消化管造影剤用懸濁安定剤および消化管造影製剤
【課題】粘度変化が小さく、かつ分散安定性が良好である消化管造影剤用懸濁安定剤を提供する。
【解決手段】エーテル化度が０．７〜１．５、および無水物の１０％水溶液粘度が５〜２０ｍＰａ・ｓであるＣＭＩ金属塩を含む消化管造影剤用懸濁安定剤である。
【解決手段】エーテル化度が０．７〜１．５、および無水物の１０％水溶液粘度が５〜２０ｍＰａ・ｓであるＣＭＩ金属塩を含む消化管造影剤用懸濁安定剤である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルボキシメチルイヌリン（以下、ＣＭＩという）金属塩を含む消化管造影剤用懸濁安定剤およびその懸濁安定剤を用いた消化管造影製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
硫酸バリウムやオキシ炭酸ビスマスは、Ｘ線吸収力が強く、かつ実質的に無害であるため、胃、腸など消化管の造影検査における造影剤として繁用されている。しかし造影剤は、一般に比重が大きく（最も広く使われている硫酸バリウムでは約４．５）、そのままでは水に分散しないため、例えばトラガントガム、アラビアガム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ポリアクリル酸塩、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム（以下、ＣＭＣ−Ｎａという）、またはアルギン酸ナトリウムなどの懸濁安定剤を併用する必要がある。
【０００３】
しかしながら、従来の懸濁安定剤は、胃液に対する安定性が充分とは言えず、凝固したり、または粘度上昇を起こしたりすることがある。このため、造影剤の粒子が消化管の皺壁内部まで浸達しなかったり、不均一に付着したりしてＸ線透視像または陰画が消化管壁の細部を正確に反映せず、その結果、Ｘ線検査による正確な診断が不可能となる場合があった。また、造影作用は硫酸バリウム濃度が高いほど向上するので、服用量および被曝線量を減らすためにもできるだけ高濃度であることが望ましいが、それには懸濁安定剤の濃度を高める必要があり、造影製剤が飲み難くなるのみならず、胃、十二指腸などの微細皺壁内へ侵入し難くなるなどの問題があった。
【０００４】
そのため、従来、造影製剤用の懸濁安定剤として、粘度の異なる２種のＣＭＣ−Ｎａの混合物などが使用されている（特許文献１参照）。しかしながら、懸濁安定剤としてＣＭＣ−Ｎａを用いた場合、粘度安定性や分散安定性が充分ではない、また、低粘度懸濁液を得ることが難しいなどの問題があった。
【０００５】
【特許文献１】特許第３２２１７３７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、粘度変化が小さく、かつ分散安定性が良好である消化管造影剤用懸濁安定剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、エーテル化度が０．７〜１．５、および無水物の１０％水溶液粘度が５〜２０ｍＰａ・ｓであるＣＭＩ金属塩を含む消化管造影剤用懸濁安定剤に関する。
【０００８】
また、本発明は、前記の懸濁安定剤を含む消化管造影製剤にも関する。
【０００９】
懸濁安定剤の配合量が、消化管造影製剤中に０．２〜１０重量％であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の懸濁安定剤を用いた消化管造影製剤は、硫酸バリウム粒子を懸濁させる性能に優れ、かつ酸性条件下においても粘度変化が小さく、消化管造影剤としてＸ線診断技術の向上および造影剤服用時の違和感を軽減することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、エーテル化度が０．７〜１．５、および無水物の１０％水溶液粘度が５〜２０ｍＰａ・ｓであるＣＭＩ金属塩を含む消化管造影剤用懸濁安定剤に関する。
【００１２】
ＣＭＩ金属塩のエーテル化度は、０．７〜１．５であり、０．８〜１．０が好ましく、０．８５〜０．９０がより好ましい。エーテル化度が０．７より小さいと、溶液に濁りが生じる傾向がある。一方、エーテル化度が１．５より大きいと、特に問題はないが、高価なエーテル化剤を多く使用する傾向がある。
【００１３】
ＣＭＩ金属塩の無水物の１０％水溶液粘度は、５〜２０ｍＰａ・ｓであり、１０〜１５ｍＰａ・ｓが好ましい。１０％水溶液の粘度が、５ｍＰａ・ｓより小さいと、粘度不足により本発明の効果が得られにくい傾向がある。一方、２０ｍＰａ・ｓより大きいと、造影剤スラリーの粘度が高くなり、服用時の違和感が強くなる傾向がある。
【００１４】
ＣＭＩ金属塩の具体例としては、ＣＭＩナトリウム（以下、ＣＭＩ−Ｎａという）、カＣＭＩカリウム、ＣＭＩアンモニウム、ＣＭＩリチウムなどが挙げられる。これらの中で、ＣＭＩ−Ｎａが、水溶液性が好ましく、原料である苛性ソーダが一般に用いられている点から好ましい。
【００１５】
本発明で用いられるＣＭＩ金属塩の原料であるイヌリンは、キクイモ、ダリアなどキク科植物の根茎に１５〜６０重量％含まれ、次の一般式で表わされる主としてＤ−フルクトースからなる、分子量が通常５０００〜６３００程度（ｎは２０〜３５程度）の多糖類であり、スクロースを受容体として２０〜３０残基のフルクトース（フラノース型）がβ−２，１結合で重合し、還元末端にグルコースが存在する多糖類であって、特に限定されるものではない。
【００１６】
【化１】
【００１７】
ＣＭＩ金属塩の製造方法としては、含水有機溶媒中で原料イヌリンをアルカリ金属化合物でアルカリ処理し、次いで該アルカリ処理されたイヌリンにカルボキシメチルエーテル化剤を添加してエーテル化する工程からなるものである。
【００１８】
原料イヌリンをアルカリ処理するときのアルカリ金属化合物の添加量は、イヌリンのＤ−フルクトース単位１モル当たり、０．５〜１０モルが好ましく、０．５〜３．０モルがより好ましい。アルカリ金属化合物の添加量が、０．５モルより小さいと、アルカリ量が不足し、エーテル化反応が行いにくい傾向がある。一方、アルカリ金属化合物の添加量が、１０モルより大きいと、エーテル化剤の副分解を促進する傾向がある。カルボキシメチルエーテル化剤の添加量は、イヌリンのＤ−フルクトース単位１モル当たり、０．８〜２．０が好ましい。カルボキシメチルエーテル化剤の添加量が、０．８モルより小さいと、エーテル化度が０．７以上のＣＭＩを得ることができない傾向がある。一方、カルボキシメチルエーテル化剤の添加量が、２．０モルより大きいと、エーテル化度が１．５以下のＣＭＩを得ることができない傾向がある。
【００１９】
また、本発明は、前記懸濁安定剤を含む消化管造影製剤にも関する。消化管造影製剤は、前記懸濁安定剤および造影剤を水などの溶媒中に分散させてなるものである。
【００２０】
懸濁安定剤の配合量は、消化管造影製剤中に０．２〜１０重量％が好ましく、１．０〜５．０重量％がより好ましい。懸濁安定剤の配合量が、０．２重量％より小さいと、分散効果が得にくい傾向がある。一方、懸濁安定剤の配合量が、１０重量％より大きいと、特に支障はないが、いたずらに多く使用することになる傾向がある。
【００２１】
造影剤は、とくに限定されないが、具体的には、硫酸バリウム、オキシ炭酸ビスマスなどが挙げられる。造影剤の配合量は、消化管造影製剤中に５〜７０重量％が好ましい。造影剤の配合量が５重量％より小さいと、造影が充分にできない傾向がある。一方、造影剤の配合量が７０重量％より大きいと、消化管細部への浸透が充分にできない傾向がある。
【００２２】
本発明の造影製剤には、前記成分のほかに、さらに矯味矯臭剤、色素、甘味料、発泡剤、薬効成分などを添加することができる。
【００２３】
本発明の造影製剤は懸濁安定剤としてＣＭＩ金属塩を含むが、さらに、ＣＭＩ金属塩以外の懸濁安定剤を併用してもよい。具体的には、ＣＭＣ−Ｎａ、キサンタンガム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。
【実施例】
【００２４】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２５】
製造例１および２
＜ＣＭＩ−Ｎａの製造＞
水：イソプロピルアルコール（以下、ＩＰＡという）を２０：８０の重量比で混合した含水有機溶媒１５００ｇに、水酸化ナトリウムを表１に記載の量を添加して溶解させ、得られたアルカリ溶液を５リットル二軸ニーダー型反応機に仕込んだ。ニーダーを撹拌しながら、イヌリン（センサス（ＳＥＮＳＵＳ）製、Ｆｒｕｔａｆｉｔ ＨＤ）５００ｇ（重量平均分子量：５４００、重合度：３０）を添加し、３０℃で６０分間撹拌しアルカリ反応を行った。
【００２６】
さらに、モノクロロ酢酸を表１に記載の量の含水有機溶媒（水：ＩＰＡ＝２０：８０）に溶解し、２５℃に温度調整したのち１０分間かけて添加した。続いて７８℃にて１５０分間エーテル化反応を行った。反応終了後、５０℃まで冷却し、５０重量％酢酸水溶液で中和した。
【００２７】
得られたＣＭＩ−Ｎａを８０℃〜１０５℃で６０〜１２０分加熱し、固形分濃度を４０〜７０％とした。さらに、このペースト状反応物を２０倍のメタノール中に流しこみ、３０分間６００ｒｐｍで撹拌させた後、静置させ上澄みのメタノールを取り除いて２００ｒｐｍ／１０分間遠心分離にかけた。この粗ＣＭＩ−Ｎａに２０倍のメタノールを加えて同様の操作を実施２回繰り返した後、粗ＣＭＩ−Ｎａを減圧乾燥し粉砕して１８０μｍパスのＣＭＩ−Ｎａの粉末を得た。
【００２８】
得られたＣＭＩ−Ｎａの水分値、１０％水溶液粘度およびエーテル化度は、以下のように測定した。
【００２９】
＜ＣＭＣ−Ｎａの分析方法＞
（１）水分値
試料１〜２ｇを秤量瓶に精秤し、１０５±０．２℃の乾燥機中において２時間乾燥し、乾燥による減量から水分値を次式により求めた。
【００３０】
【数１】
【００３１】
（２）１０％水溶液粘度
３００ｍｌトールビーカーに約２８ｇの試料を精秤し、次式により求めた１０％水溶液を得るために必要な溶解水量の水を加えてガラス棒にて分散した。なお、水分は前記（１）の水分値を利用した。
【００３２】
【数２】
【００３３】
前記水溶液を一昼夜放置後、マグネチックスターラーで約５分間撹拌させ完全な溶液としたのち、３０分間２５℃恒温水槽に入れ、溶液を２５℃にした。その後、ガラス棒で穏やかにかき混ぜ、ＢＭ型粘度計の適当なローターおよびガードを取り付け、回転数６０ｒｐｍで３分後の目盛りを読み取った。
粘度（ｍＰａ・ｓ）＝読み取り目盛り×係数
【００３４】
（３）エーテル化度
ＣＭＩ−Ｎａ約１ｇを精秤し、ろ紙に包んで磁性ルツボの中に入れ、６０℃で灰化した。生成した水酸化ナトリウムを０．１Ｎの硫酸によりフェノールフタレインを指示薬として滴定し、中和滴定に要した硫酸量Ａ（ｍｌ）と０．１Ｎの硫酸の力価ｆ3を用いてエーテル化度を計算した。
【００３５】
【数３】
【００３６】
各物性の測定結果を表１に示す。
【００３７】
【表１】
【００３８】
実施例１
水１４４ｍｌに前記製造例１で調製したＣＭＩ−Ｎａ４．８ｇを溶解した後、硫酸バリウム２４０ｇを加え、ホモミキサーで８０００ｒｐｍ、２分間攪拌、分散させ、消化管造影製剤（以下、原ゾルという）を得た。
【００３９】
実施例２
製造例２で得られたＣＭＩ−Ｎａを代えた以外は、実施例１と同様の調製により、消化管造影製剤を得た。
【００４０】
実施例３
製造例１で得られたＣＭＩ−Ｎａの配合量を９．６ｇに代えた以外は、実施例１と同様の方法により、消化管造影製剤を得た。
【００４１】
実施例４
製造例２で得られたＣＭＩ−Ｎａの配合量を９．６ｇに代えた以外は、実施例２と同様の方法により、消化管造影製剤を得た。
【００４２】
比較例１
懸濁安定剤を配合しなかった以外は、実施例１と同様の方法により消化管造影製剤を得た。
【００４３】
比較例２〜４
表２に示すエーテル化度および１０％粘度を示すＣＭＣとして、ＣＭＣ（Ａ）（セロゲン５Ａ、第一工業製薬株式会社製、（比較例２））、ＣＭＣ（Ｂ）（ファインガムＨＥ−Ｌｉ、第一工業製薬株式会社製、（比較例３））およびＣＭＣ（Ｃ）（セロゲンＦ−８Ａ、第一工業製薬株式会社製、（比較例４））を懸濁安定剤として用いた以外は、実施例１と同様の方法により消化管造影製剤を得た。
【００４４】
実施例１〜４および比較例１〜４の消化管造影製剤について、以下の方法により各物性を測定した。
【００４５】
（１）水中および人工胃液中における消化管造影製剤の粘度変化
以下の調製方法により水中および人工胃液中に消化管造影製剤を分散させ、懸濁液を調製した。
ａ：原ゾル１００ｍｌに対して水１３ｍ１を加えてよく撹拌した。
ｂ：原ゾル１００ｍｌに対して人工胃液（塩酸１５ｍ１を蒸留水で１０００ｍｌに希釈）１３ｍｌを加えてよく撹拌した。
ｃ：原ゾル１００ｍｌに対して人工胃液（塩酸２５ｍ１を蒸留水で１０００ｍ１に希釈）１３ｍｌを加えてよく撹拌した。
【００４６】
各懸濁液２００ｍｌをトールビーカーに採り、２５℃の恒温槽中に３０分放置後、Ｂ型粘度計（東京計器製）ローターは２号および３号、回転数６０ｒｐｍで３分間回転させて測定した。
【００４７】
（２）安定性
液粘度測定後の試料を１００ｍｌメスシリンダーに入れて静置し、１０日後の上澄み液の容量を測定した。
【００４８】
各物性の測定結果を表２に示す。
【００４９】
【表２】
【００５０】
実施例１〜４より、製造例１および２で得られたＣＭＩ−Ｎａを懸濁安定剤として用いた場合、水中における造影剤の粘度（ａ）および人工胃液を用いた酸性条件下での場合の粘度（ｂ）を比較すると粘度があまり変化することなく安定であった。また、１０日後の上澄み液の容量が少ないことから、硫酸バリウムが溶媒中に安定に分散され、経時的に変化しないことが分かる。これらのＣＭＩ−Ｎａの粘度および分散安定性は、低粘度スラリーが保持できていることによるものと考えられる。
【００５１】
一方、比較例１は、懸濁安定剤を配合していないため、造影剤は溶媒中で固化し、また、１０日間静置すると溶媒と硫酸バリウムが分離することが分かった。
【００５２】
また、比較例２〜４より、懸濁安定剤としてＣＭＩ−Ｎａの代わりにＣＭＣ（Ａ）〜（Ｃ）を用いた場合、水中における造影剤の粘度（ａ）および人工胃液を用いた場合の粘度（ｂ）を比較すると、実施例１〜４よりも粘度が大きく変化した。特に、塩酸の濃度の高い条件（ｃ）においては、より顕著に粘度が増加した。また、１０日後の上澄み液の量もいずれにおいても実施例１〜４と比較すると多いものとなり、分散安定性が劣るという結果となった。さらに、比較例４のように１０％水溶液粘度が７８０ｍＰａ・ｓという高い粘度のＣＭＣを用いた場合、１０日間懸濁液を静置すると懸濁液がゼリー状となることがわかった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルボキシメチルイヌリン（以下、ＣＭＩという）金属塩を含む消化管造影剤用懸濁安定剤およびその懸濁安定剤を用いた消化管造影製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
硫酸バリウムやオキシ炭酸ビスマスは、Ｘ線吸収力が強く、かつ実質的に無害であるため、胃、腸など消化管の造影検査における造影剤として繁用されている。しかし造影剤は、一般に比重が大きく（最も広く使われている硫酸バリウムでは約４．５）、そのままでは水に分散しないため、例えばトラガントガム、アラビアガム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ポリアクリル酸塩、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム（以下、ＣＭＣ−Ｎａという）、またはアルギン酸ナトリウムなどの懸濁安定剤を併用する必要がある。
【０００３】
しかしながら、従来の懸濁安定剤は、胃液に対する安定性が充分とは言えず、凝固したり、または粘度上昇を起こしたりすることがある。このため、造影剤の粒子が消化管の皺壁内部まで浸達しなかったり、不均一に付着したりしてＸ線透視像または陰画が消化管壁の細部を正確に反映せず、その結果、Ｘ線検査による正確な診断が不可能となる場合があった。また、造影作用は硫酸バリウム濃度が高いほど向上するので、服用量および被曝線量を減らすためにもできるだけ高濃度であることが望ましいが、それには懸濁安定剤の濃度を高める必要があり、造影製剤が飲み難くなるのみならず、胃、十二指腸などの微細皺壁内へ侵入し難くなるなどの問題があった。
【０００４】
そのため、従来、造影製剤用の懸濁安定剤として、粘度の異なる２種のＣＭＣ−Ｎａの混合物などが使用されている（特許文献１参照）。しかしながら、懸濁安定剤としてＣＭＣ−Ｎａを用いた場合、粘度安定性や分散安定性が充分ではない、また、低粘度懸濁液を得ることが難しいなどの問題があった。
【０００５】
【特許文献１】特許第３２２１７３７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、粘度変化が小さく、かつ分散安定性が良好である消化管造影剤用懸濁安定剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、エーテル化度が０．７〜１．５、および無水物の１０％水溶液粘度が５〜２０ｍＰａ・ｓであるＣＭＩ金属塩を含む消化管造影剤用懸濁安定剤に関する。
【０００８】
また、本発明は、前記の懸濁安定剤を含む消化管造影製剤にも関する。
【０００９】
懸濁安定剤の配合量が、消化管造影製剤中に０．２〜１０重量％であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の懸濁安定剤を用いた消化管造影製剤は、硫酸バリウム粒子を懸濁させる性能に優れ、かつ酸性条件下においても粘度変化が小さく、消化管造影剤としてＸ線診断技術の向上および造影剤服用時の違和感を軽減することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、エーテル化度が０．７〜１．５、および無水物の１０％水溶液粘度が５〜２０ｍＰａ・ｓであるＣＭＩ金属塩を含む消化管造影剤用懸濁安定剤に関する。
【００１２】
ＣＭＩ金属塩のエーテル化度は、０．７〜１．５であり、０．８〜１．０が好ましく、０．８５〜０．９０がより好ましい。エーテル化度が０．７より小さいと、溶液に濁りが生じる傾向がある。一方、エーテル化度が１．５より大きいと、特に問題はないが、高価なエーテル化剤を多く使用する傾向がある。
【００１３】
ＣＭＩ金属塩の無水物の１０％水溶液粘度は、５〜２０ｍＰａ・ｓであり、１０〜１５ｍＰａ・ｓが好ましい。１０％水溶液の粘度が、５ｍＰａ・ｓより小さいと、粘度不足により本発明の効果が得られにくい傾向がある。一方、２０ｍＰａ・ｓより大きいと、造影剤スラリーの粘度が高くなり、服用時の違和感が強くなる傾向がある。
【００１４】
ＣＭＩ金属塩の具体例としては、ＣＭＩナトリウム（以下、ＣＭＩ−Ｎａという）、カＣＭＩカリウム、ＣＭＩアンモニウム、ＣＭＩリチウムなどが挙げられる。これらの中で、ＣＭＩ−Ｎａが、水溶液性が好ましく、原料である苛性ソーダが一般に用いられている点から好ましい。
【００１５】
本発明で用いられるＣＭＩ金属塩の原料であるイヌリンは、キクイモ、ダリアなどキク科植物の根茎に１５〜６０重量％含まれ、次の一般式で表わされる主としてＤ−フルクトースからなる、分子量が通常５０００〜６３００程度（ｎは２０〜３５程度）の多糖類であり、スクロースを受容体として２０〜３０残基のフルクトース（フラノース型）がβ−２，１結合で重合し、還元末端にグルコースが存在する多糖類であって、特に限定されるものではない。
【００１６】
【化１】
【００１７】
ＣＭＩ金属塩の製造方法としては、含水有機溶媒中で原料イヌリンをアルカリ金属化合物でアルカリ処理し、次いで該アルカリ処理されたイヌリンにカルボキシメチルエーテル化剤を添加してエーテル化する工程からなるものである。
【００１８】
原料イヌリンをアルカリ処理するときのアルカリ金属化合物の添加量は、イヌリンのＤ−フルクトース単位１モル当たり、０．５〜１０モルが好ましく、０．５〜３．０モルがより好ましい。アルカリ金属化合物の添加量が、０．５モルより小さいと、アルカリ量が不足し、エーテル化反応が行いにくい傾向がある。一方、アルカリ金属化合物の添加量が、１０モルより大きいと、エーテル化剤の副分解を促進する傾向がある。カルボキシメチルエーテル化剤の添加量は、イヌリンのＤ−フルクトース単位１モル当たり、０．８〜２．０が好ましい。カルボキシメチルエーテル化剤の添加量が、０．８モルより小さいと、エーテル化度が０．７以上のＣＭＩを得ることができない傾向がある。一方、カルボキシメチルエーテル化剤の添加量が、２．０モルより大きいと、エーテル化度が１．５以下のＣＭＩを得ることができない傾向がある。
【００１９】
また、本発明は、前記懸濁安定剤を含む消化管造影製剤にも関する。消化管造影製剤は、前記懸濁安定剤および造影剤を水などの溶媒中に分散させてなるものである。
【００２０】
懸濁安定剤の配合量は、消化管造影製剤中に０．２〜１０重量％が好ましく、１．０〜５．０重量％がより好ましい。懸濁安定剤の配合量が、０．２重量％より小さいと、分散効果が得にくい傾向がある。一方、懸濁安定剤の配合量が、１０重量％より大きいと、特に支障はないが、いたずらに多く使用することになる傾向がある。
【００２１】
造影剤は、とくに限定されないが、具体的には、硫酸バリウム、オキシ炭酸ビスマスなどが挙げられる。造影剤の配合量は、消化管造影製剤中に５〜７０重量％が好ましい。造影剤の配合量が５重量％より小さいと、造影が充分にできない傾向がある。一方、造影剤の配合量が７０重量％より大きいと、消化管細部への浸透が充分にできない傾向がある。
【００２２】
本発明の造影製剤には、前記成分のほかに、さらに矯味矯臭剤、色素、甘味料、発泡剤、薬効成分などを添加することができる。
【００２３】
本発明の造影製剤は懸濁安定剤としてＣＭＩ金属塩を含むが、さらに、ＣＭＩ金属塩以外の懸濁安定剤を併用してもよい。具体的には、ＣＭＣ−Ｎａ、キサンタンガム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。
【実施例】
【００２４】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２５】
製造例１および２
＜ＣＭＩ−Ｎａの製造＞
水：イソプロピルアルコール（以下、ＩＰＡという）を２０：８０の重量比で混合した含水有機溶媒１５００ｇに、水酸化ナトリウムを表１に記載の量を添加して溶解させ、得られたアルカリ溶液を５リットル二軸ニーダー型反応機に仕込んだ。ニーダーを撹拌しながら、イヌリン（センサス（ＳＥＮＳＵＳ）製、Ｆｒｕｔａｆｉｔ ＨＤ）５００ｇ（重量平均分子量：５４００、重合度：３０）を添加し、３０℃で６０分間撹拌しアルカリ反応を行った。
【００２６】
さらに、モノクロロ酢酸を表１に記載の量の含水有機溶媒（水：ＩＰＡ＝２０：８０）に溶解し、２５℃に温度調整したのち１０分間かけて添加した。続いて７８℃にて１５０分間エーテル化反応を行った。反応終了後、５０℃まで冷却し、５０重量％酢酸水溶液で中和した。
【００２７】
得られたＣＭＩ−Ｎａを８０℃〜１０５℃で６０〜１２０分加熱し、固形分濃度を４０〜７０％とした。さらに、このペースト状反応物を２０倍のメタノール中に流しこみ、３０分間６００ｒｐｍで撹拌させた後、静置させ上澄みのメタノールを取り除いて２００ｒｐｍ／１０分間遠心分離にかけた。この粗ＣＭＩ−Ｎａに２０倍のメタノールを加えて同様の操作を実施２回繰り返した後、粗ＣＭＩ−Ｎａを減圧乾燥し粉砕して１８０μｍパスのＣＭＩ−Ｎａの粉末を得た。
【００２８】
得られたＣＭＩ−Ｎａの水分値、１０％水溶液粘度およびエーテル化度は、以下のように測定した。
【００２９】
＜ＣＭＣ−Ｎａの分析方法＞
（１）水分値
試料１〜２ｇを秤量瓶に精秤し、１０５±０．２℃の乾燥機中において２時間乾燥し、乾燥による減量から水分値を次式により求めた。
【００３０】
【数１】
【００３１】
（２）１０％水溶液粘度
３００ｍｌトールビーカーに約２８ｇの試料を精秤し、次式により求めた１０％水溶液を得るために必要な溶解水量の水を加えてガラス棒にて分散した。なお、水分は前記（１）の水分値を利用した。
【００３２】
【数２】
【００３３】
前記水溶液を一昼夜放置後、マグネチックスターラーで約５分間撹拌させ完全な溶液としたのち、３０分間２５℃恒温水槽に入れ、溶液を２５℃にした。その後、ガラス棒で穏やかにかき混ぜ、ＢＭ型粘度計の適当なローターおよびガードを取り付け、回転数６０ｒｐｍで３分後の目盛りを読み取った。
粘度（ｍＰａ・ｓ）＝読み取り目盛り×係数
【００３４】
（３）エーテル化度
ＣＭＩ−Ｎａ約１ｇを精秤し、ろ紙に包んで磁性ルツボの中に入れ、６０℃で灰化した。生成した水酸化ナトリウムを０．１Ｎの硫酸によりフェノールフタレインを指示薬として滴定し、中和滴定に要した硫酸量Ａ（ｍｌ）と０．１Ｎの硫酸の力価ｆ3を用いてエーテル化度を計算した。
【００３５】
【数３】
【００３６】
各物性の測定結果を表１に示す。
【００３７】
【表１】
【００３８】
実施例１
水１４４ｍｌに前記製造例１で調製したＣＭＩ−Ｎａ４．８ｇを溶解した後、硫酸バリウム２４０ｇを加え、ホモミキサーで８０００ｒｐｍ、２分間攪拌、分散させ、消化管造影製剤（以下、原ゾルという）を得た。
【００３９】
実施例２
製造例２で得られたＣＭＩ−Ｎａを代えた以外は、実施例１と同様の調製により、消化管造影製剤を得た。
【００４０】
実施例３
製造例１で得られたＣＭＩ−Ｎａの配合量を９．６ｇに代えた以外は、実施例１と同様の方法により、消化管造影製剤を得た。
【００４１】
実施例４
製造例２で得られたＣＭＩ−Ｎａの配合量を９．６ｇに代えた以外は、実施例２と同様の方法により、消化管造影製剤を得た。
【００４２】
比較例１
懸濁安定剤を配合しなかった以外は、実施例１と同様の方法により消化管造影製剤を得た。
【００４３】
比較例２〜４
表２に示すエーテル化度および１０％粘度を示すＣＭＣとして、ＣＭＣ（Ａ）（セロゲン５Ａ、第一工業製薬株式会社製、（比較例２））、ＣＭＣ（Ｂ）（ファインガムＨＥ−Ｌｉ、第一工業製薬株式会社製、（比較例３））およびＣＭＣ（Ｃ）（セロゲンＦ−８Ａ、第一工業製薬株式会社製、（比較例４））を懸濁安定剤として用いた以外は、実施例１と同様の方法により消化管造影製剤を得た。
【００４４】
実施例１〜４および比較例１〜４の消化管造影製剤について、以下の方法により各物性を測定した。
【００４５】
（１）水中および人工胃液中における消化管造影製剤の粘度変化
以下の調製方法により水中および人工胃液中に消化管造影製剤を分散させ、懸濁液を調製した。
ａ：原ゾル１００ｍｌに対して水１３ｍ１を加えてよく撹拌した。
ｂ：原ゾル１００ｍｌに対して人工胃液（塩酸１５ｍ１を蒸留水で１０００ｍｌに希釈）１３ｍｌを加えてよく撹拌した。
ｃ：原ゾル１００ｍｌに対して人工胃液（塩酸２５ｍ１を蒸留水で１０００ｍ１に希釈）１３ｍｌを加えてよく撹拌した。
【００４６】
各懸濁液２００ｍｌをトールビーカーに採り、２５℃の恒温槽中に３０分放置後、Ｂ型粘度計（東京計器製）ローターは２号および３号、回転数６０ｒｐｍで３分間回転させて測定した。
【００４７】
（２）安定性
液粘度測定後の試料を１００ｍｌメスシリンダーに入れて静置し、１０日後の上澄み液の容量を測定した。
【００４８】
各物性の測定結果を表２に示す。
【００４９】
【表２】
【００５０】
実施例１〜４より、製造例１および２で得られたＣＭＩ−Ｎａを懸濁安定剤として用いた場合、水中における造影剤の粘度（ａ）および人工胃液を用いた酸性条件下での場合の粘度（ｂ）を比較すると粘度があまり変化することなく安定であった。また、１０日後の上澄み液の容量が少ないことから、硫酸バリウムが溶媒中に安定に分散され、経時的に変化しないことが分かる。これらのＣＭＩ−Ｎａの粘度および分散安定性は、低粘度スラリーが保持できていることによるものと考えられる。
【００５１】
一方、比較例１は、懸濁安定剤を配合していないため、造影剤は溶媒中で固化し、また、１０日間静置すると溶媒と硫酸バリウムが分離することが分かった。
【００５２】
また、比較例２〜４より、懸濁安定剤としてＣＭＩ−Ｎａの代わりにＣＭＣ（Ａ）〜（Ｃ）を用いた場合、水中における造影剤の粘度（ａ）および人工胃液を用いた場合の粘度（ｂ）を比較すると、実施例１〜４よりも粘度が大きく変化した。特に、塩酸の濃度の高い条件（ｃ）においては、より顕著に粘度が増加した。また、１０日後の上澄み液の量もいずれにおいても実施例１〜４と比較すると多いものとなり、分散安定性が劣るという結果となった。さらに、比較例４のように１０％水溶液粘度が７８０ｍＰａ・ｓという高い粘度のＣＭＣを用いた場合、１０日間懸濁液を静置すると懸濁液がゼリー状となることがわかった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エーテル化度が０．７〜１．５、および無水物の１０％水溶液粘度が５〜２０ｍＰａ・ｓであるカルボキシメチルイヌリン金属塩を含む消化管造影剤用懸濁安定剤。
【請求項２】
請求項１記載の懸濁安定剤を含む消化管造影製剤。
【請求項３】
懸濁安定剤の配合量が、消化管造影製剤中に０．２〜１０重量％である請求項２記載の消化管造影製剤。
【請求項１】
エーテル化度が０．７〜１．５、および無水物の１０％水溶液粘度が５〜２０ｍＰａ・ｓであるカルボキシメチルイヌリン金属塩を含む消化管造影剤用懸濁安定剤。
【請求項２】
請求項１記載の懸濁安定剤を含む消化管造影製剤。
【請求項３】
懸濁安定剤の配合量が、消化管造影製剤中に０．２〜１０重量％である請求項２記載の消化管造影製剤。
【公開番号】特開２００７−３２０９２８（Ｐ２００７−３２０９２８Ａ）
【公開日】平成１９年１２月１３日（２００７．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１５４６０３（Ｐ２００６−１５４６０３）
【出願日】平成１８年６月２日（２００６．６．２）
【出願人】（０００００３５０６）第一工業製薬株式会社 (491)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１２月１３日（２００７．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月２日（２００６．６．２）
【出願人】（０００００３５０６）第一工業製薬株式会社 (491)
【Ｆターム（参考）】
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