検体処理装置および検体処理方法
【課題】反応以外での待機時間が長くなることに伴う検体と試薬の劣化を防ぐとともに、装置の稼働効率の向上を図る。
【解決手段】少なくとも２つが独立して検体をそれぞれ反応させる複数の反応部と、検体の反応以外での待機時間の上限値、および検体の反応時間を入力するための入出力ターミナル１５と、入出力ターミナル１５で入力された反応以外での待機時間の上限値、および反応時間に基づいて、検体の投入時刻、および検体を処理するために使用する反応部、および検体の反応以外での待機時間のいずれか一つ以上を決定するスケジュール管理部４４と、スケジュール管理部４４による決定に基づいて複数の反応部で検体を処理するように制御する全体制御部４０とを備える。
【解決手段】少なくとも２つが独立して検体をそれぞれ反応させる複数の反応部と、検体の反応以外での待機時間の上限値、および検体の反応時間を入力するための入出力ターミナル１５と、入出力ターミナル１５で入力された反応以外での待機時間の上限値、および反応時間に基づいて、検体の投入時刻、および検体を処理するために使用する反応部、および検体の反応以外での待機時間のいずれか一つ以上を決定するスケジュール管理部４４と、スケジュール管理部４４による決定に基づいて複数の反応部で検体を処理するように制御する全体制御部４０とを備える。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生化学反応を自動的に行う処理装置、特に検体から抽出した核酸を検出する遺伝子検査で用いられる検体処理装置および検体処理方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年ＤＮＡマイクロアレイ、ＤＮＡチップ等の試験片を用いた遺伝子解析が行われている。スライドガラスやシリコン基板などからなる基板の表面に、多数のＤＮＡプローブをプローブスポットとしてマトリックス上に配置固定したＤＮＡマイクロアレイと、蛍光色素などで標識されたＤＮＡなどの試料とをハイブリダイゼーション条件下で接触させる。検出体（ＤＮＡマイクロアレイ）および試料に互いにハイブリダイゼーション反応する核酸同士が含まれていたとき、検出体に標識物質がプローブ核酸を介して固定される。そして、検出体上のどこに標識物質が存在するかを検出することによって、ハイブリダイゼーション反応した核酸の種類を特定することができる。
【０００３】
遺伝子解析の処理フローの代表的な例として、(１)検体から核酸を抽出、(２)抽出した核酸を増幅、(３)増幅した核酸をDNAマイクロアレイにハイブリダイゼーション反応、(４)検出、という順序で行うものが挙げられる。この中で(１)〜(３)の工程では、検体および試薬の液体ハンドリングや容器ハンドリングにおいて煩雑な操作が必要であり、省力化、時間短縮の観点から自動化することが強く求められている。
【０００４】
従来技術として、生化学反応の自動化を実現する試みがいくつか提案されている。
【０００５】
例えば特許文献１では、検体の種類に応じて、各処理段階において必要な処理時間および待ち時間を共に設定する。かつ、受け付けた各検体間に、検出処理の優先度を設定して、設定された優先度および待ち時間に基づいて、処理する検体を選択して、優先度が最も高い検体から検出処理を開始する。ある検体の一処理段階における処理時間の経過後、その待ち時間に、待ち時間がゼロまたは待ち時間を経過して処理可能な処理段階にある他の検体のうちで、優先度が高い検体の処理を行う抗体検出方法が開示されている。この方法によれば、待ち時間を有効に活用して、他の検体の処理や処理手順が異なる検体の処理、あるいは処理操作途中で検体の追加が可能とされている。
【０００６】
また、特許文献２では、連結された複数の検体処理ユニットにおいて、各処理ユニットの受取位置および待機位置の空き状態によって搬送の判断を行うシステムが開示されている。このシステムによれば、搬送対象の合理的な分配を簡便な方式で実現することができ、また、検体処理ユニットの連結個数によらずに簡便にシステムを構築することが可能とされている。
【特許文献１】特開平５−３０７０３９号公報
【特許文献２】特開２００３−０９８１８０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
生化学反応の省力化、時間短縮を実現するために、連続する工程処理ユニットを備えたシステムが典型的な形態として考えられる。また、処理能力を更に向上させるために、各工程処理ユニットが同時に多数の検体を処理可能に構成することが望ましい。
【０００８】
ところが、単に各工程処理ユニットが複数の検体を扱えるだけでは、不定期な検体の投入に対して効率的な運用を行うことができない。すなわち、１つの各工程処理ユニットが、ユニット内で独立動作可能な複数のサブユニットに分割されていることが望ましい。
【０００９】
このような構成を採る場合、装置の処理能力を発揮させるためには、検体の処理状況に合わせて効率的にスケジュール管理を行う必要がある。現在の技術では、生化学反応全般として、個々の処理工程に長い反応時間を必要としているのが実状である。装置の最大処理能力よりも少ない数の検体を処理する場合、処理ユニットの空き時間が長くなり，処理効率が落ちるとともに，ユーザーは次の処理を行うために長時間待たなければならない。また、将来的に工程の時間が短縮された場合にも、それにつれてより多くの検体処理が望まれるので、処理スケジューリングの重要性はさらに増すものと考える。
【００１０】
また、生化学反応を行う場合、検体と試薬にとっては、長時間放置すると望ましくない状態が存在するのが普通である。典型的な例としては、ＰＣＲ用のポリメラーゼ酵素を常温以上の環境に長時間放置した場合、活性が低下し、増幅結果に大きな悪影響を及ぼすことが知られている。また、検体についても、処理中の放置時間の長短によって検査結果に影響を及ぼす恐れがあるので、放置時間の範囲を定める必要がある。
【００１１】
上述の特許文献１では、装置に投入された検体の中で優先度を設定して複数の検体の処理スケジュールを作成している。この処理スケジュールによって、優先度が高い検体が望ましくない待ち状態におかれる可能性は低下するが、装置に同じ優先度の検体が多数投入された場合には効果が得られない。加えて、優先度が低く設定された検体は望ましくない待ち状態におかれる可能性がより一層高くなってしまう不都合がある。
【００１２】
上述の特許文献２では、搬送する時点とその後の待機位置と受取り位置の空き状態によって、空いている箇所に搬送を行っている。しかしながら、この技術においても検体の待ち時間を抑制することは考慮されていない。
【００１３】
以上の課題は、結局、処理能力に限度がある検査装置に対して無考慮に検体を投入したときに必然的に発生する事象である。したがって、処理のスケジュール管理を最適化した上で、装置への検体の投入を制限し、装置の稼働効率の向上と、処理結果の精度の向上とを両立することが望ましい対策となりうる。
【００１４】
そこで、本発明は、装置の稼働効率の向上と、処理結果の精度の向上とを両立することができる検体処理装置および検体処理方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
上述した目的を達成するため、本発明に係る検体処理装置は、少なくとも２つが独立して検体をそれぞれ反応させる複数の反応部と、
検体の反応以外での待機時間の上限値、および検体の反応時間を入力するための入力手段と、
入力手段で入力された反応以外での待機時間の上限値、および反応時間に基づいて、検体の投入時刻、および検体を処理するために使用する反応部、および検体の反応以外での待機時間のいずれか一つ以上を決定するスケジュール管理手段と、
スケジュール管理手段による決定に基づいて複数の反応部で検体を処理するように制御する制御手段とを備える。
【００１６】
なお、本発明において、検体とは、生体組織、生体組織から抽出した核酸およびたんぱく質等の成分、およびそれらが試薬と混合されたものを指す。検体の投入時刻とは、検体検査装置が検体を受け入れる時刻を指している。また、本発明において、反応以外での待機時間の上限値とは、次の処理ステップを開始するまでに検体に劣化による悪影響が生じないため、もしくは装置動作上の理由により定められるべき許容時間を指している。
【発明の効果】
【００１７】
上述した本発明によれば、装置の稼働効率の向上と、処理結果の精度の向上とを両立することができる。具体的には、装置内で検体の滞留が起きなくなり、検体に悪影響を与えるような長時間の待機を避けることができる。したがって、本発明によれば、装置による処理量を向上し、同時に検体の劣化による処理結果の精度の低下を抑えることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、本発明の具体的な実施形態について、図面を参照して説明する。
【００１９】
（第１の実施形態）
本発明の第１の実施形態として、検体から抽出した核酸を増幅し、ＤＮＡマイクロアレイと反応、検出することによって、検体中の核酸を同定する遺伝子検査装置について説明する。
【００２０】
図１は遺伝子検査装置を上方から示す平面図である。図２は遺伝子検査装置を示す正面図である。図３に遺伝子検査装置の制御系のブロック図を示す。
【００２１】
サンプル核酸液を増幅ユニット３でＰＣＲ(ポリメラーゼ連鎖反応)増幅し、次にサンプル核酸を蛍光色素で標識し、続いてハイブリユニット５で目的とする核酸をＤＮＡマイクロアレイとハイブリダイゼーション反応させる。その後、遺伝子検査装置１からＤＮＡマイクロアレイを取り出して、遺伝子検査装置1とは別体の蛍光検出器（不図示）によってシグナルの検出を行う。
【００２２】
本実施形態の遺伝子検査装置１では、検体を投入、処理可能な待機場所および反応場所が３系統設けられている。ここでは、３系統は、独立して動作可能であり、それぞれをＡライン、Ｂライン、Ｃラインと呼ぶ。
【００２３】
各容器間での液体の移送は、ピペットユニット１３によって自動的に行われる。ピペットユニット１３は、図１中に示す座標系におけるＸ軸，Ｙ軸，Ｚ軸方向に対する３軸駆動機構と、液体の吸引、吐出のためのシリンジ部を駆動するＺ軸駆動機構とを備えている。このピペットユニット１３は、ピペットユニットＸ軸ガイド１０、ピペットユニットＹ軸ガイド１１、ピペットユニットＺ軸ガイド１２によって３軸方向に移動可能に支持されている。なお、本実施形態のピペットユニット１３は、１個のピペットチップ２８が装着された構成であるが、複数個を装着可能な構成とされてもよい。複数個を備える場合には、本発明の特徴である３ラインでの独立処理が可能となるように、ピペットチップが個別に着脱可能に構成されることが望ましい。
【００２４】
また、ハイブリユニット５には、ハイブリ反応容器を一時的に固定するハイブリ反応容器押さえ１４が設けられている。
【００２５】
また、図３に示すように、遺伝子検査装置１では、入力手段としての入出力ターミナル１５から入力された各種情報が、制御手段としての全体制御部４０に入力される。この全体制御部４０は、ユーザーＩ／Ｆ制御部４０、機器入出力制御部４２、中央演算装置４３、スケジュール管理部４４を有している。また、機器入出力制御部４２は、ピペットユニット駆動部４７を介してピペットＸ軸、ピペットＹ軸、ピペットＺ軸、ピペットシリンジ軸がそれぞれ駆動される。また、機器入出力制御部４２は、増幅制御部４８を介して増幅温度および精製を制御し、ハイブリ制御部４９を介してハイブリダイゼーション反応における温度制御を行う。
【００２６】
以下、遺伝子検査装置１の動作について、処理の順序に沿って説明する。
【００２７】
（１）容器の設置
ユーザーによって動作開始前に各容器が所定位置にそれぞれ設置される。検体を一時的に保留する増幅前サンプル待機場所２に、増幅前サンプル容器２２Ａ，２２Ｂ，２２Ｃが設置され、増幅ユニット３に増幅反応容器２３Ａ，２３Ｂ，２３Ｃが設置される。また、ハイブリダイゼーション反応前の検体を一時的に保留するハイブリ前サンプル待機場所４にハイブリ前サンプル容器２４Ａ，２４Ｂ，２４Ｃが設置される。また、ハイブリユニット５にハイブリ反応容器２５Ａ，２５Ｂ，２５Ｃが設置され、試薬置き場６に試薬容器２６Ａ，２６Ｂ，２６Ｃが設置され、ピペットチップ置き場８にピペットチップ２８が設置される。本実施形態では、遺伝子検査装置１に対する容器の設置および回収をユーザーによる手作業で行っているが、処理の自動化を図るためには自動搬送手段を備えることが好ましい。この自動搬送手段は当業者にとって容易な各種手段によって構成可能である。
【００２８】
試薬容器２６Ａ，２６Ｂ，２６Ｃ中には、増幅反応およびハイブリダイゼーション反応に必要な所定量の試薬をあらかじめ分注されている。
【００２９】
（２）検体の投入
例えば血液等の検体を、遺伝子検査装置１とは別の検査装置によって核酸抽出処理を施して、サンプル核酸液を作製する。遺伝子検査装置１に投入しようとする検体ＩＤとその投入順序を入出力ターミナル１５によって入力する。
【００３０】
各種情報を入力すると、中央演算装置４３は、投入される各検体ＩＤに対して、使用する増幅前サンプル容器（２２Ａ，２２Ｂ，２２Ｃのいずれか））と投入可能予定時刻をそれぞれ決定し、これらの情報を入出力ターミナル１５に表示する。ユーザーは、入出力ターミナル１５に表示された情報に従ってサンプル核酸液を投入する。サンプル核酸液を投入した後、入出力ターミナル１５に投入完了の旨を入力する。
【００３１】
中央演算装置４３は、検体ＩＤに対応する増幅前サンプル容器と投入可能予定時刻をそれぞれ決定すると同時に、増幅反応容器、ハイブリ前サンプル容器、ハイブリ反応容器の対応付けと投入可能予定時刻とをそれぞれ決定する。すなわち、検体が遺伝子検査装置１に投入される前に、検体に対応する増幅前サンプル容器、増幅反応容器、ハイブリ前サンプル容器、ハイブリ反応容器の予約が時刻と関連付けられて行われる。
【００３２】
本発明の骨子をなすこの予約の方法については、後に詳しく説明する。
【００３３】
（３）増幅反応容器へのサンプル核酸液の移送
ピペットユニット１３をピペットチップ置き場８に移動して、ピペットユニット１３に、未使用のピペットチップ２８を装着する。続いて、ピペットユニット１３を駆動して、そのサンプル核酸液が収容されている増幅前サンプル容器(例えば容器２２Ａとする)から、予約された増幅反応容器(例えば容器２３Ｂであったとする)の図１における左側のウエル(２３Ｂ−Ｌと呼ぶ)まで、サンプル核酸液を移送する。さらに、ピペットユニット１３を試薬置き場６まで移動させ、所定のウエル(例えば試薬容器２６Ａの最も左側のウエル)からＰＣＲ用試薬をウエル２３Ｂ−Ｌまで移送する。そして、ウエル２３Ｂ−Ｌにおいて、ピペットユニット１３を用いて吸引、吐出を繰り返し、サンプル核酸液と試薬液との混合を促進する。サンプル核酸液が移送された後、所定のタイミングで使用済みの増幅前サンプル容器２２Aを未使用のものに交換する。
【００３４】
（４）増幅工程
増幅ユニット３は、増幅反応容器２３Ａ，２３Ｂ，２３Ｃを用いて核酸をＰＣＲによって増幅するものである。増幅ユニット３は、それぞれ独立に動作可能な３ラインのユニット３Ａ，３Ｂ，３Ｃによって構成されている。各ラインのユニット３Ａ，３Ｂ，３Ｃは、サーマルサイクルを行える温度ブロックと、増幅後の産物から不要物を除去する精製操作を制御する機構を備えている。本実施形態では、精製手段として磁性シリカビーズを用いた核酸吸着分離方式を採用して、各ラインの増幅ユニット３が磁石(永久磁石または電磁石)を有している。なお、精製手段としては、この方式に限らず、一般に知られている他の方法、例えばカラムを用いた方法などが採用されてもよい。
【００３５】
次に、増幅ユニット(ここでは例としてユニット３Ｂ)の温度ブロックをディネーチャー、アニール、伸長の所定の３温度に駆動し、それを繰り返す(サーマルサイクル動作)。
【００３６】
所定回数のサーマルサイクル工程が終了したら、精製工程のために増幅反応容器２３Ｂの中央のウエル(２３Ｂ−Ｍと呼ぶ)に増幅産物を移送する。続いて、ウエル２３Ｂ−Ｍに、試薬容器２６Ａ(例えば図１中左から2番目のウエル)から精製用試薬を移送する。ピペットユニット１３でウエル２３Ｂ−Ｍ中の液体を混合撹拌し、サンプル核酸が磁性ビーズへ吸着する反応を促進する。次に、増幅ユニット３Ｂの精製用磁石機構をウエルに近接するよう駆動し、ピペットユニット１３で液体を撹拌する。その結果、目的の核酸が吸着した磁性ビーズは磁石近傍に集められた状態となる。その状態で、ピペットユニット１３によって磁性ビーズを含まない液体(不要物となる)を吸引し、廃液場７に移送して、廃棄する。
【００３７】
次に、磁性ビーズから核酸を脱離させるための試薬を試薬容器２６Ａ(例えば左から３番目のウエル)からウエル２３Ｂ−Ｍに移送し、精製用磁石機構をウエルから遠ざけた状態で反応させる。(同様にピペットユニット１３による混合攪拌を行う。)
【００３８】
続いて、精製用磁石機構をウエルに近接させ磁性ビーズを集め、磁性ビーズ以外の液体部分(目的の核酸が含まれている)をピペットで吸引する。この液体を増幅反応容器２３Ｂの図１中右側のウエル(２３Ｂ−Ｒと呼ぶ)に移送する。
【００３９】
次に、ウエル２３Ｂ−Ｒに試薬容器２６Ａ(例えば図１中左から4番目のウエル)から標識用試薬を移送する。標識用試薬には、蛍光色素が結合されたプライマが含まれており、このプライマとサンプル核酸とでＰＣＲが行われることで、目的とする核酸が蛍光標識される。
【００４０】
なお、増幅、精製、標識からなる増幅工程の途中でピペットチップを交換する必要がある場合には、全体制御部４０に、事前にピペットチップの交換のための制御をプログラムしておく。
【００４１】
（５）ハイブリ前サンプル容器への移送
上述した（４）の工程が終了したサンプル核酸液を、予約されたハイブリ前サンプル容器(例えば２４Ｃであったとする)が使用許可状態である場合には、この容器２４Ｃにピペットユニット１３によって移送する。また、予約された容器２４Ｃが使用許可状態でない場合には、使用許可状態となるまで、サンプル核酸液は増幅反応容器に置かれる。その後，使用許可状態となったら，サンプル核酸液を容器２４Ｃに移送する。サンプル核酸液が移送された後、所定のタイミングで使用済みの増幅反応容器を未使用のものに交換する。
【００４２】
（６）ハイブリ反応容器への移送
サンプル核酸液が、予約されたハイブリ前サンプル容器に移送された状態で、検体ＩＤに対応付けられて予約されたハイブリ反応容器(例えば容器２５Ａとする)が使用許可状態であるか否かが確認される。
【００４３】
容器２５Ａが使用許可状態であれば、中央演算装置４３は、まずハイブリユニット５の温度をハイブリダイゼーション反応に好適な所定の温度(例えば５０℃程度)にする制御を開始する。続いて、ピペットユニット１３を試薬置き場６まで移動し、所定のウエル(例えば試薬容器２６Ａの最も右側のウエル)からハイブリダイゼーション用試薬をハイブリ前サンプル容器２４Ｃまで移送する。ハイブリ前サンプル容器２４Ｃのウエルにおいて、ピペットユニット１３を用いて吸引、吐出を繰り返し、サンプル核酸液と試薬液との混合を促進する。
【００４４】
続いて、ハイブリユニット５の温度が所定温度に安定した後、ハイブリ前サンプル容器からハイブリ反応容器へ、ピペットユニット１３によってサンプル核酸液を移送する。ハイブリ反応容器(例えば容器２５Ａとする)が使用許可状態でない場合には、使用許可状態となるまで、サンプル核酸液は、ハイブリ前サンプル容器に置かれる。その後，使用許可状態となったら，サンプル核酸液を容器２５Aに移送する。ハイブリ反応容器にサンプル核酸液が移送された後、所定のタイミングで使用済みのハイブリ前サンプル容器を未使用のものに交換する。
【００４５】
（７）ハイブリダイゼーション反応
ハイブリユニット５は、ハイブリ反応容器２５Ａ，２５Ｂ，２５Ｃを用いてサンプル核酸液とＤＮＡマイクロアレイのハイブリダイゼーション反応を行うものである。ハイブリユニット５は、それぞれ独立に動作可能な３ラインのユニット５Ａ，５Ｂ，５Ｃによって構成されている。各ラインのユニット５Ａ，５Ｂ，５Ｃは、ハイブリ反応容器を所定温度に保持可能な温度ブロックを備えている。
【００４６】
ハイブリ反応容器にサンプル核酸液を収容した後、ハイブリユニット５を所定温度に保った状態で所定時間だけ経過させる。本実施形態では、ハイブリ容器内のサンプル核酸液を静置させるように構成されているが、例えば液体駆動手段を備えて、液体を攪拌させるなどして反応を促進させることは、当業者にとって容易な技術であり、必要に応じて液体を撹拌する構成が採用されてもよい。
【００４７】
（８）遺伝子検査装置からの取り出し
上述した（７）のハイブリダイゼーション反応後、反応を終えたハイブリ反応容器をユーザーが遺伝子検査装置１から取り出す。その後、ハイブリ反応容器中のＤＮＡマイクロアレイを洗浄し、乾燥させる。なお、他の実施形態としては、遺伝子検査装置１内に洗浄および乾燥を行う洗浄乾燥部が設けられて、この洗浄乾燥部による処理が、ハイブリダイゼーション反応に続いて行われるように構成してもよい。この構成の場合には、洗浄乾燥部が、液体駆動手段および気流発生手段を有し、試薬容器２６Ａ，２６Ｂ，２６Ｃに洗浄用試薬を備えるように構成すればよい。
【００４８】
遺伝子検査装置１からハイブリ反応容器を取り出した後、所定のタイミングで未使用のものを設置する。
【００４９】
乾燥させたＤＮＡマイクロアレイは、蛍光検出器によってシグナルの読み取りが行われる。本実施形態では、サンプル核酸液中の核酸鎖が、ＤＮＡマイクロアレイ上に固定された核酸鎖とハイブリダイゼーション反応を行うことによって結合した場所のみで蛍光シグナルが読み取られることから、サンプル核酸液中の核酸種類が判明する。
【００５０】
次に、本発明の骨子となる予約の方法について、図４〜図７を参照して説明する。なお、説明の都合上、（１）〜（８）で述べた遺伝子検査装置１のタイムテーブルとは別の場合のものとして説明を行う。これは説明の便宜上のみのことであって、技術的内容は同一である。
【００５１】
図４に、スケジュール管理部が生成する予約テーブルを示す。この予約テーブルを生成すること、および予約テーブルを生成する過程が本発明の骨子である。予約テーブルが生成されれば、中央演算装置４３はこの予約テーブルに沿って検体の処理を行う。図４に示すように、待機時間上限Ｔ１１、処理時間Ｔ１２，処理時間Ｔ１４はユーザーが任意に指定する数値であり、各プロセスの反応条件に応じて適宜決定されればよい。時刻Ｔ１〜Ｔ１０と各工程の容器番号は、遺伝子検査装置１によって決定される事項である。
【００５２】
なお、本実施形態では、待機時間上限Ｔ１１，処理時間Ｔ１２，処理時間Ｔ１４の指定は、上述したようにユーザーが指定する事項として構成している。他の実施形態として、予約テーブルを生成することなく、予め作成された予約テーブルを参照することで、検体の処理を行う構成が採られてもよい。例えば次の(１)〜(２)の構成も発明に含まれる。すなわち、(１)容器に記録された時間の数値を遺伝子検査装置１が読み取る、(２)容器に記録された識別番号を読み取り、装置１内または装置１外の機器から、予め定義された予約テーブルを参照して決定する。
【００５３】
一例として、検体１〜７の予約テーブルが決定されている状態から、検体８、９を追加して投入しようとする場合における予約テーブルの生成方法について説明する。図５は、予約テーブルをタイミングチャートで表したものである。図５に示すように、時刻３のときに追加の検体８，９を投入すべく予約テーブルの生成を行ったとする。(図６中のア参照。)
【００５４】
図７に示すように、ステップＳ１において、ハイブリ反応容器の解放時刻を評価する。最も早くにハイブリ反応容器が解放されるのは、容器２５Ｃで時刻２１である(図６中のイ参照)。２番目に解放されるのが容器２５Ｂで時刻２４(図６中のウ参照)、３番目に解放されるのが容器２５Ａで時刻２６(図６中のエ参照)である。このことから、検体８の使用容器を容器２５Ｃとして時刻Ｔ９を時刻２１、検体９の使用容器を容器２５Ｂとして時刻Ｔ９を時刻２４にそれぞれ設定する。補正値は、他の工程について評価したときに時刻Ｔ９を変更する場合に使用するが、まず最初は補正値を「０」としているので、今回の例では関係がない。
【００５５】
ステップＳ２において、ハイブリ前サンプル容器の解放時刻を評価する。ハイブリ前サンプル容器における待機時間上限（最大値）Ｔ１３は時間「５」であるから、時刻Ｔ９から時間「５」だけ遡ったよりも後に、ハイブリ前サンプル容器に検体、試薬を投入する。当然、早く投入すれば、増幅ユニットが解放され、遺伝子検査装置１の処理量を向上させられるので、ここでは投入時刻が早くなることを優先的な条件とする。検体８の使用容器を容器２４Ａとして時刻Ｔ７を時刻１６(図６中のオ参照)、検体９の使用容器を容器２４Ｂとして時刻Ｔ７を時刻１９(図６中のカ参照)にそれぞれ設定する。この時点で、時刻Ｔ７の補正値は「０」としているので今回の例では関係がない。また、時刻Ｔ７を設定するのにあたって、時刻Ｔ９を変更する必要がなかったので、この時点での時刻Ｔ９の補正値は「０」のままである。
【００５６】
ステップＳ３において、時刻Ｔ９の変更がある場合には、ループＲ１でステップＳ１に戻って再設定を行う。今回の例では変更がないのでステップＳ４に進む。
【００５７】
ステップＳ４において、増幅反応容器の解放時刻を評価する。増幅反応の処理時間Ｔ１２は時間「８」であるから、時刻Ｔ７から時間「８」だけ遡った時刻に投入できる場合には、そのときを時刻Ｔ４に設定する。また、その時刻に投入できない場合には、時刻Ｔ７，Ｔ９を変更できる範囲内で時間的に前に変更するか、時刻Ｔ７，Ｔ９をなるべく小さい変更に抑えて時間的に後ろに変更することになる。今回の例では、検体８の使用容器を容器２３Ａとして時刻Ｔ４を時刻８(図６中のキ参照)に設定して使用したが、容器２３Ａが解放されていないので、時刻Ｔ４を時刻９(図６中のク参照)に変更して設定することになる。
【００５８】
この変更に伴って、時刻Ｔ５が時刻１７(図６中のコ参照)となるので、これに合わせて時刻Ｔ７を時刻１７に変更する必要があることが判断される。したがって、検体８の時刻Ｔ７の補正値として「＋１」を設定する。そして、待機時間Ｔ６を時間「５」から時間「４」に変更し、時刻Ｔ９は時刻２１(図６中のイ参照)のままで変更しないでよいことが判断される。検体９の使用容器を容器２３Ｂとして時刻Ｔ４を時刻１１(図６中のケ参照)と設定する。
【００５９】
ステップＳ５において、検体８の時刻Ｔ７に変更があるので、ループＲ２でステップＳ１に戻る。今回の例では、検体８と検体９を同時に評価しているので、検体９についても一緒にステップＳ１に戻して条件を再評価する。
【００６０】
２度目の評価になるステップＳ１ではパラメータの変更はない。２度目の評価のステップＳ２で、検体８の時刻Ｔ７を時刻１７(図６中のコ参照)に変更する。２度目の評価のステップＳ４で評価した結果、今度は、時刻Ｔ４，Ｔ７，Ｔ９をそれぞれ矛盾なく設定することができる。
【００６１】
次に、ステップＳ６において、増幅前サンプル容器の解放時刻を評価する。増幅前サンプル容器での待機時間上限（最大値）Ｔ１１は時間「４」であるから、時刻Ｔ４から時間「４」だけ遡ったよりも後に、ハイブリ前サンプル容器に検体、試薬を投入する。当然、早く投入すれば、検査を早く開始することができ、遺伝子検査装置１の処理量が向上されるので、ここでは投入時刻が早くなることを優先的な条件とする。検体８の使用容器を容器２２Ａとして時刻Ｔ２を時刻５(図６中のシ参照)に設定し、検体９の使用容器を容器２２Ｂとして時刻Ｔ２を時刻７(図６中のス参照)に設定する。
【００６２】
ステップＳ７で、時刻Ｔ４，Ｔ７，Ｔ９の変更はない。ステップＳ８において、検体８，９の予約テーブルの全項目を確定し、予約テーブルに書き込みを行って更新する。
【００６３】
なお、本実施形態では、液体搬送、容器交換等に必要な時間を考慮しない場合について述べた。実際の遺伝子検査装置では、これらの時間を考慮する必要があるが、上述した本発明に係る基本的な考え方に沿って、それらの時間も考慮した予約テーブルを作成することもできる。
【００６４】
上述したように、本実施形態の遺伝子検査装置１によれば、生成した予約テーブルに基づいてスケジュール管理が行われることで、
稼働効率の向上を図ることが可能になるとともに、検体と試薬の劣化を防止して、検体の処理結果の精度を向上することができる。
【００６５】
（第２の実施形態）
図８に示すように、第２の実施形態の遺伝子検査装置５１，５２は、第１の実施形態の遺伝子検査装置１が備える全体制御部４０に通信Ｉ／Ｆ部４６が設けられて構成されている。そして、２台の遺伝子検査装置５１，５２は、通信Ｉ／Ｆ部４６に接続された通信ライン５３を介して相互に接続されている。例えば、遺伝子検査装置５１をマスター制御側として動作させ、遺伝子検査装置５２をスレーブ側として動作させる。遺伝子検査装置５１のスケジュール管理部４４が、2台の遺伝子検査装置５１，５２の処理をあたかも1台の遺伝子検査装置であるかのように予約テーブルを作成する。ある検体の工程移行が各装置５１，５２間の検体の移動を伴う場合は、入出力ターミナル１５でユーザーに通知を行い、ユーザーが手作業で容器の移動を行う。ただし、当然のことながら、同一装置内で工程を受け継いだ方が、処理効率が良いので、同一装置内での処理を優先するように予約テーブルの作成アルゴリズムが設定されている。例えば、各装置５１，５２間の移動を伴う工程移行については、待機時間の下限を設定する。ある検体の、ある処理ステップ間の待機時間が、この下限以下の場合には、同一装置内の次処理ユニットを割り当てる。待機時間が下限を超える場合には、同一装置内、もしくは他の装置の次処理ユニットを割り当てる。
【００６６】
さらに、本実施形態は、2台の装置５１，５２間を検体と容器を自動搬送するための搬送系を備え、全体制御部４０により検体と容器の搬送を制御すれば、更に稼働効率が高いスケジュール管理を行うことが可能となる。そのための搬送系の構成、および搬送制御については、当業者にとって容易な各種手段により実現することができる。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】第１の実施形態の遺伝子検査装置を示す平面図である。
【図２】第１の実施形態の遺伝子検査装置を示す正面図である。
【図３】第１の実施形態の遺伝子検査装置の制御系を示すブロック図である。
【図４】第１の実施形態の遺伝子検査装置で作成される予約テーブルを示す図である。
【図５】追加の検体が予約される前のタイミングチャートである。
【図６】追加の検体が予約された後のタイミングチャートである。
【図７】予約テーブルを作成するためのフローチャートである。
【図８】第２の実施形態の遺伝子検査装置を説明するための制御系のブロック図である。
【符号の説明】
【００６８】
１ 遺伝子検査装置
２ 増幅前サンプル待機場所
３ 増幅ユニット
４ ハイブリ前サンプル待機場所
５ ハイブリユニット
６ 試薬置き場
７ ピペットチップ廃棄場および廃液場
８ ピペットチップ置き場
１３ ピペットユニット
１５ 入出力ターミナル
２２Ａ，２２Ｂ，２２Ｃ 増幅前サンプル容器
２３Ａ，２３Ｂ，２３Ｃ 増幅反応容器
２４Ａ，２４Ｂ，２４Ｃ ハイブリ前サンプル容器
２５Ａ，２５Ｂ，２５Ｃ ハイブリ反応容器
２６Ａ，２６Ｂ，２６Ｃ 試薬容器
２８ ピペットチップ
４０ 全体制御部
４３ 中央演算装置
４４ スケジュール管理部
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生化学反応を自動的に行う処理装置、特に検体から抽出した核酸を検出する遺伝子検査で用いられる検体処理装置および検体処理方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年ＤＮＡマイクロアレイ、ＤＮＡチップ等の試験片を用いた遺伝子解析が行われている。スライドガラスやシリコン基板などからなる基板の表面に、多数のＤＮＡプローブをプローブスポットとしてマトリックス上に配置固定したＤＮＡマイクロアレイと、蛍光色素などで標識されたＤＮＡなどの試料とをハイブリダイゼーション条件下で接触させる。検出体（ＤＮＡマイクロアレイ）および試料に互いにハイブリダイゼーション反応する核酸同士が含まれていたとき、検出体に標識物質がプローブ核酸を介して固定される。そして、検出体上のどこに標識物質が存在するかを検出することによって、ハイブリダイゼーション反応した核酸の種類を特定することができる。
【０００３】
遺伝子解析の処理フローの代表的な例として、(１)検体から核酸を抽出、(２)抽出した核酸を増幅、(３)増幅した核酸をDNAマイクロアレイにハイブリダイゼーション反応、(４)検出、という順序で行うものが挙げられる。この中で(１)〜(３)の工程では、検体および試薬の液体ハンドリングや容器ハンドリングにおいて煩雑な操作が必要であり、省力化、時間短縮の観点から自動化することが強く求められている。
【０００４】
従来技術として、生化学反応の自動化を実現する試みがいくつか提案されている。
【０００５】
例えば特許文献１では、検体の種類に応じて、各処理段階において必要な処理時間および待ち時間を共に設定する。かつ、受け付けた各検体間に、検出処理の優先度を設定して、設定された優先度および待ち時間に基づいて、処理する検体を選択して、優先度が最も高い検体から検出処理を開始する。ある検体の一処理段階における処理時間の経過後、その待ち時間に、待ち時間がゼロまたは待ち時間を経過して処理可能な処理段階にある他の検体のうちで、優先度が高い検体の処理を行う抗体検出方法が開示されている。この方法によれば、待ち時間を有効に活用して、他の検体の処理や処理手順が異なる検体の処理、あるいは処理操作途中で検体の追加が可能とされている。
【０００６】
また、特許文献２では、連結された複数の検体処理ユニットにおいて、各処理ユニットの受取位置および待機位置の空き状態によって搬送の判断を行うシステムが開示されている。このシステムによれば、搬送対象の合理的な分配を簡便な方式で実現することができ、また、検体処理ユニットの連結個数によらずに簡便にシステムを構築することが可能とされている。
【特許文献１】特開平５−３０７０３９号公報
【特許文献２】特開２００３−０９８１８０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
生化学反応の省力化、時間短縮を実現するために、連続する工程処理ユニットを備えたシステムが典型的な形態として考えられる。また、処理能力を更に向上させるために、各工程処理ユニットが同時に多数の検体を処理可能に構成することが望ましい。
【０００８】
ところが、単に各工程処理ユニットが複数の検体を扱えるだけでは、不定期な検体の投入に対して効率的な運用を行うことができない。すなわち、１つの各工程処理ユニットが、ユニット内で独立動作可能な複数のサブユニットに分割されていることが望ましい。
【０００９】
このような構成を採る場合、装置の処理能力を発揮させるためには、検体の処理状況に合わせて効率的にスケジュール管理を行う必要がある。現在の技術では、生化学反応全般として、個々の処理工程に長い反応時間を必要としているのが実状である。装置の最大処理能力よりも少ない数の検体を処理する場合、処理ユニットの空き時間が長くなり，処理効率が落ちるとともに，ユーザーは次の処理を行うために長時間待たなければならない。また、将来的に工程の時間が短縮された場合にも、それにつれてより多くの検体処理が望まれるので、処理スケジューリングの重要性はさらに増すものと考える。
【００１０】
また、生化学反応を行う場合、検体と試薬にとっては、長時間放置すると望ましくない状態が存在するのが普通である。典型的な例としては、ＰＣＲ用のポリメラーゼ酵素を常温以上の環境に長時間放置した場合、活性が低下し、増幅結果に大きな悪影響を及ぼすことが知られている。また、検体についても、処理中の放置時間の長短によって検査結果に影響を及ぼす恐れがあるので、放置時間の範囲を定める必要がある。
【００１１】
上述の特許文献１では、装置に投入された検体の中で優先度を設定して複数の検体の処理スケジュールを作成している。この処理スケジュールによって、優先度が高い検体が望ましくない待ち状態におかれる可能性は低下するが、装置に同じ優先度の検体が多数投入された場合には効果が得られない。加えて、優先度が低く設定された検体は望ましくない待ち状態におかれる可能性がより一層高くなってしまう不都合がある。
【００１２】
上述の特許文献２では、搬送する時点とその後の待機位置と受取り位置の空き状態によって、空いている箇所に搬送を行っている。しかしながら、この技術においても検体の待ち時間を抑制することは考慮されていない。
【００１３】
以上の課題は、結局、処理能力に限度がある検査装置に対して無考慮に検体を投入したときに必然的に発生する事象である。したがって、処理のスケジュール管理を最適化した上で、装置への検体の投入を制限し、装置の稼働効率の向上と、処理結果の精度の向上とを両立することが望ましい対策となりうる。
【００１４】
そこで、本発明は、装置の稼働効率の向上と、処理結果の精度の向上とを両立することができる検体処理装置および検体処理方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
上述した目的を達成するため、本発明に係る検体処理装置は、少なくとも２つが独立して検体をそれぞれ反応させる複数の反応部と、
検体の反応以外での待機時間の上限値、および検体の反応時間を入力するための入力手段と、
入力手段で入力された反応以外での待機時間の上限値、および反応時間に基づいて、検体の投入時刻、および検体を処理するために使用する反応部、および検体の反応以外での待機時間のいずれか一つ以上を決定するスケジュール管理手段と、
スケジュール管理手段による決定に基づいて複数の反応部で検体を処理するように制御する制御手段とを備える。
【００１６】
なお、本発明において、検体とは、生体組織、生体組織から抽出した核酸およびたんぱく質等の成分、およびそれらが試薬と混合されたものを指す。検体の投入時刻とは、検体検査装置が検体を受け入れる時刻を指している。また、本発明において、反応以外での待機時間の上限値とは、次の処理ステップを開始するまでに検体に劣化による悪影響が生じないため、もしくは装置動作上の理由により定められるべき許容時間を指している。
【発明の効果】
【００１７】
上述した本発明によれば、装置の稼働効率の向上と、処理結果の精度の向上とを両立することができる。具体的には、装置内で検体の滞留が起きなくなり、検体に悪影響を与えるような長時間の待機を避けることができる。したがって、本発明によれば、装置による処理量を向上し、同時に検体の劣化による処理結果の精度の低下を抑えることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、本発明の具体的な実施形態について、図面を参照して説明する。
【００１９】
（第１の実施形態）
本発明の第１の実施形態として、検体から抽出した核酸を増幅し、ＤＮＡマイクロアレイと反応、検出することによって、検体中の核酸を同定する遺伝子検査装置について説明する。
【００２０】
図１は遺伝子検査装置を上方から示す平面図である。図２は遺伝子検査装置を示す正面図である。図３に遺伝子検査装置の制御系のブロック図を示す。
【００２１】
サンプル核酸液を増幅ユニット３でＰＣＲ(ポリメラーゼ連鎖反応)増幅し、次にサンプル核酸を蛍光色素で標識し、続いてハイブリユニット５で目的とする核酸をＤＮＡマイクロアレイとハイブリダイゼーション反応させる。その後、遺伝子検査装置１からＤＮＡマイクロアレイを取り出して、遺伝子検査装置1とは別体の蛍光検出器（不図示）によってシグナルの検出を行う。
【００２２】
本実施形態の遺伝子検査装置１では、検体を投入、処理可能な待機場所および反応場所が３系統設けられている。ここでは、３系統は、独立して動作可能であり、それぞれをＡライン、Ｂライン、Ｃラインと呼ぶ。
【００２３】
各容器間での液体の移送は、ピペットユニット１３によって自動的に行われる。ピペットユニット１３は、図１中に示す座標系におけるＸ軸，Ｙ軸，Ｚ軸方向に対する３軸駆動機構と、液体の吸引、吐出のためのシリンジ部を駆動するＺ軸駆動機構とを備えている。このピペットユニット１３は、ピペットユニットＸ軸ガイド１０、ピペットユニットＹ軸ガイド１１、ピペットユニットＺ軸ガイド１２によって３軸方向に移動可能に支持されている。なお、本実施形態のピペットユニット１３は、１個のピペットチップ２８が装着された構成であるが、複数個を装着可能な構成とされてもよい。複数個を備える場合には、本発明の特徴である３ラインでの独立処理が可能となるように、ピペットチップが個別に着脱可能に構成されることが望ましい。
【００２４】
また、ハイブリユニット５には、ハイブリ反応容器を一時的に固定するハイブリ反応容器押さえ１４が設けられている。
【００２５】
また、図３に示すように、遺伝子検査装置１では、入力手段としての入出力ターミナル１５から入力された各種情報が、制御手段としての全体制御部４０に入力される。この全体制御部４０は、ユーザーＩ／Ｆ制御部４０、機器入出力制御部４２、中央演算装置４３、スケジュール管理部４４を有している。また、機器入出力制御部４２は、ピペットユニット駆動部４７を介してピペットＸ軸、ピペットＹ軸、ピペットＺ軸、ピペットシリンジ軸がそれぞれ駆動される。また、機器入出力制御部４２は、増幅制御部４８を介して増幅温度および精製を制御し、ハイブリ制御部４９を介してハイブリダイゼーション反応における温度制御を行う。
【００２６】
以下、遺伝子検査装置１の動作について、処理の順序に沿って説明する。
【００２７】
（１）容器の設置
ユーザーによって動作開始前に各容器が所定位置にそれぞれ設置される。検体を一時的に保留する増幅前サンプル待機場所２に、増幅前サンプル容器２２Ａ，２２Ｂ，２２Ｃが設置され、増幅ユニット３に増幅反応容器２３Ａ，２３Ｂ，２３Ｃが設置される。また、ハイブリダイゼーション反応前の検体を一時的に保留するハイブリ前サンプル待機場所４にハイブリ前サンプル容器２４Ａ，２４Ｂ，２４Ｃが設置される。また、ハイブリユニット５にハイブリ反応容器２５Ａ，２５Ｂ，２５Ｃが設置され、試薬置き場６に試薬容器２６Ａ，２６Ｂ，２６Ｃが設置され、ピペットチップ置き場８にピペットチップ２８が設置される。本実施形態では、遺伝子検査装置１に対する容器の設置および回収をユーザーによる手作業で行っているが、処理の自動化を図るためには自動搬送手段を備えることが好ましい。この自動搬送手段は当業者にとって容易な各種手段によって構成可能である。
【００２８】
試薬容器２６Ａ，２６Ｂ，２６Ｃ中には、増幅反応およびハイブリダイゼーション反応に必要な所定量の試薬をあらかじめ分注されている。
【００２９】
（２）検体の投入
例えば血液等の検体を、遺伝子検査装置１とは別の検査装置によって核酸抽出処理を施して、サンプル核酸液を作製する。遺伝子検査装置１に投入しようとする検体ＩＤとその投入順序を入出力ターミナル１５によって入力する。
【００３０】
各種情報を入力すると、中央演算装置４３は、投入される各検体ＩＤに対して、使用する増幅前サンプル容器（２２Ａ，２２Ｂ，２２Ｃのいずれか））と投入可能予定時刻をそれぞれ決定し、これらの情報を入出力ターミナル１５に表示する。ユーザーは、入出力ターミナル１５に表示された情報に従ってサンプル核酸液を投入する。サンプル核酸液を投入した後、入出力ターミナル１５に投入完了の旨を入力する。
【００３１】
中央演算装置４３は、検体ＩＤに対応する増幅前サンプル容器と投入可能予定時刻をそれぞれ決定すると同時に、増幅反応容器、ハイブリ前サンプル容器、ハイブリ反応容器の対応付けと投入可能予定時刻とをそれぞれ決定する。すなわち、検体が遺伝子検査装置１に投入される前に、検体に対応する増幅前サンプル容器、増幅反応容器、ハイブリ前サンプル容器、ハイブリ反応容器の予約が時刻と関連付けられて行われる。
【００３２】
本発明の骨子をなすこの予約の方法については、後に詳しく説明する。
【００３３】
（３）増幅反応容器へのサンプル核酸液の移送
ピペットユニット１３をピペットチップ置き場８に移動して、ピペットユニット１３に、未使用のピペットチップ２８を装着する。続いて、ピペットユニット１３を駆動して、そのサンプル核酸液が収容されている増幅前サンプル容器(例えば容器２２Ａとする)から、予約された増幅反応容器(例えば容器２３Ｂであったとする)の図１における左側のウエル(２３Ｂ−Ｌと呼ぶ)まで、サンプル核酸液を移送する。さらに、ピペットユニット１３を試薬置き場６まで移動させ、所定のウエル(例えば試薬容器２６Ａの最も左側のウエル)からＰＣＲ用試薬をウエル２３Ｂ−Ｌまで移送する。そして、ウエル２３Ｂ−Ｌにおいて、ピペットユニット１３を用いて吸引、吐出を繰り返し、サンプル核酸液と試薬液との混合を促進する。サンプル核酸液が移送された後、所定のタイミングで使用済みの増幅前サンプル容器２２Aを未使用のものに交換する。
【００３４】
（４）増幅工程
増幅ユニット３は、増幅反応容器２３Ａ，２３Ｂ，２３Ｃを用いて核酸をＰＣＲによって増幅するものである。増幅ユニット３は、それぞれ独立に動作可能な３ラインのユニット３Ａ，３Ｂ，３Ｃによって構成されている。各ラインのユニット３Ａ，３Ｂ，３Ｃは、サーマルサイクルを行える温度ブロックと、増幅後の産物から不要物を除去する精製操作を制御する機構を備えている。本実施形態では、精製手段として磁性シリカビーズを用いた核酸吸着分離方式を採用して、各ラインの増幅ユニット３が磁石(永久磁石または電磁石)を有している。なお、精製手段としては、この方式に限らず、一般に知られている他の方法、例えばカラムを用いた方法などが採用されてもよい。
【００３５】
次に、増幅ユニット(ここでは例としてユニット３Ｂ)の温度ブロックをディネーチャー、アニール、伸長の所定の３温度に駆動し、それを繰り返す(サーマルサイクル動作)。
【００３６】
所定回数のサーマルサイクル工程が終了したら、精製工程のために増幅反応容器２３Ｂの中央のウエル(２３Ｂ−Ｍと呼ぶ)に増幅産物を移送する。続いて、ウエル２３Ｂ−Ｍに、試薬容器２６Ａ(例えば図１中左から2番目のウエル)から精製用試薬を移送する。ピペットユニット１３でウエル２３Ｂ−Ｍ中の液体を混合撹拌し、サンプル核酸が磁性ビーズへ吸着する反応を促進する。次に、増幅ユニット３Ｂの精製用磁石機構をウエルに近接するよう駆動し、ピペットユニット１３で液体を撹拌する。その結果、目的の核酸が吸着した磁性ビーズは磁石近傍に集められた状態となる。その状態で、ピペットユニット１３によって磁性ビーズを含まない液体(不要物となる)を吸引し、廃液場７に移送して、廃棄する。
【００３７】
次に、磁性ビーズから核酸を脱離させるための試薬を試薬容器２６Ａ(例えば左から３番目のウエル)からウエル２３Ｂ−Ｍに移送し、精製用磁石機構をウエルから遠ざけた状態で反応させる。(同様にピペットユニット１３による混合攪拌を行う。)
【００３８】
続いて、精製用磁石機構をウエルに近接させ磁性ビーズを集め、磁性ビーズ以外の液体部分(目的の核酸が含まれている)をピペットで吸引する。この液体を増幅反応容器２３Ｂの図１中右側のウエル(２３Ｂ−Ｒと呼ぶ)に移送する。
【００３９】
次に、ウエル２３Ｂ−Ｒに試薬容器２６Ａ(例えば図１中左から4番目のウエル)から標識用試薬を移送する。標識用試薬には、蛍光色素が結合されたプライマが含まれており、このプライマとサンプル核酸とでＰＣＲが行われることで、目的とする核酸が蛍光標識される。
【００４０】
なお、増幅、精製、標識からなる増幅工程の途中でピペットチップを交換する必要がある場合には、全体制御部４０に、事前にピペットチップの交換のための制御をプログラムしておく。
【００４１】
（５）ハイブリ前サンプル容器への移送
上述した（４）の工程が終了したサンプル核酸液を、予約されたハイブリ前サンプル容器(例えば２４Ｃであったとする)が使用許可状態である場合には、この容器２４Ｃにピペットユニット１３によって移送する。また、予約された容器２４Ｃが使用許可状態でない場合には、使用許可状態となるまで、サンプル核酸液は増幅反応容器に置かれる。その後，使用許可状態となったら，サンプル核酸液を容器２４Ｃに移送する。サンプル核酸液が移送された後、所定のタイミングで使用済みの増幅反応容器を未使用のものに交換する。
【００４２】
（６）ハイブリ反応容器への移送
サンプル核酸液が、予約されたハイブリ前サンプル容器に移送された状態で、検体ＩＤに対応付けられて予約されたハイブリ反応容器(例えば容器２５Ａとする)が使用許可状態であるか否かが確認される。
【００４３】
容器２５Ａが使用許可状態であれば、中央演算装置４３は、まずハイブリユニット５の温度をハイブリダイゼーション反応に好適な所定の温度(例えば５０℃程度)にする制御を開始する。続いて、ピペットユニット１３を試薬置き場６まで移動し、所定のウエル(例えば試薬容器２６Ａの最も右側のウエル)からハイブリダイゼーション用試薬をハイブリ前サンプル容器２４Ｃまで移送する。ハイブリ前サンプル容器２４Ｃのウエルにおいて、ピペットユニット１３を用いて吸引、吐出を繰り返し、サンプル核酸液と試薬液との混合を促進する。
【００４４】
続いて、ハイブリユニット５の温度が所定温度に安定した後、ハイブリ前サンプル容器からハイブリ反応容器へ、ピペットユニット１３によってサンプル核酸液を移送する。ハイブリ反応容器(例えば容器２５Ａとする)が使用許可状態でない場合には、使用許可状態となるまで、サンプル核酸液は、ハイブリ前サンプル容器に置かれる。その後，使用許可状態となったら，サンプル核酸液を容器２５Aに移送する。ハイブリ反応容器にサンプル核酸液が移送された後、所定のタイミングで使用済みのハイブリ前サンプル容器を未使用のものに交換する。
【００４５】
（７）ハイブリダイゼーション反応
ハイブリユニット５は、ハイブリ反応容器２５Ａ，２５Ｂ，２５Ｃを用いてサンプル核酸液とＤＮＡマイクロアレイのハイブリダイゼーション反応を行うものである。ハイブリユニット５は、それぞれ独立に動作可能な３ラインのユニット５Ａ，５Ｂ，５Ｃによって構成されている。各ラインのユニット５Ａ，５Ｂ，５Ｃは、ハイブリ反応容器を所定温度に保持可能な温度ブロックを備えている。
【００４６】
ハイブリ反応容器にサンプル核酸液を収容した後、ハイブリユニット５を所定温度に保った状態で所定時間だけ経過させる。本実施形態では、ハイブリ容器内のサンプル核酸液を静置させるように構成されているが、例えば液体駆動手段を備えて、液体を攪拌させるなどして反応を促進させることは、当業者にとって容易な技術であり、必要に応じて液体を撹拌する構成が採用されてもよい。
【００４７】
（８）遺伝子検査装置からの取り出し
上述した（７）のハイブリダイゼーション反応後、反応を終えたハイブリ反応容器をユーザーが遺伝子検査装置１から取り出す。その後、ハイブリ反応容器中のＤＮＡマイクロアレイを洗浄し、乾燥させる。なお、他の実施形態としては、遺伝子検査装置１内に洗浄および乾燥を行う洗浄乾燥部が設けられて、この洗浄乾燥部による処理が、ハイブリダイゼーション反応に続いて行われるように構成してもよい。この構成の場合には、洗浄乾燥部が、液体駆動手段および気流発生手段を有し、試薬容器２６Ａ，２６Ｂ，２６Ｃに洗浄用試薬を備えるように構成すればよい。
【００４８】
遺伝子検査装置１からハイブリ反応容器を取り出した後、所定のタイミングで未使用のものを設置する。
【００４９】
乾燥させたＤＮＡマイクロアレイは、蛍光検出器によってシグナルの読み取りが行われる。本実施形態では、サンプル核酸液中の核酸鎖が、ＤＮＡマイクロアレイ上に固定された核酸鎖とハイブリダイゼーション反応を行うことによって結合した場所のみで蛍光シグナルが読み取られることから、サンプル核酸液中の核酸種類が判明する。
【００５０】
次に、本発明の骨子となる予約の方法について、図４〜図７を参照して説明する。なお、説明の都合上、（１）〜（８）で述べた遺伝子検査装置１のタイムテーブルとは別の場合のものとして説明を行う。これは説明の便宜上のみのことであって、技術的内容は同一である。
【００５１】
図４に、スケジュール管理部が生成する予約テーブルを示す。この予約テーブルを生成すること、および予約テーブルを生成する過程が本発明の骨子である。予約テーブルが生成されれば、中央演算装置４３はこの予約テーブルに沿って検体の処理を行う。図４に示すように、待機時間上限Ｔ１１、処理時間Ｔ１２，処理時間Ｔ１４はユーザーが任意に指定する数値であり、各プロセスの反応条件に応じて適宜決定されればよい。時刻Ｔ１〜Ｔ１０と各工程の容器番号は、遺伝子検査装置１によって決定される事項である。
【００５２】
なお、本実施形態では、待機時間上限Ｔ１１，処理時間Ｔ１２，処理時間Ｔ１４の指定は、上述したようにユーザーが指定する事項として構成している。他の実施形態として、予約テーブルを生成することなく、予め作成された予約テーブルを参照することで、検体の処理を行う構成が採られてもよい。例えば次の(１)〜(２)の構成も発明に含まれる。すなわち、(１)容器に記録された時間の数値を遺伝子検査装置１が読み取る、(２)容器に記録された識別番号を読み取り、装置１内または装置１外の機器から、予め定義された予約テーブルを参照して決定する。
【００５３】
一例として、検体１〜７の予約テーブルが決定されている状態から、検体８、９を追加して投入しようとする場合における予約テーブルの生成方法について説明する。図５は、予約テーブルをタイミングチャートで表したものである。図５に示すように、時刻３のときに追加の検体８，９を投入すべく予約テーブルの生成を行ったとする。(図６中のア参照。)
【００５４】
図７に示すように、ステップＳ１において、ハイブリ反応容器の解放時刻を評価する。最も早くにハイブリ反応容器が解放されるのは、容器２５Ｃで時刻２１である(図６中のイ参照)。２番目に解放されるのが容器２５Ｂで時刻２４(図６中のウ参照)、３番目に解放されるのが容器２５Ａで時刻２６(図６中のエ参照)である。このことから、検体８の使用容器を容器２５Ｃとして時刻Ｔ９を時刻２１、検体９の使用容器を容器２５Ｂとして時刻Ｔ９を時刻２４にそれぞれ設定する。補正値は、他の工程について評価したときに時刻Ｔ９を変更する場合に使用するが、まず最初は補正値を「０」としているので、今回の例では関係がない。
【００５５】
ステップＳ２において、ハイブリ前サンプル容器の解放時刻を評価する。ハイブリ前サンプル容器における待機時間上限（最大値）Ｔ１３は時間「５」であるから、時刻Ｔ９から時間「５」だけ遡ったよりも後に、ハイブリ前サンプル容器に検体、試薬を投入する。当然、早く投入すれば、増幅ユニットが解放され、遺伝子検査装置１の処理量を向上させられるので、ここでは投入時刻が早くなることを優先的な条件とする。検体８の使用容器を容器２４Ａとして時刻Ｔ７を時刻１６(図６中のオ参照)、検体９の使用容器を容器２４Ｂとして時刻Ｔ７を時刻１９(図６中のカ参照)にそれぞれ設定する。この時点で、時刻Ｔ７の補正値は「０」としているので今回の例では関係がない。また、時刻Ｔ７を設定するのにあたって、時刻Ｔ９を変更する必要がなかったので、この時点での時刻Ｔ９の補正値は「０」のままである。
【００５６】
ステップＳ３において、時刻Ｔ９の変更がある場合には、ループＲ１でステップＳ１に戻って再設定を行う。今回の例では変更がないのでステップＳ４に進む。
【００５７】
ステップＳ４において、増幅反応容器の解放時刻を評価する。増幅反応の処理時間Ｔ１２は時間「８」であるから、時刻Ｔ７から時間「８」だけ遡った時刻に投入できる場合には、そのときを時刻Ｔ４に設定する。また、その時刻に投入できない場合には、時刻Ｔ７，Ｔ９を変更できる範囲内で時間的に前に変更するか、時刻Ｔ７，Ｔ９をなるべく小さい変更に抑えて時間的に後ろに変更することになる。今回の例では、検体８の使用容器を容器２３Ａとして時刻Ｔ４を時刻８(図６中のキ参照)に設定して使用したが、容器２３Ａが解放されていないので、時刻Ｔ４を時刻９(図６中のク参照)に変更して設定することになる。
【００５８】
この変更に伴って、時刻Ｔ５が時刻１７(図６中のコ参照)となるので、これに合わせて時刻Ｔ７を時刻１７に変更する必要があることが判断される。したがって、検体８の時刻Ｔ７の補正値として「＋１」を設定する。そして、待機時間Ｔ６を時間「５」から時間「４」に変更し、時刻Ｔ９は時刻２１(図６中のイ参照)のままで変更しないでよいことが判断される。検体９の使用容器を容器２３Ｂとして時刻Ｔ４を時刻１１(図６中のケ参照)と設定する。
【００５９】
ステップＳ５において、検体８の時刻Ｔ７に変更があるので、ループＲ２でステップＳ１に戻る。今回の例では、検体８と検体９を同時に評価しているので、検体９についても一緒にステップＳ１に戻して条件を再評価する。
【００６０】
２度目の評価になるステップＳ１ではパラメータの変更はない。２度目の評価のステップＳ２で、検体８の時刻Ｔ７を時刻１７(図６中のコ参照)に変更する。２度目の評価のステップＳ４で評価した結果、今度は、時刻Ｔ４，Ｔ７，Ｔ９をそれぞれ矛盾なく設定することができる。
【００６１】
次に、ステップＳ６において、増幅前サンプル容器の解放時刻を評価する。増幅前サンプル容器での待機時間上限（最大値）Ｔ１１は時間「４」であるから、時刻Ｔ４から時間「４」だけ遡ったよりも後に、ハイブリ前サンプル容器に検体、試薬を投入する。当然、早く投入すれば、検査を早く開始することができ、遺伝子検査装置１の処理量が向上されるので、ここでは投入時刻が早くなることを優先的な条件とする。検体８の使用容器を容器２２Ａとして時刻Ｔ２を時刻５(図６中のシ参照)に設定し、検体９の使用容器を容器２２Ｂとして時刻Ｔ２を時刻７(図６中のス参照)に設定する。
【００６２】
ステップＳ７で、時刻Ｔ４，Ｔ７，Ｔ９の変更はない。ステップＳ８において、検体８，９の予約テーブルの全項目を確定し、予約テーブルに書き込みを行って更新する。
【００６３】
なお、本実施形態では、液体搬送、容器交換等に必要な時間を考慮しない場合について述べた。実際の遺伝子検査装置では、これらの時間を考慮する必要があるが、上述した本発明に係る基本的な考え方に沿って、それらの時間も考慮した予約テーブルを作成することもできる。
【００６４】
上述したように、本実施形態の遺伝子検査装置１によれば、生成した予約テーブルに基づいてスケジュール管理が行われることで、
稼働効率の向上を図ることが可能になるとともに、検体と試薬の劣化を防止して、検体の処理結果の精度を向上することができる。
【００６５】
（第２の実施形態）
図８に示すように、第２の実施形態の遺伝子検査装置５１，５２は、第１の実施形態の遺伝子検査装置１が備える全体制御部４０に通信Ｉ／Ｆ部４６が設けられて構成されている。そして、２台の遺伝子検査装置５１，５２は、通信Ｉ／Ｆ部４６に接続された通信ライン５３を介して相互に接続されている。例えば、遺伝子検査装置５１をマスター制御側として動作させ、遺伝子検査装置５２をスレーブ側として動作させる。遺伝子検査装置５１のスケジュール管理部４４が、2台の遺伝子検査装置５１，５２の処理をあたかも1台の遺伝子検査装置であるかのように予約テーブルを作成する。ある検体の工程移行が各装置５１，５２間の検体の移動を伴う場合は、入出力ターミナル１５でユーザーに通知を行い、ユーザーが手作業で容器の移動を行う。ただし、当然のことながら、同一装置内で工程を受け継いだ方が、処理効率が良いので、同一装置内での処理を優先するように予約テーブルの作成アルゴリズムが設定されている。例えば、各装置５１，５２間の移動を伴う工程移行については、待機時間の下限を設定する。ある検体の、ある処理ステップ間の待機時間が、この下限以下の場合には、同一装置内の次処理ユニットを割り当てる。待機時間が下限を超える場合には、同一装置内、もしくは他の装置の次処理ユニットを割り当てる。
【００６６】
さらに、本実施形態は、2台の装置５１，５２間を検体と容器を自動搬送するための搬送系を備え、全体制御部４０により検体と容器の搬送を制御すれば、更に稼働効率が高いスケジュール管理を行うことが可能となる。そのための搬送系の構成、および搬送制御については、当業者にとって容易な各種手段により実現することができる。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】第１の実施形態の遺伝子検査装置を示す平面図である。
【図２】第１の実施形態の遺伝子検査装置を示す正面図である。
【図３】第１の実施形態の遺伝子検査装置の制御系を示すブロック図である。
【図４】第１の実施形態の遺伝子検査装置で作成される予約テーブルを示す図である。
【図５】追加の検体が予約される前のタイミングチャートである。
【図６】追加の検体が予約された後のタイミングチャートである。
【図７】予約テーブルを作成するためのフローチャートである。
【図８】第２の実施形態の遺伝子検査装置を説明するための制御系のブロック図である。
【符号の説明】
【００６８】
１ 遺伝子検査装置
２ 増幅前サンプル待機場所
３ 増幅ユニット
４ ハイブリ前サンプル待機場所
５ ハイブリユニット
６ 試薬置き場
７ ピペットチップ廃棄場および廃液場
８ ピペットチップ置き場
１３ ピペットユニット
１５ 入出力ターミナル
２２Ａ，２２Ｂ，２２Ｃ 増幅前サンプル容器
２３Ａ，２３Ｂ，２３Ｃ 増幅反応容器
２４Ａ，２４Ｂ，２４Ｃ ハイブリ前サンプル容器
２５Ａ，２５Ｂ，２５Ｃ ハイブリ反応容器
２６Ａ，２６Ｂ，２６Ｃ 試薬容器
２８ ピペットチップ
４０ 全体制御部
４３ 中央演算装置
４４ スケジュール管理部
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも２つが独立して検体をそれぞれ反応させる複数の反応部と、
検体の反応以外での待機時間の上限値、および検体の反応時間を入力するための入力手段と、
前記入力手段で入力された反応以外での待機時間の前記上限値、および前記反応時間に基づいて、検体の投入時刻、および検体を処理するために使用する反応部、および検体の反応以外での待機時間のいずれか一つ以上を決定するスケジュール管理手段と、
前記スケジュール管理手段による決定に基づいて前記複数の反応部で検体を処理するように制御する制御手段と
を備えることを特徴とする検体処理装置。
【請求項２】
前記反応部で処理させる検体を一時的に保留するための保留場所を備える請求項１に記載の検体処理装置。
【請求項３】
他の検体処理装置との間で通信するための通信手段を備え、
前記スケジュール管理手段は、複数の検体処理装置全体において、検体の投入時刻、および前記複数の反応部のうちで検体を処理させる反応部，および検体の反応以外での待機時間のいずれか一つ以上を決定する請求項１または２に記載の検体処理装置。
【請求項４】
前記スケジュール管理手段は、検体の投入時刻と、検体を処理するために使用する反応部とを組み合わせた予約テーブルを生成する請求項１ないし３のいずれか１項に記載の検体処理装置。
【請求項５】
前記スケジュール管理手段は、前記検体処理装置に投入される検体が追加されるとき、反応以外での待機時間の上限値、および追加される検体の反応時間、そのときに前記反応部で処理されている他の検体の反応の残り時間に基づいて、前記予約テーブルを変更する請求項４に記載の検体処理装置。
【請求項６】
少なくとも２つが独立して検体をそれぞれ反応させる複数の反応部を備える検体処理装置を用いる検体処理方法であって、
前記検体処理装置に投入される検体の反応以外での待機時間の上限値、および前記検体処理装置に投入される検体の反応時間に基づいて、検体の投入時刻、および検体を反応させるために使用する前記反応部，および検体の反応以外での待機時間のいずれか一つ以上を決定する管理ステップと、
前記管理ステップでの決定に基づいて検体を前記反応部で反応させる反応ステップとを有することを特徴とする検体処理方法。
【請求項７】
前記管理ステップでは、検体の投入時刻と、検体を処理するために使用する前記反応部とを組み合わせた予約テーブルを生成する請求項６に記載の検体処理方法。
【請求項８】
前記検体処理装置に投入される検体が追加されるとき、追加される検体の反応以外での待機時間の上限値、および反応時間、そのときに前記反応部で処理されている他の検体の反応の残り時間に基づいて、前記予約テーブルを変更する請求項７に記載の検体処理方法。
【請求項９】
少なくとも２つが独立して検体をそれぞれ反応させる複数の反応部を備える検体処理装置を用いる検体処理方法であって、
前記反応部での検体の処理中に検体が追加されたとき、追加される検体の反応時間、追加される検体の反応以外での待機時間の上限値、そのときに前記反応部で処理されている他の検体の反応の残り時間に基づいて、追加される検体の投入時刻、追加される検体を反応させるために使用する反応部、追加される検体の反応以外での待機時間のうちの少なくとも１つを決定する管理ステップと、
前記管理ステップでの決定に基づいて検体を前記反応部で反応させる反応ステップとを有することを特徴とする検体処理方法。
【請求項１】
少なくとも２つが独立して検体をそれぞれ反応させる複数の反応部と、
検体の反応以外での待機時間の上限値、および検体の反応時間を入力するための入力手段と、
前記入力手段で入力された反応以外での待機時間の前記上限値、および前記反応時間に基づいて、検体の投入時刻、および検体を処理するために使用する反応部、および検体の反応以外での待機時間のいずれか一つ以上を決定するスケジュール管理手段と、
前記スケジュール管理手段による決定に基づいて前記複数の反応部で検体を処理するように制御する制御手段と
を備えることを特徴とする検体処理装置。
【請求項２】
前記反応部で処理させる検体を一時的に保留するための保留場所を備える請求項１に記載の検体処理装置。
【請求項３】
他の検体処理装置との間で通信するための通信手段を備え、
前記スケジュール管理手段は、複数の検体処理装置全体において、検体の投入時刻、および前記複数の反応部のうちで検体を処理させる反応部，および検体の反応以外での待機時間のいずれか一つ以上を決定する請求項１または２に記載の検体処理装置。
【請求項４】
前記スケジュール管理手段は、検体の投入時刻と、検体を処理するために使用する反応部とを組み合わせた予約テーブルを生成する請求項１ないし３のいずれか１項に記載の検体処理装置。
【請求項５】
前記スケジュール管理手段は、前記検体処理装置に投入される検体が追加されるとき、反応以外での待機時間の上限値、および追加される検体の反応時間、そのときに前記反応部で処理されている他の検体の反応の残り時間に基づいて、前記予約テーブルを変更する請求項４に記載の検体処理装置。
【請求項６】
少なくとも２つが独立して検体をそれぞれ反応させる複数の反応部を備える検体処理装置を用いる検体処理方法であって、
前記検体処理装置に投入される検体の反応以外での待機時間の上限値、および前記検体処理装置に投入される検体の反応時間に基づいて、検体の投入時刻、および検体を反応させるために使用する前記反応部，および検体の反応以外での待機時間のいずれか一つ以上を決定する管理ステップと、
前記管理ステップでの決定に基づいて検体を前記反応部で反応させる反応ステップとを有することを特徴とする検体処理方法。
【請求項７】
前記管理ステップでは、検体の投入時刻と、検体を処理するために使用する前記反応部とを組み合わせた予約テーブルを生成する請求項６に記載の検体処理方法。
【請求項８】
前記検体処理装置に投入される検体が追加されるとき、追加される検体の反応以外での待機時間の上限値、および反応時間、そのときに前記反応部で処理されている他の検体の反応の残り時間に基づいて、前記予約テーブルを変更する請求項７に記載の検体処理方法。
【請求項９】
少なくとも２つが独立して検体をそれぞれ反応させる複数の反応部を備える検体処理装置を用いる検体処理方法であって、
前記反応部での検体の処理中に検体が追加されたとき、追加される検体の反応時間、追加される検体の反応以外での待機時間の上限値、そのときに前記反応部で処理されている他の検体の反応の残り時間に基づいて、追加される検体の投入時刻、追加される検体を反応させるために使用する反応部、追加される検体の反応以外での待機時間のうちの少なくとも１つを決定する管理ステップと、
前記管理ステップでの決定に基づいて検体を前記反応部で反応させる反応ステップとを有することを特徴とする検体処理方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【公開番号】特開２００８−３９５５６（Ｐ２００８−３９５５６Ａ）
【公開日】平成２０年２月２１日（２００８．２．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−２１３２７５（Ｐ２００６−２１３２７５）
【出願日】平成１８年８月４日（２００６．８．４）
【出願人】（０００００１００７）キヤノン株式会社 (59,756)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年２月２１日（２００８．２．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年８月４日（２００６．８．４）
【出願人】（０００００１００７）キヤノン株式会社 (59,756)
【Ｆターム（参考）】
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