新規ピペラジン誘導体
【構成】 一般式［Ｉ］で表わされる化合物およびその塩類、ならびに当該化合物またはその塩類を有効成分とする脳神経障害の治療剤。
［式中、Ｒ1 は低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、フェニル低級アルキルまたはフェノキシ低級アルキルで、該フェニル環およびシクロアルキルは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキレンジオキシで置換されていてもよい。Ｒ2 およびＲ3 はＨ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはシアノを、ＡおよびＢは低級アルキレンを、ｎは０または１を示す。］
【効果】 痴呆症、うつ病、精神分裂病、不安症等の脳神経機能障害、免疫異常や内分泌異常に伴なう疾患、消化器系潰瘍等の治療剤として有用である。
［式中、Ｒ1 は低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、フェニル低級アルキルまたはフェノキシ低級アルキルで、該フェニル環およびシクロアルキルは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキレンジオキシで置換されていてもよい。Ｒ2 およびＲ3 はＨ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはシアノを、ＡおよびＢは低級アルキレンを、ｎは０または１を示す。］
【効果】 痴呆症、うつ病、精神分裂病、不安症等の脳神経機能障害、免疫異常や内分泌異常に伴なう疾患、消化器系潰瘍等の治療剤として有用である。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はσレセプターに対する親和性を有し、痴呆症、うつ病、精神分裂病、不安症等の脳神経機能障害、免疫異常や内分泌異常に伴なう疾患、消化器系潰瘍等の治療剤として有用な新規化合物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】１，２−ジフェニルエチルピペラジン誘導体は鎮痛剤として数多く研究され（特公昭４７−６３０４、特公昭４９−１８８、J. Med. Chem., 18, 1240 (1975)他）、ピペラジン環の４位にアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、フェニルアルキル基等の置換基を導入したものやフェニル環にハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基等の置換基を導入した化合物が報告されている。
【０００３】また、ピペラジン環の４位がフェニルアルキル基やフェノキシアルキル基で置換された１，２−ジフェニルエチルピペラジン誘導体がカルシウム拮抗作用や脳神経機能改善作用を有することも報告されている（特開昭６３−１４１９６６、特開平３−７２２９）。
【０００４】以上のように、研究の焦点は１，２−ジフェニルエチルピペラジン誘導体のフェニル環への置換基の導入や、ピペラジン環の４位への各種置換基の導入に関するものであり、二つのフェニル基をつなぐアルキレン鎖に酸素原子を導入することは研究されていなかった。
【０００５】一方、σレセプターに対する研究が最近数多くなされ、σレセプターに強い親和性を有する化合物が痴呆症、うつ病、精神分裂病、不安症等の脳神経機能障害、免疫異常や内分泌異常に伴なう疾患、消化器系潰瘍等の疾患の治療剤として有用であることが明らかとなりつつある（J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci.,1, 7-15 (1989); Eur. J. Biochem., 200, 633-642 (1991); J. Pharmacol. Exp. Ther., 255, 1354-1359 (1990) ）。しかしながら、σレセプターに強い親和性を有する１，２−ジフェニルエチルピペラジン誘導体については未だ報告されていなかった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】上記のように、１，２−ジフェニルエチルピペラジン誘導体のフェニル環への置換基の導入や、ピペラジン環の４位への各種置換基の導入については数多くの研究がなされているが、二つのフェニル基をつなぐアルキレン鎖に酸素原子を導入した化合物については未だ研究されておらず、この化合物の合成研究およびその薬理作用についての研究は非常に興味ある課題であった。
【０００７】ところで、１，２−ジフェニルエチルピペラジン誘導体の中にはモルヒネ様の身体依存性を有する化合物もあることが報告されている（特公昭６１−３３８２７）。モルヒネ様の身体依存性のある化合物は医薬として用いることは好ましくないので、そのような身体依存性の無い化合物を見いだすことも重要な課題であった。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者等はジフェニルアルキルピペラジン誘導体のアルキレン鎖に着目し、アルキレン鎖に酸素原子を導入した新規ピペラジン誘導体の合成を行ない、その薬理作用を検討した。
【０００９】まず、［ 3Ｈ］（＋）−Ｎ−アリルノルメタゾシン（［ 3Ｈ］（＋）−ＳＫＦ−１００４７）を標識リガンドとして、本発明のピペラジン誘導体とσレセプターとの親和性を検討した結果、本発明のピペラジン誘導体はσレセプターに対し強い親和性を有することがわかった。また、ＳＫＦ−１００４７と同様にσレセプターのリガンドとして知られている（＋）−ペンタゾシン（（＋）−ＰＴＺ）の標識ラベル化合物（［ 3Ｈ］（＋）−ＰＴＺ）についても上記親和性を検討したところ、本発明のピペラジン誘導体は［ 3Ｈ］（＋）−ＳＫＦ−１００４７の場合と同様、σレセプターに対する強い親和性を示した。このことから、本発明化合物は、σレセプターが関与する疾患である痴呆症、うつ病、精神分裂病、不安症等の脳神経機能障害、免疫異常や内分泌異常に伴なう疾患、消化器系潰瘍等の治療剤として有用であることが明らかとなった。
【００１０】次に、もう一つの課題であるモルヒネ様作用の有無について実験を行った。モルヒネ様作用を有する化合物は、μレセプターに対して強い親和性を有することが知られており（Life Sci., 33(Sup 1), 431 (1983)）、μレセプターに対する親和性が弱ければ、その化合物のモルヒネ様作用は弱いと判断することができる。そこで、［ 3Ｈ］［Ｄ−Ａｌａ2 ，Ｎ−Ｍｅ−Ｌ−Ｐｈｅ4 ，Ｇｌｙ−ｏｌ5］エンケファリン（［ 3Ｈ］ＤＡＭＧＯ）を標識リガンドとして、新規ピペラジン誘導体のμレセプターに対する親和性を検討した結果、親和性は非常に弱く、モルヒネ様作用を実質上示さないことがわかった。
【００１１】
【発明の開示】本発明は下記一般式［Ｉ］で表わされる新規ピペラジン化合物およびその塩類（以下、本発明化合物とする）を提供するものである。
【００１２】
【化４】
［式中、Ｒ1 は低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基またはフェノキシ低級アルキル基を示し、フェニル基、フェニル低級アルキル基またはフェノキシ低級アルキル基のフェニル環およびシクロアルキル基は１個ないし複数個の低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基または低級アルキレンジオキシ基で置換されていてもよい。
【００１３】Ｒ2 およびＲ3 は同一もしくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基またはシアノ基を示す。
【００１４】ＡおよびＢは同一もしくは異なって低級アルキレン基を示す。
【００１５】ｎは０または１を示す。以下同じ。］
【００１６】上記の定義をさらに詳しく説明すると、低級アルキルとは、メチル、エチル、プロピル、ヘキシル、イソプロピル、tert.-ブチル等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキルを示し、低級アルケニルとは、ビニル、アリル、ヘキセニル等の二重結合を含む２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニルを示し、低級アルキニルとは、エチニル、プロピニル、ヘキシニル等の三重結合を含む２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキニルを示し、低級アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、tert.-ブトキシ等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシを示し、シクロアルキルとは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等の３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルを示し、低級アルキレンとは、メチレン、エチレン、（ジメチル）メチレン、（ジエチル）メチレン等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレンを示し、低級アルキレンジオキシとは、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、（ジメチル）メチレンジオキシ、（ジエチル）メチレンジオキシ等の２個の酸素原子の間に１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレンが存在するアルキレンジオキシを示し、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。
【００１７】塩類としては、塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩等の医薬として許容される塩類が挙げられる。
【００１８】本発明化合物のうち、好ましい例としては、Ｒ1 が低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基またはフェノキシ低級アルキル基、Ｒ2 およびＲ3 が同一もしくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはシアノ基の化合物が挙げられる。より好ましい例は、Ｒ1 がシクロヘキシル基またはフェニルエチル基、Ｒ2 が水素原子またはハロゲン原子、Ｒ3 が水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基で示される化合物である。特に、Ｒ2 が水素原子またはフッ素原子、Ｒ3 が水素原子、フッ素原子またはメトキシ基である化合物が好ましい。また、ＡおよびＢの低級アルキレン基については、ともにメチレン基が好ましい。
【００１９】本発明化合物のうち特に優れた作用を有する化合物の例として、１−（２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル）−４−シクロヘキシルピペラジン、１−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル）−４−シクロヘキシルピペラジン、４−シクロヘキシル−１−［２−（４−フルオロベンジルオキシ）−１−フェニルエチル］ピペラジン、４−シクロヘキシル−１−［２−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−フェニルエチル］ピペラジンおよび１−（２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル）−４−（２−フェニルエチル）ピペラジン、さらにそれぞれの塩類ならびに立体異性体、光学活性体が挙げられる。
【００２０】本発明化合物の代表的な合成法は、下記ａ）およびｂ）である。
【００２１】ａ）
【化５】
［式中、Ｒ4 は低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基等のアミノ基の保護基を示し、Ｘはハロゲン原子、低級アルカンスルホニルオキシ基等の脱離基を示す。］
【００２２】ａ）の方法は、まず式［II］で表わされる化合物のアミノ基を保護して式［III ］の化合物とし、これに式［IV］の化合物を反応させて、式［III ］の化合物を式［Ｖ］の化合物に導き、次いでアミノ基の保護基を外して式［VI］の化合物とした後、式［VII ］の化合物と反応させ、ピペラジン環を形成し本発明化合物［Ｉ］を得る方法である。
【００２３】また、式［II］の化合物と式［IV］の化合物を水素化ナトリウム等の塩基の存在下で反応させることにより、直接、式［VI］の化合物に導くことも可能である。
【００２４】ｂ）
【化６】
［式中、Ｙはハロゲン原子を示す。］
【００２５】ｂ）の方法は、ａ）に示した方法により得られた式［VI］の化合物に２−ブロモエタノール等のハロゲン化アルコールを反応させて式［VI］の化合物を式［VIII］の化合物とした後、これに塩化チオニルまたは塩化メタンスルホニル等を反応させ、式［VIII］の化合物を式［IX］の化合物に導き、次いでＲ1 ＮＨ2 を反応させ、ピペラジン環を形成し本発明化合物［Ｉ］を得る方法である。
【００２６】上記の方法によって得られた化合物は、常法により前述の様な塩類とすることができる。
【００２７】一般式［Ｉ］で表される化合物には光学異性体が存在するが、それらは全て本発明に含まれる。光学活性な原料を用いると光学活性体が得られるが、ラセミ体を原料として用いた場合には、光学分割剤等を用い、ラセミ型の生成物を光学分割することができる。
【００２８】本発明化合物の有用性を調べるべく、まず本発明化合物のσレセプターに対する親和性についての実験を行なった。詳細については後述の薬理試験の項で示すが、［ 3Ｈ］（＋）−ＳＫＦ−１００４７を標識リガンドとして、本発明化合物とσレセプターとの親和性を検討した結果、本発明化合物はσレセプターに対し強い親和性を示すことがわかった。さらに、［ 3Ｈ］（＋）−ＰＴＺを標識リガンドとして上記親和性を検討したところ、本発明化合物は［ 3Ｈ］（＋）−ＳＫＦ−１００４７の場合と同様、σレセプターに対する強い親和性を示した。
【００２９】次に、本発明化合物がモルヒネ様作用を示すかどうかについての実験を行なった。モルヒネ様作用を有する化合物は、μレセプターに対し強い親和性を有することが知られており、μレセプターに対する親和性が弱ければ、その化合物のモルヒネ様作用は弱いと判断することができる。そこで、［ 3Ｈ］ＤＡＭＧＯを標識リガンドとして本発明化合物のμレセプターに対する親和性を調べた。その結果、本発明化合物のμレセプターに対する親和性は弱く、本発明化合物は実質上モルヒネ様作用を示さないことがわかった。
【００３０】ある化合物を医薬品として応用するには、効果発現量と副作用発現量の差が大きいことが好ましい。すなわち、本発明においてはσレセプターとの親和性が強く、μレセプターに対する親和性が弱いことが好ましいこととなり、後述の実験結果は本発明化合物が医薬品として優れたものであることを立証するものである。
【００３１】さらに、脳血管障害による痴呆症の疾患モデルとして知られている虚血による学習障害モデル、すなわち Pulsinelli 等の方法（Stroke, 10, 267-272 (1979)）により、４動脈を閉塞し脳虚血状態にしたラットを用いて実験を行なったところ、本発明化合物は学習障害に対する改善作用を有していた。
【００３２】また、脳内アセチルコリン量を増加させる化合物は、痴呆症等の治療剤として有用であると報告されている（New Engl. J. Med., 315, 1241-1245 (1986)）ことから、Matsuno らの文献（Brain Res., 575, 315-319 (1992) ）に基づき、ラット脳内のアセチルコリン量を測定したところ、本発明化合物はアセチルコリンの増加作用を示した。
【００３３】以上の薬理試験の結果から、本発明化合物はσレセプターが関与する疾患である痴呆症、うつ病、精神分裂病、不安症等の脳神経機能障害、免疫異常や内分泌異常に伴なう疾患、消化器系潰瘍等の治療剤として広い医薬用途を有し、特に脳神経機能障害治療剤として有用であることがわかった。
【００３４】本発明化合物の投与方法としては経口、非経口のいずれでも良く、投与剤型としては錠剤、カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、注射剤等が挙げられ、通常の製剤方法として汎用されている技術を用いて本発明化合物を製剤化することができる。例えば、錠剤、カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤等の経口剤は、必要に応じて、乳糖、デンプン、結晶セルロース、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコーティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤を用いて製剤化することができる。投与量は症状、剤型等により適宜選択されるが、通常１日１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜２００ｍｇを１回または数回に分け投与すればよい。
【００３５】
【実施例】
参考例１（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチルアミン 塩酸塩（参考化合物１−１）
【化７】
１）（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチルアミン（３．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液にジ−tert.-ブチルジカルボナート（４．３ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液を撹拌しながら滴下する。反応液を減圧濃縮して（Ｒ）−Ｎ−tert.-ブトキシカルボニル−１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチルアミン３．１ｇ（６２％）を得る。
【００３６】ｍｐ ９３〜９５℃［α］ D20 ＋２７．９°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３５７，２９８４，２９３９，１６８７，１５２９，１４４４，１３６７，１３１６，１２７０，１１６８
【００３７】２）窒素雰囲気下、６０％水素化ナトリウム鉱油懸濁物（０．３５ｇ）のジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）懸濁液に、氷−塩化ナトリウムで冷却しながら（Ｒ）−Ｎ−tert.-ブトキシカルボニル−１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチルアミン（２．０ｇ）および臭化ベンジル（４．１ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を滴下する。反応液を氷冷下さらに１時間撹拌する。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−Ｎ−tert.-ブトキシカルボニル−２−フェニルエチルアミン２．２ｇ（８２％）を得る。
【００３８】［α］ D20 ＋１７．６°（ｃ＝０．６，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）１７１３，１４９６，１４５４，１３９１，１３６６，１２４９，１１７０，１１１８，１０５６，１０２８
【００３９】３）（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−Ｎ−tert.-ブトキシカルボニル−２−フェニルエチルアミン（２．０ｇ）を塩化水素／酢酸エチル溶液に溶解し、２時間撹拌する。反応液を減圧濃縮して標記化合物（参考化合物１−１）１．４ｇ（８６％）を得る。
【００４０】ｍｐ １５４〜１５５℃［α］ D20 −３３．１°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２８６２，１５９８，１５０９，１４９６，１４５３，１３６２，１１７１，１１１６，１０８６
【００４１】参考例１と同様に操作し、下記化合物を得る。
【００４２】・（Ｓ）−１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチルアミン 塩酸塩（参考化合物１−２）
ｍｐ １５５〜１５６℃［α］ D20 ＋３４．７°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２８６３，１５９８，１５０９，１４９６，１４５３，１３６２，１１７１，１１１７，１０８６
【００４３】・（Ｒ）−１−（４−クロロベンジルオキシメチル）−２−フェニルエチルアミン 塩酸塩（参考化合物１−３）
ｍｐ １４３〜１４９℃［α］ D20 −３８．３°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２８６８，２６７３，２５８２，２５０２，１５８４，１５０４，１４５７，１１２０
【００４４】・（Ｓ）−１−（４−クロロベンジルオキシメチル）−２−フェニルエチルアミン 塩酸塩（参考化合物１−４）
ｍｐ １５０〜１５２℃［α］ D20 ＋３９．０°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２８７９，２６７４，２５８３，２５０３，１５８４，１５０４，１４５７，１１２０
【００４５】・（Ｒ）−１−（４−シアノベンジルオキシメチル）−２−フェニルエチルアミン 塩酸塩（参考化合物１−５）
ｍｐ １５７〜１６５℃［α］ D20 −４１．９°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２８６０，２７３９，２５７７，２２２７，１６０９，１５８３，１４９６，１４５６，１３５７，１１０４
【００４６】・（Ｒ）−１−（４−tert.-ブチルベンジルオキシメチル）−２−フェニルエチルアミン 塩酸塩（参考化合物１−６）
ｍｐ １５５〜１６０℃［α］ D20 −３７．２°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２８６６，１６１４，１５８６，１５０８，１４９６，１４７５，１４５６，１１３４
【００４７】・（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（４−メチルフェニル）エチルアミン 塩酸塩（参考化合物１−７）
【００４８】・（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン 塩酸塩（参考化合物１−８）
【００４９】・（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（４−フルオロフェニル）エチルアミン 塩酸塩（参考化合物１−９）
【００５０】・（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（４−クロロフェニル）エチルアミン 塩酸塩（参考化合物１−１０）
【００５１】・（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（４−シアノフェニル）エチルアミン 塩酸塩（参考化合物１−１１）
【００５２】参考例２（Ｒ）−２−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−フェニルエチルアミン（参考化合物２−１）
【化８】
窒素気流下、６０％水素化ナトリウム鉱油懸濁物（１．６ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミン（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）溶液を滴下し、２時間加熱還流する。反応液を氷冷し、塩化４−メトキシベンジル（６．３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下し、室温下１０時間撹拌する。この溶液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物（参考化合物２−１）４．８ｇ（５１．２％）を得る。
【００５３】［α］D 25 −２４．１°（ｃ＝１．０，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３７９，３０２９，２８５５，１６１２，１５１３，１２４８，１０８８，１０３４，８２２，７５８，７０２
【００５４】参考例２と同様に操作し、下記化合物を得る。
【００５５】・（Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシベンジルオキシ）−１−フェニルエチルアミン（参考化合物２−２）
［α］ D20 −１２．９°（ｃ＝１．５，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９３４，２９０２，２８５５，１５９３，１５１５，１４６４，１４５３，１２６５，１２３８，１１５７，１１３８，１０８７，１０２８，７６３，７０２
【００５６】・（Ｒ）−２−（２−フルオロベンジルオキシ）−１−フェニルエチルアミン（参考化合物２−３）
［α］ D20 −２２．１°（ｃ＝１．２，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３０２９，２８９７，２８５９，１５８７，１４９２，１４５５，１３５６，１２３１，１１１４，１０８８，８４２，７５８，７０１
【００５７】・（Ｒ）−２−（３−フルオロベンジルオキシ）−１−フェニルエチルアミン（参考化合物２−４）
［α］ D20 −１８．８°（ｃ＝０．５，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３８１，３３０６，３０６２，３０２９，２８５８，１６１８，１５９０，１４８８，１４５１，１２５５，１１０６，８６８，７５９，７０１
【００５８】・２−ベンジルオキシ−１−（２−フルオロフェニル）エチルアミン（参考化合物２−５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３８１，３３１２，３０６４，３０３１，２８５９，１５８４，１４８８，１４５４，１３５９，１２２４，１０９７，８３４，７５９，６９８
【００５９】・２−ベンジルオキシ−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン（参考化合物２−６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３７８，２８５３，１６１０，１５１２，１２４７，８３２，７３７，６９８
【００６０】参考例３（Ｒ）−２−（４−フルオロベンジルオキシ）−１−フェニルエチルアミンフマル酸塩（参考化合物３）
【化９】
窒素気流下、６０％水素化ナトリウム鉱油懸濁物（０．３２ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミン（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を滴下し、１．５時間加熱還流する。反応液を氷冷し、塩化ベンジル（１．３ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を滴下し、４０℃で２０時間撹拌する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製後、メタノール（２０ｍｌ）とフマル酸（０．５５ｇ）を加え、減圧濃縮を経て標記化合物（参考化合物３）１．５ｇ（５７％）を得る。
【００６１】ｍｐ １２４〜１２６℃［α］ D20 −１４．２°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０６５，３０４０，２８７７，２５１８，１６９７，１５１１，１２８１，１２２１，１０９４，８２８，６４０
【００６２】参考例４（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチルアミン（参考化合物４−１）
【化１０】
１）（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミン（１５．１ｇ）のピリジン（６０ｍｌ）溶液に、氷冷下、無水酢酸（３１．２ｍｌ）を滴下する。反応液を室温で３時間撹拌後減圧濃縮し、酢酸エチルを加える。この溶液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して（Ｒ）−２−アセトキシ−Ｎ−アセチル−１−フェニルエチルアミン１８．８ｇ（７７％）を得る。
【００６３】ｍｐ １１７〜１１８℃［α］ D20 −７１．５°（ｃ＝０．５，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２９６，１７３１，１６５２，１５５６，１３７６，１２４９，１０４２，７０１
【００６４】２）（Ｒ）−２−アセトキシ−Ｎ−アセチル−１−フェニルエチルアミン（１９．６ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に、水酸化リチウム・一水和物（７．４ｇ）の水溶液（２００ｍｌ）を加え、２時間撹拌する。反応液に６Ｎ塩酸（１５ｍｌ）を加え、反応液を減圧濃縮する。濃縮液に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して（Ｒ）−Ｎ−アセチル−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミン１３．５ｇ（８５％）を得る。
【００６５】ｍｐ １０１〜１０２℃［α］ D20 −１０９．４°（ｃ＝０．５，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３１９０，１６４０，１５６０，１３７６，１３１４，１０６７，６９９，５５７
【００６６】３）窒素雰囲気下、６０％水素化ナトリウム鉱油懸濁物（１．１ｇ）のジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）懸濁液に、氷−塩化ナトリウムで冷却しながら、（Ｒ）−Ｎ−アセチル−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミン（４．５ｇ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液および臭化ベンジル（４．７ｇ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１．５時間撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して（Ｒ）−Ｎ−アセチル−２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチルアミン４．４ｇ（６５％）を得る。
【００６７】ｍｐ １００〜１０１℃［α］ D20 −４５．７°（ｃ＝０．５，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２７１，１６４４，１５６０，１１１２，１０８７，７６４，７４８，７０１
【００６８】４）（Ｒ）−Ｎ−アセチル−２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチルアミン（２．６ｇ）のエタノール（４０ｍｌ）溶液に２Ｎ塩酸（４０ｍｌ）を加え、２０時間還流する。反応液を減圧濃縮後、水を加えて濃縮物を溶解し、得られる水溶液をジエチルエーテル−酢酸エチル混液（１：１）で洗浄する。水層を炭酸カリウムの添加によりアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して標記化合物（参考化合物４−１）１．４ｇ（６５％）を得る。
【００６９】［α］ D20 −２０．６°（ｃ＝０．５，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３７９，３０２８，２８５５，１６０３，１４５２，１０９４，７３８，６９９
【００７０】参考例４と同様に操作し、下記化合物を得る。
【００７１】・（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチルアミン（参考化合物４−２）
［α］ D20 ＋１８．１°（ｃ＝０．６，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３７９，３０２９，２８５６，１６０３，１４５３，１０９４，７３７，６９９
【００７２】実施例１（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル）−４−シクロヘキシルピペラジン 二塩酸塩（化合物１−１）
【化１１】
１）（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチルアミン 塩酸塩（参考化合物１−１、０．２ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）シクロヘキシルアミン 塩酸塩（０．３５ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０．３７ｇ）および炭酸カリウム（０．６９ｇ）を加え、５０℃で１時間撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル）−４−シクロヘキシルピペラジン０．２５ｇ（７７％）を得る。
【００７３】ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９２７，２８５３，２８１１，１４９５，１４５３，１１５８，１１２３，１０６７，１０２８，９８２
【００７４】２）（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル）−４−シクロヘキシルピペラジン（０．１８ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に塩化水素／メタノール溶液を加え、減圧濃縮を経て標記化合物（化合物１−１）０．１８ｇ（８３％）を得る。
【００７５】ｍｐ ２６７〜２６９℃（分解）
［α］ D20 −１８．６°（ｃ＝１．０，クロロホルム）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９３６，２９０８，２５０６，２３４１，１４９４，１４４５，１１２４，１０９９，７５１
【００７６】実施例１と同様に操作し、下記化合物を得る。
【００７７】・（Ｓ）−１−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル）−４−シクロヘキシルピペラジン 二塩酸塩（化合物１−２）
ｍｐ ２６７〜２６８℃（分解）
［α］ D20 ＋１８．２°（ｃ＝１．０，クロロホルム）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９３６，２９０７，２５０７，２３２４，１４９４，１４４５，１１２４，１０９９，７５１
【００７８】・（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル）−４−（２−フェニルエチル）ピペラジン 二塩酸塩（化合物１−３）
ｍｐ ２６２〜２６６℃（分解）
［α］ D20 −１５．１°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０６３，３０３２，２９９２，２９１８，２４９７，１４８０
【００７９】・（Ｓ）−１−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル）−４−（２−フェニルエチル）ピペラジン 二塩酸塩（化合物１−４）
ｍｐ ２５１〜２５３℃（分解）
［α］ D20 ＋１５．９°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０６３，３０３２，２９９２，２９１８，２４９８，１４８０
【００８０】・（Ｒ）−１−［１−（４−クロロベンジルオキシメチル）−２−フェニルエチル］−４−シクロヘキシルピペラジン 二塩酸塩（化合物１−５）
ｍｐ ２８０℃以上［α］ D20 −２６．１°（ｃ＝１．０，クロロホルム）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９９４，２９７８，２９４２，２９０１，２８６３，２６４３，２４２８，１４８９，１４４５
【００８１】・（Ｓ）−１−［１−（４−クロロベンジルオキシメチル）−２−フェニルエチル］−４−シクロヘキシルピペラジン 二塩酸塩（化合物１−６）
ｍｐ ２８０℃以上［α］ D20 ＋２５．５°（ｃ＝１．０，クロロホルム）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９９４，２９７８，２９４３，２９０１，２８６２，２６４３，２４２８，１４８９，１４４４
【００８２】・（Ｒ）−１−［１−（４−シアノベンジルオキシメチル）−２−フェニルエチル］−４−シクロヘキシルピペラジン 二塩酸塩（化合物１−７）
ｍｐ ２６６〜２６７℃［α］ D20 −３０．０°（ｃ＝１．０，クロロホルム）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０１３，２９９５，２９７７，２９４０，２８５８，２６４２，２５１１，２４２８，２２２６，１４９２
【００８３】・（Ｒ）−１−［１−（４−tert.-ブチルベンジルオキシメチル）−２−フェニルエチル］−４−シクロヘキシルピペラジン 二塩酸塩（化合物１−８）
ｍｐ ２６９〜２７１℃（分解）
［α］ D20 −２７．９°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３４２８，３０６１，３００３，２９３８，２８６３，２５０２，２２５０，１４８３，１４４９，１４０２
【００８４】・（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル）−４−フェニルピペラジン 二塩酸塩（化合物１−９）
【００８５】・（Ｒ）−１−［１−ベンジルオキシメチル−２−（４−メチルフェニル）エチル］−４−シクロヘキシルピペラジン 二塩酸塩（化合物１−１０）
【００８６】・（Ｒ）−１−［１−ベンジルオキシメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−シクロヘキシルピペラジン 二塩酸塩（化合物１−１１）
【００８７】・（Ｒ）−１−［１−ベンジルオキシメチル−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−シクロヘキシルピペラジン 二塩酸塩（化合物１−１２）
【００８８】・（Ｒ）−１−［１−ベンジルオキシメチル−２−（４−クロロフェニル）エチル］−４−シクロヘキシルピペラジン 二塩酸塩（化合物１−１３）
【００８９】・（Ｒ）−１−［１−ベンジルオキシメチル−２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−シクロヘキシルピペラジン 二塩酸塩（化合物１−１４）
【００９０】実施例２（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル）−４−シクロペンチルピペラジン 二塩酸塩（化合物２−１）
【化１２】
１）封管中で、（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチルアミン 塩酸塩（参考化合物１−１、５．０ｇ）のエタノール（８０ｍｌ）溶液に２−クロロエタノール（１５．６ｇ）、ヨウ化ナトリウム（１８．７ｇ）および炭酸カリウム（８．６ｇ）を加え、１５０℃で１５時間撹拌する。不溶物をろ去し、減圧濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニルエチルアミン６．５ｇ（９５％）を得る。
【００９１】［α］ D20 −３．７°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３４１０，３０２７，３００６，２９２６，２８６２，１４９５，１４５４，１０６４
【００９２】２）（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニルエチルアミン（７．０ｇ）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液に、氷−塩化ナトリウムで冷却しながら塩化チオニル（７．６ｇ）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液を滴下後、２５分間還流する。反応液を減圧濃縮し、得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−２−フェニルエチルアミン 塩酸塩２．０ｇ（２４％）を得る。
【００９３】［α］ D20 ＋８．７°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３０８６，３０６３，３０２８，３００４，２９５４，２８６０，２３５９，１６０３，１５８５，１４９６
【００９４】３）（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−２−フェニルエチルアミン 塩酸塩（０．５ｇ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液にシクロペンチルアミン（０．１３ｇ）、炭酸カリウム（１．０ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．５６ｇ）を加え、６０℃で３時間撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル）−４−シクロペンチルピペラジンを得、これに塩化水素／メタノール溶液を加え、減圧濃縮を経て標記化合物（化合物２−１）０．１ｇ（１８％）を得る。
【００９５】ｍｐ ２４７〜２４８℃（分解）
［α］ D20 −１９．４°（ｃ＝１．０，クロロホルム）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３００８，２９５９，２８７４，２３６４，１４９２，１４５５，１３６０
【００９６】実施例２と同様に操作し、下記化合物を得る。
【００９７】・（Ｓ）−１−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル）−４−シクロペンチルピペラジン 二塩酸塩（化合物２−２）
ｍｐ ２３９〜２４１℃（分解）
［α］ D20 ＋１９．２°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０３１，２９６０，２８７４，２３６４，１４９３，１４５２，１３６８
【００９８】・（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル）−４−（２−メチルシクロヘキシル）ピペラジン 二塩酸塩（化合物２−３）
ｍｐ ２５０〜２５３℃［α］ D20 −１３．０°（ｃ＝０．３１，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９３１，２４２４，１４５４，１０６５，７５０，７０１
【００９９】・（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル）−４−（３−メチルシクロヘキシル）ピペラジン 二塩酸塩（化合物２−４）
ｍｐ ２５８〜２６１℃［α］ D20 −１６．４°（ｃ＝０．６４，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９２９，２３６６，１４５５，７４９，７００
【０１００】・（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル）−４−（４−メチルシクロヘキシル）ピペラジン 二塩酸塩（化合物２−５）
ｍｐ ２６６〜２６７℃［α］ D20 −１６．０°（ｃ＝０．６７，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９２９，２２５８，１４８３，１４５２，１０５１，１００２，７４８，７００
【０１０１】・（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル）−４−（２，３−ジメチルシクロヘキシル）ピペラジン 二塩酸塩（化合物２−６）
ｍｐ ２４９〜２５０℃（分解）
［α］ D20 −１６．９°（ｃ＝０．７２，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９３４，２３６６，１４９５，１４５４，１３７７，１２９０，１０９６，１０６６，７５０，６９９
【０１０２】・（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル）−４−（１−エチニルシクロヘキシル）ピペラジン 二塩酸塩（化合物２−７）
ｍｐ ２２４〜２２５℃［α］ D20 −１７．１°（ｃ＝０．６７，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３６５，３２９６，３１５５，２９３５，２２９１，２１０５，１４５２，１２８２，１０６９，７３０，７００
【０１０３】・（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル）−４−シクロプロピルピペラジン 二塩酸塩（化合物２−８）
ｍｐ ２１９℃（分解）
［α］ D20 −２４．０°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０３３，２９７３，２８８２，２３５８，１４９３，１４５３，１３８１，１２８０，１２０１
【０１０４】・（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル）−４−シクロブチルピペラジン 二塩酸塩（化合物２−９）
ｍｐ ２３１〜２３３℃（分解）
［α］ D20 −２０．１°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３８５６，３０３０，２９７０，２３６４，１４９４，１４５５，１３９９，１１１３
【０１０５】・（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル）−４−シクロヘプチルピペラジン 二塩酸塩（化合物２−１０）
ｍｐ ２８０℃（分解）
［α］ D20 −１６．８°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０２９，２９９４，２９３２，２８６３，２６３９，１４９４，１４４６，１２８８，１１０１
【０１０６】・（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル）−４−（１−ビニルシクロヘキシルピペラジン 二塩酸塩（化合物２−１１）
【０１０７】実施例３（Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル）−４−シクロヘキシルピペラジン 二塩酸塩（化合物３−１）
【化１３】
（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチルアミン（参考化合物４−１、０．６５ｇ）およびＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）シクロヘキシルアミン塩酸塩（０．７５ｇ）のジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液にヨウ化ナトリウム（０．８６ｇ）および炭酸カリウム（１．１９ｇ）を加え、６０℃で５時間撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製後、塩酸／エタノール溶液を加え、減圧濃縮を経て標記化合物（化合物３−１）０．６９ｇ（５３％）を得る。
【０１０８】ｍｐ ２４５℃［α］ D20 −２５．６°（ｃ＝０．５，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９３９，２４０４，１４５６，１１０４，９４２，９２４，７５０，７０６
【０１０９】実施例３と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０１１０】・（Ｓ）−１−（２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル）−４−シクロヘキシルピペラジン 二塩酸塩（化合物３−２）
ｍｐ ２４５〜２４６℃［α］ D20 ＋２４．８°（ｃ＝０．５，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９３５，２４０３，１４５６，１１１７，９４３，９２４，７４８，６９９
【０１１１】・（Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル）−４−シクロペンチルピペラジン 二塩酸塩（化合物３−３）
ｍｐ ２３９〜２４０℃［α］ D20 −３０．３°（ｃ＝０．５，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９７９，２３６０，１４５４，１３８３，１１０６，１０２８，７４６，６９９
【０１１２】・（Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル）−４−フェニルピペラジン 二塩酸塩（化合物３−４）
ｍｐ １７１〜１８１℃［α］ D20 −２８．２°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９８２，２９５２，２８８７，２４３４，２３１２，１５９８，１４９４，１４５２，１１０５，７５５，７００
【０１１３】・（Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル）−４−（２−フェニルエチル）ピペラジン 二塩酸塩（化合物３−５）
ｍｐ ２２０℃［α］ D20 −２５．３°（ｃ＝０．５，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９８６，２３６８，１４５５，１３７３，１１１６，９５１，７４６，６９７
【０１１４】・（Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル）−４−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン 二塩酸塩（化合物３−６）
ｍｐ ２２０〜２２１℃［α］ D20 −２２．６°（ｃ＝０．５，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９８２，２３６７，１５１８，１４５４，１２６２，１１１３，１０２８，７０１
【０１１５】・（Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル）−４−ブチルピペラジン 二塩酸塩（化合物３−７）
ｍｐ ２１６℃［α］ D20 −２９．５°（ｃ＝０．５，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９６１，２３６２，１４５７，１３８６，１０９５，９４６，７４９，６９９
【０１１６】・（Ｓ）−１−（２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル）−４−ブチルピペラジン 二塩酸塩（化合物３−８）
ｍｐ ２１８℃［α］ D20 ＋２７．９°（ｃ＝０．５，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９６１，２３６１，１４５７，１３８６，１１００，９４５，７４９，６９９
【０１１７】・１−［２−ベンジルオキシ−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−シクロヘキシルピペラジン 二塩酸塩（化合物３−９）
ｍｐ ２４５℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９３８，２４０６，１６１１，１５１７，１２４６，１１７８，１１０４，１０３７
【０１１８】実施例４（Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル）−４−［２−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）エチル］ピペラジン 二マレイン酸塩（化合物４−１）
【化１４】
（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチルアミン（参考化合物４−１、０．３４ｇ）およびＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）エチルアミン 塩酸塩（０．５１ｇ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液にヨウ化ナトリウム（０．４５ｇ）および炭酸カリウム（０．６２ｇ）を加え、７０℃で２０時間撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製後、エタノールとマレイン酸（０．１６ｇ）を加え、減圧濃縮を経て標記化合物（化合物４−１）０．２９ｇ（２８％）を得る。
【０１１９】ｍｐ １５０℃［α］ D20 −１８．２°（ｃ＝０．５，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２３６９，１６９９，１６２１，１４８８，１３５５，１１８８，８６９，７０５
【０１２０】実施例４と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０１２１】・（Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン 二マレイン酸塩（化合物４−２）
【０１２２】・（Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル）−４−［２−（３，４−ジメトキシフェノキシ）エチル］ピペラジン 二マレイン酸塩（化合物４−３）
【０１２３】・（Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（３，４−ジメトキシベンジルオキシ）−１−フェニルエチル］ピペラジン 二マレイン酸塩（化合物４−４）
ｍｐ １５１〜１５２℃［α］ D20 −１２．１°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０１３，２９３０，２８６１，２３５５，１６９５，１６２０，１４６９，１３５６，１１３８，８６８，７７０，７０１，６４７，５８６
【０１２４】・（Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（２−フルオロベンジルオキシ）−１−フェニルエチル］ピペラジン 二マレイン酸塩（化合物４−５）
ｍｐ １７６〜１７８℃［α］ D20 −１３．２°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０２０，２９３９，２８６１，２３４７，１６９７，１６２１，１４５９，１３５２，１２２３，８６９，７６１，６５４，５８６，４３６
【０１２５】・（Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（３−フルオロベンジルオキシ）−１−フェニルエチル］ピペラジン 二マレイン酸塩（化合物４−６）
ｍｐ １７３〜１７５℃［α］ D20 −１２．２°（ｃ＝０．５，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０１９，２９３７，２８５９，２３６０，１６９９，１６２１，１４６０，１３５３，８６９，７６２，６５７，４３８
【０１２６】・１−［２−ベンジルオキシ−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−４−シクロヘキシルピペラジン 二マレイン酸塩（化合物４−７）
ｍｐ １５３〜１５５℃ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０３２，２９２７，２８５５，２３５１，１６９９，１５８１，１４５０，１３５５，１２８２，１０９５，８６７，７５７，６４８，５８０
【０１２７】実施例５（Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−フェニルエチル］ピペラジン 二フマル酸塩（化合物５−１）
【化１５】
Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）シクロヘキシルアミン塩酸塩（１．１１ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液にヨウ化ナトリウム（１．２８ｇ）および炭酸カリウム（１．１８ｇ）を加え、室温下で撹拌する。この反応液を（Ｒ）−４−メトキシベンジルオキシ−１−フェニルエチルアミン（参考化合物２−１、１．０ｇ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に加え、４０℃で２時間、７０℃で２時間、さらに１００℃で３時間撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製後、メタノールとフマル酸（０．１４ｇ）を加え、減圧濃縮を経て標記化合物（化合物５−１）１８ｍｇ（９．４％）を得る。
【０１２８】ｍｐ １９２℃［α］ D20 −１４．１°（ｃ＝１．３，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９３６，２８５９，２５００，１８７３，１７１５，１６５９，１５８３，１４３０，１３００，１１７３，９７８，９２３，７６１，６３８，４５６
【０１２９】実施例５と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０１３０】・（Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（４−フルオロベンジルオキシ）−１−フェニルエチル］ピペラジン 二フマル酸塩（化合物５−２）
ｍｐ １８６〜１８７℃［α］ D20 −１２．２°（ｃ＝０．３，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９４３，２８６２，２４３６，１８９３，１７１３，１６６０，１５７４，１５１４，１４３１，１３０９，１１８０，９２６，７７１，６４２，４５５
【０１３１】実施例６４−シクロヘキシル−１−［１−（２−フェニルエトキシメチル）−２−フェニルエチル］ピペラジン 二塩酸塩（化合物６−１）
【化１６】
１）１−（２−フェニルエトキシメチル）−２−フェニルエタノール（０．７ｇ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．５７ｍｌ）および塩化メタンスルホニル（０．３２ｍｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液を氷冷下滴下し、２０分間撹拌する。反応液を減圧濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、１−（２−フェニルエトキシメチル）−２−フェニルエチルメタンスルホネート０．７５ｇ（８２％）を得る。
【０１３２】ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３０８６，３０６２，３０２８，２９３７，２８６７，１７３４，１６０４，１４９６
【０１３３】２）１−（２−フェニルエトキシメチル）−２−フェニルエチルメタンスルホネート（０．６ｇ）にジエタノールアミン（０．５７ｇ）を加え、１５０℃で２時間撹拌する。反応液を１Ｎ塩酸の添加により酸性とし、ジエチルエーテルで洗浄する。水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で弱アルカリ性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１−（２−フェニルエトキシメチル）−２−フェニルエチルアミン０．１２ｇ（１９％）を得る。
【０１３４】ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３４１６，３０６１，３０２６，２９２２，２８６３，１４９５，１４５４，１４０６，１１１２
【０１３５】３）Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１−（２−フェニルエトキシメチル）−２−フェニルエチルアミン（０．１１ｇ）のクロロホルム（２ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（０．０７ｍｌ）のクロロホルム（０．５ｍｌ）溶液を滴下後、４０分間還流する。反応液を減圧濃縮して得られるＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−１−（２−フェニルエトキシメチル）−２−フェニルエチルアミン塩酸塩をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解する。この溶液に、シクロヘキシルアミン（０．０４ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０．１４ｇ）および炭酸カリウム（０．２７ｇ）を加え、５０℃で２時間撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製後、塩化水素／メタノール溶液を加え、減圧濃縮を経て標記化合物（化合物６−１）５５ｍｇ（３６％）を得る。
【０１３６】ｍｐ ２８０℃以上ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０２８，３００８，２９８３，２９３３，２８５９，２６４６，２５１５，２３７８，１４９３
【０１３７】実施例６と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０１３８】・４−シクロヘキシル−１−［１−［２−（４−メトキシフェニル）エトキシメチル］−２−フェニルエチル］ピペラジン 二塩酸塩（化合物６−２）
【０１３９】［製剤例］本発明化合物の製剤処方の一例を以下に示す。
【０１４０】
（錠剤）
本発明化合物 １ｍｇ 乳糖 １２０ｍｇ 結晶セルロース ３８ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロ−ス ５ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロ−ス−Ｌ ５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 計 １７０ｍｇ
【０１４１】
本発明化合物 ５ｍｇ 乳糖 １７５ｍｇ 結晶セルロース ６８ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロ−ス １０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロ−ス−Ｌ １０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 計 ２７０ｍｇ
【０１４２】
【０１４３】
【０１４４】
【発明の効果】
「薬理試験」本願化合物の有用性を調べるべく、σレセプターとμレセプターに対する親和性についての実験を行なった。
【０１４５】
【０１４６】１．σレセプターとの親和性１−１．標識リガンドとして［ 3Ｈ］（＋）−ＳＫＦ−１００４７を用いた場合Matsuno らの文献（Eur. J. Pharmacol., 231, 451-457 (1993) ）に準じて、［ 3Ｈ］（＋）−ＳＫＦ−１００４７を標識リガンドとして用い、以下の方法によりσレセプターに対する親和性を求めた。
【０１４７】（実験方法）膜標品の調製は Tam らの論文（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80, 6703-6707 (1983) ）に準じて、以下の方法により行った。
【０１４８】Hartley 系モルモット（体重３００〜４００ｇ）から脳を摘出し、脳重量の８倍量のトリス−塩酸緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．７、０．３２Ｍのショ糖を含む）中でホモジナイズした後、遠心して上清を得た。その上清を２０分間超遠心して得られたペレットをトリス−塩酸緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．７、以下同じ）に懸濁し、再度遠心することにより膜標品を得た。
【０１４９】予め［ 3Ｈ］（＋）−ＳＫＦ−１００４７の特異的結合量を次の手法で求めておいた。トリス−塩酸緩衝液に懸濁させた膜標品に、トリス−塩酸緩衝液に溶解させた［ 3Ｈ］（＋）−ＳＫＦ−１００４７（５ｎＭ）を加え（被験化合物は加えず）、２５℃で３０分間反応させた。反応終了後、反応液をガラスフィルターで吸引ろ過し、フィルター上の放射能を液体シンチレーションカウンターで測定し、総結合量を求めた。また、膜標品に［ 3Ｈ］（＋）−ＳＫＦ−１００４７（５ｎＭ）と放射活性を持たない（＋）−ＳＫＦ−１００４７（１００μＭ）の混合物を添加し（被験化合物は加えず）、上記と同様の方法を用いて膜標品との結合量を求め、非特異的結合量とした。このようにして得られた総結合量と非特異的結合量との差を特異的結合量とした。
【０１５０】次に、膜標品と［ 3Ｈ］（＋）−ＳＫＦ−１００４７の結合量を被験化合物の存在下で測定し、被験化合物の濃度を変えることにより、先に求めた［ 3Ｈ］（＋）−ＳＫＦ−１００４７の特異的結合量が５０％抑制される被験化合物の濃度（ＩＣ50）を求めた。
【０１５１】（結果）表１に実験結果の一例として、化合物１−１、化合物２−１、化合物３−１、化合物３−５についての結果を示す。
【０１５２】
【表１】
表１に示されるように、本発明化合物は［ 3Ｈ］（＋）−ＳＫＦ−１００４７の特異的結合量を低濃度で顕著に阻害することが認められ、本発明化合物はσレセプターに対し強い親和性を有することが判明した。
【０１５３】１−２．標識リガンドとして［ 3Ｈ］（＋）−ＰＴＺを用いた場合DeHaven-Hudkins らの文献（Eur. J. Pharmacol., 227, 371-378 (1992) ）に準じて、［ 3Ｈ］（＋）−ＰＴＺを標識リガンドとして用い、以下の方法によりσレセプターに対する親和性を求めた。
【０１５４】（実験方法）膜標品の調製は Tam らの論文（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80, 6703-6707 (1983)）に準じて、以下の方法により行った。
【０１５５】Hartley 系モルモット（体重３００〜４００ｇ）から脳を摘出し、脳重量の８倍量のトリス−塩酸緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．７、０．３２Ｍのショ糖を含む）中でホモジナイズした後、遠心して上清を得た。その上清を２０分間超遠心して得られたペレットをトリス−塩酸緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．７、以下同じ）に懸濁し、再度遠心することにより膜標品を得た。
【０１５６】予め［ 3Ｈ］（＋）−ＰＴＺの特異的結合量を次の手法で求めておいた。トリス−塩酸緩衝液に懸濁させた膜標品に、トリス−塩酸緩衝液に溶解させた［ 3Ｈ］（＋）−ＰＴＺ（５ｎＭ）を加え（被験化合物は加えず）、３７℃で１５０分間反応させた。反応終了後、反応液をガラスフィルターで吸引ろ過し、フィルター上の放射能を液体シンチレーションカウンターで測定し、総結合量を求めた。また、膜標品に［ 3Ｈ］（＋）−ＰＴＺ（５ｎＭ）と放射活性を持たない（＋）−ＰＴＺ（１００μＭ）の混合物を添加し（被験化合物は加えず）、上記と同様の方法を用いて膜標品との結合量を求め、非特異的結合量とした。このようにして得られた総結合量と非特異的結合量との差を特異的結合量とした。
【０１５７】次に、膜標品と［ 3Ｈ］（＋）−ＰＴＺの結合量を被験化合物の存在下で測定し、被験化合物の濃度を変えることにより、先に求めた［ 3Ｈ］（＋）−ＰＴＺの特異的結合量が５０％抑制される被験化合物の濃度（ＩＣ50）を求めた。
【０１５８】（結果）表２に実験結果の一例として、化合物３−１、化合物３−５、化合物５−１、化合物５−２についての結果を示す。
【０１５９】
【表２】
表２に示されるように、［ 3Ｈ］（＋）−ＳＫＦ−１００４７を標識リガンドとして検討した場合と同様に、本発明化合物が［ 3Ｈ］（＋）−ＰＴＺの特異的結合量を低濃度で顕著に阻害し、σレセプターに対し強い親和性を有することを認めた。
【０１６０】２．μレセプターとの親和性Nabeshima らの文献（Eur. J. Pharmacol., 114, 197-207 (1985) ）に準じて、以下の方法によりμレセプターに対する親和性を求めた。なお、μレセプターの［ 3Ｈ］標識リガンドとしては、高いμレセプター選択性が報告されている（Br. J. Pharmac., 77, 461-469 (1982) ）［ 3Ｈ］ＤＡＭＧＯを用いた。
【０１６１】（実験方法）膜標品の調製は Kosterlitz らの論文（Br. J. Pharmac., 68, 333-342 (1980) ）に準じて、以下の方法により行った。
【０１６２】Wistar系雄性ラット（体重約３００ｇ）から脳を摘出し、脳重量の２０倍量のトリス−塩酸緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．７、以下同じ）中でホモジナイズした後、１５分間超遠心してペレットを得た。このペレットをトリス−塩酸緩衝液に懸濁後、３７℃で３０分間インキュベーションし、１５分間超遠心して得られたペレットを膜標品とした。
【０１６３】予め［ 3Ｈ］ＤＡＭＧＯの特異的結合量を次の手法で求めておいた。トリス−塩酸緩衝液に懸濁させた膜標品に、トリス−塩酸緩衝液に溶解させた［ 3Ｈ］ＤＡＭＧＯ（１ｎＭ）を加え（被験化合物は加えず）、２５℃で３０分間反応させた。反応終了後、反応液をガラスフィルターで吸引ろ過し、フィルター上の放射能を液体シンチレーションカウンターで測定し、総結合量を求めた。また、膜標品に［ 3Ｈ］ＤＡＭＧＯ（１ｎＭ）と５μＭナロキソンの混合物を添加し（被験化合物は加えず）、上記と同様の方法を用いて膜標品との結合量を求め、非特異的結合量とした。このようにして得られた総結合量と非特異的結合量との差を特異的結合量とした。
【０１６４】次に、膜標品と［ 3Ｈ］ＤＡＭＧＯの結合量を被験化合物の存在下で測定し、被験化合物の濃度を変えることにより、先に求めた［ 3Ｈ］ＤＡＭＧＯの特異的結合量が５０％抑制される被験化合物の濃度（ＩＣ50）を求めた。
【０１６５】（結果）表３に実験結果の一例として、化合物１−１、化合物２−１、化合物３−１、化合物３−５についての結果を示す。
【０１６６】
【表３】
表３に示されるように、本発明化合物は［ 3Ｈ］ＤＡＭＧＯの特異的結合量をほとんど阻害しないことが認められた。このことより、本発明化合物のμレセプターに対する親和性は非常に弱く、モルヒネ様作用をほとんど示さないことが判明した。
【０１６７】以上の薬理試験の結果から、本発明化合物はσレセプターに対し強い親和性を有し、かつ、モルヒネ様作用をほとんど示さず、σレセプターが関与する疾患である痴呆症、うつ病、精神分裂病、不安症等の脳神経機能障害、免疫異常や内分泌異常に伴なう疾患、消化器系潰瘍等の治療剤として広い医薬用途を有し、特に脳神経機能障害治療剤として有用であることが明らかとなった。
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はσレセプターに対する親和性を有し、痴呆症、うつ病、精神分裂病、不安症等の脳神経機能障害、免疫異常や内分泌異常に伴なう疾患、消化器系潰瘍等の治療剤として有用な新規化合物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】１，２−ジフェニルエチルピペラジン誘導体は鎮痛剤として数多く研究され（特公昭４７−６３０４、特公昭４９−１８８、J. Med. Chem., 18, 1240 (1975)他）、ピペラジン環の４位にアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、フェニルアルキル基等の置換基を導入したものやフェニル環にハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基等の置換基を導入した化合物が報告されている。
【０００３】また、ピペラジン環の４位がフェニルアルキル基やフェノキシアルキル基で置換された１，２−ジフェニルエチルピペラジン誘導体がカルシウム拮抗作用や脳神経機能改善作用を有することも報告されている（特開昭６３−１４１９６６、特開平３−７２２９）。
【０００４】以上のように、研究の焦点は１，２−ジフェニルエチルピペラジン誘導体のフェニル環への置換基の導入や、ピペラジン環の４位への各種置換基の導入に関するものであり、二つのフェニル基をつなぐアルキレン鎖に酸素原子を導入することは研究されていなかった。
【０００５】一方、σレセプターに対する研究が最近数多くなされ、σレセプターに強い親和性を有する化合物が痴呆症、うつ病、精神分裂病、不安症等の脳神経機能障害、免疫異常や内分泌異常に伴なう疾患、消化器系潰瘍等の疾患の治療剤として有用であることが明らかとなりつつある（J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci.,1, 7-15 (1989); Eur. J. Biochem., 200, 633-642 (1991); J. Pharmacol. Exp. Ther., 255, 1354-1359 (1990) ）。しかしながら、σレセプターに強い親和性を有する１，２−ジフェニルエチルピペラジン誘導体については未だ報告されていなかった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】上記のように、１，２−ジフェニルエチルピペラジン誘導体のフェニル環への置換基の導入や、ピペラジン環の４位への各種置換基の導入については数多くの研究がなされているが、二つのフェニル基をつなぐアルキレン鎖に酸素原子を導入した化合物については未だ研究されておらず、この化合物の合成研究およびその薬理作用についての研究は非常に興味ある課題であった。
【０００７】ところで、１，２−ジフェニルエチルピペラジン誘導体の中にはモルヒネ様の身体依存性を有する化合物もあることが報告されている（特公昭６１−３３８２７）。モルヒネ様の身体依存性のある化合物は医薬として用いることは好ましくないので、そのような身体依存性の無い化合物を見いだすことも重要な課題であった。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者等はジフェニルアルキルピペラジン誘導体のアルキレン鎖に着目し、アルキレン鎖に酸素原子を導入した新規ピペラジン誘導体の合成を行ない、その薬理作用を検討した。
【０００９】まず、［ 3Ｈ］（＋）−Ｎ−アリルノルメタゾシン（［ 3Ｈ］（＋）−ＳＫＦ−１００４７）を標識リガンドとして、本発明のピペラジン誘導体とσレセプターとの親和性を検討した結果、本発明のピペラジン誘導体はσレセプターに対し強い親和性を有することがわかった。また、ＳＫＦ−１００４７と同様にσレセプターのリガンドとして知られている（＋）−ペンタゾシン（（＋）−ＰＴＺ）の標識ラベル化合物（［ 3Ｈ］（＋）−ＰＴＺ）についても上記親和性を検討したところ、本発明のピペラジン誘導体は［ 3Ｈ］（＋）−ＳＫＦ−１００４７の場合と同様、σレセプターに対する強い親和性を示した。このことから、本発明化合物は、σレセプターが関与する疾患である痴呆症、うつ病、精神分裂病、不安症等の脳神経機能障害、免疫異常や内分泌異常に伴なう疾患、消化器系潰瘍等の治療剤として有用であることが明らかとなった。
【００１０】次に、もう一つの課題であるモルヒネ様作用の有無について実験を行った。モルヒネ様作用を有する化合物は、μレセプターに対して強い親和性を有することが知られており（Life Sci., 33(Sup 1), 431 (1983)）、μレセプターに対する親和性が弱ければ、その化合物のモルヒネ様作用は弱いと判断することができる。そこで、［ 3Ｈ］［Ｄ−Ａｌａ2 ，Ｎ−Ｍｅ−Ｌ−Ｐｈｅ4 ，Ｇｌｙ−ｏｌ5］エンケファリン（［ 3Ｈ］ＤＡＭＧＯ）を標識リガンドとして、新規ピペラジン誘導体のμレセプターに対する親和性を検討した結果、親和性は非常に弱く、モルヒネ様作用を実質上示さないことがわかった。
【００１１】
【発明の開示】本発明は下記一般式［Ｉ］で表わされる新規ピペラジン化合物およびその塩類（以下、本発明化合物とする）を提供するものである。
【００１２】
【化４】
［式中、Ｒ1 は低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基またはフェノキシ低級アルキル基を示し、フェニル基、フェニル低級アルキル基またはフェノキシ低級アルキル基のフェニル環およびシクロアルキル基は１個ないし複数個の低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基または低級アルキレンジオキシ基で置換されていてもよい。
【００１３】Ｒ2 およびＲ3 は同一もしくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基またはシアノ基を示す。
【００１４】ＡおよびＢは同一もしくは異なって低級アルキレン基を示す。
【００１５】ｎは０または１を示す。以下同じ。］
【００１６】上記の定義をさらに詳しく説明すると、低級アルキルとは、メチル、エチル、プロピル、ヘキシル、イソプロピル、tert.-ブチル等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキルを示し、低級アルケニルとは、ビニル、アリル、ヘキセニル等の二重結合を含む２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニルを示し、低級アルキニルとは、エチニル、プロピニル、ヘキシニル等の三重結合を含む２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキニルを示し、低級アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、tert.-ブトキシ等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシを示し、シクロアルキルとは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等の３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルを示し、低級アルキレンとは、メチレン、エチレン、（ジメチル）メチレン、（ジエチル）メチレン等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレンを示し、低級アルキレンジオキシとは、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、（ジメチル）メチレンジオキシ、（ジエチル）メチレンジオキシ等の２個の酸素原子の間に１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレンが存在するアルキレンジオキシを示し、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。
【００１７】塩類としては、塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩等の医薬として許容される塩類が挙げられる。
【００１８】本発明化合物のうち、好ましい例としては、Ｒ1 が低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基またはフェノキシ低級アルキル基、Ｒ2 およびＲ3 が同一もしくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはシアノ基の化合物が挙げられる。より好ましい例は、Ｒ1 がシクロヘキシル基またはフェニルエチル基、Ｒ2 が水素原子またはハロゲン原子、Ｒ3 が水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基で示される化合物である。特に、Ｒ2 が水素原子またはフッ素原子、Ｒ3 が水素原子、フッ素原子またはメトキシ基である化合物が好ましい。また、ＡおよびＢの低級アルキレン基については、ともにメチレン基が好ましい。
【００１９】本発明化合物のうち特に優れた作用を有する化合物の例として、１−（２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル）−４−シクロヘキシルピペラジン、１−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル）−４−シクロヘキシルピペラジン、４−シクロヘキシル−１−［２−（４−フルオロベンジルオキシ）−１−フェニルエチル］ピペラジン、４−シクロヘキシル−１−［２−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−フェニルエチル］ピペラジンおよび１−（２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル）−４−（２−フェニルエチル）ピペラジン、さらにそれぞれの塩類ならびに立体異性体、光学活性体が挙げられる。
【００２０】本発明化合物の代表的な合成法は、下記ａ）およびｂ）である。
【００２１】ａ）
【化５】
［式中、Ｒ4 は低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基等のアミノ基の保護基を示し、Ｘはハロゲン原子、低級アルカンスルホニルオキシ基等の脱離基を示す。］
【００２２】ａ）の方法は、まず式［II］で表わされる化合物のアミノ基を保護して式［III ］の化合物とし、これに式［IV］の化合物を反応させて、式［III ］の化合物を式［Ｖ］の化合物に導き、次いでアミノ基の保護基を外して式［VI］の化合物とした後、式［VII ］の化合物と反応させ、ピペラジン環を形成し本発明化合物［Ｉ］を得る方法である。
【００２３】また、式［II］の化合物と式［IV］の化合物を水素化ナトリウム等の塩基の存在下で反応させることにより、直接、式［VI］の化合物に導くことも可能である。
【００２４】ｂ）
【化６】
［式中、Ｙはハロゲン原子を示す。］
【００２５】ｂ）の方法は、ａ）に示した方法により得られた式［VI］の化合物に２−ブロモエタノール等のハロゲン化アルコールを反応させて式［VI］の化合物を式［VIII］の化合物とした後、これに塩化チオニルまたは塩化メタンスルホニル等を反応させ、式［VIII］の化合物を式［IX］の化合物に導き、次いでＲ1 ＮＨ2 を反応させ、ピペラジン環を形成し本発明化合物［Ｉ］を得る方法である。
【００２６】上記の方法によって得られた化合物は、常法により前述の様な塩類とすることができる。
【００２７】一般式［Ｉ］で表される化合物には光学異性体が存在するが、それらは全て本発明に含まれる。光学活性な原料を用いると光学活性体が得られるが、ラセミ体を原料として用いた場合には、光学分割剤等を用い、ラセミ型の生成物を光学分割することができる。
【００２８】本発明化合物の有用性を調べるべく、まず本発明化合物のσレセプターに対する親和性についての実験を行なった。詳細については後述の薬理試験の項で示すが、［ 3Ｈ］（＋）−ＳＫＦ−１００４７を標識リガンドとして、本発明化合物とσレセプターとの親和性を検討した結果、本発明化合物はσレセプターに対し強い親和性を示すことがわかった。さらに、［ 3Ｈ］（＋）−ＰＴＺを標識リガンドとして上記親和性を検討したところ、本発明化合物は［ 3Ｈ］（＋）−ＳＫＦ−１００４７の場合と同様、σレセプターに対する強い親和性を示した。
【００２９】次に、本発明化合物がモルヒネ様作用を示すかどうかについての実験を行なった。モルヒネ様作用を有する化合物は、μレセプターに対し強い親和性を有することが知られており、μレセプターに対する親和性が弱ければ、その化合物のモルヒネ様作用は弱いと判断することができる。そこで、［ 3Ｈ］ＤＡＭＧＯを標識リガンドとして本発明化合物のμレセプターに対する親和性を調べた。その結果、本発明化合物のμレセプターに対する親和性は弱く、本発明化合物は実質上モルヒネ様作用を示さないことがわかった。
【００３０】ある化合物を医薬品として応用するには、効果発現量と副作用発現量の差が大きいことが好ましい。すなわち、本発明においてはσレセプターとの親和性が強く、μレセプターに対する親和性が弱いことが好ましいこととなり、後述の実験結果は本発明化合物が医薬品として優れたものであることを立証するものである。
【００３１】さらに、脳血管障害による痴呆症の疾患モデルとして知られている虚血による学習障害モデル、すなわち Pulsinelli 等の方法（Stroke, 10, 267-272 (1979)）により、４動脈を閉塞し脳虚血状態にしたラットを用いて実験を行なったところ、本発明化合物は学習障害に対する改善作用を有していた。
【００３２】また、脳内アセチルコリン量を増加させる化合物は、痴呆症等の治療剤として有用であると報告されている（New Engl. J. Med., 315, 1241-1245 (1986)）ことから、Matsuno らの文献（Brain Res., 575, 315-319 (1992) ）に基づき、ラット脳内のアセチルコリン量を測定したところ、本発明化合物はアセチルコリンの増加作用を示した。
【００３３】以上の薬理試験の結果から、本発明化合物はσレセプターが関与する疾患である痴呆症、うつ病、精神分裂病、不安症等の脳神経機能障害、免疫異常や内分泌異常に伴なう疾患、消化器系潰瘍等の治療剤として広い医薬用途を有し、特に脳神経機能障害治療剤として有用であることがわかった。
【００３４】本発明化合物の投与方法としては経口、非経口のいずれでも良く、投与剤型としては錠剤、カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、注射剤等が挙げられ、通常の製剤方法として汎用されている技術を用いて本発明化合物を製剤化することができる。例えば、錠剤、カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤等の経口剤は、必要に応じて、乳糖、デンプン、結晶セルロース、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコーティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤を用いて製剤化することができる。投与量は症状、剤型等により適宜選択されるが、通常１日１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜２００ｍｇを１回または数回に分け投与すればよい。
【００３５】
【実施例】
参考例１（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチルアミン 塩酸塩（参考化合物１−１）
【化７】
１）（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチルアミン（３．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液にジ−tert.-ブチルジカルボナート（４．３ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液を撹拌しながら滴下する。反応液を減圧濃縮して（Ｒ）−Ｎ−tert.-ブトキシカルボニル−１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチルアミン３．１ｇ（６２％）を得る。
【００３６】ｍｐ ９３〜９５℃［α］ D20 ＋２７．９°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３５７，２９８４，２９３９，１６８７，１５２９，１４４４，１３６７，１３１６，１２７０，１１６８
【００３７】２）窒素雰囲気下、６０％水素化ナトリウム鉱油懸濁物（０．３５ｇ）のジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）懸濁液に、氷−塩化ナトリウムで冷却しながら（Ｒ）−Ｎ−tert.-ブトキシカルボニル−１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチルアミン（２．０ｇ）および臭化ベンジル（４．１ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を滴下する。反応液を氷冷下さらに１時間撹拌する。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−Ｎ−tert.-ブトキシカルボニル−２−フェニルエチルアミン２．２ｇ（８２％）を得る。
【００３８】［α］ D20 ＋１７．６°（ｃ＝０．６，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）１７１３，１４９６，１４５４，１３９１，１３６６，１２４９，１１７０，１１１８，１０５６，１０２８
【００３９】３）（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−Ｎ−tert.-ブトキシカルボニル−２−フェニルエチルアミン（２．０ｇ）を塩化水素／酢酸エチル溶液に溶解し、２時間撹拌する。反応液を減圧濃縮して標記化合物（参考化合物１−１）１．４ｇ（８６％）を得る。
【００４０】ｍｐ １５４〜１５５℃［α］ D20 −３３．１°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２８６２，１５９８，１５０９，１４９６，１４５３，１３６２，１１７１，１１１６，１０８６
【００４１】参考例１と同様に操作し、下記化合物を得る。
【００４２】・（Ｓ）−１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチルアミン 塩酸塩（参考化合物１−２）
ｍｐ １５５〜１５６℃［α］ D20 ＋３４．７°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２８６３，１５９８，１５０９，１４９６，１４５３，１３６２，１１７１，１１１７，１０８６
【００４３】・（Ｒ）−１−（４−クロロベンジルオキシメチル）−２−フェニルエチルアミン 塩酸塩（参考化合物１−３）
ｍｐ １４３〜１４９℃［α］ D20 −３８．３°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２８６８，２６７３，２５８２，２５０２，１５８４，１５０４，１４５７，１１２０
【００４４】・（Ｓ）−１−（４−クロロベンジルオキシメチル）−２−フェニルエチルアミン 塩酸塩（参考化合物１−４）
ｍｐ １５０〜１５２℃［α］ D20 ＋３９．０°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２８７９，２６７４，２５８３，２５０３，１５８４，１５０４，１４５７，１１２０
【００４５】・（Ｒ）−１−（４−シアノベンジルオキシメチル）−２−フェニルエチルアミン 塩酸塩（参考化合物１−５）
ｍｐ １５７〜１６５℃［α］ D20 −４１．９°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２８６０，２７３９，２５７７，２２２７，１６０９，１５８３，１４９６，１４５６，１３５７，１１０４
【００４６】・（Ｒ）−１−（４−tert.-ブチルベンジルオキシメチル）−２−フェニルエチルアミン 塩酸塩（参考化合物１−６）
ｍｐ １５５〜１６０℃［α］ D20 −３７．２°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２８６６，１６１４，１５８６，１５０８，１４９６，１４７５，１４５６，１１３４
【００４７】・（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（４−メチルフェニル）エチルアミン 塩酸塩（参考化合物１−７）
【００４８】・（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン 塩酸塩（参考化合物１−８）
【００４９】・（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（４−フルオロフェニル）エチルアミン 塩酸塩（参考化合物１−９）
【００５０】・（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（４−クロロフェニル）エチルアミン 塩酸塩（参考化合物１−１０）
【００５１】・（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（４−シアノフェニル）エチルアミン 塩酸塩（参考化合物１−１１）
【００５２】参考例２（Ｒ）−２−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−フェニルエチルアミン（参考化合物２−１）
【化８】
窒素気流下、６０％水素化ナトリウム鉱油懸濁物（１．６ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミン（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）溶液を滴下し、２時間加熱還流する。反応液を氷冷し、塩化４−メトキシベンジル（６．３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下し、室温下１０時間撹拌する。この溶液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物（参考化合物２−１）４．８ｇ（５１．２％）を得る。
【００５３】［α］D 25 −２４．１°（ｃ＝１．０，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３７９，３０２９，２８５５，１６１２，１５１３，１２４８，１０８８，１０３４，８２２，７５８，７０２
【００５４】参考例２と同様に操作し、下記化合物を得る。
【００５５】・（Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシベンジルオキシ）−１−フェニルエチルアミン（参考化合物２−２）
［α］ D20 −１２．９°（ｃ＝１．５，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９３４，２９０２，２８５５，１５９３，１５１５，１４６４，１４５３，１２６５，１２３８，１１５７，１１３８，１０８７，１０２８，７６３，７０２
【００５６】・（Ｒ）−２−（２−フルオロベンジルオキシ）−１−フェニルエチルアミン（参考化合物２−３）
［α］ D20 −２２．１°（ｃ＝１．２，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３０２９，２８９７，２８５９，１５８７，１４９２，１４５５，１３５６，１２３１，１１１４，１０８８，８４２，７５８，７０１
【００５７】・（Ｒ）−２−（３−フルオロベンジルオキシ）−１−フェニルエチルアミン（参考化合物２−４）
［α］ D20 −１８．８°（ｃ＝０．５，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３８１，３３０６，３０６２，３０２９，２８５８，１６１８，１５９０，１４８８，１４５１，１２５５，１１０６，８６８，７５９，７０１
【００５８】・２−ベンジルオキシ−１−（２−フルオロフェニル）エチルアミン（参考化合物２−５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３８１，３３１２，３０６４，３０３１，２８５９，１５８４，１４８８，１４５４，１３５９，１２２４，１０９７，８３４，７５９，６９８
【００５９】・２−ベンジルオキシ−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン（参考化合物２−６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３７８，２８５３，１６１０，１５１２，１２４７，８３２，７３７，６９８
【００６０】参考例３（Ｒ）−２−（４−フルオロベンジルオキシ）−１−フェニルエチルアミンフマル酸塩（参考化合物３）
【化９】
窒素気流下、６０％水素化ナトリウム鉱油懸濁物（０．３２ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミン（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を滴下し、１．５時間加熱還流する。反応液を氷冷し、塩化ベンジル（１．３ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を滴下し、４０℃で２０時間撹拌する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製後、メタノール（２０ｍｌ）とフマル酸（０．５５ｇ）を加え、減圧濃縮を経て標記化合物（参考化合物３）１．５ｇ（５７％）を得る。
【００６１】ｍｐ １２４〜１２６℃［α］ D20 −１４．２°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０６５，３０４０，２８７７，２５１８，１６９７，１５１１，１２８１，１２２１，１０９４，８２８，６４０
【００６２】参考例４（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチルアミン（参考化合物４−１）
【化１０】
１）（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミン（１５．１ｇ）のピリジン（６０ｍｌ）溶液に、氷冷下、無水酢酸（３１．２ｍｌ）を滴下する。反応液を室温で３時間撹拌後減圧濃縮し、酢酸エチルを加える。この溶液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して（Ｒ）−２−アセトキシ−Ｎ−アセチル−１−フェニルエチルアミン１８．８ｇ（７７％）を得る。
【００６３】ｍｐ １１７〜１１８℃［α］ D20 −７１．５°（ｃ＝０．５，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２９６，１７３１，１６５２，１５５６，１３７６，１２４９，１０４２，７０１
【００６４】２）（Ｒ）−２−アセトキシ−Ｎ−アセチル−１−フェニルエチルアミン（１９．６ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に、水酸化リチウム・一水和物（７．４ｇ）の水溶液（２００ｍｌ）を加え、２時間撹拌する。反応液に６Ｎ塩酸（１５ｍｌ）を加え、反応液を減圧濃縮する。濃縮液に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して（Ｒ）−Ｎ−アセチル−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミン１３．５ｇ（８５％）を得る。
【００６５】ｍｐ １０１〜１０２℃［α］ D20 −１０９．４°（ｃ＝０．５，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３１９０，１６４０，１５６０，１３７６，１３１４，１０６７，６９９，５５７
【００６６】３）窒素雰囲気下、６０％水素化ナトリウム鉱油懸濁物（１．１ｇ）のジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）懸濁液に、氷−塩化ナトリウムで冷却しながら、（Ｒ）−Ｎ−アセチル−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミン（４．５ｇ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液および臭化ベンジル（４．７ｇ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１．５時間撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して（Ｒ）−Ｎ−アセチル−２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチルアミン４．４ｇ（６５％）を得る。
【００６７】ｍｐ １００〜１０１℃［α］ D20 −４５．７°（ｃ＝０．５，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２７１，１６４４，１５６０，１１１２，１０８７，７６４，７４８，７０１
【００６８】４）（Ｒ）−Ｎ−アセチル−２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチルアミン（２．６ｇ）のエタノール（４０ｍｌ）溶液に２Ｎ塩酸（４０ｍｌ）を加え、２０時間還流する。反応液を減圧濃縮後、水を加えて濃縮物を溶解し、得られる水溶液をジエチルエーテル−酢酸エチル混液（１：１）で洗浄する。水層を炭酸カリウムの添加によりアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して標記化合物（参考化合物４−１）１．４ｇ（６５％）を得る。
【００６９】［α］ D20 −２０．６°（ｃ＝０．５，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３７９，３０２８，２８５５，１６０３，１４５２，１０９４，７３８，６９９
【００７０】参考例４と同様に操作し、下記化合物を得る。
【００７１】・（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチルアミン（参考化合物４−２）
［α］ D20 ＋１８．１°（ｃ＝０．６，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３７９，３０２９，２８５６，１６０３，１４５３，１０９４，７３７，６９９
【００７２】実施例１（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル）−４−シクロヘキシルピペラジン 二塩酸塩（化合物１−１）
【化１１】
１）（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチルアミン 塩酸塩（参考化合物１−１、０．２ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）シクロヘキシルアミン 塩酸塩（０．３５ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０．３７ｇ）および炭酸カリウム（０．６９ｇ）を加え、５０℃で１時間撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル）−４−シクロヘキシルピペラジン０．２５ｇ（７７％）を得る。
【００７３】ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９２７，２８５３，２８１１，１４９５，１４５３，１１５８，１１２３，１０６７，１０２８，９８２
【００７４】２）（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル）−４−シクロヘキシルピペラジン（０．１８ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に塩化水素／メタノール溶液を加え、減圧濃縮を経て標記化合物（化合物１−１）０．１８ｇ（８３％）を得る。
【００７５】ｍｐ ２６７〜２６９℃（分解）
［α］ D20 −１８．６°（ｃ＝１．０，クロロホルム）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９３６，２９０８，２５０６，２３４１，１４９４，１４４５，１１２４，１０９９，７５１
【００７６】実施例１と同様に操作し、下記化合物を得る。
【００７７】・（Ｓ）−１−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル）−４−シクロヘキシルピペラジン 二塩酸塩（化合物１−２）
ｍｐ ２６７〜２６８℃（分解）
［α］ D20 ＋１８．２°（ｃ＝１．０，クロロホルム）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９３６，２９０７，２５０７，２３２４，１４９４，１４４５，１１２４，１０９９，７５１
【００７８】・（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル）−４−（２−フェニルエチル）ピペラジン 二塩酸塩（化合物１−３）
ｍｐ ２６２〜２６６℃（分解）
［α］ D20 −１５．１°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０６３，３０３２，２９９２，２９１８，２４９７，１４８０
【００７９】・（Ｓ）−１−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル）−４−（２−フェニルエチル）ピペラジン 二塩酸塩（化合物１−４）
ｍｐ ２５１〜２５３℃（分解）
［α］ D20 ＋１５．９°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０６３，３０３２，２９９２，２９１８，２４９８，１４８０
【００８０】・（Ｒ）−１−［１−（４−クロロベンジルオキシメチル）−２−フェニルエチル］−４−シクロヘキシルピペラジン 二塩酸塩（化合物１−５）
ｍｐ ２８０℃以上［α］ D20 −２６．１°（ｃ＝１．０，クロロホルム）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９９４，２９７８，２９４２，２９０１，２８６３，２６４３，２４２８，１４８９，１４４５
【００８１】・（Ｓ）−１−［１−（４−クロロベンジルオキシメチル）−２−フェニルエチル］−４−シクロヘキシルピペラジン 二塩酸塩（化合物１−６）
ｍｐ ２８０℃以上［α］ D20 ＋２５．５°（ｃ＝１．０，クロロホルム）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９９４，２９７８，２９４３，２９０１，２８６２，２６４３，２４２８，１４８９，１４４４
【００８２】・（Ｒ）−１−［１−（４−シアノベンジルオキシメチル）−２−フェニルエチル］−４−シクロヘキシルピペラジン 二塩酸塩（化合物１−７）
ｍｐ ２６６〜２６７℃［α］ D20 −３０．０°（ｃ＝１．０，クロロホルム）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０１３，２９９５，２９７７，２９４０，２８５８，２６４２，２５１１，２４２８，２２２６，１４９２
【００８３】・（Ｒ）−１−［１−（４−tert.-ブチルベンジルオキシメチル）−２−フェニルエチル］−４−シクロヘキシルピペラジン 二塩酸塩（化合物１−８）
ｍｐ ２６９〜２７１℃（分解）
［α］ D20 −２７．９°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３４２８，３０６１，３００３，２９３８，２８６３，２５０２，２２５０，１４８３，１４４９，１４０２
【００８４】・（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル）−４−フェニルピペラジン 二塩酸塩（化合物１−９）
【００８５】・（Ｒ）−１−［１−ベンジルオキシメチル−２−（４−メチルフェニル）エチル］−４−シクロヘキシルピペラジン 二塩酸塩（化合物１−１０）
【００８６】・（Ｒ）−１−［１−ベンジルオキシメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−シクロヘキシルピペラジン 二塩酸塩（化合物１−１１）
【００８７】・（Ｒ）−１−［１−ベンジルオキシメチル−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−シクロヘキシルピペラジン 二塩酸塩（化合物１−１２）
【００８８】・（Ｒ）−１−［１−ベンジルオキシメチル−２−（４−クロロフェニル）エチル］−４−シクロヘキシルピペラジン 二塩酸塩（化合物１−１３）
【００８９】・（Ｒ）−１−［１−ベンジルオキシメチル−２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−シクロヘキシルピペラジン 二塩酸塩（化合物１−１４）
【００９０】実施例２（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル）−４−シクロペンチルピペラジン 二塩酸塩（化合物２−１）
【化１２】
１）封管中で、（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチルアミン 塩酸塩（参考化合物１−１、５．０ｇ）のエタノール（８０ｍｌ）溶液に２−クロロエタノール（１５．６ｇ）、ヨウ化ナトリウム（１８．７ｇ）および炭酸カリウム（８．６ｇ）を加え、１５０℃で１５時間撹拌する。不溶物をろ去し、減圧濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニルエチルアミン６．５ｇ（９５％）を得る。
【００９１】［α］ D20 −３．７°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３４１０，３０２７，３００６，２９２６，２８６２，１４９５，１４５４，１０６４
【００９２】２）（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニルエチルアミン（７．０ｇ）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液に、氷−塩化ナトリウムで冷却しながら塩化チオニル（７．６ｇ）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液を滴下後、２５分間還流する。反応液を減圧濃縮し、得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−２−フェニルエチルアミン 塩酸塩２．０ｇ（２４％）を得る。
【００９３】［α］ D20 ＋８．７°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３０８６，３０６３，３０２８，３００４，２９５４，２８６０，２３５９，１６０３，１５８５，１４９６
【００９４】３）（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−２−フェニルエチルアミン 塩酸塩（０．５ｇ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液にシクロペンチルアミン（０．１３ｇ）、炭酸カリウム（１．０ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．５６ｇ）を加え、６０℃で３時間撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル）−４−シクロペンチルピペラジンを得、これに塩化水素／メタノール溶液を加え、減圧濃縮を経て標記化合物（化合物２−１）０．１ｇ（１８％）を得る。
【００９５】ｍｐ ２４７〜２４８℃（分解）
［α］ D20 −１９．４°（ｃ＝１．０，クロロホルム）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３００８，２９５９，２８７４，２３６４，１４９２，１４５５，１３６０
【００９６】実施例２と同様に操作し、下記化合物を得る。
【００９７】・（Ｓ）−１−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル）−４−シクロペンチルピペラジン 二塩酸塩（化合物２−２）
ｍｐ ２３９〜２４１℃（分解）
［α］ D20 ＋１９．２°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０３１，２９６０，２８７４，２３６４，１４９３，１４５２，１３６８
【００９８】・（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル）−４−（２−メチルシクロヘキシル）ピペラジン 二塩酸塩（化合物２−３）
ｍｐ ２５０〜２５３℃［α］ D20 −１３．０°（ｃ＝０．３１，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９３１，２４２４，１４５４，１０６５，７５０，７０１
【００９９】・（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル）−４−（３−メチルシクロヘキシル）ピペラジン 二塩酸塩（化合物２−４）
ｍｐ ２５８〜２６１℃［α］ D20 −１６．４°（ｃ＝０．６４，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９２９，２３６６，１４５５，７４９，７００
【０１００】・（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル）−４−（４−メチルシクロヘキシル）ピペラジン 二塩酸塩（化合物２−５）
ｍｐ ２６６〜２６７℃［α］ D20 −１６．０°（ｃ＝０．６７，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９２９，２２５８，１４８３，１４５２，１０５１，１００２，７４８，７００
【０１０１】・（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル）−４−（２，３−ジメチルシクロヘキシル）ピペラジン 二塩酸塩（化合物２−６）
ｍｐ ２４９〜２５０℃（分解）
［α］ D20 −１６．９°（ｃ＝０．７２，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９３４，２３６６，１４９５，１４５４，１３７７，１２９０，１０９６，１０６６，７５０，６９９
【０１０２】・（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル）−４−（１−エチニルシクロヘキシル）ピペラジン 二塩酸塩（化合物２−７）
ｍｐ ２２４〜２２５℃［α］ D20 −１７．１°（ｃ＝０．６７，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３６５，３２９６，３１５５，２９３５，２２９１，２１０５，１４５２，１２８２，１０６９，７３０，７００
【０１０３】・（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル）−４−シクロプロピルピペラジン 二塩酸塩（化合物２−８）
ｍｐ ２１９℃（分解）
［α］ D20 −２４．０°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０３３，２９７３，２８８２，２３５８，１４９３，１４５３，１３８１，１２８０，１２０１
【０１０４】・（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル）−４−シクロブチルピペラジン 二塩酸塩（化合物２−９）
ｍｐ ２３１〜２３３℃（分解）
［α］ D20 −２０．１°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３８５６，３０３０，２９７０，２３６４，１４９４，１４５５，１３９９，１１１３
【０１０５】・（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル）−４−シクロヘプチルピペラジン 二塩酸塩（化合物２−１０）
ｍｐ ２８０℃（分解）
［α］ D20 −１６．８°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０２９，２９９４，２９３２，２８６３，２６３９，１４９４，１４４６，１２８８，１１０１
【０１０６】・（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル）−４−（１−ビニルシクロヘキシルピペラジン 二塩酸塩（化合物２−１１）
【０１０７】実施例３（Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル）−４−シクロヘキシルピペラジン 二塩酸塩（化合物３−１）
【化１３】
（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチルアミン（参考化合物４−１、０．６５ｇ）およびＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）シクロヘキシルアミン塩酸塩（０．７５ｇ）のジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液にヨウ化ナトリウム（０．８６ｇ）および炭酸カリウム（１．１９ｇ）を加え、６０℃で５時間撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製後、塩酸／エタノール溶液を加え、減圧濃縮を経て標記化合物（化合物３−１）０．６９ｇ（５３％）を得る。
【０１０８】ｍｐ ２４５℃［α］ D20 −２５．６°（ｃ＝０．５，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９３９，２４０４，１４５６，１１０４，９４２，９２４，７５０，７０６
【０１０９】実施例３と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０１１０】・（Ｓ）−１−（２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル）−４−シクロヘキシルピペラジン 二塩酸塩（化合物３−２）
ｍｐ ２４５〜２４６℃［α］ D20 ＋２４．８°（ｃ＝０．５，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９３５，２４０３，１４５６，１１１７，９４３，９２４，７４８，６９９
【０１１１】・（Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル）−４−シクロペンチルピペラジン 二塩酸塩（化合物３−３）
ｍｐ ２３９〜２４０℃［α］ D20 −３０．３°（ｃ＝０．５，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９７９，２３６０，１４５４，１３８３，１１０６，１０２８，７４６，６９９
【０１１２】・（Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル）−４−フェニルピペラジン 二塩酸塩（化合物３−４）
ｍｐ １７１〜１８１℃［α］ D20 −２８．２°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９８２，２９５２，２８８７，２４３４，２３１２，１５９８，１４９４，１４５２，１１０５，７５５，７００
【０１１３】・（Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル）−４−（２−フェニルエチル）ピペラジン 二塩酸塩（化合物３−５）
ｍｐ ２２０℃［α］ D20 −２５．３°（ｃ＝０．５，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９８６，２３６８，１４５５，１３７３，１１１６，９５１，７４６，６９７
【０１１４】・（Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル）−４−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン 二塩酸塩（化合物３−６）
ｍｐ ２２０〜２２１℃［α］ D20 −２２．６°（ｃ＝０．５，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９８２，２３６７，１５１８，１４５４，１２６２，１１１３，１０２８，７０１
【０１１５】・（Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル）−４−ブチルピペラジン 二塩酸塩（化合物３−７）
ｍｐ ２１６℃［α］ D20 −２９．５°（ｃ＝０．５，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９６１，２３６２，１４５７，１３８６，１０９５，９４６，７４９，６９９
【０１１６】・（Ｓ）−１−（２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル）−４−ブチルピペラジン 二塩酸塩（化合物３−８）
ｍｐ ２１８℃［α］ D20 ＋２７．９°（ｃ＝０．５，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９６１，２３６１，１４５７，１３８６，１１００，９４５，７４９，６９９
【０１１７】・１−［２−ベンジルオキシ−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−シクロヘキシルピペラジン 二塩酸塩（化合物３−９）
ｍｐ ２４５℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９３８，２４０６，１６１１，１５１７，１２４６，１１７８，１１０４，１０３７
【０１１８】実施例４（Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル）−４−［２−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）エチル］ピペラジン 二マレイン酸塩（化合物４−１）
【化１４】
（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチルアミン（参考化合物４−１、０．３４ｇ）およびＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）エチルアミン 塩酸塩（０．５１ｇ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液にヨウ化ナトリウム（０．４５ｇ）および炭酸カリウム（０．６２ｇ）を加え、７０℃で２０時間撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製後、エタノールとマレイン酸（０．１６ｇ）を加え、減圧濃縮を経て標記化合物（化合物４−１）０．２９ｇ（２８％）を得る。
【０１１９】ｍｐ １５０℃［α］ D20 −１８．２°（ｃ＝０．５，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２３６９，１６９９，１６２１，１４８８，１３５５，１１８８，８６９，７０５
【０１２０】実施例４と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０１２１】・（Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン 二マレイン酸塩（化合物４−２）
【０１２２】・（Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル）−４−［２−（３，４−ジメトキシフェノキシ）エチル］ピペラジン 二マレイン酸塩（化合物４−３）
【０１２３】・（Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（３，４−ジメトキシベンジルオキシ）−１−フェニルエチル］ピペラジン 二マレイン酸塩（化合物４−４）
ｍｐ １５１〜１５２℃［α］ D20 −１２．１°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０１３，２９３０，２８６１，２３５５，１６９５，１６２０，１４６９，１３５６，１１３８，８６８，７７０，７０１，６４７，５８６
【０１２４】・（Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（２−フルオロベンジルオキシ）−１−フェニルエチル］ピペラジン 二マレイン酸塩（化合物４−５）
ｍｐ １７６〜１７８℃［α］ D20 −１３．２°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０２０，２９３９，２８６１，２３４７，１６９７，１６２１，１４５９，１３５２，１２２３，８６９，７６１，６５４，５８６，４３６
【０１２５】・（Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（３−フルオロベンジルオキシ）−１−フェニルエチル］ピペラジン 二マレイン酸塩（化合物４−６）
ｍｐ １７３〜１７５℃［α］ D20 −１２．２°（ｃ＝０．５，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０１９，２９３７，２８５９，２３６０，１６９９，１６２１，１４６０，１３５３，８６９，７６２，６５７，４３８
【０１２６】・１−［２−ベンジルオキシ−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−４−シクロヘキシルピペラジン 二マレイン酸塩（化合物４−７）
ｍｐ １５３〜１５５℃ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０３２，２９２７，２８５５，２３５１，１６９９，１５８１，１４５０，１３５５，１２８２，１０９５，８６７，７５７，６４８，５８０
【０１２７】実施例５（Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−フェニルエチル］ピペラジン 二フマル酸塩（化合物５−１）
【化１５】
Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）シクロヘキシルアミン塩酸塩（１．１１ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液にヨウ化ナトリウム（１．２８ｇ）および炭酸カリウム（１．１８ｇ）を加え、室温下で撹拌する。この反応液を（Ｒ）−４−メトキシベンジルオキシ−１−フェニルエチルアミン（参考化合物２−１、１．０ｇ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に加え、４０℃で２時間、７０℃で２時間、さらに１００℃で３時間撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製後、メタノールとフマル酸（０．１４ｇ）を加え、減圧濃縮を経て標記化合物（化合物５−１）１８ｍｇ（９．４％）を得る。
【０１２８】ｍｐ １９２℃［α］ D20 −１４．１°（ｃ＝１．３，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９３６，２８５９，２５００，１８７３，１７１５，１６５９，１５８３，１４３０，１３００，１１７３，９７８，９２３，７６１，６３８，４５６
【０１２９】実施例５と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０１３０】・（Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（４−フルオロベンジルオキシ）−１−フェニルエチル］ピペラジン 二フマル酸塩（化合物５−２）
ｍｐ １８６〜１８７℃［α］ D20 −１２．２°（ｃ＝０．３，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９４３，２８６２，２４３６，１８９３，１７１３，１６６０，１５７４，１５１４，１４３１，１３０９，１１８０，９２６，７７１，６４２，４５５
【０１３１】実施例６４−シクロヘキシル−１−［１−（２−フェニルエトキシメチル）−２−フェニルエチル］ピペラジン 二塩酸塩（化合物６−１）
【化１６】
１）１−（２−フェニルエトキシメチル）−２−フェニルエタノール（０．７ｇ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．５７ｍｌ）および塩化メタンスルホニル（０．３２ｍｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液を氷冷下滴下し、２０分間撹拌する。反応液を減圧濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、１−（２−フェニルエトキシメチル）−２−フェニルエチルメタンスルホネート０．７５ｇ（８２％）を得る。
【０１３２】ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３０８６，３０６２，３０２８，２９３７，２８６７，１７３４，１６０４，１４９６
【０１３３】２）１−（２−フェニルエトキシメチル）−２−フェニルエチルメタンスルホネート（０．６ｇ）にジエタノールアミン（０．５７ｇ）を加え、１５０℃で２時間撹拌する。反応液を１Ｎ塩酸の添加により酸性とし、ジエチルエーテルで洗浄する。水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で弱アルカリ性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１−（２−フェニルエトキシメチル）−２−フェニルエチルアミン０．１２ｇ（１９％）を得る。
【０１３４】ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３４１６，３０６１，３０２６，２９２２，２８６３，１４９５，１４５４，１４０６，１１１２
【０１３５】３）Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１−（２−フェニルエトキシメチル）−２−フェニルエチルアミン（０．１１ｇ）のクロロホルム（２ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（０．０７ｍｌ）のクロロホルム（０．５ｍｌ）溶液を滴下後、４０分間還流する。反応液を減圧濃縮して得られるＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−１−（２−フェニルエトキシメチル）−２−フェニルエチルアミン塩酸塩をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解する。この溶液に、シクロヘキシルアミン（０．０４ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０．１４ｇ）および炭酸カリウム（０．２７ｇ）を加え、５０℃で２時間撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製後、塩化水素／メタノール溶液を加え、減圧濃縮を経て標記化合物（化合物６−１）５５ｍｇ（３６％）を得る。
【０１３６】ｍｐ ２８０℃以上ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０２８，３００８，２９８３，２９３３，２８５９，２６４６，２５１５，２３７８，１４９３
【０１３７】実施例６と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０１３８】・４−シクロヘキシル−１−［１−［２−（４−メトキシフェニル）エトキシメチル］−２−フェニルエチル］ピペラジン 二塩酸塩（化合物６−２）
【０１３９】［製剤例］本発明化合物の製剤処方の一例を以下に示す。
【０１４０】
（錠剤）
本発明化合物 １ｍｇ 乳糖 １２０ｍｇ 結晶セルロース ３８ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロ−ス ５ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロ−ス−Ｌ ５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 計 １７０ｍｇ
【０１４１】
本発明化合物 ５ｍｇ 乳糖 １７５ｍｇ 結晶セルロース ６８ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロ−ス １０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロ−ス−Ｌ １０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 計 ２７０ｍｇ
【０１４２】
【０１４３】
【０１４４】
【発明の効果】
「薬理試験」本願化合物の有用性を調べるべく、σレセプターとμレセプターに対する親和性についての実験を行なった。
【０１４５】
【０１４６】１．σレセプターとの親和性１−１．標識リガンドとして［ 3Ｈ］（＋）−ＳＫＦ−１００４７を用いた場合Matsuno らの文献（Eur. J. Pharmacol., 231, 451-457 (1993) ）に準じて、［ 3Ｈ］（＋）−ＳＫＦ−１００４７を標識リガンドとして用い、以下の方法によりσレセプターに対する親和性を求めた。
【０１４７】（実験方法）膜標品の調製は Tam らの論文（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80, 6703-6707 (1983) ）に準じて、以下の方法により行った。
【０１４８】Hartley 系モルモット（体重３００〜４００ｇ）から脳を摘出し、脳重量の８倍量のトリス−塩酸緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．７、０．３２Ｍのショ糖を含む）中でホモジナイズした後、遠心して上清を得た。その上清を２０分間超遠心して得られたペレットをトリス−塩酸緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．７、以下同じ）に懸濁し、再度遠心することにより膜標品を得た。
【０１４９】予め［ 3Ｈ］（＋）−ＳＫＦ−１００４７の特異的結合量を次の手法で求めておいた。トリス−塩酸緩衝液に懸濁させた膜標品に、トリス−塩酸緩衝液に溶解させた［ 3Ｈ］（＋）−ＳＫＦ−１００４７（５ｎＭ）を加え（被験化合物は加えず）、２５℃で３０分間反応させた。反応終了後、反応液をガラスフィルターで吸引ろ過し、フィルター上の放射能を液体シンチレーションカウンターで測定し、総結合量を求めた。また、膜標品に［ 3Ｈ］（＋）−ＳＫＦ−１００４７（５ｎＭ）と放射活性を持たない（＋）−ＳＫＦ−１００４７（１００μＭ）の混合物を添加し（被験化合物は加えず）、上記と同様の方法を用いて膜標品との結合量を求め、非特異的結合量とした。このようにして得られた総結合量と非特異的結合量との差を特異的結合量とした。
【０１５０】次に、膜標品と［ 3Ｈ］（＋）−ＳＫＦ−１００４７の結合量を被験化合物の存在下で測定し、被験化合物の濃度を変えることにより、先に求めた［ 3Ｈ］（＋）−ＳＫＦ−１００４７の特異的結合量が５０％抑制される被験化合物の濃度（ＩＣ50）を求めた。
【０１５１】（結果）表１に実験結果の一例として、化合物１−１、化合物２−１、化合物３−１、化合物３−５についての結果を示す。
【０１５２】
【表１】
表１に示されるように、本発明化合物は［ 3Ｈ］（＋）−ＳＫＦ−１００４７の特異的結合量を低濃度で顕著に阻害することが認められ、本発明化合物はσレセプターに対し強い親和性を有することが判明した。
【０１５３】１−２．標識リガンドとして［ 3Ｈ］（＋）−ＰＴＺを用いた場合DeHaven-Hudkins らの文献（Eur. J. Pharmacol., 227, 371-378 (1992) ）に準じて、［ 3Ｈ］（＋）−ＰＴＺを標識リガンドとして用い、以下の方法によりσレセプターに対する親和性を求めた。
【０１５４】（実験方法）膜標品の調製は Tam らの論文（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80, 6703-6707 (1983)）に準じて、以下の方法により行った。
【０１５５】Hartley 系モルモット（体重３００〜４００ｇ）から脳を摘出し、脳重量の８倍量のトリス−塩酸緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．７、０．３２Ｍのショ糖を含む）中でホモジナイズした後、遠心して上清を得た。その上清を２０分間超遠心して得られたペレットをトリス−塩酸緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．７、以下同じ）に懸濁し、再度遠心することにより膜標品を得た。
【０１５６】予め［ 3Ｈ］（＋）−ＰＴＺの特異的結合量を次の手法で求めておいた。トリス−塩酸緩衝液に懸濁させた膜標品に、トリス−塩酸緩衝液に溶解させた［ 3Ｈ］（＋）−ＰＴＺ（５ｎＭ）を加え（被験化合物は加えず）、３７℃で１５０分間反応させた。反応終了後、反応液をガラスフィルターで吸引ろ過し、フィルター上の放射能を液体シンチレーションカウンターで測定し、総結合量を求めた。また、膜標品に［ 3Ｈ］（＋）−ＰＴＺ（５ｎＭ）と放射活性を持たない（＋）−ＰＴＺ（１００μＭ）の混合物を添加し（被験化合物は加えず）、上記と同様の方法を用いて膜標品との結合量を求め、非特異的結合量とした。このようにして得られた総結合量と非特異的結合量との差を特異的結合量とした。
【０１５７】次に、膜標品と［ 3Ｈ］（＋）−ＰＴＺの結合量を被験化合物の存在下で測定し、被験化合物の濃度を変えることにより、先に求めた［ 3Ｈ］（＋）−ＰＴＺの特異的結合量が５０％抑制される被験化合物の濃度（ＩＣ50）を求めた。
【０１５８】（結果）表２に実験結果の一例として、化合物３−１、化合物３−５、化合物５−１、化合物５−２についての結果を示す。
【０１５９】
【表２】
表２に示されるように、［ 3Ｈ］（＋）−ＳＫＦ−１００４７を標識リガンドとして検討した場合と同様に、本発明化合物が［ 3Ｈ］（＋）−ＰＴＺの特異的結合量を低濃度で顕著に阻害し、σレセプターに対し強い親和性を有することを認めた。
【０１６０】２．μレセプターとの親和性Nabeshima らの文献（Eur. J. Pharmacol., 114, 197-207 (1985) ）に準じて、以下の方法によりμレセプターに対する親和性を求めた。なお、μレセプターの［ 3Ｈ］標識リガンドとしては、高いμレセプター選択性が報告されている（Br. J. Pharmac., 77, 461-469 (1982) ）［ 3Ｈ］ＤＡＭＧＯを用いた。
【０１６１】（実験方法）膜標品の調製は Kosterlitz らの論文（Br. J. Pharmac., 68, 333-342 (1980) ）に準じて、以下の方法により行った。
【０１６２】Wistar系雄性ラット（体重約３００ｇ）から脳を摘出し、脳重量の２０倍量のトリス−塩酸緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．７、以下同じ）中でホモジナイズした後、１５分間超遠心してペレットを得た。このペレットをトリス−塩酸緩衝液に懸濁後、３７℃で３０分間インキュベーションし、１５分間超遠心して得られたペレットを膜標品とした。
【０１６３】予め［ 3Ｈ］ＤＡＭＧＯの特異的結合量を次の手法で求めておいた。トリス−塩酸緩衝液に懸濁させた膜標品に、トリス−塩酸緩衝液に溶解させた［ 3Ｈ］ＤＡＭＧＯ（１ｎＭ）を加え（被験化合物は加えず）、２５℃で３０分間反応させた。反応終了後、反応液をガラスフィルターで吸引ろ過し、フィルター上の放射能を液体シンチレーションカウンターで測定し、総結合量を求めた。また、膜標品に［ 3Ｈ］ＤＡＭＧＯ（１ｎＭ）と５μＭナロキソンの混合物を添加し（被験化合物は加えず）、上記と同様の方法を用いて膜標品との結合量を求め、非特異的結合量とした。このようにして得られた総結合量と非特異的結合量との差を特異的結合量とした。
【０１６４】次に、膜標品と［ 3Ｈ］ＤＡＭＧＯの結合量を被験化合物の存在下で測定し、被験化合物の濃度を変えることにより、先に求めた［ 3Ｈ］ＤＡＭＧＯの特異的結合量が５０％抑制される被験化合物の濃度（ＩＣ50）を求めた。
【０１６５】（結果）表３に実験結果の一例として、化合物１−１、化合物２−１、化合物３−１、化合物３−５についての結果を示す。
【０１６６】
【表３】
表３に示されるように、本発明化合物は［ 3Ｈ］ＤＡＭＧＯの特異的結合量をほとんど阻害しないことが認められた。このことより、本発明化合物のμレセプターに対する親和性は非常に弱く、モルヒネ様作用をほとんど示さないことが判明した。
【０１６７】以上の薬理試験の結果から、本発明化合物はσレセプターに対し強い親和性を有し、かつ、モルヒネ様作用をほとんど示さず、σレセプターが関与する疾患である痴呆症、うつ病、精神分裂病、不安症等の脳神経機能障害、免疫異常や内分泌異常に伴なう疾患、消化器系潰瘍等の治療剤として広い医薬用途を有し、特に脳神経機能障害治療剤として有用であることが明らかとなった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】 下記一般式［Ｉ］で表わされる化合物およびその塩類。
【化１】
［式中、Ｒ1 は低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基またはフェノキシ低級アルキル基を示し、フェニル基、フェニル低級アルキル基またはフェノキシ低級アルキル基のフェニル環およびシクロアルキル基は１個ないし複数個の低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基または低級アルキレンジオキシ基で置換されていてもよい。Ｒ2 およびＲ3 は同一もしくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基またはシアノ基を示す。ＡおよびＢは同一もしくは異なって低級アルキレン基を示す。ｎは０または１を示す。］
【請求項２】 下記一般式［Ｉ］で表わされる化合物およびその塩類。
【化２】
［式中、Ｒ1 は低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基またはフェノキシ低級アルキル基を示し、フェニル基、フェニル低級アルキル基またはフェノキシ低級アルキル基のフェニル環およびシクロアルキル基は１個ないし複数個の低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基または低級アルキレンジオキシ基で置換されていてもよい。Ｒ2 およびＲ3 は同一もしくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはシアノ基を示す。ＡおよびＢは同一もしくは異なって低級アルキレン基を示す。ｎは０または１を示す。］
【請求項３】 下記一般式［Ｉ］で表わされる化合物およびその塩類。
【化３】
［式中、Ｒ1 はブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、フェニル基、フェニルエチル基またはフェノキシエチル基を示し、フェニルエチル基またはフェノキシエチル基のフェニル環およびシクロヘキシル基は１個ないし２個のメチル基、ビニル基、エチニル基、メトキシ基またはメチレンジオキシ基で置換されていてもよい。Ｒ2 は水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基またはシアノ基を示す。Ｒ3 は水素原子、フッ素原子、tert.-ブチル基、メトキシ基またはシアノ基を示す。Ａはメチレン基またはエチレン基を、Ｂはメチレン基を示す。ｎは０または１を示す。］
【請求項４】 Ｒ1 がシクロヘキシル基、フェニルエチル基またはフェノキシエチル基を示し、該フェニルエチル基またはフェノキシエチル基のフェニル環およびシクロヘキシル基は１個ないし複数個の低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基または低級アルキレンジオキシ基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物およびその塩類。
【請求項５】 Ｒ1 がシクロヘキシル基またはフェニルエチル基を示し、該フェニルエチル基のフェニル環およびシクロヘキシル基は１個ないし複数個の低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基または低級アルキレンジオキシ基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物およびその塩類。
【請求項６】 Ｒ1 がシクロヘキシル基またはフェニルエチル基を示し、Ｒ2 が水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ3 が水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基を示し、ＡおよびＢがともにメチレン基である請求項１記載の化合物およびその塩類。
【請求項７】 Ｒ1 がシクロヘキシル基またはフェニルエチル基を示し、Ｒ2 が水素原子またはフッ素原子を示し、Ｒ3 が水素原子、フッ素原子またはメトキシ基を示し、ＡおよびＢがともにメチレン基である請求項１記載の化合物およびその塩類。
【請求項８】 Ｒ1 がシクロヘキシル基、Ｒ2 およびＲ3 が水素原子、ＡおよびＢがメチレン基である請求項１記載の化合物およびその塩類。
【請求項９】 Ｒ1 がシクロヘキシル基、Ｒ2 が水素原子、Ｒ3 がフッ素原子、ＡおよびＢがメチレン基である請求項１記載の化合物およびその塩類。
【請求項１０】 Ｒ1 がシクロヘキシル基、Ｒ2 が水素原子、Ｒ3 がメトキシ基、ＡおよびＢがメチレン基である請求項１記載の化合物およびその塩類。
【請求項１１】 Ｒ1 がフェニルエチル基、Ｒ2 およびＲ3 が水素原子、ＡおよびＢがメチレン基である請求項１記載の化合物およびその塩類。
【請求項１２】 １−（２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル）−４−シクロヘキシルピペラジンおよびその塩類。
【請求項１３】 １−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル）−４−シクロヘキシルピペラジンおよびその塩類。
【請求項１４】 ４−シクロヘキシル−１−［２−（４−フルオロベンジルオキシ）−１−フェニルエチル］ピペラジンおよびその塩類。
【請求項１５】 ４−シクロヘキシル−１−［２−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−フェニルエチル］ピペラジンおよびその塩類。
【請求項１６】 １−（２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル）−４−（２−フェニルエチル）ピペラジンおよびその塩類。
【請求項１７】 請求項１から請求項１６記載の化合物またはその塩類を有効成分とする脳神経機能障害の治療剤。
【請求項１】 下記一般式［Ｉ］で表わされる化合物およびその塩類。
【化１】
［式中、Ｒ1 は低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基またはフェノキシ低級アルキル基を示し、フェニル基、フェニル低級アルキル基またはフェノキシ低級アルキル基のフェニル環およびシクロアルキル基は１個ないし複数個の低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基または低級アルキレンジオキシ基で置換されていてもよい。Ｒ2 およびＲ3 は同一もしくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基またはシアノ基を示す。ＡおよびＢは同一もしくは異なって低級アルキレン基を示す。ｎは０または１を示す。］
【請求項２】 下記一般式［Ｉ］で表わされる化合物およびその塩類。
【化２】
［式中、Ｒ1 は低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基またはフェノキシ低級アルキル基を示し、フェニル基、フェニル低級アルキル基またはフェノキシ低級アルキル基のフェニル環およびシクロアルキル基は１個ないし複数個の低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基または低級アルキレンジオキシ基で置換されていてもよい。Ｒ2 およびＲ3 は同一もしくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはシアノ基を示す。ＡおよびＢは同一もしくは異なって低級アルキレン基を示す。ｎは０または１を示す。］
【請求項３】 下記一般式［Ｉ］で表わされる化合物およびその塩類。
【化３】
［式中、Ｒ1 はブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、フェニル基、フェニルエチル基またはフェノキシエチル基を示し、フェニルエチル基またはフェノキシエチル基のフェニル環およびシクロヘキシル基は１個ないし２個のメチル基、ビニル基、エチニル基、メトキシ基またはメチレンジオキシ基で置換されていてもよい。Ｒ2 は水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基またはシアノ基を示す。Ｒ3 は水素原子、フッ素原子、tert.-ブチル基、メトキシ基またはシアノ基を示す。Ａはメチレン基またはエチレン基を、Ｂはメチレン基を示す。ｎは０または１を示す。］
【請求項４】 Ｒ1 がシクロヘキシル基、フェニルエチル基またはフェノキシエチル基を示し、該フェニルエチル基またはフェノキシエチル基のフェニル環およびシクロヘキシル基は１個ないし複数個の低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基または低級アルキレンジオキシ基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物およびその塩類。
【請求項５】 Ｒ1 がシクロヘキシル基またはフェニルエチル基を示し、該フェニルエチル基のフェニル環およびシクロヘキシル基は１個ないし複数個の低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基または低級アルキレンジオキシ基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物およびその塩類。
【請求項６】 Ｒ1 がシクロヘキシル基またはフェニルエチル基を示し、Ｒ2 が水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ3 が水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基を示し、ＡおよびＢがともにメチレン基である請求項１記載の化合物およびその塩類。
【請求項７】 Ｒ1 がシクロヘキシル基またはフェニルエチル基を示し、Ｒ2 が水素原子またはフッ素原子を示し、Ｒ3 が水素原子、フッ素原子またはメトキシ基を示し、ＡおよびＢがともにメチレン基である請求項１記載の化合物およびその塩類。
【請求項８】 Ｒ1 がシクロヘキシル基、Ｒ2 およびＲ3 が水素原子、ＡおよびＢがメチレン基である請求項１記載の化合物およびその塩類。
【請求項９】 Ｒ1 がシクロヘキシル基、Ｒ2 が水素原子、Ｒ3 がフッ素原子、ＡおよびＢがメチレン基である請求項１記載の化合物およびその塩類。
【請求項１０】 Ｒ1 がシクロヘキシル基、Ｒ2 が水素原子、Ｒ3 がメトキシ基、ＡおよびＢがメチレン基である請求項１記載の化合物およびその塩類。
【請求項１１】 Ｒ1 がフェニルエチル基、Ｒ2 およびＲ3 が水素原子、ＡおよびＢがメチレン基である請求項１記載の化合物およびその塩類。
【請求項１２】 １−（２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル）−４−シクロヘキシルピペラジンおよびその塩類。
【請求項１３】 １−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル）−４−シクロヘキシルピペラジンおよびその塩類。
【請求項１４】 ４−シクロヘキシル−１−［２−（４−フルオロベンジルオキシ）−１−フェニルエチル］ピペラジンおよびその塩類。
【請求項１５】 ４−シクロヘキシル−１−［２−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−フェニルエチル］ピペラジンおよびその塩類。
【請求項１６】 １−（２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル）−４−（２−フェニルエチル）ピペラジンおよびその塩類。
【請求項１７】 請求項１から請求項１６記載の化合物またはその塩類を有効成分とする脳神経機能障害の治療剤。
【公開番号】特開平６−３４５７４６
【公開日】平成６年（１９９４）１２月２０日
【国際特許分類】
【出願番号】特願平６−７２３５８
【出願日】平成６年（１９９４）４月１２日
【出願人】（０００１７７６３４）参天製薬株式会社 (177)
【公開日】平成６年（１９９４）１２月２０日
【国際特許分類】
【出願日】平成６年（１９９４）４月１２日
【出願人】（０００１７７６３４）参天製薬株式会社 (177)
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