水溶性担体を持つコアを含むペレット
水溶性担体及びその中に均一に分布した活性成分を含む約１．４未満の長さ／幅比を持つペレットが供給される。以下の試験が行われた場合に、このペレットは崩壊して、肉眼で識別できるペレット構造を消失し、小さなフラグメントになる：（ａ）２００から８００ｍｇのペレットを０．５ｍｌの脱塩水と共にペトリ皿に入れる、（ｂ）その後直ちに、ペトリ皿をタンプリング容積測定装置の測定シリンダーホルダーに固定する、（ｃ）１０秒後、３０回のタンプリング操作を行う、（ｄ）その直後、ペレットの写真を撮る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は経口医薬製剤及びその製法に関する。特に、本発明は、水溶性賦形剤及び活性物質を含む球状のペレットに基づく製剤に関する。また、本発明は、医薬製剤を製造するために使用することができるニュートラルペレットに関する。
【背景技術】
【０００２】
従来の出発核物質に活性物質を含むコーティングを施すことにより医薬ペレットを製造することは既知である。さらに、追加のコーティングを該ペレットに施すことも知られている。例えば、糖の結晶又はショ糖／澱粉のペレットは出発核物質として使用される。二酸化珪素のような他の物質から作られる出発核物質もまた提案されている。しかし、既知の出発核物質の特性は必ずしも満足なものではない。特に、既存の出発核物質は、水性媒体と接触した場合に、良くてもゆっくり崩壊するので、一部の投与形態には全く不適当であるという欠点を持っている。したがって、ペレットが速やかに完全に崩壊することが重要であるような投与形態は、従来の出発核物質では製造することができない。また、出発核物質のほかの性質は遺憾な点がいくつかある。即ち、従来のペレットは理想的な球状形態からはかけ離れていることが多い。このことが、活性物質及び他のコーティングの層を適用することを困難にしている。
【０００３】
したがって、改善された性質を持つ新たなスターターペレット（ニュートラルペレット、又は短時間用ペレット）の開発に対するニーズがある。特に、球状であり、経口投与形態に対する更なる処理、特に活性物質を急速に放出する形態に処理するのに適しているスターターペレットが製造されなければならない。
【０００４】
また、錠剤又はカプセルのような固体投与形態の経口投与は、特に子供及び高齢者ではこのような製剤は嚥下が容易でないというような問題がしばしばあるという背景に対して考慮しなければならない。このことは、頻繁に不適切な服薬遵守を生じさせる。これは、病気の性質のために嚥下が困難である患者に特に当てはまる。さらに、錠剤及びカプセルは、この固形製剤が胃に確実に到達するように充分に大量の液体と共に服用する必要がある。患者はこれを必ず守るとは限らない。しかし、充分な量の液体無しで、カプセル又は錠剤のような従来の製剤を服用することは、食道を傷つける原因になる可能性がある。最後に、乗り物酔い、頭痛又はアレルギー症状のような急性の苦痛のために患者が薬物を服用したい時に、必ずしも水や適当な飲み物が手に入るとは限らない。
【０００５】
したがって、通常の錠剤又はカプセルを容易に嚥下できない、特に液体無しでは服用できない患者によって容易に服用できる医薬品形態の開発に対するニーズがある。
【０００６】
さらに、従来の製剤では、活性物質の放出が遅延することが多い。一部の場合には、事実好ましいが、特に、舌下使用の製剤のように口の中で活性物質の放出が生じているような製剤の場合には、放出の遅延は欠点ともなり得る。したがって、特に液体無しで服用しても、活性物質が急速に放出される製剤に対する要求もある。
【０００７】
先行技術はその様な投与形態に対して種々の提案をしているが、それらは必ず欠点がある。例えば、ＷＯ ９８／０６３８５ Ａ１は、１回以上コーティングした粒子を含む嚥下し易い経口医薬品形態を記述し、コーティング層の状態に一層正確な条件を課さなければならないことを記述している。結果として、この文献に従って医薬品形態を調合し、製造することは必然的にかなり複雑である。
【０００８】
さらに、医薬品のための発泡性製剤が、先行技術で提案されている。例えば、ＷＯ ９９／５９５５３ Ａ１は、ＣＯ２ドナーとＣＯ２放出酸性成分の発泡性混合物、活性物質及びその他の賦形剤を含む発泡性製剤を記述している。この組成物は、複雑な製造段階を必要とする。さらに、発泡性製剤は、保存安定性に関する欠点を持っている。
【０００９】
本発明の目的は、上記の欠点を回避しながら、特に液体がなくても、容易に服用できる経口医薬製剤を提供することである。
【００１０】
本発明の別の目的は、摂取後直ちに活性物質を放出する経口医薬製剤を提供することである。
【００１１】
さらに、本発明は、医薬製剤の製造方法を提供することも目的としている。
【００１２】
本発明によれば、特に、そのうちの少なくとも一つは活性物質を含む１以上の層を適用することにより、医薬製剤を製造するために使用することができるニュートラルペレットも提供される。
【００１３】
前記の目的を達成するために、本発明に従って、水溶性賦形剤及びその中に均一に分布した活性物質を含有するコアを含む、約１．４未満の長さ／幅の比を持つ、医薬ペレットが製造される。
【００１４】
さらに、本発明によれば、水溶性賦形剤を含む約１．４未満の長さ／幅の比を持つペレットであって、以下の試験が行われた場合に、肉眼でペレット構造を認識できないより小さなフラグメントに崩壊するペレットが製造される：（ａ）２００から８００ｍｇのペレットをペトリ皿中に０．５ｍｌの脱塩水と共に入れる；（ｂ）その直後、このペトリ皿をタンピング容積測定装置（tamped-volume measuring instrument）の測定シリンダーホルダーに固定する；（ｃ）１０秒後、３０回のタンピング操作を行う；（ｄ）その直後、ペレットの写真を撮る。
【００１５】
さらに、本発明によれば、上記のタイプの医薬ペレットの製造方法であって、
（ａ）粉末出発原料の製造；
（ｂ）医薬として受容し得る液体希釈剤を使用する粉末出発原料のペレット化；
（ｃ）得られたペレットの乾燥
の工程を含む、製造方法が提供される。
【００１６】
本発明の別の態様によれば、コアとして上記し、以下により詳細に記述されるペレットと、当該コアに適用される、少なくともその一つが活性物質を含む１以上の層とを含む医薬ペレットが製造される。
【００１７】
本発明は、以下に種々のペレット化製品の崩壊性を説明する図を参照してより詳細に記述される。このために、それぞれの場合に、特定の量のペレットをペトリ皿に０．５ｍｌの脱塩水と共に入れた。その直後に、ペトリ皿をタンピング容積測定装置の測定シリンダーホルダーに固定した。１０秒後、３０回のタンピング操作を行った。その直後、ペレットの写真を撮った。その結果を図に示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
活性物質を含む医薬ペレット及び活性物質を含有しないニュートラルペレット（スターターペレット）は、本発明に従って製造される。
【００１９】
本発明によるペレットは、長さ／幅の比（すなわち、９０°の角度で測定したペレットの長さ（最も長い径）を幅（最も短い径）で割った比）が約１．４未満、好ましくは約１．３未満、さらに好ましくは１．２未満、さらに好ましくは１．１未満、特に約１．０５未満の球状粒子である。
【００２０】
このペレットは、典型的に、０．０１から５ｍｍの範囲の大きさを持つ。好ましくは、大きさは０．１から１ｍｍ、特に０．１から０．６ｍｍの範囲である。特別に好ましい範囲は０．２から０．６ｍｍである。０．３から０．５ｍｍの範囲がさらに好ましい。
【００２１】
ペレットのコアは、水溶性賦形剤を含む。水溶性糖類は特に適している。例として以下を挙げることができる：デキストラン、デキストリン、デキストロース（グルコース）、フルクトース、乳糖、マルトデキストリン、マンニトール、スクロース、ソルビトール及びキシリトール。糖アルコールは好ましい。好ましくは、非吸湿性の賦形剤が使用される。マンニトール、及びマンニトールと１以上の上記賦形剤の混合物は特に好ましい。マンニトールは中でも特に好ましい。
【００２２】
本発明によるペレットの中の賦形剤の量に関しては特別な制限はない。典型的には、コアの全成分の乾燥重量に基づいて、重量で５０パーツ以上、特に重量で７０パーツ以上、である。
【００２３】
本発明の組成物は、経口で投与できる治療上及び／又は予防上有効な物質（活性物質）のような基本的に生物学的に活性な物質の投与に適している。活性物質のクラスの例は、鎮痛薬、ＣＯＸ−２阻害薬、制酸薬、抗喘息薬、気管支拡張薬、抗生物質、向精神薬、抗リューマチ薬、抗糖尿病薬、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬、抗低血圧薬、鎮咳薬、抗高血圧薬、緩下剤、粘液溶解薬、去痰薬、Ｈ２ブロッカー、局所麻酔薬、鎮吐薬、消化管運動改善薬、抗高脂血症薬、抗偏頭痛薬、交感神経刺激薬、ビタミン及びミネラルである。活性物質の好ましいクラスは、鎮痛薬、抗偏頭痛薬、抗アレルギー薬、向精神薬及びビタミン及びミネラルである。
【００２４】
鎮痛薬の例は、イブプロフェン、ケトプロフェン、パラセタモール及びアセチルサリチル酸である。ＣＯＸ−２阻害薬の例は、ニメスリド、メロキシカム、ナプロキセン、プロピフェナゾン及びメタミゾールである。制酸薬の例はヒドロタルサイト、マガルドレート及び炭酸カルシウムである。抗喘息薬及び気管支拡張薬の例は、サルブタモール、ツロブテロール、テルブタリン、クロモグリク酸、ケトチフェン、及びテオフィリンである。抗生物質の例は、キノロン、テトラサイクリン、セファロスポリン、ペニシリン、マクロライド、スルホンアミド及びポリペプチドである。
【００２５】
向精神薬の例は、ベンゾジアゼピン、ハロペリドール、アミトリプチリン及びカルバマゼピンである。抗リューマチ薬の例は、フェニルブタゾン、インドメタシン、ジクロフェナク及びピロキシカムである。抗糖尿病薬の例は、メトホルミン、グリベンクラミド、アカルボース及びグリソキセピドである。抗アレルギー薬及び抗ヒスタミン薬の例は、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、クレマスチン、バミピン及びセチリジンである。抗低血圧薬の例は、エチレフリン、ノルフェネフリン及びメシル酸 ジヒドロエルゴタミンである。鎮咳薬の例は、コデイン、デキストロメトルファン、クロブチノール及びドロプロピジンである。抗高血圧薬の例は、プロプラノロール、アテノロール、メトプロロール及びプラゾシンのようなベータ遮断薬、ニフェジピン、ニトレンジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、フェロジピン及びニモジピンのようなカルシウム拮抗薬である。緩下剤の例はピコ硫酸ナトリウム、ラクチュロース及びラクチトールである。粘液溶解薬及び去痰薬の例は、アンブロキソール、ブロムへキシン、グアイフェネシン、アセチルシステイン及びカルボシステインである。Ｈ２ブロッカーの例は、ラニチジン、ファモチジン及びピレンゼピンである。局所麻酔薬の例はベンゾカイン、リドカイン及びプロカインである。制吐薬及び消化管運動改善薬の例は、メトクロプラミド、ドンペリドン、メクロジン及びジメンヒロリナートである。抗高脂血症薬の例は、フェノフィブラート、ベザフィブラート、プラバスタチン及びフルバスタチンである。抗偏頭痛薬の例は、カフェイン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、スマトリプタン及びピゾチフェンである。交感神経刺激薬の例は、プソイドエフェドリン及びフォレドリンである。
【００２６】
活性物質の好ましいグループは、ゾルミトリプタン、アセチルサリチル酸、リザトリプタン、リスペリドン、セレギリン、オランゼピン、セチリジン、オンダンセトロン、ロペラミド、ブプレノフィン、ミルタザピン、アポモルフィン及びピロキシカムを含む。
【００２７】
活性物質の医薬として適合する塩又はエステルも本発明に従って使用することができる。
【００２８】
好ましい態様に従って、活性物質の良好な水溶性誘導体（塩又はエステル）が使用される。
【００２９】
本発明によるペレットは、低用量の活性物質、舌下で生体に利用される活性物質、急速な作用発現が求められる活性物質、及び患者の服薬遵守を改善することが重要である活性物質の場合に、特別な利点を提供する。
【００３０】
本発明によれば、活性物質は、二つ以上の物質の組合せであってもよく、これらは好ましくは前記の薬物から選択される。
【００３１】
本発明による医薬ペレット中の活性物質の量に関しては特別の制限はない。典型的に、ペレットは、コアの全成分の乾燥重量１００重量部に基づいて、５０重量部以下、好ましくは３０重量部以下の活性物質を含む。活性物質の含量について、特に好ましいのは１から２０重量部の間であり、例えば上記に基づいて、３から１０重量部の間である。
【００３２】
既に説明したように、本発明によるペレットは、水溶性賦形剤及びその中に均一に分布した活性物質を含有するコアを含む。好ましい態様によれば、このコアは、その具体例が上に示されている二つの成分からなる。
【００３３】
さらに好ましい態様に従って、このコアは、その他の成分として、少なくとも一つの水溶性結合剤を含む。この水溶性結合剤は、好ましくはカルボキシメチルセルロースカルシウム、アクリル酸に基づくポリマー（カルボポール）、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール（マクロゴール）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチル澱粉ナトリウム、ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックポリマー（ポロキサマー）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ポビドン）及び澱粉を含むグループから選択される。好ましい結合剤は、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリビニルピロリドン（ポビドン）を含む。ポリビニルピロリドンは中でも特に好ましい。ポリビニルピロリドン（ポビドン）は、例えばＣｏｌｌｉｄｏｎ ３０のように、適当な形で市販品を入手できる。
【００３４】
ペレットコアが結合剤を含む場合には、その量は、コアの全成分の乾燥重量１００重量部に基づいて、好ましくは２０重量部以下、特に１０重量部以下、さらに好ましくは５重量部以下、特に２重量部以下、中でも特に好ましくは１重量部以下である。結合剤の量の好ましい範囲は、０．５から２０重量部、特に０．５から１０重量部、さらに好ましくは０．５から５重量部、特に０．５から２重量部、中でも特に好ましくは０．５から１重量部である。
【００３５】
他の好ましい態様に従って、このペレットは水に不溶であるが膨潤する結合剤を含む。例えば
クロスポビドン
アルギン酸
硫酸カルシウム
カルボキシメチルセルロースカルシウム
カルボキシメチルセルロースナトリウム
微結晶セルロース
粉末化セルロース
クロスカルメロースナトリウム
改良セルロースガム
グアーガム
ヒドロキシプロピルセルロース
メチルセルロース
アルギン酸ナトリウム
澱粉グリコール酸ナトリウム
澱粉（トウモロコシ、ジャガイモ、コメ、タピオカ、コムギ）
ゼラチン化澱粉、ゼラチン化トウモロコシ澱粉
アミロース
アミロペクチン澱粉
ペクチン
カンテン
キサンタンガム
ダイズ多糖
キシラン
重合シクロデキストリン
ポラクリリンカリウム
ベントナイト
カルボキシメチル澱粉ナトリウム
【００３６】
好ましい膨潤賦形剤は、５％を超す、特に３０％を超す、特に４０％を超す、中でも特に６０％を超す、さらに好ましくは８０％を超す、最も好ましくは１００％を超す最大膨潤を示す。最大膨潤の測定は、Ｄ．Ｇｉｓｓｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ａ．Ｓｔａｍｍ，Ａ ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｓｏｍｅ ｔａｂｌｅｔ ｄｉｓｔｉｎｔｅｇｒａｎｔｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ，６（５），５１１−５３６（１９８０）
により記述されている。これは明白に示されている。
【００３７】
好ましい物質は、澱粉、ゼラチン化澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、グアーガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンである。クロスポビドンが特に好ましい。
【００３８】
本発明によれば、膨潤物質が細かく分割されていることが好ましい。微細化された原料を使用できると有利である。
【００３９】
膨潤賦形剤の量は、ペレットの全成分の合計量に基づいて、０．５から３０重量％の範囲である。最適量は試験により決定される。例えば、５から１５％の量が適当である。５から２５重量％の範囲、特に１０重量％より多く２５重量％以下、例えば１０重量％より多く１５重量％以下の量が有利である。
【００４０】
本発明によれば、膨潤賦形剤はこの方法の実施を改善する。特定の狭い粒子サイズ分布を達成するのが容易である。ペレットの性質は損なわれない。
【００４１】
このコアは、記述した成分に加えて任意の他の成分を含むことができる。水溶性及び非水溶性賦形剤のいずれも追加して含むことができる。これらは、味の改善、香料、着色料、保存剤、物理的安定剤及び化学的安定剤、例えば酸、塩基又は緩衝性成分を含む。任意の成分は、抗接着剤、崩壊促進剤及び崩壊阻害剤も含む。追加の任意の成分の量は、典型的にコアの全成分の乾燥重量１００重量部に基づいて、３０重量部以下である。追加の任意の成分の量は、好ましくは、重量で１０重量部以下である。
【００４２】
さらに好ましい態様によれば、コアの中に、１００重量部の水溶性賦形剤、例えば水溶性糖類、特にマンニトール、１から１０重量部、特に３から１０重量部の活性物質、０．５から２０重量部、特に０．５から１０重量部、さらに好ましくは０．５から５重量部、特に０．５から２重量部、中でも特に好ましくは０．５から１重量部の水溶性結合剤、並びに０から１０重量部の他の賦形剤を含み、好ましくはそれらからなるペレットが製造される。
【００４３】
さらに好ましい態様によれば、コアの中に、１００重量部の水溶性賦形剤、例えば水溶性糖類、特にマンニトール、０．５から２０重量部、特に０．５から１０重量部、さらに好ましくは０．５から５重量部、特に０．５から２重量部、中でも特に好ましくは０．５から１重量部の水溶性結合剤、並びに０から１０重量部の他の賦形剤を含み、好ましくはそれらからなるペレットが製造される。
【００４４】
さらに好ましい態様によれば、コアの中に、１００重量部の水溶性賦形剤、例えば水溶性糖類、特にマンニトール、１から１０重量部、特に３から１０重量部の活性物質、５から３５重量部、好ましくは５から２５重量部、特に１０より多く２５重量部以下の膨潤賦形剤、特に既に規定した膨潤性を持つ、特にクロスポビドン、並びに０から１０重量部の他の賦形剤を含み、好ましくはそれらからなるペレットが製造される。
【００４５】
さらに好ましい態様によれば、コアの中に、１００重量部の水溶性賦形剤、例えば水溶性糖類、特にマンニトール、５から３５重量部、好ましくは５から２５重量部、特に１０重量部より多く２５重量部以下の膨潤賦形剤、特に既に規定した膨潤性を持つ、特にクロスポビドン並びに０から１０重量部の他の賦形剤を含み、好ましくはそれらからなるペレットが製造される。
【００４６】
好ましい態様によれば、本発明によるペレットは上に規定したコアからなる。
【００４７】
その他の態様によれば、本発明によるペレットは上記タイプのコアを有し、そのコアの上に１以上のコーティングが施される。水溶性コーティングが好ましい。コーティングは保護層として役立ち得る。
【００４８】
医薬ペレットの製造法も、本発明に従って提供される。この方法は、最初の段階に、粉末出発原料の製造を含む。粉末出発原料は水溶性賦形剤を含む。この粉末出発原料は、好ましくは、塊を分解するために、例えばシェアリングミキサー中で処理される。この粉末出発原料は、水溶性賦形剤と１以上のほかのペレット製造用の成分、例えば結合剤の混合物であってもよい。この場合に、粉末出発原料の製造は典型的に成分の混合を含む。例えば、水溶性賦形剤と活性物質を一緒に混合する。
【００４９】
好ましくは、成分の均一混合物が達成される。これもシェアリングミキサー中でおこなうことができる。
【００５０】
好ましくは、限定された粒子径の粉末出発原料が使用される。特に粉末出発原料は粒子径が限定された賦形剤を含む。さらに、狭い粒子径の分布は、粉末出発原料のために、特に賦形剤のために好ましい。
【００５１】
例えば、３００から５００μｍの大きさのペレットの製造において、１６０μｍのメッシュサイズの篩で篩残分が１０重量％未満、特に５重量％未満である粉末出発原料、特に賦形剤、特にマンニトールを使用することが有用であることが立証された。さらに、粉末出発原料、特に粉末賦形剤、特にマンニトールなどは、４０μｍのメッシュサイズの篩で篩残分が５０から８０重量％の範囲である。特に好ましくは、１６０μｍのメッシュサイズの篩で篩過残渣が１から５重量％の範囲であり、４０μｍのメッシュサイズの篩で篩残分が５０から７０重量％の範囲である
【００５２】
粉末出発原料は、ペレット化段階の前に、加湿することができる。これは次のペレット化段階で用いるものと同じ希釈剤であってもよいし、または異なる組成の希釈剤であってもよい。この希釈剤は有機の液体であってもよい。好ましくは、水であるか又は水溶液若しくは分散液である。この液体は、構成成分として、結合剤及び／又は活性物質及び／又はコアの別の成分を含むことができる。医薬として許容し得る希釈剤の量は、好ましくは、加湿粉末出発原料が達成される程度であり、加えられる液体の量は、顆粒タイプの構造を形成するのに必要な量以下である。好ましくは、粉末出発原料を均一に加湿する。これは適当なミキサー、例えばシェアーミキサーを使用して行うことができる。
【００５３】
いくつかの粉末化成分を使用する場合には、混合と予備的加湿は１ステップ、例えば高速ミキサーの中で行うことができる。
【００５４】
ペレット化段階において、ペレットは任意に予備加湿した出発原料から、医薬として許容し得る液体希釈剤の添加により形成される。希釈剤の性質は、予備的加湿に使用した希釈剤と同じ基準を充たす必要がある。
【００５５】
希釈剤は活性物質を含むことができる。
【００５６】
操作が均一で完全な攪拌が達成される方法で行われる場合には、ペレット化の間に粉末成分、例えば粉末状活性物質を導入することも可能である。本発明によるペレットは活性物質を含むので、これは粉末出発原料の中に存在するか、又は希釈剤の構成成分として若しくは粉末の形態でペレット化の間に導入される必要がある。これらの方法の組合せも可能である。
【００５７】
好ましい態様によれば、この方法は、
（ａ）水溶性賦形剤を含む粉末出発原料の製造；
（ｂ）医薬として適する液体希釈剤で任意に加湿した粉末出発原料を装置に送り込む、段階を含み、
その装置は、
軸方向に延びた筒状の壁を持つ回転チャンバー、
底から回転チャンバーを通る空気を送る装置、
チャンバーのなかへ液体を送り込むための装置、
粉末混合物を導入するための１以上の導入口、
垂直回転軸の周囲を回転するローターであって、回転チャンバー内に設置され、中央に水平の表面を持ち、少なくとも外側３分の１は約１０°及び８０°の間の外方向と上方向の傾斜を持つ円錐形の表面を生じる形を持ち、円錐発生表面は回転軸に対して垂直な面にある円形の上端エッジを持ち、
複数のガイド羽根が、それぞれの外側末端でローターの円錐発生表面の上側エッジにより形成される面の上にある回転チャンバーの円筒形の壁にしっかりと固定され、そして内側末端は回転チャンバーの中に延びており、回転チャンバーの円筒形の壁の接線方向にそして回転軸に対して垂直に設置されており、本質的に円弧又は螺旋の形を持つ、ローターを備え、
（ｃ）ローターを回転し、それにより製品を充分な時間、運動エネルギーにより循環させ、ローターからガイド羽根の内側表面へ移動させ、ローター上に戻し、一方任意に空気が送り込まれそして／又は医薬として許容される液体が回転チャンバー内にスプレーされ、必要な径を持つペレットを形成する。
【００５８】
適する装置はＤＥ １９７ ５０ ０４２ Ａ１に記述されている。装置の構造及びその操作に関する詳細は以下に示す実施例及び参考例に記述される。
【００５９】
ペレット形成の間に、医薬として許容される希釈剤が上記のように供給される。その量は、特に出発原料の成分、必要なペレットサイズ及び他の操作変数、たとえば供給される空気の量に関係して選択される。適する量は、ここに示す実施例及び参考例に基づいて、当業者により定型的試験により決定することができる。
【００６０】
最終的に得られたペレットは乾燥される。必要があれば、次いで１以上のコーティングを施すこともできる。
【００６１】
特に、本発明による上記タイプのニュートラルペレットは、医薬製剤の製造のために使用することができる。このために、ニュートラルペレットは既知方法でコーティングを施すことができる。したがって、本発明により、コアとして本発明によるニュートラルペレットを含む医薬ペレットを供給し、このコアにその少なくとも一つが活性物質を含む１以上の層を適用することができる。
【００６２】
活性物質を含む層は、いずれかの方法で適用することができる。例えば、結合剤のような賦形剤を任意に含む活性物質の溶液をスプレーすることができる。溶液の代わりに懸濁液を使用することもできる。粉末活性物質の適用も可能である。このために、ニュートラルペレットを、適当な方法で、溶媒及び／又は結合剤を加えて、粉末活性化合物と接触させる。
【００６３】
ニュートラルペレットを使用して製造することができる本発明による組成物は、経口で投与することができる治療及び／又は予防作用を持つ物質（活性物質）のようないずれかの生物学的活性物質の投与のために基本的に適している。既に記述した活性物質のグループ及び活性物質の特別な例が参考になるはずである。
【００６４】
本発明により得られたペレットは、複数のペレットを含むペレット化製品として応用を見出すことができる。ペレット化製品はペレットの集合、典型的に５０以上、好ましくは１００以上のペレットを含む。本発明によるペレット化製品は、本発明による条件を充たすペレットを主に含む。好ましくは、少なくとも９０％、特に少なくとも９５％、中でも特に好ましくは９８％のペレットが、約１．４未満、好ましくは約１．３未満、さらに好ましくは約１．２未満、さらにより好ましくは約１．１、特に約１．０５未満の長さ／幅比を持つ。好ましい長さ／幅比を持つペレットは、本発明によるペレットに関する他の条件、特に請求項に特定されるか又はこの説明の中で優先的に示されている条件も示す。
【００６５】
本発明によるペレット化製品中のペレットの量もまた、重量により特定することができる。ペレット化製品は、例えば、５０から２０００ｍｇ、好ましくは１００から１０００ｍｇ、特に２００から８００ｍｇのペレットを含むことができる。
【００６６】
本発明によるペレット化製品中のペレットのサイズは、例えば、２５０から１０００μｍの範囲であり得る。
【００６７】
本発明により、含まれるペレットの狭い粒子サイズ分布を持つペレット化製品が好ましい。好ましくは、ペレット化製品中のペレットの少なくとも９０重量％、特に少なくとも９５重量％が、全ペレットの平均直径の±３０％、好ましくは±２０％及び特に±１０％の範囲内にある直径を持つ。
【００６８】
ペレット化製品の製造のために、ペレットの適当量を、例えばバッグに詰め込むことができる。ペレット化製品は、本発明によるペレットに加えて他の構成成分を含むこともできる。
【００６９】
この製造により、患者はこの包装形態で入手が可能である。患者は、このバッグからペレット化製品を取り出すことができ、液体無しで服用することができる。その他に、患者は飲み物と一緒に服用でき、或いは飲み物の中に入れて、生じた溶液／懸濁を摂取することができる。
【００７０】
その他に、圧縮により、ペレットから錠剤を製造することがある。例えば、例えばペレットを、任意に１以上の賦形剤、例えば流動促進剤と一緒に圧縮することができる。錠剤の製造のために、本発明によるペレット化製品を使用することもできる。錠剤は、活性物質の経口及び特に舌下投与にも使用することができる。
【００７１】
本発明によるペレット、特に賦形剤としてマンニトールを含むペレットが液体無しで服用された場合に、ペレットは舌の上で小さな、非常に軟らかい粒子に崩壊し、次いで数秒以内に溶解する。完全に溶解するまでの溶融の間の感じは、良いと記述することができる。ペレットが口の中で一貫して軟らかいことそして速やかな溶解のために、口の中に異物がある感じがない。
【００７２】
本発明によるペレットの急速な崩壊は、肉眼で確認することができる。このため、次の試験が行われる：（ａ）ペレットの２００から８００ｍｇをペトリ皿に０．５ｍｌの脱塩水と共に入れ、（ｂ）その直後、ペトリ皿をタンピング容積測定装置のホルダーに固定し、（ｃ）１０秒後、３０回のタンピング操作を行い、（ｄ）その直後、ペレットの写真を撮る。
【００７３】
上記定義に対応する複数のペレットを含むペレット化製品について、崩壊時間を測定することも可能である。これは、穴の開いた底を持つ崩壊測定装置で行われる。これは、３７℃脱塩水中におけるペレットの崩壊時間を試験するために使用される。水の量は、ペレットが丁度覆われる程度が選択される。ペレットの量は５００ｍｇが好ましい。ペレットの崩壊又は溶解までの時間が測定される。
【００７４】
本発明によるペレット化製品では、１：３０分未満、好ましくは１：００分未満の崩壊時間が測定される。
【００７５】
ペレット製品について官能検査も行うことができる。この検査は被検者により行う。好ましくは、少なくとも１０人の被検者によりおこなわれる。被検者による製品の分類のために、次の選択肢が予め定められた：
０＝異物の感覚なし
１＝ペースト様、柔らか
２＝砂のよう
３＝砂だらけ
【００７６】
ペレット化製品に与えられていた評価は、被検者の大部分により与えられた評価と一致する。
【００７７】
好ましくは、比較のために、被検者には、長い崩壊時間、特に１：３０分より長い崩壊時間を持つペレット化製品を試験する機会が与えられる。市販の最良品はそのような製品である。この比較製品のペレットは、典型的に評価される製品のペレットと同じ範囲のサイズを持っている。
【００７８】
官能試験については、典型的に２００ｍｇのペレットを使用する。検体を評価した後、被検者には必ず、水で口をすすぐ機会が与えられる。
【００７９】
上記の分類に従う評価は、ペレット化製品を服用した後一定の間隔を置いて行われる。特に適当な時間間隔は５，１０及び／又は２０秒である。
【００８０】
上記試験において、本発明によるペレット化製品は、少なくとも１０人の被検者の被検者大部分により、５秒後の評価において、最大でも２＝砂のようと評価される。本発明によるペレット化製品は、被検者により砂だらけに分類されないことが好ましい。さらに本発明によるペレット化製品は、１０秒後の評価において、少なくとも１０人の被検者の大多数により、最大でも１＝ペースト様、柔らかいと分類されることが好ましい。さらに、２０秒後の評価において、本発明によるペレット製品は、少なくとも１０人の被検者の大多数により、口の中に異物の感じをもはや生じない（分類＝０）ならば、好ましい。
【実施例１】
【００８１】
この実施例では、活性物質を含有しないマンニトールからのペレットの製造を記述する。しかし、記述された方法を、例えば、マンニトールに活性物質を含む成分に応用して、活性物質を含有するペレットを製造できることは、当業者には直ちに明らかである。
【００８２】
シェアリングミキサー（タイプ Ｇｌａｔｔ ＶＧ−１０）の中に１２５０ｇのマンニトール６０を入れる。塊を粉砕するために、装置を２分間運転する。セッティングは：チョッパー（２０００ｒｅｖ／ｍｉｎ）；インペラー（５００ｒｅｖ／ｍｉｎ）。次いで、５分以内に２００ｇの脱塩水を加え、上記セッティングでシェアリングミキサーを運転し、均一に加湿した原料を得る。加える液体の量は、顆粒タイプの構造を形成させるために必要な量より少ない（乾燥減量は約１３％；乾燥減量は赤外線水分計を使用して実験的に測定することができる）。
【００８３】
次いで、加湿マンニトール粉末からペレットが製造される。このために、加湿マンニトール粉末は既述の装置に移される。より正確には、加湿原料を装置の中に入れ、その中で円錐発生表面を持つローターが、予め加湿した原料を回転容器の端の方向に向う水平の製品の流れに向わせる。遠心力が製品を壁に押し付ける（主な製品の流れ）。ローターと壁（固定子）の間の空間領域では、反転製品が上方に移動する（二次的製品の流れ）。壁の固定ガイド羽根は、ローターの中間にある反転層を下方に戻す。この製品の流れは、らせん型回転流と記述することができる。
【００８４】
（摩擦に影響する）ローターの回転速度、ローターの円錐発生表面の傾斜、ガイド羽根の数及びガイド羽根の形は製品の流れに影響し、したがって、形成されるペレットの形と密度に影響する。
【００８５】
例えば、３０°又は４５°の発生表面の傾斜を持つローターを使用して、２又は４個のフラットな羽根又は２個の急勾配の羽根を使用して、ペレットを製造することができる。例えばローターの直径は２９ｃｍ。この類のローターは、以下に示す実施例に使用された。適当なローターの速度は６００から１２００ｒｅｖ／ｍｉｎの範囲である。
【００８６】
説明される製造方法において、医薬として許容される液体に加えて、特に水又は結合剤の水溶液が反転層に直接スプレーされる。これは、例えば、遠心噴霧器を使用して行われる。液体の適当量は５０から６００ｇであり、適当なスプレー速度は１０から３０ｇ／分の範囲である。
【００８７】
予備的加湿及びペレット化の間に供給された液体の量は、工程及び製品の性質に影響する。しかし、含有湿度は供給する空気の量、空気の温度、及びその湿度にも依存する。例としてここに示されたパラメーターに基づいて、当業者は定型的試験により、個別例のペレットの製造に適するパラメーターを発見することができる。
【００８８】
特に良好な結果が、以下のパラメーターにより達成される：ローターの円錐発生表面のスロープは４５°。装置は２個のフラットなガイド羽根を装着。ローターは１０００ｒｅｖ／ｍｉｎの速度で運転。ペレット化については、液体は２０ｇ／ｍｉｎのスプレー速度で注入。供給した液体の量は、目標とするペレットサイズ及び液体の組成（例えば、水、溶液、懸濁）により、５０から６００ｇ。スプレー工程の完了後、ローターの速度を６００ｒｅｖ／ｍｉｎに減らして、ローターをさらに２分間運転する。このようにしてマンニトールペレットは得られ、乾燥減量が０．５％未満になるまで６０℃で乾燥する。
【実施例２】
【００８９】
この実施例では、水溶性結合剤としてゼラチンを含むマンニトールペレットの製造を記述する。記述された方法を、例えば、マンニトールに活性物質を含む成分に応用して、活性物質を含有するペレットを製造できることは、当業者には直ちに明らかである。
【００９０】
参照実施例１と同様に、シェアリングミキサーの中で１２５０ｇのマンニトール６０を２００ｇの脱塩水で加湿する。
【００９１】
次いでペレット化を行う。円錐発生表面のスロープ４５°のローターを使用。装置は２個のフラットガイド羽根を装着。ローターは、１０００ｒｅｖ／ｍｉｎの速度で運転。１３０ｇの５％ゼラチン水溶液（冷水溶解性、Ｓｏｌｕｇｅｌ １Ｂ ｔｙｐｅ Ａ）を２０ｇ／ｍｉｎのスプレー速度で注入する。最後に、このようにして得られたペレットを３７℃で、乾燥減量が０．２％未満になるまで乾燥する。成分の乾燥重量に基づいて、このペレットは９９．５％のマンニトール及び０．５％のゼラチンを含む。
【実施例３】
【００９２】
この実施例は、結合剤としてゼラチンを含むマンニトールペレットの製造に関係し、ゼラチンは予備的な加湿段階において固体として加えられる。記述された方法を、例えば、さらに活性物質を含む組成物に応用して、活性物質を含むペレットを製造できることは、当業者には直ちに明らかである。
【００９３】
１２４７．５ｇのマンニトール６０及び２．５ｇの冷水溶解ゼラチン（Ｓｏｌｕｇｅｌ ＬＢ ｔｙｐｅ Ａ）をシェアリングミキサー（タイプＧｌａｔｔ ＶＧ−１０）に入れる。塊を粉砕するために、装置を２分間運転する。セッティングは：チョッパー（２０００ｒｅｖ／ｍｉｎ）；インペラー（５００ｒｅｖ／ｍｉｎ）。次いで、２００ｇの脱塩水を５分以内に加え、粉末を湿らせる。加える液体の量は顆粒タイプの構造を形成するために必要な量より少なくなければならない（乾燥減量約１３％）。液体を加える間、シェアリングミキサーは上記セッティングで運転し、均一な加湿粉末を得る。
【００９４】
次いで、この混合物を既述の装置に移す。スロープ４５°の円錐発生表面を持つローターを使用する。装置は２個のフラットガイド羽根を装着する。ローターは、１０００ｒｅｖ／ｍｉｎで運転し、そして８６ｇの水を２０ｇ／ｍｉｎの速度で注入する。注入後、ローターを６００ｒｅｖ／ｍｉｎに減速して２分間運転する。次いで、ペレットを３７°で、乾燥減量が０．２％未満になるまで乾燥する。
【実施例４】
【００９５】
この実施例では、結合剤としてゼラチンを使用するマンニトールペレットの製造を記述し、ゼラチンは予備的に加湿する段階に溶解した形で加えられる。記述された方法を、例えば、さらに活性物質を含む組成物に応用して、活性物質を含むペレットを製造できることは、当業者には直ちに明らかである。
【００９６】
６．２５ｇ冷水溶解ゼラチン（Ｓｏｌｕｇｅｌ ＬＢ ｔｙｐｅ Ａ）を２００ｇの脱塩水に溶解する。１２５０ｇのマンニトール６０をシェアリングミキサー（タイプＧｌａｔｔ ＶＧ−１０）に入れる。塊を粉砕するために、ミキサーを２分間運転する。次いで、ゼラチン溶液を５分以内で加え、そして加湿粉末混合物を製造するためにミキサーを運転する。
【００９７】
前記のように、加湿混合物を装置に移す。
【００９８】
４５°のスロープを持つ円錐発生表面を持つローターを使用する。装置は２個のフラットガイド羽根を装着する。ローターを１０００ｒｅｖ／ｍｉｎで運転し、そして１６１ｇの水を２０ｇ／ｍｉｎの速度で注入する。注入終了後、ローターを６００ｒｅｖ／ｍｉｎに減速してさらに２分間運転する。次いで、ペレットを３７°で、乾燥減量が０．２％未満になるまで乾燥する。
【実施例５】
【００９９】
この実施例では、結合剤としてポビドンを使用するマンニトールペレットの製造を記述する。記述された方法を、例えば、さらに活性物質を含む組成物に応用して、活性物質を含むペレットを製造できることは、当業者には直ちに明らかである。
【０１００】
製剤が調べられた。第１製剤（製剤Ａ）は、１２５０ｇマンニトール６０及び６．２５ｇコリドン３０を含む。第２製剤（製剤Ｂ）は、１２５０ｇマンニトール６０及び１８．７５ｇコリドン３０を含む。
【０１０１】
それぞれの場合に、ポビドンは脱塩水に溶解された。マンニトールをシェアリングミキサー（ｔｙｐｅ Ｇｌａｔｔ ＶＧ−１０）に入れる。装置を２分間運転する。セッティングは：チョッパー（２０００ｒｅｖ／ｍｉｎ）；インペラー（５００ｒｅｖ／ｍｉｎ）。
【０１０２】
いずれの場合も、水の量は２００ｇ。
【０１０３】
液体は５分以内に加え、乾燥減量約１３％を達成する。次いで、それぞれの混合物からペレットを製造する。このために、それぞれの場合に、加湿混合物を前記のように装置に移す。導入空気の温度は３０℃。この導入空気の量は１００ｍ３／ｈである。遠心噴霧器を５０％で運転する。
【０１０４】
第１のバッチについて、４５°の円錐発生表面のスロープを持つローターを使用する。２個のフラットガイド羽根が装着され、そしてローター速度は１０００ｒｅｖ／ｍｉｎである。１３２ｇの液体が２０ｇ／ｍｉｎのスプレー速度で注入される。
【０１０５】
第２のバッチについて、４５°の円錐発生表面のスロープを持つローターを使用し、やはり２個のフラットガイド羽根が装着されている。ローターの速度は１０００ｒｅｖ／ｍｉｎであり、１０８ｇの液体が２０ｇ／ｍｉｎのスプレー速度で注入される。
【０１０６】
スプレー終了後、６００ｒｅｖ／ｍｉｎのローター速度で操作は２分間継続される。
【０１０７】
バッチＡのペレットは乾燥減量が０．５％未満になるまで、６０℃の乾燥機で乾燥される。バッチＢのペレットの一部は乾燥機（６０℃）で乾燥され、残りは流動化層（Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ−１）に入れる。導入空気温度は６０℃、そして導入空気用量は５０から１００ｍ３／ｈである。乾燥減量０．５％未満が達成される。
【実施例６】
【０１０８】
この実施例は、クエン酸を含むマンニトールペレットの製造に関係する。クエン酸は、活性物質のモデル物質である。
【０１０９】
１１８７．５ｇのマンニトール６０及び６２．５ｇのクエン酸（無水）をシェアリングミキサーに入れる（ｔｙｐｅ Ｇｌａｔｔ ＶＧ−１０）。装置を最初２分間運転する。ついで、脱塩水（９０．０ｇ）を５分以内に加えて予備的加湿を行う。乾燥減量約５％が達成される。この予備加湿段階において、シェアリングミキサーは以下のセッティングで運転される：チョッパー（２０００ｒｅｖ／ｍｉｎ）；インペラー（５００ｒｅｖ／ｍｉｎ）。
【０１１０】
次いで、この混合物からペレットが製造される。このために、マンニトール及びクエン酸の加湿混合物を前記の装置に移す。この装置は、４５°の円錐発生表面のスロープを持つローターを装着する。２個のフラットガイド羽根を装着する。ローター速度は１０００ｒｅｖ／ｍｉｎ。３９０ｇの液体（脱塩水）が２０ｇ／ｍｉｎのスプレー速度で注入される。導入空気温度は３０℃、導入空気用量は１００ｍ３／ｈである。遠心噴霧器が５０％の速度で運転される。スプレー終了後、６００ｒｅｖ／ｍｉｎのローター速度で操作はさらに２分間継続される。
【０１１１】
得られたペレットは６０℃の乾燥機中、乾燥減量が０．５％未満になるまで乾燥する。
【実施例７】
【０１１２】
この実施例は、結合剤としてポビドン、そしてクエン酸を含有するマンニトールペレットの製造に関係する。クエン酸は、活性物質のモデル物質である。
【０１１３】
１１７５．０ｇのマンニトール及び６２．５ｇのクエン酸（無水）をシェアリングミキサーに入れる（ｔｙｐｅ Ｇｌａｔｔ ＶＧ−１０）。装置を２分間運転する。１２．５ｇコリドン３０を１１０．０ｇの脱塩水に入れる。シェアリングミキサー中のマンニトールとクエン酸の混合物に５分以内にコリドン溶液を加える。シェアリングミキサーの合計運転時間は７分間。約６％の乾燥減量が達成される。
【０１１４】
シェアリングミキサー（ｔｙｐｅ Ｇｌａｔｔ ＶＧ−１０）を以下のセッティングで運転する：チョッパー（２０００ｒｅｖ／ｍｉｎ）；インペラー（５００ｒｅｖ／ｍｉｎ）。
【０１１５】
次いで、この混合物を前記の装置に移す。４５°のスロープを持つ円錐形成表面を持つローターを使用する。この装置は２個のフラットガイド羽根を装着している。ローターは１０００ｒｅｖ／ｍｉｎの速度で運転し、１７０ｇの脱塩水が２０ｇ／ｍｉｎのスプレー速度で注入される。スプレー終了後、ローターは６００ｒｅｖ／ｍｉｎに減速してさらに２分間運転される。
【０１１６】
続く乾燥段階において、ペレットは流動床（Ｓｔｒｅａ−１）中、６０℃の導入空気のエアフローレベル５において、乾燥減量が０．５％未満になるまでで乾燥される。オレンジフレーバー（０．０１ｇ）を脱塩水に（１０ｍｌ）に溶解し、５ｍｌを乾燥段階の間に加える。
【実施例８】
【０１１７】
この実施例は、結合剤としてポビドン、そしてクエン酸を含むマンニトールペレットの製造に関係する。
【０１１８】
１２０６．２５ｇのマンニトール６０及び３７．５ｇのクエン酸（無水）をシェアリングミキサー（タイプＧｌａｔｔ ＶＧ−１０）に入れる。装置を２分間運転する。６．２５ｇのポビドン（コリドン３０）を１２０．０ｇの脱塩水に溶解する。この溶液を５分以内に、マンニトールとクエン酸の混合物の入ったシェアリングミキサーに加える。このシェアリングミキサーの合計運転時間は７分間である。このシェアリングミキサーは以下のセッティングで運転する：チョッパー（２０００ｒｅｖ／ｍｉｎ）；インペラー（５００ｒｅｖ／ｍｉｎ）。
【０１１９】
次いで、この混合物を前述の装置に移す。４５°のスロープの円錐発生表面を持つローターを使用する。この装置は２個のフラットガイド羽根を装着する。ローターは１０００ｒｅｖ／ｍｉｎの速度で運転し、２２０ｇの脱塩水が２０ｇ／ｍｉｎのスプレー速度で注入される。スプレー終了後、ローターは６００ｒｅｖ／ｍｉｎに減速してさらに２分間運転される。
【０１２０】
続く乾燥段階において、ペレットは流動床（Ｓｔｒｅａ−１）中、６０℃の導入空気のエアフローレベル５において、乾燥減量が０．６％未満になるまでで乾燥される。オレンジフレーバー（０．０１ｇ）を脱塩水に（１０ｍｌ）に溶解し、５ｍｌを乾燥段階の間に加える。
【実施例９】
【０１２１】
この実施例は、結合剤としてポビドン、そしてカフェインを含むマンニトールペレットの製造に関係する。
【０１２２】
１１４３．７ｇのマンニトール６０及び９３．７５ｇカフェインを一緒にシェアリングミキサー（タイプＧｌａｔｔ ＶＧ−１０）の中で２分間混合する。１２．５０ｇのポビドン（コリドン３０）を２００ｇの脱塩水に溶解する。この溶液をシェアリングミキサー中の混合物に５分以内に加える。シェアリングミキサーの合計運転時間は７分間である。乾燥減量約１１％が達成される。このシェアリングミキサーは以下のセッティングで運転する：チョッパー（２０００ｒｅｖ／ｍｉｎ）；インペラー（５００ｒｅｖ／ｍｉｎ）。
【０１２３】
次いで、この混合物を前述の装置に移す。４５°のスロープの円錐発生表面を持つローターを使用する。この装置は２個のフラットガイド羽根を装着する。ローターは１０００ｒｅｖ／ｍｉｎの速度で運転し、１６０ｇの脱塩水が２０ｇ／ｍｉｎのスプレー速度で注入される。スプレー終了後、ローターは６００ｒｅｖ／ｍｉｎに減速してさらに２分間運転される。
【０１２４】
乾燥段階において、ペレットは流動床（ＧＰＣＧ）において導入空気温度７０℃及び導入空気量５０ｍ３／ｈで、乾燥減量が０．６％未満になるまで乾燥する。
【実施例１０】
【０１２５】
この実施例では、速崩壊性マンニトールペレットの圧縮による錠剤の製造を記述する。
【０１２６】
ペレットの圧縮のために、混合物は１．２％ステアリン酸マグネシウムを加えて製造される。このために、９８．８ｇのマンニトールペッレット（５００〜８００μｍ）を１．２ｇのステアリン酸マグネシウムとＴｕｒｂｕｌａミキサー中で５分間混合し、ついてＫｏｒｓｃｈ ＥＫＯタブレットプレスで種々のサイズの錠剤を作製した。
【０１２７】
マンニトールペレット及びステアリン酸マグネシウムの混合物から錠剤を作ることは可能である。製造された錠剤は以下の寸法をもつ：
【表１】
【実施例１１】
【０１２８】
この実施例では、マンニトール及び膨潤性賦形剤であるクロスポビドンから錠剤の製造を記述する。このペレットは活性物質を含まない。しかし、記述された方法を、例えば、さらに活性物質並びにマンニトールを含む組成物に応用して、活性物質含むペレットを製造できることは、当業者にとって直ちに明らかである。
【０１２９】
マンニトールをＡｌｐｉｎｅ Ｃ １００ ＵＰＺマシーン中で細かく砕き、メッシュサイズ０．８ｍｍの篩を通す。クロスポビドンはメッシュサイズ０．５ｍｍの篩を通す。
【０１３０】
９３７．５０ｇ（７５重量％）のマンニトール及び３１２．５０ｇ（２５重量％）のクロスポビドンをシェアリングミキサー（タイプＧｌａｔｔ ＶＧ−１０）に入れる。塊を壊すために装置を２分間運転する。セッティングは：チョッパー（２０００ｒｅｖ／ｍｉｎ）；インペラー（１００ｒｅｖ／ｍｉｎ）。ついで、５５０ｇの飽和マンニトール水溶液を加える。２５ｇ／ｍｉｎのスプレー速度と噴霧空気圧１バールで、ノズル直径１．２ｍｍの２連のノズルから添加をおこなう。この間、シェアリングミキサーは上記セッティングで運転して、均一に加湿された塊を得る。この運転は２４分間を要す。得られた加湿原料をメッシュサイズ３．１５ｍｍを持つ篩を通す。乾燥減量は２４．５１％である。
【０１３１】
次いで、加湿された塊からペレットを製造する。このために、この塊を前記装置に移す。スロープ３０°の円錐発生表面を持つローターを使用する。この装置は２個のフラットガイド羽根を装着する。運転の間、導入空気温度３０℃及び露点４．４℃の空気の流れ（７５ｍ３／ｈ）を形成されたペレットの層を通す。ローターを８００ｒｅｖ／ｍｉｎの速度で運転し、４４５ｇの精製水を２２ｇ／ｍｉｎのスプレー速度で注入する。注入終了後、３５０ｒｅｖ／ｍｉｎに減速してさらに２分間ローターを運転する。この運転は２３分間を要す。乾燥減量は３１．１９％である。
【０１３２】
このようにして得られたペレットを流動床乾燥機（Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ）中導入空気温度６０℃で、製品温度が４０℃を超えるまで乾燥する。乾燥減量は１．８１％である。
【０１３３】
得られたペレットの平均粒子サイズは０．３５ｍｍ（最小：０．１７ｍｍ；最大：０．４３ｍｍ）である。
【実施例１２】
【０１３４】
この実施例では、マンニトール及び膨潤性賦形剤であるクロスポビドンのペレットの製造を記述する。ペレットは活性物質を含有しない。しかし、記述された方法を、例えば、さらに活性物質並びにマンニトールを含む組成物に応用して、活性物質含むペレットを製造できることは、当業者にとって直ちに明らかである。
【０１３５】
マンニトールをＡｌｐｉｎｅ Ｃ １００ ＵＰＺマシーン中で細かく砕き、メッシュサイズ０．８ｍｍの篩を通す。クロスポビドンはメッシュサイズ０．５ｍｍの篩を通す。
【０１３６】
１１２５．００ｇ（９０重量％）のマンニトール及び１２５．００ｇ（１０重量％）のクロスポビドンをシェアリングミキサー（タイプＧｌａｔｔ ＶＧ−１０）に入れる。塊を壊すために装置を２分間運転する。セッティングは：チョッパー（２０００ｒｅｖ／ｍｉｎ）；インペラー（１００ｒｅｖ／ｍｉｎ）。ついで、２００ｇの飽和マンニトール水溶液を加える。４７ｇ／ｍｉｎのスプレー速度と噴霧空気圧１バールで、ノズル直径１．２ｍｍの２連のノズルから添加をおこなう。この間、シェアリングミキサーは上記セッティングで運転して、均一に加湿された原料を得る。この運転は６分間を要す。得られた加湿原料をメッシュサイズ３．１５ｍｍを持つ篩を通す。乾燥減量は１１．２１％である。
【０１３７】
次いで、加湿された塊からペレットを製造する。このために、この塊を前記装置に移す。スロープ３０°の円錐発生表面を持つローターを使用する。この装置は２個のフラットガイド羽根を装着する。運転の間、導入空気温度３０℃及び露点６．２〜６．７℃の空気の流れ（７５ｍ３／ｈ）を形成されたペレットの層を通す。ローターを８００ｒｅｖ／ｍｉｎの速度で運転し、５０８ｇの精製水を１８ｇ／ｍｉｎのスプレー速度で注入する。注入終了後、３５０ｒｅｖ／ｍｉｎに減速してさらに２分間ローターを運転する。この運転は３１分間を要す。乾燥減量は２０．７９％である。
【０１３８】
このようにして得られたペレットを流動床乾燥機（Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ）中導入空気温度６０℃で、製品温度が４２．５℃を超えるまで乾燥する。乾燥減量は０．７１％である。
【０１３９】
得られたペレットの平均粒子サイズは０．１８ｍｍ（最小：０．１４ｍｍ；最大：０．２６ｍｍ）である。
【実施例１３】
【０１４０】
この実施例では、マンニトール及び膨潤性賦形剤であるクロスポビドン、及びクエン酸のペレットの製造を記述する。
【０１４１】
マンニトールをＡｌｐｉｎｅ Ｃ １００ ＵＰＺマシーン中で細かく砕き、メッシュサイズ０．８ｍｍの篩を通す。クロスポビドンはメッシュサイズ０．５ｍｍの篩を通す。
【０１４２】
１１１２．５０ｇ（８９重量％）のマンニトール、１２５．００ｇ（１０重量％）のクロスポビドン及び１２．５０ｇ（１重量％）のクエン酸の混合物をシェアリングミキサー（タイプＧｌａｔｔ ＶＧ−１０）の中に入れる。塊を壊すために装置を２分間運転する。セッティングは：チョッパー（２０００ｒｅｖ／ｍｉｎ）；インペラー（１００ｒｅｖ／ｍｉｎ）。ついで、２００ｇの飽和マンニトール水溶液を加える。４５．５ｇ／ｍｉｎのスプレー速度と噴霧空気圧１バールで、ノズル直径１．２ｍｍの２連のノズルから添加をおこなう。この間、シェアリングミキサーは上記セッティングで運転して、均一に加湿された原料を得る。この運転は６分間を要す。得られた加湿原料をメッシュサイズ３．１５ｍｍを持つ篩を通す。乾燥減量は１０．７０％である。
【０１４３】
次いで、加湿された塊からペレットを製造する。このために、この塊を前記装置に移す。スロープ３０°の円錐発生表面を持つローターを使用する。この装置は２個のフラットガイド羽根を装着する。運転の間、導入空気温度３０℃及び露点４．８〜７．４℃の空気の流れ（７５ｍ３／ｈ）を形成されたペレットの層を通す。ローターを８００ｒｅｖ／ｍｉｎの速度で運転し、４６０ｇの精製水を２１ｇ／ｍｉｎのスプレー速度で注入する。注入終了時、３５０ｒｅｖ／ｍｉｎに減速してさらに２分間ローターを運転する。この運転は２５分間を要す。乾燥減量は２１．０９％である。
【０１４４】
このようにして得られたペレットを流動床乾燥機（Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ）中導入空気温度６０℃で、製品温度が４０．９℃を超えるまで乾燥する。乾燥減量は０．８９％である。
【０１４５】
得られたペレットの平均粒子サイズは０．４３ｍｍ（最小：０．２６ｍｍ；最大：０．５２ｍｍ）である。粒子サイズ分布は、ＡＴＭ Ｓｏｎｉｃ Ｓｉｆｔｅｒ Ｌ３Ｐ（篩過時間：３分、セッティング５のシフト振幅とパルス）により篩過分析により測定した。この結果は、図１９に示す。
【０１４６】
試験例
本発明によるペレットの崩壊の特性分析及び溶解特性を測定するための分析方法を開発しなければならない。崩壊特性はニュートラルペレット（Ｓｕｇａｒ Ｓｐｈｅｒｅｓ）に対してテストした。以下のペレットをテスト検体として使用する：
ＳＤＦ Ｅ ０９０１，マンニトールペレット
ＳＤＦ Ｅ ０９１１，マンニトールペレット，１．５％ＰＶＰ含有
ＳＤＦ Ｅ ０９１９，マンニトールペレット，７．５％カフェイン及び１．０％ＰＶＰ含有
市販最良品（バッチ ９０１８３５４０Ｘ），ニュートラルペレット
市販最良品（バッチ ７１７６２０２５Ｘ），ニュートラルペレット
使用した粒子径：２５０〜５００μｍ，５００〜８００μｍ及び８００〜１０００μｍ。
【０１４７】
崩壊に使用したペレットＳＤＦ Ｅ ０９０１，ＳＤＦ Ｅ ０９１１及びＳＤＦ Ｅ ０９１９は、上記に示した実施例及び参照例に記述されている方法に相当する方法で製造された。
【０１４８】
試験例１
ペレットの溶解性は、生理的条件の代理として、小容量の液体（０．５ｍｌの脱塩水）及び機械的負荷の下にテストする。液体の量は、（噛んだり飲み込んだりしないときの）安静時の唾液の量に相当し、機械的負荷は舌の動きに相当する。
【０１４９】
種々のペレットサイズ分布のペレットの種々な量（２００〜８００ｍｇ）を、ペトリ皿の中の０．５ｍｌの脱塩水の中に入れる。このペトリ皿をタンプリング容積測定装置の測定シリンダーホルダーに固定する。１０秒後、３０回のタンプリング操作を行う。次いで、評価のために、ペレットの形又は外観をニュートラルペレットと比較する。図１から１２に速崩壊性ペレットの崩壊特性を示し、図１３から１８に従来の市販最良品の崩壊特性を示す。図を比較して、本発明による速崩壊性ペレットは記述したテストの過程において、肉眼で識別できるペレット構造の消失を伴って、より小さな破片に崩壊することが明らかに認められた。これとは対照的に、従来の市販最良品はその形を残す。これらのペレットは崩壊基準を充たさない。
【０１５０】
試験例２
脱塩水（３７℃）中のペレットの崩壊時間を、穴の開いた底のある崩壊試験装置で試験する。水の量は、ペレットが丁度水の中に沈んで、その表面全部が完全に濡れるような量を選ぶ。ペレットが崩壊するか溶解するまでの時間を測定する。
【表２】
【０１５１】
テストしたマンニトールペレットは１０〜２０秒以内にペレット構造を消失して崩壊し、次いで１分以内に完全に溶解する。市販最良品の崩壊特性は、試験したマンニトールペレットとは異なる。それはその表面から崩壊／浸食してより小さくなる。このニュートラルペレットは、完全崩壊までその構造を残す。さらに、このニュートラルペレットは約２分後まで崩壊しない。
【０１５２】
試験例３
口の中での試験ペレットの溶解特性は、評価尺度を使用して被検者による官能試験により測定する。
【０１５３】
口の中でのペレットの崩壊を評価するために、口の中の種々の粒子径のペレット２００ｍｇの検体の感じを、５、１０及び２０秒後に評価尺度の助けを借りて測定する。検体と検体の間に、口を水ですすぐ。
０＝異物の感覚なし
１＝ペースト様、柔らかい
２＝砂のよう
３＝砂だらけ
【０１５４】
検査したマンニトールペレットは、より小さな、軟らかいフラグメントに崩壊し、ペレットの構造は消失する。テストしたマンニトール単独ペレットでは、その粒子サイズ又は量のいずれも崩壊特性に有意な影響を示さない。このペットは使用する量（２００〜８００ｍｇ）及び粒子サイズ（２５０〜１０００μｍ）に関係なく崩壊し、本質的に外的相違は認められない。
【０１５５】
テストしたニュートラルペレットは官能検査では、そのサイズと量に関係なく、崩壊しない。このペレットはテスト終了時にディメンジョン的に安定である。
【０１５６】
この結果により、マンニトールペレットの溶解特性及びそれに伴う舌の感覚が確認される。マンニトールペレットは速やかに崩壊し、舌に軟らかく感じられるが、市販最良品は匹敵する溶解特性を示さない。これらは、舌に硬く、砂だらけの感じを与える。
【０１５７】
１０人の被検者の官能検査による溶解特性
基準
０＝異物の感覚なし
１＝ペースト様、柔らかい
２＝砂のよう
３＝砂だらけ
【表３】
【表４】
【表５】
【０１５８】
【表６】
【０１５９】
テストしたマンニトールペレットは、非常に少ない容量の液体と接触した後、短時間内に小さな粒子に崩壊し、ペレット構造を失うという性質を持つ。先行技術のニュートラルペレットは、同じ試験条件において変化せずに残る。この異なる性質から、口の中の実際の崩壊特性に関して結論を導くことが可能である。
【０１６０】
崩壊試験の被検者において、マンニトールペレットは２０秒以内に崩壊し、１分以内に溶解する。ニュートラルペレットは約２分後に崩壊する。崩壊試験の被検者は完全崩壊までの時間を示すことができる。しかし、このテストにおいて、液体の量ははるかに多く、したがって口の中の生理的条件を反映していないので、実際の溶解特性及びその結果の舌の感覚に関して結論を導くことは困難である。
【０１６１】
官能試験により、マンニトールペレットと市販最良品の特性の相違を分析することができる。マンニトールペレットは数秒後に軟らかい塊に崩壊し、それは不快又はさらに防げとは感じられない。対照的に、テストされたマンニトールペレットが既に完全に溶解し、もはや感知覚できない時、市販最良品は砂だらけの粒子と感じられ、それは依然不快として感じられる。
【図面の簡単な説明】
【０１６２】
【図１】図１は、２５０〜５００μｍのペレットの粒子径のマンニトールから製造した本発明によるペレットの崩壊性を示す。試験にペレット４００ｍｇを使用した。
【図２】図２は、２５０〜５００μｍのペレットの粒子径のマンニトールから製造した本発明によるペレットの崩壊性を示す。試験にペレット８００ｍｇを使用した。
【図３】図３は、５００〜８００μｍのペレットの粒子径のマンニトールから製造した本発明によるペレットの崩壊性を示す。試験にペレット２００ｍｇを使用した。
【図４】図４は、５００〜８００μｍのペレットの粒子径のマンニトールから製造した本発明によるペレットの崩壊性を示す。試験にペレット８００ｍｇを使用した。
【図５】図５は、８００〜１０００μｍのペレットの粒子径のマンニトールから製造した本発明によるペレットの崩壊性を示す。試験にペレット４００ｍｇを使用した。
【図６】図６は、８００〜１０００μｍのペレットの粒子径のマンニトールから製造した本発明によるペレットの崩壊性を示す。試験にペレット８００ｍｇを使用した。
【図７】図７は、マンニトール及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（１．５重量％ ＰＶＰ，全成分の乾燥重量に基づいて）から本発明によるペレット（ペレットの粒子径は２５０〜５００μｍ）の崩壊性を示す。試験にペレット８００ｍｇを使用した。
【図８】図８は、マンニトール及びＰＶＰ（１．５重量％ ＰＶＰ，全成分の乾燥重量に基づいて）から本発明によるペレット（ペレットの粒子径は５００〜８００μｍ）の崩壊性を示す。試験にペレット８００ｍｇを使用した。
【図９】図９は、マンニトール及びＰＶＰ（１．５重量％ ＰＶＰ，全成分の乾燥重量に基づいて）から本発明によるペレット（ペレットの粒子径は８００〜１０００μｍ）の崩壊性を示す。試験にペレット８００ｍｇを使用した。
【図１０】図１０は、マンニトール、カフェイン（７．５重量％、全成分の乾燥重量に基づいて）及びＰＶＰ（１．０重量％、全成分の乾燥重量に基づいて）から本発明によるペレット（ペレットの粒子径は２５０〜５００μｍ）の崩壊性を示す。試験にペレット８００ｍｇを使用した。
【図１１】図１１は、マンニトール、カフェイン（７．５重量％、全成分の乾燥重量に基づいて）及びＰＶＰ（１．０重量％、全成分の乾燥重量に基づいて）から本発明によるペレット（ペレットの粒子径は５００〜８００μｍ）の崩壊性を示す。試験にペレット８００ｍｇを使用した。
【図１２】図１２は、マンニトール、カフェイン（７．５重量％、全成分の乾燥重量に基づいて）及びＰＶＰ（１．０重量％、全成分の乾燥重量に基づいて）から本発明によるペレット（ペレットの粒子径は８００〜１０００μｍ）の崩壊性を示す。試験にペレット８００ｍｇを使用した。
【図１３】図１３は、比較の目的で、２５０〜５００μｍの粒子径を持つ市販の最良品の性能を示す。試験に市販品の４００ｍｇを使用した。
【図１４】図１４は、比較の目的で、２５０〜５００μｍの粒子径を持つ市販の最良品の性能を示す。試験に市販品の８００ｍｇを使用した。
【図１５】図１５は、比較の目的で、５００〜８００μｍの粒子径を持つ市販の最良品の性能を示す。試験に市販品の２００ｍｇを使用した。
【図１６】図１６は、比較の目的で、５００〜８００μｍの粒子径を持つ市販の最良品の性能を示す。試験に市販品の６００ｍｇを使用した。
【図１７】図１７は、比較の目的で、８００〜１０００μｍの粒子径を持つ市販の最良品の性能を示す。試験に市販品の４００ｍｇを使用した。
【図１８】図１８は、比較の目的で、８００〜１０００μｍの粒子径を持つ市販の最良品の性能を示す。試験に市販品の８００ｍｇを使用した。
【図１９】図１９は、マンニトール、クロスポビドン及びクエン酸を含む本発明によるペレットの粒子径分布を示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は経口医薬製剤及びその製法に関する。特に、本発明は、水溶性賦形剤及び活性物質を含む球状のペレットに基づく製剤に関する。また、本発明は、医薬製剤を製造するために使用することができるニュートラルペレットに関する。
【背景技術】
【０００２】
従来の出発核物質に活性物質を含むコーティングを施すことにより医薬ペレットを製造することは既知である。さらに、追加のコーティングを該ペレットに施すことも知られている。例えば、糖の結晶又はショ糖／澱粉のペレットは出発核物質として使用される。二酸化珪素のような他の物質から作られる出発核物質もまた提案されている。しかし、既知の出発核物質の特性は必ずしも満足なものではない。特に、既存の出発核物質は、水性媒体と接触した場合に、良くてもゆっくり崩壊するので、一部の投与形態には全く不適当であるという欠点を持っている。したがって、ペレットが速やかに完全に崩壊することが重要であるような投与形態は、従来の出発核物質では製造することができない。また、出発核物質のほかの性質は遺憾な点がいくつかある。即ち、従来のペレットは理想的な球状形態からはかけ離れていることが多い。このことが、活性物質及び他のコーティングの層を適用することを困難にしている。
【０００３】
したがって、改善された性質を持つ新たなスターターペレット（ニュートラルペレット、又は短時間用ペレット）の開発に対するニーズがある。特に、球状であり、経口投与形態に対する更なる処理、特に活性物質を急速に放出する形態に処理するのに適しているスターターペレットが製造されなければならない。
【０００４】
また、錠剤又はカプセルのような固体投与形態の経口投与は、特に子供及び高齢者ではこのような製剤は嚥下が容易でないというような問題がしばしばあるという背景に対して考慮しなければならない。このことは、頻繁に不適切な服薬遵守を生じさせる。これは、病気の性質のために嚥下が困難である患者に特に当てはまる。さらに、錠剤及びカプセルは、この固形製剤が胃に確実に到達するように充分に大量の液体と共に服用する必要がある。患者はこれを必ず守るとは限らない。しかし、充分な量の液体無しで、カプセル又は錠剤のような従来の製剤を服用することは、食道を傷つける原因になる可能性がある。最後に、乗り物酔い、頭痛又はアレルギー症状のような急性の苦痛のために患者が薬物を服用したい時に、必ずしも水や適当な飲み物が手に入るとは限らない。
【０００５】
したがって、通常の錠剤又はカプセルを容易に嚥下できない、特に液体無しでは服用できない患者によって容易に服用できる医薬品形態の開発に対するニーズがある。
【０００６】
さらに、従来の製剤では、活性物質の放出が遅延することが多い。一部の場合には、事実好ましいが、特に、舌下使用の製剤のように口の中で活性物質の放出が生じているような製剤の場合には、放出の遅延は欠点ともなり得る。したがって、特に液体無しで服用しても、活性物質が急速に放出される製剤に対する要求もある。
【０００７】
先行技術はその様な投与形態に対して種々の提案をしているが、それらは必ず欠点がある。例えば、ＷＯ ９８／０６３８５ Ａ１は、１回以上コーティングした粒子を含む嚥下し易い経口医薬品形態を記述し、コーティング層の状態に一層正確な条件を課さなければならないことを記述している。結果として、この文献に従って医薬品形態を調合し、製造することは必然的にかなり複雑である。
【０００８】
さらに、医薬品のための発泡性製剤が、先行技術で提案されている。例えば、ＷＯ ９９／５９５５３ Ａ１は、ＣＯ２ドナーとＣＯ２放出酸性成分の発泡性混合物、活性物質及びその他の賦形剤を含む発泡性製剤を記述している。この組成物は、複雑な製造段階を必要とする。さらに、発泡性製剤は、保存安定性に関する欠点を持っている。
【０００９】
本発明の目的は、上記の欠点を回避しながら、特に液体がなくても、容易に服用できる経口医薬製剤を提供することである。
【００１０】
本発明の別の目的は、摂取後直ちに活性物質を放出する経口医薬製剤を提供することである。
【００１１】
さらに、本発明は、医薬製剤の製造方法を提供することも目的としている。
【００１２】
本発明によれば、特に、そのうちの少なくとも一つは活性物質を含む１以上の層を適用することにより、医薬製剤を製造するために使用することができるニュートラルペレットも提供される。
【００１３】
前記の目的を達成するために、本発明に従って、水溶性賦形剤及びその中に均一に分布した活性物質を含有するコアを含む、約１．４未満の長さ／幅の比を持つ、医薬ペレットが製造される。
【００１４】
さらに、本発明によれば、水溶性賦形剤を含む約１．４未満の長さ／幅の比を持つペレットであって、以下の試験が行われた場合に、肉眼でペレット構造を認識できないより小さなフラグメントに崩壊するペレットが製造される：（ａ）２００から８００ｍｇのペレットをペトリ皿中に０．５ｍｌの脱塩水と共に入れる；（ｂ）その直後、このペトリ皿をタンピング容積測定装置（tamped-volume measuring instrument）の測定シリンダーホルダーに固定する；（ｃ）１０秒後、３０回のタンピング操作を行う；（ｄ）その直後、ペレットの写真を撮る。
【００１５】
さらに、本発明によれば、上記のタイプの医薬ペレットの製造方法であって、
（ａ）粉末出発原料の製造；
（ｂ）医薬として受容し得る液体希釈剤を使用する粉末出発原料のペレット化；
（ｃ）得られたペレットの乾燥
の工程を含む、製造方法が提供される。
【００１６】
本発明の別の態様によれば、コアとして上記し、以下により詳細に記述されるペレットと、当該コアに適用される、少なくともその一つが活性物質を含む１以上の層とを含む医薬ペレットが製造される。
【００１７】
本発明は、以下に種々のペレット化製品の崩壊性を説明する図を参照してより詳細に記述される。このために、それぞれの場合に、特定の量のペレットをペトリ皿に０．５ｍｌの脱塩水と共に入れた。その直後に、ペトリ皿をタンピング容積測定装置の測定シリンダーホルダーに固定した。１０秒後、３０回のタンピング操作を行った。その直後、ペレットの写真を撮った。その結果を図に示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
活性物質を含む医薬ペレット及び活性物質を含有しないニュートラルペレット（スターターペレット）は、本発明に従って製造される。
【００１９】
本発明によるペレットは、長さ／幅の比（すなわち、９０°の角度で測定したペレットの長さ（最も長い径）を幅（最も短い径）で割った比）が約１．４未満、好ましくは約１．３未満、さらに好ましくは１．２未満、さらに好ましくは１．１未満、特に約１．０５未満の球状粒子である。
【００２０】
このペレットは、典型的に、０．０１から５ｍｍの範囲の大きさを持つ。好ましくは、大きさは０．１から１ｍｍ、特に０．１から０．６ｍｍの範囲である。特別に好ましい範囲は０．２から０．６ｍｍである。０．３から０．５ｍｍの範囲がさらに好ましい。
【００２１】
ペレットのコアは、水溶性賦形剤を含む。水溶性糖類は特に適している。例として以下を挙げることができる：デキストラン、デキストリン、デキストロース（グルコース）、フルクトース、乳糖、マルトデキストリン、マンニトール、スクロース、ソルビトール及びキシリトール。糖アルコールは好ましい。好ましくは、非吸湿性の賦形剤が使用される。マンニトール、及びマンニトールと１以上の上記賦形剤の混合物は特に好ましい。マンニトールは中でも特に好ましい。
【００２２】
本発明によるペレットの中の賦形剤の量に関しては特別な制限はない。典型的には、コアの全成分の乾燥重量に基づいて、重量で５０パーツ以上、特に重量で７０パーツ以上、である。
【００２３】
本発明の組成物は、経口で投与できる治療上及び／又は予防上有効な物質（活性物質）のような基本的に生物学的に活性な物質の投与に適している。活性物質のクラスの例は、鎮痛薬、ＣＯＸ−２阻害薬、制酸薬、抗喘息薬、気管支拡張薬、抗生物質、向精神薬、抗リューマチ薬、抗糖尿病薬、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬、抗低血圧薬、鎮咳薬、抗高血圧薬、緩下剤、粘液溶解薬、去痰薬、Ｈ２ブロッカー、局所麻酔薬、鎮吐薬、消化管運動改善薬、抗高脂血症薬、抗偏頭痛薬、交感神経刺激薬、ビタミン及びミネラルである。活性物質の好ましいクラスは、鎮痛薬、抗偏頭痛薬、抗アレルギー薬、向精神薬及びビタミン及びミネラルである。
【００２４】
鎮痛薬の例は、イブプロフェン、ケトプロフェン、パラセタモール及びアセチルサリチル酸である。ＣＯＸ−２阻害薬の例は、ニメスリド、メロキシカム、ナプロキセン、プロピフェナゾン及びメタミゾールである。制酸薬の例はヒドロタルサイト、マガルドレート及び炭酸カルシウムである。抗喘息薬及び気管支拡張薬の例は、サルブタモール、ツロブテロール、テルブタリン、クロモグリク酸、ケトチフェン、及びテオフィリンである。抗生物質の例は、キノロン、テトラサイクリン、セファロスポリン、ペニシリン、マクロライド、スルホンアミド及びポリペプチドである。
【００２５】
向精神薬の例は、ベンゾジアゼピン、ハロペリドール、アミトリプチリン及びカルバマゼピンである。抗リューマチ薬の例は、フェニルブタゾン、インドメタシン、ジクロフェナク及びピロキシカムである。抗糖尿病薬の例は、メトホルミン、グリベンクラミド、アカルボース及びグリソキセピドである。抗アレルギー薬及び抗ヒスタミン薬の例は、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、クレマスチン、バミピン及びセチリジンである。抗低血圧薬の例は、エチレフリン、ノルフェネフリン及びメシル酸 ジヒドロエルゴタミンである。鎮咳薬の例は、コデイン、デキストロメトルファン、クロブチノール及びドロプロピジンである。抗高血圧薬の例は、プロプラノロール、アテノロール、メトプロロール及びプラゾシンのようなベータ遮断薬、ニフェジピン、ニトレンジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、フェロジピン及びニモジピンのようなカルシウム拮抗薬である。緩下剤の例はピコ硫酸ナトリウム、ラクチュロース及びラクチトールである。粘液溶解薬及び去痰薬の例は、アンブロキソール、ブロムへキシン、グアイフェネシン、アセチルシステイン及びカルボシステインである。Ｈ２ブロッカーの例は、ラニチジン、ファモチジン及びピレンゼピンである。局所麻酔薬の例はベンゾカイン、リドカイン及びプロカインである。制吐薬及び消化管運動改善薬の例は、メトクロプラミド、ドンペリドン、メクロジン及びジメンヒロリナートである。抗高脂血症薬の例は、フェノフィブラート、ベザフィブラート、プラバスタチン及びフルバスタチンである。抗偏頭痛薬の例は、カフェイン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、スマトリプタン及びピゾチフェンである。交感神経刺激薬の例は、プソイドエフェドリン及びフォレドリンである。
【００２６】
活性物質の好ましいグループは、ゾルミトリプタン、アセチルサリチル酸、リザトリプタン、リスペリドン、セレギリン、オランゼピン、セチリジン、オンダンセトロン、ロペラミド、ブプレノフィン、ミルタザピン、アポモルフィン及びピロキシカムを含む。
【００２７】
活性物質の医薬として適合する塩又はエステルも本発明に従って使用することができる。
【００２８】
好ましい態様に従って、活性物質の良好な水溶性誘導体（塩又はエステル）が使用される。
【００２９】
本発明によるペレットは、低用量の活性物質、舌下で生体に利用される活性物質、急速な作用発現が求められる活性物質、及び患者の服薬遵守を改善することが重要である活性物質の場合に、特別な利点を提供する。
【００３０】
本発明によれば、活性物質は、二つ以上の物質の組合せであってもよく、これらは好ましくは前記の薬物から選択される。
【００３１】
本発明による医薬ペレット中の活性物質の量に関しては特別の制限はない。典型的に、ペレットは、コアの全成分の乾燥重量１００重量部に基づいて、５０重量部以下、好ましくは３０重量部以下の活性物質を含む。活性物質の含量について、特に好ましいのは１から２０重量部の間であり、例えば上記に基づいて、３から１０重量部の間である。
【００３２】
既に説明したように、本発明によるペレットは、水溶性賦形剤及びその中に均一に分布した活性物質を含有するコアを含む。好ましい態様によれば、このコアは、その具体例が上に示されている二つの成分からなる。
【００３３】
さらに好ましい態様に従って、このコアは、その他の成分として、少なくとも一つの水溶性結合剤を含む。この水溶性結合剤は、好ましくはカルボキシメチルセルロースカルシウム、アクリル酸に基づくポリマー（カルボポール）、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール（マクロゴール）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチル澱粉ナトリウム、ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックポリマー（ポロキサマー）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ポビドン）及び澱粉を含むグループから選択される。好ましい結合剤は、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリビニルピロリドン（ポビドン）を含む。ポリビニルピロリドンは中でも特に好ましい。ポリビニルピロリドン（ポビドン）は、例えばＣｏｌｌｉｄｏｎ ３０のように、適当な形で市販品を入手できる。
【００３４】
ペレットコアが結合剤を含む場合には、その量は、コアの全成分の乾燥重量１００重量部に基づいて、好ましくは２０重量部以下、特に１０重量部以下、さらに好ましくは５重量部以下、特に２重量部以下、中でも特に好ましくは１重量部以下である。結合剤の量の好ましい範囲は、０．５から２０重量部、特に０．５から１０重量部、さらに好ましくは０．５から５重量部、特に０．５から２重量部、中でも特に好ましくは０．５から１重量部である。
【００３５】
他の好ましい態様に従って、このペレットは水に不溶であるが膨潤する結合剤を含む。例えば
クロスポビドン
アルギン酸
硫酸カルシウム
カルボキシメチルセルロースカルシウム
カルボキシメチルセルロースナトリウム
微結晶セルロース
粉末化セルロース
クロスカルメロースナトリウム
改良セルロースガム
グアーガム
ヒドロキシプロピルセルロース
メチルセルロース
アルギン酸ナトリウム
澱粉グリコール酸ナトリウム
澱粉（トウモロコシ、ジャガイモ、コメ、タピオカ、コムギ）
ゼラチン化澱粉、ゼラチン化トウモロコシ澱粉
アミロース
アミロペクチン澱粉
ペクチン
カンテン
キサンタンガム
ダイズ多糖
キシラン
重合シクロデキストリン
ポラクリリンカリウム
ベントナイト
カルボキシメチル澱粉ナトリウム
【００３６】
好ましい膨潤賦形剤は、５％を超す、特に３０％を超す、特に４０％を超す、中でも特に６０％を超す、さらに好ましくは８０％を超す、最も好ましくは１００％を超す最大膨潤を示す。最大膨潤の測定は、Ｄ．Ｇｉｓｓｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ａ．Ｓｔａｍｍ，Ａ ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｓｏｍｅ ｔａｂｌｅｔ ｄｉｓｔｉｎｔｅｇｒａｎｔｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ，６（５），５１１−５３６（１９８０）
により記述されている。これは明白に示されている。
【００３７】
好ましい物質は、澱粉、ゼラチン化澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、グアーガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンである。クロスポビドンが特に好ましい。
【００３８】
本発明によれば、膨潤物質が細かく分割されていることが好ましい。微細化された原料を使用できると有利である。
【００３９】
膨潤賦形剤の量は、ペレットの全成分の合計量に基づいて、０．５から３０重量％の範囲である。最適量は試験により決定される。例えば、５から１５％の量が適当である。５から２５重量％の範囲、特に１０重量％より多く２５重量％以下、例えば１０重量％より多く１５重量％以下の量が有利である。
【００４０】
本発明によれば、膨潤賦形剤はこの方法の実施を改善する。特定の狭い粒子サイズ分布を達成するのが容易である。ペレットの性質は損なわれない。
【００４１】
このコアは、記述した成分に加えて任意の他の成分を含むことができる。水溶性及び非水溶性賦形剤のいずれも追加して含むことができる。これらは、味の改善、香料、着色料、保存剤、物理的安定剤及び化学的安定剤、例えば酸、塩基又は緩衝性成分を含む。任意の成分は、抗接着剤、崩壊促進剤及び崩壊阻害剤も含む。追加の任意の成分の量は、典型的にコアの全成分の乾燥重量１００重量部に基づいて、３０重量部以下である。追加の任意の成分の量は、好ましくは、重量で１０重量部以下である。
【００４２】
さらに好ましい態様によれば、コアの中に、１００重量部の水溶性賦形剤、例えば水溶性糖類、特にマンニトール、１から１０重量部、特に３から１０重量部の活性物質、０．５から２０重量部、特に０．５から１０重量部、さらに好ましくは０．５から５重量部、特に０．５から２重量部、中でも特に好ましくは０．５から１重量部の水溶性結合剤、並びに０から１０重量部の他の賦形剤を含み、好ましくはそれらからなるペレットが製造される。
【００４３】
さらに好ましい態様によれば、コアの中に、１００重量部の水溶性賦形剤、例えば水溶性糖類、特にマンニトール、０．５から２０重量部、特に０．５から１０重量部、さらに好ましくは０．５から５重量部、特に０．５から２重量部、中でも特に好ましくは０．５から１重量部の水溶性結合剤、並びに０から１０重量部の他の賦形剤を含み、好ましくはそれらからなるペレットが製造される。
【００４４】
さらに好ましい態様によれば、コアの中に、１００重量部の水溶性賦形剤、例えば水溶性糖類、特にマンニトール、１から１０重量部、特に３から１０重量部の活性物質、５から３５重量部、好ましくは５から２５重量部、特に１０より多く２５重量部以下の膨潤賦形剤、特に既に規定した膨潤性を持つ、特にクロスポビドン、並びに０から１０重量部の他の賦形剤を含み、好ましくはそれらからなるペレットが製造される。
【００４５】
さらに好ましい態様によれば、コアの中に、１００重量部の水溶性賦形剤、例えば水溶性糖類、特にマンニトール、５から３５重量部、好ましくは５から２５重量部、特に１０重量部より多く２５重量部以下の膨潤賦形剤、特に既に規定した膨潤性を持つ、特にクロスポビドン並びに０から１０重量部の他の賦形剤を含み、好ましくはそれらからなるペレットが製造される。
【００４６】
好ましい態様によれば、本発明によるペレットは上に規定したコアからなる。
【００４７】
その他の態様によれば、本発明によるペレットは上記タイプのコアを有し、そのコアの上に１以上のコーティングが施される。水溶性コーティングが好ましい。コーティングは保護層として役立ち得る。
【００４８】
医薬ペレットの製造法も、本発明に従って提供される。この方法は、最初の段階に、粉末出発原料の製造を含む。粉末出発原料は水溶性賦形剤を含む。この粉末出発原料は、好ましくは、塊を分解するために、例えばシェアリングミキサー中で処理される。この粉末出発原料は、水溶性賦形剤と１以上のほかのペレット製造用の成分、例えば結合剤の混合物であってもよい。この場合に、粉末出発原料の製造は典型的に成分の混合を含む。例えば、水溶性賦形剤と活性物質を一緒に混合する。
【００４９】
好ましくは、成分の均一混合物が達成される。これもシェアリングミキサー中でおこなうことができる。
【００５０】
好ましくは、限定された粒子径の粉末出発原料が使用される。特に粉末出発原料は粒子径が限定された賦形剤を含む。さらに、狭い粒子径の分布は、粉末出発原料のために、特に賦形剤のために好ましい。
【００５１】
例えば、３００から５００μｍの大きさのペレットの製造において、１６０μｍのメッシュサイズの篩で篩残分が１０重量％未満、特に５重量％未満である粉末出発原料、特に賦形剤、特にマンニトールを使用することが有用であることが立証された。さらに、粉末出発原料、特に粉末賦形剤、特にマンニトールなどは、４０μｍのメッシュサイズの篩で篩残分が５０から８０重量％の範囲である。特に好ましくは、１６０μｍのメッシュサイズの篩で篩過残渣が１から５重量％の範囲であり、４０μｍのメッシュサイズの篩で篩残分が５０から７０重量％の範囲である
【００５２】
粉末出発原料は、ペレット化段階の前に、加湿することができる。これは次のペレット化段階で用いるものと同じ希釈剤であってもよいし、または異なる組成の希釈剤であってもよい。この希釈剤は有機の液体であってもよい。好ましくは、水であるか又は水溶液若しくは分散液である。この液体は、構成成分として、結合剤及び／又は活性物質及び／又はコアの別の成分を含むことができる。医薬として許容し得る希釈剤の量は、好ましくは、加湿粉末出発原料が達成される程度であり、加えられる液体の量は、顆粒タイプの構造を形成するのに必要な量以下である。好ましくは、粉末出発原料を均一に加湿する。これは適当なミキサー、例えばシェアーミキサーを使用して行うことができる。
【００５３】
いくつかの粉末化成分を使用する場合には、混合と予備的加湿は１ステップ、例えば高速ミキサーの中で行うことができる。
【００５４】
ペレット化段階において、ペレットは任意に予備加湿した出発原料から、医薬として許容し得る液体希釈剤の添加により形成される。希釈剤の性質は、予備的加湿に使用した希釈剤と同じ基準を充たす必要がある。
【００５５】
希釈剤は活性物質を含むことができる。
【００５６】
操作が均一で完全な攪拌が達成される方法で行われる場合には、ペレット化の間に粉末成分、例えば粉末状活性物質を導入することも可能である。本発明によるペレットは活性物質を含むので、これは粉末出発原料の中に存在するか、又は希釈剤の構成成分として若しくは粉末の形態でペレット化の間に導入される必要がある。これらの方法の組合せも可能である。
【００５７】
好ましい態様によれば、この方法は、
（ａ）水溶性賦形剤を含む粉末出発原料の製造；
（ｂ）医薬として適する液体希釈剤で任意に加湿した粉末出発原料を装置に送り込む、段階を含み、
その装置は、
軸方向に延びた筒状の壁を持つ回転チャンバー、
底から回転チャンバーを通る空気を送る装置、
チャンバーのなかへ液体を送り込むための装置、
粉末混合物を導入するための１以上の導入口、
垂直回転軸の周囲を回転するローターであって、回転チャンバー内に設置され、中央に水平の表面を持ち、少なくとも外側３分の１は約１０°及び８０°の間の外方向と上方向の傾斜を持つ円錐形の表面を生じる形を持ち、円錐発生表面は回転軸に対して垂直な面にある円形の上端エッジを持ち、
複数のガイド羽根が、それぞれの外側末端でローターの円錐発生表面の上側エッジにより形成される面の上にある回転チャンバーの円筒形の壁にしっかりと固定され、そして内側末端は回転チャンバーの中に延びており、回転チャンバーの円筒形の壁の接線方向にそして回転軸に対して垂直に設置されており、本質的に円弧又は螺旋の形を持つ、ローターを備え、
（ｃ）ローターを回転し、それにより製品を充分な時間、運動エネルギーにより循環させ、ローターからガイド羽根の内側表面へ移動させ、ローター上に戻し、一方任意に空気が送り込まれそして／又は医薬として許容される液体が回転チャンバー内にスプレーされ、必要な径を持つペレットを形成する。
【００５８】
適する装置はＤＥ １９７ ５０ ０４２ Ａ１に記述されている。装置の構造及びその操作に関する詳細は以下に示す実施例及び参考例に記述される。
【００５９】
ペレット形成の間に、医薬として許容される希釈剤が上記のように供給される。その量は、特に出発原料の成分、必要なペレットサイズ及び他の操作変数、たとえば供給される空気の量に関係して選択される。適する量は、ここに示す実施例及び参考例に基づいて、当業者により定型的試験により決定することができる。
【００６０】
最終的に得られたペレットは乾燥される。必要があれば、次いで１以上のコーティングを施すこともできる。
【００６１】
特に、本発明による上記タイプのニュートラルペレットは、医薬製剤の製造のために使用することができる。このために、ニュートラルペレットは既知方法でコーティングを施すことができる。したがって、本発明により、コアとして本発明によるニュートラルペレットを含む医薬ペレットを供給し、このコアにその少なくとも一つが活性物質を含む１以上の層を適用することができる。
【００６２】
活性物質を含む層は、いずれかの方法で適用することができる。例えば、結合剤のような賦形剤を任意に含む活性物質の溶液をスプレーすることができる。溶液の代わりに懸濁液を使用することもできる。粉末活性物質の適用も可能である。このために、ニュートラルペレットを、適当な方法で、溶媒及び／又は結合剤を加えて、粉末活性化合物と接触させる。
【００６３】
ニュートラルペレットを使用して製造することができる本発明による組成物は、経口で投与することができる治療及び／又は予防作用を持つ物質（活性物質）のようないずれかの生物学的活性物質の投与のために基本的に適している。既に記述した活性物質のグループ及び活性物質の特別な例が参考になるはずである。
【００６４】
本発明により得られたペレットは、複数のペレットを含むペレット化製品として応用を見出すことができる。ペレット化製品はペレットの集合、典型的に５０以上、好ましくは１００以上のペレットを含む。本発明によるペレット化製品は、本発明による条件を充たすペレットを主に含む。好ましくは、少なくとも９０％、特に少なくとも９５％、中でも特に好ましくは９８％のペレットが、約１．４未満、好ましくは約１．３未満、さらに好ましくは約１．２未満、さらにより好ましくは約１．１、特に約１．０５未満の長さ／幅比を持つ。好ましい長さ／幅比を持つペレットは、本発明によるペレットに関する他の条件、特に請求項に特定されるか又はこの説明の中で優先的に示されている条件も示す。
【００６５】
本発明によるペレット化製品中のペレットの量もまた、重量により特定することができる。ペレット化製品は、例えば、５０から２０００ｍｇ、好ましくは１００から１０００ｍｇ、特に２００から８００ｍｇのペレットを含むことができる。
【００６６】
本発明によるペレット化製品中のペレットのサイズは、例えば、２５０から１０００μｍの範囲であり得る。
【００６７】
本発明により、含まれるペレットの狭い粒子サイズ分布を持つペレット化製品が好ましい。好ましくは、ペレット化製品中のペレットの少なくとも９０重量％、特に少なくとも９５重量％が、全ペレットの平均直径の±３０％、好ましくは±２０％及び特に±１０％の範囲内にある直径を持つ。
【００６８】
ペレット化製品の製造のために、ペレットの適当量を、例えばバッグに詰め込むことができる。ペレット化製品は、本発明によるペレットに加えて他の構成成分を含むこともできる。
【００６９】
この製造により、患者はこの包装形態で入手が可能である。患者は、このバッグからペレット化製品を取り出すことができ、液体無しで服用することができる。その他に、患者は飲み物と一緒に服用でき、或いは飲み物の中に入れて、生じた溶液／懸濁を摂取することができる。
【００７０】
その他に、圧縮により、ペレットから錠剤を製造することがある。例えば、例えばペレットを、任意に１以上の賦形剤、例えば流動促進剤と一緒に圧縮することができる。錠剤の製造のために、本発明によるペレット化製品を使用することもできる。錠剤は、活性物質の経口及び特に舌下投与にも使用することができる。
【００７１】
本発明によるペレット、特に賦形剤としてマンニトールを含むペレットが液体無しで服用された場合に、ペレットは舌の上で小さな、非常に軟らかい粒子に崩壊し、次いで数秒以内に溶解する。完全に溶解するまでの溶融の間の感じは、良いと記述することができる。ペレットが口の中で一貫して軟らかいことそして速やかな溶解のために、口の中に異物がある感じがない。
【００７２】
本発明によるペレットの急速な崩壊は、肉眼で確認することができる。このため、次の試験が行われる：（ａ）ペレットの２００から８００ｍｇをペトリ皿に０．５ｍｌの脱塩水と共に入れ、（ｂ）その直後、ペトリ皿をタンピング容積測定装置のホルダーに固定し、（ｃ）１０秒後、３０回のタンピング操作を行い、（ｄ）その直後、ペレットの写真を撮る。
【００７３】
上記定義に対応する複数のペレットを含むペレット化製品について、崩壊時間を測定することも可能である。これは、穴の開いた底を持つ崩壊測定装置で行われる。これは、３７℃脱塩水中におけるペレットの崩壊時間を試験するために使用される。水の量は、ペレットが丁度覆われる程度が選択される。ペレットの量は５００ｍｇが好ましい。ペレットの崩壊又は溶解までの時間が測定される。
【００７４】
本発明によるペレット化製品では、１：３０分未満、好ましくは１：００分未満の崩壊時間が測定される。
【００７５】
ペレット製品について官能検査も行うことができる。この検査は被検者により行う。好ましくは、少なくとも１０人の被検者によりおこなわれる。被検者による製品の分類のために、次の選択肢が予め定められた：
０＝異物の感覚なし
１＝ペースト様、柔らか
２＝砂のよう
３＝砂だらけ
【００７６】
ペレット化製品に与えられていた評価は、被検者の大部分により与えられた評価と一致する。
【００７７】
好ましくは、比較のために、被検者には、長い崩壊時間、特に１：３０分より長い崩壊時間を持つペレット化製品を試験する機会が与えられる。市販の最良品はそのような製品である。この比較製品のペレットは、典型的に評価される製品のペレットと同じ範囲のサイズを持っている。
【００７８】
官能試験については、典型的に２００ｍｇのペレットを使用する。検体を評価した後、被検者には必ず、水で口をすすぐ機会が与えられる。
【００７９】
上記の分類に従う評価は、ペレット化製品を服用した後一定の間隔を置いて行われる。特に適当な時間間隔は５，１０及び／又は２０秒である。
【００８０】
上記試験において、本発明によるペレット化製品は、少なくとも１０人の被検者の被検者大部分により、５秒後の評価において、最大でも２＝砂のようと評価される。本発明によるペレット化製品は、被検者により砂だらけに分類されないことが好ましい。さらに本発明によるペレット化製品は、１０秒後の評価において、少なくとも１０人の被検者の大多数により、最大でも１＝ペースト様、柔らかいと分類されることが好ましい。さらに、２０秒後の評価において、本発明によるペレット製品は、少なくとも１０人の被検者の大多数により、口の中に異物の感じをもはや生じない（分類＝０）ならば、好ましい。
【実施例１】
【００８１】
この実施例では、活性物質を含有しないマンニトールからのペレットの製造を記述する。しかし、記述された方法を、例えば、マンニトールに活性物質を含む成分に応用して、活性物質を含有するペレットを製造できることは、当業者には直ちに明らかである。
【００８２】
シェアリングミキサー（タイプ Ｇｌａｔｔ ＶＧ−１０）の中に１２５０ｇのマンニトール６０を入れる。塊を粉砕するために、装置を２分間運転する。セッティングは：チョッパー（２０００ｒｅｖ／ｍｉｎ）；インペラー（５００ｒｅｖ／ｍｉｎ）。次いで、５分以内に２００ｇの脱塩水を加え、上記セッティングでシェアリングミキサーを運転し、均一に加湿した原料を得る。加える液体の量は、顆粒タイプの構造を形成させるために必要な量より少ない（乾燥減量は約１３％；乾燥減量は赤外線水分計を使用して実験的に測定することができる）。
【００８３】
次いで、加湿マンニトール粉末からペレットが製造される。このために、加湿マンニトール粉末は既述の装置に移される。より正確には、加湿原料を装置の中に入れ、その中で円錐発生表面を持つローターが、予め加湿した原料を回転容器の端の方向に向う水平の製品の流れに向わせる。遠心力が製品を壁に押し付ける（主な製品の流れ）。ローターと壁（固定子）の間の空間領域では、反転製品が上方に移動する（二次的製品の流れ）。壁の固定ガイド羽根は、ローターの中間にある反転層を下方に戻す。この製品の流れは、らせん型回転流と記述することができる。
【００８４】
（摩擦に影響する）ローターの回転速度、ローターの円錐発生表面の傾斜、ガイド羽根の数及びガイド羽根の形は製品の流れに影響し、したがって、形成されるペレットの形と密度に影響する。
【００８５】
例えば、３０°又は４５°の発生表面の傾斜を持つローターを使用して、２又は４個のフラットな羽根又は２個の急勾配の羽根を使用して、ペレットを製造することができる。例えばローターの直径は２９ｃｍ。この類のローターは、以下に示す実施例に使用された。適当なローターの速度は６００から１２００ｒｅｖ／ｍｉｎの範囲である。
【００８６】
説明される製造方法において、医薬として許容される液体に加えて、特に水又は結合剤の水溶液が反転層に直接スプレーされる。これは、例えば、遠心噴霧器を使用して行われる。液体の適当量は５０から６００ｇであり、適当なスプレー速度は１０から３０ｇ／分の範囲である。
【００８７】
予備的加湿及びペレット化の間に供給された液体の量は、工程及び製品の性質に影響する。しかし、含有湿度は供給する空気の量、空気の温度、及びその湿度にも依存する。例としてここに示されたパラメーターに基づいて、当業者は定型的試験により、個別例のペレットの製造に適するパラメーターを発見することができる。
【００８８】
特に良好な結果が、以下のパラメーターにより達成される：ローターの円錐発生表面のスロープは４５°。装置は２個のフラットなガイド羽根を装着。ローターは１０００ｒｅｖ／ｍｉｎの速度で運転。ペレット化については、液体は２０ｇ／ｍｉｎのスプレー速度で注入。供給した液体の量は、目標とするペレットサイズ及び液体の組成（例えば、水、溶液、懸濁）により、５０から６００ｇ。スプレー工程の完了後、ローターの速度を６００ｒｅｖ／ｍｉｎに減らして、ローターをさらに２分間運転する。このようにしてマンニトールペレットは得られ、乾燥減量が０．５％未満になるまで６０℃で乾燥する。
【実施例２】
【００８９】
この実施例では、水溶性結合剤としてゼラチンを含むマンニトールペレットの製造を記述する。記述された方法を、例えば、マンニトールに活性物質を含む成分に応用して、活性物質を含有するペレットを製造できることは、当業者には直ちに明らかである。
【００９０】
参照実施例１と同様に、シェアリングミキサーの中で１２５０ｇのマンニトール６０を２００ｇの脱塩水で加湿する。
【００９１】
次いでペレット化を行う。円錐発生表面のスロープ４５°のローターを使用。装置は２個のフラットガイド羽根を装着。ローターは、１０００ｒｅｖ／ｍｉｎの速度で運転。１３０ｇの５％ゼラチン水溶液（冷水溶解性、Ｓｏｌｕｇｅｌ １Ｂ ｔｙｐｅ Ａ）を２０ｇ／ｍｉｎのスプレー速度で注入する。最後に、このようにして得られたペレットを３７℃で、乾燥減量が０．２％未満になるまで乾燥する。成分の乾燥重量に基づいて、このペレットは９９．５％のマンニトール及び０．５％のゼラチンを含む。
【実施例３】
【００９２】
この実施例は、結合剤としてゼラチンを含むマンニトールペレットの製造に関係し、ゼラチンは予備的な加湿段階において固体として加えられる。記述された方法を、例えば、さらに活性物質を含む組成物に応用して、活性物質を含むペレットを製造できることは、当業者には直ちに明らかである。
【００９３】
１２４７．５ｇのマンニトール６０及び２．５ｇの冷水溶解ゼラチン（Ｓｏｌｕｇｅｌ ＬＢ ｔｙｐｅ Ａ）をシェアリングミキサー（タイプＧｌａｔｔ ＶＧ−１０）に入れる。塊を粉砕するために、装置を２分間運転する。セッティングは：チョッパー（２０００ｒｅｖ／ｍｉｎ）；インペラー（５００ｒｅｖ／ｍｉｎ）。次いで、２００ｇの脱塩水を５分以内に加え、粉末を湿らせる。加える液体の量は顆粒タイプの構造を形成するために必要な量より少なくなければならない（乾燥減量約１３％）。液体を加える間、シェアリングミキサーは上記セッティングで運転し、均一な加湿粉末を得る。
【００９４】
次いで、この混合物を既述の装置に移す。スロープ４５°の円錐発生表面を持つローターを使用する。装置は２個のフラットガイド羽根を装着する。ローターは、１０００ｒｅｖ／ｍｉｎで運転し、そして８６ｇの水を２０ｇ／ｍｉｎの速度で注入する。注入後、ローターを６００ｒｅｖ／ｍｉｎに減速して２分間運転する。次いで、ペレットを３７°で、乾燥減量が０．２％未満になるまで乾燥する。
【実施例４】
【００９５】
この実施例では、結合剤としてゼラチンを使用するマンニトールペレットの製造を記述し、ゼラチンは予備的に加湿する段階に溶解した形で加えられる。記述された方法を、例えば、さらに活性物質を含む組成物に応用して、活性物質を含むペレットを製造できることは、当業者には直ちに明らかである。
【００９６】
６．２５ｇ冷水溶解ゼラチン（Ｓｏｌｕｇｅｌ ＬＢ ｔｙｐｅ Ａ）を２００ｇの脱塩水に溶解する。１２５０ｇのマンニトール６０をシェアリングミキサー（タイプＧｌａｔｔ ＶＧ−１０）に入れる。塊を粉砕するために、ミキサーを２分間運転する。次いで、ゼラチン溶液を５分以内で加え、そして加湿粉末混合物を製造するためにミキサーを運転する。
【００９７】
前記のように、加湿混合物を装置に移す。
【００９８】
４５°のスロープを持つ円錐発生表面を持つローターを使用する。装置は２個のフラットガイド羽根を装着する。ローターを１０００ｒｅｖ／ｍｉｎで運転し、そして１６１ｇの水を２０ｇ／ｍｉｎの速度で注入する。注入終了後、ローターを６００ｒｅｖ／ｍｉｎに減速してさらに２分間運転する。次いで、ペレットを３７°で、乾燥減量が０．２％未満になるまで乾燥する。
【実施例５】
【００９９】
この実施例では、結合剤としてポビドンを使用するマンニトールペレットの製造を記述する。記述された方法を、例えば、さらに活性物質を含む組成物に応用して、活性物質を含むペレットを製造できることは、当業者には直ちに明らかである。
【０１００】
製剤が調べられた。第１製剤（製剤Ａ）は、１２５０ｇマンニトール６０及び６．２５ｇコリドン３０を含む。第２製剤（製剤Ｂ）は、１２５０ｇマンニトール６０及び１８．７５ｇコリドン３０を含む。
【０１０１】
それぞれの場合に、ポビドンは脱塩水に溶解された。マンニトールをシェアリングミキサー（ｔｙｐｅ Ｇｌａｔｔ ＶＧ−１０）に入れる。装置を２分間運転する。セッティングは：チョッパー（２０００ｒｅｖ／ｍｉｎ）；インペラー（５００ｒｅｖ／ｍｉｎ）。
【０１０２】
いずれの場合も、水の量は２００ｇ。
【０１０３】
液体は５分以内に加え、乾燥減量約１３％を達成する。次いで、それぞれの混合物からペレットを製造する。このために、それぞれの場合に、加湿混合物を前記のように装置に移す。導入空気の温度は３０℃。この導入空気の量は１００ｍ３／ｈである。遠心噴霧器を５０％で運転する。
【０１０４】
第１のバッチについて、４５°の円錐発生表面のスロープを持つローターを使用する。２個のフラットガイド羽根が装着され、そしてローター速度は１０００ｒｅｖ／ｍｉｎである。１３２ｇの液体が２０ｇ／ｍｉｎのスプレー速度で注入される。
【０１０５】
第２のバッチについて、４５°の円錐発生表面のスロープを持つローターを使用し、やはり２個のフラットガイド羽根が装着されている。ローターの速度は１０００ｒｅｖ／ｍｉｎであり、１０８ｇの液体が２０ｇ／ｍｉｎのスプレー速度で注入される。
【０１０６】
スプレー終了後、６００ｒｅｖ／ｍｉｎのローター速度で操作は２分間継続される。
【０１０７】
バッチＡのペレットは乾燥減量が０．５％未満になるまで、６０℃の乾燥機で乾燥される。バッチＢのペレットの一部は乾燥機（６０℃）で乾燥され、残りは流動化層（Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ−１）に入れる。導入空気温度は６０℃、そして導入空気用量は５０から１００ｍ３／ｈである。乾燥減量０．５％未満が達成される。
【実施例６】
【０１０８】
この実施例は、クエン酸を含むマンニトールペレットの製造に関係する。クエン酸は、活性物質のモデル物質である。
【０１０９】
１１８７．５ｇのマンニトール６０及び６２．５ｇのクエン酸（無水）をシェアリングミキサーに入れる（ｔｙｐｅ Ｇｌａｔｔ ＶＧ−１０）。装置を最初２分間運転する。ついで、脱塩水（９０．０ｇ）を５分以内に加えて予備的加湿を行う。乾燥減量約５％が達成される。この予備加湿段階において、シェアリングミキサーは以下のセッティングで運転される：チョッパー（２０００ｒｅｖ／ｍｉｎ）；インペラー（５００ｒｅｖ／ｍｉｎ）。
【０１１０】
次いで、この混合物からペレットが製造される。このために、マンニトール及びクエン酸の加湿混合物を前記の装置に移す。この装置は、４５°の円錐発生表面のスロープを持つローターを装着する。２個のフラットガイド羽根を装着する。ローター速度は１０００ｒｅｖ／ｍｉｎ。３９０ｇの液体（脱塩水）が２０ｇ／ｍｉｎのスプレー速度で注入される。導入空気温度は３０℃、導入空気用量は１００ｍ３／ｈである。遠心噴霧器が５０％の速度で運転される。スプレー終了後、６００ｒｅｖ／ｍｉｎのローター速度で操作はさらに２分間継続される。
【０１１１】
得られたペレットは６０℃の乾燥機中、乾燥減量が０．５％未満になるまで乾燥する。
【実施例７】
【０１１２】
この実施例は、結合剤としてポビドン、そしてクエン酸を含有するマンニトールペレットの製造に関係する。クエン酸は、活性物質のモデル物質である。
【０１１３】
１１７５．０ｇのマンニトール及び６２．５ｇのクエン酸（無水）をシェアリングミキサーに入れる（ｔｙｐｅ Ｇｌａｔｔ ＶＧ−１０）。装置を２分間運転する。１２．５ｇコリドン３０を１１０．０ｇの脱塩水に入れる。シェアリングミキサー中のマンニトールとクエン酸の混合物に５分以内にコリドン溶液を加える。シェアリングミキサーの合計運転時間は７分間。約６％の乾燥減量が達成される。
【０１１４】
シェアリングミキサー（ｔｙｐｅ Ｇｌａｔｔ ＶＧ−１０）を以下のセッティングで運転する：チョッパー（２０００ｒｅｖ／ｍｉｎ）；インペラー（５００ｒｅｖ／ｍｉｎ）。
【０１１５】
次いで、この混合物を前記の装置に移す。４５°のスロープを持つ円錐形成表面を持つローターを使用する。この装置は２個のフラットガイド羽根を装着している。ローターは１０００ｒｅｖ／ｍｉｎの速度で運転し、１７０ｇの脱塩水が２０ｇ／ｍｉｎのスプレー速度で注入される。スプレー終了後、ローターは６００ｒｅｖ／ｍｉｎに減速してさらに２分間運転される。
【０１１６】
続く乾燥段階において、ペレットは流動床（Ｓｔｒｅａ−１）中、６０℃の導入空気のエアフローレベル５において、乾燥減量が０．５％未満になるまでで乾燥される。オレンジフレーバー（０．０１ｇ）を脱塩水に（１０ｍｌ）に溶解し、５ｍｌを乾燥段階の間に加える。
【実施例８】
【０１１７】
この実施例は、結合剤としてポビドン、そしてクエン酸を含むマンニトールペレットの製造に関係する。
【０１１８】
１２０６．２５ｇのマンニトール６０及び３７．５ｇのクエン酸（無水）をシェアリングミキサー（タイプＧｌａｔｔ ＶＧ−１０）に入れる。装置を２分間運転する。６．２５ｇのポビドン（コリドン３０）を１２０．０ｇの脱塩水に溶解する。この溶液を５分以内に、マンニトールとクエン酸の混合物の入ったシェアリングミキサーに加える。このシェアリングミキサーの合計運転時間は７分間である。このシェアリングミキサーは以下のセッティングで運転する：チョッパー（２０００ｒｅｖ／ｍｉｎ）；インペラー（５００ｒｅｖ／ｍｉｎ）。
【０１１９】
次いで、この混合物を前述の装置に移す。４５°のスロープの円錐発生表面を持つローターを使用する。この装置は２個のフラットガイド羽根を装着する。ローターは１０００ｒｅｖ／ｍｉｎの速度で運転し、２２０ｇの脱塩水が２０ｇ／ｍｉｎのスプレー速度で注入される。スプレー終了後、ローターは６００ｒｅｖ／ｍｉｎに減速してさらに２分間運転される。
【０１２０】
続く乾燥段階において、ペレットは流動床（Ｓｔｒｅａ−１）中、６０℃の導入空気のエアフローレベル５において、乾燥減量が０．６％未満になるまでで乾燥される。オレンジフレーバー（０．０１ｇ）を脱塩水に（１０ｍｌ）に溶解し、５ｍｌを乾燥段階の間に加える。
【実施例９】
【０１２１】
この実施例は、結合剤としてポビドン、そしてカフェインを含むマンニトールペレットの製造に関係する。
【０１２２】
１１４３．７ｇのマンニトール６０及び９３．７５ｇカフェインを一緒にシェアリングミキサー（タイプＧｌａｔｔ ＶＧ−１０）の中で２分間混合する。１２．５０ｇのポビドン（コリドン３０）を２００ｇの脱塩水に溶解する。この溶液をシェアリングミキサー中の混合物に５分以内に加える。シェアリングミキサーの合計運転時間は７分間である。乾燥減量約１１％が達成される。このシェアリングミキサーは以下のセッティングで運転する：チョッパー（２０００ｒｅｖ／ｍｉｎ）；インペラー（５００ｒｅｖ／ｍｉｎ）。
【０１２３】
次いで、この混合物を前述の装置に移す。４５°のスロープの円錐発生表面を持つローターを使用する。この装置は２個のフラットガイド羽根を装着する。ローターは１０００ｒｅｖ／ｍｉｎの速度で運転し、１６０ｇの脱塩水が２０ｇ／ｍｉｎのスプレー速度で注入される。スプレー終了後、ローターは６００ｒｅｖ／ｍｉｎに減速してさらに２分間運転される。
【０１２４】
乾燥段階において、ペレットは流動床（ＧＰＣＧ）において導入空気温度７０℃及び導入空気量５０ｍ３／ｈで、乾燥減量が０．６％未満になるまで乾燥する。
【実施例１０】
【０１２５】
この実施例では、速崩壊性マンニトールペレットの圧縮による錠剤の製造を記述する。
【０１２６】
ペレットの圧縮のために、混合物は１．２％ステアリン酸マグネシウムを加えて製造される。このために、９８．８ｇのマンニトールペッレット（５００〜８００μｍ）を１．２ｇのステアリン酸マグネシウムとＴｕｒｂｕｌａミキサー中で５分間混合し、ついてＫｏｒｓｃｈ ＥＫＯタブレットプレスで種々のサイズの錠剤を作製した。
【０１２７】
マンニトールペレット及びステアリン酸マグネシウムの混合物から錠剤を作ることは可能である。製造された錠剤は以下の寸法をもつ：
【表１】
【実施例１１】
【０１２８】
この実施例では、マンニトール及び膨潤性賦形剤であるクロスポビドンから錠剤の製造を記述する。このペレットは活性物質を含まない。しかし、記述された方法を、例えば、さらに活性物質並びにマンニトールを含む組成物に応用して、活性物質含むペレットを製造できることは、当業者にとって直ちに明らかである。
【０１２９】
マンニトールをＡｌｐｉｎｅ Ｃ １００ ＵＰＺマシーン中で細かく砕き、メッシュサイズ０．８ｍｍの篩を通す。クロスポビドンはメッシュサイズ０．５ｍｍの篩を通す。
【０１３０】
９３７．５０ｇ（７５重量％）のマンニトール及び３１２．５０ｇ（２５重量％）のクロスポビドンをシェアリングミキサー（タイプＧｌａｔｔ ＶＧ−１０）に入れる。塊を壊すために装置を２分間運転する。セッティングは：チョッパー（２０００ｒｅｖ／ｍｉｎ）；インペラー（１００ｒｅｖ／ｍｉｎ）。ついで、５５０ｇの飽和マンニトール水溶液を加える。２５ｇ／ｍｉｎのスプレー速度と噴霧空気圧１バールで、ノズル直径１．２ｍｍの２連のノズルから添加をおこなう。この間、シェアリングミキサーは上記セッティングで運転して、均一に加湿された塊を得る。この運転は２４分間を要す。得られた加湿原料をメッシュサイズ３．１５ｍｍを持つ篩を通す。乾燥減量は２４．５１％である。
【０１３１】
次いで、加湿された塊からペレットを製造する。このために、この塊を前記装置に移す。スロープ３０°の円錐発生表面を持つローターを使用する。この装置は２個のフラットガイド羽根を装着する。運転の間、導入空気温度３０℃及び露点４．４℃の空気の流れ（７５ｍ３／ｈ）を形成されたペレットの層を通す。ローターを８００ｒｅｖ／ｍｉｎの速度で運転し、４４５ｇの精製水を２２ｇ／ｍｉｎのスプレー速度で注入する。注入終了後、３５０ｒｅｖ／ｍｉｎに減速してさらに２分間ローターを運転する。この運転は２３分間を要す。乾燥減量は３１．１９％である。
【０１３２】
このようにして得られたペレットを流動床乾燥機（Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ）中導入空気温度６０℃で、製品温度が４０℃を超えるまで乾燥する。乾燥減量は１．８１％である。
【０１３３】
得られたペレットの平均粒子サイズは０．３５ｍｍ（最小：０．１７ｍｍ；最大：０．４３ｍｍ）である。
【実施例１２】
【０１３４】
この実施例では、マンニトール及び膨潤性賦形剤であるクロスポビドンのペレットの製造を記述する。ペレットは活性物質を含有しない。しかし、記述された方法を、例えば、さらに活性物質並びにマンニトールを含む組成物に応用して、活性物質含むペレットを製造できることは、当業者にとって直ちに明らかである。
【０１３５】
マンニトールをＡｌｐｉｎｅ Ｃ １００ ＵＰＺマシーン中で細かく砕き、メッシュサイズ０．８ｍｍの篩を通す。クロスポビドンはメッシュサイズ０．５ｍｍの篩を通す。
【０１３６】
１１２５．００ｇ（９０重量％）のマンニトール及び１２５．００ｇ（１０重量％）のクロスポビドンをシェアリングミキサー（タイプＧｌａｔｔ ＶＧ−１０）に入れる。塊を壊すために装置を２分間運転する。セッティングは：チョッパー（２０００ｒｅｖ／ｍｉｎ）；インペラー（１００ｒｅｖ／ｍｉｎ）。ついで、２００ｇの飽和マンニトール水溶液を加える。４７ｇ／ｍｉｎのスプレー速度と噴霧空気圧１バールで、ノズル直径１．２ｍｍの２連のノズルから添加をおこなう。この間、シェアリングミキサーは上記セッティングで運転して、均一に加湿された原料を得る。この運転は６分間を要す。得られた加湿原料をメッシュサイズ３．１５ｍｍを持つ篩を通す。乾燥減量は１１．２１％である。
【０１３７】
次いで、加湿された塊からペレットを製造する。このために、この塊を前記装置に移す。スロープ３０°の円錐発生表面を持つローターを使用する。この装置は２個のフラットガイド羽根を装着する。運転の間、導入空気温度３０℃及び露点６．２〜６．７℃の空気の流れ（７５ｍ３／ｈ）を形成されたペレットの層を通す。ローターを８００ｒｅｖ／ｍｉｎの速度で運転し、５０８ｇの精製水を１８ｇ／ｍｉｎのスプレー速度で注入する。注入終了後、３５０ｒｅｖ／ｍｉｎに減速してさらに２分間ローターを運転する。この運転は３１分間を要す。乾燥減量は２０．７９％である。
【０１３８】
このようにして得られたペレットを流動床乾燥機（Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ）中導入空気温度６０℃で、製品温度が４２．５℃を超えるまで乾燥する。乾燥減量は０．７１％である。
【０１３９】
得られたペレットの平均粒子サイズは０．１８ｍｍ（最小：０．１４ｍｍ；最大：０．２６ｍｍ）である。
【実施例１３】
【０１４０】
この実施例では、マンニトール及び膨潤性賦形剤であるクロスポビドン、及びクエン酸のペレットの製造を記述する。
【０１４１】
マンニトールをＡｌｐｉｎｅ Ｃ １００ ＵＰＺマシーン中で細かく砕き、メッシュサイズ０．８ｍｍの篩を通す。クロスポビドンはメッシュサイズ０．５ｍｍの篩を通す。
【０１４２】
１１１２．５０ｇ（８９重量％）のマンニトール、１２５．００ｇ（１０重量％）のクロスポビドン及び１２．５０ｇ（１重量％）のクエン酸の混合物をシェアリングミキサー（タイプＧｌａｔｔ ＶＧ−１０）の中に入れる。塊を壊すために装置を２分間運転する。セッティングは：チョッパー（２０００ｒｅｖ／ｍｉｎ）；インペラー（１００ｒｅｖ／ｍｉｎ）。ついで、２００ｇの飽和マンニトール水溶液を加える。４５．５ｇ／ｍｉｎのスプレー速度と噴霧空気圧１バールで、ノズル直径１．２ｍｍの２連のノズルから添加をおこなう。この間、シェアリングミキサーは上記セッティングで運転して、均一に加湿された原料を得る。この運転は６分間を要す。得られた加湿原料をメッシュサイズ３．１５ｍｍを持つ篩を通す。乾燥減量は１０．７０％である。
【０１４３】
次いで、加湿された塊からペレットを製造する。このために、この塊を前記装置に移す。スロープ３０°の円錐発生表面を持つローターを使用する。この装置は２個のフラットガイド羽根を装着する。運転の間、導入空気温度３０℃及び露点４．８〜７．４℃の空気の流れ（７５ｍ３／ｈ）を形成されたペレットの層を通す。ローターを８００ｒｅｖ／ｍｉｎの速度で運転し、４６０ｇの精製水を２１ｇ／ｍｉｎのスプレー速度で注入する。注入終了時、３５０ｒｅｖ／ｍｉｎに減速してさらに２分間ローターを運転する。この運転は２５分間を要す。乾燥減量は２１．０９％である。
【０１４４】
このようにして得られたペレットを流動床乾燥機（Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ）中導入空気温度６０℃で、製品温度が４０．９℃を超えるまで乾燥する。乾燥減量は０．８９％である。
【０１４５】
得られたペレットの平均粒子サイズは０．４３ｍｍ（最小：０．２６ｍｍ；最大：０．５２ｍｍ）である。粒子サイズ分布は、ＡＴＭ Ｓｏｎｉｃ Ｓｉｆｔｅｒ Ｌ３Ｐ（篩過時間：３分、セッティング５のシフト振幅とパルス）により篩過分析により測定した。この結果は、図１９に示す。
【０１４６】
試験例
本発明によるペレットの崩壊の特性分析及び溶解特性を測定するための分析方法を開発しなければならない。崩壊特性はニュートラルペレット（Ｓｕｇａｒ Ｓｐｈｅｒｅｓ）に対してテストした。以下のペレットをテスト検体として使用する：
ＳＤＦ Ｅ ０９０１，マンニトールペレット
ＳＤＦ Ｅ ０９１１，マンニトールペレット，１．５％ＰＶＰ含有
ＳＤＦ Ｅ ０９１９，マンニトールペレット，７．５％カフェイン及び１．０％ＰＶＰ含有
市販最良品（バッチ ９０１８３５４０Ｘ），ニュートラルペレット
市販最良品（バッチ ７１７６２０２５Ｘ），ニュートラルペレット
使用した粒子径：２５０〜５００μｍ，５００〜８００μｍ及び８００〜１０００μｍ。
【０１４７】
崩壊に使用したペレットＳＤＦ Ｅ ０９０１，ＳＤＦ Ｅ ０９１１及びＳＤＦ Ｅ ０９１９は、上記に示した実施例及び参照例に記述されている方法に相当する方法で製造された。
【０１４８】
試験例１
ペレットの溶解性は、生理的条件の代理として、小容量の液体（０．５ｍｌの脱塩水）及び機械的負荷の下にテストする。液体の量は、（噛んだり飲み込んだりしないときの）安静時の唾液の量に相当し、機械的負荷は舌の動きに相当する。
【０１４９】
種々のペレットサイズ分布のペレットの種々な量（２００〜８００ｍｇ）を、ペトリ皿の中の０．５ｍｌの脱塩水の中に入れる。このペトリ皿をタンプリング容積測定装置の測定シリンダーホルダーに固定する。１０秒後、３０回のタンプリング操作を行う。次いで、評価のために、ペレットの形又は外観をニュートラルペレットと比較する。図１から１２に速崩壊性ペレットの崩壊特性を示し、図１３から１８に従来の市販最良品の崩壊特性を示す。図を比較して、本発明による速崩壊性ペレットは記述したテストの過程において、肉眼で識別できるペレット構造の消失を伴って、より小さな破片に崩壊することが明らかに認められた。これとは対照的に、従来の市販最良品はその形を残す。これらのペレットは崩壊基準を充たさない。
【０１５０】
試験例２
脱塩水（３７℃）中のペレットの崩壊時間を、穴の開いた底のある崩壊試験装置で試験する。水の量は、ペレットが丁度水の中に沈んで、その表面全部が完全に濡れるような量を選ぶ。ペレットが崩壊するか溶解するまでの時間を測定する。
【表２】
【０１５１】
テストしたマンニトールペレットは１０〜２０秒以内にペレット構造を消失して崩壊し、次いで１分以内に完全に溶解する。市販最良品の崩壊特性は、試験したマンニトールペレットとは異なる。それはその表面から崩壊／浸食してより小さくなる。このニュートラルペレットは、完全崩壊までその構造を残す。さらに、このニュートラルペレットは約２分後まで崩壊しない。
【０１５２】
試験例３
口の中での試験ペレットの溶解特性は、評価尺度を使用して被検者による官能試験により測定する。
【０１５３】
口の中でのペレットの崩壊を評価するために、口の中の種々の粒子径のペレット２００ｍｇの検体の感じを、５、１０及び２０秒後に評価尺度の助けを借りて測定する。検体と検体の間に、口を水ですすぐ。
０＝異物の感覚なし
１＝ペースト様、柔らかい
２＝砂のよう
３＝砂だらけ
【０１５４】
検査したマンニトールペレットは、より小さな、軟らかいフラグメントに崩壊し、ペレットの構造は消失する。テストしたマンニトール単独ペレットでは、その粒子サイズ又は量のいずれも崩壊特性に有意な影響を示さない。このペットは使用する量（２００〜８００ｍｇ）及び粒子サイズ（２５０〜１０００μｍ）に関係なく崩壊し、本質的に外的相違は認められない。
【０１５５】
テストしたニュートラルペレットは官能検査では、そのサイズと量に関係なく、崩壊しない。このペレットはテスト終了時にディメンジョン的に安定である。
【０１５６】
この結果により、マンニトールペレットの溶解特性及びそれに伴う舌の感覚が確認される。マンニトールペレットは速やかに崩壊し、舌に軟らかく感じられるが、市販最良品は匹敵する溶解特性を示さない。これらは、舌に硬く、砂だらけの感じを与える。
【０１５７】
１０人の被検者の官能検査による溶解特性
基準
０＝異物の感覚なし
１＝ペースト様、柔らかい
２＝砂のよう
３＝砂だらけ
【表３】
【表４】
【表５】
【０１５８】
【表６】
【０１５９】
テストしたマンニトールペレットは、非常に少ない容量の液体と接触した後、短時間内に小さな粒子に崩壊し、ペレット構造を失うという性質を持つ。先行技術のニュートラルペレットは、同じ試験条件において変化せずに残る。この異なる性質から、口の中の実際の崩壊特性に関して結論を導くことが可能である。
【０１６０】
崩壊試験の被検者において、マンニトールペレットは２０秒以内に崩壊し、１分以内に溶解する。ニュートラルペレットは約２分後に崩壊する。崩壊試験の被検者は完全崩壊までの時間を示すことができる。しかし、このテストにおいて、液体の量ははるかに多く、したがって口の中の生理的条件を反映していないので、実際の溶解特性及びその結果の舌の感覚に関して結論を導くことは困難である。
【０１６１】
官能試験により、マンニトールペレットと市販最良品の特性の相違を分析することができる。マンニトールペレットは数秒後に軟らかい塊に崩壊し、それは不快又はさらに防げとは感じられない。対照的に、テストされたマンニトールペレットが既に完全に溶解し、もはや感知覚できない時、市販最良品は砂だらけの粒子と感じられ、それは依然不快として感じられる。
【図面の簡単な説明】
【０１６２】
【図１】図１は、２５０〜５００μｍのペレットの粒子径のマンニトールから製造した本発明によるペレットの崩壊性を示す。試験にペレット４００ｍｇを使用した。
【図２】図２は、２５０〜５００μｍのペレットの粒子径のマンニトールから製造した本発明によるペレットの崩壊性を示す。試験にペレット８００ｍｇを使用した。
【図３】図３は、５００〜８００μｍのペレットの粒子径のマンニトールから製造した本発明によるペレットの崩壊性を示す。試験にペレット２００ｍｇを使用した。
【図４】図４は、５００〜８００μｍのペレットの粒子径のマンニトールから製造した本発明によるペレットの崩壊性を示す。試験にペレット８００ｍｇを使用した。
【図５】図５は、８００〜１０００μｍのペレットの粒子径のマンニトールから製造した本発明によるペレットの崩壊性を示す。試験にペレット４００ｍｇを使用した。
【図６】図６は、８００〜１０００μｍのペレットの粒子径のマンニトールから製造した本発明によるペレットの崩壊性を示す。試験にペレット８００ｍｇを使用した。
【図７】図７は、マンニトール及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（１．５重量％ ＰＶＰ，全成分の乾燥重量に基づいて）から本発明によるペレット（ペレットの粒子径は２５０〜５００μｍ）の崩壊性を示す。試験にペレット８００ｍｇを使用した。
【図８】図８は、マンニトール及びＰＶＰ（１．５重量％ ＰＶＰ，全成分の乾燥重量に基づいて）から本発明によるペレット（ペレットの粒子径は５００〜８００μｍ）の崩壊性を示す。試験にペレット８００ｍｇを使用した。
【図９】図９は、マンニトール及びＰＶＰ（１．５重量％ ＰＶＰ，全成分の乾燥重量に基づいて）から本発明によるペレット（ペレットの粒子径は８００〜１０００μｍ）の崩壊性を示す。試験にペレット８００ｍｇを使用した。
【図１０】図１０は、マンニトール、カフェイン（７．５重量％、全成分の乾燥重量に基づいて）及びＰＶＰ（１．０重量％、全成分の乾燥重量に基づいて）から本発明によるペレット（ペレットの粒子径は２５０〜５００μｍ）の崩壊性を示す。試験にペレット８００ｍｇを使用した。
【図１１】図１１は、マンニトール、カフェイン（７．５重量％、全成分の乾燥重量に基づいて）及びＰＶＰ（１．０重量％、全成分の乾燥重量に基づいて）から本発明によるペレット（ペレットの粒子径は５００〜８００μｍ）の崩壊性を示す。試験にペレット８００ｍｇを使用した。
【図１２】図１２は、マンニトール、カフェイン（７．５重量％、全成分の乾燥重量に基づいて）及びＰＶＰ（１．０重量％、全成分の乾燥重量に基づいて）から本発明によるペレット（ペレットの粒子径は８００〜１０００μｍ）の崩壊性を示す。試験にペレット８００ｍｇを使用した。
【図１３】図１３は、比較の目的で、２５０〜５００μｍの粒子径を持つ市販の最良品の性能を示す。試験に市販品の４００ｍｇを使用した。
【図１４】図１４は、比較の目的で、２５０〜５００μｍの粒子径を持つ市販の最良品の性能を示す。試験に市販品の８００ｍｇを使用した。
【図１５】図１５は、比較の目的で、５００〜８００μｍの粒子径を持つ市販の最良品の性能を示す。試験に市販品の２００ｍｇを使用した。
【図１６】図１６は、比較の目的で、５００〜８００μｍの粒子径を持つ市販の最良品の性能を示す。試験に市販品の６００ｍｇを使用した。
【図１７】図１７は、比較の目的で、８００〜１０００μｍの粒子径を持つ市販の最良品の性能を示す。試験に市販品の４００ｍｇを使用した。
【図１８】図１８は、比較の目的で、８００〜１０００μｍの粒子径を持つ市販の最良品の性能を示す。試験に市販品の８００ｍｇを使用した。
【図１９】図１９は、マンニトール、クロスポビドン及びクエン酸を含む本発明によるペレットの粒子径分布を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶性賦形剤及び任意にその中に均一に分布する活性物質を含有するコアを含む、長さ／幅の比が約１．４未満のペレット。
【請求項２】
前記賦形剤が水溶性糖類から選択されることを特徴とする請求項１に記載のペレット。
【請求項３】
前記賦形剤がマンニトールを含むことを特徴とする前記請求項の一つに記載のペレット。
【請求項４】
さらに結合剤を含む前記請求項の一つに記載のペレット。
【請求項５】
さらに水膨潤性賦形剤を含む前記請求項の一つに記載のペレット。
【請求項６】
矯味剤、芳香剤、着色剤、保存剤、物理的安定剤、化学的安定剤、抗接着剤、崩壊促進剤及び崩壊阻害剤を含むグループから選択される１以上の構成成分をさらに含む、前記請求項の一つに記載のペレット。
【請求項７】
下記の試験：（ａ）２００から８００ｍｇのペレットを０．５ｍｌの脱塩水と共にペトリ皿に入れる、（ｂ）その後直ちに、ペトリ皿をタンプリング容積測定装置の測定シリンダーホルダーに固定する、（ｃ）１０秒後、３０回のタンプリング操作を行う、（ｄ）次いで、ペレットの写真を撮る、
が行われた場合に、より小さなフラグメントに分解し、肉眼で識別できるペレット構造は消失する前記請求項の一つに記載のペレット。
【請求項８】
少なくとも９０％が請求項１から６の一つに記載の定義に従う複数のペレットを含むペレット化製品。
【請求項９】
穴の開いた底を持つ崩壊試験装置における崩壊時間が１：３０分未満である請求項７に記載のペレット化製品。
【請求項１０】
分類：
０＝異物の感覚なし
１＝ペースト様、柔らかい
２＝砂のよう
３＝砂だらけ、
による官能試験において、少なくとも１０人の被検者のうちの大多数により５秒後の評価で多くても「２＝砂のよう」に分類される請求項７又は８に記載のペレット化製品。
【請求項１１】
少なくとも１０人の被検者の大多数により１０秒後の評価が多くても「１＝ペースト様、柔らかい」に分類される請求項９に記載のペレット化製品。
【請求項１２】
少なくとも１０人の被検者の大多数が２０秒後に評価した場合に、もはや「異物の感覚がない（分類＝０）」に分類される請求項９又は１０に記載のペレット化製品。
【請求項１３】
味及び香りを改善するための物質を含むグループから選択される１以上の構成成分をさらに含む、請求項７から１１の一つに記載のペレット化製品
【請求項１４】
舌下投与のための請求項７から１２の請求項の一つに記載のペレット化製品。
【請求項１５】
医薬製剤の製造のために１〜６の請求項に記載のペレット及び７から１３の請求項の一つに記載のペレット化製品の使用。
【請求項１６】
請求項１から６一つに記載のペレットの圧縮による錠剤の製造。
【請求項１７】
（ａ）粉末出発原料の製造；
（ｂ）医薬として許容し得る液体希釈剤を使用する粉末出発原料のペレット化；
（ｃ）得られたペレットの乾燥
の段階を含む請求項１から６に記載のペレット又は請求項７から１３に記載のペレット化製品によるペレットの製造方法。
【請求項１】
水溶性賦形剤及び任意にその中に均一に分布する活性物質を含有するコアを含む、長さ／幅の比が約１．４未満のペレット。
【請求項２】
前記賦形剤が水溶性糖類から選択されることを特徴とする請求項１に記載のペレット。
【請求項３】
前記賦形剤がマンニトールを含むことを特徴とする前記請求項の一つに記載のペレット。
【請求項４】
さらに結合剤を含む前記請求項の一つに記載のペレット。
【請求項５】
さらに水膨潤性賦形剤を含む前記請求項の一つに記載のペレット。
【請求項６】
矯味剤、芳香剤、着色剤、保存剤、物理的安定剤、化学的安定剤、抗接着剤、崩壊促進剤及び崩壊阻害剤を含むグループから選択される１以上の構成成分をさらに含む、前記請求項の一つに記載のペレット。
【請求項７】
下記の試験：（ａ）２００から８００ｍｇのペレットを０．５ｍｌの脱塩水と共にペトリ皿に入れる、（ｂ）その後直ちに、ペトリ皿をタンプリング容積測定装置の測定シリンダーホルダーに固定する、（ｃ）１０秒後、３０回のタンプリング操作を行う、（ｄ）次いで、ペレットの写真を撮る、
が行われた場合に、より小さなフラグメントに分解し、肉眼で識別できるペレット構造は消失する前記請求項の一つに記載のペレット。
【請求項８】
少なくとも９０％が請求項１から６の一つに記載の定義に従う複数のペレットを含むペレット化製品。
【請求項９】
穴の開いた底を持つ崩壊試験装置における崩壊時間が１：３０分未満である請求項７に記載のペレット化製品。
【請求項１０】
分類：
０＝異物の感覚なし
１＝ペースト様、柔らかい
２＝砂のよう
３＝砂だらけ、
による官能試験において、少なくとも１０人の被検者のうちの大多数により５秒後の評価で多くても「２＝砂のよう」に分類される請求項７又は８に記載のペレット化製品。
【請求項１１】
少なくとも１０人の被検者の大多数により１０秒後の評価が多くても「１＝ペースト様、柔らかい」に分類される請求項９に記載のペレット化製品。
【請求項１２】
少なくとも１０人の被検者の大多数が２０秒後に評価した場合に、もはや「異物の感覚がない（分類＝０）」に分類される請求項９又は１０に記載のペレット化製品。
【請求項１３】
味及び香りを改善するための物質を含むグループから選択される１以上の構成成分をさらに含む、請求項７から１１の一つに記載のペレット化製品
【請求項１４】
舌下投与のための請求項７から１２の請求項の一つに記載のペレット化製品。
【請求項１５】
医薬製剤の製造のために１〜６の請求項に記載のペレット及び７から１３の請求項の一つに記載のペレット化製品の使用。
【請求項１６】
請求項１から６一つに記載のペレットの圧縮による錠剤の製造。
【請求項１７】
（ａ）粉末出発原料の製造；
（ｂ）医薬として許容し得る液体希釈剤を使用する粉末出発原料のペレット化；
（ｃ）得られたペレットの乾燥
の段階を含む請求項１から６に記載のペレット又は請求項７から１３に記載のペレット化製品によるペレットの製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【公表番号】特表２００９−５２０７０４（Ｐ２００９−５２０７０４Ａ）
【公表日】平成２１年５月２８日（２００９．５．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４６１３５（Ｐ２００８−５４６１３５）
【出願日】平成１７年１２月２１日（２００５．１２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１３７９８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７９７５８
【国際公開日】平成１９年７月１９日（２００７．７．１９）
【出願人】（５０８１８６８９７）エーディーディー アドバンスト ドラッグ デリバリー テクノロジーズ リミテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年５月２８日（２００９．５．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月２１日（２００５．１２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１３７９８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７９７５８
【国際公開日】平成１９年７月１９日（２００７．７．１９）
【出願人】（５０８１８６８９７）エーディーディー アドバンスト ドラッグ デリバリー テクノロジーズ リミテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
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