正常な腎機能又は腎機能障害を持つ心不全患者を治療するための塩酸バンコマイシンを有効成分とするグリコペプチド系抗生物質製剤
【課題】腎機能障害の程度に応じて算出された投与量や投与間隔の予測値と実測値との間に生じたずれを補正し、適切な治療を可能にする、塩酸バンコマイシンを有効成分とするグリコペプチド系抗生物質製剤を提供する。
【解決手段】クレアチニンクリアランスＣｃｒが５０（ｍＬ／分）以上であって、体重Ｘ（ｋｇ）の正常な腎機能又は腎機能障害を持つ心不全患者に対し、特定の数式から算出された投与量Ｙ１（ｍｇ／ｋｇ）を初回に投与し、次いで特定の数式から算出された投与量Ｙ２（ｍｇ／ｋｇ）を、特定の数式から算出された投与間隔Ｚ（時間）で投与する、前記正常な腎機能又は腎機能障害を持つ心不全患者を治療するための、塩酸バンコマイシンを有効成分とするグリコペプチド系抗生物質製剤である。
【解決手段】クレアチニンクリアランスＣｃｒが５０（ｍＬ／分）以上であって、体重Ｘ（ｋｇ）の正常な腎機能又は腎機能障害を持つ心不全患者に対し、特定の数式から算出された投与量Ｙ１（ｍｇ／ｋｇ）を初回に投与し、次いで特定の数式から算出された投与量Ｙ２（ｍｇ／ｋｇ）を、特定の数式から算出された投与間隔Ｚ（時間）で投与する、前記正常な腎機能又は腎機能障害を持つ心不全患者を治療するための、塩酸バンコマイシンを有効成分とするグリコペプチド系抗生物質製剤である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、正常な腎機能又は腎機能障害を持つ心不全患者を治療するための、塩酸バンコマイシンを有効成分とするグリコペプチド系抗生物質製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
塩酸バンコマイシンとはグリコペブチド系抗生物質であり、細菌の細胞壁合成阻害作用により殺菌的に作用するので、多剤耐性のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭｅｔｈＩｃＩｌｌＩｎ−ＲｅｓＩｓｔａｎｔ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ Ａｕｒｅｕｓ、以下「ＭＲＳＡ」という。）やペニシリン耐性肺炎球菌（ＰｅｎＩｃＩｌｌＩｎ−ＲｅｓＩｓｔａｎｔ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ＰｎｅｕｍｏｎＩａｅ、以下「ＰＲＳＰ」という。）等に対して有効な薬剤であることが知られており、これらの細菌による感染性適応症の治療に汎用されている。
【０００３】
塩酸バンコマイシンには、内服用の塩酸バンコマイシン散と点滴静注用の塩酸バンコマイシン注とがあり、これらの用法や用量は、企業の添付文書や過去の原著論文等を参考に設定されている。塩酸バンコマイシンは腎排泄型薬剤であり、有効血中濃度域と中毒域が近いので、特に腎機能障害患者への投与は、腎機能障害の程度に応じた投与量や投与間隔の調節が必要である。血清クレアチニンからコッククロフト・ゴールト（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ）式（例えば、非特許文献１参照）を用いて算出されるクレアチニンクリアランスは、通常、腎機能評価の指標として用いられ、投与量を修正するための目安となっているが（例えば、非特許文献２参照）、腎機能障害の程度によっては、異なる薬物動態パラメータから投与量や投与間隔の調節が必要とされている（例えば、非特許文献３，４参照）。
【非特許文献１】Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ ＤＷ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｐｈｒｏｎ， １６， ３１(１９７６)
【非特許文献２】ＭｏｅｌｌｅｒＩｎｇ Ｒ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．， ９４， ３４３(１９８１)
【非特許文献３】竹中皇 ほか， Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， ４１， １０７９(１９９３)
【非特許文献４】Ｍａｔｚｋｅ ＧＲ ｅｔ ａｌ．， ＡｎｔＩｍＩｃｒｏｂ， Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ， ２５（４）， ４３３（１９８４）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、腎機能障害の程度に応じて算出された投与量や投与間隔の予測値と、実測値との間に大幅なずれが生じる場合があり、これが原因で適切な治療がなされないという問題が生じていた。
【０００５】
従って、本発明の目的は、腎機能障害の程度に応じて算出された投与量や投与間隔の予測値と実測値との間に生じたずれを補正し、適切な治療を可能にする、塩酸バンコマイシンを有効成分とするグリコペプチド系抗生物質製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本願発明者は、斯かる従来技術の問題点に鑑み、上記の予測値と実測値との間に生じたずれの原因について鋭意研究を重ねた結果、当該原因が心機能障害であることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
（１）すなわち、本発明は、クレアチニンクリアランスＣｃｒが５０（ｍＬ／分）以上であって、体重Ｘ（ｋｇ）の正常な腎機能又は腎機能障害を持つ心不全患者に対し、数式（Ｉ）
【数１】
から算出された投与量Ｙ１（ｍｇ／回）を初回に投与し、次いで数式（ＩＩ）
【数２】
から算出された投与量Ｙ２（ｍｇ／回）を、数式（ＩＩＩ）
【数３】
から算出された投与間隔Ｚ（時間）で投与することを特徴とする、前記正常な腎機能又は腎機能障害を持つ心不全患者を治療するための、塩酸バンコマイシンを有効成分とするグリコペプチド系抗生物質製剤である。
【０００８】
（２）また、本発明は、クレアチニンクリアランスが５０ｍＬ／分以上７０ｍＬ／分未満の腎機能障害を持つ心不全患者に対し、初回投与量として２０．０ｍｇ／ｋｇ〜４１．７ｍｇ／ｋｇ投与し、次いで維持投与量として１回あたり１４．３ｍｇ／ｋｇ〜２９．８ｍｇ／ｋｇを、２１．５時間〜２８．０時間の間隔で投与することを特徴とする、前記腎機能障害を持つ心不全患者を治療するための、塩酸バンコマイシンを有効成分とするグリコペプチド系抗生物質製剤である。
【０００９】
（３）また、本発明は、前記初回投与量は２５．４ｍｇ／ｋｇ〜３６．３ｍｇ／ｋｇであり、前記維持投与量は１８．２ｍｇ／ｋｇ〜２５．９ｍｇ／ｋｇであることを特徴とする、（２）に記載のグリコペプチド系抗生物質製剤である。
【００１０】
（４）また、本発明は、クレアチニンクリアランスが７０ｍＬ／分以上の正常な腎機能を持つ心不全患者に対し、初回投与量として２０．０ｍｇ／ｋｇ〜４１．７ｍｇ／ｋｇ投与し、次いで維持投与量として１回あたり１４．３ｍｇ／ｋｇ〜２９．８ｍｇ／ｋｇを、２１．５時間以下の間隔で投与することを特徴とする、前記正常な腎機能を持つ心不全患者を治療するための、塩酸バンコマイシンを有効成分とするグリコペプチド系抗生物質製剤である。
【００１１】
（５）また、本発明は、前記初回投与量は２５．４ｍｇ／ｋｇ〜３６．３ｍｇ／ｋｇであり、前記維持投与量は１８．２ｍｇ／ｋｇ〜２５．９ｍｇ／ｋｇであることを特徴とする、（４）に記載のグリコペプチド系抗生物質製剤である。
【００１２】
（６）また、本発明は、注射剤であることを特徴とする、（１）〜（５）の何れか１項に記載のグリコペプチド系抗生物質製剤である。
【００１３】
（７）本発明は、また、前記注射剤は、静脈内注射剤、点滴静脈内注射剤であることを特徴とする、（６）に記載のグリコペプチド系抗生物質製剤である。
【００１４】
（８）また、本発明は、塩酸バンコマイシンに感性のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌又はペニシリン耐性肺炎球菌に起因する感染症の治療剤であることを特徴とする、（１）〜（７）の何れか１項に記載のグリコペプチド系抗生物質製剤である。
【００１５】
（９）また、本発明は、前記塩酸バンコマイシンに感性のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌に起因する感染症は、敗血症、感染性心内膜炎、外傷、熱傷及び手術創の表在性二次感染、骨髄炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、腹膜炎並びに化膿性髄膜炎からなる群より選択されるうちの少なくとも１つであることを特徴とする、（８）に記載のグリコペプチド系抗生物質製剤である。
【００１６】
（１０）さらに、本発明は、前記塩酸バンコマイシンに感性のペニシリン耐性肺炎球菌に起因する感染症は、敗血症、肺炎又は化膿性髄膜炎のうちの少なくとも１つであることを特徴とする、（８）に記載のグリコペプチド系抗生物質製剤である。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、正常な腎機能又は腎機能障害を持つ心不全患者に対し、クレアチニンクリアランスに応じて適切な投与量及び投与間隔を算出することができる。従って、正常な腎機能又は腎機能障害を持つ心不全患者に対し、適切な治療を可能にするグリコペプチド系抗生物質製剤を製造することができ、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌及びペニシリン耐性肺炎球菌に起因する感染症の治療剤として用いることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、本発明の実施の形態を、表１に示す患者群を例に挙げて説明する。なお、本実施形態においては、これに限定されるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲内において種々変更を加え得ることは勿論である。
【表１】
【００１９】
まず、表１に示す患者群に対し、（Ａ）身体検査、（Ｂ）エックス線、心エコー若しくは放射性核種心室造影による肺うっ血、末梢の浮腫、左心室拡張若しくは機能不全症状が伴う徴候的な運動不耐又は呼吸不全の経歴調査を行い、検査（Ａ）及び調査（Ｂ）の結果を用いて心不全の有無によって患者群の分別を行った。これにより、表１に示すとおり、正常な腎機能又は腎機能障害を持つ患者を、心不全患者７６名（うち、男性５７名、女性１９名）と、非心不全患者４０名(うち、男性３２名、女性８名)とに分別できた。
【００２０】
次に、表１の心不全患者群に対し、表２に示す薬物動態パラメータの算出を行った。なお、表２中の各薬物動態パラメータ値として、表１の心不全患者群の平均値を記載した。
【表２】
【００２１】
まず、所定量の塩酸バンコマイシンを点滴静注で所定時間投与し、その後、既知の方法で対象患者から必要量の採血を行い、投与後１時間経過後の血中濃度である最高血中濃度（Ｃｍａｘ、μｇ／ｍＬ、以下「ピーク値」という。）及び最低血中濃度（ＣｍＩｎ、μｇ／ｍＬ、以下「トラフ値」という。）を測定した。
【００２２】
次に、これらの血中濃度を用いて１−コンパートメントモデル解析を行った。ここで、コンパートメントモデル解析とは、生体の各臓器をまとめて１つの箱と考えて解析する方法であり、生体全体を１つの箱にまとめて解析できる場合を、１−コンパートメントモデルという。本実施例においては、単位時間あたりの血中薬物濃度Ｃｐ（μｇ／ｍＬ）を、式（ＩＶ）によって表し、初期投与量（ｍｇ／ｋｇ）をｘ０、生体内薬物分布の程度を表す仮想上の容積である見かけの分布容積（Ｖｃ，Ｌ／ｋｇ）をＶｄ、単位時間あたりの薬物消失の程度を表す比例定数である消失速度定数をｋで示した。
【数４】
【００２３】
本実施形態においては、上記のピーク値及びトラフ値を用いた線形回帰から、回帰係（式（ＩＶ）の傾き）求め、消失速度定数を算出し、次いで式（Ｖ）を用いて各患者の消失半減期（ｔ１／２，時間）を算出した。
【数５】
【００２４】
次に、上記の初期投与量、ピーク値及びトラフ値を用い、式（ＶＩ）から見かけの分布容積を算出した。
【数６】
【００２５】
さらに、上記の消失速度定数及び見かけの分布容積を用い、式（ＶＩＩ）からバンコマイシンクリアランス（Ｃｖ，Ｌ／時間／ｋｇ）を算出した。
【数７】
【００２６】
次に、表１の心不全患者群に対し、既知の方法によって血清クレアチニン濃度Ｓ（ｍｇ／ｄＬ）を測定し、さらに、体重Ｘ(ｋｇ)を測定し、これらの実測値と心不全群の年齢Ａ（歳）とを用いて、クレアチニンクリアランスＣｃｒ（ｍＬ／分）を算出した。ここで、クレアチニンクリアランスとは、クレアチニンを尿中に排出する効率であり、腎機能の指標として用いられているものである。一般的には、蓄尿せずにクレアチニンクリアランスを推定可能な、式（ＶＩＩＩ）で示されるコッククロフト・ゴールト（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ）式より算出する。
【数８】
【００２７】
なお、男性の血清クレアチニン濃度が０．８ｍｇ／ｄＬ未満の場合は０．８の値を、女性の血清クレアチニン濃度が０．６ｍｇ／ｄＬ未満の場合、０．６の値を、その他の場合は測定した血清クレアチニン濃度の値をそのまま使用し、また、女性の場合は、算出したクレアチニンクリアランス値を０．８５倍して用いる。なお、ＢＭＩ（Ｂｏｄｙ Ｍａｓｓ Ｉｎｄｅｘ）が２５以上の肥満人の場合は、ＢＭＩを２２とした理想体重、すなわち、ＢＭＩ２２に身長（ｍ）の二乗を乗じた値を用いて、クレアチニンクリアランス値を算出する。
【００２８】
本実施例においては、表１に示す心不全群の血中濃度１６２点を測定し、これからクレアチニンクリアランスを算出した。なお、表２では、対象患者群を腎機能の程度、すなわちクレアチニンクリアランス値によって分類した。
【００２９】
次に、算出した薬物動態パラメータを用い、表１の心不全群及び非心不全群の腎機能による、消失半減期及びバンコマイシンクリアランスの比較解析を行った。これは、クレアチニンクリアランスが腎機能の指標であることから、これと、他の薬物動態パラメータとの比較により、心不全の有無に起因して変動するか否かを判断するものである。
【００３０】
本実施例においては、クレアチニンクリアランスと、消失半減期（対数値）又はバンコマイシンクリアランスとを分布させ、これらの相関関係を調べた。その相関図を図１及び図２に示した。これらにより、心不全群が非心不全群に対し、薬物消失時間が長く、バンコマイシンクリアランスが小さいことがわかった。従って、消失半減期及びバンコマイシンクリアランスは、心不全の有無に起因して変動することが示唆された。
【００３１】
そこで、検証のために共分散分析により、心不全の有無と消失半減期（対数値）との解析を行い、両パラメータの関係を調べた結果を図３に示した。これにより、クレアチンクリアランス５０ｍＬ／分以上の腎機能障害患者に関しては、心不全の有無が、塩酸バンコマイシン濃度の消失速度に関与する有意な因子であることがわかった。
【００３２】
また、バンコマイシンクリアランスは、式（ＶＩＩ）に示すとおり見かけの分布容積に消失速度定数を乗じた値であり、上記と同様に検証を行ったところ、心不全の有無が、バンコマイシンクリアランスに関与する有意な因子であることがわかった。しかし、
クレアチニンクリアランスと、見かけの分布容積との解析を行い、両パラメータの関係を調べた結果を図４に示したが、これにより、見かけの分布容積は、クレアチニンクリアランスに依存しない、すなわち、塩酸バンコマイシンの投与量は、腎機能に依存しないので、一律に体重あたりで計算可能であることわかった。従って、式（ＶＩ）より、塩酸バンコマイシンの投与量は、見かけの分布容量にピーク値とトラフ値の差を乗じて算出することができることが示唆された。
【００３３】
ここで、ピーク値とトラフ値の有効域は、一般的に、ピーク値は、６０μｇ／ｍＬを超えないように２５μｇ／ｍＬ〜４０μｇ／ｍＬの範囲に、トラフ値は、２０μｇ／ｍＬを超えないように５μｇ／ｍＬ〜１５μｇ／ｍＬの範囲に入るよう、塩酸バンコマイシンの投与量をコントロールすることが推奨されている。よって、ピーク値の有効域の平均値（３５μｇ／ｍＬ）に、各患者のバンコマイシンの投与量をピーク値とトラフ値の差で除した平均値を体重あたりに換算した０．８８１Ｌ／ｋｇに体重Ｘ（ｋｇ）を乗じ、初回投与量Ｙ１（ｍｇ／回）を、式（Ｉ）で表すことができることが示唆された。
【数９】
【００３４】
また、トラフ値の有効域の平均値（１０μｇ／ｍＬ）から、ピーク値の有効域の平均値（３５μｇ／ｍＬ）まで上昇させるための投与量として、ピーク値とトラフ値の有効域の差（２５μｇ／ｍＬ）に、初回投与量と同様の、各患者のバンコマイシンの投与量をピーク値とトラフ値の差で除した平均値を体重あたりに換算した０．８８１Ｌ／ｋｇに体重Ｘ（ｋｇ）を乗じ、維持投与量Ｙ２（ｍｇ／回）を、式（ＩＩ）で表すことができた。
【数１０】
【００３５】
なお、クレアチニンクリアランス値と同様、ＢＭＩ（Ｂｏｄｙ Ｍａｓｓ Ｉｎｄｅｘ）が２５以上の肥満人の場合は、ＢＭＩを２２とした理想体重、すなわち、ＢＭＩ２２に身長（ｍ）の二乗を乗じた値を用いて、上記初回投与量及び維持投与量を算出する。
【００３６】
上述したとおり、維持投与量を、トラフ値の有効域の平均値から、ピーク値の有効域の平均値まで上昇させるための投与量としたことから、初回投与量と維持投与量との投与間隔は、ピーク値の有効域の平均値（３５μｇ／ｍＬ）から、トラフ値の有効域の平均値（１０μｇ／ｍＬ）まで低下させるのに必要な時間であることが必要であることが示唆された。
【００３７】
また、上述したとおり、消失半減期は、塩酸バンコマイシン濃度の消失速度に関与する有意な因子であるので、クレアチニンクリアランスと、式（ＩＶ）の傾きと式（Ｖ）から算出した各患者の投与間隔Ｚ（時間）との相関分析を行い、その結果を表３及び図５に示した。これらにより、累乗型が最も高い相関を示していることがわかった。従って、塩酸バンコマイシンの投与間隔は腎機能に依存することが示唆された。
【表３】
【００３８】
以上、本実施形態においては、測定した対象患者の体重及び算出したクレアチニンクリアランスを用い、式（Ｉ）〜式（ＩＩＩ）から投与量Ｙ１、投与量Ｙ２及び投与間隔Ｚを決定することができた。
【００３９】
よって、本発明のグリコペプチド系抗生物質製剤の投与量は、通常、成人に対し、塩酸バンコマイシンの投与量換算で、初回投与量として２０．０ｍｇ／ｋｇ〜４１．７ｍｇ／ｋｇを、好ましくは２５．４ｍｇ／ｋｇ〜３６．３ｍｇ／ｋｇを投与し、次いで維持投与量として１回あたり１４．３ｍｇ／ｋｇ〜２９．８ｍｇ／ｋｇを、好ましくは１８．２ｍｇ／ｋｇ〜２５．９ｍｇ／ｋｇを、クレアチニンクリアランスが５０ｍＬ／分以上７０ｍＬ／分未満の場合は２１．５時間〜２８時間の、クレアチニンクリアランスが７０ｍＬ／分以上の場合は２１．５時間以下の間隔で非経口的に投与可能なことがわかった。
【００４０】
また、今回、心不全患者と非心不全患者の違いが検定で明確化しなかったが、クレアチニンクリアランスが３０ｍＬ／分以上５０ｍＬ／分未満の腎機能障害を持つ心不全患者に対し、初回投与量として２０．０ｍｇ／ｋｇ〜４１．７ｍｇ／ｋｇ投与し、次いで維持投与量として１回あたり１４．３ｍｇ／ｋｇ〜２９．８ｍｇ／ｋｇを、２７．０時間〜４１．０時間の間隔で、クレアチニンクリアランスが１５ｍＬ／分以上３０ｍＬ／分未満の腎機能障害を持つ心不全患者に対し、初回投与量として２０．０ｍｇ／ｋｇ〜４１．７ｍｇ／ｋｇ投与し、次いで維持投与量として１回あたり１４．３ｍｇ／ｋｇ〜２９．８ｍｇ／ｋｇを、４０．０時間〜６８．６時間の間隔で、クレアチニンクリアランスが１５ｍＬ／分未満の腎機能障害を持つ心不全患者に対し、初回投与量として２０．０ｍｇ／ｋｇ〜４１．７ｍｇ／ｋｇ投与し、次いで維持投与量として１回あたり１４．３ｍｇ／ｋｇ〜２９．８ｍｇ／ｋｇを、６８．５時間以上の間隔で、本発明のグリコペプチド系抗生物質製剤を、正常な腎機能又は腎機能障害を持つ心不全患者を治療するために投与することは差し支えない。
【００４１】
なお、患者、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢、性差、薬剤に対する感受性差等により、正確な投与量が医師の診断により決定されてもよい。
【００４２】
本発明のグリコペプチド系抗生物質製剤は、非経口等により患者に投与することができる。具体的には、注射剤（点滴用注射剤も含む。）等の非固形製剤として投与することができ、注射剤等の液状製剤を製造する場合は塩酸バンコマイシンに、必要に応じてｐＨ調整剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、抗酸化剤、保存剤等を添加し、常法により製造することができる。なお、上記非固形製剤は、必要に応じて凍結乾燥物にすることも可能であり、注射剤は静脈等内に投与することができ、その投与方法としては、静脈内注射、点滴静脈内注射等が挙げられる。ｐＨ調整剤としては、塩酸、水酸化ナトリウム、乳糖、乳酸、ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等が挙げられ、懸濁化剤としては、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等が挙げられ、溶解補助剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等が挙げられ、安定化剤としては、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、エーテル等が挙げられ、等張剤としては、塩化ナトリウム、ぶどう糖等が挙げられ、保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾール等が挙げられる。
【産業上の利用可能性】
【００４３】
本発明のグリコペプチド系抗生物質製剤は、細菌細胞壁ペプチドグリカンの合成を阻害し、さらに細菌の細胞膜の透過性に変化を与えてＲＮＡ合成を阻害して殺菌的抗菌作用を示すので、ＭＲＳＡ、ＰＲＳＰ等に起因する感染症、具体的には、非経口投与、例えば静脈内投与の場合、ＭＲＳＡに起因する感染症である、敗血症、感染性心内膜炎、外傷、熱傷及び手術創等の表在性二次感染、骨髄炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、腹膜炎、化膿性髄膜炎等の、ＰＲＳＰに起因する感染症である、敗血症、肺炎、化膿性髄膜炎等の予防及び治療に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】クレアチニンクリアランスと消失半減期（対数値）とを分布させた相関図である。
【図２】クレアチニンクリアランスとバンコマイシンクリアランスとを分布させた相関図である。
【図３】心不全の程度と消失半減期との関係を調べるために解析した結果を示すグラフである。
【図４】クレアチニンクリアランスと見かけの分布容積との関係を調べるために解析した結果を示すグラフである。
【図５】クレアチニンクリアランスと投与間隔との関係を調べるために解析した結果を示すグラフである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、正常な腎機能又は腎機能障害を持つ心不全患者を治療するための、塩酸バンコマイシンを有効成分とするグリコペプチド系抗生物質製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
塩酸バンコマイシンとはグリコペブチド系抗生物質であり、細菌の細胞壁合成阻害作用により殺菌的に作用するので、多剤耐性のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭｅｔｈＩｃＩｌｌＩｎ−ＲｅｓＩｓｔａｎｔ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ Ａｕｒｅｕｓ、以下「ＭＲＳＡ」という。）やペニシリン耐性肺炎球菌（ＰｅｎＩｃＩｌｌＩｎ−ＲｅｓＩｓｔａｎｔ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ＰｎｅｕｍｏｎＩａｅ、以下「ＰＲＳＰ」という。）等に対して有効な薬剤であることが知られており、これらの細菌による感染性適応症の治療に汎用されている。
【０００３】
塩酸バンコマイシンには、内服用の塩酸バンコマイシン散と点滴静注用の塩酸バンコマイシン注とがあり、これらの用法や用量は、企業の添付文書や過去の原著論文等を参考に設定されている。塩酸バンコマイシンは腎排泄型薬剤であり、有効血中濃度域と中毒域が近いので、特に腎機能障害患者への投与は、腎機能障害の程度に応じた投与量や投与間隔の調節が必要である。血清クレアチニンからコッククロフト・ゴールト（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ）式（例えば、非特許文献１参照）を用いて算出されるクレアチニンクリアランスは、通常、腎機能評価の指標として用いられ、投与量を修正するための目安となっているが（例えば、非特許文献２参照）、腎機能障害の程度によっては、異なる薬物動態パラメータから投与量や投与間隔の調節が必要とされている（例えば、非特許文献３，４参照）。
【非特許文献１】Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ ＤＷ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｐｈｒｏｎ， １６， ３１(１９７６)
【非特許文献２】ＭｏｅｌｌｅｒＩｎｇ Ｒ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．， ９４， ３４３(１９８１)
【非特許文献３】竹中皇 ほか， Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， ４１， １０７９(１９９３)
【非特許文献４】Ｍａｔｚｋｅ ＧＲ ｅｔ ａｌ．， ＡｎｔＩｍＩｃｒｏｂ， Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ， ２５（４）， ４３３（１９８４）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、腎機能障害の程度に応じて算出された投与量や投与間隔の予測値と、実測値との間に大幅なずれが生じる場合があり、これが原因で適切な治療がなされないという問題が生じていた。
【０００５】
従って、本発明の目的は、腎機能障害の程度に応じて算出された投与量や投与間隔の予測値と実測値との間に生じたずれを補正し、適切な治療を可能にする、塩酸バンコマイシンを有効成分とするグリコペプチド系抗生物質製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本願発明者は、斯かる従来技術の問題点に鑑み、上記の予測値と実測値との間に生じたずれの原因について鋭意研究を重ねた結果、当該原因が心機能障害であることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
（１）すなわち、本発明は、クレアチニンクリアランスＣｃｒが５０（ｍＬ／分）以上であって、体重Ｘ（ｋｇ）の正常な腎機能又は腎機能障害を持つ心不全患者に対し、数式（Ｉ）
【数１】
から算出された投与量Ｙ１（ｍｇ／回）を初回に投与し、次いで数式（ＩＩ）
【数２】
から算出された投与量Ｙ２（ｍｇ／回）を、数式（ＩＩＩ）
【数３】
から算出された投与間隔Ｚ（時間）で投与することを特徴とする、前記正常な腎機能又は腎機能障害を持つ心不全患者を治療するための、塩酸バンコマイシンを有効成分とするグリコペプチド系抗生物質製剤である。
【０００８】
（２）また、本発明は、クレアチニンクリアランスが５０ｍＬ／分以上７０ｍＬ／分未満の腎機能障害を持つ心不全患者に対し、初回投与量として２０．０ｍｇ／ｋｇ〜４１．７ｍｇ／ｋｇ投与し、次いで維持投与量として１回あたり１４．３ｍｇ／ｋｇ〜２９．８ｍｇ／ｋｇを、２１．５時間〜２８．０時間の間隔で投与することを特徴とする、前記腎機能障害を持つ心不全患者を治療するための、塩酸バンコマイシンを有効成分とするグリコペプチド系抗生物質製剤である。
【０００９】
（３）また、本発明は、前記初回投与量は２５．４ｍｇ／ｋｇ〜３６．３ｍｇ／ｋｇであり、前記維持投与量は１８．２ｍｇ／ｋｇ〜２５．９ｍｇ／ｋｇであることを特徴とする、（２）に記載のグリコペプチド系抗生物質製剤である。
【００１０】
（４）また、本発明は、クレアチニンクリアランスが７０ｍＬ／分以上の正常な腎機能を持つ心不全患者に対し、初回投与量として２０．０ｍｇ／ｋｇ〜４１．７ｍｇ／ｋｇ投与し、次いで維持投与量として１回あたり１４．３ｍｇ／ｋｇ〜２９．８ｍｇ／ｋｇを、２１．５時間以下の間隔で投与することを特徴とする、前記正常な腎機能を持つ心不全患者を治療するための、塩酸バンコマイシンを有効成分とするグリコペプチド系抗生物質製剤である。
【００１１】
（５）また、本発明は、前記初回投与量は２５．４ｍｇ／ｋｇ〜３６．３ｍｇ／ｋｇであり、前記維持投与量は１８．２ｍｇ／ｋｇ〜２５．９ｍｇ／ｋｇであることを特徴とする、（４）に記載のグリコペプチド系抗生物質製剤である。
【００１２】
（６）また、本発明は、注射剤であることを特徴とする、（１）〜（５）の何れか１項に記載のグリコペプチド系抗生物質製剤である。
【００１３】
（７）本発明は、また、前記注射剤は、静脈内注射剤、点滴静脈内注射剤であることを特徴とする、（６）に記載のグリコペプチド系抗生物質製剤である。
【００１４】
（８）また、本発明は、塩酸バンコマイシンに感性のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌又はペニシリン耐性肺炎球菌に起因する感染症の治療剤であることを特徴とする、（１）〜（７）の何れか１項に記載のグリコペプチド系抗生物質製剤である。
【００１５】
（９）また、本発明は、前記塩酸バンコマイシンに感性のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌に起因する感染症は、敗血症、感染性心内膜炎、外傷、熱傷及び手術創の表在性二次感染、骨髄炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、腹膜炎並びに化膿性髄膜炎からなる群より選択されるうちの少なくとも１つであることを特徴とする、（８）に記載のグリコペプチド系抗生物質製剤である。
【００１６】
（１０）さらに、本発明は、前記塩酸バンコマイシンに感性のペニシリン耐性肺炎球菌に起因する感染症は、敗血症、肺炎又は化膿性髄膜炎のうちの少なくとも１つであることを特徴とする、（８）に記載のグリコペプチド系抗生物質製剤である。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、正常な腎機能又は腎機能障害を持つ心不全患者に対し、クレアチニンクリアランスに応じて適切な投与量及び投与間隔を算出することができる。従って、正常な腎機能又は腎機能障害を持つ心不全患者に対し、適切な治療を可能にするグリコペプチド系抗生物質製剤を製造することができ、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌及びペニシリン耐性肺炎球菌に起因する感染症の治療剤として用いることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、本発明の実施の形態を、表１に示す患者群を例に挙げて説明する。なお、本実施形態においては、これに限定されるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲内において種々変更を加え得ることは勿論である。
【表１】
【００１９】
まず、表１に示す患者群に対し、（Ａ）身体検査、（Ｂ）エックス線、心エコー若しくは放射性核種心室造影による肺うっ血、末梢の浮腫、左心室拡張若しくは機能不全症状が伴う徴候的な運動不耐又は呼吸不全の経歴調査を行い、検査（Ａ）及び調査（Ｂ）の結果を用いて心不全の有無によって患者群の分別を行った。これにより、表１に示すとおり、正常な腎機能又は腎機能障害を持つ患者を、心不全患者７６名（うち、男性５７名、女性１９名）と、非心不全患者４０名(うち、男性３２名、女性８名)とに分別できた。
【００２０】
次に、表１の心不全患者群に対し、表２に示す薬物動態パラメータの算出を行った。なお、表２中の各薬物動態パラメータ値として、表１の心不全患者群の平均値を記載した。
【表２】
【００２１】
まず、所定量の塩酸バンコマイシンを点滴静注で所定時間投与し、その後、既知の方法で対象患者から必要量の採血を行い、投与後１時間経過後の血中濃度である最高血中濃度（Ｃｍａｘ、μｇ／ｍＬ、以下「ピーク値」という。）及び最低血中濃度（ＣｍＩｎ、μｇ／ｍＬ、以下「トラフ値」という。）を測定した。
【００２２】
次に、これらの血中濃度を用いて１−コンパートメントモデル解析を行った。ここで、コンパートメントモデル解析とは、生体の各臓器をまとめて１つの箱と考えて解析する方法であり、生体全体を１つの箱にまとめて解析できる場合を、１−コンパートメントモデルという。本実施例においては、単位時間あたりの血中薬物濃度Ｃｐ（μｇ／ｍＬ）を、式（ＩＶ）によって表し、初期投与量（ｍｇ／ｋｇ）をｘ０、生体内薬物分布の程度を表す仮想上の容積である見かけの分布容積（Ｖｃ，Ｌ／ｋｇ）をＶｄ、単位時間あたりの薬物消失の程度を表す比例定数である消失速度定数をｋで示した。
【数４】
【００２３】
本実施形態においては、上記のピーク値及びトラフ値を用いた線形回帰から、回帰係（式（ＩＶ）の傾き）求め、消失速度定数を算出し、次いで式（Ｖ）を用いて各患者の消失半減期（ｔ１／２，時間）を算出した。
【数５】
【００２４】
次に、上記の初期投与量、ピーク値及びトラフ値を用い、式（ＶＩ）から見かけの分布容積を算出した。
【数６】
【００２５】
さらに、上記の消失速度定数及び見かけの分布容積を用い、式（ＶＩＩ）からバンコマイシンクリアランス（Ｃｖ，Ｌ／時間／ｋｇ）を算出した。
【数７】
【００２６】
次に、表１の心不全患者群に対し、既知の方法によって血清クレアチニン濃度Ｓ（ｍｇ／ｄＬ）を測定し、さらに、体重Ｘ(ｋｇ)を測定し、これらの実測値と心不全群の年齢Ａ（歳）とを用いて、クレアチニンクリアランスＣｃｒ（ｍＬ／分）を算出した。ここで、クレアチニンクリアランスとは、クレアチニンを尿中に排出する効率であり、腎機能の指標として用いられているものである。一般的には、蓄尿せずにクレアチニンクリアランスを推定可能な、式（ＶＩＩＩ）で示されるコッククロフト・ゴールト（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ）式より算出する。
【数８】
【００２７】
なお、男性の血清クレアチニン濃度が０．８ｍｇ／ｄＬ未満の場合は０．８の値を、女性の血清クレアチニン濃度が０．６ｍｇ／ｄＬ未満の場合、０．６の値を、その他の場合は測定した血清クレアチニン濃度の値をそのまま使用し、また、女性の場合は、算出したクレアチニンクリアランス値を０．８５倍して用いる。なお、ＢＭＩ（Ｂｏｄｙ Ｍａｓｓ Ｉｎｄｅｘ）が２５以上の肥満人の場合は、ＢＭＩを２２とした理想体重、すなわち、ＢＭＩ２２に身長（ｍ）の二乗を乗じた値を用いて、クレアチニンクリアランス値を算出する。
【００２８】
本実施例においては、表１に示す心不全群の血中濃度１６２点を測定し、これからクレアチニンクリアランスを算出した。なお、表２では、対象患者群を腎機能の程度、すなわちクレアチニンクリアランス値によって分類した。
【００２９】
次に、算出した薬物動態パラメータを用い、表１の心不全群及び非心不全群の腎機能による、消失半減期及びバンコマイシンクリアランスの比較解析を行った。これは、クレアチニンクリアランスが腎機能の指標であることから、これと、他の薬物動態パラメータとの比較により、心不全の有無に起因して変動するか否かを判断するものである。
【００３０】
本実施例においては、クレアチニンクリアランスと、消失半減期（対数値）又はバンコマイシンクリアランスとを分布させ、これらの相関関係を調べた。その相関図を図１及び図２に示した。これらにより、心不全群が非心不全群に対し、薬物消失時間が長く、バンコマイシンクリアランスが小さいことがわかった。従って、消失半減期及びバンコマイシンクリアランスは、心不全の有無に起因して変動することが示唆された。
【００３１】
そこで、検証のために共分散分析により、心不全の有無と消失半減期（対数値）との解析を行い、両パラメータの関係を調べた結果を図３に示した。これにより、クレアチンクリアランス５０ｍＬ／分以上の腎機能障害患者に関しては、心不全の有無が、塩酸バンコマイシン濃度の消失速度に関与する有意な因子であることがわかった。
【００３２】
また、バンコマイシンクリアランスは、式（ＶＩＩ）に示すとおり見かけの分布容積に消失速度定数を乗じた値であり、上記と同様に検証を行ったところ、心不全の有無が、バンコマイシンクリアランスに関与する有意な因子であることがわかった。しかし、
クレアチニンクリアランスと、見かけの分布容積との解析を行い、両パラメータの関係を調べた結果を図４に示したが、これにより、見かけの分布容積は、クレアチニンクリアランスに依存しない、すなわち、塩酸バンコマイシンの投与量は、腎機能に依存しないので、一律に体重あたりで計算可能であることわかった。従って、式（ＶＩ）より、塩酸バンコマイシンの投与量は、見かけの分布容量にピーク値とトラフ値の差を乗じて算出することができることが示唆された。
【００３３】
ここで、ピーク値とトラフ値の有効域は、一般的に、ピーク値は、６０μｇ／ｍＬを超えないように２５μｇ／ｍＬ〜４０μｇ／ｍＬの範囲に、トラフ値は、２０μｇ／ｍＬを超えないように５μｇ／ｍＬ〜１５μｇ／ｍＬの範囲に入るよう、塩酸バンコマイシンの投与量をコントロールすることが推奨されている。よって、ピーク値の有効域の平均値（３５μｇ／ｍＬ）に、各患者のバンコマイシンの投与量をピーク値とトラフ値の差で除した平均値を体重あたりに換算した０．８８１Ｌ／ｋｇに体重Ｘ（ｋｇ）を乗じ、初回投与量Ｙ１（ｍｇ／回）を、式（Ｉ）で表すことができることが示唆された。
【数９】
【００３４】
また、トラフ値の有効域の平均値（１０μｇ／ｍＬ）から、ピーク値の有効域の平均値（３５μｇ／ｍＬ）まで上昇させるための投与量として、ピーク値とトラフ値の有効域の差（２５μｇ／ｍＬ）に、初回投与量と同様の、各患者のバンコマイシンの投与量をピーク値とトラフ値の差で除した平均値を体重あたりに換算した０．８８１Ｌ／ｋｇに体重Ｘ（ｋｇ）を乗じ、維持投与量Ｙ２（ｍｇ／回）を、式（ＩＩ）で表すことができた。
【数１０】
【００３５】
なお、クレアチニンクリアランス値と同様、ＢＭＩ（Ｂｏｄｙ Ｍａｓｓ Ｉｎｄｅｘ）が２５以上の肥満人の場合は、ＢＭＩを２２とした理想体重、すなわち、ＢＭＩ２２に身長（ｍ）の二乗を乗じた値を用いて、上記初回投与量及び維持投与量を算出する。
【００３６】
上述したとおり、維持投与量を、トラフ値の有効域の平均値から、ピーク値の有効域の平均値まで上昇させるための投与量としたことから、初回投与量と維持投与量との投与間隔は、ピーク値の有効域の平均値（３５μｇ／ｍＬ）から、トラフ値の有効域の平均値（１０μｇ／ｍＬ）まで低下させるのに必要な時間であることが必要であることが示唆された。
【００３７】
また、上述したとおり、消失半減期は、塩酸バンコマイシン濃度の消失速度に関与する有意な因子であるので、クレアチニンクリアランスと、式（ＩＶ）の傾きと式（Ｖ）から算出した各患者の投与間隔Ｚ（時間）との相関分析を行い、その結果を表３及び図５に示した。これらにより、累乗型が最も高い相関を示していることがわかった。従って、塩酸バンコマイシンの投与間隔は腎機能に依存することが示唆された。
【表３】
【００３８】
以上、本実施形態においては、測定した対象患者の体重及び算出したクレアチニンクリアランスを用い、式（Ｉ）〜式（ＩＩＩ）から投与量Ｙ１、投与量Ｙ２及び投与間隔Ｚを決定することができた。
【００３９】
よって、本発明のグリコペプチド系抗生物質製剤の投与量は、通常、成人に対し、塩酸バンコマイシンの投与量換算で、初回投与量として２０．０ｍｇ／ｋｇ〜４１．７ｍｇ／ｋｇを、好ましくは２５．４ｍｇ／ｋｇ〜３６．３ｍｇ／ｋｇを投与し、次いで維持投与量として１回あたり１４．３ｍｇ／ｋｇ〜２９．８ｍｇ／ｋｇを、好ましくは１８．２ｍｇ／ｋｇ〜２５．９ｍｇ／ｋｇを、クレアチニンクリアランスが５０ｍＬ／分以上７０ｍＬ／分未満の場合は２１．５時間〜２８時間の、クレアチニンクリアランスが７０ｍＬ／分以上の場合は２１．５時間以下の間隔で非経口的に投与可能なことがわかった。
【００４０】
また、今回、心不全患者と非心不全患者の違いが検定で明確化しなかったが、クレアチニンクリアランスが３０ｍＬ／分以上５０ｍＬ／分未満の腎機能障害を持つ心不全患者に対し、初回投与量として２０．０ｍｇ／ｋｇ〜４１．７ｍｇ／ｋｇ投与し、次いで維持投与量として１回あたり１４．３ｍｇ／ｋｇ〜２９．８ｍｇ／ｋｇを、２７．０時間〜４１．０時間の間隔で、クレアチニンクリアランスが１５ｍＬ／分以上３０ｍＬ／分未満の腎機能障害を持つ心不全患者に対し、初回投与量として２０．０ｍｇ／ｋｇ〜４１．７ｍｇ／ｋｇ投与し、次いで維持投与量として１回あたり１４．３ｍｇ／ｋｇ〜２９．８ｍｇ／ｋｇを、４０．０時間〜６８．６時間の間隔で、クレアチニンクリアランスが１５ｍＬ／分未満の腎機能障害を持つ心不全患者に対し、初回投与量として２０．０ｍｇ／ｋｇ〜４１．７ｍｇ／ｋｇ投与し、次いで維持投与量として１回あたり１４．３ｍｇ／ｋｇ〜２９．８ｍｇ／ｋｇを、６８．５時間以上の間隔で、本発明のグリコペプチド系抗生物質製剤を、正常な腎機能又は腎機能障害を持つ心不全患者を治療するために投与することは差し支えない。
【００４１】
なお、患者、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢、性差、薬剤に対する感受性差等により、正確な投与量が医師の診断により決定されてもよい。
【００４２】
本発明のグリコペプチド系抗生物質製剤は、非経口等により患者に投与することができる。具体的には、注射剤（点滴用注射剤も含む。）等の非固形製剤として投与することができ、注射剤等の液状製剤を製造する場合は塩酸バンコマイシンに、必要に応じてｐＨ調整剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、抗酸化剤、保存剤等を添加し、常法により製造することができる。なお、上記非固形製剤は、必要に応じて凍結乾燥物にすることも可能であり、注射剤は静脈等内に投与することができ、その投与方法としては、静脈内注射、点滴静脈内注射等が挙げられる。ｐＨ調整剤としては、塩酸、水酸化ナトリウム、乳糖、乳酸、ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等が挙げられ、懸濁化剤としては、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等が挙げられ、溶解補助剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等が挙げられ、安定化剤としては、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、エーテル等が挙げられ、等張剤としては、塩化ナトリウム、ぶどう糖等が挙げられ、保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾール等が挙げられる。
【産業上の利用可能性】
【００４３】
本発明のグリコペプチド系抗生物質製剤は、細菌細胞壁ペプチドグリカンの合成を阻害し、さらに細菌の細胞膜の透過性に変化を与えてＲＮＡ合成を阻害して殺菌的抗菌作用を示すので、ＭＲＳＡ、ＰＲＳＰ等に起因する感染症、具体的には、非経口投与、例えば静脈内投与の場合、ＭＲＳＡに起因する感染症である、敗血症、感染性心内膜炎、外傷、熱傷及び手術創等の表在性二次感染、骨髄炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、腹膜炎、化膿性髄膜炎等の、ＰＲＳＰに起因する感染症である、敗血症、肺炎、化膿性髄膜炎等の予防及び治療に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】クレアチニンクリアランスと消失半減期（対数値）とを分布させた相関図である。
【図２】クレアチニンクリアランスとバンコマイシンクリアランスとを分布させた相関図である。
【図３】心不全の程度と消失半減期との関係を調べるために解析した結果を示すグラフである。
【図４】クレアチニンクリアランスと見かけの分布容積との関係を調べるために解析した結果を示すグラフである。
【図５】クレアチニンクリアランスと投与間隔との関係を調べるために解析した結果を示すグラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
クレアチニンクリアランスＣｃｒが５０（ｍＬ／分）以上であって、体重Ｘ（ｋｇ）の正常な腎機能又は機能障害を持つ心不全患者に対し、数式（Ｉ）
【数１】
から算出された投与量Ｙ１（ｍｇ／回）を初回に投与し、次いで数式（ＩＩ）
【数２】
から算出された投与量Ｙ２（ｍｇ／回）を、数式（ＩＩＩ）
【数３】
から算出された投与間隔Ｚ（時間）で投与することを特徴とする、前記正常な腎機能又は腎機能障害を持つ心不全患者を治療するための、塩酸バンコマイシンを有効成分とするグリコペプチド系抗生物質製剤。
【請求項２】
クレアチニンクリアランスが５０ｍＬ／分以上７０ｍＬ／分未満の腎機能障害を持つ心不全患者に対し、初回投与量として２０．０ｍｇ／ｋｇ〜４１．７ｍｇ／ｋｇ投与し、次いで維持投与量として１回あたり１４．３ｍｇ／ｋｇ〜２９．８ｍｇ／ｋｇを、２１．５時間〜２８．０時間の間隔で投与することを特徴とする、前記腎機能障害を持つ心不全患者を治療するための、塩酸バンコマイシンを有効成分とするグリコペプチド系抗生物質製剤。
【請求項３】
前記初回投与量は２５．４ｍｇ／ｋｇ〜３６．３ｍｇ／ｋｇであり、前記維持投与量は１８．２ｍｇ／ｋｇ〜２５．９ｍｇ／ｋｇであることを特徴とする、請求項２に記載のグリコペプチド系抗生物質製剤。
【請求項４】
クレアチニンクリアランスが７０ｍＬ／分以上の正常な腎機能を持つ心不全患者に対し、初回投与量として２０．０ｍｇ／ｋｇ〜４１．７ｍｇ／ｋｇ投与し、次いで維持投与量として１回あたり１４．３ｍｇ／ｋｇ〜２９．８ｍｇ／ｋｇを、２１．５時間以下の間隔で投与することを特徴とする、前記正常な腎機能を持つ心不全患者を治療するための、塩酸バンコマイシンを有効成分とするグリコペプチド系抗生物質製剤。
【請求項５】
前記初回投与量は２５．４ｍｇ／ｋｇ〜３６．３ｍｇ／ｋｇであり、前記維持投与量は１８．２ｍｇ／ｋｇ〜２５．９ｍｇ／ｋｇであることを特徴とする、請求項４に記載のグリコペプチド系抗生物質製剤。
【請求項６】
注射剤であることを特徴とする、請求項１〜５の何れか１項に記載のグリコペプチド系抗生物質製剤。
【請求項７】
前記注射剤は、静脈内注射剤、点滴静脈内注射剤であることを特徴とする、請求項６に記載のグリコペプチド系抗生物質製剤。
【請求項８】
塩酸バンコマイシンに感性のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌又はペニシリン耐性肺炎球菌に起因する感染症の治療剤であることを特徴とする、請求項１〜７の何れか１項に記載のグリコペプチド系抗生物質製剤。
【請求項９】
前記塩酸バンコマイシンに感性のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌に起因する感染症は、敗血症、感染性心内膜炎、外傷、熱傷及び手術創の表在性二次感染、骨髄炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、腹膜炎並びに化膿性髄膜炎からなる群より選択されるうちの少なくとも１つであることを特徴とする、請求項８に記載のグリコペプチド系抗生物質製剤。
【請求項１０】
前記塩酸バンコマイシンに感性のペニシリン耐性肺炎球菌に起因する感染症は、敗血症、肺炎又は化膿性髄膜炎のうちの少なくとも１つであることを特徴とする、請求項８に記載のグリコペプチド系抗生物質製剤。
【請求項１】
クレアチニンクリアランスＣｃｒが５０（ｍＬ／分）以上であって、体重Ｘ（ｋｇ）の正常な腎機能又は機能障害を持つ心不全患者に対し、数式（Ｉ）
【数１】
から算出された投与量Ｙ１（ｍｇ／回）を初回に投与し、次いで数式（ＩＩ）
【数２】
から算出された投与量Ｙ２（ｍｇ／回）を、数式（ＩＩＩ）
【数３】
から算出された投与間隔Ｚ（時間）で投与することを特徴とする、前記正常な腎機能又は腎機能障害を持つ心不全患者を治療するための、塩酸バンコマイシンを有効成分とするグリコペプチド系抗生物質製剤。
【請求項２】
クレアチニンクリアランスが５０ｍＬ／分以上７０ｍＬ／分未満の腎機能障害を持つ心不全患者に対し、初回投与量として２０．０ｍｇ／ｋｇ〜４１．７ｍｇ／ｋｇ投与し、次いで維持投与量として１回あたり１４．３ｍｇ／ｋｇ〜２９．８ｍｇ／ｋｇを、２１．５時間〜２８．０時間の間隔で投与することを特徴とする、前記腎機能障害を持つ心不全患者を治療するための、塩酸バンコマイシンを有効成分とするグリコペプチド系抗生物質製剤。
【請求項３】
前記初回投与量は２５．４ｍｇ／ｋｇ〜３６．３ｍｇ／ｋｇであり、前記維持投与量は１８．２ｍｇ／ｋｇ〜２５．９ｍｇ／ｋｇであることを特徴とする、請求項２に記載のグリコペプチド系抗生物質製剤。
【請求項４】
クレアチニンクリアランスが７０ｍＬ／分以上の正常な腎機能を持つ心不全患者に対し、初回投与量として２０．０ｍｇ／ｋｇ〜４１．７ｍｇ／ｋｇ投与し、次いで維持投与量として１回あたり１４．３ｍｇ／ｋｇ〜２９．８ｍｇ／ｋｇを、２１．５時間以下の間隔で投与することを特徴とする、前記正常な腎機能を持つ心不全患者を治療するための、塩酸バンコマイシンを有効成分とするグリコペプチド系抗生物質製剤。
【請求項５】
前記初回投与量は２５．４ｍｇ／ｋｇ〜３６．３ｍｇ／ｋｇであり、前記維持投与量は１８．２ｍｇ／ｋｇ〜２５．９ｍｇ／ｋｇであることを特徴とする、請求項４に記載のグリコペプチド系抗生物質製剤。
【請求項６】
注射剤であることを特徴とする、請求項１〜５の何れか１項に記載のグリコペプチド系抗生物質製剤。
【請求項７】
前記注射剤は、静脈内注射剤、点滴静脈内注射剤であることを特徴とする、請求項６に記載のグリコペプチド系抗生物質製剤。
【請求項８】
塩酸バンコマイシンに感性のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌又はペニシリン耐性肺炎球菌に起因する感染症の治療剤であることを特徴とする、請求項１〜７の何れか１項に記載のグリコペプチド系抗生物質製剤。
【請求項９】
前記塩酸バンコマイシンに感性のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌に起因する感染症は、敗血症、感染性心内膜炎、外傷、熱傷及び手術創の表在性二次感染、骨髄炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、腹膜炎並びに化膿性髄膜炎からなる群より選択されるうちの少なくとも１つであることを特徴とする、請求項８に記載のグリコペプチド系抗生物質製剤。
【請求項１０】
前記塩酸バンコマイシンに感性のペニシリン耐性肺炎球菌に起因する感染症は、敗血症、肺炎又は化膿性髄膜炎のうちの少なくとも１つであることを特徴とする、請求項８に記載のグリコペプチド系抗生物質製剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公開番号】特開２００８−２７３８５８（Ｐ２００８−２７３８５８Ａ）
【公開日】平成２０年１１月１３日（２００８．１１．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１１７３８７（Ｐ２００７−１１７３８７）
【出願日】平成１９年４月２６日（２００７．４．２６）
【出願人】（８０３００００５６）財団法人ヒューマンサイエンス振興財団 (341)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１１月１３日（２００８．１１．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年４月２６日（２００７．４．２６）
【出願人】（８０３００００５６）財団法人ヒューマンサイエンス振興財団 (341)
【Ｆターム（参考）】
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