樹枝状高分子およびこれを用いた磁気共鳴イメージング造影剤
【課題】樹枝状高分子およびこれを用いた磁気共鳴イメージング造影剤を提供すること。
【解決手段】磁気共鳴イメージング造影剤は、下記で示される構造を有する。
Ｐは下記でありｌは１以上の数、ｊは２以上の数、Ｄはｎ個の酸素残基を有する炭素数３〜３０の樹枝状部分であり、ｎは３以上の数、ｉは１より大きい整数。Ｘは二官能性を有する炭素数３〜３０の部分、Ｚは複数の官能基を有する炭素数３〜２０の部分である
であり、Ｚは下記の基：
または
によりＸにそれぞれ結合する。Ｌは金属カチオンである。
【解決手段】磁気共鳴イメージング造影剤は、下記で示される構造を有する。
Ｐは下記でありｌは１以上の数、ｊは２以上の数、Ｄはｎ個の酸素残基を有する炭素数３〜３０の樹枝状部分であり、ｎは３以上の数、ｉは１より大きい整数。Ｘは二官能性を有する炭素数３〜３０の部分、Ｚは複数の官能基を有する炭素数３〜２０の部分である
であり、Ｚは下記の基：
または
によりＸにそれぞれ結合する。Ｌは金属カチオンである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、樹枝状高分子およびこれを用いた磁気共鳴イメージング造影剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、医療用画像撮影は、様々な撮像装置から発せられる磁気、光（例えば、蛍光、近赤外光、Ｘ線）および放射線の物理的な信号により、機能的および解剖的な画像を作成することができる。撮像装置としては、例えば、平面Ｘ線撮像システム、Ｘ線コンピュータ断層撮像（ＣＴ）システムおよび磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）システムなどが挙げられる。これらの撮像装置は、中枢神経系、骨格神経系、腹腔および胸腔の診断、血液造影診断、胆道撮影診断、ならびに、腫瘍組織の転移の診断に利用されている。解剖組織の外観に変化がなくても、診断部位の血流、細胞活性および代謝に変化が生じていることは、臨床上多くの症状において見られる。それゆえ、高感度の核画像システムを用いれば、早期に病巣を検出することができる。
【０００３】
ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）リガンドは、磁気共鳴イメージングにおける有用なキレート剤として、基礎研究に広く用いられている。その錯体は、水分子のプロトンの縦および横緩和時間（それぞれＴ１およびＴ２）を減少させるので、磁気共鳴画像のコントラストを大幅に増強することができる。
【０００４】
しかし、臨床上使用される造影剤、例えば、マグネビスト（Magnevist（登録商標）；ＤＴＰＡのガドリニウム塩）には、欠点がある。マグネビストは、低分子量の化合物であるので、静脈内に投与した直後に、腎臓糸球体を経由して体外に急速に排泄され、また、血管から漏出してしまう。さらに、排泄速度が速いことから、時間依存的な画像解析を行ったり、患者の高解像度の画像を得たりするには、医師の時間および能力が制限されてしまう。一方、低濃度の小分子造影剤は、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）を使用する場合に数センチ未満の異常を検出することができない。このため、造影剤の濃度を高めることが求められる。
【０００５】
ところが、濃度を高くして使用すると、高濃度の重金属による毒性の危険が生じるのみならず、多量の分子造影剤が同じ部位に蓄積してしまう。かくして、臨床上の応用は制約を受けている。
【０００６】
したがって、磁気共鳴イメージング技術において、より低い投与量で疾患部位に効率よく到達できる所望の磁気共鳴イメージング造影剤を開発することが重要な研究テーマとなっている。
【０００７】
かくして、造影剤の体外への排泄速度が速いなどといった欠点を克服し、小分子造影剤の局所的な濃度を高めるという要求を達成するために、多くのキレートを有する高分子量の磁気共鳴イメージング造影剤が開発されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上述した状況の下、本発明が解決すべき課題は、樹枝状高分子およびこの樹枝状高分子を用いた、人体の疾患部位を高感度に認識することができる磁気共鳴イメージング造影剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、一つの実施態様として、下記の一般式（Ｉ）で示される構造を有する樹枝状高分子を提供する。
【００１０】
【化１】
一般式（Ｉ）
【００１１】
上記式中、Ｐは
【００１２】
【化２】
であり、ｌは１以上の整数である。ｊは２以上の整数である。
【００１３】
Ｄは、それぞれ独立して、ｎ個の酸素残基を有する炭素数３〜３０の樹枝状部分を含み、ｎは３以上の整数である。Ｄは酸素残基によりそれぞれＰおよびＸと結合する。
【００１４】
Ｘは二官能性を有する炭素数３〜３０の部分であり、例えば、
【００１５】
【化３】
である。
【００１６】
Ｚは、それぞれ独立して、複数の官能基、および、下記の末端基
【００１７】
【化４】
または
【００１８】
【化５】
【００１９】
を有する炭素数３〜２０の部分を含むものである。該官能基は、カルボニル基、カルボキシ基、アミン基、エステル基、アミド基またはキレート基よりなる群から選択される基である。さらに、Ｚは下記の基：
【００２０】
【化６】
または
【００２１】
【化７】
によりＸとそれぞれ結合する。例えば、Ｚは、
【００２２】
【化８】
であり、上記式中、Ｒ１は、
【００２３】
【化９】
または
【００２４】
【化１０】
であり、Ｒ２は水素、メチル基、エチル基またはプロピル基である。
【００２５】
また、Ｚは、例えば、下記の末端基：
【００２６】
【化１１】
または
【００２７】
【化１２】
【００２８】
を有するエチレンジニトリロ四酢酸（ＥＤＴＡ）の残基またはエチレンジイミノジブタン酸（ＥＤＢＡ）の残基を含む。
【００２９】
Ｌは金属カチオンまたは被分析物に特異な部分である。ｉは１より大きい整数であり、ｎ−１に等しいか、あるいは、ｎ−１よりも小さい。
【００３０】
上記実施態様の磁気共鳴イメージング造影剤に含まれる高分子において、Ｐはエチレングリコールおよびその誘導体の従来公知の結合セグメントとすることができ、好ましくはポリエチレングリコールの高分子セグメントである。ある実施態様では、ＤはＰおよび複数のＺと結合可能なｎ個の酸素残基を有する炭素数３〜３０の樹枝状部分である。好ましくは、Ｄは２，２−ジヒドロキシメチルプロパン酸またはその誘導体の残基、例えば、
【００３１】
【化１３】
【００３２】
である。さらに、Ｄは層を有するデンドリマー部分とすることができ、その層数は特に限定されるものではないが、好ましくは２〜３層である。Ｄは、例えば、
【００３３】
【化１４】
または
【００３４】
【化１５】
である。
【００３５】
ある実施態様では、金属カチオンは、高感度および高精度な磁気共鳴イメージング造影剤として、生理的な代謝に参加することができ、例えば、Ｇｄ３＋などである。ある実施態様によれば、被分析物に特異な部分は、特定の標的と特異的に反応する分子部分、例えば、葉酸基、グルコース基またはアミノ酸基である。ある実施態様では、Ｚは、例えば、エチレンジニトリロ四酢酸（ＥＤＴＡ）の残基またはエチレンジイミノジブタン酸（ＥＤＢＡ）の残基などのキレート剤とすることができる。さらに、Ｚは、
【００３６】
【化１６】
【００３７】
とすることができる。ここで、Ｚは１つの酸素原子によりＤと結合すると共に、残りの酸素原子によりＬと結合する。
【発明の効果】
【００３８】
本発明の樹枝状高分子によれば、従来の造影剤の欠点を回避でき、優れた磁気共鳴イメージング造影剤を提供できる。さらに、本発明の樹枝状高分子は、剛性の構造を有しており、Ｇｄ３＋イオンのドーピングサイトがより多いこと、および、Ｂｚ−ＤＴＰＡデンドリマーがより剛性な性質であることから、剛性の構造を有しない樹枝状高分子（ＺがＤＴＰＡ残基）に比べて、その緩和能がはるかに高い。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
以下の記載は、本発明を実施するための最良の形態である。この記載は本発明の主要な原理を説明することを目的としたものであり、限定の意味で解釈されるべきではない。
【００４０】
本発明は、樹枝状高分子およびこれを用いた磁気共鳴イメージング造影剤を提供する。本発明の磁気共鳴イメージング造影剤を用いれば、人体の疾患部位を高感度に認識することができる。以下では、本発明を特定の実施例により説明するが、本明細書に添付された特許請求の範囲により定義される本発明の原理は、当然のことながら、本明細書で説明される本発明の特定の実施例以外にも適用することができる。さらに、本発明を説明するにあたって、本発明の発明的要素が不明瞭なものとならないように、ある種の詳細は省略している。省略した詳細は、当業者の知識の範囲内である。
【実施例】
【００４１】
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記の実施例により制限を受けるものではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。
【００４２】
≪実施例１≫
剛性リンカーを有する金属カチオンＧｄ３＋含有樹枝状高分子（Ａ）の製造
高分子（Ａ）の製造法は、以下に示すとおりである。
【００４３】
【化１７】
【００４４】
【化１８】
【００４５】
【化１９】
【００４６】
【化２０】
【００４７】
ＰＥＧ−ｂｉｓ−[Ｇ１]−(ＯＨ)４（２．００ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．０２０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を７５ｍＬのジクロロメタンに溶解してから、無水コハク酸（０．３７ｇ、３．７ｍｍｏｌ)を加えた。その反応混合物を一晩攪拌し、ジエチルエーテル（２Ｌ）中に沈殿させた。分離した白色の沈殿を濾過し、真空下で乾燥させて、化合物（１）（ＰＥＧ−ｂｉｓ−[Ｇ１]−(ＯＳＡ)４）を収率９１％で得た。化合物（１）の測定した物性値を以下に示す。
【００４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．２０（ｓ，６），２．６１（ｓ，１６），３．６８（ｂｓ），４．２８（ｔ，４）。
【００４９】
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中における化合物（１）（０．９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（０．１２ｇ、０．７７ｍｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）（０．０８９ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．０９５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１〜２時間攪拌した。次いで、１０ｍＬのＤＭＳＯに溶解した２−（４−アミノベンジル）ジエチレントリアミン五酢酸（０．３８７ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、激しく攪拌しながら滴下して加えた。そして、４８時間攪拌を続けた後、その反応混合物を脱イオン水に対して約３日間透析した。次いで、透析した試料を凍結乾燥させて、化合物（２）（ＰＥＧ−ｂｉｓ−［Ｇ１］−（ＳＡ−ＮＨ−Ｂｚ−ＤＴＰＡ）４）を収率６１％で得た。化合物（２）の測定した物性値を以下に示す。
【００５０】
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３９５，２８１１，１７３２，１６４３，１１０８。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．１５，１．１９（２ｓ，６），２．４４（ｓ，１６），３．６８（ｂｓ），４．１３（ｔ，４），６．４７（ｄ，８），６．８４（ｄ，８）。
【００５１】
水中における化合物（２）に化学量論量のＧｄＣｌ３・６Ｈ２Ｏを加えることにより、剛性リンカーを有する金属カチオンＧｄ３＋含有高分子（Ａ）を製造した。その溶液を室温で４時間激しく攪拌した。ｐＨは、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で６．０〜６．５に維持した。そして、反応の進行をＦＴＩＲで追跡した。ｐＨ５．８（酢酸緩衝液）でキシレノールオレンジ指示薬を用いて、遊離ガドリニウムイオンの消失を確かめてから、その錯体を０．４５μｍのフィルターで濾過し、凍結乾燥させた。
【００５２】
≪実施例２≫
剛性リンカーを有する金属カチオンＧｄ３＋含有樹枝状高分子（Ｂ）の製造
高分子（Ｂ）の製造法は、以下に示すとおりである。
【００５３】
【化２１】
【００５４】
【化２２】
【００５５】
【化２３】
【００５６】
【化２４】
【００５７】
【化２５】
【００５８】
【化２６】
【００５９】
【化２７】
【００６０】
ＰＥＧ−ｂｉｓ−［Ｇ２］−（ＯＨ）８（２．００ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．０２０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を７５ｍＬのジクロロメタンに溶解してから、無水コハク酸（０．３７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を一晩攪拌し、ジエチルエーテル（２Ｌ）中に沈殿させた。分離した白色の沈殿を濾過し、真空下で乾燥させた、化合物（３）（ＰＥＧ−ｂｉｓ−［Ｇ２］−（ＯＳＡ）８）を得た。化合物（３）の測定した物性値を以下に示す。
【００６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．１５（ｓ，１２），１．２０（ｓ，６），２．５８（２ｓ，３２），３．４４（ｍ，８），３．６１（ｂｓ），３．８０（ｔ），４．２０（ｍ）。
【００６２】
一般的な手法により、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中における化合物（３）（０．２ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（０．０５４ｇ、０．３５ｍｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）（０．０３６６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ)および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．０３９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物と、１０ｍＬのＤＭＳＯに溶解した２−（４−アミノベンジル）ジエチレントリアミン五酢酸（０．１７３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液とから、化合物（４）（ＰＥＧ−ｂｉｓ−［Ｇ２］−（ＳＡ−ＮＨ−Ｂｚ−ＤＴＰＡ）８）を収率５５％で合成した。化合物（４）の測定した物性値を以下に示す。
【００６３】
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４１６，２８７４，１７３８，１６４４，１１１０。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９５（ｓ，１２），１．１３（ｓ，６），２．４４（２ｓ，３２），３．０５（ｍ，８），３．４９（ｂｓ），４．１６（ｍ），６．９９（ｄ），７．５６（ｄ）。
【００６４】
水中における化合物（４）に化学量論量のＧｄＣｌ３・６Ｈ２Ｏを加えることにより、剛性リンカーを有する金属カチオンＧｄ３＋含有高分子（Ｂ）を製造した。その溶液を室温で４時間激しく攪拌した。ｐＨは、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で６．０〜６．５に維持した。そして、反応の進行をＦＴＩＲで追跡した。ｐＨ５．８（酢酸緩衝液）でキシレノールオレンジ指示薬を用いて、遊離ガドリニウムイオンの消失を確かめてから、その錯体を０．４５μｍのフィルターで濾過し、凍結乾燥させた。
【００６５】
≪実施例３≫
剛性リンカーを有する金属カチオンＧｄ３＋含有樹枝状高分子（Ｃ）の製造
高分子（Ｃ）の製造法は、以下に示すとおりである。
【００６６】
【化２８】
【００６７】
【化２９】
【００６８】
【化３０】
【００６９】
【化３１】
【００７０】
【化３２】
【００７１】
【化３３】
【００７２】
ＰＥＧ−ｂｉｓ−［Ｇ３］−（ＯＨ）１６（２．００ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．１７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を７５ｍＬのジクロロメタンに溶解してから、無水コハク酸（０．６３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を一晩攪拌し、ジエチルエーテル（２Ｌ）中に沈殿させた。分離した白色の沈殿を濾過し、真空下で乾燥させて、化合物（５）（ＰＥＧ−ｂｉｓ−［Ｇ３］−（ＯＳＡ）１６）を得た。化合物（５）の測定した物性値を以下に示す。
【００７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１９（ｍ，４２），２．５７（ｓ，６４），３．４７（ｔ），３．６３（ｂｓ），３．８０（ｍ），４．２１（ｍ）。
【００７４】
一般的な手法により、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中における化合物（５）（０．２ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（０．０７７ｇ、０．４９ｍｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）（０．０５６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．０５９ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物と、１０ｍＬのＤＭＳＯに溶解した２−（４−アミノベンジル）ジエチレントリアミン五酢酸（０．２４２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）とから、化合物（６）（ＰＥＧ−ｂｉｓ−［Ｇ３］−（ＳＡ−ＮＨ−Ｂｚ−ＤＴＰＡ）１６）を収率５１％で合成した。化合物（６）の測定した物性値を以下に示す。
【００７５】
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４４８，２９１６，１７３６，１６４８，１１１４。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９４，１．１２（２ｓ，４２），２．３８（ｓ，６４），３．０５（ｔ），３．４９（ｂｓ），４．１３（ｍ），７．１０（ｄ），７．５７（ｄ）。
【００７６】
水中における化合物（６）に化学量論量のＧｄＣｌ３・６Ｈ２Ｏを加えることにより、剛性リンカーを有する金属カチオンＧｄ３＋含有高分子（Ｃ）を製造した。その溶液を室温で４時間激しく攪拌した。ｐＨは、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で６．０〜６．５に維持した。そして、反応の進行をＦＴＩＲで追跡した。ｐＨ５．８（酢酸緩衝液）でキシレノールオレンジ指示薬を用いて、遊離ガドリニウムイオンの消失を確かめてから、その錯体を０．４５μｍのフィルターで濾過し、凍結乾燥させた。
【００７７】
≪Ｔ１緩和の測定≫
ＮＭＲ分光計（２０ＭＨｚ）を用いて、反転回復（ＩＲ）の標準パルスプログラムにより、水の緩和速度を変動させる能力について、剛性リンカーを有する金属カチオンＧｄ３＋含有のガドリニウム担体樹枝状高分子（Ａ）〜（Ｃ）を評価した。剛性の構造を有する樹枝状高分子（Ａ）〜（Ｃ）（ＰＥＧ−コアデンドリマー）（Ｚが下記の基：
【００７８】
【化３４】
【００７９】
を有するＤＴＰＡ残基である）全てを、水中の初期濃度１ｍｍｏｌで分析し、米国特許出願公開第２００７／０１５４３９０号明細書に開示の剛性の構造を有しないＰＥＧ−コアデンドリマー（Ｚが下記の基：
【００８０】
【化３５】
または
【００８１】
【化３６】
を有しないＤＴＰＡ残基である）と比較した。その結果を表１に示す。
【００８２】
【表１】
Ｇｄ−ＰＥＧ−Ｇ１−（ＯＤＴＰＡ）４：
【００８３】
【化３７】
Ｇｄ−ＰＥＧ−Ｇ２−（ＯＤＴＰＡ）８：
【００８４】
【化３８】
Ｇｄ−ＰＥＧ−Ｇ３−（ＯＤＴＰＡ）１６：
【００８５】
【化３９】
【００８６】
注目すべきは、本発明の提供する樹枝状高分子が期待数の金属カチオンを有するという点である（例えば、実施例２の期待数は８、実施例３の期待数は１６である）。しかし、立体効果と化学合成に起因する不確定要素とにより、実際の金属カチオン平均数は、期待数よりも小さいのが通常である（例えば、実施例２の実際の平均数は６．０であり、実施例３の実際の平均数は１１．７である）。実際の金属カチオン数が異なる樹枝状高分子は、様々な実際の化学構造を有するので、一般に、期待数の金属カチオンを有する化学構造は、（同じ合成法により製造された）実際の数の金属カチオンを有する考え得る全ての樹枝状高分子を表すものとして用いられる。
【００８７】
したがって、水プロトンの緩和の結果は、実施例１〜３に示した高分子（Ａ）〜（Ｃ）が造影剤として機能する性質を本来的に備えることを示した。第２および第３世代の樹枝状高分子（Ｂ）および（Ｃ）は、第１世代の樹枝状高分子（Ａ）よりも高い緩和能の値を示した。さらに、剛性の構造（下記の基：
【００８８】
【化４０】
【００８９】
を有するＤＴＰＡ残基）を有する本発明の樹枝状高分子は、Ｇｄ３＋イオンのドーピング部位がより多いこと、および、Ｂｚ−ＤＴＰＡデンドリマーがより剛性な性質であることから、剛性の構造を有しない樹枝状高分子（ＺがＤＴＰＡ残基）に比べて、その緩和能がはるかに高いことがわかった。
【００９０】
本発明のある技術的特徴は、複数の常磁性ガドリニウムイオンまたは被分析物に特異な部分を担持する多重樹枝状高分子担体を提供することにある。本発明の樹枝状高分子は、等比級数的に拡大するユニークな能力を有するので、１単位あたりの分子造影剤の信号強度が大幅に高くなる。また、本発明の別の技術的特徴は、剛性リンカー（例えば、下記の基：
【００９１】
【化４１】
【００９２】
を有するＤＴＰＡ残基）を化学分子設計により樹枝状高分子に導入することにある。表１に示すように、磁気共鳴イメージング造影剤の緩和能は、その剛性に比例している。剛性構造を有する磁気共鳴イメージング造影剤は、優れた緩和能を示すので、血管内皮細胞を容易に透過することや人体に代謝されやすいという欠点を回避することができる。
【００９３】
以上、実施例を挙げて、本発明を説明したが、本発明はこれらの実施例に限定されないと解されるべきである。むしろ、本発明は、当業者に明らかであるように、様々な変更や類似したアレンジを包含することを意図している。それゆえ、添付された特許請求の範囲は、かかる変更および類似したアレンジが全て包含されるように、最も広い意味に解釈されるべきである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、樹枝状高分子およびこれを用いた磁気共鳴イメージング造影剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、医療用画像撮影は、様々な撮像装置から発せられる磁気、光（例えば、蛍光、近赤外光、Ｘ線）および放射線の物理的な信号により、機能的および解剖的な画像を作成することができる。撮像装置としては、例えば、平面Ｘ線撮像システム、Ｘ線コンピュータ断層撮像（ＣＴ）システムおよび磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）システムなどが挙げられる。これらの撮像装置は、中枢神経系、骨格神経系、腹腔および胸腔の診断、血液造影診断、胆道撮影診断、ならびに、腫瘍組織の転移の診断に利用されている。解剖組織の外観に変化がなくても、診断部位の血流、細胞活性および代謝に変化が生じていることは、臨床上多くの症状において見られる。それゆえ、高感度の核画像システムを用いれば、早期に病巣を検出することができる。
【０００３】
ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）リガンドは、磁気共鳴イメージングにおける有用なキレート剤として、基礎研究に広く用いられている。その錯体は、水分子のプロトンの縦および横緩和時間（それぞれＴ１およびＴ２）を減少させるので、磁気共鳴画像のコントラストを大幅に増強することができる。
【０００４】
しかし、臨床上使用される造影剤、例えば、マグネビスト（Magnevist（登録商標）；ＤＴＰＡのガドリニウム塩）には、欠点がある。マグネビストは、低分子量の化合物であるので、静脈内に投与した直後に、腎臓糸球体を経由して体外に急速に排泄され、また、血管から漏出してしまう。さらに、排泄速度が速いことから、時間依存的な画像解析を行ったり、患者の高解像度の画像を得たりするには、医師の時間および能力が制限されてしまう。一方、低濃度の小分子造影剤は、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）を使用する場合に数センチ未満の異常を検出することができない。このため、造影剤の濃度を高めることが求められる。
【０００５】
ところが、濃度を高くして使用すると、高濃度の重金属による毒性の危険が生じるのみならず、多量の分子造影剤が同じ部位に蓄積してしまう。かくして、臨床上の応用は制約を受けている。
【０００６】
したがって、磁気共鳴イメージング技術において、より低い投与量で疾患部位に効率よく到達できる所望の磁気共鳴イメージング造影剤を開発することが重要な研究テーマとなっている。
【０００７】
かくして、造影剤の体外への排泄速度が速いなどといった欠点を克服し、小分子造影剤の局所的な濃度を高めるという要求を達成するために、多くのキレートを有する高分子量の磁気共鳴イメージング造影剤が開発されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上述した状況の下、本発明が解決すべき課題は、樹枝状高分子およびこの樹枝状高分子を用いた、人体の疾患部位を高感度に認識することができる磁気共鳴イメージング造影剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、一つの実施態様として、下記の一般式（Ｉ）で示される構造を有する樹枝状高分子を提供する。
【００１０】
【化１】
一般式（Ｉ）
【００１１】
上記式中、Ｐは
【００１２】
【化２】
であり、ｌは１以上の整数である。ｊは２以上の整数である。
【００１３】
Ｄは、それぞれ独立して、ｎ個の酸素残基を有する炭素数３〜３０の樹枝状部分を含み、ｎは３以上の整数である。Ｄは酸素残基によりそれぞれＰおよびＸと結合する。
【００１４】
Ｘは二官能性を有する炭素数３〜３０の部分であり、例えば、
【００１５】
【化３】
である。
【００１６】
Ｚは、それぞれ独立して、複数の官能基、および、下記の末端基
【００１７】
【化４】
または
【００１８】
【化５】
【００１９】
を有する炭素数３〜２０の部分を含むものである。該官能基は、カルボニル基、カルボキシ基、アミン基、エステル基、アミド基またはキレート基よりなる群から選択される基である。さらに、Ｚは下記の基：
【００２０】
【化６】
または
【００２１】
【化７】
によりＸとそれぞれ結合する。例えば、Ｚは、
【００２２】
【化８】
であり、上記式中、Ｒ１は、
【００２３】
【化９】
または
【００２４】
【化１０】
であり、Ｒ２は水素、メチル基、エチル基またはプロピル基である。
【００２５】
また、Ｚは、例えば、下記の末端基：
【００２６】
【化１１】
または
【００２７】
【化１２】
【００２８】
を有するエチレンジニトリロ四酢酸（ＥＤＴＡ）の残基またはエチレンジイミノジブタン酸（ＥＤＢＡ）の残基を含む。
【００２９】
Ｌは金属カチオンまたは被分析物に特異な部分である。ｉは１より大きい整数であり、ｎ−１に等しいか、あるいは、ｎ−１よりも小さい。
【００３０】
上記実施態様の磁気共鳴イメージング造影剤に含まれる高分子において、Ｐはエチレングリコールおよびその誘導体の従来公知の結合セグメントとすることができ、好ましくはポリエチレングリコールの高分子セグメントである。ある実施態様では、ＤはＰおよび複数のＺと結合可能なｎ個の酸素残基を有する炭素数３〜３０の樹枝状部分である。好ましくは、Ｄは２，２−ジヒドロキシメチルプロパン酸またはその誘導体の残基、例えば、
【００３１】
【化１３】
【００３２】
である。さらに、Ｄは層を有するデンドリマー部分とすることができ、その層数は特に限定されるものではないが、好ましくは２〜３層である。Ｄは、例えば、
【００３３】
【化１４】
または
【００３４】
【化１５】
である。
【００３５】
ある実施態様では、金属カチオンは、高感度および高精度な磁気共鳴イメージング造影剤として、生理的な代謝に参加することができ、例えば、Ｇｄ３＋などである。ある実施態様によれば、被分析物に特異な部分は、特定の標的と特異的に反応する分子部分、例えば、葉酸基、グルコース基またはアミノ酸基である。ある実施態様では、Ｚは、例えば、エチレンジニトリロ四酢酸（ＥＤＴＡ）の残基またはエチレンジイミノジブタン酸（ＥＤＢＡ）の残基などのキレート剤とすることができる。さらに、Ｚは、
【００３６】
【化１６】
【００３７】
とすることができる。ここで、Ｚは１つの酸素原子によりＤと結合すると共に、残りの酸素原子によりＬと結合する。
【発明の効果】
【００３８】
本発明の樹枝状高分子によれば、従来の造影剤の欠点を回避でき、優れた磁気共鳴イメージング造影剤を提供できる。さらに、本発明の樹枝状高分子は、剛性の構造を有しており、Ｇｄ３＋イオンのドーピングサイトがより多いこと、および、Ｂｚ−ＤＴＰＡデンドリマーがより剛性な性質であることから、剛性の構造を有しない樹枝状高分子（ＺがＤＴＰＡ残基）に比べて、その緩和能がはるかに高い。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
以下の記載は、本発明を実施するための最良の形態である。この記載は本発明の主要な原理を説明することを目的としたものであり、限定の意味で解釈されるべきではない。
【００４０】
本発明は、樹枝状高分子およびこれを用いた磁気共鳴イメージング造影剤を提供する。本発明の磁気共鳴イメージング造影剤を用いれば、人体の疾患部位を高感度に認識することができる。以下では、本発明を特定の実施例により説明するが、本明細書に添付された特許請求の範囲により定義される本発明の原理は、当然のことながら、本明細書で説明される本発明の特定の実施例以外にも適用することができる。さらに、本発明を説明するにあたって、本発明の発明的要素が不明瞭なものとならないように、ある種の詳細は省略している。省略した詳細は、当業者の知識の範囲内である。
【実施例】
【００４１】
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記の実施例により制限を受けるものではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。
【００４２】
≪実施例１≫
剛性リンカーを有する金属カチオンＧｄ３＋含有樹枝状高分子（Ａ）の製造
高分子（Ａ）の製造法は、以下に示すとおりである。
【００４３】
【化１７】
【００４４】
【化１８】
【００４５】
【化１９】
【００４６】
【化２０】
【００４７】
ＰＥＧ−ｂｉｓ−[Ｇ１]−(ＯＨ)４（２．００ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．０２０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を７５ｍＬのジクロロメタンに溶解してから、無水コハク酸（０．３７ｇ、３．７ｍｍｏｌ)を加えた。その反応混合物を一晩攪拌し、ジエチルエーテル（２Ｌ）中に沈殿させた。分離した白色の沈殿を濾過し、真空下で乾燥させて、化合物（１）（ＰＥＧ−ｂｉｓ−[Ｇ１]−(ＯＳＡ)４）を収率９１％で得た。化合物（１）の測定した物性値を以下に示す。
【００４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．２０（ｓ，６），２．６１（ｓ，１６），３．６８（ｂｓ），４．２８（ｔ，４）。
【００４９】
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中における化合物（１）（０．９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（０．１２ｇ、０．７７ｍｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）（０．０８９ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．０９５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１〜２時間攪拌した。次いで、１０ｍＬのＤＭＳＯに溶解した２−（４−アミノベンジル）ジエチレントリアミン五酢酸（０．３８７ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、激しく攪拌しながら滴下して加えた。そして、４８時間攪拌を続けた後、その反応混合物を脱イオン水に対して約３日間透析した。次いで、透析した試料を凍結乾燥させて、化合物（２）（ＰＥＧ−ｂｉｓ−［Ｇ１］−（ＳＡ−ＮＨ−Ｂｚ−ＤＴＰＡ）４）を収率６１％で得た。化合物（２）の測定した物性値を以下に示す。
【００５０】
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３９５，２８１１，１７３２，１６４３，１１０８。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．１５，１．１９（２ｓ，６），２．４４（ｓ，１６），３．６８（ｂｓ），４．１３（ｔ，４），６．４７（ｄ，８），６．８４（ｄ，８）。
【００５１】
水中における化合物（２）に化学量論量のＧｄＣｌ３・６Ｈ２Ｏを加えることにより、剛性リンカーを有する金属カチオンＧｄ３＋含有高分子（Ａ）を製造した。その溶液を室温で４時間激しく攪拌した。ｐＨは、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で６．０〜６．５に維持した。そして、反応の進行をＦＴＩＲで追跡した。ｐＨ５．８（酢酸緩衝液）でキシレノールオレンジ指示薬を用いて、遊離ガドリニウムイオンの消失を確かめてから、その錯体を０．４５μｍのフィルターで濾過し、凍結乾燥させた。
【００５２】
≪実施例２≫
剛性リンカーを有する金属カチオンＧｄ３＋含有樹枝状高分子（Ｂ）の製造
高分子（Ｂ）の製造法は、以下に示すとおりである。
【００５３】
【化２１】
【００５４】
【化２２】
【００５５】
【化２３】
【００５６】
【化２４】
【００５７】
【化２５】
【００５８】
【化２６】
【００５９】
【化２７】
【００６０】
ＰＥＧ−ｂｉｓ−［Ｇ２］−（ＯＨ）８（２．００ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．０２０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を７５ｍＬのジクロロメタンに溶解してから、無水コハク酸（０．３７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を一晩攪拌し、ジエチルエーテル（２Ｌ）中に沈殿させた。分離した白色の沈殿を濾過し、真空下で乾燥させた、化合物（３）（ＰＥＧ−ｂｉｓ−［Ｇ２］−（ＯＳＡ）８）を得た。化合物（３）の測定した物性値を以下に示す。
【００６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．１５（ｓ，１２），１．２０（ｓ，６），２．５８（２ｓ，３２），３．４４（ｍ，８），３．６１（ｂｓ），３．８０（ｔ），４．２０（ｍ）。
【００６２】
一般的な手法により、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中における化合物（３）（０．２ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（０．０５４ｇ、０．３５ｍｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）（０．０３６６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ)および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．０３９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物と、１０ｍＬのＤＭＳＯに溶解した２−（４−アミノベンジル）ジエチレントリアミン五酢酸（０．１７３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液とから、化合物（４）（ＰＥＧ−ｂｉｓ−［Ｇ２］−（ＳＡ−ＮＨ−Ｂｚ−ＤＴＰＡ）８）を収率５５％で合成した。化合物（４）の測定した物性値を以下に示す。
【００６３】
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４１６，２８７４，１７３８，１６４４，１１１０。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９５（ｓ，１２），１．１３（ｓ，６），２．４４（２ｓ，３２），３．０５（ｍ，８），３．４９（ｂｓ），４．１６（ｍ），６．９９（ｄ），７．５６（ｄ）。
【００６４】
水中における化合物（４）に化学量論量のＧｄＣｌ３・６Ｈ２Ｏを加えることにより、剛性リンカーを有する金属カチオンＧｄ３＋含有高分子（Ｂ）を製造した。その溶液を室温で４時間激しく攪拌した。ｐＨは、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で６．０〜６．５に維持した。そして、反応の進行をＦＴＩＲで追跡した。ｐＨ５．８（酢酸緩衝液）でキシレノールオレンジ指示薬を用いて、遊離ガドリニウムイオンの消失を確かめてから、その錯体を０．４５μｍのフィルターで濾過し、凍結乾燥させた。
【００６５】
≪実施例３≫
剛性リンカーを有する金属カチオンＧｄ３＋含有樹枝状高分子（Ｃ）の製造
高分子（Ｃ）の製造法は、以下に示すとおりである。
【００６６】
【化２８】
【００６７】
【化２９】
【００６８】
【化３０】
【００６９】
【化３１】
【００７０】
【化３２】
【００７１】
【化３３】
【００７２】
ＰＥＧ−ｂｉｓ−［Ｇ３］−（ＯＨ）１６（２．００ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．１７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を７５ｍＬのジクロロメタンに溶解してから、無水コハク酸（０．６３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を一晩攪拌し、ジエチルエーテル（２Ｌ）中に沈殿させた。分離した白色の沈殿を濾過し、真空下で乾燥させて、化合物（５）（ＰＥＧ−ｂｉｓ−［Ｇ３］−（ＯＳＡ）１６）を得た。化合物（５）の測定した物性値を以下に示す。
【００７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１９（ｍ，４２），２．５７（ｓ，６４），３．４７（ｔ），３．６３（ｂｓ），３．８０（ｍ），４．２１（ｍ）。
【００７４】
一般的な手法により、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中における化合物（５）（０．２ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（０．０７７ｇ、０．４９ｍｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）（０．０５６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．０５９ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物と、１０ｍＬのＤＭＳＯに溶解した２−（４−アミノベンジル）ジエチレントリアミン五酢酸（０．２４２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）とから、化合物（６）（ＰＥＧ−ｂｉｓ−［Ｇ３］−（ＳＡ−ＮＨ−Ｂｚ−ＤＴＰＡ）１６）を収率５１％で合成した。化合物（６）の測定した物性値を以下に示す。
【００７５】
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４４８，２９１６，１７３６，１６４８，１１１４。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９４，１．１２（２ｓ，４２），２．３８（ｓ，６４），３．０５（ｔ），３．４９（ｂｓ），４．１３（ｍ），７．１０（ｄ），７．５７（ｄ）。
【００７６】
水中における化合物（６）に化学量論量のＧｄＣｌ３・６Ｈ２Ｏを加えることにより、剛性リンカーを有する金属カチオンＧｄ３＋含有高分子（Ｃ）を製造した。その溶液を室温で４時間激しく攪拌した。ｐＨは、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で６．０〜６．５に維持した。そして、反応の進行をＦＴＩＲで追跡した。ｐＨ５．８（酢酸緩衝液）でキシレノールオレンジ指示薬を用いて、遊離ガドリニウムイオンの消失を確かめてから、その錯体を０．４５μｍのフィルターで濾過し、凍結乾燥させた。
【００７７】
≪Ｔ１緩和の測定≫
ＮＭＲ分光計（２０ＭＨｚ）を用いて、反転回復（ＩＲ）の標準パルスプログラムにより、水の緩和速度を変動させる能力について、剛性リンカーを有する金属カチオンＧｄ３＋含有のガドリニウム担体樹枝状高分子（Ａ）〜（Ｃ）を評価した。剛性の構造を有する樹枝状高分子（Ａ）〜（Ｃ）（ＰＥＧ−コアデンドリマー）（Ｚが下記の基：
【００７８】
【化３４】
【００７９】
を有するＤＴＰＡ残基である）全てを、水中の初期濃度１ｍｍｏｌで分析し、米国特許出願公開第２００７／０１５４３９０号明細書に開示の剛性の構造を有しないＰＥＧ−コアデンドリマー（Ｚが下記の基：
【００８０】
【化３５】
または
【００８１】
【化３６】
を有しないＤＴＰＡ残基である）と比較した。その結果を表１に示す。
【００８２】
【表１】
Ｇｄ−ＰＥＧ−Ｇ１−（ＯＤＴＰＡ）４：
【００８３】
【化３７】
Ｇｄ−ＰＥＧ−Ｇ２−（ＯＤＴＰＡ）８：
【００８４】
【化３８】
Ｇｄ−ＰＥＧ−Ｇ３−（ＯＤＴＰＡ）１６：
【００８５】
【化３９】
【００８６】
注目すべきは、本発明の提供する樹枝状高分子が期待数の金属カチオンを有するという点である（例えば、実施例２の期待数は８、実施例３の期待数は１６である）。しかし、立体効果と化学合成に起因する不確定要素とにより、実際の金属カチオン平均数は、期待数よりも小さいのが通常である（例えば、実施例２の実際の平均数は６．０であり、実施例３の実際の平均数は１１．７である）。実際の金属カチオン数が異なる樹枝状高分子は、様々な実際の化学構造を有するので、一般に、期待数の金属カチオンを有する化学構造は、（同じ合成法により製造された）実際の数の金属カチオンを有する考え得る全ての樹枝状高分子を表すものとして用いられる。
【００８７】
したがって、水プロトンの緩和の結果は、実施例１〜３に示した高分子（Ａ）〜（Ｃ）が造影剤として機能する性質を本来的に備えることを示した。第２および第３世代の樹枝状高分子（Ｂ）および（Ｃ）は、第１世代の樹枝状高分子（Ａ）よりも高い緩和能の値を示した。さらに、剛性の構造（下記の基：
【００８８】
【化４０】
【００８９】
を有するＤＴＰＡ残基）を有する本発明の樹枝状高分子は、Ｇｄ３＋イオンのドーピング部位がより多いこと、および、Ｂｚ−ＤＴＰＡデンドリマーがより剛性な性質であることから、剛性の構造を有しない樹枝状高分子（ＺがＤＴＰＡ残基）に比べて、その緩和能がはるかに高いことがわかった。
【００９０】
本発明のある技術的特徴は、複数の常磁性ガドリニウムイオンまたは被分析物に特異な部分を担持する多重樹枝状高分子担体を提供することにある。本発明の樹枝状高分子は、等比級数的に拡大するユニークな能力を有するので、１単位あたりの分子造影剤の信号強度が大幅に高くなる。また、本発明の別の技術的特徴は、剛性リンカー（例えば、下記の基：
【００９１】
【化４１】
【００９２】
を有するＤＴＰＡ残基）を化学分子設計により樹枝状高分子に導入することにある。表１に示すように、磁気共鳴イメージング造影剤の緩和能は、その剛性に比例している。剛性構造を有する磁気共鳴イメージング造影剤は、優れた緩和能を示すので、血管内皮細胞を容易に透過することや人体に代謝されやすいという欠点を回避することができる。
【００９３】
以上、実施例を挙げて、本発明を説明したが、本発明はこれらの実施例に限定されないと解されるべきである。むしろ、本発明は、当業者に明らかであるように、様々な変更や類似したアレンジを包含することを意図している。それゆえ、添付された特許請求の範囲は、かかる変更および類似したアレンジが全て包含されるように、最も広い意味に解釈されるべきである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）で示される構造を有する樹枝状高分子。
【化１】
一般式（Ｉ）
［式中、Ｐは
【化２】
であり、ｌは１以上の整数である；ｊは２以上の整数である；
Ｄは、それぞれ独立して、ｎ個の酸素残基を有する炭素数３〜３０の樹枝状部分を含み、ｎは３以上の整数である；Ｄは前記酸素残基によりＰおよびＸとそれぞれ結合する；
Ｘは二官能性を有する炭素数３〜３０の部分である；
Ｚは、それぞれ独立して、複数の官能基を有する炭素数３〜２０の部分を含み、該官能基は、カルボニル基、カルボキシ基、アミン基、エステル基、アミド基またはキレート基よりなる群から選択される基である；Ｚは下記の基：
【化３】
または
【化４】
によりＸとそれぞれ結合する；
Ｌは金属カチオンである；
ｉは１より大きい整数である］
【請求項２】
Ｄが２，２−ジヒドロキシメチルプロパン酸またはその誘導体の残基である請求項１記載の樹枝状高分子。
【請求項３】
Ｄが
【化５】
であり、ｉが２である請求項２記載の樹枝状高分子。
【請求項４】
Ｄが
【化６】
であり、ｉが４である請求項２記載の樹枝状高分子。
【請求項５】
Ｄが
【化７】
であり、ｉが８である請求項２記載の樹枝状高分子。
【請求項６】
ＬがＧｄ３＋である請求項１〜５のいずれか１項記載の樹枝状高分子。
【請求項７】
Ｚが金属キレート基である請求項１〜６のいずれか１項記載の樹枝状高分子。
【請求項８】
Ｚが下記の末端基
【化８】
または
【化９】
を有するエチレンジニトリロ四酢酸（ＥＤＴＡ）の残基またはエチレンジイミノジブタン酸（ＥＤＢＡ）の残基である請求項７記載の樹枝状高分子。
【請求項９】
Ｚが
【化１０】
であり、Ｒ１が
【化１１】
または
【化１２】
であり、Ｒ２が水素、メチル基、エチル基またはプロピル基である請求項１〜８のいずれか１項記載の樹枝状高分子。
【請求項１０】
Ｘが
【化１３】
である請求項１〜９のいずれか１項記載の樹枝状高分子。
【請求項１１】
磁気共鳴イメージング造影剤となる請求項１〜１０のいずれか１項記載の樹枝状高分子。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項記載の樹枝状高分子を含む磁気共鳴イメージング造影剤。
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）で示される構造を有する樹枝状高分子。
【化１】
一般式（Ｉ）
［式中、Ｐは
【化２】
であり、ｌは１以上の整数である；ｊは２以上の整数である；
Ｄは、それぞれ独立して、ｎ個の酸素残基を有する炭素数３〜３０の樹枝状部分を含み、ｎは３以上の整数である；Ｄは前記酸素残基によりＰおよびＸとそれぞれ結合する；
Ｘは二官能性を有する炭素数３〜３０の部分である；
Ｚは、それぞれ独立して、複数の官能基を有する炭素数３〜２０の部分を含み、該官能基は、カルボニル基、カルボキシ基、アミン基、エステル基、アミド基またはキレート基よりなる群から選択される基である；Ｚは下記の基：
【化３】
または
【化４】
によりＸとそれぞれ結合する；
Ｌは金属カチオンである；
ｉは１より大きい整数である］
【請求項２】
Ｄが２，２−ジヒドロキシメチルプロパン酸またはその誘導体の残基である請求項１記載の樹枝状高分子。
【請求項３】
Ｄが
【化５】
であり、ｉが２である請求項２記載の樹枝状高分子。
【請求項４】
Ｄが
【化６】
であり、ｉが４である請求項２記載の樹枝状高分子。
【請求項５】
Ｄが
【化７】
であり、ｉが８である請求項２記載の樹枝状高分子。
【請求項６】
ＬがＧｄ３＋である請求項１〜５のいずれか１項記載の樹枝状高分子。
【請求項７】
Ｚが金属キレート基である請求項１〜６のいずれか１項記載の樹枝状高分子。
【請求項８】
Ｚが下記の末端基
【化８】
または
【化９】
を有するエチレンジニトリロ四酢酸（ＥＤＴＡ）の残基またはエチレンジイミノジブタン酸（ＥＤＢＡ）の残基である請求項７記載の樹枝状高分子。
【請求項９】
Ｚが
【化１０】
であり、Ｒ１が
【化１１】
または
【化１２】
であり、Ｒ２が水素、メチル基、エチル基またはプロピル基である請求項１〜８のいずれか１項記載の樹枝状高分子。
【請求項１０】
Ｘが
【化１３】
である請求項１〜９のいずれか１項記載の樹枝状高分子。
【請求項１１】
磁気共鳴イメージング造影剤となる請求項１〜１０のいずれか１項記載の樹枝状高分子。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項記載の樹枝状高分子を含む磁気共鳴イメージング造影剤。
【公開番号】特開２００９−１６１７５４（Ｐ２００９−１６１７５４Ａ）
【公開日】平成２１年７月２３日（２００９．７．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−３２２３１２（Ｐ２００８−３２２３１２）
【出願日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【出願人】（３９００２３５８２）財団法人工業技術研究院 (524)
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＤＵＳＴＲＩＡＬ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ
【住所又は居所原語表記】１９５ Ｃｈｕｎｇ Ｈｓｉｎｇ Ｒｄ．，Ｓｅｃ．４，Ｃｈｕｔｕｎｇ，Ｈｓｉｎ−Ｃｈｕ，Ｔａｉｗａｎ Ｒ．Ｏ．Ｃ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年７月２３日（２００９．７．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【出願人】（３９００２３５８２）財団法人工業技術研究院 (524)
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＤＵＳＴＲＩＡＬ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ
【住所又は居所原語表記】１９５ Ｃｈｕｎｇ Ｈｓｉｎｇ Ｒｄ．，Ｓｅｃ．４，Ｃｈｕｔｕｎｇ，Ｈｓｉｎ−Ｃｈｕ，Ｔａｉｗａｎ Ｒ．Ｏ．Ｃ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]