新規なピペラジン、ピペリジン及び１，２，５，６−テトラヒドロピリジン化合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物
【課題】 ドーパミン受容体のうち、Ｄ2 受容体よりもＤ4 受容体に高い選択性を有するために、Ｄ2 リガンドに見られる副作用の少ない、ドーパミン作用系の機能不全の治療に有効な新規化合物、その製法及びそれを含有する医薬組成物を提供する。
【解決手段】 式（Ｉ）：
【化５２】
（式中、Ａ−Ｂは、ＣＨ2 −ＣＨ、ＣＨ＝Ｃ又はＣＨ2 −Ｎ；ｎはゼロ又は１−６の整数；Ｄは、置換又は非置換のベンゾシクロブタニル、ベンゾシクロペンタニル、ナフチルなど；Ｅは、２，２−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イルなどである）で示される化合物、その製法及びそれを含有する医薬組成物。
【解決手段】 式（Ｉ）：
【化５２】
（式中、Ａ−Ｂは、ＣＨ2 −ＣＨ、ＣＨ＝Ｃ又はＣＨ2 −Ｎ；ｎはゼロ又は１−６の整数；Ｄは、置換又は非置換のベンゾシクロブタニル、ベンゾシクロペンタニル、ナフチルなど；Ｅは、２，２−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イルなどである）で示される化合物、その製法及びそれを含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なピペラジン、ピペリジン及び１，２，５，６−テトラヒドロピリジン化合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
【課題を解決するための手段】本発明はより詳しくは、式（Ｉ）：
【０００３】
【化９】
【０００４】〔式中、Ａ−Ｂは、ＣＨ2 −ＣＨ、ＣＨ＝Ｃ又はＣＨ2 −Ｎを表し；ｎは、ゼロ又は１〜６の整数を表し；Ｄは、下記式：
【０００５】
【化１０】
【０００６】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は、同一か又は異なり、各々水素若しくはハロゲン原子、１〜５個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖アルキル若しくはアルコキシ基、又はヒドロキシ基を表す）で示される二環系の１つを表し；そしてＥは、下記式：
【０００７】
【化１１】
【０００８】で示される複素環の１つを表すが、Ｄが、下記式：
【０００９】
【化１２】
【００１０】を表すとき、Ｅは、下記式：
【００１１】
【化１３】
【００１２】を表すことはない〕で示される化合物に関する。
【００１３】不斉炭素原子の存在は、本発明の分子がラセミ混合物又はラセミ化合物及び光学異性体又はエナンチオマーの形で存在することを意味し、これらも本発明に含まれる。更に、本発明の化合物は、薬学的に許容しうる酸と共に、鉱酸塩又は有機酸塩を形成してもよく、本発明はこれらにも関連する。
【００１４】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ドーパミン作用系は、この系の活動亢進（例えば、精神分裂症など）又は活動低下（例えば、パーキンソン病など）のいずれかに関連する多くの中枢神経系の疾患に関連する。抑鬱、衝動障害及び記憶障害も、その病因においてドーパミンの果す役割が証明されている病気に属する。今日まで、これらの病気の治療は、Ｄ2 ドーパミン作用遮断薬（活動亢進に関連した疾患に対して）及びＤ2 ドーパミン作用賦活剤（活動低下に関連した疾患に対して）により確実になされてきた。しかし、Ｄ2 ドーパミン受容体遮断薬である従来の神経弛緩薬は多くの副作用（遅発性ジスキネジア、悪性神経弛緩症候群、高プロラクチン血症及び無月経）を有する。更に、Ｄ2 ドーパミン受容体刺激薬は、悪心及びやっかいな運動及び心血管系の副作用を引き起こす。最近、既に公知のＤ1 及びＤ2 受容体に加えて、３つの他のドーパミン受容体が発見された：即ちＤ3 （P. Sokoloff ら, Nature, 1990, 347, 147）、Ｄ4 （Van Tol ら, Nature, 1991, 350, 610）及びＤ5（Sunhara ら, Nature, 1991, 350, 614）である。本発明はより詳しくは、他のドーパミン受容体、特にＤ2 受容体よりもＤ4 受容体に高い選択性を有する（したがって、下垂体や大脳核構造（basal ganglia structure)にはＤ4 受容体が相対的に少ないため、及び同時にＤ2 リガンドの公知のような副作用がないため、これらの生成物は治療上有用である）、Ｄ4 受容体作用性又は拮抗性リガンドに関する。
【００１５】大脳皮質のドーパミン作用性伝達の増加が精神分裂症の脱落症状の治療に重要な役割を担うことにも言及しなければならない。本発明に最も近い先行技術は、１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ピペラジン化合物に関するもので、米国特許明細書第5 242 925 号（セロトニン作用薬／拮抗薬）、EP特許 0 300 908（抗不整脈薬）、EP特許 0 072 960及びEP特許 0 072 961（抗アレルギー薬）に記載されている。これらの特許明細書は、本発明の目的を達成する化合物をどこにも含んでおらず、また示唆してもいない。したがって、これらは本出願の特許性に影響を与えることはない。
【００１６】即ち本発明の化合物は、化学構造のみでなく、薬理学的及び治療活性の点においても、先行技術の化合物とは異なる。これらの活性は以下の試験により証明された：
【００１７】インビトロ（試験管内）
クローン化したヒトＤ2 及びＤ4 受容体結合試験及びインビボ（生体内）
ａ）薬理学的モデルを使用して：下記組織におけるドーパミン合成（代謝回転）試験：前頭皮質（メソ皮質性経路（mesocortical pathway））、側坐核及び嗅結節（メソ辺縁性経路（mesolimbic pathway））、線条体（黒線条体性経路（nigrostriatal pathway)）。機能的ドーパミン作用拮抗物質は、これらの組織におけるドーパミンの合成を上昇させる。
上述の組織における透析試験：この試験において、本発明の化合物は、ドーパミン作用性、ノルアドレナリン作用性又はセロトニン作用性活性に及ぼすこれらの効果の関数として特徴付けられる。側坐核や線条体に比較して前頭皮質におけるドーパミンの放出が選択的に上昇することにより、抗抑鬱、抗精神病及び向記憶型（pro-mnesic type)の治療効果の予測が可能になる。上記活性は確認された。
ｂ）治療モデルを使用して：及び特に以下の試験を用いて：マウスにおいてアポモルヒネにより誘発した垂直化（verticalisation)の阻害（抗精神病性）
隔離したマウスにおける攻撃性の阻害（抗衝動性及び抗不安性）。
【００１８】他方では、副作用のないことが、特に、ラットにおける強直症誘発試験において作用がないことにより証明された。
【００１９】このようにＤ4 受容体の選択的リガンドとしてのこれらの活性において、本発明の化合物は、ドーパミン作用系の機能不全の予防、又はこれに関連した疾患において使用することができる。より詳しくは、衝動障害及び記憶障害の治療における抗精神病薬及び抗抑鬱薬、及び抗不安薬としてのこれらの有用性が、上述の試験におけるこれらの活性に関して特許請求されている。
【００２０】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、この方法は、式（II）：
【００２１】
【化１４】
【００２２】（式中、Ａ−Ｂ及びＥは、上記に定義したとおりである）で示される化合物を、式（III)：Ｄ−（ＣＨ2)n −Ｘ （III)（式中、ｎ及びＤは、上記に定義したとおりであり；そしてＸは、ハロゲン原子又はメシルオキシ若しくはトシルオキシ基を表す）で示される化合物と縮合させることを特徴とする。
【００２３】この縮合は、例えば、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、トルエン、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドのような適切な溶媒中で、反応中に生成する酸の受容体の存在下で、２０〜１５０℃の温度で特に適切に行われる。受容体としては、例えば、炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、又はトリエチルアミンのような三級アミンを使用することができる。
【００２４】更に、ｎがゼロ以外の意味を有する式（Ｉ）の化合物、即ちより正確には式（Ｉ′）：
【００２５】
【化１５】
【００２６】（式中、Ａ−Ｂ、Ｄ及びＥは、上記に定義したとおりであり；そしてｎ′は、１〜６の整数を表す）に対応する化合物もまた、上記方法の変法により製造され、この方法は、上記と同義の式（II）の化合物を、式（IV）：Ｄ−（ＣＨ2)n'-1−ＣＯ2 Ｈ （IV）
（式中、Ｄ及びｎ′は、上記に定義したとおりである）で示される化合物と縮合させ、得られた式（Ｖ）：
【００２７】
【化１６】
【００２８】（式中、Ａ−Ｂ、Ｄ、Ｅ及びｎ′は、上記に定義したとおりである）で示されるアミドを還元することを特徴とする。
【００２９】化合物（II）と（IV）の縮合は、例えば、塩化メチレンのような適切な溶媒中で、カルボニルジイミダゾールの存在下で特に適切に行われる。
【００３０】アミド（Ｖ）の還元は、エーテル又はテトラヒドロフラン中のリチウムアルミニウムヒドリドにより、あるいはテトラヒドロフラン中のボラン−ジメチルスルフィドか、又はレッドＡｌ（Red Al）（登録商標）のようなトルエン中のナトリウムアルコキシアルミノヒドリドにより、有利に行われる。
【００３１】化合物（Ｉ′）の製造方法もまた、本発明に含まれる。
【００３２】更に、式（Ｖ）のアミドは、新規な中間体化合物であり、これ自体本発明の一部を形成する。
【００３３】式（II）、（III)及び（IV）の出発物質は、公知の化合物であるか、又は以下の実施例に具体的に示されるような公知の方法により公知の化合物から調製される化合物である。
【００３４】式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容しうる酸との塩を生成する。これらの塩も本発明に含まれる。
【００３５】本発明はまた、適切な薬学的賦形剤（例えば、グルコース、ラクトース、タルク、エチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム又はココアバターなど）と混合した、又はこれらと一緒にした、一般式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩を活性成分として含む医薬組成物に関する。こうして得られた医薬組成物は、一般に、投薬形態として提供され、０．１〜１００mgの活性成分を含有することができる。これらは、例えば、錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル剤、注射用又は飲用液剤の形で、問題の症例に依存して、経口、直腸内又は非経口経路により、０．１〜１００mgの活性成分の用量を１日に１〜３回投与することができる。
【００３６】以下の実施例は、本発明を例示するものであり、融点はコフラー（Kofler）ホットプレートで測定し（Ｋ）、必要な場合は顕微鏡下で行った（Ｍ．Ｋ．）。
【００３７】実施例１１−（ベンゾシクロブタン−１−イルメチル）−４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）ピペラジン
【００３８】
【化１７】
【００３９】１−ヒドロキシメチルベンゾシクロブタントシレート２．２６ｇ（７．８×１０-3mol)、４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）ピペラジン１．７ｇ（７．８×１０-3mol)及びＫ2 ＣＯ3 ２．１６ｇ（１５．６×１０-3mol)をメチルイソブチルケトン５０ml中で混合した。混合物を１００℃で８時間加熱し、次に冷却した。混合物を濃縮して、残渣を水と酢酸エチル中にとった。分離を行い、次に有機相を１N のＨＣｌで抽出した。水相を１N のＮａＯＨで塩基性にして、次に塩化メチレンで抽出してＭｇＳＯ4 で乾燥した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ：９５／５）により精製した。標題化合物に相当する油状物１ｇ（収率＝３８％）を得て、アセトニトリル中で二塩酸塩を調製した。融点２４２〜２４５℃。
【００４０】実施例２４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）−１−（インダン−２−イル）ピペラジン
【００４１】
【化１８】
【００４２】１−ヒドロキシメチルベンゾシクロブタントシレートの代わりにインダン−２−オールトシレートを使用した他は、実施例１と同じ方法で調製した。得られた標題化合物は１８３〜１８５℃で融解した。
【００４３】実施例３１−〔２−（ベンゾシクロブタン−１−イル）エチル〕−４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジン
【００４４】
【化１９】
【００４５】メチルイソブチルケトン３３ml中の４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジン（調製例１）２．２１ｇ（８．２mmol）、２−（ベンゾシクロブタン−１−イル）−１−ブロモエタン１．７２ｇ（８．２mmol）及び炭酸ナトリウム３．４８ｇ（３２．８mmol）を還流しながら１４時間加熱した。全体を蒸発乾固し、酢酸エチル２００mlと１N 水酸化ナトリウム溶液１００ml中にとり、デカントし、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液１００mlで洗浄した。ＭｇＳＯ4 で乾燥して溶媒を留去後、得られた残渣をシリカのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ：９８／２）に付して、目的生成物２．１ｇを得た。エタノール中の２％フマル酸溶液を添加することにより、標題化合物のフマル酸塩１．７ｇを得た。融点１９３〜１９４℃。
【００４６】実施例４１−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）−４−〔２−（ナフタ−１−イル）エチル〕ピペラジン
【００４７】
【化２０】
【００４８】２−（ベンゾシクロブタン−１−イル）−１−ブロモエタンの代わりに２−（ナフタ−１−イル）−１−ブロモエタンを使用した他は、実施例３の生成物と同じ方法で調製した。生じた標題化合物のフマル酸塩は、エタノールから再結晶後１７７〜１７９℃で融解した。
【００４９】実施例５４−〔２−（ベンゾシクロヘプタン−１−イル）エチル〕−１−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジン
【００５０】
【化２１】
【００５１】２−（ベンゾシクロブタン−１−イル）−１−ブロモエタンの代わりに２−（ベンゾシクロヘプタン−１−イル）エタノールメシレートを使用した他は、実施例３の生成物と同じ方法で調製した。生じた標題化合物のフマル酸塩は、エタノールから再結晶後２２５〜２２７℃で融解した。
【００５２】実施例６４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）−１−（インダン−２−イルメチル）ピペラジン
【００５３】
【化２２】
【００５４】工程１：「アミド」
カルボニルジイミダゾール４．９ｇ（２９．５mmol）を、塩化メチレン５０mlに溶解したインダン−２−イルカルボン酸４．９ｇ（２９．５mmol）に一度に添加した。この反応物を、ガス発生の停止後１時間放置して接触させ、次に塩化メチレン５０mlに溶解した４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）ピペラジン６．４ｇ（２９．５mmol）を急速に滴下した。この反応物を一晩放置して接触させ、分液ロートに移し、１N のＨＣｌで抽出した。酸性相を塩基性にして冷却し、酢酸エチルで抽出した。目的のアミド８．３ｇ（収率＝６９％）を得て、これを精製することなく使用した。
【００５５】工程２：標題化合物ＴＨＦ１００ml中の上記で得られたアミド８ｇ（２１．９mmol）の溶液を、ＴＨＦ３０mlに懸濁したＬｉＡｌＨ4 ０．８ｇ中に注ぎ入れた。この反応物を一晩放置して接触させ、混合物を、Ｈ2 Ｏ（０．５４ml）、２０％ＮａＯＨ（０．４４ml）及びＨ2 Ｏ（２ml）で連続的に分解した。沈殿物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、溶媒を留去して、目的生成物に相当する油状物を得た。アセトニトリルに溶解したこの塩基にエーテル性塩化水素をゆっくり添加することにより、標題化合物の二塩酸塩１．５ｇを得た。融点：２２０〜２２２℃。
【００５６】実施例７１−（インダン−２−イルメチル）−４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジン
【００５７】
【化２３】
【００５８】工程１で、４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）ピペラジンの代わりに４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジン（調製例１）を使用した他は、実施例６の生成物と同じ方法で、標題化合物を得た。エーテルに溶解したこの塩基にエーテル性塩化水素をゆっくり添加することにより得られた標題化合物の塩酸塩は、２０１〜２０４℃で融解した。
【００５９】実施例８４−〔２−（ベンゾシクロヘプタ−１−エン−１−イル）エチル〕−１−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジン
【００６０】
【化２４】
【００６１】工程１で、４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）ピペラジンの代わりに４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジンを使用し、インダン−２−イルカルボン酸の代わりに２−（ベンゾシクロヘプタ−１−エン−１−イル）酢酸を使用した他は、実施例６の生成物と同じ方法で得た。標題化合物のフマル酸塩は、エタノールから再結晶後２０７〜２０９℃で融解した。
【００６２】実施例９１−〔２−（ベンゾシクロブタン−１−イル）エチル〕−４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）ピペラジン
【００６３】
【化２５】
【００６４】工程１：「アミド」
インダン−２−イルカルボン酸の代わりにベンゾシクロブタン−１−イル酢酸を使用した他は、実施例６の工程１と同様に行った。
【００６５】工程２：標題化合物ボラン−硫化ジメチル７．９２ml（７９．２mmol）を、無水ＴＨＦ１５０ml中の上記で得られたアミド７．９mmolに滴下した。全体を還流しながら６時間加熱した。室温に戻した後、メタノール１６mlを滴下し、次に還流しながら３時間加熱することにより、混合物を分解した。溶媒の留去後、標題化合物に相当する油状物（収率＝９３％）を得た。塩酸塩は２００〜２０４℃で融解した。
【００６６】実施例１０１−〔３−（ベンゾシクロブタン−１−イル）プロピル〕−４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）ピペラジン
【００６７】
【化２６】
【００６８】インダン−２−イルカルボン酸の代わりに３−（ベンゾシクロブタン−１−イル）プロピオン酸を用いた他は、実施例６の工程１の方法を使用し、実施例９の標題化合物と同じ方法でアミドを調製した（収率＝７９％）。二塩酸塩は１９６〜１９９℃で融解した。
【００６９】実施例１１４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）−１−（インダン−２−イルメチル）ピペリジン
【００７０】
【化２７】
【００７１】工程１：「アミド」
４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）ピペラジンの代わりに４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）ピペリジン（調製例２）を使用した他は、実施例６の工程１と同様に行った。ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＣＯＯＣ2 Ｈ5 （９５／５）混合物よりなる溶離液によるシリカのフラッシュクロマトグラフィー後、目的のアミドを収率６１％で得た。
【００７２】工程２：標題化合物実施例９の工程２と同様に行った。標題化合物の二塩酸塩は２１８〜２２０℃で融解した（収率＝４２％）。
【００７３】実施例１２１−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）−４−〔２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エチル〕ピペラジン
【００７４】
【化２８】
【００７５】１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル酢酸と４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジンから出発して、実施例９に記載したように調製した。標題化合物のフマル酸塩は、エタノールから再結晶後２１９〜２２０℃で融解した。
【００７６】実施例１３１−（２，３−ジヒドロ−５−エトキシベンゾフラン−６−イル）−４−（インダン−２−イルメチル）ピペラジン
【００７７】
【化２９】
【００７８】４−（２，３−ジヒドロ−５−エトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジン（調製例４）から出発して、実施例９に記載したように調製した。標題化合物のフマル酸塩は１８３〜１８５℃で融解した（エタノール）。
【００７９】実施例１４１−〔３−（ベンゾシクロブタン−１−イル）プロピル〕−４−（ベンゾ−１，５−ジオキセピン−７−イル）ピペラジン
【００８０】
【化３０】
【００８１】３−（ベンゾシクロブタン−１−イル）プロピオン酸と４−（ベンゾ−１，５−ジオキセピン−７−イル）ピペラジンから出発して、実施例９に記載したように調製した。標題化合物のフマル酸塩は１６８〜１７０℃で融解した（エタノール）。
【００８２】実施例１５４−（ベンゾ−１，５−ジオキセピン−７−イル）−１−（インダン−２−イルメチル）ピペラジン
【００８３】
【化３１】
【００８４】４−（ベンゾ−１，５−ジオキセピン−７−イル）ピペラジンから出発して、実施例９に記載したように調製した。標題化合物の半フマル酸塩は１７９〜１８１℃で融解した（エタノール）。
【００８５】実施例１６４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イルメチル）−１−（インダン−２−イルメチル）ピペラジン
【００８６】
【化３２】
【００８７】４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イルメチル）ピペラジンから出発して、実施例９に記載したように調製した。標題化合物の二フマル酸塩は２１７〜２２０℃で融解した（エタノール）。
【００８８】実施例１７４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエン−５−イルメチル）ピペラジン
【００８９】
【化３３】
【００９０】４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエン−５−イルカルボン酸と４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジンから出発して、実施例９に記載したように調製した。標題化合物のフマル酸塩は１９８〜２００℃で融解した（エタノール）。
【００９１】実施例１８１−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）−４−〔２−（ナフタ−１−イル）エチル〕ピペラジン
【００９２】
【化３４】
【００９３】ナフタ−１−イル酢酸から出発して、実施例９に記載したように調製した。標題化合物の二塩酸塩は２２３〜２３２℃で融解した（メタノール）。
【００９４】実施例１９１−（シクロペンタ〔ｂ〕チエン−５−イルメチル）−４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジン
【００９５】
【化３５】
【００９６】（シクロペンタ〔ｂ〕チエン−５−イル）カルボン酸（調製例８）と４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジンから出発して、実施例９に記載したように調製した。標題化合物のフマル酸塩は１８６〜１９０℃で融解した（エタノール）。
【００９７】実施例２０１−（シクロペンタ〔ｃ〕チエン−５−イルメチル）−４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジン
【００９８】
【化３６】
【００９９】（シクロペンタ〔ｃ〕チエン−５−イル）カルボン酸（調製例７）と４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジンから出発して、実施例９に記載したように調製した。標題化合物は１５６〜１５８℃で融解した。
【０１００】実施例２１４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）−１−〔２−（ナフタ−１−イル）エチル〕ピペリジン
【０１０１】
【化３７】
【０１０２】工程１でインダン−２−イルカルボン酸の代わりにナフタ−１−イル酢酸を使用した他は、実施例１１に記載したように調製した。標題化合物の塩酸塩は２２０〜２２３℃で融解した（シアン化メチル）。
【０１０３】実施例２２１−（アセナフテン−１−イルメチル）−４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジン
【０１０４】
【化３８】
【０１０５】アセナフテン−１−イルカルボン酸と４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジンから出発して、実施例９に記載したように調製した。標題化合物のフマル酸塩は２２６〜２２８℃で融解した（エタノール）。
【０１０６】実施例２３４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）−１−（インダン−２−イルメチル）ピペラジン
【０１０７】
【化３９】
【０１０８】４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）ピペラジン（調製例５）から出発して、実施例９に記載したように調製した。標題化合物のフマル酸塩は１７６〜１７８℃で融解した（エタノール）。
【０１０９】実施例２４４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イルメチル）ピペラジン
【０１１０】
【化４０】
【０１１１】１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イルカルボン酸から出発して、実施例９に記載したように調製した。標題化合物の塩酸塩は２２６〜２２９℃で融解した（メタノール）。
【０１１２】実施例２５４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イルメチル）ピペラジン
【０１１３】
【化４１】
【０１１４】１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イルカルボン酸と４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジンから出発して、実施例９に記載したように調製した。標題化合物のフマル酸塩は２１９〜２２１℃で融解した（エタノール）。
【０１１５】実施例２６１−（アセナフテン−１−イルメチル）−４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）ピペラジン
【０１１６】
【化４２】
【０１１７】アセナフテン−１−イルカルボン酸から出発して、実施例９に記載したように調製した。標題化合物の塩酸塩は１９２〜１９６℃で融解した（エーテル）。
【０１１８】実施例２７：１−（インダン−２−イルメチル）−４−（８−メトキシベンゾ−１，５−ジオキセピン−７−イル）ピペラジン
【０１１９】
【化４３】
【０１２０】４−（８−メトキシベンゾ−１，５−ジオキセピン−７−イル）ピペラジン（調製６）から出発して、実施例９に記載したように調製した。標題化合物は１２０〜１２２℃で融解した（エタノール）。
【０１２１】実施例２８：４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−（インダン−２−イルメチル）ピペラジン
【０１２２】
【化４４】
【０１２３】４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジンから出発して、実施例９に記載したように調製した。標題化合物のフマル酸塩は１８０〜１８２℃で融解した（エタノール）。
【０１２４】実施例２９：４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）−１−（インダン−１−イルメチル）ピペラジン
【０１２５】
【化４５】
【０１２６】インダン−１−イルカルボン酸と４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジンから出発して、実施例９に記載したように調製した。標題化合物のフマル酸塩は１９５〜１９７℃で融解した（エタノール）。
【０１２７】実施例３０：４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−１−（インダン−２−イルメチル）ピペラジン
【０１２８】
【化４６】
【０１２９】４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）ピペラジンから出発して、実施例９に記載したように調製した。標題化合物の半フマル酸塩は１７１〜１７３℃で融解した（エタノール）。
【０１３０】実施例３１：４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）−１−（インダン−２−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
【０１３１】
【化４７】
【０１３２】工程１：「アミド」
４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）ピペラジンの代わりに４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（調製例３）を使用した他は、実施例６の工程１と同様に実施した。
【０１３３】工程２：標題化合物トルエン中の３．５M のレッドＡｌ（Red-Al）（登録商標）４．４ml（１５．８mmol）を、トルエン６０ml中の上記で調製したアミド１．９ｇ（５．２mmol）の溶液中に滴下した。全体を５０℃で２時間加熱して、次に室温で一晩撹拌した。次いで全体を氷浴で冷却し、エタノール２．２mlと水２．６mlで連続的に加水分解した。アルミニウム塩を濾過し、瀘液を蒸発乾固した。油状物１．４ｇを得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物のフマル酸塩は１６０〜１６７℃で融解した（エタノール）。
収率：２５％
【０１３４】実施例３２：４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）−１−〔２−（ナフタ−１−イル）エチル〕−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
【０１３５】
【化４８】
【０１３６】工程１でインダン−２−イルカルボン酸の代わりにナフタ−１−イル酢酸を使用した他は、実施例２８に記載したように調製した。標題化合物のフマル酸塩は１７０〜１８０℃で融解した（エタノール）。
【０１３７】実施例３３：４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）−１−（１，２−ジヒドロナフタレン−３−イルメチル）ピペラジン
【０１３８】
【化４９】
【０１３９】工程１で１，２−ジヒドロナフタレン−３−イルカルボン酸と４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジンを使用した他は、実施例３１に記載したように調製した。標題化合物のフマル酸塩は１８０〜１８４℃で融解した（エタノール）。
【０１４０】実施例３４：１−（インダン−２−イルメチル）−４−（５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジン
【０１４１】
【化５０】
【０１４２】工程１で４−（５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジンを使用した他は、実施例３１に記載したように調製した。標題化合物のフマル酸塩は１８８〜１９２℃で融解した（エタノール）。
【０１４３】実施例３５：４−（ベンゾフラン−６−イル）−１−（インダン−２−イルメチル）ピペラジン
【０１４４】
【化５１】
【０１４５】工程１で４−（ベンゾフラン−６−イル）ピペラジンを使用した他は、実施例３１に記載したように調製した。標題化合物の二フマル酸塩は１６８〜１７０℃で融解した（エタノール）。
【０１４６】新規な出発物質の調製調製例１４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジン工程１：２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−６−ニトロベンゾフラン氷酢酸１５mlに溶解した２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン１５ｇ（１００mmol）を、０℃で１５分かけて、水３７．５ml中の発煙硝酸１８．７mlに滴下した。全体を０℃で１時間、次に室温で１時間３０分間撹拌した。この反応混合物を水１２５mlに注ぎ入れて、生じた固体を濾過し、水で充分に洗浄した。乾燥後、目的生成物１６．９ｇを得た（収率＝８７％）。融点＝１０８〜１０９℃。
【０１４７】工程２：６−アミノ−２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン酸化白金１００mgを含有するメタノール１００ml中の前工程で得られた化合物７．１ｇ（３６．４mmol）を、室温と常圧で３時間水素化した。触媒を濾過して溶媒を留去後、油状物の形で目的のアミン５．８５ｇを得た（収率＝９７％）。
【０１４８】工程３：標題化合物クロロベンゼン９０mlに溶解した、上記で得られたアミン５．７５ｇ（３４．８mmol）、ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩６．２ｇ（３４．８mmol）及び炭酸カリウム４．８１ｇ（３４．８mmol）を還流しながら２２時間加熱した。全体を水中に注ぎ入れて、クロロベンゼンをデカントした。水相を濃水酸化ナトリウム溶液１２mlで塩基性にして、各回酢酸エチル２５０mlで２回抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液２５０mlで洗浄した。乾燥後、塩酸塩の形で精製された目的生成物５．９５ｇを得た。融点＞２６０℃。
【０１４９】調製例２４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）ピペリジン工程１：６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシンのマグネシウム化合物ＴＨＦ１００mlに溶解した６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン１０ｇ（４６mmol）を、ＴＨＦ２０ml中のマグネシウム１．１ｇ（０．０４６グラム原子）の懸濁液に急速に添加した。ヨウ素結晶とヨウ化メチル数滴の存在下で加熱することにより反応を開始した。添加終了後（約１５分）、全体を還流しながら１時間加熱した。完全に清澄な溶液を得た。
【０１５０】工程２：１−ベンジル−４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）−４−ヒドロキシピペリジンＴＨＦ８０mlに溶解したＮ−ベンジルピペリド−４−オン６．９ｇ（３７mmol）を０℃で、上記で得られたグリニャール試薬の溶液に添加した。添加終了後、全体を室温で２時間撹拌して、次に飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液で加水分解した。全体を乾固するまで濃縮し、次に残渣をエーテルにとり、１N のＨＣｌで抽出した。この酸性の相を１N 水酸化ナトリウム溶液で塩基性にして、次にエーテルで抽出した。このエーテル相を乾燥し、次に蒸発乾固した。目的生成物８ｇ（収率＝６７％）を得た。融点＝１５４〜１５６℃。
【０１５１】工程３：１−ベンジル−４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン工程２で得られた生成物４ｇ（１２．３mmol）をトリフルオロ酢酸５０mlに添加した。全体を６０℃で３０分間加熱し、冷却して、３５％水酸化ナトリウム溶液で中和した。エーテルで抽出を行い、抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過して蒸発乾固した。得られた残渣を、シリカのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ：９５／５）により精製した。油状物の形で目的生成物１．５ｇを得た（収率＝４０％）。
【０１５２】工程４：標題化合物工程３で得られた生成物３．２ｇ（１０．４mmol）をエタノール１５０mlに溶解した。２０％Ｐｄ（ＯＨ)2担持活性炭１．５ｇを添加して、全体を室温で２４時間、４×１０5 Paの圧力下で水素化した。触媒を濾過し、瀘液を蒸発乾固した。油状物の形で目的生成物１．７ｇを得た（収率＝７７％）。
【０１５３】調製例３４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン調製２の工程３で得られた化合物２ｇ（６．５mmol）を１，２−ジクロロエタン３０mlに溶解した。クロロギ酸エチル１．２ml（１３mmol）を添加して、次に全体を還流しながら２時間加熱し、冷却して蒸発乾固した。残渣をエタノール３０mlと水酸化カリウム０．７ｇ（１３mmol）にとり、次に還流しながら一晩加熱した。全体を冷却し、水２０mlと更に水酸化カリウム１．０５ｇ（１９．５mmol）を添加し、全体を再度還流しながら２日間加熱した。エタノールの留去後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過、蒸発乾固して、標題化合物１．４ｇを得た（収率：１００％）。
【０１５４】調製例４４−（２，３−ジヒドロ−５−エトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジン工程１で２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフランの代わりに２，３−ジヒドロ−５−エトキシベンゾフランを使用した他は、調製例１の生成物と同じ方法で得た。栗色の固体（融点＝６８〜６９℃）
【０１５５】調製例５４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）ピペラジン工程１で２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフランの代わりに２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾ−１，４−ジオキシンを使用した他は、調製例１の生成物と同じ方法で得た。標題化合物の塩酸塩は１８０〜１８２℃で融解した。
【０１５６】調製例６４−（８−メトキシベンゾ−１，５−ジオキセピン−７−イル）ピペラジン工程１で２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフランの代わりに８−メトキシベンゾ−１，５−ジオキセピンを使用した他は、調製例１の生成物と同じ方法で得た。標題化合物の塩酸塩は１８７〜１８９℃で融解した。
【０１５７】調製例７シクロペンタ〔ｃ〕チエン−５−イルカルボン酸工程１：シクロペンタ〔ｃ〕チオフェン−５，５−ジカルボン酸ジエチルエステル室温で、３，４−ビス−（ブロモメチル）チオフェン（これの合成は、J. Prakt. Chem. 1972, 314(2), 334-352 に記載されている）４．５ｇ（１５．０mmol）、マロン酸ジエチル２．３ml（１５．０mmol）、炭酸カリウム４．３ｇ（３１．０mmol）及びメチルエチルケトン７５mlを、混合した。全体を還流しながら２０時間加熱し、次に蒸発乾固し、ジクロロメタン２００mlにとり、各回水５０mlで２回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、次に溶媒を留去後、残渣をシリカのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）に付して、目的化合物１．８ｇを得た（収率：４５％）。
【０１５８】工程２：シクロペンタ〔ｃ〕チオフェン−５，５−ジカルボン酸水２．２ml中の水酸化カリウム２．２ｇ（３８．８mmol）の溶液を、エタノール５ml中の上記化合物２．６ｇ（９．７mmol）に一度に添加した。全体を還流しながら６時間加熱し、次に蒸発乾固した。残渣を１N 塩酸５０mlにとり、各回エーテル８０mlで３回抽出した。合わせたエーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮して、目的化合物１．８５ｇを得た（収率：８８％）。
【０１５９】工程３：シクロペンタ〔ｃ〕チエン−５−イルカルボン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド８．５ml中の上記化合物１．８ｇ（８．５mmol）を還流しながら１時間加熱した。次に全体を蒸発乾固し、続いてエーテル１００mlにとり、各回水５０mlで４回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、次に溶媒を留去後、目的化合物１．３２ｇを得た（収率：９４％）。
【０１６０】調製例８シクロペンタ〔ｂ〕チエン−５−イルカルボン酸工程１：３−（チエン−３−イル）−３−オキソプロパン酸メチルナトリウムヒドリド（６０％）２４ｇ（０．６mmol）を０℃で１０分かけて、炭酸ジメチル６００ml中の３−アセチルチオフェン２５．２ｇ（０．２mmol）に少量ずつ添加し、次に全体を還流しながら３０分間加熱し、放置冷却して、酢酸５３mlを含有する水／氷混合物１リットル中に注ぎ入れた。各回エーテル２５０mlで３回抽出を行った。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）に付して、目的化合物１７ｇを得た（収率：４６％）。
【０１６１】工程２：４−オキソシクロペンタ〔ｂ〕チエン−５−イルカルボン酸メチルエステル室温で、上記ケトエステル４．９ｇ（２６．６mmol）を、ニトロメタン７５ml中の塩化アルミニウム７．８ｇ（５８．５mmol）に添加し、次に全体を１５分間撹拌した。次いでニトロメタン２５ml中の塩化２−メトキシアセチル２．９ml（３１．９mmol）を１０分かけて滴下し、全体を８０℃で３時間加熱し、冷却し、１０％シュウ酸水溶液１００ml中に注ぎ入れて、次に各回エーテル１００mlで３回抽出した。合わせたエーテル相を各回飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５０mlで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、残渣をシリカのクロマトグラフィーに付して、目的化合物２．８５ｇを得た（収率：５５％）。
【０１６２】工程３：シクロペンタ〔ｂ〕チエン−５−イルカルボン酸メチルエステル乳鉢中で、亜鉛７ｇ（１０７．２グラム原子）を塩化水銀０．７８ｇ（２．９mmol）と完全に混合し、次に全体を、濃塩酸０．３mlを含有する水１０ml中で１０分間激しく撹拌した。水相をデカントし、次いで水６ml、濃塩酸１２ml及びトルエン１５ml中の上記化合物２．８ｇ（１４．３mmol）を連続的に添加した。全体を還流しながら１８時間加熱し、次いで冷却し、アマルガムを分離し、各回エーテル２０mlで２回抽出した。合わせた有機相を各回１０％炭酸ナトリウム水溶液２０mlで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、残渣をシリカのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン＋２％酢酸エチル）に付して、目的化合物１．１５ｇを得た（収率：４４％）。
【０１６３】工程４：シクロペンタ〔ｂ〕チエン−５−イルカルボン酸メタノール６ml中の上記化合物１．０５ｇ（５．８mmol）と２N 水酸化ナトリウム溶液３．５ml（７mmol）を室温で２４時間撹拌し、次に蒸発乾固し、水５０mlにとり、各回エーテル２５mlで２回洗浄し、１N 塩酸で酸性にして、各回エーテル４０mlで３回抽出した。合わせたエーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、目的化合物０．８６ｇを得た（収率：８８％）。
【０１６４】実施例３０薬理学的検討インビトロ：ヒトＤ4 受容体に対する親和性の測定ヒトＤ4 受容体でトランスフェクションしたＣＨＯ細胞から調製した膜をリセプターバイオロジー社（Receptor Bioloby Inc.)（メリーランド州、米国）から購入した。この膜を、膜蛋白３０μg 、０．５mmolの〔 3Ｈ〕スピペロン（spiperone)及び非放射性（Cold）リガンドを最終体積１mlで２５℃で６０分間、三組インキュベートした。インキュベーション緩衝液は、５０mMトリス−ＨＣｌ（pH７．４）、１２０mMＮａＣｌ、５mMＫＣｌ、５mMＭｇＣｌ2 及び１mMＥＤＴＡを含有していた。インキュベーション後、インキュベーション媒体を、０．１％ポリエチレンイミンに浸漬したワットマンＧＦ／Ｂ（WHATMAN GF/B）フィルターを通して濾過し、冷却した緩衝液各回２mlで３回洗浄した。フィルターに残った放射活性を液体シンチレーション計測により測定した。結合等温式を、得られた（informed）非線形回帰法により解析してＩＣ50値を決定した。これらを以下に示すCheng-Prusoff 方程式：
【０１６５】
【数１】
【０１６６】（式中、Ｌは、遊離〔 3Ｈ〕スピペロンの濃度であり；そしてＫd は、ヒトＤ4受容体の〔 3Ｈ〕スピペロン解離定数である（７０pM））により、阻害定数（Ｋi)に変換した。本発明の化合物は、Ｄ4 受容体に対して５×１０-8M 未満のＫi値であった。
【０１６７】ヒトＤ2 受容体に対する親和性の測定ここで使用した方法は、既に文献に詳述されている。ＣＨＯ細胞を、ヒトＤ2受容体をコードするｃＤＮＡで安定な方法でトランスフェクションし、結合試験のために、膜を０．１nM〔 125Ｉ〕−ヨードスルピリドと共にインキュベートした結果、特異的結合は９０％以上であった。ＩＣ50とＫi 値は、上記のとおり測定して計算した。本発明の化合物は、Ｄ2 受容体に対して１０-6M 以上のＫi 値を有していた。
【０１６８】インビボａ）薬理学的モデル体重２５０〜２８０ｇのオスのウィスターラット（Iffa Credo, Illskirchen,フランス）を１２時間／１２時間の明／暗サイクル（照明は午前７：３０に開始した）で維持した。水と食餌は自由に摂取させた；実験室温度は２１±１℃であり、湿度は６０±５％であった。
【０１６９】ドーパミン代謝回転：ドーパミン代謝回転に及ぼす本発明の化合物と参照物質の皮下注射後の影響を測定した。３０分後、ラットを断頭し、開頭して線条体、側坐核、前頭皮質及び嗅結節を摘出した。これらの組織を、０．５％Ｎａ2 Ｓ2 Ｏ5 と０．５％ＥＤＴＡ・Ｎａ2 を含有する０．１M のＨＣｌＯ4 ５００μl 中でホモジナイズし、１５，０００ｇで４℃で１５分間遠心分離した。上澄液を移動相で希釈し、サーモスタットで２５℃に調節したＨＰＬＣカラム（ハイパーシルＯＤＳ（Hypersil ODS）５μm 、Ｃ１８、１５０×４．６mm、サーモ・セパレーション・プロダクツ（Thermo Separation Products）、Les Ulis, フランス）に注入した。このＨＰＬＣ移動相は、１００mMＫＨ2 ＰＯ4 、０．１mMＥＤＴＡ、０．５mMオクチルスルホン酸ナトリウム及び５％メタノールよりなり、Ｈ3 ＰＯ4 でpH３．１５に調整してあった。この移動相を、ベックマン（Beckman)１１６ポンプで流速１ml／分で注入した。Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極に対して作用電極の電位が８５０mVであるウォーターズ（Waters）Ｍ４６０検出器により電気化学的検出を行った。ドーパミンと、ドーパミンの代謝物であるジヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）の量を、取り出した脳組織に含有される蛋白の量に関連して表した。参照物質としてウシ血清アルブミン（シグマ・ケミカル社（Sigma Chemical Co)、セントルイス、ミズーリ州）を使用した。ＤＯＰＡＣ／ドーパミン比を計算して、これを代謝回転指数として使用した。各実験について、担体で処理したラットで得られた値（１００％）との比較により、ドーパミンとＤＯＰＡＣの平均量（±ＳＤ）間の比を決定した。本発明の化合物と参照物質の活性を、対照値との相対値で表し、例として下記の表に示した。
【０１７０】
【表１】
【０１７１】これらの結果は、本発明の化合物がハロペリドールのように、検討した各領域においてドーパミン作用性伝達に対して相当の影響を有することを示した。このことは、インビボの良好な活性と経口投与経路による良好な生物学的利用性を示している。
【０１７２】透析：ラットをペントバルビタール（６０mg/kg 、腹腔内）麻酔した。ラットをコプフ（Kopf）の定位装置に入れて、カニューレガイド（大脳内ガイド、カーネギー・メディシン（Carnegie Medicine)、ストックホルム、スウェーデン）を、以下のとおりPaxinos and Watson atlas（1982年）に記載された各々の座標により、線条体と反対側の側坐核、又は帯状前頭皮質中に埋め込んだ：側坐核（ＣＭＡ／１２、ＡＰ：＋１．６、Ｌ：±１．４、ＤＶ：−５．７）；線条体（ＣＭＡ／１２、ＡＰ：＋０．５、Ｌ：±２．８、ＤＶ：−３）及び帯状前頭皮質（ＣＭＡ／１１、ＡＰ：＋２．２、Ｌ：±０．６、ＤＶ：−０．２）。ラットを別々のケージに入れて、５日後に透析を行った。透析当日に、ポリカーボネート製のＣＭＡ／１２プローブ（線条体：長さ３mm、外径０．５mm；側坐核：長さ２mm、外径０．５mm）とクプロファン（cuprophan)製のＣＭＡ／１１プローブ（帯状前頭皮質：長さ４mm、外径０．２４mm）をゆっくり下ろし、定位置に固定した。これらのプローブを、１４７．２mMＮａＣｌ、４mMＫＣｌ及び２．３mMＣａＣｌ2 の溶液（リン酸緩衝液（０．１M)でpH７．３に調整した）で流速１ml/ 分で灌流した。埋め込みの２時間後、試料を２０分毎に４時間集めた。試験化合物の投与前に３つの基準試料を採取した。全実験中ラットは個々のケージに入れておいた。実験終了後、ラットを断頭し、脳を取り出し冷イソペンタン中で凍結した。厚さ１００μm の切片を切り出し、クレシルバイオレットで染色してプローブの局在の確認ができるようにした。
【０１７３】ドーパミン、ノルエピネフリン及びセロトニンの同時定量を以下のとおり行った：透析試料２０μl を移動相（ＮａＨ2 ＰＯ4 ：７５mM、ＥＤＴＡ：２０μM、ドデカンスルホン酸ナトリウム：１mM、メタノール：１７．５％、トリエチルアミン：０．０１％、ｐＨ：５．７０）２０μl で希釈して、３３μl を、サーモスタットで４５℃に制御した、逆相カラム（ハイパーシルＯＤＳ（Hypersil ODS）５μm 、Ｃ１８、１５０×４．６mm、サーモ・セパレーション・プロダクツ（Thermo Separation Products）、les Ulis、フランス）のＨＰＬＣにより分析し、比色検出器（ＥＳＡ５０１４、クーロケムII（Coulochem II）、ベッドフォード、マサチューセッツ州、米国）により定量した。この検出器の第１電極を−９０mV（還元）に、第２電極を＋２８０mV（酸化）に設定した。移動相をベックマン（Beckman)１１６ポンプで流速２ml/ 分で注入した。ドーパミン、ノルエピネフリン及びセロトニンの感度限界は試料当り０．５５fmolであった。本発明の全ての化合物と参照物質を、容量１．０ml/kg で皮下注射した。化合物は蒸留水に溶解し、必要であればここに数滴の乳酸を添加した。神経伝達物質の量を３つの基準値の平均の関数として表した。本化合物の影響の統計的評価のために、繰り返し測定した時間因子による分散分析、続いてニューマン・コイルズ（Newman-Keuls）検定（ｐ＜０．０５）を行った。本発明の化合物と参照物質の活性を、基準値（＝１００％）と比較した化合物投与後の神経伝達物質の量の変動百分率として表した。例として、ドーパミンの量に関して記録した変化を以下の表に示した。
【０１７４】
【表２】
【０１７５】これらの結果は、参照物質とは反対に、本発明の化合物がメソ皮質性ドーパミン作用性神経伝達を増加させることを示した。これらの効果は、本発明の化合物が精神分裂症の欠乏症状のより有効な制御を可能にし、また抗抑鬱及び向記憶性を有することを示した。
【０１７６】ｂ）治療モデル１．マウスにおいてアポモルヒネ（０．７５mg/kg 、皮下投与）により誘発した垂直化Protais ら（Psychopharmacologie, 1976, 50, 1-6）により記載された本試験により、可能な抗精神病性物質のドーパミン拮抗活性の評価が可能である。アポモルヒネを投与して垂直棒のついたケージに入れたマウスは、ほとんどの時間その４つの足でこの棒にしがみついてケージの頂上に不動のままいる。この垂直化行動は、アポモルヒネの前にドーパミン作用拮抗物質を投与すると阻止される。
【０１７７】試験：本願化合物又は溶媒（対照群）の皮下（s.c.）投与後、垂直棒を有する円筒形の棒付ケージ（直径１４cm×高さ１４cm）にマウスを入れた。３０分後、マウスにアポモルヒネを投与（０．７５mg/kg 、s.c.）した。アポモルヒネ注射の１０及び２０分後にマウスを観察して、測定を行ったたびにスコア０（４つの足とも地上）、スコア１（２つの前足を棒上に置いて直立したマウス）又はスコア２（４つの足で棒にしがみついているマウス）のいずれかの評価を与えた。結果として使用したこの垂直化スコアは、０〜４（２回測定の合計）であった。各実験群は、少なくとも５匹のマウスよりなった。
【０１７８】統計解析：マン・ホイットニーＵ検定（Mann and Whitney U test ）を用いて、確率ｐ＜０．０５で、ある用量の化合物を投与した各群で得られたスコアを、対照群（溶媒）で得られたスコアと比較することにより、垂直化に及ぼす本化合物の影響を評価した。ＩＤ50は、対照群の垂直化スコアの平均に比較してこれが半分に減少する生成物の用量である。
【０１７９】結果：例として、かつ本発明の化合物の効果を説明するために、実施例６の化合物のＩＤ50は、皮下投与経路により３．８８mg/kg であった。
【０１８０】２．隔離したマウスにおける攻撃性の試験本試験は、数ケ月間隔離したマウスにおける生成物の同一種内抗攻撃性の評価を可能にする。
【０１８１】実験動物：本実験では、動物舎に到着時に体重２２〜２５ｇのオスのＣＤマウス（チャールズ・リバー（Charles River)）を使用した。到着時、マウスを、格子フタ付の不透明の黒いポリカーボネート製の個々のケージ（２３×１４×１３cm）に隔離し、実験室内に長期間（約６ケ月）閉じ込めておいた。
【０１８２】マウスの対の選択：マウスを１ケ月間隔離後、試験時に長期的に使用する攻撃的マウスの対の選択を開始した。週に１〜２回別のケージからのマウス（侵入者）をもう一匹の（居住）マウスのケージに入れて、試験中にこれらが相互に攻撃（鼻でかぐ、追跡する、噛む、喰いつく）するかどうか２匹のマウスを観察した。試験（最大１０分間）の最後に、各マウスを再度個々のケージに隔離した。攻撃が起これば、この対の各マウスを次の試験で再度試験を行い、攻撃が起きなければ、次の試験でこの対の各々のマウスを別のマウスと対面させた。即ち、週に１〜２回の割合で行った逐次試験の間に、実験に使用するマウスの最終的な対を選択した。この対は、１つの試験から次の試験までのマウスの闘争性の安定性、最初の攻撃までの潜伏期の短さ、及び攻撃の頻度と期間に基づいて選択した。こうして選択した対で、迅速試験により各週、試験日の２日前に、化合物による処理なしに、これらのパラメーターをチェックした。
【０１８３】試験：本試験は週に１回行った。一緒にする３０分前に、対の２匹のマウスに各々同一の処理（化合物又は溶媒）をして、各々のケージに隔離した。試験開始時に、侵入者マウスを居住マウスのケージに３分間入れた。最初の攻撃までの潜伏期（秒単位）及び攻撃の数と持続期間（秒単位）を記録した。一方のマウスの他方に対する優勢の逆転があれば記録した（一般に、居住マウスが優勢なマウスである）。試験の最後に、侵入者マウスをもとのケージに戻した；次の迅速試験と次の週の試験までマウスを隔離しておいた。
【０１８４】統計解析：分散分析（ＡＮＯＶＡ）と次にダネット検定（Dunnett's test）を用いて、確率ｐ＜０．０５で、化合物を投与したマウス（処理群）の対による攻撃の数と期間を、溶媒を投与した対（対照群）と比較することにより、攻撃性に及ぼす化合物の効果を評価した。攻撃の数と期間のＩＤ50は、対照群で得られたこれらの値のそれぞれの平均に比較して、各々これらを半分に減少する化合物の用量である。
【０１８５】結果：例として、かつ本発明の化合物の活性を説明するために示すと、実施例６の化合物のＩＤ50は、皮下投与経路で０．９９mg/kg であった。
【０１８６】３．ラットにおける強直症誘発精神分裂症患者への「典型的」神経弛緩薬又は抗精神病薬（ハロペリドール、クロルプロマジン）の長期投与は、しばしばパーキンソン病型の好ましくない錐体外路系症状（ＥＰＳ）の出現、特に不動化現象（Davis ら, 1983）を引き起こす。これに対して、「非定型」の抗精神病薬（クロザピン（clozapine)）は、錐体外路系症状を引き起こさない。動物への「典型的」抗精神病薬の急激な投与は、強直症（即ち動物が、実験者が意図的に取らせたしばしば異常な姿勢を維持すること）を誘発する（Waldmeirer, 1979）。即ち、ラットにおける化合物の強直症誘発性の評価により、ヒトに投与した場合にその生成物が錐体外路型症状を引き起こすリスクを有するか否かを知ることが可能である。
【０１８７】試験：ラットを個々のケージに入れて、試験前日に絶食させたが水は自由に与えた。本強直症試験は、ラットの各後足を同じ側の前足に重ねさせて、ラットがこの「交差足」位置のままでいる時間（秒）（最大３０秒）を測定することよりなる。各ラットに３回逐次試験（２分おきに１回）を行い、ラットをケージから取り出し、作業表面に置いた。これらの試験は、化合物又は溶媒の皮下注射又は経口投与の１時間後に行った。３回の試験の平均値で、各ラットの強直症期間（秒）を表した。実験群当り５又は６匹のラットを使用した。
【０１８８】統計解析：ＡＮＯＶＡと次にダネット検定を用いて、確率ｐ＜０．０５で、強直症期間に及ぼす本化合物の効果を評価した。強直症誘発のＥＤ50は、強直症持続期間の最大値３０秒に比較して５０％の持続期間を提供する用量（溶媒対照群の値により補正）である。
【０１８９】結果：例として、かつ本発明の化合物に強直症誘発性が存在しないことを説明するために、実施例６の化合物は、皮下投与経路により８０mg/kg を超えるＥＤ50値であったことを示す。比較すると、参照抗精神病薬であるハロペリドールは、同じ投与経路の場合０．１４６mg/kg のＥＤ50値であった。この結果は、とりわけＤ2 受容体の遮断に基づく作用機序を有する抗精神病薬により遭遇する錐体外路型副作用を避ける上で、Ｄ2 受容体に比較してＤ4 受容体への選択的遮断の大きな価値を示した。
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なピペラジン、ピペリジン及び１，２，５，６−テトラヒドロピリジン化合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
【課題を解決するための手段】本発明はより詳しくは、式（Ｉ）：
【０００３】
【化９】
【０００４】〔式中、Ａ−Ｂは、ＣＨ2 −ＣＨ、ＣＨ＝Ｃ又はＣＨ2 −Ｎを表し；ｎは、ゼロ又は１〜６の整数を表し；Ｄは、下記式：
【０００５】
【化１０】
【０００６】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は、同一か又は異なり、各々水素若しくはハロゲン原子、１〜５個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖アルキル若しくはアルコキシ基、又はヒドロキシ基を表す）で示される二環系の１つを表し；そしてＥは、下記式：
【０００７】
【化１１】
【０００８】で示される複素環の１つを表すが、Ｄが、下記式：
【０００９】
【化１２】
【００１０】を表すとき、Ｅは、下記式：
【００１１】
【化１３】
【００１２】を表すことはない〕で示される化合物に関する。
【００１３】不斉炭素原子の存在は、本発明の分子がラセミ混合物又はラセミ化合物及び光学異性体又はエナンチオマーの形で存在することを意味し、これらも本発明に含まれる。更に、本発明の化合物は、薬学的に許容しうる酸と共に、鉱酸塩又は有機酸塩を形成してもよく、本発明はこれらにも関連する。
【００１４】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ドーパミン作用系は、この系の活動亢進（例えば、精神分裂症など）又は活動低下（例えば、パーキンソン病など）のいずれかに関連する多くの中枢神経系の疾患に関連する。抑鬱、衝動障害及び記憶障害も、その病因においてドーパミンの果す役割が証明されている病気に属する。今日まで、これらの病気の治療は、Ｄ2 ドーパミン作用遮断薬（活動亢進に関連した疾患に対して）及びＤ2 ドーパミン作用賦活剤（活動低下に関連した疾患に対して）により確実になされてきた。しかし、Ｄ2 ドーパミン受容体遮断薬である従来の神経弛緩薬は多くの副作用（遅発性ジスキネジア、悪性神経弛緩症候群、高プロラクチン血症及び無月経）を有する。更に、Ｄ2 ドーパミン受容体刺激薬は、悪心及びやっかいな運動及び心血管系の副作用を引き起こす。最近、既に公知のＤ1 及びＤ2 受容体に加えて、３つの他のドーパミン受容体が発見された：即ちＤ3 （P. Sokoloff ら, Nature, 1990, 347, 147）、Ｄ4 （Van Tol ら, Nature, 1991, 350, 610）及びＤ5（Sunhara ら, Nature, 1991, 350, 614）である。本発明はより詳しくは、他のドーパミン受容体、特にＤ2 受容体よりもＤ4 受容体に高い選択性を有する（したがって、下垂体や大脳核構造（basal ganglia structure)にはＤ4 受容体が相対的に少ないため、及び同時にＤ2 リガンドの公知のような副作用がないため、これらの生成物は治療上有用である）、Ｄ4 受容体作用性又は拮抗性リガンドに関する。
【００１５】大脳皮質のドーパミン作用性伝達の増加が精神分裂症の脱落症状の治療に重要な役割を担うことにも言及しなければならない。本発明に最も近い先行技術は、１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ピペラジン化合物に関するもので、米国特許明細書第5 242 925 号（セロトニン作用薬／拮抗薬）、EP特許 0 300 908（抗不整脈薬）、EP特許 0 072 960及びEP特許 0 072 961（抗アレルギー薬）に記載されている。これらの特許明細書は、本発明の目的を達成する化合物をどこにも含んでおらず、また示唆してもいない。したがって、これらは本出願の特許性に影響を与えることはない。
【００１６】即ち本発明の化合物は、化学構造のみでなく、薬理学的及び治療活性の点においても、先行技術の化合物とは異なる。これらの活性は以下の試験により証明された：
【００１７】インビトロ（試験管内）
クローン化したヒトＤ2 及びＤ4 受容体結合試験及びインビボ（生体内）
ａ）薬理学的モデルを使用して：下記組織におけるドーパミン合成（代謝回転）試験：前頭皮質（メソ皮質性経路（mesocortical pathway））、側坐核及び嗅結節（メソ辺縁性経路（mesolimbic pathway））、線条体（黒線条体性経路（nigrostriatal pathway)）。機能的ドーパミン作用拮抗物質は、これらの組織におけるドーパミンの合成を上昇させる。
上述の組織における透析試験：この試験において、本発明の化合物は、ドーパミン作用性、ノルアドレナリン作用性又はセロトニン作用性活性に及ぼすこれらの効果の関数として特徴付けられる。側坐核や線条体に比較して前頭皮質におけるドーパミンの放出が選択的に上昇することにより、抗抑鬱、抗精神病及び向記憶型（pro-mnesic type)の治療効果の予測が可能になる。上記活性は確認された。
ｂ）治療モデルを使用して：及び特に以下の試験を用いて：マウスにおいてアポモルヒネにより誘発した垂直化（verticalisation)の阻害（抗精神病性）
隔離したマウスにおける攻撃性の阻害（抗衝動性及び抗不安性）。
【００１８】他方では、副作用のないことが、特に、ラットにおける強直症誘発試験において作用がないことにより証明された。
【００１９】このようにＤ4 受容体の選択的リガンドとしてのこれらの活性において、本発明の化合物は、ドーパミン作用系の機能不全の予防、又はこれに関連した疾患において使用することができる。より詳しくは、衝動障害及び記憶障害の治療における抗精神病薬及び抗抑鬱薬、及び抗不安薬としてのこれらの有用性が、上述の試験におけるこれらの活性に関して特許請求されている。
【００２０】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、この方法は、式（II）：
【００２１】
【化１４】
【００２２】（式中、Ａ−Ｂ及びＥは、上記に定義したとおりである）で示される化合物を、式（III)：Ｄ−（ＣＨ2)n −Ｘ （III)（式中、ｎ及びＤは、上記に定義したとおりであり；そしてＸは、ハロゲン原子又はメシルオキシ若しくはトシルオキシ基を表す）で示される化合物と縮合させることを特徴とする。
【００２３】この縮合は、例えば、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、トルエン、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドのような適切な溶媒中で、反応中に生成する酸の受容体の存在下で、２０〜１５０℃の温度で特に適切に行われる。受容体としては、例えば、炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、又はトリエチルアミンのような三級アミンを使用することができる。
【００２４】更に、ｎがゼロ以外の意味を有する式（Ｉ）の化合物、即ちより正確には式（Ｉ′）：
【００２５】
【化１５】
【００２６】（式中、Ａ−Ｂ、Ｄ及びＥは、上記に定義したとおりであり；そしてｎ′は、１〜６の整数を表す）に対応する化合物もまた、上記方法の変法により製造され、この方法は、上記と同義の式（II）の化合物を、式（IV）：Ｄ−（ＣＨ2)n'-1−ＣＯ2 Ｈ （IV）
（式中、Ｄ及びｎ′は、上記に定義したとおりである）で示される化合物と縮合させ、得られた式（Ｖ）：
【００２７】
【化１６】
【００２８】（式中、Ａ−Ｂ、Ｄ、Ｅ及びｎ′は、上記に定義したとおりである）で示されるアミドを還元することを特徴とする。
【００２９】化合物（II）と（IV）の縮合は、例えば、塩化メチレンのような適切な溶媒中で、カルボニルジイミダゾールの存在下で特に適切に行われる。
【００３０】アミド（Ｖ）の還元は、エーテル又はテトラヒドロフラン中のリチウムアルミニウムヒドリドにより、あるいはテトラヒドロフラン中のボラン−ジメチルスルフィドか、又はレッドＡｌ（Red Al）（登録商標）のようなトルエン中のナトリウムアルコキシアルミノヒドリドにより、有利に行われる。
【００３１】化合物（Ｉ′）の製造方法もまた、本発明に含まれる。
【００３２】更に、式（Ｖ）のアミドは、新規な中間体化合物であり、これ自体本発明の一部を形成する。
【００３３】式（II）、（III)及び（IV）の出発物質は、公知の化合物であるか、又は以下の実施例に具体的に示されるような公知の方法により公知の化合物から調製される化合物である。
【００３４】式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容しうる酸との塩を生成する。これらの塩も本発明に含まれる。
【００３５】本発明はまた、適切な薬学的賦形剤（例えば、グルコース、ラクトース、タルク、エチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム又はココアバターなど）と混合した、又はこれらと一緒にした、一般式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩を活性成分として含む医薬組成物に関する。こうして得られた医薬組成物は、一般に、投薬形態として提供され、０．１〜１００mgの活性成分を含有することができる。これらは、例えば、錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル剤、注射用又は飲用液剤の形で、問題の症例に依存して、経口、直腸内又は非経口経路により、０．１〜１００mgの活性成分の用量を１日に１〜３回投与することができる。
【００３６】以下の実施例は、本発明を例示するものであり、融点はコフラー（Kofler）ホットプレートで測定し（Ｋ）、必要な場合は顕微鏡下で行った（Ｍ．Ｋ．）。
【００３７】実施例１１−（ベンゾシクロブタン−１−イルメチル）−４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）ピペラジン
【００３８】
【化１７】
【００３９】１−ヒドロキシメチルベンゾシクロブタントシレート２．２６ｇ（７．８×１０-3mol)、４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）ピペラジン１．７ｇ（７．８×１０-3mol)及びＫ2 ＣＯ3 ２．１６ｇ（１５．６×１０-3mol)をメチルイソブチルケトン５０ml中で混合した。混合物を１００℃で８時間加熱し、次に冷却した。混合物を濃縮して、残渣を水と酢酸エチル中にとった。分離を行い、次に有機相を１N のＨＣｌで抽出した。水相を１N のＮａＯＨで塩基性にして、次に塩化メチレンで抽出してＭｇＳＯ4 で乾燥した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ：９５／５）により精製した。標題化合物に相当する油状物１ｇ（収率＝３８％）を得て、アセトニトリル中で二塩酸塩を調製した。融点２４２〜２４５℃。
【００４０】実施例２４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）−１−（インダン−２−イル）ピペラジン
【００４１】
【化１８】
【００４２】１−ヒドロキシメチルベンゾシクロブタントシレートの代わりにインダン−２−オールトシレートを使用した他は、実施例１と同じ方法で調製した。得られた標題化合物は１８３〜１８５℃で融解した。
【００４３】実施例３１−〔２−（ベンゾシクロブタン−１−イル）エチル〕−４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジン
【００４４】
【化１９】
【００４５】メチルイソブチルケトン３３ml中の４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジン（調製例１）２．２１ｇ（８．２mmol）、２−（ベンゾシクロブタン−１−イル）−１−ブロモエタン１．７２ｇ（８．２mmol）及び炭酸ナトリウム３．４８ｇ（３２．８mmol）を還流しながら１４時間加熱した。全体を蒸発乾固し、酢酸エチル２００mlと１N 水酸化ナトリウム溶液１００ml中にとり、デカントし、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液１００mlで洗浄した。ＭｇＳＯ4 で乾燥して溶媒を留去後、得られた残渣をシリカのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ：９８／２）に付して、目的生成物２．１ｇを得た。エタノール中の２％フマル酸溶液を添加することにより、標題化合物のフマル酸塩１．７ｇを得た。融点１９３〜１９４℃。
【００４６】実施例４１−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）−４−〔２−（ナフタ−１−イル）エチル〕ピペラジン
【００４７】
【化２０】
【００４８】２−（ベンゾシクロブタン−１−イル）−１−ブロモエタンの代わりに２−（ナフタ−１−イル）−１−ブロモエタンを使用した他は、実施例３の生成物と同じ方法で調製した。生じた標題化合物のフマル酸塩は、エタノールから再結晶後１７７〜１７９℃で融解した。
【００４９】実施例５４−〔２−（ベンゾシクロヘプタン−１−イル）エチル〕−１−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジン
【００５０】
【化２１】
【００５１】２−（ベンゾシクロブタン−１−イル）−１−ブロモエタンの代わりに２−（ベンゾシクロヘプタン−１−イル）エタノールメシレートを使用した他は、実施例３の生成物と同じ方法で調製した。生じた標題化合物のフマル酸塩は、エタノールから再結晶後２２５〜２２７℃で融解した。
【００５２】実施例６４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）−１−（インダン−２−イルメチル）ピペラジン
【００５３】
【化２２】
【００５４】工程１：「アミド」
カルボニルジイミダゾール４．９ｇ（２９．５mmol）を、塩化メチレン５０mlに溶解したインダン−２−イルカルボン酸４．９ｇ（２９．５mmol）に一度に添加した。この反応物を、ガス発生の停止後１時間放置して接触させ、次に塩化メチレン５０mlに溶解した４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）ピペラジン６．４ｇ（２９．５mmol）を急速に滴下した。この反応物を一晩放置して接触させ、分液ロートに移し、１N のＨＣｌで抽出した。酸性相を塩基性にして冷却し、酢酸エチルで抽出した。目的のアミド８．３ｇ（収率＝６９％）を得て、これを精製することなく使用した。
【００５５】工程２：標題化合物ＴＨＦ１００ml中の上記で得られたアミド８ｇ（２１．９mmol）の溶液を、ＴＨＦ３０mlに懸濁したＬｉＡｌＨ4 ０．８ｇ中に注ぎ入れた。この反応物を一晩放置して接触させ、混合物を、Ｈ2 Ｏ（０．５４ml）、２０％ＮａＯＨ（０．４４ml）及びＨ2 Ｏ（２ml）で連続的に分解した。沈殿物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、溶媒を留去して、目的生成物に相当する油状物を得た。アセトニトリルに溶解したこの塩基にエーテル性塩化水素をゆっくり添加することにより、標題化合物の二塩酸塩１．５ｇを得た。融点：２２０〜２２２℃。
【００５６】実施例７１−（インダン−２−イルメチル）−４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジン
【００５７】
【化２３】
【００５８】工程１で、４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）ピペラジンの代わりに４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジン（調製例１）を使用した他は、実施例６の生成物と同じ方法で、標題化合物を得た。エーテルに溶解したこの塩基にエーテル性塩化水素をゆっくり添加することにより得られた標題化合物の塩酸塩は、２０１〜２０４℃で融解した。
【００５９】実施例８４−〔２−（ベンゾシクロヘプタ−１−エン−１−イル）エチル〕−１−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジン
【００６０】
【化２４】
【００６１】工程１で、４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）ピペラジンの代わりに４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジンを使用し、インダン−２−イルカルボン酸の代わりに２−（ベンゾシクロヘプタ−１−エン−１−イル）酢酸を使用した他は、実施例６の生成物と同じ方法で得た。標題化合物のフマル酸塩は、エタノールから再結晶後２０７〜２０９℃で融解した。
【００６２】実施例９１−〔２−（ベンゾシクロブタン−１−イル）エチル〕−４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）ピペラジン
【００６３】
【化２５】
【００６４】工程１：「アミド」
インダン−２−イルカルボン酸の代わりにベンゾシクロブタン−１−イル酢酸を使用した他は、実施例６の工程１と同様に行った。
【００６５】工程２：標題化合物ボラン−硫化ジメチル７．９２ml（７９．２mmol）を、無水ＴＨＦ１５０ml中の上記で得られたアミド７．９mmolに滴下した。全体を還流しながら６時間加熱した。室温に戻した後、メタノール１６mlを滴下し、次に還流しながら３時間加熱することにより、混合物を分解した。溶媒の留去後、標題化合物に相当する油状物（収率＝９３％）を得た。塩酸塩は２００〜２０４℃で融解した。
【００６６】実施例１０１−〔３−（ベンゾシクロブタン−１−イル）プロピル〕−４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）ピペラジン
【００６７】
【化２６】
【００６８】インダン−２−イルカルボン酸の代わりに３−（ベンゾシクロブタン−１−イル）プロピオン酸を用いた他は、実施例６の工程１の方法を使用し、実施例９の標題化合物と同じ方法でアミドを調製した（収率＝７９％）。二塩酸塩は１９６〜１９９℃で融解した。
【００６９】実施例１１４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）−１−（インダン−２−イルメチル）ピペリジン
【００７０】
【化２７】
【００７１】工程１：「アミド」
４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）ピペラジンの代わりに４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）ピペリジン（調製例２）を使用した他は、実施例６の工程１と同様に行った。ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＣＯＯＣ2 Ｈ5 （９５／５）混合物よりなる溶離液によるシリカのフラッシュクロマトグラフィー後、目的のアミドを収率６１％で得た。
【００７２】工程２：標題化合物実施例９の工程２と同様に行った。標題化合物の二塩酸塩は２１８〜２２０℃で融解した（収率＝４２％）。
【００７３】実施例１２１−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）−４−〔２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エチル〕ピペラジン
【００７４】
【化２８】
【００７５】１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル酢酸と４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジンから出発して、実施例９に記載したように調製した。標題化合物のフマル酸塩は、エタノールから再結晶後２１９〜２２０℃で融解した。
【００７６】実施例１３１−（２，３−ジヒドロ−５−エトキシベンゾフラン−６−イル）−４−（インダン−２−イルメチル）ピペラジン
【００７７】
【化２９】
【００７８】４−（２，３−ジヒドロ−５−エトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジン（調製例４）から出発して、実施例９に記載したように調製した。標題化合物のフマル酸塩は１８３〜１８５℃で融解した（エタノール）。
【００７９】実施例１４１−〔３−（ベンゾシクロブタン−１−イル）プロピル〕−４−（ベンゾ−１，５−ジオキセピン−７−イル）ピペラジン
【００８０】
【化３０】
【００８１】３−（ベンゾシクロブタン−１−イル）プロピオン酸と４−（ベンゾ−１，５−ジオキセピン−７−イル）ピペラジンから出発して、実施例９に記載したように調製した。標題化合物のフマル酸塩は１６８〜１７０℃で融解した（エタノール）。
【００８２】実施例１５４−（ベンゾ−１，５−ジオキセピン−７−イル）−１−（インダン−２−イルメチル）ピペラジン
【００８３】
【化３１】
【００８４】４−（ベンゾ−１，５−ジオキセピン−７−イル）ピペラジンから出発して、実施例９に記載したように調製した。標題化合物の半フマル酸塩は１７９〜１８１℃で融解した（エタノール）。
【００８５】実施例１６４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イルメチル）−１−（インダン−２−イルメチル）ピペラジン
【００８６】
【化３２】
【００８７】４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イルメチル）ピペラジンから出発して、実施例９に記載したように調製した。標題化合物の二フマル酸塩は２１７〜２２０℃で融解した（エタノール）。
【００８８】実施例１７４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエン−５−イルメチル）ピペラジン
【００８９】
【化３３】
【００９０】４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエン−５−イルカルボン酸と４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジンから出発して、実施例９に記載したように調製した。標題化合物のフマル酸塩は１９８〜２００℃で融解した（エタノール）。
【００９１】実施例１８１−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）−４−〔２−（ナフタ−１−イル）エチル〕ピペラジン
【００９２】
【化３４】
【００９３】ナフタ−１−イル酢酸から出発して、実施例９に記載したように調製した。標題化合物の二塩酸塩は２２３〜２３２℃で融解した（メタノール）。
【００９４】実施例１９１−（シクロペンタ〔ｂ〕チエン−５−イルメチル）−４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジン
【００９５】
【化３５】
【００９６】（シクロペンタ〔ｂ〕チエン−５−イル）カルボン酸（調製例８）と４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジンから出発して、実施例９に記載したように調製した。標題化合物のフマル酸塩は１８６〜１９０℃で融解した（エタノール）。
【００９７】実施例２０１−（シクロペンタ〔ｃ〕チエン−５−イルメチル）−４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジン
【００９８】
【化３６】
【００９９】（シクロペンタ〔ｃ〕チエン−５−イル）カルボン酸（調製例７）と４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジンから出発して、実施例９に記載したように調製した。標題化合物は１５６〜１５８℃で融解した。
【０１００】実施例２１４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）−１−〔２−（ナフタ−１−イル）エチル〕ピペリジン
【０１０１】
【化３７】
【０１０２】工程１でインダン−２−イルカルボン酸の代わりにナフタ−１−イル酢酸を使用した他は、実施例１１に記載したように調製した。標題化合物の塩酸塩は２２０〜２２３℃で融解した（シアン化メチル）。
【０１０３】実施例２２１−（アセナフテン−１−イルメチル）−４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジン
【０１０４】
【化３８】
【０１０５】アセナフテン−１−イルカルボン酸と４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジンから出発して、実施例９に記載したように調製した。標題化合物のフマル酸塩は２２６〜２２８℃で融解した（エタノール）。
【０１０６】実施例２３４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）−１−（インダン−２−イルメチル）ピペラジン
【０１０７】
【化３９】
【０１０８】４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）ピペラジン（調製例５）から出発して、実施例９に記載したように調製した。標題化合物のフマル酸塩は１７６〜１７８℃で融解した（エタノール）。
【０１０９】実施例２４４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イルメチル）ピペラジン
【０１１０】
【化４０】
【０１１１】１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イルカルボン酸から出発して、実施例９に記載したように調製した。標題化合物の塩酸塩は２２６〜２２９℃で融解した（メタノール）。
【０１１２】実施例２５４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イルメチル）ピペラジン
【０１１３】
【化４１】
【０１１４】１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イルカルボン酸と４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジンから出発して、実施例９に記載したように調製した。標題化合物のフマル酸塩は２１９〜２２１℃で融解した（エタノール）。
【０１１５】実施例２６１−（アセナフテン−１−イルメチル）−４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）ピペラジン
【０１１６】
【化４２】
【０１１７】アセナフテン−１−イルカルボン酸から出発して、実施例９に記載したように調製した。標題化合物の塩酸塩は１９２〜１９６℃で融解した（エーテル）。
【０１１８】実施例２７：１−（インダン−２−イルメチル）−４−（８−メトキシベンゾ−１，５−ジオキセピン−７−イル）ピペラジン
【０１１９】
【化４３】
【０１２０】４−（８−メトキシベンゾ−１，５−ジオキセピン−７−イル）ピペラジン（調製６）から出発して、実施例９に記載したように調製した。標題化合物は１２０〜１２２℃で融解した（エタノール）。
【０１２１】実施例２８：４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−（インダン−２−イルメチル）ピペラジン
【０１２２】
【化４４】
【０１２３】４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジンから出発して、実施例９に記載したように調製した。標題化合物のフマル酸塩は１８０〜１８２℃で融解した（エタノール）。
【０１２４】実施例２９：４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）−１−（インダン−１−イルメチル）ピペラジン
【０１２５】
【化４５】
【０１２６】インダン−１−イルカルボン酸と４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジンから出発して、実施例９に記載したように調製した。標題化合物のフマル酸塩は１９５〜１９７℃で融解した（エタノール）。
【０１２７】実施例３０：４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−１−（インダン−２−イルメチル）ピペラジン
【０１２８】
【化４６】
【０１２９】４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）ピペラジンから出発して、実施例９に記載したように調製した。標題化合物の半フマル酸塩は１７１〜１７３℃で融解した（エタノール）。
【０１３０】実施例３１：４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）−１−（インダン−２−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
【０１３１】
【化４７】
【０１３２】工程１：「アミド」
４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）ピペラジンの代わりに４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（調製例３）を使用した他は、実施例６の工程１と同様に実施した。
【０１３３】工程２：標題化合物トルエン中の３．５M のレッドＡｌ（Red-Al）（登録商標）４．４ml（１５．８mmol）を、トルエン６０ml中の上記で調製したアミド１．９ｇ（５．２mmol）の溶液中に滴下した。全体を５０℃で２時間加熱して、次に室温で一晩撹拌した。次いで全体を氷浴で冷却し、エタノール２．２mlと水２．６mlで連続的に加水分解した。アルミニウム塩を濾過し、瀘液を蒸発乾固した。油状物１．４ｇを得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物のフマル酸塩は１６０〜１６７℃で融解した（エタノール）。
収率：２５％
【０１３４】実施例３２：４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）−１−〔２−（ナフタ−１−イル）エチル〕−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
【０１３５】
【化４８】
【０１３６】工程１でインダン−２−イルカルボン酸の代わりにナフタ−１−イル酢酸を使用した他は、実施例２８に記載したように調製した。標題化合物のフマル酸塩は１７０〜１８０℃で融解した（エタノール）。
【０１３７】実施例３３：４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）−１−（１，２−ジヒドロナフタレン−３−イルメチル）ピペラジン
【０１３８】
【化４９】
【０１３９】工程１で１，２−ジヒドロナフタレン−３−イルカルボン酸と４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジンを使用した他は、実施例３１に記載したように調製した。標題化合物のフマル酸塩は１８０〜１８４℃で融解した（エタノール）。
【０１４０】実施例３４：１−（インダン−２−イルメチル）−４−（５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジン
【０１４１】
【化５０】
【０１４２】工程１で４−（５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジンを使用した他は、実施例３１に記載したように調製した。標題化合物のフマル酸塩は１８８〜１９２℃で融解した（エタノール）。
【０１４３】実施例３５：４−（ベンゾフラン−６−イル）−１−（インダン−２−イルメチル）ピペラジン
【０１４４】
【化５１】
【０１４５】工程１で４−（ベンゾフラン−６−イル）ピペラジンを使用した他は、実施例３１に記載したように調製した。標題化合物の二フマル酸塩は１６８〜１７０℃で融解した（エタノール）。
【０１４６】新規な出発物質の調製調製例１４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジン工程１：２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−６−ニトロベンゾフラン氷酢酸１５mlに溶解した２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン１５ｇ（１００mmol）を、０℃で１５分かけて、水３７．５ml中の発煙硝酸１８．７mlに滴下した。全体を０℃で１時間、次に室温で１時間３０分間撹拌した。この反応混合物を水１２５mlに注ぎ入れて、生じた固体を濾過し、水で充分に洗浄した。乾燥後、目的生成物１６．９ｇを得た（収率＝８７％）。融点＝１０８〜１０９℃。
【０１４７】工程２：６−アミノ−２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン酸化白金１００mgを含有するメタノール１００ml中の前工程で得られた化合物７．１ｇ（３６．４mmol）を、室温と常圧で３時間水素化した。触媒を濾過して溶媒を留去後、油状物の形で目的のアミン５．８５ｇを得た（収率＝９７％）。
【０１４８】工程３：標題化合物クロロベンゼン９０mlに溶解した、上記で得られたアミン５．７５ｇ（３４．８mmol）、ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩６．２ｇ（３４．８mmol）及び炭酸カリウム４．８１ｇ（３４．８mmol）を還流しながら２２時間加熱した。全体を水中に注ぎ入れて、クロロベンゼンをデカントした。水相を濃水酸化ナトリウム溶液１２mlで塩基性にして、各回酢酸エチル２５０mlで２回抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液２５０mlで洗浄した。乾燥後、塩酸塩の形で精製された目的生成物５．９５ｇを得た。融点＞２６０℃。
【０１４９】調製例２４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）ピペリジン工程１：６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシンのマグネシウム化合物ＴＨＦ１００mlに溶解した６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン１０ｇ（４６mmol）を、ＴＨＦ２０ml中のマグネシウム１．１ｇ（０．０４６グラム原子）の懸濁液に急速に添加した。ヨウ素結晶とヨウ化メチル数滴の存在下で加熱することにより反応を開始した。添加終了後（約１５分）、全体を還流しながら１時間加熱した。完全に清澄な溶液を得た。
【０１５０】工程２：１−ベンジル−４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）−４−ヒドロキシピペリジンＴＨＦ８０mlに溶解したＮ−ベンジルピペリド−４−オン６．９ｇ（３７mmol）を０℃で、上記で得られたグリニャール試薬の溶液に添加した。添加終了後、全体を室温で２時間撹拌して、次に飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液で加水分解した。全体を乾固するまで濃縮し、次に残渣をエーテルにとり、１N のＨＣｌで抽出した。この酸性の相を１N 水酸化ナトリウム溶液で塩基性にして、次にエーテルで抽出した。このエーテル相を乾燥し、次に蒸発乾固した。目的生成物８ｇ（収率＝６７％）を得た。融点＝１５４〜１５６℃。
【０１５１】工程３：１−ベンジル−４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン工程２で得られた生成物４ｇ（１２．３mmol）をトリフルオロ酢酸５０mlに添加した。全体を６０℃で３０分間加熱し、冷却して、３５％水酸化ナトリウム溶液で中和した。エーテルで抽出を行い、抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過して蒸発乾固した。得られた残渣を、シリカのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ：９５／５）により精製した。油状物の形で目的生成物１．５ｇを得た（収率＝４０％）。
【０１５２】工程４：標題化合物工程３で得られた生成物３．２ｇ（１０．４mmol）をエタノール１５０mlに溶解した。２０％Ｐｄ（ＯＨ)2担持活性炭１．５ｇを添加して、全体を室温で２４時間、４×１０5 Paの圧力下で水素化した。触媒を濾過し、瀘液を蒸発乾固した。油状物の形で目的生成物１．７ｇを得た（収率＝７７％）。
【０１５３】調製例３４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン調製２の工程３で得られた化合物２ｇ（６．５mmol）を１，２−ジクロロエタン３０mlに溶解した。クロロギ酸エチル１．２ml（１３mmol）を添加して、次に全体を還流しながら２時間加熱し、冷却して蒸発乾固した。残渣をエタノール３０mlと水酸化カリウム０．７ｇ（１３mmol）にとり、次に還流しながら一晩加熱した。全体を冷却し、水２０mlと更に水酸化カリウム１．０５ｇ（１９．５mmol）を添加し、全体を再度還流しながら２日間加熱した。エタノールの留去後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過、蒸発乾固して、標題化合物１．４ｇを得た（収率：１００％）。
【０１５４】調製例４４−（２，３−ジヒドロ−５−エトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジン工程１で２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフランの代わりに２，３−ジヒドロ−５−エトキシベンゾフランを使用した他は、調製例１の生成物と同じ方法で得た。栗色の固体（融点＝６８〜６９℃）
【０１５５】調製例５４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）ピペラジン工程１で２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフランの代わりに２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾ−１，４−ジオキシンを使用した他は、調製例１の生成物と同じ方法で得た。標題化合物の塩酸塩は１８０〜１８２℃で融解した。
【０１５６】調製例６４−（８−メトキシベンゾ−１，５−ジオキセピン−７−イル）ピペラジン工程１で２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフランの代わりに８−メトキシベンゾ−１，５−ジオキセピンを使用した他は、調製例１の生成物と同じ方法で得た。標題化合物の塩酸塩は１８７〜１８９℃で融解した。
【０１５７】調製例７シクロペンタ〔ｃ〕チエン−５−イルカルボン酸工程１：シクロペンタ〔ｃ〕チオフェン−５，５−ジカルボン酸ジエチルエステル室温で、３，４−ビス−（ブロモメチル）チオフェン（これの合成は、J. Prakt. Chem. 1972, 314(2), 334-352 に記載されている）４．５ｇ（１５．０mmol）、マロン酸ジエチル２．３ml（１５．０mmol）、炭酸カリウム４．３ｇ（３１．０mmol）及びメチルエチルケトン７５mlを、混合した。全体を還流しながら２０時間加熱し、次に蒸発乾固し、ジクロロメタン２００mlにとり、各回水５０mlで２回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、次に溶媒を留去後、残渣をシリカのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）に付して、目的化合物１．８ｇを得た（収率：４５％）。
【０１５８】工程２：シクロペンタ〔ｃ〕チオフェン−５，５−ジカルボン酸水２．２ml中の水酸化カリウム２．２ｇ（３８．８mmol）の溶液を、エタノール５ml中の上記化合物２．６ｇ（９．７mmol）に一度に添加した。全体を還流しながら６時間加熱し、次に蒸発乾固した。残渣を１N 塩酸５０mlにとり、各回エーテル８０mlで３回抽出した。合わせたエーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮して、目的化合物１．８５ｇを得た（収率：８８％）。
【０１５９】工程３：シクロペンタ〔ｃ〕チエン−５−イルカルボン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド８．５ml中の上記化合物１．８ｇ（８．５mmol）を還流しながら１時間加熱した。次に全体を蒸発乾固し、続いてエーテル１００mlにとり、各回水５０mlで４回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、次に溶媒を留去後、目的化合物１．３２ｇを得た（収率：９４％）。
【０１６０】調製例８シクロペンタ〔ｂ〕チエン−５−イルカルボン酸工程１：３−（チエン−３−イル）−３−オキソプロパン酸メチルナトリウムヒドリド（６０％）２４ｇ（０．６mmol）を０℃で１０分かけて、炭酸ジメチル６００ml中の３−アセチルチオフェン２５．２ｇ（０．２mmol）に少量ずつ添加し、次に全体を還流しながら３０分間加熱し、放置冷却して、酢酸５３mlを含有する水／氷混合物１リットル中に注ぎ入れた。各回エーテル２５０mlで３回抽出を行った。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）に付して、目的化合物１７ｇを得た（収率：４６％）。
【０１６１】工程２：４−オキソシクロペンタ〔ｂ〕チエン−５−イルカルボン酸メチルエステル室温で、上記ケトエステル４．９ｇ（２６．６mmol）を、ニトロメタン７５ml中の塩化アルミニウム７．８ｇ（５８．５mmol）に添加し、次に全体を１５分間撹拌した。次いでニトロメタン２５ml中の塩化２−メトキシアセチル２．９ml（３１．９mmol）を１０分かけて滴下し、全体を８０℃で３時間加熱し、冷却し、１０％シュウ酸水溶液１００ml中に注ぎ入れて、次に各回エーテル１００mlで３回抽出した。合わせたエーテル相を各回飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５０mlで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、残渣をシリカのクロマトグラフィーに付して、目的化合物２．８５ｇを得た（収率：５５％）。
【０１６２】工程３：シクロペンタ〔ｂ〕チエン−５−イルカルボン酸メチルエステル乳鉢中で、亜鉛７ｇ（１０７．２グラム原子）を塩化水銀０．７８ｇ（２．９mmol）と完全に混合し、次に全体を、濃塩酸０．３mlを含有する水１０ml中で１０分間激しく撹拌した。水相をデカントし、次いで水６ml、濃塩酸１２ml及びトルエン１５ml中の上記化合物２．８ｇ（１４．３mmol）を連続的に添加した。全体を還流しながら１８時間加熱し、次いで冷却し、アマルガムを分離し、各回エーテル２０mlで２回抽出した。合わせた有機相を各回１０％炭酸ナトリウム水溶液２０mlで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、残渣をシリカのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン＋２％酢酸エチル）に付して、目的化合物１．１５ｇを得た（収率：４４％）。
【０１６３】工程４：シクロペンタ〔ｂ〕チエン−５−イルカルボン酸メタノール６ml中の上記化合物１．０５ｇ（５．８mmol）と２N 水酸化ナトリウム溶液３．５ml（７mmol）を室温で２４時間撹拌し、次に蒸発乾固し、水５０mlにとり、各回エーテル２５mlで２回洗浄し、１N 塩酸で酸性にして、各回エーテル４０mlで３回抽出した。合わせたエーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、目的化合物０．８６ｇを得た（収率：８８％）。
【０１６４】実施例３０薬理学的検討インビトロ：ヒトＤ4 受容体に対する親和性の測定ヒトＤ4 受容体でトランスフェクションしたＣＨＯ細胞から調製した膜をリセプターバイオロジー社（Receptor Bioloby Inc.)（メリーランド州、米国）から購入した。この膜を、膜蛋白３０μg 、０．５mmolの〔 3Ｈ〕スピペロン（spiperone)及び非放射性（Cold）リガンドを最終体積１mlで２５℃で６０分間、三組インキュベートした。インキュベーション緩衝液は、５０mMトリス−ＨＣｌ（pH７．４）、１２０mMＮａＣｌ、５mMＫＣｌ、５mMＭｇＣｌ2 及び１mMＥＤＴＡを含有していた。インキュベーション後、インキュベーション媒体を、０．１％ポリエチレンイミンに浸漬したワットマンＧＦ／Ｂ（WHATMAN GF/B）フィルターを通して濾過し、冷却した緩衝液各回２mlで３回洗浄した。フィルターに残った放射活性を液体シンチレーション計測により測定した。結合等温式を、得られた（informed）非線形回帰法により解析してＩＣ50値を決定した。これらを以下に示すCheng-Prusoff 方程式：
【０１６５】
【数１】
【０１６６】（式中、Ｌは、遊離〔 3Ｈ〕スピペロンの濃度であり；そしてＫd は、ヒトＤ4受容体の〔 3Ｈ〕スピペロン解離定数である（７０pM））により、阻害定数（Ｋi)に変換した。本発明の化合物は、Ｄ4 受容体に対して５×１０-8M 未満のＫi値であった。
【０１６７】ヒトＤ2 受容体に対する親和性の測定ここで使用した方法は、既に文献に詳述されている。ＣＨＯ細胞を、ヒトＤ2受容体をコードするｃＤＮＡで安定な方法でトランスフェクションし、結合試験のために、膜を０．１nM〔 125Ｉ〕−ヨードスルピリドと共にインキュベートした結果、特異的結合は９０％以上であった。ＩＣ50とＫi 値は、上記のとおり測定して計算した。本発明の化合物は、Ｄ2 受容体に対して１０-6M 以上のＫi 値を有していた。
【０１６８】インビボａ）薬理学的モデル体重２５０〜２８０ｇのオスのウィスターラット（Iffa Credo, Illskirchen,フランス）を１２時間／１２時間の明／暗サイクル（照明は午前７：３０に開始した）で維持した。水と食餌は自由に摂取させた；実験室温度は２１±１℃であり、湿度は６０±５％であった。
【０１６９】ドーパミン代謝回転：ドーパミン代謝回転に及ぼす本発明の化合物と参照物質の皮下注射後の影響を測定した。３０分後、ラットを断頭し、開頭して線条体、側坐核、前頭皮質及び嗅結節を摘出した。これらの組織を、０．５％Ｎａ2 Ｓ2 Ｏ5 と０．５％ＥＤＴＡ・Ｎａ2 を含有する０．１M のＨＣｌＯ4 ５００μl 中でホモジナイズし、１５，０００ｇで４℃で１５分間遠心分離した。上澄液を移動相で希釈し、サーモスタットで２５℃に調節したＨＰＬＣカラム（ハイパーシルＯＤＳ（Hypersil ODS）５μm 、Ｃ１８、１５０×４．６mm、サーモ・セパレーション・プロダクツ（Thermo Separation Products）、Les Ulis, フランス）に注入した。このＨＰＬＣ移動相は、１００mMＫＨ2 ＰＯ4 、０．１mMＥＤＴＡ、０．５mMオクチルスルホン酸ナトリウム及び５％メタノールよりなり、Ｈ3 ＰＯ4 でpH３．１５に調整してあった。この移動相を、ベックマン（Beckman)１１６ポンプで流速１ml／分で注入した。Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極に対して作用電極の電位が８５０mVであるウォーターズ（Waters）Ｍ４６０検出器により電気化学的検出を行った。ドーパミンと、ドーパミンの代謝物であるジヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）の量を、取り出した脳組織に含有される蛋白の量に関連して表した。参照物質としてウシ血清アルブミン（シグマ・ケミカル社（Sigma Chemical Co)、セントルイス、ミズーリ州）を使用した。ＤＯＰＡＣ／ドーパミン比を計算して、これを代謝回転指数として使用した。各実験について、担体で処理したラットで得られた値（１００％）との比較により、ドーパミンとＤＯＰＡＣの平均量（±ＳＤ）間の比を決定した。本発明の化合物と参照物質の活性を、対照値との相対値で表し、例として下記の表に示した。
【０１７０】
【表１】
【０１７１】これらの結果は、本発明の化合物がハロペリドールのように、検討した各領域においてドーパミン作用性伝達に対して相当の影響を有することを示した。このことは、インビボの良好な活性と経口投与経路による良好な生物学的利用性を示している。
【０１７２】透析：ラットをペントバルビタール（６０mg/kg 、腹腔内）麻酔した。ラットをコプフ（Kopf）の定位装置に入れて、カニューレガイド（大脳内ガイド、カーネギー・メディシン（Carnegie Medicine)、ストックホルム、スウェーデン）を、以下のとおりPaxinos and Watson atlas（1982年）に記載された各々の座標により、線条体と反対側の側坐核、又は帯状前頭皮質中に埋め込んだ：側坐核（ＣＭＡ／１２、ＡＰ：＋１．６、Ｌ：±１．４、ＤＶ：−５．７）；線条体（ＣＭＡ／１２、ＡＰ：＋０．５、Ｌ：±２．８、ＤＶ：−３）及び帯状前頭皮質（ＣＭＡ／１１、ＡＰ：＋２．２、Ｌ：±０．６、ＤＶ：−０．２）。ラットを別々のケージに入れて、５日後に透析を行った。透析当日に、ポリカーボネート製のＣＭＡ／１２プローブ（線条体：長さ３mm、外径０．５mm；側坐核：長さ２mm、外径０．５mm）とクプロファン（cuprophan)製のＣＭＡ／１１プローブ（帯状前頭皮質：長さ４mm、外径０．２４mm）をゆっくり下ろし、定位置に固定した。これらのプローブを、１４７．２mMＮａＣｌ、４mMＫＣｌ及び２．３mMＣａＣｌ2 の溶液（リン酸緩衝液（０．１M)でpH７．３に調整した）で流速１ml/ 分で灌流した。埋め込みの２時間後、試料を２０分毎に４時間集めた。試験化合物の投与前に３つの基準試料を採取した。全実験中ラットは個々のケージに入れておいた。実験終了後、ラットを断頭し、脳を取り出し冷イソペンタン中で凍結した。厚さ１００μm の切片を切り出し、クレシルバイオレットで染色してプローブの局在の確認ができるようにした。
【０１７３】ドーパミン、ノルエピネフリン及びセロトニンの同時定量を以下のとおり行った：透析試料２０μl を移動相（ＮａＨ2 ＰＯ4 ：７５mM、ＥＤＴＡ：２０μM、ドデカンスルホン酸ナトリウム：１mM、メタノール：１７．５％、トリエチルアミン：０．０１％、ｐＨ：５．７０）２０μl で希釈して、３３μl を、サーモスタットで４５℃に制御した、逆相カラム（ハイパーシルＯＤＳ（Hypersil ODS）５μm 、Ｃ１８、１５０×４．６mm、サーモ・セパレーション・プロダクツ（Thermo Separation Products）、les Ulis、フランス）のＨＰＬＣにより分析し、比色検出器（ＥＳＡ５０１４、クーロケムII（Coulochem II）、ベッドフォード、マサチューセッツ州、米国）により定量した。この検出器の第１電極を−９０mV（還元）に、第２電極を＋２８０mV（酸化）に設定した。移動相をベックマン（Beckman)１１６ポンプで流速２ml/ 分で注入した。ドーパミン、ノルエピネフリン及びセロトニンの感度限界は試料当り０．５５fmolであった。本発明の全ての化合物と参照物質を、容量１．０ml/kg で皮下注射した。化合物は蒸留水に溶解し、必要であればここに数滴の乳酸を添加した。神経伝達物質の量を３つの基準値の平均の関数として表した。本化合物の影響の統計的評価のために、繰り返し測定した時間因子による分散分析、続いてニューマン・コイルズ（Newman-Keuls）検定（ｐ＜０．０５）を行った。本発明の化合物と参照物質の活性を、基準値（＝１００％）と比較した化合物投与後の神経伝達物質の量の変動百分率として表した。例として、ドーパミンの量に関して記録した変化を以下の表に示した。
【０１７４】
【表２】
【０１７５】これらの結果は、参照物質とは反対に、本発明の化合物がメソ皮質性ドーパミン作用性神経伝達を増加させることを示した。これらの効果は、本発明の化合物が精神分裂症の欠乏症状のより有効な制御を可能にし、また抗抑鬱及び向記憶性を有することを示した。
【０１７６】ｂ）治療モデル１．マウスにおいてアポモルヒネ（０．７５mg/kg 、皮下投与）により誘発した垂直化Protais ら（Psychopharmacologie, 1976, 50, 1-6）により記載された本試験により、可能な抗精神病性物質のドーパミン拮抗活性の評価が可能である。アポモルヒネを投与して垂直棒のついたケージに入れたマウスは、ほとんどの時間その４つの足でこの棒にしがみついてケージの頂上に不動のままいる。この垂直化行動は、アポモルヒネの前にドーパミン作用拮抗物質を投与すると阻止される。
【０１７７】試験：本願化合物又は溶媒（対照群）の皮下（s.c.）投与後、垂直棒を有する円筒形の棒付ケージ（直径１４cm×高さ１４cm）にマウスを入れた。３０分後、マウスにアポモルヒネを投与（０．７５mg/kg 、s.c.）した。アポモルヒネ注射の１０及び２０分後にマウスを観察して、測定を行ったたびにスコア０（４つの足とも地上）、スコア１（２つの前足を棒上に置いて直立したマウス）又はスコア２（４つの足で棒にしがみついているマウス）のいずれかの評価を与えた。結果として使用したこの垂直化スコアは、０〜４（２回測定の合計）であった。各実験群は、少なくとも５匹のマウスよりなった。
【０１７８】統計解析：マン・ホイットニーＵ検定（Mann and Whitney U test ）を用いて、確率ｐ＜０．０５で、ある用量の化合物を投与した各群で得られたスコアを、対照群（溶媒）で得られたスコアと比較することにより、垂直化に及ぼす本化合物の影響を評価した。ＩＤ50は、対照群の垂直化スコアの平均に比較してこれが半分に減少する生成物の用量である。
【０１７９】結果：例として、かつ本発明の化合物の効果を説明するために、実施例６の化合物のＩＤ50は、皮下投与経路により３．８８mg/kg であった。
【０１８０】２．隔離したマウスにおける攻撃性の試験本試験は、数ケ月間隔離したマウスにおける生成物の同一種内抗攻撃性の評価を可能にする。
【０１８１】実験動物：本実験では、動物舎に到着時に体重２２〜２５ｇのオスのＣＤマウス（チャールズ・リバー（Charles River)）を使用した。到着時、マウスを、格子フタ付の不透明の黒いポリカーボネート製の個々のケージ（２３×１４×１３cm）に隔離し、実験室内に長期間（約６ケ月）閉じ込めておいた。
【０１８２】マウスの対の選択：マウスを１ケ月間隔離後、試験時に長期的に使用する攻撃的マウスの対の選択を開始した。週に１〜２回別のケージからのマウス（侵入者）をもう一匹の（居住）マウスのケージに入れて、試験中にこれらが相互に攻撃（鼻でかぐ、追跡する、噛む、喰いつく）するかどうか２匹のマウスを観察した。試験（最大１０分間）の最後に、各マウスを再度個々のケージに隔離した。攻撃が起これば、この対の各マウスを次の試験で再度試験を行い、攻撃が起きなければ、次の試験でこの対の各々のマウスを別のマウスと対面させた。即ち、週に１〜２回の割合で行った逐次試験の間に、実験に使用するマウスの最終的な対を選択した。この対は、１つの試験から次の試験までのマウスの闘争性の安定性、最初の攻撃までの潜伏期の短さ、及び攻撃の頻度と期間に基づいて選択した。こうして選択した対で、迅速試験により各週、試験日の２日前に、化合物による処理なしに、これらのパラメーターをチェックした。
【０１８３】試験：本試験は週に１回行った。一緒にする３０分前に、対の２匹のマウスに各々同一の処理（化合物又は溶媒）をして、各々のケージに隔離した。試験開始時に、侵入者マウスを居住マウスのケージに３分間入れた。最初の攻撃までの潜伏期（秒単位）及び攻撃の数と持続期間（秒単位）を記録した。一方のマウスの他方に対する優勢の逆転があれば記録した（一般に、居住マウスが優勢なマウスである）。試験の最後に、侵入者マウスをもとのケージに戻した；次の迅速試験と次の週の試験までマウスを隔離しておいた。
【０１８４】統計解析：分散分析（ＡＮＯＶＡ）と次にダネット検定（Dunnett's test）を用いて、確率ｐ＜０．０５で、化合物を投与したマウス（処理群）の対による攻撃の数と期間を、溶媒を投与した対（対照群）と比較することにより、攻撃性に及ぼす化合物の効果を評価した。攻撃の数と期間のＩＤ50は、対照群で得られたこれらの値のそれぞれの平均に比較して、各々これらを半分に減少する化合物の用量である。
【０１８５】結果：例として、かつ本発明の化合物の活性を説明するために示すと、実施例６の化合物のＩＤ50は、皮下投与経路で０．９９mg/kg であった。
【０１８６】３．ラットにおける強直症誘発精神分裂症患者への「典型的」神経弛緩薬又は抗精神病薬（ハロペリドール、クロルプロマジン）の長期投与は、しばしばパーキンソン病型の好ましくない錐体外路系症状（ＥＰＳ）の出現、特に不動化現象（Davis ら, 1983）を引き起こす。これに対して、「非定型」の抗精神病薬（クロザピン（clozapine)）は、錐体外路系症状を引き起こさない。動物への「典型的」抗精神病薬の急激な投与は、強直症（即ち動物が、実験者が意図的に取らせたしばしば異常な姿勢を維持すること）を誘発する（Waldmeirer, 1979）。即ち、ラットにおける化合物の強直症誘発性の評価により、ヒトに投与した場合にその生成物が錐体外路型症状を引き起こすリスクを有するか否かを知ることが可能である。
【０１８７】試験：ラットを個々のケージに入れて、試験前日に絶食させたが水は自由に与えた。本強直症試験は、ラットの各後足を同じ側の前足に重ねさせて、ラットがこの「交差足」位置のままでいる時間（秒）（最大３０秒）を測定することよりなる。各ラットに３回逐次試験（２分おきに１回）を行い、ラットをケージから取り出し、作業表面に置いた。これらの試験は、化合物又は溶媒の皮下注射又は経口投与の１時間後に行った。３回の試験の平均値で、各ラットの強直症期間（秒）を表した。実験群当り５又は６匹のラットを使用した。
【０１８８】統計解析：ＡＮＯＶＡと次にダネット検定を用いて、確率ｐ＜０．０５で、強直症期間に及ぼす本化合物の効果を評価した。強直症誘発のＥＤ50は、強直症持続期間の最大値３０秒に比較して５０％の持続期間を提供する用量（溶媒対照群の値により補正）である。
【０１８９】結果：例として、かつ本発明の化合物に強直症誘発性が存在しないことを説明するために、実施例６の化合物は、皮下投与経路により８０mg/kg を超えるＥＤ50値であったことを示す。比較すると、参照抗精神病薬であるハロペリドールは、同じ投与経路の場合０．１４６mg/kg のＥＤ50値であった。この結果は、とりわけＤ2 受容体の遮断に基づく作用機序を有する抗精神病薬により遭遇する錐体外路型副作用を避ける上で、Ｄ2 受容体に比較してＤ4 受容体への選択的遮断の大きな価値を示した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】 式（Ｉ）：
【化１】
〔式中、Ａ−Ｂは、ＣＨ2 −ＣＨ、ＣＨ＝Ｃ又はＣＨ2 −Ｎを表し；ｎは、ゼロ又は１〜６の整数を表し；Ｄは、下記式：
【化２】
（式中、Ｒ1 及びＲ2 は、同一か又は異なり、各々、水素若しくはハロゲン原子、１〜５個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖アルキル若しくはアルコキシ基、又はヒドロキシ基を表す）で示される二環系の１つを表し；そしてＥは、下記式：
【化３】
で示される複素環の１つを表すが、Ｄが、下記式：
【化４】
を表すとき、Ｅは、下記式：
【化５】
を表すことはない〕で示される化合物、これらのラセミ混合物若しくはラセミ化合物又は光学異性体若しくはエナンチオマー、あるいは更に薬学的に許容しうる酸とのこれらの塩。
【請求項２】 １−〔２−（ベンゾシクロブタン−１−イル）エチル〕−４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジンである、請求項１記載の化合物、又はそのフマル酸塩。
【請求項３】 ４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）−１−（インダン−２−イルメチル）ピペラジンである、請求項１記載の化合物、又はその二塩酸塩。
【請求項４】 １−（インダン−２−イルメチル）−４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジンである、請求項１記載の化合物、又はその塩酸塩。
【請求項５】 ４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）ピペラジンである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】 ４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−（インダン−２−イルメチル）ピペラジンである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】 請求項１記載の化合物の製造方法であって、式（II）：
【化６】
（式中、Ａ−Ｂ及びＥは、請求項１と同義である）で示される化合物を、式（III ）：Ｄ−（ＣＨ2)n −Ｘ （III)（式中、ｎ及びＤは、請求項１と同義であり；そしてＸは、ハロゲン原子又はメシルオキシ若しくはトシルオキシ基を表す）で示される化合物と縮合させることを特徴とする方法。
【請求項８】 式（Ｉ′）：
【化７】
（式中、Ａ−Ｂ、Ｄ及びＥは、請求項１と同義であり；そしてｎ′は、１〜６の整数を表す）に相当する請求項１記載の化合物の製造方法であって、請求項７記載の式（II）の化合物を、式（IV）：Ｄ−（ＣＨ2)n'-1−ＣＯ2 Ｈ （IV）
（式中、Ｄ及びｎ′は、上記と同義である）で示される化合物と縮合させ、得られた式（Ｖ）：
【化８】
（式中、Ａ−Ｂ、Ｄ、Ｅ及びｎ′は、上記と同義である）で示されるアミドを還元することを特徴とする方法。
【請求項９】 請求項８記載の式（Ｖ）の化合物。
【請求項１０】 １つ以上の適切な薬剤賦形剤と共に、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物を活性成分として含む、医薬組成物。
【請求項１１】 ドーパミン作用系の機能不全に関連する疾患の治療に用いられる、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１】 式（Ｉ）：
【化１】
〔式中、Ａ−Ｂは、ＣＨ2 −ＣＨ、ＣＨ＝Ｃ又はＣＨ2 −Ｎを表し；ｎは、ゼロ又は１〜６の整数を表し；Ｄは、下記式：
【化２】
（式中、Ｒ1 及びＲ2 は、同一か又は異なり、各々、水素若しくはハロゲン原子、１〜５個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖アルキル若しくはアルコキシ基、又はヒドロキシ基を表す）で示される二環系の１つを表し；そしてＥは、下記式：
【化３】
で示される複素環の１つを表すが、Ｄが、下記式：
【化４】
を表すとき、Ｅは、下記式：
【化５】
を表すことはない〕で示される化合物、これらのラセミ混合物若しくはラセミ化合物又は光学異性体若しくはエナンチオマー、あるいは更に薬学的に許容しうる酸とのこれらの塩。
【請求項２】 １−〔２−（ベンゾシクロブタン−１−イル）エチル〕−４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジンである、請求項１記載の化合物、又はそのフマル酸塩。
【請求項３】 ４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）−１−（インダン−２−イルメチル）ピペラジンである、請求項１記載の化合物、又はその二塩酸塩。
【請求項４】 １−（インダン−２−イルメチル）−４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジンである、請求項１記載の化合物、又はその塩酸塩。
【請求項５】 ４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）ピペラジンである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】 ４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−（インダン−２−イルメチル）ピペラジンである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】 請求項１記載の化合物の製造方法であって、式（II）：
【化６】
（式中、Ａ−Ｂ及びＥは、請求項１と同義である）で示される化合物を、式（III ）：Ｄ−（ＣＨ2)n −Ｘ （III)（式中、ｎ及びＤは、請求項１と同義であり；そしてＸは、ハロゲン原子又はメシルオキシ若しくはトシルオキシ基を表す）で示される化合物と縮合させることを特徴とする方法。
【請求項８】 式（Ｉ′）：
【化７】
（式中、Ａ−Ｂ、Ｄ及びＥは、請求項１と同義であり；そしてｎ′は、１〜６の整数を表す）に相当する請求項１記載の化合物の製造方法であって、請求項７記載の式（II）の化合物を、式（IV）：Ｄ−（ＣＨ2)n'-1−ＣＯ2 Ｈ （IV）
（式中、Ｄ及びｎ′は、上記と同義である）で示される化合物と縮合させ、得られた式（Ｖ）：
【化８】
（式中、Ａ−Ｂ、Ｄ、Ｅ及びｎ′は、上記と同義である）で示されるアミドを還元することを特徴とする方法。
【請求項９】 請求項８記載の式（Ｖ）の化合物。
【請求項１０】 １つ以上の適切な薬剤賦形剤と共に、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物を活性成分として含む、医薬組成物。
【請求項１１】 ドーパミン作用系の機能不全に関連する疾患の治療に用いられる、請求項１０記載の医薬組成物。
【公開番号】特開平８−３２５２５７
【公開日】平成８年（１９９６）１２月１０日
【国際特許分類】
【出願番号】特願平８−１３５１９５
【出願日】平成８年（１９９６）５月２９日
【出願人】（５９０００３５５９）アディール エ コンパニー (2)
【公開日】平成８年（１９９６）１２月１０日
【国際特許分類】
【出願日】平成８年（１９９６）５月２９日
【出願人】（５９０００３５５９）アディール エ コンパニー (2)
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