパマイシン、ラパマイシン類似体および誘導体、エベロリムス、エベロリムス類似体および誘導体、およびそれらの混合物のような、脂肪親和性かつ実質的に水に不溶性の薬剤である。適当であり得る他の薬剤は、本願において後に明らかにされる文献に記載されている。薬剤の混合物、例えばパクリタキセルおよびラパマイシン、またはそれらの類似体または誘導体が使用されてもよい。前記薬剤は、適切には、バルーンに適用された後に、溶媒または溶媒蒸気による処理によって結晶形を形成することができるものである。
【００１５】
いくつかの実施形態は、アニーリング工程の間に結晶化を誘発するために核を形成されたバルーンに、非晶質薬剤コーティングを適用することをさらに伴う。バルーンの核形成は、バルーン表面に特定の肌理の形成（ｔｅｘｔｕｒｉｚａｔｉｏｎ）を行うことによって、特定の薬剤の結晶化を誘発するのに有効な核形成剤でバルーンを前処理することによって、核形成剤として機能するバルーン基材の成分のバルーン表面への移動（ブルーミング（ｂｌｏｏｍｉｎｇ））の誘発によって、またはバルーン形成、エージングまたは薬剤コーティング処理の処理条件下においてそのようなブルーミングが本質的に生じる薬剤送達バルーンの材料を用いることによって、提供され得る。
【００１６】
いくつかの実施形態において、薬剤は賦形剤と共に製剤化される。賦形剤は、バルーンへの付着および／または拡張の際のバルーンからの放出を促進する、薬剤含有層に対する添加物である。前記賦形剤は、ポリマー、造影剤、界面活性剤または他の小分子であってもよい。少なくともいくつかの実施形態において、前記薬剤は、賦形剤中に実質的に不溶性である。
【００１７】
いくつかの実施形態において、前記賦形剤は、薬剤移行時に送達装置上に残存し得るが、その混合物からの薬剤の有効な移行は許容し得る。いくつかの実施形態において、賦形剤は、賦形剤が装置上に残存するか、最初に薬剤と共に装置から離脱するかにかかわらず、バルーンが拡張した場合に容易に弱る薬剤粒子との弱い相界を提供する。いくつかの実施形態において、賦形剤は、短時間後、例えば２日、１日、１２時間、４時間、１時間、３０分、１０分または１分の間隔を置いた後に、賦形剤が組織において殆どまたは全く検出できないように、留置の過程、または投与の部位における装置からの薬剤の移行の間に、実質的に分解または溶解する。いくつかの実施形態において、留置する間における賦形剤の溶解または分解は、装置が投与の部位に位置する時までに、薬剤含有層に多孔性を与える。
【００１８】
用いられ得る添加剤の例としては、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、マンニトールのような糖、イオプロミドのような造影剤、クエン酸アセチルトリブチルのようなクエン酸エステル、トリアセチンのような短鎖（すなわちＣ２〜Ｃ８）モノ−カルボン酸のグリセロールエステル、および医薬として許容される塩を含むポリマーおよび非ポリマー添加化合物が挙げられる。
【００１９】
いくつかの実施形態において、前記薬剤はバルーンのような装置に適用され、該装置は、典型的には薬剤溶出ステント上またはマイクロカプセル化薬剤粒子中に存在するような放出調整ポリマーを使用することなく、薬剤の一時的な接触送達を組織に直接提供する。
【００２０】
一部の実施形態において、前記薬剤は、装置の投与部位への留置の間における損失を低減するように機能するが、留置の過程において、または投与部位における薬剤の装置からの移行の間に実質的に分解する保護ポリマー層によってコーティングされ得る。適切には、そのような保護層は、０．５μｍ以下、０．１μｍ以下または０．０１μｍ以下の厚さを有する。良好な水への溶解性と、実用的な保護を提供するのに充分なようにコーティングの溶解を遅延させるのに十分な分子量を有するポリマーまたはコポリマーが用いられ得る。他の保護層は、それらの層が、薬剤送達の間に、例えばバルーン拡張の際に、微粒子に崩壊するならば、有効であり得る。保護コーティングの厚さは、許容可能な溶解および／または分解プロファイルをもたらすように調整され得る。
【００２１】
いくつかの実施形態において、薬剤含有層は、バルーン拡張の際に薬剤含有層の崩壊を促進するように薬剤の下をくり抜くために、体液中における高い溶解度を有する材料の下層の上に適用される。適当な下層材料の一例はペクチンである。
【００２２】
多数の他の添加剤および添加化合物、保護ポリマー層、下層材料および薬剤が下記の文献の１つ以上に記載されている。
米国特許第５１０２４０２号明細書、ドロール（Ｄｒｏｒ）ら（メドトロニック インコーポレイテッド（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．））；
米国特許第５３７０６１４号明細書、アマンドソン（Ａｍｕｎｄｓｏｎ）ら（メドトロニック インコーポレイテッド）；
米国特許第５９５４７０６号明細書、サハトジアン（Ｓａｈａｔｊｉａｎ）（ボストン サイエンティフィック コーポレイション（Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｒｐ））；
国際公開第ＷＯ００／３２２６７号公報、シメッド ライフ システムズ（ＳｃｉＭｅｄ Ｌｉｆｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、セントエリザベス メディカルセンター（Ｓｔ Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ）（パラシス（Ｐａｌａｓｉｓ）ら）；
国際公開第ＷＯ００／４５７４４号公報、シメッド ライフ システムズ（ヤン（Ｙａｎｇ）ら）；
アール．チャールズら、「Ｃｅｒａｍｉｄｅ−Ｃｏａｔｅｄ Ｂａｌｌｏｏｎ Ｃａｔｈｅｔｅｒｓ Ｌｉｍｉｔ Ｎｅｏｉｎｔｉｍａｌ Ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ Ａｆｔｅｒ Ｓｔｒｅｔｃｈ Ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ Ｃａｒｔｏｉｄ Ａｒｔｅｒｉｅｓ」、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．２０００、第８７巻、第２８２〜２８８頁；
米国特許第６３０６１６６号明細書、バリー（Ｂａｒｒｙ）ら、（シメッド ライフ システムズ インコーポレイテッド）；
米国特許出願第２００４／００７３２８４号明細書、ベイツ（Ｂａｔｅｓ）ら（クック インコーポレイテッド（Ｃｏｏｋ，Ｉｎｃ）、ＭＥＤ インスト インコーポレイテッド（ＭＥＤ Ｉｎｓｔ，Ｉｎｃ．））；
米国特許出願第２００６／００２０２４３号明細書、スペック（Ｓｐｅｃｋ）；
国際公開第ＷＯ２００８／００３２９８号公報、ヘモテック アーゲー（Ｈｅｍｏｔｅｑ ＡＧ）（ホフマン（Ｈｏｆｆｍａｎ）ら）；
国際公開第ＷＯ２００８／０８６７９４号公報、ヘモテック アーゲー（Ｈｅｍｏｔｅｑ ＡＧ）（ホフマン（Ｈｏｆｆｍａｎ）ら）；
米国特許出願第２００８／０１１８５４４号明細書、ワン（Ｗａｎｇ）；
米国特許出願第２００８０２５５５０９号明細書、ワン（Ｗａｎｇ）（ルトニックス（Ｌｕｔｏｎｉｘ））；
米国特許出願第２００８０２５５５１０号明細書、ワン（Ｗａｎｇ）（ルトニックス（Ｌｕｔｏｎｉｘ））。
【００２３】
すべての上記文献は、参照により余すところなく本願に援用される。
本発明の実施形態によれば、前記薬剤は、所定比率の前記形態型（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｏｒｍｓ）を生じるように制御された方法で装置上に提供される。
【００２４】
前述の薬剤送達バルーンの一部の例では、パクリタキセルは、バルーンまたはバルーン上に配置されたコーティングに直接適用されている。他の場合においては、パクリタキセルは、バルーンへの付着および／または拡張の際のバルーンからの放出を促進する、ポリマー、造影剤、界面活性剤、または他の小分子であり得る賦形剤と共に製剤化されている。前記製剤は、典型的には溶液から適用され、噴霧、浸漬、または折り目線に沿ってピペットによってのいずれかで、バルーン全体または折り畳まれたバルーンに適用され得る。
【００２５】
いくつかのポリアミドブロックコポリマーバルーン（例えばＰｅｂａｘ（登録商標）６３３３、７０３３、７２３３のようなＰｅｂａｘ（登録商標）ポリマーから製造されたバルーン）をエタノール蒸気に晒すことにより、Ｐｅｂａｘ（登録商標）ポリマー中に存在するラウリルラクタム（残存単量体、二量体および三量体）がバルーンの表面において結晶化することが分かった。これは以下に記載する図６ａ〜図６ｃに示されている。ラウリルラクタムは、図６ｂにおいて小さな棒状結晶として見られ、より長いアニーリング時間では四角形結晶が観察され得る（図６ｃ）。ラウリルラクタム結晶はパクリタキセルの結晶化に対して核形成剤として作用し得ることが判明した。ラウリルラクタム結晶の存在は、核形成部位を提供し、よって、増大した数の、従ってより小さな結晶を提供する。結晶の数および大きさはプレ蒸気アニーリング時間の制御によって制御することができる。
【００２６】
Ｐｅｂａｘ（登録商標）ポリマー中に存在する内蔵の核形成剤を活用することにより、パクリタキセルの結晶の大きさを制御する好都合な方法が提供されるが、本発明は核形成剤としてラウリルラクタムに限定されない。他の核形成剤を用いることができる。例えば、結晶性核形成剤（粒子）を浸漬被覆溶液に添加したり、またはプレコート中に適用したりすることができる。このように、核形成剤の濃度を正確に制御することができる。可能な核形成剤は、薬剤コーティングを施すために使用される溶媒中では低い溶解度を有する、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、糖などのような、既に薬剤賦形剤として用途を見出している有機または無機結晶性水溶性化合物である。パクリタキセルのような脂肪親和性薬剤に対しては、適当な核形成剤は恐らく有機化合物である。いくつかの実施形態において、前記核形成剤は非活性成分のＦＤＡデータベース上に列記された化合物である。核形成剤化合物は、該化合物が薬剤適用工程において微粒子の形で残存し、したがって非常に低濃度（ｎｇ〜μｇ）で微粒子としてコーティングされ得るように、望ましくは浸漬被覆溶媒中において不溶性である。バルーンの留置の際に血液中に溶解するように、水溶性化合物が望ましい。
【００２７】
いくつかの実施形態において、微粒子核形成剤は、表面に添加されるか、あるいはブルーミングまたは他の方法によって生成されるかにかかわらず、薬剤コーティングの適用の前に、基材上に、約１０粒子／ｍｍ２〜約５０００粒子／ｍｍ２、または約１００粒子／ｍｍ２〜約２０００粒子／ｍｍ２の密度で提供される。微粒子核形成剤の大きさは変化し得る。いくつかの実施形態において、微粒子核形成剤は、約１０ｎｍ〜約２０μｍ、または約１００ｎｍ〜約１０μｍの寸法範囲にあるその主要寸法を有する。
【００２８】
核形成部位を形成する別の可能な方法は、核形成部位として作用し得るマイクロメートル（μｍ）またはナノメートル（ｎｍ）スケールの特徴的形状（ｆｅａｔｕｒｅｓ）によってバルーン表面に肌理を形成する（ｔｅｘｔｕｒｅ）ことである。有機化学の分野では、溶液からの結晶化による有機化合物の精製の際に、内壁上に引っかき傷を有するガラス容器を用いることが結晶化のための核形成部位として作用し得ることが知られている。バルーン表面は、肌理が形成されたバルーン型の使用またはレーザーによる肌理の形成によるなどの多くの方法で肌理が形成される。
【００２９】
いくつかの実施形態において、チャンバ内で溶媒が気化する速度およびバルーンが容器内に存在する時間は、薬剤コーティング微細構造の耐久性にとって重要であり得る。例えば、一定量の溶媒が、小さなペトリ皿で、蒸気アニーリングチャンバの底部に加えられ、そのチャンバ内にバルーンカテーテルが４時間にわたって保持された場合、そのコーティングは、最初にアニーリングチャンバがアニーリングチャンバの底部をエタノールで被覆することによって生じたより大きな表面から体積源までエタノール蒸気で飽和された後にアニーリングチャンバに加えられたバルーンと比較して、後の折り畳みおよびバルーン保護物質適用工程において扱われる間に剥離に抵抗する改善された耐久性を有することが観察された。いくつかの実施形態において、体積対表面積の比（ｖｏｌｕｍｅ ｔｏ ｓｕｒｆａｃｅ ｒａｔｉｏ）（ｍｌ／ｃｍ２）は、約３５〜約７５、例えば約４５〜５５であり得る。
【００３０】
バルーン上に結晶性薬剤を形成するための蒸気アニーリング時間は広範にわたり、例えば、約５分〜約２４時間、またはそれ以上である。代表的な時間は、少なくとも３０分から約１６時間以内であり得る。適切な溶媒は、バルーンを攻撃することなく、前記薬剤の結晶化を誘発するものである。いくつかの実施形態において、アルコール溶媒、例えばＣ１〜Ｃ４アルコールが用いられる。
【００３１】
蒸気アニーリング工程の後、バルーンカテーテルは、真空オーブン中において、または周囲条件への曝露によって、乾燥させられ得る。いくつかの実施形態において、真空乾燥工程はまた、周囲乾燥条件と比較して、コーティングの耐久性の改善に寄与し得る。
【００３２】
以下の非限定的な実施例は、本発明および従来技術の態様を説明する。
【実施例１】
【００３３】
浸漬被覆およびアニール工程
（ａ）扇状結晶形態
９５／５（ｗｔ／ｗｔ）のＴＨＦ／ＩＰＡ中におけるパクリタキセル／ＰＶＰ（５５Ｋ ＭＷ）（９５／５ ｗｔ／ｗｔ）の２０％溶液を調製する。カンタム マーヴェリック（Ｑｕａｎｔｕｍ Ｍａｖｅｒｉｃｋ）バルーン（直径３．０ｍｍ×長さ１６ｍｍ、Ｐｅｂａｘ（登録商標）７２３３）を、膨張した状態で、前記パクリタキセル溶液中に浸漬し、取り出し、室温かつ真空下において乾燥させることによって被覆して、約４５０μｇのドライコート重量を得る。この時点におけるコーティングは非晶質ガラスである。バルーンカテーテルを９リットルのガラスチャンバ内に配置する。前記チャンバは、１６ｇの１９０プルーフのエタノールで充填される。前記チャンバの底部におけるエタノールの表面積は１７６ｃｍ２である。前記カテーテルをエタノールの上方に吊り下げる（液体エタノールと接触させない）。次に、前記チャンバを密閉し、室温で４〜１６時間にわたって蒸気アニール工程を進行させて、パクリタキセルの結晶化を引き起こす。前記薬剤の結晶形はパクリタキセル二水和物である。
【００３４】
前記結晶は扇状であり、一見したところ球晶の、大型の（直径＞１００μｍ、典型的には、直径２００〜１０００μｍ）の結晶である。図１は例示である。
（ｂ）小さな棒状結晶形態
未被覆のカンタム マーヴェリック バルーン（直径３．０ｍｍ×長さ１６ｍｍ）を、飽和エタノール蒸気を含む密封されたチャンバ内に一晩配置する。次にバルーンを（ａ）で上述したように浸漬被覆する。この時点におけるコーティングは非晶質ガラスである。被覆したバルーンカテーテルを、（ａ）で上述したようにエタノール中で蒸気アニーリングする。
【００３５】
結晶は棒状体（ｒｏｄｓ）または針状晶（ｎｅｅｄｌｅｓ）であり、多くの場合、一団になって、はるかに短い長さ（１０〜６０μｍの長さ）を有する星状または交差パターンに形成されている（ｌａｉｄ ｄｏｗｎ）。図２は例示的な表面の画像であり、図３ａおよび図３ｂは結晶状粒子の「棒状」構造を示す実例となる拡大画像を提供している。
【００３６】
図６ａ〜図６ｃについて述べると、これらの図はＰｅｂａｘ（登録商標）７２３３から製造されたバルーンの表面のＳＥＭ画像であり、それぞれ３０分間、１時間、１６時間のバルーン表面の前処理の効果を示している。図６ａは、エタノール蒸気アニール３０分後では、バルーン表面はまだ目に見えるトポグラフィーは有していないことを示している。しかしながら、ラウリルラクタムのブルーミングは１時間の画像（図６ｂ）において目に見え、１６時間の画像（図６ｃ）では非常によく発現している。
【００３７】
バルーンが、溶媒処理なしでラウリルラクタムをブルーミングするＰｅｂａｘ（登録商標）６３３３から製造されている場合には、非晶質パクリタキセルコーティングが蒸気処理を受けると、バルーンの蒸気アニール前処理なしでも、棒状形態のパクリタキセル結晶が生成される。しかしながら、バルーンが、例えばＴＨＦのようなラウリルラクタムを溶解する溶媒で抽出され、次いで抽出されたバルーンが実施例１ａにおけるように処理される場合には、扇状結晶形態がＰｅｂａｘ（登録商標）６３３３上に生成され得る。
【００３８】
図４は市販の従来技術であるビー．ブラウン（Ｂ．Ｂｒａｕｎ）によって販売されているシークエント プリーズ（Ｓｅｑｕｅｎｔ Ｐｌｅａｓｅ（商標））バルーンカテーテルの断面のＳＥＭ画像である。前記バルーンカテーテルはパクリタキセル／イオプラミド（ｉｏｐｒａｍｉｄｅ）コーティングを有する。前記画像は折り畳まれたバルーンを通って得られており、折り目領域において小さな棒状結晶を示しているが、それらの棒状結晶は、表面との非常に不十分な結合を示しており、多くの結晶が表面に平行ではなく、表面から外側へ延びて、バルーン折り目の下の空間を緩く充填するように成長しているように見える。
【００３９】
図５ａは、上記の実施例１ｂの方法で製造されたバルーンの折り目を通る断面を示している。コーティングの結晶が、特にバルーンの平面に関して、稠密に充填されていることが分かり得る。該コーティングは薄く（実質的に１０μｍ未満）、バルーン表面に平行な結晶の高密度充填により、比較的堅牢である。
【００４０】
図５ｂは、上記の実施例１ｂの方法で製造されたバルーンの表面を示している。
図５ｃは、折り畳み状態からの膨張後における、実施例１ｂの方法で製造されたバルーンの表面を示している。折り畳み状態からの膨張後における表面上の均一な結晶構造に注目されたい。
【実施例２】
【００４１】
大小のパクリタキセル結晶形態の管内における留置
この例は、管内留置卓上試験を用いて、インビトロの性能に対するパクリタキセル結晶の大きさの影響を示す。バルーンは、下記手順を用いて、折り畳まれ、親水性ポリウレタン内に留置される。管を３７℃の水中に配置する。折り畳んだバルーンを前記管内に配置し、１分間浸漬した後に膨張させる。前記管はバルーンの留置中に２０％の過剰拡張を生ずるような大きさに形成されている。膨張を１分間維持し、１５秒間にわたって真空に引いて、バルーンを管から取り出す。前記管を水から取り出し、乾燥させ、撮像する。前記管上に留置された薬剤の画像を図７ａおよび図７ｂに示す。
【００４２】
２つの結晶コーティング構造を試験した。図７ａを調製するために用いたバルーンは、図１に示したバルーンに類似した大きな扇状結晶を有した。図７ｂを調製するために用いたバルーンは、図３ａおよび図３ｂのそれに類似した小さな棒状結晶構造を有した。
【００４３】
大きな扇状結晶を備えたバルーンは、図７ｂにおいてはっきり見えるより小さな薬剤粒子と比較して、相応して大きな粒子を管（図７ａ）に移行させた。棒状粒子を有するバルーンのより小さな粒子は、これらのバルーンの追従および留置の最中に全身に放出されるコーティングに関して、より安全になるものと考えられる。
【実施例３】
【００４４】
微粒子試験
下記方法を用いて、薬剤被覆バルーンカテーテルについて微粒子試験を行なった。バルーンカテーテル（各型についてＮ＝３）を、湾曲ガラス動脈モデルを介して親水性ポリウレタン管（人工動脈）内へ追従させた（ｔｒａｃｋｅｄ）。前記動脈モデルは、試験中に水流（流量：７０ｍＬ／分）が維持される閉ループシステムの一部である。前記流動ループはレーザー粒子計数器に接続される。バルーンをポリウレタン動脈まで追従させる間に粒子数を得る。留置の前に２分間にわたって粒子数を得る。バルーンを１２気圧で３０秒間にわたって留置する。次に、留置後の２分間にわたって粒子数を得る。１０〜２５μｍ、２５〜５０μｍおよび５０〜１２５μｍ粒子サイズビンに対する合計粒子数を測定する。３つの型を試験した。「Ｐｔｘ扇（Ｐｔｘ Ｆａｎ）」は、コーティングの後適用蒸気アニーリングによって非晶質パクリタキセルコーティングから調製された、Ｐｅｂａｘ（登録商標）７２３３バルーン上において扇状形態を有するパクリタキセルコーティング（賦形剤なし）であった。「Ｐｔｘ棒（Ｐｔｘ Ｒｏｄ）」は、バルーンの蒸気前処理、非晶質パクリタキセルコーティングの適用、および次いでコーティングを結晶化させるための後処理によって調製されたＰｅｂａｘ（登録商標）７２３３バルーン上において棒状形態を有するパクリタキセル（賦形剤なし）であった。「シークエント プリーズ（Ｓｅｑｕｅｎｔ Ｐｌｅａｓｅ）」は、パクリタキセル／イオプラミド（ｉｏｐｒａｍｉｄｅ）コーティングを有するビー．ブラウン（Ｂ．Ｂｒａｕｎ）によって販売されている従来技術の薬剤送達バルーンカテーテルであった。すべてのバルーンは約３μｇ／ｍｍ２のパクリタキセル薬剤含量を有した。図８ａ〜図８ｃは粒子数の結果を示している。２つのパクリタキセル粒子形態のうち、棒状形態は追従／留置の間に、より少数の粒子を生じる。双方のパクリタキセル形態（棒および扇）は、市販の比較対照よりも大幅に少ない粒子数を与える。前記結果は、蒸気アニールによる非結晶コーティングの結晶化によって結晶性コーティングを形成することにより、改善されたコーティング特性をもたらすことを示していると考えられる。
【実施例４】
【００４５】
Ｅｘ−Ｖｉｖｏ薬剤組織内濃度
薬剤被覆バルーンカテーテルを、媒体（８０％のデュベッコの改変イーグル培地（Ｄｕｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ ｍｅｄｉａ）；２０％ウシ胎児血清）中、３７℃、４０ｍＬ／分の流動条件下で、体外培養されたブタ動脈内に留置した（１分間の膨張）。留置後、０時間、１時間後および４時間後、動脈をＬＣ−ＭＳによって全薬剤含量について分析した。以下のコーティング製剤：パクリタキセル結晶体（扇状）；パクリタキセル結晶体（棒状）；パクリタキセル／クエン酸アセチルトリブチル混合物（８５／１５ ｗｔ／ｗｔ）−（扇状）；およびパクリタキセル／クエン酸アセチルトリブチル混合物（８５／１５ ｗｔ／ｗｔ）（棒状）をＰｅｂａｘ（登録商標）７２３３バルーン上で試験した。薬剤含量はすべての製剤について約３μｇ／ｍｍ２であった。薬剤組織の結果を図９に示す。
【００４６】
パクリタキセルのみ（棒状）の結晶形態およびパクリタキセル／ＡＴＢＣ（棒状）の結晶形態の双方は、対応するパクリタキセルのみ（扇状）およびパクリタキセル／ＡＴＢＣ（扇状）の形態と比較して、より高い薬剤組織内濃度を示している。留置４時間後において、組織中、約２００〜約６００ｎｇ／ｍｇの薬剤の組織内濃度であった。約３００μｇ／ｍｇ超または約４００μｇ／ｍｇ超を提供する試料は、特に有利であると考えられる。
【００４７】
先の例は、パクリタキセル結晶構造（扇および棒）が微粒子の数および組織内取り込みに影響を与えることを示している。本発明に記載されるような棒状結晶構造は、対照と見なされる比較の市販バルーンと比較して、より少数の粒子と、より高い組織内濃度とをもたらす。蒸気アニーリングによって生成された結晶形態は、バルーンへの良好な付着性、および良好な結晶間の付着性を有する。連続した一体的な非晶質薬剤コーティングの蒸気アニーリングは、薬剤の固相（または半固体）結晶化を生じ、バルーン表面に平行に配向した結晶および堅牢な結晶充填を備えた結晶性コーティングをもたらす。
【００４８】
本発明の装置は、静脈および動脈、例えば冠動脈、腎動脈、回腸動脈（ｉｌｌｉａｃ ａｒｔｅｒｉｅｓ）、頚部動脈および大脳動脈を含む末梢動脈を含む脈管通路内に留置され得る。また前記装置は、動脈、静脈、胆管、尿道、卵管、気管支、気管、食道および前立腺を含むが、これらに限定されない他の身体構造内において有利に用いられてもよい。
【００４９】
いくつかの実施形態において、バルーン上におけるパクリタキセルの薬剤コーティングは、１００〜１０００μｇのパクリタキセル、例えば２００〜８００μｇ、３００〜６００μｇ、または４００〜５００μｇのパクリタキセルを含有する。いくつかの実施形態において、バルーン上における非晶質パクリタキセルの量は、０〜８０μｇ、６０μｇ未満、またはμｇ３０未満であり、残りのものは結晶形である。先のパクリタキセル重量（ｗｔｓ）は、３．０ｍｍ×１６ｍｍのバルーンの有効表面積に基づく。他の大きさについては、単位面積当たりの同一重量の薬剤を提供するための調節を容易に計算することができる。
【００５０】
９０〜９５％エタノールを有する蒸気アニーリング工程において、水分含量は非常に急速な時間枠内で、例えば数分以内に、二水和物結晶形を提供するのに十分である。無水結晶性パクリタキセルを提供することが望まれる場合には、低水分含量を有する溶媒が用いられ得る（例えば２００プルーフのエタノール）。いくつかの実施形態において、バルーン（３．０ｍｍ×１６ｍｍ）上における無水結晶性パクリタキセルの量は、０〜２００μｇ、１００μｇ未満、または５０μｇ未満である。いくつかの実施形態において、バルーン上における結晶性二水和物パクリタキセルの量は、５０〜１０００μｇ、１００〜８００μｇ、２００〜６００μｇ、３００〜５００または３５０〜４５０μｇである。いくつかの実施形態において、コーティング中の非晶質パクリタキセルの画分は、全パクリタキセル重量に基づいて、０〜２５％であり、例えば、約１％、約２％、約３％、約５％、約６％、約８％、約１０％、約１２％、約１５％、約１８％、約２０％、約２２％、または約２５％である。いくつかの実施形態において、無水結晶性パクリタキセルの画分は、全パクリタキセル重量に基づいて、０％〜約９９％であり、例えば１〜９５％、５〜８０％、約１％、約２％、約３％、約５％、約６％、約８％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、または約８０％である。いくつかの実施形態において、二水和物結晶性パクリタキセルの画分は、全パクリタキセル重量に基づいて、１％〜１００％であり、例えば、１〜９９％、５〜９５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％である。
【００５１】
本出願の任意の箇所において挙げられた米国特許文献を含むすべての公開文書は、参照により、余すところなく明示的に本願に援用される。本出願の任意の箇所において挙げられた、いかなる同時係争中の特許出願もまた、参照により、余すところなく明示的に本願に援用される。
【００５２】
上記の例および開示は、例示であり、網羅的なものではないことが意図される。これらの例および記載は、当業者に対して、多くの変形例および別例を示唆するであろう。これらの別例および変形例はすべて特許請求の範囲内に含まれることが意図され、特許請求の範囲では、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は「含むが、それに限定されるものではない」ことを意味する。当業者は、本願に記載した特定の実施形態に対する他の均等物を認識し得、その均等物もまた本願に添付された特許請求の範囲によって包含されることが意図される。さらに、本発明は従属請求項の特徴の他の可能な組み合わせを有する他の実施形態も明確に対象とするものと認識されるべきであるように、従属請求項に示された特定の特徴は本発明の範囲内において他の方法で互いに組み合わせることができる。例えば、請求項を公開する目的のために、管轄内において多数項従属形式が認められる形式である場合には、従属する任意の従属請求項は、そのような従属請求項に引用されるすべての既述事項を有する全ての先行請求項に対して多数項従属形式に書き換えられるものと解釈されるべきである。多数項従属クレーム形式が制限される管轄においては、後続の従属請求項は、それぞれ、以下のそのような従属請求項において列記される特定の請求項以外の、先行の既述事項を有する請求項への従属を形成する単一項従属クレーム形式に書き換えられるものと解釈されるべきである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、改善された結晶サイズおよび密度を提供する薬剤送達バルーンの核形成に関する。
【背景技術】
【０００２】
パクリタキセル含有製剤で被覆されたバルーンは公知である。いくつかの場合において、パクリタキセルは、バルーンまたはバルーン上に配置されたコーティングに直接適用される。他の場合においては、パクリタキセルは、バルーンへの付着および／または拡張時のバルーンからの放出を促進するポリマー、造影剤、界面活性剤、または他の小分子であり得る賦形剤と共に製剤化される。前記製剤は、典型的には溶液から適用され、噴霧、浸漬、または折り目線に沿ってピペットによってのいずれかで、バルーン全体または折り畳まれたバルーンに適用され得る。
【０００３】
バルーン表面からの高い放出速度を提供するパクリタキセル被覆バルーンが最近開発されている。しかしながら、これらのバルーンは、依然として送達部位における組織への予測可能な量の薬剤の送達を提供せず、また長期間にわたる予測可能な治療薬剤の組織内濃度も提供しない。
【０００４】
本出願人によるパクリタキセル被覆バルーンの先の調査は、バルーン上における薬剤の形態（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ）を制御することが望ましく、パクリタキセル二水和物の結晶形は組織滞留時間の延長を促進し、結晶性パクリタキセル二水和物（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｄｉｈｈｙｄｒａｔｅ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）の形成はバルーンの蒸気アニーリングの使用によって制御することができることを示した。この研究は２００９年４月２４日出願の米国特許出願第６１／１７２６２９号によってより詳細に記載されおり、前記出願は参照により余すところなく本願に援用される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
バルーン上に結晶性薬剤を形成する場合、改善された送達特性を提供する高密度かつ小型の薬剤結晶をバルーン上に生成するためには、バルーン上における薬剤の堆積の条件が影響を受け得ることが判明している。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様において、本発明は、パクリタキセルまたは別の薬剤の結晶粒子サイズ（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ）を制御するためにバルーン上に核形成部位を提供する、薬剤送達バルーンを形成する方法について記載する。粒子サイズの制御は、薬剤の移行（ｔｒａｎｓｆｅｒ）および溶解に影響を及ぼす。本発明の他の態様は、そのような方法によって生成され得るバルーンに関する。
【０００７】
いくつかの実施形態において、本発明は、薬剤を含有するコーティングを上部に有する薬剤送達バルーンを製造する方法に関する。前記薬剤は特有な非晶形および結晶形を有する。前記方法は、
ａ）非晶形にある薬剤のコーティングを適用する適用工程と、
ｂ）コーティングされたバルーンをアニーリングして、バルーン上においてインサイチューで前記薬剤の結晶形を生成する工程と
を有する。
【０００８】
前記適用工程ａ）において、前記薬剤コーティングは、前記アニーリング工程において薬剤結晶の形成を誘発するために核を形成されているバルーン表面に施される。
バルーン材料の成分の核形成剤としてのブルーミングを誘発するためにバルーンの蒸気前処理を伴う特定の実施形態を含む、バルーンに核を形成する様々な技術が記載される。
【０００９】
他の実施形態において、本発明は、バルーン上にほぼ均一に分散された１００μｍ長未満の平均長の結晶性薬剤粒子の層を備える薬剤送達バルーン、またはバルーンの表面の少なくとも一部の上に稠密に充填された１００μｍ未満の平均長の結晶性薬剤粒子の層を備えた薬剤送達バルーンに関する。
【００１０】
さらに、本発明の他の態様は、以下の図面、好ましい実施形態の詳細な説明、および／または特許請求の範囲に記載される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】未処理のバルーン上にコーティングされ、蒸気アニーリングによって結晶化させたパクリタキセル／ＰＶＰの結晶サイズを示す拡大画像。
【図２】本発明の一態様に従って製造されたバルーンを示す拡大画像。
【図３ａ】図２のバルーンのバルーン表面の一部のＳＥＭ画像。
【図３ｂ】図３ａに類似したコーティングのより高解像度の画像。
【図４】市販の従来技術のシークエント プリーズ（Ｓｅｑｕｅｎｔ Ｐｌｅａｓｅ）（商標）カテーテルの、折り畳まれたバルーンから得られた断面のＳＥＭ画像。
【図５ａ】本発明の一態様に従って製造されたバルーンの折り目領域を示す断面図。
【図５ｂ】図５ａにおいて見られるようなバルーンの表面領域を示す図。
【図５ｃ】本発明の一態様に従って製造されたバルーン表面領域の表面領域を図５ｂより低い倍率で示す図。
【図６ａ】異なる時間間隔にわたる蒸気プレアニーリング後のＰｅｂａｘ（登録商標）バルーン表面のＳＥＭ画像。
【図６ｂ】異なる時間間隔にわたる蒸気プレアニーリング後のＰｅｂａｘ（登録商標）バルーン表面のＳＥＭ画像。
【図６ｃ】異なる時間間隔にわたる蒸気プレアニーリング後のＰｅｂａｘ（登録商標）バルーン表面のＳＥＭ画像。
【図７ａ】実施例２に記載するような、扇状形態および棒形態を有して、バルーンから管内に留置された薬剤をそれぞれ示す画像。
【図７ｂ】実施例２に記載するように、扇状形態および棒形態を有して、バルーンから管内に留置された薬剤をそれぞれ示す画像。
【図８ａ】実施例３に記載された流動系実験（ｆｌｏｗｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ）において得られた様々なサイズ範囲に対する粒子数の結果のグラフ。
【図８ｂ】実施例３に記載された流動系実験において得られた様々なサイズ範囲に対する粒子数の結果のグラフ。
【図８ｃ】実施例３に記載された流動系実験において得られた様々なサイズ範囲に対する粒子数の結果のグラフ。
【図９】実施例４に記載された組織留置モデル実験で見られた生体外組織中濃度の結果のグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
パクリタキセル（「Ｐｔｘ」）のような薬剤は、送達部位における組織滞留時間を最大にするために、薬剤送達バルーンから、結晶形で、または実質的に結晶形で、適切に送達される。しかしながら、コーティングは治療部位への追従（ｔｒａｃｋｉｎｇ）を可能にするために十分に密着しなければならず、さらにバルーンの拡張によりバルーンへの付着を容易に解放しなければならない。流動系において、組織部位への送達は最大限にされ、全身への損失（非局所的な送達）は最小限にされ、全身で失われる物質は安全上の理由で最小の大きさを有することも望ましい。具体的には、コーティングされたバルーンから失われた粒子が患者の血管毛細管系で引っ掛かる危険性を低減するために、粒子サイズを最小にすることが望ましい。さらに、薬剤粒子のサイズ、分布および結晶化度は、組織内取り込みおよび持続時間に重要な役割を果たす。これらの因子を制御する方法は薬剤送達バルーンを設計する上で重要である。
【００１３】
本発明のいくつかの実施形態によれば、前記薬剤は、結晶形および非晶形を有し、望ましくは結晶形において送達される。本発明の実施形態において用いることができる薬剤は、身体に挿入された医療装置からの送達による局所投与に対して治療効果を有し、またそのような多形体の形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ ｆｏｒｍｓ）で存在する、あらゆる治療薬または物質であり有る。この態様において、前記薬剤は、賦形剤を有して、または賦形剤なしで、非晶形でバルーン上にコーティングされ、次に、アニーリング工程において所望の結晶形に変換される。前記アニーリング工程は、コーティング中の結晶性薬剤をバルーン上においてインサイチューで成長させる。これは、薬剤送達バルーンの所望の特性により近い、表面上における結晶の充填系を生じる。
【００１４】
いくつかの実施形態において、前記薬剤は、再狭窄を抑制するパクリタキセルまたは別の薬剤、例えば、パクリタキセル類似体および誘導体、ラパマイシン、ラパマイシン類似体および誘導体、エベロリムス、エベロリムス類似体および誘導体、およびそれらの混合物のような、脂肪親和性かつ実質的に水に不溶性の薬剤である。適当であり得る他の薬剤は、本願において後に明らかにされる文献に記載されている。薬剤の混合物、例えばパクリタキセルおよびラパマイシン、またはそれらの類似体または誘導体が使用されてもよい。前記薬剤は、適切には、バルーンに適用された後に、溶媒または溶媒蒸気による処理によって結晶形を形成することができるものである。
【００１５】
いくつかの実施形態は、アニーリング工程の間に結晶化を誘発するために核を形成されたバルーンに、非晶質薬剤コーティングを適用することをさらに伴う。バルーンの核形成は、バルーン表面に特定の肌理の形成（ｔｅｘｔｕｒｉｚａｔｉｏｎ）を行うことによって、特定の薬剤の結晶化を誘発するのに有効な核形成剤でバルーンを前処理することによって、核形成剤として機能するバルーン基材の成分のバルーン表面への移動（ブルーミング（ｂｌｏｏｍｉｎｇ））の誘発によって、またはバルーン形成、エージングまたは薬剤コーティング処理の処理条件下においてそのようなブルーミングが本質的に生じる薬剤送達バルーンの材料を用いることによって、提供され得る。
【００１６】
いくつかの実施形態において、薬剤は賦形剤と共に製剤化される。賦形剤は、バルーンへの付着および／または拡張の際のバルーンからの放出を促進する、薬剤含有層に対する添加物である。前記賦形剤は、ポリマー、造影剤、界面活性剤または他の小分子であってもよい。少なくともいくつかの実施形態において、前記薬剤は、賦形剤中に実質的に不溶性である。
【００１７】
いくつかの実施形態において、前記賦形剤は、薬剤移行時に送達装置上に残存し得るが、その混合物からの薬剤の有効な移行は許容し得る。いくつかの実施形態において、賦形剤は、賦形剤が装置上に残存するか、最初に薬剤と共に装置から離脱するかにかかわらず、バルーンが拡張した場合に容易に弱る薬剤粒子との弱い相界を提供する。いくつかの実施形態において、賦形剤は、短時間後、例えば２日、１日、１２時間、４時間、１時間、３０分、１０分または１分の間隔を置いた後に、賦形剤が組織において殆どまたは全く検出できないように、留置の過程、または投与の部位における装置からの薬剤の移行の間に、実質的に分解または溶解する。いくつかの実施形態において、留置する間における賦形剤の溶解または分解は、装置が投与の部位に位置する時までに、薬剤含有層に多孔性を与える。
【００１８】
用いられ得る添加剤の例としては、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、マンニトールのような糖、イオプロミドのような造影剤、クエン酸アセチルトリブチルのようなクエン酸エステル、トリアセチンのような短鎖（すなわちＣ２〜Ｃ８）モノ−カルボン酸のグリセロールエステル、および医薬として許容される塩を含むポリマーおよび非ポリマー添加化合物が挙げられる。
【００１９】
いくつかの実施形態において、前記薬剤はバルーンのような装置に適用され、該装置は、典型的には薬剤溶出ステント上またはマイクロカプセル化薬剤粒子中に存在するような放出調整ポリマーを使用することなく、薬剤の一時的な接触送達を組織に直接提供する。
【００２０】
一部の実施形態において、前記薬剤は、装置の投与部位への留置の間における損失を低減するように機能するが、留置の過程において、または投与部位における薬剤の装置からの移行の間に実質的に分解する保護ポリマー層によってコーティングされ得る。適切には、そのような保護層は、０．５μｍ以下、０．１μｍ以下または０．０１μｍ以下の厚さを有する。良好な水への溶解性と、実用的な保護を提供するのに充分なようにコーティングの溶解を遅延させるのに十分な分子量を有するポリマーまたはコポリマーが用いられ得る。他の保護層は、それらの層が、薬剤送達の間に、例えばバルーン拡張の際に、微粒子に崩壊するならば、有効であり得る。保護コーティングの厚さは、許容可能な溶解および／または分解プロファイルをもたらすように調整され得る。
【００２１】
いくつかの実施形態において、薬剤含有層は、バルーン拡張の際に薬剤含有層の崩壊を促進するように薬剤の下をくり抜くために、体液中における高い溶解度を有する材料の下層の上に適用される。適当な下層材料の一例はペクチンである。
【００２２】
多数の他の添加剤および添加化合物、保護ポリマー層、下層材料および薬剤が下記の文献の１つ以上に記載されている。
米国特許第５１０２４０２号明細書、ドロール（Ｄｒｏｒ）ら（メドトロニック インコーポレイテッド（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．））；
米国特許第５３７０６１４号明細書、アマンドソン（Ａｍｕｎｄｓｏｎ）ら（メドトロニック インコーポレイテッド）；
米国特許第５９５４７０６号明細書、サハトジアン（Ｓａｈａｔｊｉａｎ）（ボストン サイエンティフィック コーポレイション（Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｒｐ））；
国際公開第ＷＯ００／３２２６７号公報、シメッド ライフ システムズ（ＳｃｉＭｅｄ Ｌｉｆｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、セントエリザベス メディカルセンター（Ｓｔ Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ）（パラシス（Ｐａｌａｓｉｓ）ら）；
国際公開第ＷＯ００／４５７４４号公報、シメッド ライフ システムズ（ヤン（Ｙａｎｇ）ら）；
アール．チャールズら、「Ｃｅｒａｍｉｄｅ−Ｃｏａｔｅｄ Ｂａｌｌｏｏｎ Ｃａｔｈｅｔｅｒｓ Ｌｉｍｉｔ Ｎｅｏｉｎｔｉｍａｌ Ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ Ａｆｔｅｒ Ｓｔｒｅｔｃｈ Ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ Ｃａｒｔｏｉｄ Ａｒｔｅｒｉｅｓ」、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．２０００、第８７巻、第２８２〜２８８頁；
米国特許第６３０６１６６号明細書、バリー（Ｂａｒｒｙ）ら、（シメッド ライフ システムズ インコーポレイテッド）；
米国特許出願第２００４／００７３２８４号明細書、ベイツ（Ｂａｔｅｓ）ら（クック インコーポレイテッド（Ｃｏｏｋ，Ｉｎｃ）、ＭＥＤ インスト インコーポレイテッド（ＭＥＤ Ｉｎｓｔ，Ｉｎｃ．））；
米国特許出願第２００６／００２０２４３号明細書、スペック（Ｓｐｅｃｋ）；
国際公開第ＷＯ２００８／００３２９８号公報、ヘモテック アーゲー（Ｈｅｍｏｔｅｑ ＡＧ）（ホフマン（Ｈｏｆｆｍａｎ）ら）；
国際公開第ＷＯ２００８／０８６７９４号公報、ヘモテック アーゲー（Ｈｅｍｏｔｅｑ ＡＧ）（ホフマン（Ｈｏｆｆｍａｎ）ら）；
米国特許出願第２００８／０１１８５４４号明細書、ワン（Ｗａｎｇ）；
米国特許出願第２００８０２５５５０９号明細書、ワン（Ｗａｎｇ）（ルトニックス（Ｌｕｔｏｎｉｘ））；
米国特許出願第２００８０２５５５１０号明細書、ワン（Ｗａｎｇ）（ルトニックス（Ｌｕｔｏｎｉｘ））。
【００２３】
すべての上記文献は、参照により余すところなく本願に援用される。
本発明の実施形態によれば、前記薬剤は、所定比率の前記形態型（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｏｒｍｓ）を生じるように制御された方法で装置上に提供される。
【００２４】
前述の薬剤送達バルーンの一部の例では、パクリタキセルは、バルーンまたはバルーン上に配置されたコーティングに直接適用されている。他の場合においては、パクリタキセルは、バルーンへの付着および／または拡張の際のバルーンからの放出を促進する、ポリマー、造影剤、界面活性剤、または他の小分子であり得る賦形剤と共に製剤化されている。前記製剤は、典型的には溶液から適用され、噴霧、浸漬、または折り目線に沿ってピペットによってのいずれかで、バルーン全体または折り畳まれたバルーンに適用され得る。
【００２５】
いくつかのポリアミドブロックコポリマーバルーン（例えばＰｅｂａｘ（登録商標）６３３３、７０３３、７２３３のようなＰｅｂａｘ（登録商標）ポリマーから製造されたバルーン）をエタノール蒸気に晒すことにより、Ｐｅｂａｘ（登録商標）ポリマー中に存在するラウリルラクタム（残存単量体、二量体および三量体）がバルーンの表面において結晶化することが分かった。これは以下に記載する図６ａ〜図６ｃに示されている。ラウリルラクタムは、図６ｂにおいて小さな棒状結晶として見られ、より長いアニーリング時間では四角形結晶が観察され得る（図６ｃ）。ラウリルラクタム結晶はパクリタキセルの結晶化に対して核形成剤として作用し得ることが判明した。ラウリルラクタム結晶の存在は、核形成部位を提供し、よって、増大した数の、従ってより小さな結晶を提供する。結晶の数および大きさはプレ蒸気アニーリング時間の制御によって制御することができる。
【００２６】
Ｐｅｂａｘ（登録商標）ポリマー中に存在する内蔵の核形成剤を活用することにより、パクリタキセルの結晶の大きさを制御する好都合な方法が提供されるが、本発明は核形成剤としてラウリルラクタムに限定されない。他の核形成剤を用いることができる。例えば、結晶性核形成剤（粒子）を浸漬被覆溶液に添加したり、またはプレコート中に適用したりすることができる。このように、核形成剤の濃度を正確に制御することができる。可能な核形成剤は、薬剤コーティングを施すために使用される溶媒中では低い溶解度を有する、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、糖などのような、既に薬剤賦形剤として用途を見出している有機または無機結晶性水溶性化合物である。パクリタキセルのような脂肪親和性薬剤に対しては、適当な核形成剤は恐らく有機化合物である。いくつかの実施形態において、前記核形成剤は非活性成分のＦＤＡデータベース上に列記された化合物である。核形成剤化合物は、該化合物が薬剤適用工程において微粒子の形で残存し、したがって非常に低濃度（ｎｇ〜μｇ）で微粒子としてコーティングされ得るように、望ましくは浸漬被覆溶媒中において不溶性である。バルーンの留置の際に血液中に溶解するように、水溶性化合物が望ましい。
【００２７】
いくつかの実施形態において、微粒子核形成剤は、表面に添加されるか、あるいはブルーミングまたは他の方法によって生成されるかにかかわらず、薬剤コーティングの適用の前に、基材上に、約１０粒子／ｍｍ２〜約５０００粒子／ｍｍ２、または約１００粒子／ｍｍ２〜約２０００粒子／ｍｍ２の密度で提供される。微粒子核形成剤の大きさは変化し得る。いくつかの実施形態において、微粒子核形成剤は、約１０ｎｍ〜約２０μｍ、または約１００ｎｍ〜約１０μｍの寸法範囲にあるその主要寸法を有する。
【００２８】
核形成部位を形成する別の可能な方法は、核形成部位として作用し得るマイクロメートル（μｍ）またはナノメートル（ｎｍ）スケールの特徴的形状（ｆｅａｔｕｒｅｓ）によってバルーン表面に肌理を形成する（ｔｅｘｔｕｒｅ）ことである。有機化学の分野では、溶液からの結晶化による有機化合物の精製の際に、内壁上に引っかき傷を有するガラス容器を用いることが結晶化のための核形成部位として作用し得ることが知られている。バルーン表面は、肌理が形成されたバルーン型の使用またはレーザーによる肌理の形成によるなどの多くの方法で肌理が形成される。
【００２９】
いくつかの実施形態において、チャンバ内で溶媒が気化する速度およびバルーンが容器内に存在する時間は、薬剤コーティング微細構造の耐久性にとって重要であり得る。例えば、一定量の溶媒が、小さなペトリ皿で、蒸気アニーリングチャンバの底部に加えられ、そのチャンバ内にバルーンカテーテルが４時間にわたって保持された場合、そのコーティングは、最初にアニーリングチャンバがアニーリングチャンバの底部をエタノールで被覆することによって生じたより大きな表面から体積源までエタノール蒸気で飽和された後にアニーリングチャンバに加えられたバルーンと比較して、後の折り畳みおよびバルーン保護物質適用工程において扱われる間に剥離に抵抗する改善された耐久性を有することが観察された。いくつかの実施形態において、体積対表面積の比（ｖｏｌｕｍｅ ｔｏ ｓｕｒｆａｃｅ ｒａｔｉｏ）（ｍｌ／ｃｍ２）は、約３５〜約７５、例えば約４５〜５５であり得る。
【００３０】
バルーン上に結晶性薬剤を形成するための蒸気アニーリング時間は広範にわたり、例えば、約５分〜約２４時間、またはそれ以上である。代表的な時間は、少なくとも３０分から約１６時間以内であり得る。適切な溶媒は、バルーンを攻撃することなく、前記薬剤の結晶化を誘発するものである。いくつかの実施形態において、アルコール溶媒、例えばＣ１〜Ｃ４アルコールが用いられる。
【００３１】
蒸気アニーリング工程の後、バルーンカテーテルは、真空オーブン中において、または周囲条件への曝露によって、乾燥させられ得る。いくつかの実施形態において、真空乾燥工程はまた、周囲乾燥条件と比較して、コーティングの耐久性の改善に寄与し得る。
【００３２】
以下の非限定的な実施例は、本発明および従来技術の態様を説明する。
【実施例１】
【００３３】
浸漬被覆およびアニール工程
（ａ）扇状結晶形態
９５／５（ｗｔ／ｗｔ）のＴＨＦ／ＩＰＡ中におけるパクリタキセル／ＰＶＰ（５５Ｋ ＭＷ）（９５／５ ｗｔ／ｗｔ）の２０％溶液を調製する。カンタム マーヴェリック（Ｑｕａｎｔｕｍ Ｍａｖｅｒｉｃｋ）バルーン（直径３．０ｍｍ×長さ１６ｍｍ、Ｐｅｂａｘ（登録商標）７２３３）を、膨張した状態で、前記パクリタキセル溶液中に浸漬し、取り出し、室温かつ真空下において乾燥させることによって被覆して、約４５０μｇのドライコート重量を得る。この時点におけるコーティングは非晶質ガラスである。バルーンカテーテルを９リットルのガラスチャンバ内に配置する。前記チャンバは、１６ｇの１９０プルーフのエタノールで充填される。前記チャンバの底部におけるエタノールの表面積は１７６ｃｍ２である。前記カテーテルをエタノールの上方に吊り下げる（液体エタノールと接触させない）。次に、前記チャンバを密閉し、室温で４〜１６時間にわたって蒸気アニール工程を進行させて、パクリタキセルの結晶化を引き起こす。前記薬剤の結晶形はパクリタキセル二水和物である。
【００３４】
前記結晶は扇状であり、一見したところ球晶の、大型の（直径＞１００μｍ、典型的には、直径２００〜１０００μｍ）の結晶である。図１は例示である。
（ｂ）小さな棒状結晶形態
未被覆のカンタム マーヴェリック バルーン（直径３．０ｍｍ×長さ１６ｍｍ）を、飽和エタノール蒸気を含む密封されたチャンバ内に一晩配置する。次にバルーンを（ａ）で上述したように浸漬被覆する。この時点におけるコーティングは非晶質ガラスである。被覆したバルーンカテーテルを、（ａ）で上述したようにエタノール中で蒸気アニーリングする。
【００３５】
結晶は棒状体（ｒｏｄｓ）または針状晶（ｎｅｅｄｌｅｓ）であり、多くの場合、一団になって、はるかに短い長さ（１０〜６０μｍの長さ）を有する星状または交差パターンに形成されている（ｌａｉｄ ｄｏｗｎ）。図２は例示的な表面の画像であり、図３ａおよび図３ｂは結晶状粒子の「棒状」構造を示す実例となる拡大画像を提供している。
【００３６】
図６ａ〜図６ｃについて述べると、これらの図はＰｅｂａｘ（登録商標）７２３３から製造されたバルーンの表面のＳＥＭ画像であり、それぞれ３０分間、１時間、１６時間のバルーン表面の前処理の効果を示している。図６ａは、エタノール蒸気アニール３０分後では、バルーン表面はまだ目に見えるトポグラフィーは有していないことを示している。しかしながら、ラウリルラクタムのブルーミングは１時間の画像（図６ｂ）において目に見え、１６時間の画像（図６ｃ）では非常によく発現している。
【００３７】
バルーンが、溶媒処理なしでラウリルラクタムをブルーミングするＰｅｂａｘ（登録商標）６３３３から製造されている場合には、非晶質パクリタキセルコーティングが蒸気処理を受けると、バルーンの蒸気アニール前処理なしでも、棒状形態のパクリタキセル結晶が生成される。しかしながら、バルーンが、例えばＴＨＦのようなラウリルラクタムを溶解する溶媒で抽出され、次いで抽出されたバルーンが実施例１ａにおけるように処理される場合には、扇状結晶形態がＰｅｂａｘ（登録商標）６３３３上に生成され得る。
【００３８】
図４は市販の従来技術であるビー．ブラウン（Ｂ．Ｂｒａｕｎ）によって販売されているシークエント プリーズ（Ｓｅｑｕｅｎｔ Ｐｌｅａｓｅ（商標））バルーンカテーテルの断面のＳＥＭ画像である。前記バルーンカテーテルはパクリタキセル／イオプラミド（ｉｏｐｒａｍｉｄｅ）コーティングを有する。前記画像は折り畳まれたバルーンを通って得られており、折り目領域において小さな棒状結晶を示しているが、それらの棒状結晶は、表面との非常に不十分な結合を示しており、多くの結晶が表面に平行ではなく、表面から外側へ延びて、バルーン折り目の下の空間を緩く充填するように成長しているように見える。
【００３９】
図５ａは、上記の実施例１ｂの方法で製造されたバルーンの折り目を通る断面を示している。コーティングの結晶が、特にバルーンの平面に関して、稠密に充填されていることが分かり得る。該コーティングは薄く（実質的に１０μｍ未満）、バルーン表面に平行な結晶の高密度充填により、比較的堅牢である。
【００４０】
図５ｂは、上記の実施例１ｂの方法で製造されたバルーンの表面を示している。
図５ｃは、折り畳み状態からの膨張後における、実施例１ｂの方法で製造されたバルーンの表面を示している。折り畳み状態からの膨張後における表面上の均一な結晶構造に注目されたい。
【実施例２】
【００４１】
大小のパクリタキセル結晶形態の管内における留置
この例は、管内留置卓上試験を用いて、インビトロの性能に対するパクリタキセル結晶の大きさの影響を示す。バルーンは、下記手順を用いて、折り畳まれ、親水性ポリウレタン内に留置される。管を３７℃の水中に配置する。折り畳んだバルーンを前記管内に配置し、１分間浸漬した後に膨張させる。前記管はバルーンの留置中に２０％の過剰拡張を生ずるような大きさに形成されている。膨張を１分間維持し、１５秒間にわたって真空に引いて、バルーンを管から取り出す。前記管を水から取り出し、乾燥させ、撮像する。前記管上に留置された薬剤の画像を図７ａおよび図７ｂに示す。
【００４２】
２つの結晶コーティング構造を試験した。図７ａを調製するために用いたバルーンは、図１に示したバルーンに類似した大きな扇状結晶を有した。図７ｂを調製するために用いたバルーンは、図３ａおよび図３ｂのそれに類似した小さな棒状結晶構造を有した。
【００４３】
大きな扇状結晶を備えたバルーンは、図７ｂにおいてはっきり見えるより小さな薬剤粒子と比較して、相応して大きな粒子を管（図７ａ）に移行させた。棒状粒子を有するバルーンのより小さな粒子は、これらのバルーンの追従および留置の最中に全身に放出されるコーティングに関して、より安全になるものと考えられる。
【実施例３】
【００４４】
微粒子試験
下記方法を用いて、薬剤被覆バルーンカテーテルについて微粒子試験を行なった。バルーンカテーテル（各型についてＮ＝３）を、湾曲ガラス動脈モデルを介して親水性ポリウレタン管（人工動脈）内へ追従させた（ｔｒａｃｋｅｄ）。前記動脈モデルは、試験中に水流（流量：７０ｍＬ／分）が維持される閉ループシステムの一部である。前記流動ループはレーザー粒子計数器に接続される。バルーンをポリウレタン動脈まで追従させる間に粒子数を得る。留置の前に２分間にわたって粒子数を得る。バルーンを１２気圧で３０秒間にわたって留置する。次に、留置後の２分間にわたって粒子数を得る。１０〜２５μｍ、２５〜５０μｍおよび５０〜１２５μｍ粒子サイズビンに対する合計粒子数を測定する。３つの型を試験した。「Ｐｔｘ扇（Ｐｔｘ Ｆａｎ）」は、コーティングの後適用蒸気アニーリングによって非晶質パクリタキセルコーティングから調製された、Ｐｅｂａｘ（登録商標）７２３３バルーン上において扇状形態を有するパクリタキセルコーティング（賦形剤なし）であった。「Ｐｔｘ棒（Ｐｔｘ Ｒｏｄ）」は、バルーンの蒸気前処理、非晶質パクリタキセルコーティングの適用、および次いでコーティングを結晶化させるための後処理によって調製されたＰｅｂａｘ（登録商標）７２３３バルーン上において棒状形態を有するパクリタキセル（賦形剤なし）であった。「シークエント プリーズ（Ｓｅｑｕｅｎｔ Ｐｌｅａｓｅ）」は、パクリタキセル／イオプラミド（ｉｏｐｒａｍｉｄｅ）コーティングを有するビー．ブラウン（Ｂ．Ｂｒａｕｎ）によって販売されている従来技術の薬剤送達バルーンカテーテルであった。すべてのバルーンは約３μｇ／ｍｍ２のパクリタキセル薬剤含量を有した。図８ａ〜図８ｃは粒子数の結果を示している。２つのパクリタキセル粒子形態のうち、棒状形態は追従／留置の間に、より少数の粒子を生じる。双方のパクリタキセル形態（棒および扇）は、市販の比較対照よりも大幅に少ない粒子数を与える。前記結果は、蒸気アニールによる非結晶コーティングの結晶化によって結晶性コーティングを形成することにより、改善されたコーティング特性をもたらすことを示していると考えられる。
【実施例４】
【００４５】
Ｅｘ−Ｖｉｖｏ薬剤組織内濃度
薬剤被覆バルーンカテーテルを、媒体（８０％のデュベッコの改変イーグル培地（Ｄｕｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ ｍｅｄｉａ）；２０％ウシ胎児血清）中、３７℃、４０ｍＬ／分の流動条件下で、体外培養されたブタ動脈内に留置した（１分間の膨張）。留置後、０時間、１時間後および４時間後、動脈をＬＣ−ＭＳによって全薬剤含量について分析した。以下のコーティング製剤：パクリタキセル結晶体（扇状）；パクリタキセル結晶体（棒状）；パクリタキセル／クエン酸アセチルトリブチル混合物（８５／１５ ｗｔ／ｗｔ）−（扇状）；およびパクリタキセル／クエン酸アセチルトリブチル混合物（８５／１５ ｗｔ／ｗｔ）（棒状）をＰｅｂａｘ（登録商標）７２３３バルーン上で試験した。薬剤含量はすべての製剤について約３μｇ／ｍｍ２であった。薬剤組織の結果を図９に示す。
【００４６】
パクリタキセルのみ（棒状）の結晶形態およびパクリタキセル／ＡＴＢＣ（棒状）の結晶形態の双方は、対応するパクリタキセルのみ（扇状）およびパクリタキセル／ＡＴＢＣ（扇状）の形態と比較して、より高い薬剤組織内濃度を示している。留置４時間後において、組織中、約２００〜約６００ｎｇ／ｍｇの薬剤の組織内濃度であった。約３００μｇ／ｍｇ超または約４００μｇ／ｍｇ超を提供する試料は、特に有利であると考えられる。
【００４７】
先の例は、パクリタキセル結晶構造（扇および棒）が微粒子の数および組織内取り込みに影響を与えることを示している。本発明に記載されるような棒状結晶構造は、対照と見なされる比較の市販バルーンと比較して、より少数の粒子と、より高い組織内濃度とをもたらす。蒸気アニーリングによって生成された結晶形態は、バルーンへの良好な付着性、および良好な結晶間の付着性を有する。連続した一体的な非晶質薬剤コーティングの蒸気アニーリングは、薬剤の固相（または半固体）結晶化を生じ、バルーン表面に平行に配向した結晶および堅牢な結晶充填を備えた結晶性コーティングをもたらす。
【００４８】
本発明の装置は、静脈および動脈、例えば冠動脈、腎動脈、回腸動脈（ｉｌｌｉａｃ ａｒｔｅｒｉｅｓ）、頚部動脈および大脳動脈を含む末梢動脈を含む脈管通路内に留置され得る。また前記装置は、動脈、静脈、胆管、尿道、卵管、気管支、気管、食道および前立腺を含むが、これらに限定されない他の身体構造内において有利に用いられてもよい。
【００４９】
いくつかの実施形態において、バルーン上におけるパクリタキセルの薬剤コーティングは、１００〜１０００μｇのパクリタキセル、例えば２００〜８００μｇ、３００〜６００μｇ、または４００〜５００μｇのパクリタキセルを含有する。いくつかの実施形態において、バルーン上における非晶質パクリタキセルの量は、０〜８０μｇ、６０μｇ未満、またはμｇ３０未満であり、残りのものは結晶形である。先のパクリタキセル重量（ｗｔｓ）は、３．０ｍｍ×１６ｍｍのバルーンの有効表面積に基づく。他の大きさについては、単位面積当たりの同一重量の薬剤を提供するための調節を容易に計算することができる。
【００５０】
９０〜９５％エタノールを有する蒸気アニーリング工程において、水分含量は非常に急速な時間枠内で、例えば数分以内に、二水和物結晶形を提供するのに十分である。無水結晶性パクリタキセルを提供することが望まれる場合には、低水分含量を有する溶媒が用いられ得る（例えば２００プルーフのエタノール）。いくつかの実施形態において、バルーン（３．０ｍｍ×１６ｍｍ）上における無水結晶性パクリタキセルの量は、０〜２００μｇ、１００μｇ未満、または５０μｇ未満である。いくつかの実施形態において、バルーン上における結晶性二水和物パクリタキセルの量は、５０〜１０００μｇ、１００〜８００μｇ、２００〜６００μｇ、３００〜５００または３５０〜４５０μｇである。いくつかの実施形態において、コーティング中の非晶質パクリタキセルの画分は、全パクリタキセル重量に基づいて、０〜２５％であり、例えば、約１％、約２％、約３％、約５％、約６％、約８％、約１０％、約１２％、約１５％、約１８％、約２０％、約２２％、または約２５％である。いくつかの実施形態において、無水結晶性パクリタキセルの画分は、全パクリタキセル重量に基づいて、０％〜約９９％であり、例えば１〜９５％、５〜８０％、約１％、約２％、約３％、約５％、約６％、約８％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、または約８０％である。いくつかの実施形態において、二水和物結晶性パクリタキセルの画分は、全パクリタキセル重量に基づいて、１％〜１００％であり、例えば、１〜９９％、５〜９５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％である。
【００５１】
本出願の任意の箇所において挙げられた米国特許文献を含むすべての公開文書は、参照により、余すところなく明示的に本願に援用される。本出願の任意の箇所において挙げられた、いかなる同時係争中の特許出願もまた、参照により、余すところなく明示的に本願に援用される。
【００５２】
上記の例および開示は、例示であり、網羅的なものではないことが意図される。これらの例および記載は、当業者に対して、多くの変形例および別例を示唆するであろう。これらの別例および変形例はすべて特許請求の範囲内に含まれることが意図され、特許請求の範囲では、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は「含むが、それに限定されるものではない」ことを意味する。当業者は、本願に記載した特定の実施形態に対する他の均等物を認識し得、その均等物もまた本願に添付された特許請求の範囲によって包含されることが意図される。さらに、本発明は従属請求項の特徴の他の可能な組み合わせを有する他の実施形態も明確に対象とするものと認識されるべきであるように、従属請求項に示された特定の特徴は本発明の範囲内において他の方法で互いに組み合わせることができる。例えば、請求項を公開する目的のために、管轄内において多数項従属形式が認められる形式である場合には、従属する任意の従属請求項は、そのような従属請求項に引用されるすべての既述事項を有する全ての先行請求項に対して多数項従属形式に書き換えられるものと解釈されるべきである。多数項従属クレーム形式が制限される管轄においては、後続の従属請求項は、それぞれ、以下のそのような従属請求項において列記される特定の請求項以外の、先行の既述事項を有する請求項への従属を形成する単一項従属クレーム形式に書き換えられるものと解釈されるべきである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤を含有するコーティングを上部に有する薬剤送達バルーンを製造する方法であって、前記薬剤は特有な非晶形および結晶形を有し、前記方法は、
ａ）非晶形にある薬剤のコーティングを適用する適用工程と、
ｂ）コーティングされたバルーンをアニーリングして、前記バルーン上に前記薬剤の結晶形を生成する工程と、を含み、
前記適用工程ａ）において、前記薬剤コーティングは、前記アニーリング工程において薬剤結晶の形成を誘発するために核を形成されているバルーン表面に施される、方法。
【請求項２】
前記コーティングされたバルーンは、工程ｂ）において、溶媒蒸気によってアニーリングされる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記溶媒蒸気はアルコールおよび水を含有する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記バルーン表面は、前記薬剤のための核形成剤による処理によって核を形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記バルーン表面は、薬剤コーティングを適用する前に、バルーン材料中の成分のバルーン表面へのブルーミングによって、核を形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ブルーミングは、薬剤コーティングを適用する前に、バルーン表面の前処理によって促進される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記前処理はバルーンの溶媒蒸気アニーリングを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記バルーン材料はポリアミドブロックコポリマーを含む、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記薬剤は賦形剤を有する製剤として装置に適用される、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記賦形剤は、水可溶性ポリマー、糖、造影剤、クエン酸エステル、短鎖モノカルボン酸のグリセロールエステルおよび医薬として許容される塩から成る群のうちの１つである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記アニーリング工程において、前記バルーンはアニーリングチャンバ内に配置され、前記アニーリングチャンバにおいて、前記溶媒蒸気は、前記バルーンが該チャンバに入れられる時点で、前記チャンバの温度および圧力において飽和状態に満たない蒸気圧にある、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
前記チャンバは周囲圧力および周囲温度で維持される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記バルーンは、約５分〜約２４時間の範囲にある時間にわたって前記溶媒蒸気によってアニーリングされる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記アニーリング工程において、前記溶媒蒸気は、約３５〜７５ｍＬ／ｃｍ２の範囲にあるチャンバ容積対溶媒表面積の比を有するアニーリングチャンバ内に提供される、請求項２に記載の方法。
【請求項１５】
前記バルーン表面は、バルーンの表面上の微粒子核形成剤によって核を形成され、前記微粒子核形成剤は約１０ｎｍ〜約２０μｍの寸法範囲にある主要寸法を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記微粒子核形成剤は、約１０粒子／ｍｍ２〜約５０００粒子／ｍｍ２のバルーン上における密度を有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記微粒子核形成剤は、約１００粒子／ｍｍ２〜約２０００粒子／ｍｍ２のバルーン上における密度を有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記薬剤は、パクリタキセル、パクリタキセル類似体および誘導体、ラパマイシン、ラパマイシン類似体および誘導体、エベロリムス、エベロリムス類似体および誘導体、およびそれらの混合物のうちから選択される、請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記薬剤はパクリタキセルである、請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１８に記載の方法によって生成された薬剤送達バルーン。
【請求項２１】
バルーン上にほぼ均一に分散された１００μｍ長未満の平均長の結晶性薬剤粒子の層を備えた薬剤送達バルーン。
【請求項２２】
前記結晶性薬剤粒子は１μｍ〜５０μｍの範囲にある平均長を有する、請求項２１に記載の薬剤送達バルーン。
【請求項２３】
バルーンの表面の少なくとも一部分の上に１００μｍ未満の平均長の結晶性薬剤粒子の層を備えた薬剤送達バルーンであって、前記薬剤粒子は、前記一部分の表面にほぼ平行に稠密に積層されている、薬剤送達バルーン。
【請求項２４】
前記結晶性薬剤粒子の層は、厚さ１０μｍ未満である、請求項２３に記載の薬剤送達バルーン。
【請求項２５】
前記結晶性薬剤粒子の層は、厚さ２μｍ未満である、請求項２３に記載の薬剤送達バルーン。
【請求項２６】
前記薬剤はパクリタキセルである、請求項２０乃至２５のいずれか１項に記載の薬剤送達バルーン。
【請求項２７】
表面上に結晶性パクリタキセルを保持する薬剤送達バルーンであって、前記バルーンは、動脈モデル系を再循環する閉ループで、レーザー粒子計数器によって、５０〜１２５μｍの寸法範囲ビンにおいて計数したときに、バルーンが留置部位へ追従され、該部位で保持され、留置され、除去され、留置後２分間にわたって観察される間の合計４分間に対して、パクリタキセルおよびイオプロミド賦形剤を有する市販の従来技術の対照バルーンの粒子数の５０％未満である粒子数を与えることを特徴とする、バルーン。
【請求項２８】
前記粒子数は、前記対照バルーンに対して約３３％以下である、請求項２７に記載のバルーン。
【請求項２９】
表面上に結晶性パクリタキセルを保持する薬剤送達バルーンであって、前記バルーンは、再循環体外ブタ動脈組織モデルにおいて、少なくとも３００ｎｇ／ｍｇの、送達後４時間の組織中における薬剤の組織中濃度を与えることを特徴とする、バルーン。
【請求項３０】
前記濃度は少なくとも４００ｎｇ／ｍｇである、請求項２９に記載の薬剤送達バルーン。
【請求項３１】
前記薬剤は、賦形剤を有さない製剤として装置に適用される、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
薬剤を含有するコーティングを上部に有する薬剤送達バルーンを製造する方法であって、前記薬剤は特有な非晶形および結晶形を有し、前記方法は、
ａ）非晶形にある薬剤のコーティングを適用する適用工程と、
ｂ）コーティングされたバルーンをアニーリングして、前記バルーン上に薬剤の結晶形を生成する工程と、を含み、
前記適用工程ａ）において、前記薬剤コーティングは、前記アニーリング工程において薬剤結晶の制御された分散を提供するように核を形成されているバルーン表面に施される、方法。
【請求項３３】
前記コーティングされたバルーンは、工程ｂ）において、溶媒蒸気によってアニーリングされる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記溶媒蒸気はアルコールおよび水を含有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記バルーン表面は前記薬剤のための核形成剤による処理によって核を形成される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記バルーン表面は、薬剤コーティングを適用する前に、バルーン材料中の成分のバルーン表面へのブルーミングによって、核を形成される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
前記ブルーミングは、薬剤コーティングを適用する前に、バルーン表面の前処理によって促進される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記前処理はバルーンの溶媒蒸気アニーリングを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記バルーン材料はポリアミドブロックコポリマーを含む、請求項３２乃至３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記薬剤は賦形剤を有する製剤として装置に適用される、請求項３２乃至３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記賦形剤は、水可溶性ポリマー、糖、造影剤、クエン酸エステル、短鎖モノカルボン酸のグリセロールエステルおよび医薬として許容される塩から成る群のうちの１つである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記アニーリング工程において、前記バルーンはアニーリングチャンバ内に配置され、前記アニーリングチャンバにおいて、前記溶媒蒸気は、前記バルーンが該チャンバに入れられる時点で、前記チャンバの温度および圧力において飽和状態に満たない蒸気圧にある、請求項３３に記載の方法。
【請求項４３】
前記チャンバは周囲圧力および周囲温度で維持される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記バルーンは、約５分〜約２４時間の範囲にある時間にわたって前記溶媒蒸気によってアニーリングされる、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記アニーリング工程において、前記溶媒蒸気は、約３５〜７５ｍＬ／ｃｍ２の範囲にあるチャンバ容積対溶媒表面積の比を有するアニーリングチャンバ内に提供される、請求項３３に記載の方法。
【請求項４６】
前記バルーン表面は、バルーンの表面上の微粒子核形成剤によって核を形成され、前記微粒子核形成剤は、約１０ｎｍ〜約２０μｍの寸法範囲にある主要寸法を有する、請求項３２に記載の方法。
【請求項４７】
前記微粒子核形成剤は、約１０粒子／ｍｍ２〜約５０００粒子／ｍｍ２のバルーン上における密度を有する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記微粒子核形成剤は、約１００粒子／ｍｍ２〜約２０００粒子／ｍｍ２のバルーン上における密度を有する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記薬剤は、パクリタキセル、パクリタキセル類似体および誘導体、ラパマイシン、ラパマイシン類似体および誘導体、エベロリムス、エベロリムス類似体および誘導体、およびそれらの混合物のうちから選択される、請求項３２乃至４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記薬剤はパクリタキセルである、請求項３２乃至４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
請求項３２に記載の方法によって生成された薬剤送達バルーン。
【請求項１】
薬剤を含有するコーティングを上部に有する薬剤送達バルーンを製造する方法であって、前記薬剤は特有な非晶形および結晶形を有し、前記方法は、
ａ）非晶形にある薬剤のコーティングを適用する適用工程と、
ｂ）コーティングされたバルーンをアニーリングして、前記バルーン上に前記薬剤の結晶形を生成する工程と、を含み、
前記適用工程ａ）において、前記薬剤コーティングは、前記アニーリング工程において薬剤結晶の形成を誘発するために核を形成されているバルーン表面に施される、方法。
【請求項２】
前記コーティングされたバルーンは、工程ｂ）において、溶媒蒸気によってアニーリングされる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記溶媒蒸気はアルコールおよび水を含有する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記バルーン表面は、前記薬剤のための核形成剤による処理によって核を形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記バルーン表面は、薬剤コーティングを適用する前に、バルーン材料中の成分のバルーン表面へのブルーミングによって、核を形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ブルーミングは、薬剤コーティングを適用する前に、バルーン表面の前処理によって促進される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記前処理はバルーンの溶媒蒸気アニーリングを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記バルーン材料はポリアミドブロックコポリマーを含む、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記薬剤は賦形剤を有する製剤として装置に適用される、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記賦形剤は、水可溶性ポリマー、糖、造影剤、クエン酸エステル、短鎖モノカルボン酸のグリセロールエステルおよび医薬として許容される塩から成る群のうちの１つである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記アニーリング工程において、前記バルーンはアニーリングチャンバ内に配置され、前記アニーリングチャンバにおいて、前記溶媒蒸気は、前記バルーンが該チャンバに入れられる時点で、前記チャンバの温度および圧力において飽和状態に満たない蒸気圧にある、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
前記チャンバは周囲圧力および周囲温度で維持される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記バルーンは、約５分〜約２４時間の範囲にある時間にわたって前記溶媒蒸気によってアニーリングされる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記アニーリング工程において、前記溶媒蒸気は、約３５〜７５ｍＬ／ｃｍ２の範囲にあるチャンバ容積対溶媒表面積の比を有するアニーリングチャンバ内に提供される、請求項２に記載の方法。
【請求項１５】
前記バルーン表面は、バルーンの表面上の微粒子核形成剤によって核を形成され、前記微粒子核形成剤は約１０ｎｍ〜約２０μｍの寸法範囲にある主要寸法を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記微粒子核形成剤は、約１０粒子／ｍｍ２〜約５０００粒子／ｍｍ２のバルーン上における密度を有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記微粒子核形成剤は、約１００粒子／ｍｍ２〜約２０００粒子／ｍｍ２のバルーン上における密度を有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記薬剤は、パクリタキセル、パクリタキセル類似体および誘導体、ラパマイシン、ラパマイシン類似体および誘導体、エベロリムス、エベロリムス類似体および誘導体、およびそれらの混合物のうちから選択される、請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記薬剤はパクリタキセルである、請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１８に記載の方法によって生成された薬剤送達バルーン。
【請求項２１】
バルーン上にほぼ均一に分散された１００μｍ長未満の平均長の結晶性薬剤粒子の層を備えた薬剤送達バルーン。
【請求項２２】
前記結晶性薬剤粒子は１μｍ〜５０μｍの範囲にある平均長を有する、請求項２１に記載の薬剤送達バルーン。
【請求項２３】
バルーンの表面の少なくとも一部分の上に１００μｍ未満の平均長の結晶性薬剤粒子の層を備えた薬剤送達バルーンであって、前記薬剤粒子は、前記一部分の表面にほぼ平行に稠密に積層されている、薬剤送達バルーン。
【請求項２４】
前記結晶性薬剤粒子の層は、厚さ１０μｍ未満である、請求項２３に記載の薬剤送達バルーン。
【請求項２５】
前記結晶性薬剤粒子の層は、厚さ２μｍ未満である、請求項２３に記載の薬剤送達バルーン。
【請求項２６】
前記薬剤はパクリタキセルである、請求項２０乃至２５のいずれか１項に記載の薬剤送達バルーン。
【請求項２７】
表面上に結晶性パクリタキセルを保持する薬剤送達バルーンであって、前記バルーンは、動脈モデル系を再循環する閉ループで、レーザー粒子計数器によって、５０〜１２５μｍの寸法範囲ビンにおいて計数したときに、バルーンが留置部位へ追従され、該部位で保持され、留置され、除去され、留置後２分間にわたって観察される間の合計４分間に対して、パクリタキセルおよびイオプロミド賦形剤を有する市販の従来技術の対照バルーンの粒子数の５０％未満である粒子数を与えることを特徴とする、バルーン。
【請求項２８】
前記粒子数は、前記対照バルーンに対して約３３％以下である、請求項２７に記載のバルーン。
【請求項２９】
表面上に結晶性パクリタキセルを保持する薬剤送達バルーンであって、前記バルーンは、再循環体外ブタ動脈組織モデルにおいて、少なくとも３００ｎｇ／ｍｇの、送達後４時間の組織中における薬剤の組織中濃度を与えることを特徴とする、バルーン。
【請求項３０】
前記濃度は少なくとも４００ｎｇ／ｍｇである、請求項２９に記載の薬剤送達バルーン。
【請求項３１】
前記薬剤は、賦形剤を有さない製剤として装置に適用される、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
薬剤を含有するコーティングを上部に有する薬剤送達バルーンを製造する方法であって、前記薬剤は特有な非晶形および結晶形を有し、前記方法は、
ａ）非晶形にある薬剤のコーティングを適用する適用工程と、
ｂ）コーティングされたバルーンをアニーリングして、前記バルーン上に薬剤の結晶形を生成する工程と、を含み、
前記適用工程ａ）において、前記薬剤コーティングは、前記アニーリング工程において薬剤結晶の制御された分散を提供するように核を形成されているバルーン表面に施される、方法。
【請求項３３】
前記コーティングされたバルーンは、工程ｂ）において、溶媒蒸気によってアニーリングされる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記溶媒蒸気はアルコールおよび水を含有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記バルーン表面は前記薬剤のための核形成剤による処理によって核を形成される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記バルーン表面は、薬剤コーティングを適用する前に、バルーン材料中の成分のバルーン表面へのブルーミングによって、核を形成される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
前記ブルーミングは、薬剤コーティングを適用する前に、バルーン表面の前処理によって促進される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記前処理はバルーンの溶媒蒸気アニーリングを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記バルーン材料はポリアミドブロックコポリマーを含む、請求項３２乃至３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記薬剤は賦形剤を有する製剤として装置に適用される、請求項３２乃至３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記賦形剤は、水可溶性ポリマー、糖、造影剤、クエン酸エステル、短鎖モノカルボン酸のグリセロールエステルおよび医薬として許容される塩から成る群のうちの１つである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記アニーリング工程において、前記バルーンはアニーリングチャンバ内に配置され、前記アニーリングチャンバにおいて、前記溶媒蒸気は、前記バルーンが該チャンバに入れられる時点で、前記チャンバの温度および圧力において飽和状態に満たない蒸気圧にある、請求項３３に記載の方法。
【請求項４３】
前記チャンバは周囲圧力および周囲温度で維持される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記バルーンは、約５分〜約２４時間の範囲にある時間にわたって前記溶媒蒸気によってアニーリングされる、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記アニーリング工程において、前記溶媒蒸気は、約３５〜７５ｍＬ／ｃｍ２の範囲にあるチャンバ容積対溶媒表面積の比を有するアニーリングチャンバ内に提供される、請求項３３に記載の方法。
【請求項４６】
前記バルーン表面は、バルーンの表面上の微粒子核形成剤によって核を形成され、前記微粒子核形成剤は、約１０ｎｍ〜約２０μｍの寸法範囲にある主要寸法を有する、請求項３２に記載の方法。
【請求項４７】
前記微粒子核形成剤は、約１０粒子／ｍｍ２〜約５０００粒子／ｍｍ２のバルーン上における密度を有する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記微粒子核形成剤は、約１００粒子／ｍｍ２〜約２０００粒子／ｍｍ２のバルーン上における密度を有する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記薬剤は、パクリタキセル、パクリタキセル類似体および誘導体、ラパマイシン、ラパマイシン類似体および誘導体、エベロリムス、エベロリムス類似体および誘導体、およびそれらの混合物のうちから選択される、請求項３２乃至４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記薬剤はパクリタキセルである、請求項３２乃至４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
請求項３２に記載の方法によって生成された薬剤送達バルーン。
【図１】
【図２】
【図３ａ】
【図３ｂ】
【図５ａ】
【図５ｂ】
【図６ａ】
【図６ｂ】
【図６ｃ】
【図７ａ】
【図７ｂ】
【図４】
【図５ｃ】
【図８ａ】
【図８ｂ】
【図８ｃ】
【図９】
【図２】
【図３ａ】
【図３ｂ】
【図５ａ】
【図５ｂ】
【図６ａ】
【図６ｂ】
【図６ｃ】
【図７ａ】
【図７ｂ】
【図４】
【図５ｃ】
【図８ａ】
【図８ｂ】
【図８ｃ】
【図９】
【公表番号】特表２０１２−５３３３３８（Ｐ２０１２−５３３３３８Ａ）
【公表日】平成２４年１２月２７日（２０１２．１２．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２０６４６（Ｐ２０１２−５２０６４６）
【出願日】平成２２年６月１４日（２０１０．６．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３８５３２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００８３９３
【国際公開日】平成２３年１月２０日（２０１１．１．２０）
【出願人】（５０６１９２６５２）ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッド (172)
【氏名又は名称原語表記】ＢＯＳＴＯＮ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ ＳＣＩＭＥＤ，ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１２月２７日（２０１２．１２．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月１４日（２０１０．６．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３８５３２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００８３９３
【国際公開日】平成２３年１月２０日（２０１１．１．２０）
【出願人】（５０６１９２６５２）ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッド (172)
【氏名又は名称原語表記】ＢＯＳＴＯＮ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ ＳＣＩＭＥＤ，ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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