新規核酸プロドラッグおよびその使用方法
核酸プロドラッグおよび不斉リン部分を含む核酸プロドラッグが本明細書で記載される。核酸プロドラッグおよび不斉リン部分を含む核酸プロドラッグを製造および使用する方法もまた、本明細書で記載される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造を有する核酸プロドラッグ:
【化１】
（式中、
Ｒ１は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｎ３、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ１−、アルケニル−Ｙ１−、アルキニル−Ｙ１−、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）２、−ＨＰ（Ｏ）（Ｒｅ）、−ＯＲａまたは−ＳＲｃであり；
Ｙ１はＯ、ＮＲｄ、Ｓ、またはＳｅであり；
Ｒａはブロッキング基であり；
Ｒｃはブロッキング基であり；
各場合のＲｄは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）２、または−ＨＰ（Ｏ）（Ｒｅ）であり；
各場合のＲｅは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ２−、アルケニル−Ｙ２−、アルキニル−Ｙ２−、アリール−Ｙ２−、またはヘテロアリール−Ｙ２−、あるいは、Ｎａ＋１、Ｌｉ＋１、またはＫ＋１である、カチオンであり；
Ｙ２はＯ、ＮＲｄ、またはＳであり；
各場合のＲ２は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｎ３、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ１−、アルケニル−Ｙ１−、アルキニル−Ｙ１−、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、−ＯＲｂ、または−ＳＲｃであり、ここで、Ｒｂはブロッキング基であり；
各場合のＢａは独立してブロックまたは非ブロックアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシルまたは修飾核酸塩基であり；
少なくとも１つの場合のＸは−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化２】
Ｒ３は水素、ブロッキング基、固体支持体に結合された連結部分または核酸に結合された連結部分であり；
Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；
Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ１２は水素またはアルキルであり；
ＺはＳまたはＯであり；
ｑは０、１、または３であり；
ｗは１、２、３、４、５、または６であり；
Ｒ１５およびＲ１６は独立して水素またはメチルであり；
Ｒ１７はアルキル、アリールまたはＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２から選択され：
Ｒ１８はＮ（ＣＨ３）２、
【化３】
から選択され；ならびに
ｎは１〜約２００の整数である）。
【請求項２】
前記式１の化合物の各Ｘ−ホスホネート部分が、３１Ｐ ＮＭＲ分光法または逆相ＨＰＬＣにより決定して、９８％超のジアステレオマー純度である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
各Ｘ−ホスホネート部分がＲＰ立体配置を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
各Ｘ−ホスホネート部分がＳＰ立体配置を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
各Ｘ−ホスホネートが独立してＲＰ立体配置またはＳＰ立体配置を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１０がメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１１がメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１２がメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
前記核酸プロドラッグのＸ部分の少なくとも２５％が、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化４】
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
前記核酸プロドラッグのＸ部分の少なくとも５０％が、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化５】
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
前記核酸プロドラッグのＸ部分の少なくとも９０％が、独立して
−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化６】
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
前記核酸プロドラッグの各Ｘ部分が、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化７】
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
下記構造を有する核酸プロドラッグ:
【化８】
（式中、
Ｒ１は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｎ３、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ１−、アルケニル−Ｙ１−、アルキニル−Ｙ１−、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）２、−ＨＰ（Ｏ）（Ｒｅ）、−ＯＲａまたは−ＳＲｃであり；
Ｙ１はＯ、ＮＲｄ、Ｓ、またはＳｅであり；
Ｒａはブロッキング基であり；
Ｒｃはブロッキング基であり；
各場合のＲｄは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）２、または−ＨＰ（Ｏ）（Ｒｅ）であり；
各場合のＲｅは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ２−、アルケニル−Ｙ２−、アルキニル−Ｙ２−、アリール−Ｙ２−、またはヘテロアリール−Ｙ２−、あるいは、Ｎａ＋１、Ｌｉ＋１、またはＫ＋１である、カチオンであり；
Ｙ２はＯ、ＮＲｄ、またはＳであり；
各場合のＲ２は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｎ３、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ１−、アルケニル−Ｙ１−、アルキニル−Ｙ１−、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、−ＯＲｂ、または−ＳＲｃであり、ここで、Ｒｂはブロッキング基であり；
各場合のＢａは独立してブロックまたは非ブロックアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシルまたは修飾核酸塩基であり；
少なくとも１つのＸは
【化９】
であり；ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルであり；
Ｒ３は水素、ブロッキング基、固体支持体に結合された連結部分または核酸に結合された連結部分であり；ならびに
ｎは１〜約２００の整数である）。
【請求項１４】
Ｒ１０がメチルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１１がメチルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１２がメチルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１７】
前記核酸プロドラッグのＸ部分の少なくとも２５％が、独立して
【化１０】
から選択され；ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；Ｒ１２は水素またはアルキルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１８】
前記核酸プロドラッグのＸ部分の少なくとも５０％が、独立して
【化１１】
から選択され；ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；Ｒ１２は水素またはアルキルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１９】
前記核酸プロドラッグのＸ部分の少なくとも９０％が、独立して
【化１２】
から選択され；ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；Ｒ１２は水素またはアルキルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項２０】
前記核酸プロドラッグの各Ｘ部分が、独立して
【化１３】
から選択され；ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；Ｒ１２は水素またはアルキルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項２１】
下記構造を有する核酸プロドラッグを含む医薬組成物であって:
【化１４】
式中、
Ｒ１は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｎ３、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ１−、アルケニル−Ｙ１−、アルキニル−Ｙ１−、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）２、−ＨＰ（Ｏ）（Ｒｅ）、−ＯＲａまたは−ＳＲｃであり；
Ｙ１はＯ、ＮＲｄ、Ｓ、またはＳｅであり；
Ｒａはブロッキング基であり；
Ｒｃはブロッキング基であり；
各場合のＲｄは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）２、または−ＨＰ（Ｏ）（Ｒｅ）であり；
各場合のＲｅは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ２−、アルケニル−Ｙ２−、アルキニル−Ｙ２−、アリール−Ｙ２−、またはヘテロアリール−Ｙ２−、あるいは、Ｎａ＋１、Ｌｉ＋１、またはＫ＋１である、カチオンであり；
Ｙ２はＯ、ＮＲｄ、またはＳであり；
各場合のＲ２は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｎ３、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ１−、アルケニル−Ｙ１−、アルキニル−Ｙ１−、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、−ＯＲｂ、または−ＳＲｃであり、ここで、Ｒｂはブロッキング基であり；
各場合のＢａは独立してブロックまたは非ブロックアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシルまたは修飾核酸塩基であり；
ここで、前記核酸プロドラッグの少なくとも１つのＸ部分は、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化１５】
から選択され;ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルであり；
Ｒ３は水素、ブロッキング基、固体支持体に結合された連結部分または核酸に結合された連結部分であり；ならびに
ｎは１〜約２００の整数であり；
ここで、前記核酸プロドラッグを合成するために使用される方法は、（１）アキラルＨ−ホスホネート部分を含む分子および５’−ＯＨ部分を含むヌクレオシドを反応させ、縮合中間体を形成させる工程；および（２）前記縮合中間体をキラルＸ−ホスホネート部分を含む核酸プロドラッグに変換する工程を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
前記式１の化合物の各Ｘ−ホスホネート部分が、３１Ｐ ＮＭＲ分光法または逆相ＨＰＬＣにより決定して、９８％超のジアステレオマー純度である、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
各Ｘ−ホスホネート部分がＲＰ立体配置を有する、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２４】
各Ｘ−ホスホネート部分がＳＰ立体配置を有する、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２５】
各Ｘ−ホスホネートが独立してＲＰ立体配置またはＳＰ立体配置を有する、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記核酸プロドラッグのＸ部分の少なくとも２５％が、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化１６】
から選択され；ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２７】
前記核酸プロドラッグのＸ部分の少なくとも５０％が、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化１７】
から選択され；ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２８】
前記核酸プロドラッグのＸ部分の少なくとも９０％が、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化１８】
から選択され；ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２９】
各場合のＸが、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化１９】
から選択され；ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルである、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項３０】
Ｒ１０がメチルである、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項３１】
Ｒ１１がメチルである、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項３２】
Ｒ１２がメチルである、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項３３】
上方制御されたＲＮａｓｅ Ｌと関連する疾患を、治療量のキラル核酸プロドラッグを投与することにより治療する方法。
【請求項３４】
上方制御されたＲＮａｓｅ Ｌと関連する前記疾患が慢性疲労症候群である、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
下方制御されたＲＮａｓｅ Ｌと関連する疾患を、治療量のキラル核酸プロドラッグを投与することにより治療する方法。
【請求項３６】
下方制御されたＲＮａｓｅ Ｌと関連する前記疾患が癌である、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
下方制御されたＲＮａｓｅ Ｌを有する前記癌が膵臓癌である、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
治療量の、下記構造を有する核酸プロドラッグを投与することを含む、癌を治療する方法であって:
【化２０】
式中、
Ｒ１は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｎ３、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ１−、アルケニル−Ｙ１−、アルキニル−Ｙ１−、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）２、−ＨＰ（Ｏ）（Ｒｅ）、−ＯＲａまたは−ＳＲｃであり；
Ｙ１はＯ、ＮＲｄ、Ｓ、またはＳｅであり；
Ｒａはブロッキング基であり；
Ｒｃはブロッキング基であり；
各場合のＲｄは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）２、または−ＨＰ（Ｏ）（Ｒｅ）であり；
各場合のＲｅは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ２−、アルケニル−Ｙ２−、アルキニル−Ｙ２−、アリール−Ｙ２−、またはヘテロアリール−Ｙ２−、あるいは、Ｎａ＋１、Ｌｉ＋１、またはＫ＋１である、カチオンであり；
Ｙ２はＯ、ＮＲｄ、またはＳであり；
各場合のＲ２は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｎ３、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ１−、アルケニル−Ｙ１−、アルキニル−Ｙ１−、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、−ＯＲｂ、または−ＳＲｃであり、ここで、Ｒｂはブロッキング基であり；
各場合のＢａは独立してブロックまたは非ブロックアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシルまたは修飾核酸塩基であり；
前記核酸プロドラッグの少なくとも１つのＸ部分は、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化２１】
から選択され;ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルであり；
Ｒ３は水素、ブロッキング基、固体支持体に結合された連結部分または核酸に結合された連結部分であり；ならびに
ｎは１〜約２００の整数であり；
Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり;
ここで、前記核酸プロドラッグを合成するために使用される方法は、（１）アキラルＨ−ホスホネート部分を含む分子および５’−ＯＨ部分を含むヌクレオシドを反応させ、縮合中間体を形成させる工程；および（２）前記縮合中間体をキラルＸ−ホスホネート部分を含む核酸プロドラッグに変換する工程を含む、方法。
【請求項３９】
前記核酸プロドラッグのＸ部分の少なくとも２５％が、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化２２】
から選択され；ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルである、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
前記核酸プロドラッグのＸ部分の少なくとも５０％が、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化２３】
から選択され；ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルである、請求項３８記載の方法。
【請求項４１】
前記核酸プロドラッグのＸ部分の少なくとも９０％が、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化２４】
から選択され；ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルである、請求項３８記載の方法。
【請求項４２】
各場合のＸが、独立して
【化２５】
から選択され；ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルである、請求項３８記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ１０がメチルである、請求項３８９記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ１１がメチルである、請求項３８記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ１２がメチルである、請求項３８記載の方法。
【請求項４６】
前記式１の化合物の各Ｘ−ホスホネート部分が、３１Ｐ ＮＭＲ分光法または逆相ＨＰＬＣにより決定して、９８％超のジアステレオマー純度である、請求項３８記載の方法。
【請求項４７】
各Ｘ−ホスホネート部分がＲＰ立体配置を有する、請求項３８記載の方法。
【請求項４８】
各Ｘ−ホスホネート部分がＳＰ立体配置を有する、請求項３８記載の方法。
【請求項４９】
各Ｘ−ホスホネートが独立してＲＰ立体配置またはＳＰ立体配置を有する、請求項３８記載の方法。
【請求項５０】
前記癌が膵臓癌である、請求項３８記載の方法。
【請求項５１】
下記構造を有する核酸プロドラッグ:
【化２６】
（式中、
Ｒ１は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｎ３、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ１−、アルケニル−Ｙ１−、アルキニル−Ｙ１−、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）２、−ＨＰ（Ｏ）（Ｒｅ）、−ＯＲａまたは−ＳＲｃであり；
Ｙ１はＯ、ＮＲｄ、Ｓ、またはＳｅであり；
Ｒａはブロッキング基であり；
Ｒｃはブロッキング基であり；
各場合のＲｄは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）２、または−ＨＰ（Ｏ）（Ｒｅ）であり；
各場合のＲｅは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ２−、アルケニル−Ｙ２−、アルキニル−Ｙ２−、アリール−Ｙ２−、またはヘテロアリール−Ｙ２−、あるいは、Ｎａ＋１、Ｌｉ＋１、またはＫ＋１である、カチオンであり；
Ｙ２はＯ、ＮＲｄ、またはＳであり；
各場合のＲ２は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｎ３、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ１−、アルケニル−Ｙ１−、アルキニル−Ｙ１−、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、−ＯＲｂ、または−ＳＲｃであり、ここで、Ｒｂはブロッキング基であり；
各場合のＢａは独立してブロックまたは非ブロックアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシルまたは修飾核酸塩基であり；
少なくとも１つの場合のＸは、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化２７】
Ｒ３は水素、ブロッキング基、固体支持体に結合された連結部分または核酸に結合された連結部分であり；
Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；
Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ１２は水素またはアルキルであり；ならびに
ｎは１〜約２００の整数である）。
【請求項５２】
前記式２の化合物の各Ｘ−ホスホネート部分が、３１Ｐ ＮＭＲ分光法または逆相ＨＰＬＣにより決定して、９８％超のジアステレオマー純度である、請求項５１記載の化合物。
【請求項５３】
各Ｘ−ホスホネート部分がＲＰ立体配置を有する、請求項５１記載の化合物。
【請求項５４】
各Ｘ−ホスホネート部分がＳＰ立体配置を有する、請求項５１記載の化合物。
【請求項５５】
各Ｘ−ホスホネートが独立してＲＰ立体配置またはＳＰ立体配置を有する、請求項５１記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ１０がメチルである、請求項５１記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ１１がメチルである、請求項５１記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ１２がメチルである、請求項５１記載の化合物。
【請求項５９】
前記核酸プロドラッグのＸ部分の少なくとも２５％が、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化２８】
から選択される、請求項５１記載の化合物。
【請求項６０】
前記核酸プロドラッグのＸ部分の少なくとも５０％が、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化２９】
から選択される、請求項５１記載の化合物。
【請求項６１】
前記核酸プロドラッグのＸ部分の少なくとも９０％が、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化３０】
から選択される、請求項５１記載の化合物。
【請求項６２】
前記核酸プロドラッグの各Ｘ部分が、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化３１】
から選択される、請求項５１記載の化合物。
【請求項６３】
下記構造を有する核酸プロドラッグを含む医薬組成物であって:
【化３２】
式中、
Ｒ１は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｎ３、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ１−、アルケニル−Ｙ１−、アルキニル−Ｙ１−、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）２、−ＨＰ（Ｏ）（Ｒｅ）、−ＯＲａまたは−ＳＲｃであり；
Ｙ１はＯ、ＮＲｄ、Ｓ、またはＳｅであり；
Ｒａはブロッキング基であり；
Ｒｃはブロッキング基であり；
各場合のＲｄは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）２、または−ＨＰ（Ｏ）（Ｒｅ）であり；
各場合のＲｅは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ２−、アルケニル−Ｙ２−、アルキニル−Ｙ２−、アリール−Ｙ２−、またはヘテロアリール−Ｙ２−、あるいは、Ｎａ＋１、Ｌｉ＋１、またはＫ＋１である、カチオンであり；
Ｙ２はＯ、ＮＲｄ、またはＳであり；
各場合のＲ２は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｎ３、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ１−、アルケニル−Ｙ１−、アルキニル−Ｙ１−、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、−ＯＲｂ、または−ＳＲｃであり、ここで、Ｒｂはブロッキング基であり；
各場合のＢａは独立してブロックまたは非ブロックアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシルまたは修飾核酸塩基であり；
ここで、前記核酸プロドラッグの少なくとも１つのＸ部分は、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化３３】
から選択され;ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルであり；
Ｒ３は水素、ブロッキング基、固体支持体に結合された連結部分または核酸に結合された連結部分であり；ならびに
ｎは１〜約２００の整数であり；
ここで、前記核酸プロドラッグを合成するために使用される方法は、（１）アキラルＨ−ホスホネート部分を含む分子および５’−ＯＨ部分を含むヌクレオシドを反応させ、縮合中間体を形成させる工程；および（２）前記縮合中間体をキラルＸ−ホスホネート部分を含む核酸プロドラッグに変換する工程を含む、医薬組成物。
【請求項６４】
前記式２の化合物の各Ｘ−ホスホネート部分が、３１Ｐ ＮＭＲ分光法または逆相ＨＰＬＣにより決定して、９８％超のジアステレオマー純度である、請求項６３記載の医薬組成物。
【請求項６５】
各Ｘ−ホスホネート部分がＲＰ立体配置を有する、請求項６３記載の医薬組成物。
【請求項６６】
各Ｘ−ホスホネート部分がＳＰ立体配置を有する、請求項６３記載の医薬組成物。
【請求項６７】
各Ｘ−ホスホネートが独立してＲＰ立体配置またはＳＰ立体配置を有する、請求項６３記載の医薬組成物。
【請求項６８】
前記核酸プロドラッグのＸ部分の少なくとも２５％が、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化３４】
から選択され；ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルである、請求項６３記載の化合物。
【請求項６９】
前記核酸プロドラッグのＸ部分の少なくとも５０％が、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化３５】
から選択され；ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルである、請求項６３記載の化合物。
【請求項７０】
前記核酸プロドラッグのＸ部分の少なくとも９０％が、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化３６】
から選択され；ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルである、請求項６３記載の化合物。
【請求項７１】
各場合のＸが、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化３７】
から選択され；ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルである、請求項６３記載の医薬組成物。
【請求項７２】
Ｒ１０がメチルである、請求項６３記載の医薬組成物。
【請求項７３】
Ｒ１１がメチルである、請求項６３記載の医薬組成物。
【請求項７４】
Ｒ１２がメチルである、請求項６３記載の医薬組成物。
【請求項７５】
治療量の、下記構造を有する核酸プロドラッグを投与することを含む、癌を治療する方法であって:
【化３８】
式中、
Ｒ１は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｎ３、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ１−、アルケニル−Ｙ１−、アルキニル−Ｙ１−、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）２、−ＨＰ（Ｏ）（Ｒｅ）、−ＯＲａまたは−ＳＲｃであり；
Ｙ１はＯ、ＮＲｄ、Ｓ、またはＳｅであり；
Ｒａはブロッキング基であり；
Ｒｃはブロッキング基であり；
各場合のＲｄは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）２、または−ＨＰ（Ｏ）（Ｒｅ）であり；
各場合のＲｅは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ２−、アルケニル−Ｙ２−、アルキニル−Ｙ２−、アリール−Ｙ２−、またはヘテロアリール−Ｙ２−、あるいは、Ｎａ＋１、Ｌｉ＋１、またはＫ＋１である、カチオンであり；
Ｙ２はＯ、ＮＲｄ、またはＳであり；
各場合のＲ２は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｎ３、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ１−、アルケニル−Ｙ１−、アルキニル−Ｙ１−、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、−ＯＲｂ、または−ＳＲｃであり、ここで、Ｒｂはブロッキング基であり；
各場合のＢａは独立してブロックまたは非ブロックアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシルまたは修飾核酸塩基であり；
前記核酸プロドラッグの少なくとも１つのＸ部分は、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化３９】
から選択され;ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルであり；
Ｒ３は水素、ブロッキング基、固体支持体に結合された連結部分または核酸に結合された連結部分であり；ならびに
ｎは１〜約２００の整数であり；
Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；
ここで、前記核酸プロドラッグを合成するために使用される方法は、（１）アキラルＨ−ホスホネート部分を含む分子および５’−ＯＨ部分を含むヌクレオシドを反応させ、縮合中間体を形成させる工程；および（２）前記縮合中間体をキラルＸ−ホスホネート部分を含む核酸プロドラッグに変換する工程を含む、方法。
【請求項７６】
前記核酸プロドラッグのＸ部分の少なくとも２５％が、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化４０】
から選択され；ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルである、請求項７５記載の方法。
【請求項７７】
前記核酸プロドラッグのＸ部分の少なくとも５０％が、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化４１】
から選択され；ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルである、請求項７５記載の方法。
【請求項７８】
前記核酸プロドラッグのＸ部分の少なくとも９０％が、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化４２】
から選択され；ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルである、請求項７５記載の方法。
【請求項７９】
各場合のＸが、独立して
【化４３】
から選択され；ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルである、請求項７５記載の方法。
【請求項８０】
Ｒ１０がメチルである、請求項７５記載の方法。
【請求項８１】
Ｒ１１がメチルである、請求項７５記載の方法。
【請求項８２】
Ｒ１２がメチルである、請求項７５記載の方法。
【請求項８３】
前記式２の化合物の各Ｘ−ホスホネート部分が、３１Ｐ ＮＭＲ分光法または逆相ＨＰＬＣにより決定して、９８％超のジアステレオマー純度である、請求項７５記載の方法。
【請求項８４】
各Ｘ−ホスホネート部分がＲＰ立体配置を有する、請求項７５記載の方法。
【請求項８５】
各Ｘ−ホスホネート部分がＳＰ立体配置を有する、請求項７５記載の方法。
【請求項８６】
各Ｘ−ホスホネートが独立してＲＰ立体配置またはＳＰ立体配置を有する、請求項７５記載の方法。
【請求項８７】
前記癌が膵臓癌である、請求項７５記載の方法。
【請求項８８】
前記化合物が下記式を有し：
【化４４】
式中、各Ａはアデニンであり、各Ｒ１１は独立してアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルから選択される、請求項７５または８７記載の方法。
【請求項８９】
前記化合物が下記式を有する、請求項８８記載の方法：
【化４５】
【請求項９０】
下記式を有する、化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化４６】
（式中、各Ａはアデニンであり；少なくとも１つのＸ部分は、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化４７】
であり;ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルである）。
【請求項９１】
前記核酸プロドラッグの少なくとも２つのＸ部分が独立して、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化４８】
から選択され;ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルである、請求項９０記載の化合物。
【請求項９２】
前記核酸プロドラッグの少なくとも３つのＸ部分が独立して、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化４９】
から選択され;ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルである、請求項９０記載の化合物。
【請求項９３】
前記核酸プロドラッグの各Ｘ部分が独立して、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化５０】
から選択され;ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルである、請求項９０記載の化合物。
【請求項９４】
下記式を有する、請求項９０記載の化合物：
【化５１】
【請求項１】
下記構造を有する核酸プロドラッグ:
【化１】
（式中、
Ｒ１は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｎ３、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ１−、アルケニル−Ｙ１−、アルキニル−Ｙ１−、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）２、−ＨＰ（Ｏ）（Ｒｅ）、−ＯＲａまたは−ＳＲｃであり；
Ｙ１はＯ、ＮＲｄ、Ｓ、またはＳｅであり；
Ｒａはブロッキング基であり；
Ｒｃはブロッキング基であり；
各場合のＲｄは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）２、または−ＨＰ（Ｏ）（Ｒｅ）であり；
各場合のＲｅは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ２−、アルケニル−Ｙ２−、アルキニル−Ｙ２−、アリール−Ｙ２−、またはヘテロアリール−Ｙ２−、あるいは、Ｎａ＋１、Ｌｉ＋１、またはＫ＋１である、カチオンであり；
Ｙ２はＯ、ＮＲｄ、またはＳであり；
各場合のＲ２は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｎ３、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ１−、アルケニル−Ｙ１−、アルキニル−Ｙ１−、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、−ＯＲｂ、または−ＳＲｃであり、ここで、Ｒｂはブロッキング基であり；
各場合のＢａは独立してブロックまたは非ブロックアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシルまたは修飾核酸塩基であり；
少なくとも１つの場合のＸは−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化２】
Ｒ３は水素、ブロッキング基、固体支持体に結合された連結部分または核酸に結合された連結部分であり；
Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；
Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ１２は水素またはアルキルであり；
ＺはＳまたはＯであり；
ｑは０、１、または３であり；
ｗは１、２、３、４、５、または６であり；
Ｒ１５およびＲ１６は独立して水素またはメチルであり；
Ｒ１７はアルキル、アリールまたはＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２から選択され：
Ｒ１８はＮ（ＣＨ３）２、
【化３】
から選択され；ならびに
ｎは１〜約２００の整数である）。
【請求項２】
前記式１の化合物の各Ｘ−ホスホネート部分が、３１Ｐ ＮＭＲ分光法または逆相ＨＰＬＣにより決定して、９８％超のジアステレオマー純度である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
各Ｘ−ホスホネート部分がＲＰ立体配置を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
各Ｘ−ホスホネート部分がＳＰ立体配置を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
各Ｘ−ホスホネートが独立してＲＰ立体配置またはＳＰ立体配置を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１０がメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１１がメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１２がメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
前記核酸プロドラッグのＸ部分の少なくとも２５％が、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化４】
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
前記核酸プロドラッグのＸ部分の少なくとも５０％が、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化５】
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
前記核酸プロドラッグのＸ部分の少なくとも９０％が、独立して
−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化６】
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
前記核酸プロドラッグの各Ｘ部分が、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化７】
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
下記構造を有する核酸プロドラッグ:
【化８】
（式中、
Ｒ１は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｎ３、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ１−、アルケニル−Ｙ１−、アルキニル−Ｙ１−、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）２、−ＨＰ（Ｏ）（Ｒｅ）、−ＯＲａまたは−ＳＲｃであり；
Ｙ１はＯ、ＮＲｄ、Ｓ、またはＳｅであり；
Ｒａはブロッキング基であり；
Ｒｃはブロッキング基であり；
各場合のＲｄは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）２、または−ＨＰ（Ｏ）（Ｒｅ）であり；
各場合のＲｅは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ２−、アルケニル−Ｙ２−、アルキニル−Ｙ２−、アリール−Ｙ２−、またはヘテロアリール−Ｙ２−、あるいは、Ｎａ＋１、Ｌｉ＋１、またはＫ＋１である、カチオンであり；
Ｙ２はＯ、ＮＲｄ、またはＳであり；
各場合のＲ２は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｎ３、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ１−、アルケニル−Ｙ１−、アルキニル−Ｙ１−、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、−ＯＲｂ、または−ＳＲｃであり、ここで、Ｒｂはブロッキング基であり；
各場合のＢａは独立してブロックまたは非ブロックアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシルまたは修飾核酸塩基であり；
少なくとも１つのＸは
【化９】
であり；ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルであり；
Ｒ３は水素、ブロッキング基、固体支持体に結合された連結部分または核酸に結合された連結部分であり；ならびに
ｎは１〜約２００の整数である）。
【請求項１４】
Ｒ１０がメチルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１１がメチルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１２がメチルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１７】
前記核酸プロドラッグのＸ部分の少なくとも２５％が、独立して
【化１０】
から選択され；ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；Ｒ１２は水素またはアルキルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１８】
前記核酸プロドラッグのＸ部分の少なくとも５０％が、独立して
【化１１】
から選択され；ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；Ｒ１２は水素またはアルキルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１９】
前記核酸プロドラッグのＸ部分の少なくとも９０％が、独立して
【化１２】
から選択され；ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；Ｒ１２は水素またはアルキルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項２０】
前記核酸プロドラッグの各Ｘ部分が、独立して
【化１３】
から選択され；ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；Ｒ１２は水素またはアルキルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項２１】
下記構造を有する核酸プロドラッグを含む医薬組成物であって:
【化１４】
式中、
Ｒ１は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｎ３、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ１−、アルケニル−Ｙ１−、アルキニル−Ｙ１−、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）２、−ＨＰ（Ｏ）（Ｒｅ）、−ＯＲａまたは−ＳＲｃであり；
Ｙ１はＯ、ＮＲｄ、Ｓ、またはＳｅであり；
Ｒａはブロッキング基であり；
Ｒｃはブロッキング基であり；
各場合のＲｄは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）２、または−ＨＰ（Ｏ）（Ｒｅ）であり；
各場合のＲｅは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ２−、アルケニル−Ｙ２−、アルキニル−Ｙ２−、アリール−Ｙ２−、またはヘテロアリール−Ｙ２−、あるいは、Ｎａ＋１、Ｌｉ＋１、またはＫ＋１である、カチオンであり；
Ｙ２はＯ、ＮＲｄ、またはＳであり；
各場合のＲ２は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｎ３、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ１−、アルケニル−Ｙ１−、アルキニル−Ｙ１−、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、−ＯＲｂ、または−ＳＲｃであり、ここで、Ｒｂはブロッキング基であり；
各場合のＢａは独立してブロックまたは非ブロックアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシルまたは修飾核酸塩基であり；
ここで、前記核酸プロドラッグの少なくとも１つのＸ部分は、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化１５】
から選択され;ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルであり；
Ｒ３は水素、ブロッキング基、固体支持体に結合された連結部分または核酸に結合された連結部分であり；ならびに
ｎは１〜約２００の整数であり；
ここで、前記核酸プロドラッグを合成するために使用される方法は、（１）アキラルＨ−ホスホネート部分を含む分子および５’−ＯＨ部分を含むヌクレオシドを反応させ、縮合中間体を形成させる工程；および（２）前記縮合中間体をキラルＸ−ホスホネート部分を含む核酸プロドラッグに変換する工程を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
前記式１の化合物の各Ｘ−ホスホネート部分が、３１Ｐ ＮＭＲ分光法または逆相ＨＰＬＣにより決定して、９８％超のジアステレオマー純度である、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
各Ｘ−ホスホネート部分がＲＰ立体配置を有する、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２４】
各Ｘ−ホスホネート部分がＳＰ立体配置を有する、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２５】
各Ｘ−ホスホネートが独立してＲＰ立体配置またはＳＰ立体配置を有する、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記核酸プロドラッグのＸ部分の少なくとも２５％が、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化１６】
から選択され；ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２７】
前記核酸プロドラッグのＸ部分の少なくとも５０％が、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化１７】
から選択され；ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２８】
前記核酸プロドラッグのＸ部分の少なくとも９０％が、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化１８】
から選択され；ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２９】
各場合のＸが、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化１９】
から選択され；ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルである、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項３０】
Ｒ１０がメチルである、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項３１】
Ｒ１１がメチルである、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項３２】
Ｒ１２がメチルである、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項３３】
上方制御されたＲＮａｓｅ Ｌと関連する疾患を、治療量のキラル核酸プロドラッグを投与することにより治療する方法。
【請求項３４】
上方制御されたＲＮａｓｅ Ｌと関連する前記疾患が慢性疲労症候群である、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
下方制御されたＲＮａｓｅ Ｌと関連する疾患を、治療量のキラル核酸プロドラッグを投与することにより治療する方法。
【請求項３６】
下方制御されたＲＮａｓｅ Ｌと関連する前記疾患が癌である、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
下方制御されたＲＮａｓｅ Ｌを有する前記癌が膵臓癌である、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
治療量の、下記構造を有する核酸プロドラッグを投与することを含む、癌を治療する方法であって:
【化２０】
式中、
Ｒ１は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｎ３、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ１−、アルケニル−Ｙ１−、アルキニル−Ｙ１−、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）２、−ＨＰ（Ｏ）（Ｒｅ）、−ＯＲａまたは−ＳＲｃであり；
Ｙ１はＯ、ＮＲｄ、Ｓ、またはＳｅであり；
Ｒａはブロッキング基であり；
Ｒｃはブロッキング基であり；
各場合のＲｄは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）２、または−ＨＰ（Ｏ）（Ｒｅ）であり；
各場合のＲｅは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ２−、アルケニル−Ｙ２−、アルキニル−Ｙ２−、アリール−Ｙ２−、またはヘテロアリール−Ｙ２−、あるいは、Ｎａ＋１、Ｌｉ＋１、またはＫ＋１である、カチオンであり；
Ｙ２はＯ、ＮＲｄ、またはＳであり；
各場合のＲ２は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｎ３、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ１−、アルケニル−Ｙ１−、アルキニル−Ｙ１−、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、−ＯＲｂ、または−ＳＲｃであり、ここで、Ｒｂはブロッキング基であり；
各場合のＢａは独立してブロックまたは非ブロックアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシルまたは修飾核酸塩基であり；
前記核酸プロドラッグの少なくとも１つのＸ部分は、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化２１】
から選択され;ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルであり；
Ｒ３は水素、ブロッキング基、固体支持体に結合された連結部分または核酸に結合された連結部分であり；ならびに
ｎは１〜約２００の整数であり；
Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり;
ここで、前記核酸プロドラッグを合成するために使用される方法は、（１）アキラルＨ−ホスホネート部分を含む分子および５’−ＯＨ部分を含むヌクレオシドを反応させ、縮合中間体を形成させる工程；および（２）前記縮合中間体をキラルＸ−ホスホネート部分を含む核酸プロドラッグに変換する工程を含む、方法。
【請求項３９】
前記核酸プロドラッグのＸ部分の少なくとも２５％が、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化２２】
から選択され；ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルである、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
前記核酸プロドラッグのＸ部分の少なくとも５０％が、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化２３】
から選択され；ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルである、請求項３８記載の方法。
【請求項４１】
前記核酸プロドラッグのＸ部分の少なくとも９０％が、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化２４】
から選択され；ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルである、請求項３８記載の方法。
【請求項４２】
各場合のＸが、独立して
【化２５】
から選択され；ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルである、請求項３８記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ１０がメチルである、請求項３８９記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ１１がメチルである、請求項３８記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ１２がメチルである、請求項３８記載の方法。
【請求項４６】
前記式１の化合物の各Ｘ−ホスホネート部分が、３１Ｐ ＮＭＲ分光法または逆相ＨＰＬＣにより決定して、９８％超のジアステレオマー純度である、請求項３８記載の方法。
【請求項４７】
各Ｘ−ホスホネート部分がＲＰ立体配置を有する、請求項３８記載の方法。
【請求項４８】
各Ｘ−ホスホネート部分がＳＰ立体配置を有する、請求項３８記載の方法。
【請求項４９】
各Ｘ−ホスホネートが独立してＲＰ立体配置またはＳＰ立体配置を有する、請求項３８記載の方法。
【請求項５０】
前記癌が膵臓癌である、請求項３８記載の方法。
【請求項５１】
下記構造を有する核酸プロドラッグ:
【化２６】
（式中、
Ｒ１は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｎ３、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ１−、アルケニル−Ｙ１−、アルキニル−Ｙ１−、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）２、−ＨＰ（Ｏ）（Ｒｅ）、−ＯＲａまたは−ＳＲｃであり；
Ｙ１はＯ、ＮＲｄ、Ｓ、またはＳｅであり；
Ｒａはブロッキング基であり；
Ｒｃはブロッキング基であり；
各場合のＲｄは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）２、または−ＨＰ（Ｏ）（Ｒｅ）であり；
各場合のＲｅは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ２−、アルケニル−Ｙ２−、アルキニル−Ｙ２−、アリール−Ｙ２−、またはヘテロアリール−Ｙ２−、あるいは、Ｎａ＋１、Ｌｉ＋１、またはＫ＋１である、カチオンであり；
Ｙ２はＯ、ＮＲｄ、またはＳであり；
各場合のＲ２は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｎ３、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ１−、アルケニル−Ｙ１−、アルキニル−Ｙ１−、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、−ＯＲｂ、または−ＳＲｃであり、ここで、Ｒｂはブロッキング基であり；
各場合のＢａは独立してブロックまたは非ブロックアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシルまたは修飾核酸塩基であり；
少なくとも１つの場合のＸは、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化２７】
Ｒ３は水素、ブロッキング基、固体支持体に結合された連結部分または核酸に結合された連結部分であり；
Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；
Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ１２は水素またはアルキルであり；ならびに
ｎは１〜約２００の整数である）。
【請求項５２】
前記式２の化合物の各Ｘ−ホスホネート部分が、３１Ｐ ＮＭＲ分光法または逆相ＨＰＬＣにより決定して、９８％超のジアステレオマー純度である、請求項５１記載の化合物。
【請求項５３】
各Ｘ−ホスホネート部分がＲＰ立体配置を有する、請求項５１記載の化合物。
【請求項５４】
各Ｘ−ホスホネート部分がＳＰ立体配置を有する、請求項５１記載の化合物。
【請求項５５】
各Ｘ−ホスホネートが独立してＲＰ立体配置またはＳＰ立体配置を有する、請求項５１記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ１０がメチルである、請求項５１記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ１１がメチルである、請求項５１記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ１２がメチルである、請求項５１記載の化合物。
【請求項５９】
前記核酸プロドラッグのＸ部分の少なくとも２５％が、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化２８】
から選択される、請求項５１記載の化合物。
【請求項６０】
前記核酸プロドラッグのＸ部分の少なくとも５０％が、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化２９】
から選択される、請求項５１記載の化合物。
【請求項６１】
前記核酸プロドラッグのＸ部分の少なくとも９０％が、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化３０】
から選択される、請求項５１記載の化合物。
【請求項６２】
前記核酸プロドラッグの各Ｘ部分が、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化３１】
から選択される、請求項５１記載の化合物。
【請求項６３】
下記構造を有する核酸プロドラッグを含む医薬組成物であって:
【化３２】
式中、
Ｒ１は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｎ３、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ１−、アルケニル−Ｙ１−、アルキニル−Ｙ１−、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）２、−ＨＰ（Ｏ）（Ｒｅ）、−ＯＲａまたは−ＳＲｃであり；
Ｙ１はＯ、ＮＲｄ、Ｓ、またはＳｅであり；
Ｒａはブロッキング基であり；
Ｒｃはブロッキング基であり；
各場合のＲｄは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）２、または−ＨＰ（Ｏ）（Ｒｅ）であり；
各場合のＲｅは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ２−、アルケニル−Ｙ２−、アルキニル−Ｙ２−、アリール−Ｙ２−、またはヘテロアリール−Ｙ２−、あるいは、Ｎａ＋１、Ｌｉ＋１、またはＫ＋１である、カチオンであり；
Ｙ２はＯ、ＮＲｄ、またはＳであり；
各場合のＲ２は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｎ３、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ１−、アルケニル−Ｙ１−、アルキニル−Ｙ１−、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、−ＯＲｂ、または−ＳＲｃであり、ここで、Ｒｂはブロッキング基であり；
各場合のＢａは独立してブロックまたは非ブロックアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシルまたは修飾核酸塩基であり；
ここで、前記核酸プロドラッグの少なくとも１つのＸ部分は、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化３３】
から選択され;ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルであり；
Ｒ３は水素、ブロッキング基、固体支持体に結合された連結部分または核酸に結合された連結部分であり；ならびに
ｎは１〜約２００の整数であり；
ここで、前記核酸プロドラッグを合成するために使用される方法は、（１）アキラルＨ−ホスホネート部分を含む分子および５’−ＯＨ部分を含むヌクレオシドを反応させ、縮合中間体を形成させる工程；および（２）前記縮合中間体をキラルＸ−ホスホネート部分を含む核酸プロドラッグに変換する工程を含む、医薬組成物。
【請求項６４】
前記式２の化合物の各Ｘ−ホスホネート部分が、３１Ｐ ＮＭＲ分光法または逆相ＨＰＬＣにより決定して、９８％超のジアステレオマー純度である、請求項６３記載の医薬組成物。
【請求項６５】
各Ｘ−ホスホネート部分がＲＰ立体配置を有する、請求項６３記載の医薬組成物。
【請求項６６】
各Ｘ−ホスホネート部分がＳＰ立体配置を有する、請求項６３記載の医薬組成物。
【請求項６７】
各Ｘ−ホスホネートが独立してＲＰ立体配置またはＳＰ立体配置を有する、請求項６３記載の医薬組成物。
【請求項６８】
前記核酸プロドラッグのＸ部分の少なくとも２５％が、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化３４】
から選択され；ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルである、請求項６３記載の化合物。
【請求項６９】
前記核酸プロドラッグのＸ部分の少なくとも５０％が、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化３５】
から選択され；ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルである、請求項６３記載の化合物。
【請求項７０】
前記核酸プロドラッグのＸ部分の少なくとも９０％が、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化３６】
から選択され；ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルである、請求項６３記載の化合物。
【請求項７１】
各場合のＸが、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化３７】
から選択され；ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルである、請求項６３記載の医薬組成物。
【請求項７２】
Ｒ１０がメチルである、請求項６３記載の医薬組成物。
【請求項７３】
Ｒ１１がメチルである、請求項６３記載の医薬組成物。
【請求項７４】
Ｒ１２がメチルである、請求項６３記載の医薬組成物。
【請求項７５】
治療量の、下記構造を有する核酸プロドラッグを投与することを含む、癌を治療する方法であって:
【化３８】
式中、
Ｒ１は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｎ３、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ１−、アルケニル−Ｙ１−、アルキニル−Ｙ１−、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）２、−ＨＰ（Ｏ）（Ｒｅ）、−ＯＲａまたは−ＳＲｃであり；
Ｙ１はＯ、ＮＲｄ、Ｓ、またはＳｅであり；
Ｒａはブロッキング基であり；
Ｒｃはブロッキング基であり；
各場合のＲｄは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）２、または−ＨＰ（Ｏ）（Ｒｅ）であり；
各場合のＲｅは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ２−、アルケニル−Ｙ２−、アルキニル−Ｙ２−、アリール−Ｙ２−、またはヘテロアリール−Ｙ２−、あるいは、Ｎａ＋１、Ｌｉ＋１、またはＫ＋１である、カチオンであり；
Ｙ２はＯ、ＮＲｄ、またはＳであり；
各場合のＲ２は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｎ３、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ１−、アルケニル−Ｙ１−、アルキニル−Ｙ１−、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、−ＯＲｂ、または−ＳＲｃであり、ここで、Ｒｂはブロッキング基であり；
各場合のＢａは独立してブロックまたは非ブロックアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシルまたは修飾核酸塩基であり；
前記核酸プロドラッグの少なくとも１つのＸ部分は、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化３９】
から選択され;ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルであり；
Ｒ３は水素、ブロッキング基、固体支持体に結合された連結部分または核酸に結合された連結部分であり；ならびに
ｎは１〜約２００の整数であり；
Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；
ここで、前記核酸プロドラッグを合成するために使用される方法は、（１）アキラルＨ−ホスホネート部分を含む分子および５’−ＯＨ部分を含むヌクレオシドを反応させ、縮合中間体を形成させる工程；および（２）前記縮合中間体をキラルＸ−ホスホネート部分を含む核酸プロドラッグに変換する工程を含む、方法。
【請求項７６】
前記核酸プロドラッグのＸ部分の少なくとも２５％が、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化４０】
から選択され；ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルである、請求項７５記載の方法。
【請求項７７】
前記核酸プロドラッグのＸ部分の少なくとも５０％が、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化４１】
から選択され；ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルである、請求項７５記載の方法。
【請求項７８】
前記核酸プロドラッグのＸ部分の少なくとも９０％が、独立して−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化４２】
から選択され；ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルである、請求項７５記載の方法。
【請求項７９】
各場合のＸが、独立して
【化４３】
から選択され；ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルである、請求項７５記載の方法。
【請求項８０】
Ｒ１０がメチルである、請求項７５記載の方法。
【請求項８１】
Ｒ１１がメチルである、請求項７５記載の方法。
【請求項８２】
Ｒ１２がメチルである、請求項７５記載の方法。
【請求項８３】
前記式２の化合物の各Ｘ−ホスホネート部分が、３１Ｐ ＮＭＲ分光法または逆相ＨＰＬＣにより決定して、９８％超のジアステレオマー純度である、請求項７５記載の方法。
【請求項８４】
各Ｘ−ホスホネート部分がＲＰ立体配置を有する、請求項７５記載の方法。
【請求項８５】
各Ｘ−ホスホネート部分がＳＰ立体配置を有する、請求項７５記載の方法。
【請求項８６】
各Ｘ−ホスホネートが独立してＲＰ立体配置またはＳＰ立体配置を有する、請求項７５記載の方法。
【請求項８７】
前記癌が膵臓癌である、請求項７５記載の方法。
【請求項８８】
前記化合物が下記式を有し：
【化４４】
式中、各Ａはアデニンであり、各Ｒ１１は独立してアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルから選択される、請求項７５または８７記載の方法。
【請求項８９】
前記化合物が下記式を有する、請求項８８記載の方法：
【化４５】
【請求項９０】
下記式を有する、化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化４６】
（式中、各Ａはアデニンであり；少なくとも１つのＸ部分は、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化４７】
であり;ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルである）。
【請求項９１】
前記核酸プロドラッグの少なくとも２つのＸ部分が独立して、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化４８】
から選択され;ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルである、請求項９０記載の化合物。
【請求項９２】
前記核酸プロドラッグの少なくとも３つのＸ部分が独立して、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化４９】
から選択され;ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルである、請求項９０記載の化合物。
【請求項９３】
前記核酸プロドラッグの各Ｘ部分が独立して、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
【化５０】
から選択され;ここで、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびにＲ１２は水素またはアルキルである、請求項９０記載の化合物。
【請求項９４】
下記式を有する、請求項９０記載の化合物：
【化５１】
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２０１２−５３２１９９（Ｐ２０１２−５３２１９９Ａ）
【公表日】平成２４年１２月１３日（２０１２．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１９６６８（Ｐ２０１２−５１９６６８）
【出願日】平成２２年７月６日（２０１０．７．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４１０６８
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００５７６１
【国際公開日】平成２３年１月１３日（２０１１．１．１３）
【出願人】（５１２００４７１８）オントリー、インコーポレイテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１２月１３日（２０１２．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年７月６日（２０１０．７．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４１０６８
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００５７６１
【国際公開日】平成２３年１月１３日（２０１１．１．１３）
【出願人】（５１２００４７１８）オントリー、インコーポレイテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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