生体高分子分析支援装置
【課題】 効率的に蛍光を読み取る。
【解決手段】 矩形枠状の浴槽７１の底に固体撮像デバイス３が設けられ、浴槽７１にバッファー液７２が注入されている。この固体撮像デバイス３は単純マトリクス構造であり、互いに平行に配列された複数のボトムゲートライン４１が透明基板１７上に配列され、複数のトップゲートライン４４が平面視してボトムゲートライン４１に対して直交するよう配列され、ボトムゲートライン４１とトップゲートライン４４の各交差部にダブルゲートトランジスタ２０が設けられている。コントローラ７５によってパッシブ駆動方式のように複数のダブルゲートトランジスタ２０中から１つずつ順次選択して電圧を印加していく。選択されたダブルゲートトランジスタ２０がスポット６０の下にある場合には、トップゲート電極３０に電圧を印加せずにボトムゲート電極２１に正電圧を印加する。
【解決手段】 矩形枠状の浴槽７１の底に固体撮像デバイス３が設けられ、浴槽７１にバッファー液７２が注入されている。この固体撮像デバイス３は単純マトリクス構造であり、互いに平行に配列された複数のボトムゲートライン４１が透明基板１７上に配列され、複数のトップゲートライン４４が平面視してボトムゲートライン４１に対して直交するよう配列され、ボトムゲートライン４１とトップゲートライン４４の各交差部にダブルゲートトランジスタ２０が設けられている。コントローラ７５によってパッシブ駆動方式のように複数のダブルゲートトランジスタ２０中から１つずつ順次選択して電圧を印加していく。選択されたダブルゲートトランジスタ２０がスポット６０の下にある場合には、トップゲート電極３０に電圧を印加せずにボトムゲート電極２１に正電圧を印加する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固体撮像デバイスを用いた生体高分子分析支援装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、様々な生物種の遺伝子の発現解析を行っている。遺伝子の発現解析とは、細胞で発現している遺伝子を同定することであり、具体的には、遺伝子をコードするＤＮＡから転写されているｍＲＮＡを同定することである。
【０００３】
遺伝子の発現解析のためにＤＮＡマイクロアレイ及びその読取装置が開発されている。ＤＮＡマイクロアレイは、プローブとなる既知の塩基配列のｃＤＮＡをスライドガラス等の固体担体上にマトリックス状に整列固定させたものである（例えば特許文献１参照）。ここで、既知の塩基配列のｃＤＮＡとしては、検体において既知のｍＲＮＡと同一、またはその一部と同一の塩基配列のｃＤＮＡが用いられる。ＤＮＡマイクロアレイ及びその読取装置を用いた遺伝子の発現解析は次のようにして行う。
【０００４】
まず、複数種類の配列既知のｃＤＮＡ（以下、プローブＤＮＡという）をスライドガラス等の固体担体に整列固定させたＤＮＡマイクロアレイを準備する。次に、検体からｍＲＮＡを抽出し、逆転写酵素を用いて蛍光物質で標識したｃＤＮＡ（以下、サンプルＤＮＡという）を合成する。次に、サンプルＤＮＡを蛍光物質で標識化してからＤＮＡマイクロアレイ上に添加すると、サンプルＤＮＡが相補的なプローブＤＮＡとハイブリダイズすることによりＤＮＡマイクロアレイ上に固定される。サンプルＤＮＡを標識する蛍光物質は励起されるとサンプルＤＮＡが結合したプローブＤＮＡの位置から蛍光を発することになる。
【０００５】
次いで、ＤＮＡマイクロアレイを読取装置にセッティングし、読取装置にて分析する。読取装置は、励起光の照射点をＤＮＡマイクロアレイに対して二次元的に移動し、それと共に集光レンズ及びフォトマルチプライヤーによってＤＮＡマイクロアレイを二次元走査する。励起光により励起された蛍光物質から発した蛍光を集光レンズで集光させ、蛍光強度をフォトマルチプライヤーで計測することで、ＤＮＡマイクロアレイの面内の蛍光強度分布を計測し、これにより、ＤＮＡマイクロアレイ上の蛍光強度分布が二次元の画像として出力される。出力された画像内で蛍光強度が大きい部分には、プローブＤＮＡの塩基配列と相補的な塩基配列を有したサンプルＤＮＡが含まれていることを表している。従って、二次元画像中のどの部分の蛍光強度が大きいかによって、配列既知のｍＲＮＡのうち、どれが検体で発現しているかを同定することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０００−１３１２３７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ところで、複数の光電変換素子を二次元アレイ状に配列した固体撮像デバイスの受光面にプローブＤＮＡをスポットした生体高分子分析チップが開発されている。このような生体高分子分析チップでは、スポットに付着したサンプルＤＮＡ等の生体高分子を標識する蛍光物質、発光物質等の標識物質からの光を各光電変換素子により計測する。固体撮像デバイスの受光面にスポットが点在しており、標識物質から発した光を個々の光電変換素子が検知するというものである。
【０００８】
しかしながら、サンプルＤＮＡと相補的なプローブＤＮＡの塩基配列はそれぞれ異なっているので、サンプルＤＮＡとのハイブリダイゼーションのしやすさも互いに異なる。サンプルＤＮＡと相補的な塩基配列にもにもかかわらずハイブリダイゼーションしにくいスポットでは必然的に蛍光の量が小さい。また各スポットのサンプルＤＮＡの数が違っても同様のことが生じる。
【０００９】
そこで、本発明は、このような問題点を解決しようとしてなされたものであり、効率的に蛍光を読み取ることを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
以上の課題を解決するために、請求項１に係る発明は、複数のボトムゲートラインと、前記ボトムゲートラインの上において前記ボトムゲートラインと直交した複数のトップゲートラインと、前記ボトムゲートラインとトップゲートラインとの各交差部に形成された光電変換素子とを有した単純マトリクス構造の固体撮像デバイスと、既知の生体高分子からなり、前記トップゲートラインの上の受光面上に点在した複数種のスポットと、を備えることを特徴とする。
【００１１】
前記光電変換素子は、前記ボトムゲートラインと接続されたボトムゲート電極と、前記トップゲートラインと接続されたトップゲート電極と、前記ボトムゲート電極と前記トップゲート電極との間に形成された受光層である半導体膜と、を有することが好ましい。
【００１２】
前記トップゲートラインに選択的に正電圧又は負電圧を印加し、前記ボトムゲートラインに選択的に正電圧又は負電圧を印加することが好ましい。
【００１３】
前記スポットの下にある光電変換素子の前記ボトムゲートライン及び前記トップゲートラインに選択的に正電圧を印加し、前記バッファー液中の生体高分子のサンプルを引き寄せることが好ましい。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、効率的に蛍光を読み取ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】生体高分子分析支援装置１の概略平面図である。
【図２】図１の切断線II−IIに沿った面の矢視断面図である。
【図３】生体高分子分析支援装置１のブロック図である。
【図４】ダブルゲートトランジスタ２０の平面図である。
【図５】図４の切断線IV−IVに沿った面の矢視断面図である。
【図６】ダブルゲートトランジスタ２０に印加する電圧のタイミングチャートである。
【図７】生体高分子分析方法の工程順のフローチャートである。
【図８】ハイブリダイゼーションのためのタイミングチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下に、本発明を実施するための最良の形態について図面を用いて説明する。但し、以下に述べる実施形態には、本発明を実施するために技術的に好ましい種々の限定が付されているが、発明の範囲を以下の実施形態及び図示例に限定するものではない。
【００１７】
〔１〕分析支援装置１の全体構成
図１は、本発明を適用した実施形態における分析支援装置１の概略平面図であり、図２は、図１の切断線II−IIに沿った面の矢視断面図であり、図３は、分析支援装置１のブロック図である。
【００１８】
図１及び図２に示すように、この分析支援装置１においては、矩形枠状の浴槽７１の底に固体撮像デバイス３が設けられ、浴槽７１にはバッファー液７２が注入されている。また、固体撮像デバイス３の受光面に複数のスポット６０が点在し、固体撮像デバイス３の受光面に励起光照射装置７３が対向し、受光面の反対面に可視光照射装置７４が対向している。更に、この分析支援装置１には、固体撮像デバイス３の駆動回路を有したコントローラ７５が設けられ、このコントローラ７５によって固体撮像デバイス３が駆動されるとともに、励起光照射装置７３及び可視光照射装置７４の点灯・消灯が行われる。また、コントローラ７５には出力装置７６が接続され、コンピュータ７５の信号により出力装置７５にて出力（表示又はプリント）が行われる。
【００１９】
〔２〕固体撮像デバイス
図１〜図２、図４〜図５を用いて固体撮像デバイス３について詳細に説明する。ここで、図４は、固体撮像デバイス３の画素である光電変換素子の電極構造を示した平面図であり、図５は、図４の切断線IV−IVに沿った面の矢視断面図である。
【００２０】
この固体撮像デバイス３は単純マトリクス構造となっている。即ち、互いに平行に配列された複数のボトムゲートライン（第１の電極線）４１が透明基板１７上に配列され、複数のトップゲートライン（第２の電極線）４４が平面視してボトムゲートライン４１に対して直交するよう配列され、ボトムゲートライン４１とトップゲートライン４４の各交差部に光電変換素子としてのダブルゲート型薄膜トランジスタ（以下、ダブルゲートトランジスタという。）２０が設けられている。
【００２１】
透明基板１７は、光を透過する性質（以下、光透過性という。）を有するとともに絶縁性を有し、石英ガラス等といったガラス基板又はポリカーボネート、ＰＭＭＡ等といったプラスチック基板である。
【００２２】
ダブルゲートトランジスタ２０は何れも、受光層である半導体膜２３と、ボトムゲート絶縁膜２２を挟んで半導体膜２３に対向したボトムゲート電極２１と、トップゲート絶縁膜２９を挟んで半導体膜２３に対向したトップゲート電極３０と、半導体膜２３の一部に重なるよう形成された不純物半導体膜２５と、半導体膜２３の別の部分に重なるよう形成された不純物半導体膜２６と、不純物半導体膜２５に重なったソース電極２７と、不純物半導体膜２５に重なったドレイン電極２８と、を備え、半導体膜２３において受光した光量に従ったレベルの電気信号に変換するものである。
【００２３】
ボトムゲート電極２１は、ボトムゲートライン４１と一体形成されたものである。ボトムゲートライン４１に沿って配列された同一の列のダブルゲートトランジスタ２０はそのボトムゲートライン４１を共有している。ボトムゲート電極２１及びボトムゲートライン４１は、導電性及び遮光性を有し、例えばクロム、クロム合金、アルミ若しくはアルミ合金又はこれらの合金からなる。
【００２４】
ボトムゲート電極２１及びボトムゲートライン４１はボトムゲート絶縁膜２２によって被覆されている。すなわち、ボトムゲート絶縁膜２２は、全てのダブルゲートトランジスタ２０に共通して形成された膜であり、べた一面に成膜されている。ボトムゲート絶縁膜２２は、絶縁性及び光透過性を有し、例えば窒化シリコン（ＳｉＮ）又は酸化シリコン（ＳｉＯ2）からなる。
【００２５】
ボトムゲート絶縁膜２２上に半導体膜２３が形成されている。半導体膜２３は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとに独立して形成されている。半導体膜２３は、平面視して略矩形状を呈しており、受光した光量に応じた量の電子−正孔対を生成するアモルファスシリコン又はポリシリコンで形成された層である。
【００２６】
半導体膜２３上には、チャネル保護膜２４が形成されている。チャネル保護膜２４は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとに独立してパターニングされており、それぞれのダブルゲートトランジスタ２０において半導体膜２３の中央部上に形成されている。チャネル保護膜２４は、絶縁性及び光透過性を有し、例えば窒化シリコン又は酸化シリコンからなる。チャネル保護膜２４は、パターニングに用いられるエッチャントから半導体膜２３を保護するものである。半導体膜２３に光が入射すると、入射した光量に従った量の電子−正孔対がチャネル保護膜２４と半導体膜２３との界面付近を中心に発生するようになっている。この場合、半導体膜２３側にはキャリアとして正孔が発生し、チャネル保護膜２４側には電子が発生する。
【００２７】
半導体膜２３の一端部上には、不純物半導体膜２５が一部チャネル保護膜２４に重なるようにして形成されており、半導体膜２３の他端部上には、不純物半導体膜２６が一部チャネル保護膜２４に重なるようにして形成されている。不純物半導体膜２５，２６は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとに独立してパターニングされている。不純物半導体膜２５，２６は、ｎ型の不純物イオンを含むアモルファスシリコン（ｎ+シリコン）からなる。
【００２８】
不純物半導体膜２５上には、ソース電極２７が形成され、不純物半導体膜２６上には、ドレイン電極２８が形成されている。ソース電極２７は、ボトムゲートライン４１に対して平行となったソースライン４２と一体形成され、ドレイン電極２８は、ボトムゲートライン４１に対して平行となったドレインライン４３と一体形成されている。ソースライン４２及びドレインライン４３に沿って配列された同一の列のダブルゲートトランジスタ２０はそのソースライン４２及びドレインライン４３を共有している。ソース電極２７、ドレイン電極２８、ソースライン４２及びドレインライン４３は、導電性及び遮光性を有しており、例えばクロム、クロム合金、アルミ若しくはアルミ合金又はこれらの合金からなる。
【００２９】
ソース電極２７、ドレイン電極２８、ソースライン４２及びドレインライン４３は、トップゲート絶縁膜２９によって被覆されている。トップゲート絶縁膜２９は全てのダブルゲートトランジスタ２０に共通して形成された膜であり、べた一面に成膜されている。トップゲート絶縁膜２９は、絶縁性及び光透過性を有し、例えば窒化シリコン又は酸化シリコンからなる。
【００３０】
トップゲート絶縁膜２９上にはトップゲート電極３０が形成され、トップゲート電極３０が半導体膜２３に対して対向配置されている。トップゲート電極３０は、トップゲートライン４４と一体形成されたものである。トップゲートライン４４に沿って配列された同一の列のダブルゲートトランジスタ２０はそのトップゲートライン４４を共有している。トップゲート電極３０及びトップゲートライン４４は、導電性及び光透過性を有し、例えば、酸化インジウム、酸化亜鉛若しくは酸化スズ又はこれらのうちの少なくとも一つを含む混合物（例えば、錫ドープ酸化インジウム（ＩＴＯ）、亜鉛ドープ酸化インジウム）で形成されている。
【００３１】
トップゲート電極３０及びトップゲートライン４４は保護絶縁膜３１によって被覆され、保護絶縁膜３１は全てのダブルゲートトランジスタ２０に共通して形成された膜であり、べた一面に成膜されている。保護絶縁膜３１は、絶縁性及び光透過性を有し、窒化シリコン又は酸化シリコンからなる。
【００３２】
保護絶縁膜３１上には、励起光を遮蔽するとともに蛍光を透過する励起光遮蔽膜３２が成膜されている。励起光と蛍光は異なる波長であり、例えば励起光が紫外線波長域の光であり、蛍光が可視光波長域の光である。
【００３３】
ダブルゲートトランジスタ２０の光電変換は次のように行われる。ソース電極２７及びソースライン４２が接地された状態で、図６に示すようなタイミングで電圧が印加される。図６に示すように、トップゲートライン４４を介してトップゲート電極３０に＋５Ｖのリセットパルスが印加されると、半導体膜２３内や半導体膜２３とチャネル保護膜２４との界面近傍に蓄積されたキャリア（ここでは、正孔である。）がトップゲート電極３０の電圧により反発して吐出される。トップゲート電極３０にリセットパルスが印加されている期間をリセット期間という。
【００３４】
リセットパルスが終了してから、ボトムゲートライン４１を介してボトムゲート電極２１に＋１０Ｖのリードパルスが印加されるまでの間（この期間をキャリア蓄積期間という。）、光量に従った量の電子−正孔対が半導体膜２３内で生成されるが、そのうちの正孔がトップゲート電極３０の電界により半導体膜２３内や半導体膜２３とチャネル保護膜２４との界面近傍に蓄積される。
【００３５】
キャリア蓄積期間中に、ドレインライン４３を介してドレイン電極２８に＋１０Ｖのプリチャージパルスが印加されるが、トップゲート電極３０に印加されている電圧が−２０Ｖであり、ボトムゲート電極２１に印加されている電位が±０Ｖであるため、たとえ半導体膜２３内や半導体膜２３とチャネル保護膜２４との界面近傍に蓄積された正孔の電荷だけではゲート−ソース間電位が低いので半導体膜２３にはチャネルが形成されず、ドレイン電極２８とソース電極２７との間に電流は流れない。そのため、ドレイン電極２８に電荷がチャージされる。
【００３６】
次に、プリチャージパルスが終了するとともに、リードパルスがボトムゲート電極２１に印加される。リードパルスが印加されている期間をリード期間という。リード期間においては、キャリア蓄積期間において蓄積されたキャリアがトップゲート電極３０の負電界を緩和するように働くため、ボトムゲート電極２１の正電界により半導体膜２３にｎチャネルが形成されて、ドレイン電極２８からソース電極２７に電流が流れるようになる。従って、リード期間では、ドレイン電極２８の電圧は、ドレイン−ソース間電流によって時間の経過とともに徐々に低下する傾向を示す。ここで、キャリア蓄積期間において半導体膜２３に入射した光量が多くなるにつれて、蓄積されるキャリアも多くなり、蓄積されるキャリアが多くなるにつれて、リード期間においてドレイン電極２８からソース電極２７に流れる電流のレベルも大きくなる。従って、リード期間におけるドレイン電極２８の電圧の変化傾向は、キャリア蓄積期間で半導体膜２３に入射した光量に依存する。これにより、キャリア蓄積期間で半導体２３に入射した光量がドレイン電極３０の電圧として光電変換される。
【００３７】
上述のサイクルが１つのダブルゲートトランジスタ２０の光電変換のサイクルであるが、トップゲートライン４４がボトムゲートライン４１及びドレインライン４３に対して直交しているので、ボトムゲートライン４１及びドレインライン４３とトップゲートライン４４との組み合わせによって、複数のダブルゲートトランジスタ２０中から１つずつ順次選択していく。つまり、パッシブ駆動方式（単純マトリクス駆動方式）で固体撮像デバイス３を駆動すれば、これらダブルゲートトランジスタ２０の光電変換が順次行われ、各ダブルゲートトランジスタ２０に入射した光量が電圧として出力される。
【００３８】
〔３〕スポット
次に、スポット６０について説明する。図１に示すように、複数種のスポット６０が互いに離間して、マトリクス状となって固体撮像デバイス３の受光面上に配列されている。１つのスポット６０は一本鎖プローブＤＮＡが多数集まった群集であり、１つのスポット６０に含まれる多数の一本鎖プローブＤＮＡは同じ塩基配列（ヌクレオチド配列）を有する。また、スポット６０ごとに一本鎖プローブＤＮＡの塩基配列が異なる配列となっている。一本鎖プローブＤＮＡとしては、検体において既知のｍＲＮＡの塩基配列、またはその一部と同一の、あるいは相補的な塩基配列のＤＮＡが用いられる。
【００３９】
１つのスポット６０につき複数のダブルゲートトランジスタ２０が覆われているが、スポット６０に覆われていないダブルゲートトランジスタ２０もある。
【００４０】
〔４〕浴槽、バッファー液
次に、浴槽７１及びバッファー液７２について説明する。浴槽７１によって固体撮像デバイス３の受光面が囲繞され、浴槽７１にバッファー液７２が注入されることによって、固体撮像デバイス３の受光面全体がバッファー液７２によって覆われている。
【００４１】
〔５〕励起光照射装置、可視光照射装置
励起光照射装置７３は、固体撮像デバイス３の受光面の上から固体撮像デバイス３の受光面に向けて励起光を照射するものである。励起光照射装置７３により放射される励起光は、励起光遮蔽膜３２によって遮蔽される波長域の光であり、具体的には紫外線波長域である。
【００４２】
可視光照射装置７４は、固体撮像デバイス３の受光面の反対の面の下からその面に向けて可視光を照射するものである。固体撮像デバイス３はボトムゲート電極２１、ボトムゲートライン４１、ソース電極２７、ソースライン４２、ドレイン電極２８、ドレインライン４３の部分を除いて光透過性であるから、可視光がそれぞれのダブルゲートトランジスタ２０の間において固体撮像デバイス３の受光面から上へ出射する。
【００４３】
〔６〕コントローラ、出力装置
コントローラ７５は、ＣＰＵ、ＲＡＭ、ＲＯＭ、駆動回路等を備え、励起光照射装置７３及び可視光照射装置７４を消灯・点灯させる機能を有する。更に、コントローラ７５は、固体撮像デバイス３を駆動することによって固体撮像デバイス３の各ダブルゲートトランジスタ２０から光量を表す信号を入力する機能を有する。また、コントローラ７５は、出力装置７６に出力動作を行わせる。
【００４４】
出力装置７６は、プリンタ又はディスプレイであり、コントローラ７５の画像信号により画像を出力するものである。
【００４５】
〔７〕分析方法
上記分析支援装置１を用いてサンプルを分析する方法について説明する。
図７に示す工程順のように、分析方法は、サンプルを調製する工程Ｓ１と、各スポット６０の点着位置を特定する工程Ｓ２と、スポット６０にサンプルをハイブリダイゼーションする工程Ｓ３と、蛍光の発した箇所を特定する工程Ｓ４とからなる。以下、各工程について説明する。
【００４６】
工程Ｓ１においては、検体からｃＤＮＡを採取して、場合によってＰＣＲ増幅を行い、得られたＤＮＡに蛍光物質を結合させ、ＤＮＡを蛍光物質で標識する。蛍光物質は、励起光照射装置６３から出射される励起光で励起されるものであってその励起光によって蛍光を発するものを選択するが、蛍光物質としては、例えばＣｙＤｙｅのＣｙ２（アマシャム社製）がある。得られたＤＮＡは、溶液中に含まれている。以下では、このＤＮＡをサンプルＤＮＡという。
【００４７】
工程Ｓ２においては、コントローラ７５によって可視光照射装置７４を点灯させる。そのため、固体撮像デバイス３に入射した可視光が固体撮像デバイス３の受光面から上へ出射するが、受光面で一部反射する。ここで、スポット６０が点着されていない部分では一部の可視光が励起光遮蔽膜３２の表面で反射し、スポット６０が点着されている部分では可視光が励起光遮蔽膜３２を通過しスポット６０内に伝搬する。このためスポット６０が点着されている部分の反射率は、スポット６０が点着されていない部分の反射率よりも低い。したがって、スポット６０の下にあるダブルゲートトランジスタ２０に入射する光の強度は、スポット６０の下にないダブルゲートトランジスタ２０に入射する光の強度よりも弱い。
【００４８】
可視光照射装置７４が点灯した状態でコントローラ７５によって固体撮像デバイス３を駆動すると、図６に示すようなチャートのようなタイミングの電圧が各ダブルゲートトランジスタ２０に順次印加されるので、各ダブルゲートトランジスタ２０に入射した光量が電気信号に変換される。上述したように、スポット６０の下のダブルゲートトランジスタ２０の光量がスポット６０の下にないダブルゲートトランジスタ２０の光量よりも大きいから、スポット６０の下にあるダブルゲートトランジスタ２０がコントローラ７５によって特定され、これによりスポット６０の位置も特定される。ここで、コントローラ７５は、スポット６０の位置及びそのスポット６０の下にあるダブルゲートトランジスタ２０の位置も記憶する。なお、コントローラ７５が予めスポット６０の位置を記憶し、そのスポットにあるダブルゲートトランジスタ２０の位置を記憶している場合、工程Ｓ２を省略することができる。
【００４９】
工程Ｓ３においては、浴槽７１にバッファー液７２を注入し、サンプルＤＮＡを含有した溶液をバッファー液７２に添加する。そして、図１に示すように、分析支援装置１の縦方向の列を左側から右側に向けて順にＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇ，Ｈ列とし、横方向の行を上側から下側に向けて順に、第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八行とすると、図８に示すように、スポット６０が検知された位置に対応するダブルゲートトランジスタ２０では、コントローラ７５がボトムゲートライン４１に正電圧Ｈを印加し更にトップゲートライン４４を正電圧Ｈに印加して、それぞれのダブルゲートトランジスタ２０のトップゲート電極３０による電圧とボトムゲート電極２１の電圧による電界によって、負電位を帯びるサンプルＤＮＡをダブルゲートトランジスタ２０の上方まで順次引き寄せる。つまりパッシブ駆動方式のように複数のダブルゲートトランジスタ２０中から１つずつ順次選択して電圧を印加していく。具体的には、第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八行の順に選択的に正電圧Ｈを順次印加し、その選択期間に、スポット６０に対応しているダブルゲートトランジスタ２０の列では（スポット６０の下にあるダブルゲートトランジスタ２０は、先ほどの工程Ｓ２においてコントローラ７５が記憶している。）、ボトムゲート電極２１に正電圧Ｈを印加し、スポット６０に対応していないダブルゲートトランジスタ２０の列ではボトムゲート電極２１には負電圧Ｌが印加される。この選択された行において、スポット６０に対応していないダブルゲートトランジスタ２０ではボトムゲート電極２１の負電圧Ｌによって、トップゲート電極３０の正電圧Ｈを相殺するのでサンプルＤＮＡを電気的に吸い寄せにくい。また選択されていない行のダブルゲートトランジスタ２０では、トップゲート電極３０に負電圧Ｌが印加されボトムゲート電極２１に正電圧Ｈが印加されているか、トップゲート電極３０に負電圧Ｌが印加されボトムゲート電極２１に負電圧Ｌが印加されているかなので、サンプルＤＮＡを電気的に吸い寄せにくい。
【００５０】
スポット６０にサンプルＤＮＡが電気的に引き寄せられ凝集するので、スポット６０のプローブＤＮＡとサンプルＤＮＡが相補的である場合に、それらがハイブリダイゼーションしやすくなり、結合に要する時間を短縮することができる。スポット６０のプローブＤＮＡとサンプルＤＮＡが相補的でない場合には、それらは結合しない。一端ハイブリダイゼーションした後は、他の行のダブルゲートトランジスタ２０のトップゲート電極３０に正電圧Ｈが印加され且つボトムゲート電極２１に正電圧Ｈが印加されても、そのダブルゲートトランジスタ２０に吸い寄せられることはない。
【００５１】
全てのダブルゲートトランジスタ２０を選択し終わった後に、再びダブルゲートトランジスタ２０を１つずつ順次選択して電圧を印加しても良い。
【００５２】
工程Ｓ４においては、浴槽７１からバッファー液７２を排水し、固体撮像デバイス３の受光面をすすぐ。これにより、結合しなかったサンプルＤＮＡを洗い流す。
【００５３】
次に、コントローラ７５によって励起光照射装置７３を点灯させる。サンプルＤＮＡに結合したスポット６０からは励起光によって蛍光が発する。サンプルＤＮＡに結合していないスポット６０からは蛍光が発しない。そのため、サンプルＤＮＡと結合したスポット６０の下にあるダブルゲートトランジスタ２０には蛍光が入射するが、サンプルＤＮＡと結合していないスポット６０の下にあるダブルゲートトランジスタ２０には蛍光が入射しない。なお、励起光は励起光遮蔽膜３２によって遮蔽されるので、ダブルゲートトランジスタ２０には励起光が入射しない。
【００５４】
励起光照射装置７３が点灯した状態でコントローラ７５によって固体撮像デバイス３を駆動すると、図６に示すようなチャートのようなタイミングの電圧が各ダブルゲートトランジスタ２０に順次印加されるので、各ダブルゲートトランジスタ２０に入射した光量が電気信号に変換される。ここで、スポット６０の下にないダブルゲートトランジスタ２０の選択は飛ばし、図６に示すようなチャートのようなタイミングの電圧をそのダブルゲートトランジスタ２０に印加しない。
【００５５】
上述したように、サンプルＤＮＡと結合したスポット６０の下にあるダブルゲートトランジスタ２０には蛍光が入射し、サンプルＤＮＡと結合しなかったスポット６０の下にあるダブルゲートトランジスタ２０には蛍光が入射しないから、サンプルＤＮＡに結合したスポット６０の下にあるダブルゲートトランジスタ２０がコントローラ７５によって特定され、サンプルＤＮＡに結合したスポット６０の位置も特定される。
【００５６】
そして、コントローラ７５によって出力装置７６が出力動作を行い、サンプルＤＮＡに結合したスポット６０の位置が出力装置７６から出力されたり、サンプルＤＮＡに結合したスポット６０の塩基配列が出力装置７６から出力されたりする。これにより、サンプルＤＮＡの塩基配列を特定することができるが、具体的にはサンプルＤＮＡは、結合したスポットの塩基配列と相補的な配列である。
【００５７】
以上のように、本実施形態によれば、スポット６０の位置を特定し、そのスポット６０にサンプルＤＮＡが凝集するように、トップゲート電極３０に電圧を印加せずにボトムゲート電極２１に正電圧を印加した。そのため、バッファー液７２中のサンプルＤＮＡがスポット６０に相補的な場合、サンプルＤＮＡとスポットが短時間で結合する。そのため、サンプルＤＮＡの分析に要する時間を短縮することができる。
【００５８】
なお、本発明は、上記実施の形態に限定されることなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、種々の改良並びに設計の変更を行っても良い。以下、生体高分子分析方法の変形例について説明する。
【００５９】
上記実施形態では、スポット６０に既知の塩基配列の一本鎖ＤＮＡを用いたが、その他の既知の生体高分子や低分子等を用いてもよい。例えば、既知のアミノ酸配列のペプチドやタンパク、タンパク質と結合する抗体、低分子リガンド、既知の細胞等を用いてもよい。
【符号の説明】
【００６０】
１ 生体高分子分析支援装置
３ 固体撮像デバイス
２０ ダブルゲートトランジスタ（光電変換素子）
４１ ボトムゲートライン（第１の電極線）
４４ トップゲートライン（第２の電極線）
６０ スポット
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固体撮像デバイスを用いた生体高分子分析支援装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、様々な生物種の遺伝子の発現解析を行っている。遺伝子の発現解析とは、細胞で発現している遺伝子を同定することであり、具体的には、遺伝子をコードするＤＮＡから転写されているｍＲＮＡを同定することである。
【０００３】
遺伝子の発現解析のためにＤＮＡマイクロアレイ及びその読取装置が開発されている。ＤＮＡマイクロアレイは、プローブとなる既知の塩基配列のｃＤＮＡをスライドガラス等の固体担体上にマトリックス状に整列固定させたものである（例えば特許文献１参照）。ここで、既知の塩基配列のｃＤＮＡとしては、検体において既知のｍＲＮＡと同一、またはその一部と同一の塩基配列のｃＤＮＡが用いられる。ＤＮＡマイクロアレイ及びその読取装置を用いた遺伝子の発現解析は次のようにして行う。
【０００４】
まず、複数種類の配列既知のｃＤＮＡ（以下、プローブＤＮＡという）をスライドガラス等の固体担体に整列固定させたＤＮＡマイクロアレイを準備する。次に、検体からｍＲＮＡを抽出し、逆転写酵素を用いて蛍光物質で標識したｃＤＮＡ（以下、サンプルＤＮＡという）を合成する。次に、サンプルＤＮＡを蛍光物質で標識化してからＤＮＡマイクロアレイ上に添加すると、サンプルＤＮＡが相補的なプローブＤＮＡとハイブリダイズすることによりＤＮＡマイクロアレイ上に固定される。サンプルＤＮＡを標識する蛍光物質は励起されるとサンプルＤＮＡが結合したプローブＤＮＡの位置から蛍光を発することになる。
【０００５】
次いで、ＤＮＡマイクロアレイを読取装置にセッティングし、読取装置にて分析する。読取装置は、励起光の照射点をＤＮＡマイクロアレイに対して二次元的に移動し、それと共に集光レンズ及びフォトマルチプライヤーによってＤＮＡマイクロアレイを二次元走査する。励起光により励起された蛍光物質から発した蛍光を集光レンズで集光させ、蛍光強度をフォトマルチプライヤーで計測することで、ＤＮＡマイクロアレイの面内の蛍光強度分布を計測し、これにより、ＤＮＡマイクロアレイ上の蛍光強度分布が二次元の画像として出力される。出力された画像内で蛍光強度が大きい部分には、プローブＤＮＡの塩基配列と相補的な塩基配列を有したサンプルＤＮＡが含まれていることを表している。従って、二次元画像中のどの部分の蛍光強度が大きいかによって、配列既知のｍＲＮＡのうち、どれが検体で発現しているかを同定することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０００−１３１２３７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ところで、複数の光電変換素子を二次元アレイ状に配列した固体撮像デバイスの受光面にプローブＤＮＡをスポットした生体高分子分析チップが開発されている。このような生体高分子分析チップでは、スポットに付着したサンプルＤＮＡ等の生体高分子を標識する蛍光物質、発光物質等の標識物質からの光を各光電変換素子により計測する。固体撮像デバイスの受光面にスポットが点在しており、標識物質から発した光を個々の光電変換素子が検知するというものである。
【０００８】
しかしながら、サンプルＤＮＡと相補的なプローブＤＮＡの塩基配列はそれぞれ異なっているので、サンプルＤＮＡとのハイブリダイゼーションのしやすさも互いに異なる。サンプルＤＮＡと相補的な塩基配列にもにもかかわらずハイブリダイゼーションしにくいスポットでは必然的に蛍光の量が小さい。また各スポットのサンプルＤＮＡの数が違っても同様のことが生じる。
【０００９】
そこで、本発明は、このような問題点を解決しようとしてなされたものであり、効率的に蛍光を読み取ることを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
以上の課題を解決するために、請求項１に係る発明は、複数のボトムゲートラインと、前記ボトムゲートラインの上において前記ボトムゲートラインと直交した複数のトップゲートラインと、前記ボトムゲートラインとトップゲートラインとの各交差部に形成された光電変換素子とを有した単純マトリクス構造の固体撮像デバイスと、既知の生体高分子からなり、前記トップゲートラインの上の受光面上に点在した複数種のスポットと、を備えることを特徴とする。
【００１１】
前記光電変換素子は、前記ボトムゲートラインと接続されたボトムゲート電極と、前記トップゲートラインと接続されたトップゲート電極と、前記ボトムゲート電極と前記トップゲート電極との間に形成された受光層である半導体膜と、を有することが好ましい。
【００１２】
前記トップゲートラインに選択的に正電圧又は負電圧を印加し、前記ボトムゲートラインに選択的に正電圧又は負電圧を印加することが好ましい。
【００１３】
前記スポットの下にある光電変換素子の前記ボトムゲートライン及び前記トップゲートラインに選択的に正電圧を印加し、前記バッファー液中の生体高分子のサンプルを引き寄せることが好ましい。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、効率的に蛍光を読み取ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】生体高分子分析支援装置１の概略平面図である。
【図２】図１の切断線II−IIに沿った面の矢視断面図である。
【図３】生体高分子分析支援装置１のブロック図である。
【図４】ダブルゲートトランジスタ２０の平面図である。
【図５】図４の切断線IV−IVに沿った面の矢視断面図である。
【図６】ダブルゲートトランジスタ２０に印加する電圧のタイミングチャートである。
【図７】生体高分子分析方法の工程順のフローチャートである。
【図８】ハイブリダイゼーションのためのタイミングチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下に、本発明を実施するための最良の形態について図面を用いて説明する。但し、以下に述べる実施形態には、本発明を実施するために技術的に好ましい種々の限定が付されているが、発明の範囲を以下の実施形態及び図示例に限定するものではない。
【００１７】
〔１〕分析支援装置１の全体構成
図１は、本発明を適用した実施形態における分析支援装置１の概略平面図であり、図２は、図１の切断線II−IIに沿った面の矢視断面図であり、図３は、分析支援装置１のブロック図である。
【００１８】
図１及び図２に示すように、この分析支援装置１においては、矩形枠状の浴槽７１の底に固体撮像デバイス３が設けられ、浴槽７１にはバッファー液７２が注入されている。また、固体撮像デバイス３の受光面に複数のスポット６０が点在し、固体撮像デバイス３の受光面に励起光照射装置７３が対向し、受光面の反対面に可視光照射装置７４が対向している。更に、この分析支援装置１には、固体撮像デバイス３の駆動回路を有したコントローラ７５が設けられ、このコントローラ７５によって固体撮像デバイス３が駆動されるとともに、励起光照射装置７３及び可視光照射装置７４の点灯・消灯が行われる。また、コントローラ７５には出力装置７６が接続され、コンピュータ７５の信号により出力装置７５にて出力（表示又はプリント）が行われる。
【００１９】
〔２〕固体撮像デバイス
図１〜図２、図４〜図５を用いて固体撮像デバイス３について詳細に説明する。ここで、図４は、固体撮像デバイス３の画素である光電変換素子の電極構造を示した平面図であり、図５は、図４の切断線IV−IVに沿った面の矢視断面図である。
【００２０】
この固体撮像デバイス３は単純マトリクス構造となっている。即ち、互いに平行に配列された複数のボトムゲートライン（第１の電極線）４１が透明基板１７上に配列され、複数のトップゲートライン（第２の電極線）４４が平面視してボトムゲートライン４１に対して直交するよう配列され、ボトムゲートライン４１とトップゲートライン４４の各交差部に光電変換素子としてのダブルゲート型薄膜トランジスタ（以下、ダブルゲートトランジスタという。）２０が設けられている。
【００２１】
透明基板１７は、光を透過する性質（以下、光透過性という。）を有するとともに絶縁性を有し、石英ガラス等といったガラス基板又はポリカーボネート、ＰＭＭＡ等といったプラスチック基板である。
【００２２】
ダブルゲートトランジスタ２０は何れも、受光層である半導体膜２３と、ボトムゲート絶縁膜２２を挟んで半導体膜２３に対向したボトムゲート電極２１と、トップゲート絶縁膜２９を挟んで半導体膜２３に対向したトップゲート電極３０と、半導体膜２３の一部に重なるよう形成された不純物半導体膜２５と、半導体膜２３の別の部分に重なるよう形成された不純物半導体膜２６と、不純物半導体膜２５に重なったソース電極２７と、不純物半導体膜２５に重なったドレイン電極２８と、を備え、半導体膜２３において受光した光量に従ったレベルの電気信号に変換するものである。
【００２３】
ボトムゲート電極２１は、ボトムゲートライン４１と一体形成されたものである。ボトムゲートライン４１に沿って配列された同一の列のダブルゲートトランジスタ２０はそのボトムゲートライン４１を共有している。ボトムゲート電極２１及びボトムゲートライン４１は、導電性及び遮光性を有し、例えばクロム、クロム合金、アルミ若しくはアルミ合金又はこれらの合金からなる。
【００２４】
ボトムゲート電極２１及びボトムゲートライン４１はボトムゲート絶縁膜２２によって被覆されている。すなわち、ボトムゲート絶縁膜２２は、全てのダブルゲートトランジスタ２０に共通して形成された膜であり、べた一面に成膜されている。ボトムゲート絶縁膜２２は、絶縁性及び光透過性を有し、例えば窒化シリコン（ＳｉＮ）又は酸化シリコン（ＳｉＯ2）からなる。
【００２５】
ボトムゲート絶縁膜２２上に半導体膜２３が形成されている。半導体膜２３は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとに独立して形成されている。半導体膜２３は、平面視して略矩形状を呈しており、受光した光量に応じた量の電子−正孔対を生成するアモルファスシリコン又はポリシリコンで形成された層である。
【００２６】
半導体膜２３上には、チャネル保護膜２４が形成されている。チャネル保護膜２４は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとに独立してパターニングされており、それぞれのダブルゲートトランジスタ２０において半導体膜２３の中央部上に形成されている。チャネル保護膜２４は、絶縁性及び光透過性を有し、例えば窒化シリコン又は酸化シリコンからなる。チャネル保護膜２４は、パターニングに用いられるエッチャントから半導体膜２３を保護するものである。半導体膜２３に光が入射すると、入射した光量に従った量の電子−正孔対がチャネル保護膜２４と半導体膜２３との界面付近を中心に発生するようになっている。この場合、半導体膜２３側にはキャリアとして正孔が発生し、チャネル保護膜２４側には電子が発生する。
【００２７】
半導体膜２３の一端部上には、不純物半導体膜２５が一部チャネル保護膜２４に重なるようにして形成されており、半導体膜２３の他端部上には、不純物半導体膜２６が一部チャネル保護膜２４に重なるようにして形成されている。不純物半導体膜２５，２６は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとに独立してパターニングされている。不純物半導体膜２５，２６は、ｎ型の不純物イオンを含むアモルファスシリコン（ｎ+シリコン）からなる。
【００２８】
不純物半導体膜２５上には、ソース電極２７が形成され、不純物半導体膜２６上には、ドレイン電極２８が形成されている。ソース電極２７は、ボトムゲートライン４１に対して平行となったソースライン４２と一体形成され、ドレイン電極２８は、ボトムゲートライン４１に対して平行となったドレインライン４３と一体形成されている。ソースライン４２及びドレインライン４３に沿って配列された同一の列のダブルゲートトランジスタ２０はそのソースライン４２及びドレインライン４３を共有している。ソース電極２７、ドレイン電極２８、ソースライン４２及びドレインライン４３は、導電性及び遮光性を有しており、例えばクロム、クロム合金、アルミ若しくはアルミ合金又はこれらの合金からなる。
【００２９】
ソース電極２７、ドレイン電極２８、ソースライン４２及びドレインライン４３は、トップゲート絶縁膜２９によって被覆されている。トップゲート絶縁膜２９は全てのダブルゲートトランジスタ２０に共通して形成された膜であり、べた一面に成膜されている。トップゲート絶縁膜２９は、絶縁性及び光透過性を有し、例えば窒化シリコン又は酸化シリコンからなる。
【００３０】
トップゲート絶縁膜２９上にはトップゲート電極３０が形成され、トップゲート電極３０が半導体膜２３に対して対向配置されている。トップゲート電極３０は、トップゲートライン４４と一体形成されたものである。トップゲートライン４４に沿って配列された同一の列のダブルゲートトランジスタ２０はそのトップゲートライン４４を共有している。トップゲート電極３０及びトップゲートライン４４は、導電性及び光透過性を有し、例えば、酸化インジウム、酸化亜鉛若しくは酸化スズ又はこれらのうちの少なくとも一つを含む混合物（例えば、錫ドープ酸化インジウム（ＩＴＯ）、亜鉛ドープ酸化インジウム）で形成されている。
【００３１】
トップゲート電極３０及びトップゲートライン４４は保護絶縁膜３１によって被覆され、保護絶縁膜３１は全てのダブルゲートトランジスタ２０に共通して形成された膜であり、べた一面に成膜されている。保護絶縁膜３１は、絶縁性及び光透過性を有し、窒化シリコン又は酸化シリコンからなる。
【００３２】
保護絶縁膜３１上には、励起光を遮蔽するとともに蛍光を透過する励起光遮蔽膜３２が成膜されている。励起光と蛍光は異なる波長であり、例えば励起光が紫外線波長域の光であり、蛍光が可視光波長域の光である。
【００３３】
ダブルゲートトランジスタ２０の光電変換は次のように行われる。ソース電極２７及びソースライン４２が接地された状態で、図６に示すようなタイミングで電圧が印加される。図６に示すように、トップゲートライン４４を介してトップゲート電極３０に＋５Ｖのリセットパルスが印加されると、半導体膜２３内や半導体膜２３とチャネル保護膜２４との界面近傍に蓄積されたキャリア（ここでは、正孔である。）がトップゲート電極３０の電圧により反発して吐出される。トップゲート電極３０にリセットパルスが印加されている期間をリセット期間という。
【００３４】
リセットパルスが終了してから、ボトムゲートライン４１を介してボトムゲート電極２１に＋１０Ｖのリードパルスが印加されるまでの間（この期間をキャリア蓄積期間という。）、光量に従った量の電子−正孔対が半導体膜２３内で生成されるが、そのうちの正孔がトップゲート電極３０の電界により半導体膜２３内や半導体膜２３とチャネル保護膜２４との界面近傍に蓄積される。
【００３５】
キャリア蓄積期間中に、ドレインライン４３を介してドレイン電極２８に＋１０Ｖのプリチャージパルスが印加されるが、トップゲート電極３０に印加されている電圧が−２０Ｖであり、ボトムゲート電極２１に印加されている電位が±０Ｖであるため、たとえ半導体膜２３内や半導体膜２３とチャネル保護膜２４との界面近傍に蓄積された正孔の電荷だけではゲート−ソース間電位が低いので半導体膜２３にはチャネルが形成されず、ドレイン電極２８とソース電極２７との間に電流は流れない。そのため、ドレイン電極２８に電荷がチャージされる。
【００３６】
次に、プリチャージパルスが終了するとともに、リードパルスがボトムゲート電極２１に印加される。リードパルスが印加されている期間をリード期間という。リード期間においては、キャリア蓄積期間において蓄積されたキャリアがトップゲート電極３０の負電界を緩和するように働くため、ボトムゲート電極２１の正電界により半導体膜２３にｎチャネルが形成されて、ドレイン電極２８からソース電極２７に電流が流れるようになる。従って、リード期間では、ドレイン電極２８の電圧は、ドレイン−ソース間電流によって時間の経過とともに徐々に低下する傾向を示す。ここで、キャリア蓄積期間において半導体膜２３に入射した光量が多くなるにつれて、蓄積されるキャリアも多くなり、蓄積されるキャリアが多くなるにつれて、リード期間においてドレイン電極２８からソース電極２７に流れる電流のレベルも大きくなる。従って、リード期間におけるドレイン電極２８の電圧の変化傾向は、キャリア蓄積期間で半導体膜２３に入射した光量に依存する。これにより、キャリア蓄積期間で半導体２３に入射した光量がドレイン電極３０の電圧として光電変換される。
【００３７】
上述のサイクルが１つのダブルゲートトランジスタ２０の光電変換のサイクルであるが、トップゲートライン４４がボトムゲートライン４１及びドレインライン４３に対して直交しているので、ボトムゲートライン４１及びドレインライン４３とトップゲートライン４４との組み合わせによって、複数のダブルゲートトランジスタ２０中から１つずつ順次選択していく。つまり、パッシブ駆動方式（単純マトリクス駆動方式）で固体撮像デバイス３を駆動すれば、これらダブルゲートトランジスタ２０の光電変換が順次行われ、各ダブルゲートトランジスタ２０に入射した光量が電圧として出力される。
【００３８】
〔３〕スポット
次に、スポット６０について説明する。図１に示すように、複数種のスポット６０が互いに離間して、マトリクス状となって固体撮像デバイス３の受光面上に配列されている。１つのスポット６０は一本鎖プローブＤＮＡが多数集まった群集であり、１つのスポット６０に含まれる多数の一本鎖プローブＤＮＡは同じ塩基配列（ヌクレオチド配列）を有する。また、スポット６０ごとに一本鎖プローブＤＮＡの塩基配列が異なる配列となっている。一本鎖プローブＤＮＡとしては、検体において既知のｍＲＮＡの塩基配列、またはその一部と同一の、あるいは相補的な塩基配列のＤＮＡが用いられる。
【００３９】
１つのスポット６０につき複数のダブルゲートトランジスタ２０が覆われているが、スポット６０に覆われていないダブルゲートトランジスタ２０もある。
【００４０】
〔４〕浴槽、バッファー液
次に、浴槽７１及びバッファー液７２について説明する。浴槽７１によって固体撮像デバイス３の受光面が囲繞され、浴槽７１にバッファー液７２が注入されることによって、固体撮像デバイス３の受光面全体がバッファー液７２によって覆われている。
【００４１】
〔５〕励起光照射装置、可視光照射装置
励起光照射装置７３は、固体撮像デバイス３の受光面の上から固体撮像デバイス３の受光面に向けて励起光を照射するものである。励起光照射装置７３により放射される励起光は、励起光遮蔽膜３２によって遮蔽される波長域の光であり、具体的には紫外線波長域である。
【００４２】
可視光照射装置７４は、固体撮像デバイス３の受光面の反対の面の下からその面に向けて可視光を照射するものである。固体撮像デバイス３はボトムゲート電極２１、ボトムゲートライン４１、ソース電極２７、ソースライン４２、ドレイン電極２８、ドレインライン４３の部分を除いて光透過性であるから、可視光がそれぞれのダブルゲートトランジスタ２０の間において固体撮像デバイス３の受光面から上へ出射する。
【００４３】
〔６〕コントローラ、出力装置
コントローラ７５は、ＣＰＵ、ＲＡＭ、ＲＯＭ、駆動回路等を備え、励起光照射装置７３及び可視光照射装置７４を消灯・点灯させる機能を有する。更に、コントローラ７５は、固体撮像デバイス３を駆動することによって固体撮像デバイス３の各ダブルゲートトランジスタ２０から光量を表す信号を入力する機能を有する。また、コントローラ７５は、出力装置７６に出力動作を行わせる。
【００４４】
出力装置７６は、プリンタ又はディスプレイであり、コントローラ７５の画像信号により画像を出力するものである。
【００４５】
〔７〕分析方法
上記分析支援装置１を用いてサンプルを分析する方法について説明する。
図７に示す工程順のように、分析方法は、サンプルを調製する工程Ｓ１と、各スポット６０の点着位置を特定する工程Ｓ２と、スポット６０にサンプルをハイブリダイゼーションする工程Ｓ３と、蛍光の発した箇所を特定する工程Ｓ４とからなる。以下、各工程について説明する。
【００４６】
工程Ｓ１においては、検体からｃＤＮＡを採取して、場合によってＰＣＲ増幅を行い、得られたＤＮＡに蛍光物質を結合させ、ＤＮＡを蛍光物質で標識する。蛍光物質は、励起光照射装置６３から出射される励起光で励起されるものであってその励起光によって蛍光を発するものを選択するが、蛍光物質としては、例えばＣｙＤｙｅのＣｙ２（アマシャム社製）がある。得られたＤＮＡは、溶液中に含まれている。以下では、このＤＮＡをサンプルＤＮＡという。
【００４７】
工程Ｓ２においては、コントローラ７５によって可視光照射装置７４を点灯させる。そのため、固体撮像デバイス３に入射した可視光が固体撮像デバイス３の受光面から上へ出射するが、受光面で一部反射する。ここで、スポット６０が点着されていない部分では一部の可視光が励起光遮蔽膜３２の表面で反射し、スポット６０が点着されている部分では可視光が励起光遮蔽膜３２を通過しスポット６０内に伝搬する。このためスポット６０が点着されている部分の反射率は、スポット６０が点着されていない部分の反射率よりも低い。したがって、スポット６０の下にあるダブルゲートトランジスタ２０に入射する光の強度は、スポット６０の下にないダブルゲートトランジスタ２０に入射する光の強度よりも弱い。
【００４８】
可視光照射装置７４が点灯した状態でコントローラ７５によって固体撮像デバイス３を駆動すると、図６に示すようなチャートのようなタイミングの電圧が各ダブルゲートトランジスタ２０に順次印加されるので、各ダブルゲートトランジスタ２０に入射した光量が電気信号に変換される。上述したように、スポット６０の下のダブルゲートトランジスタ２０の光量がスポット６０の下にないダブルゲートトランジスタ２０の光量よりも大きいから、スポット６０の下にあるダブルゲートトランジスタ２０がコントローラ７５によって特定され、これによりスポット６０の位置も特定される。ここで、コントローラ７５は、スポット６０の位置及びそのスポット６０の下にあるダブルゲートトランジスタ２０の位置も記憶する。なお、コントローラ７５が予めスポット６０の位置を記憶し、そのスポットにあるダブルゲートトランジスタ２０の位置を記憶している場合、工程Ｓ２を省略することができる。
【００４９】
工程Ｓ３においては、浴槽７１にバッファー液７２を注入し、サンプルＤＮＡを含有した溶液をバッファー液７２に添加する。そして、図１に示すように、分析支援装置１の縦方向の列を左側から右側に向けて順にＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇ，Ｈ列とし、横方向の行を上側から下側に向けて順に、第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八行とすると、図８に示すように、スポット６０が検知された位置に対応するダブルゲートトランジスタ２０では、コントローラ７５がボトムゲートライン４１に正電圧Ｈを印加し更にトップゲートライン４４を正電圧Ｈに印加して、それぞれのダブルゲートトランジスタ２０のトップゲート電極３０による電圧とボトムゲート電極２１の電圧による電界によって、負電位を帯びるサンプルＤＮＡをダブルゲートトランジスタ２０の上方まで順次引き寄せる。つまりパッシブ駆動方式のように複数のダブルゲートトランジスタ２０中から１つずつ順次選択して電圧を印加していく。具体的には、第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八行の順に選択的に正電圧Ｈを順次印加し、その選択期間に、スポット６０に対応しているダブルゲートトランジスタ２０の列では（スポット６０の下にあるダブルゲートトランジスタ２０は、先ほどの工程Ｓ２においてコントローラ７５が記憶している。）、ボトムゲート電極２１に正電圧Ｈを印加し、スポット６０に対応していないダブルゲートトランジスタ２０の列ではボトムゲート電極２１には負電圧Ｌが印加される。この選択された行において、スポット６０に対応していないダブルゲートトランジスタ２０ではボトムゲート電極２１の負電圧Ｌによって、トップゲート電極３０の正電圧Ｈを相殺するのでサンプルＤＮＡを電気的に吸い寄せにくい。また選択されていない行のダブルゲートトランジスタ２０では、トップゲート電極３０に負電圧Ｌが印加されボトムゲート電極２１に正電圧Ｈが印加されているか、トップゲート電極３０に負電圧Ｌが印加されボトムゲート電極２１に負電圧Ｌが印加されているかなので、サンプルＤＮＡを電気的に吸い寄せにくい。
【００５０】
スポット６０にサンプルＤＮＡが電気的に引き寄せられ凝集するので、スポット６０のプローブＤＮＡとサンプルＤＮＡが相補的である場合に、それらがハイブリダイゼーションしやすくなり、結合に要する時間を短縮することができる。スポット６０のプローブＤＮＡとサンプルＤＮＡが相補的でない場合には、それらは結合しない。一端ハイブリダイゼーションした後は、他の行のダブルゲートトランジスタ２０のトップゲート電極３０に正電圧Ｈが印加され且つボトムゲート電極２１に正電圧Ｈが印加されても、そのダブルゲートトランジスタ２０に吸い寄せられることはない。
【００５１】
全てのダブルゲートトランジスタ２０を選択し終わった後に、再びダブルゲートトランジスタ２０を１つずつ順次選択して電圧を印加しても良い。
【００５２】
工程Ｓ４においては、浴槽７１からバッファー液７２を排水し、固体撮像デバイス３の受光面をすすぐ。これにより、結合しなかったサンプルＤＮＡを洗い流す。
【００５３】
次に、コントローラ７５によって励起光照射装置７３を点灯させる。サンプルＤＮＡに結合したスポット６０からは励起光によって蛍光が発する。サンプルＤＮＡに結合していないスポット６０からは蛍光が発しない。そのため、サンプルＤＮＡと結合したスポット６０の下にあるダブルゲートトランジスタ２０には蛍光が入射するが、サンプルＤＮＡと結合していないスポット６０の下にあるダブルゲートトランジスタ２０には蛍光が入射しない。なお、励起光は励起光遮蔽膜３２によって遮蔽されるので、ダブルゲートトランジスタ２０には励起光が入射しない。
【００５４】
励起光照射装置７３が点灯した状態でコントローラ７５によって固体撮像デバイス３を駆動すると、図６に示すようなチャートのようなタイミングの電圧が各ダブルゲートトランジスタ２０に順次印加されるので、各ダブルゲートトランジスタ２０に入射した光量が電気信号に変換される。ここで、スポット６０の下にないダブルゲートトランジスタ２０の選択は飛ばし、図６に示すようなチャートのようなタイミングの電圧をそのダブルゲートトランジスタ２０に印加しない。
【００５５】
上述したように、サンプルＤＮＡと結合したスポット６０の下にあるダブルゲートトランジスタ２０には蛍光が入射し、サンプルＤＮＡと結合しなかったスポット６０の下にあるダブルゲートトランジスタ２０には蛍光が入射しないから、サンプルＤＮＡに結合したスポット６０の下にあるダブルゲートトランジスタ２０がコントローラ７５によって特定され、サンプルＤＮＡに結合したスポット６０の位置も特定される。
【００５６】
そして、コントローラ７５によって出力装置７６が出力動作を行い、サンプルＤＮＡに結合したスポット６０の位置が出力装置７６から出力されたり、サンプルＤＮＡに結合したスポット６０の塩基配列が出力装置７６から出力されたりする。これにより、サンプルＤＮＡの塩基配列を特定することができるが、具体的にはサンプルＤＮＡは、結合したスポットの塩基配列と相補的な配列である。
【００５７】
以上のように、本実施形態によれば、スポット６０の位置を特定し、そのスポット６０にサンプルＤＮＡが凝集するように、トップゲート電極３０に電圧を印加せずにボトムゲート電極２１に正電圧を印加した。そのため、バッファー液７２中のサンプルＤＮＡがスポット６０に相補的な場合、サンプルＤＮＡとスポットが短時間で結合する。そのため、サンプルＤＮＡの分析に要する時間を短縮することができる。
【００５８】
なお、本発明は、上記実施の形態に限定されることなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、種々の改良並びに設計の変更を行っても良い。以下、生体高分子分析方法の変形例について説明する。
【００５９】
上記実施形態では、スポット６０に既知の塩基配列の一本鎖ＤＮＡを用いたが、その他の既知の生体高分子や低分子等を用いてもよい。例えば、既知のアミノ酸配列のペプチドやタンパク、タンパク質と結合する抗体、低分子リガンド、既知の細胞等を用いてもよい。
【符号の説明】
【００６０】
１ 生体高分子分析支援装置
３ 固体撮像デバイス
２０ ダブルゲートトランジスタ（光電変換素子）
４１ ボトムゲートライン（第１の電極線）
４４ トップゲートライン（第２の電極線）
６０ スポット
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数のボトムゲートラインと、前記ボトムゲートラインの上において前記ボトムゲートラインと直交した複数のトップゲートラインと、前記ボトムゲートラインとトップゲートラインとの各交差部に形成された光電変換素子とを有した単純マトリクス構造の固体撮像デバイスと、
既知の生体高分子からなり、前記トップゲートラインの上の受光面上に点在した複数種のスポットと、を備えることを特徴とする生体高分子分析支援装置。
【請求項２】
前記光電変換素子は、前記ボトムゲートラインと接続されたボトムゲート電極と、前記トップゲートラインと接続されたトップゲート電極と、前記ボトムゲート電極と前記トップゲート電極との間に形成された受光層である半導体膜と、を有することを特徴とする請求項１に記載の生体高分子分析支援装置。
【請求項３】
前記トップゲートラインに選択的に正電圧又は負電圧を印加し、前記ボトムゲートラインに選択的に正電圧又は負電圧を印加することを特徴とする請求項１又は２に記載の生体高分子分析支援装置。
【請求項４】
前記スポットの下にある光電変換素子の前記ボトムゲートライン及び前記トップゲートラインに選択的に正電圧を印加し、前記バッファー液中の生体高分子のサンプルを引き寄せることを特徴とする請求項１乃至３の何れか一項に記載の生体高分子分析支援装置。
【請求項１】
複数のボトムゲートラインと、前記ボトムゲートラインの上において前記ボトムゲートラインと直交した複数のトップゲートラインと、前記ボトムゲートラインとトップゲートラインとの各交差部に形成された光電変換素子とを有した単純マトリクス構造の固体撮像デバイスと、
既知の生体高分子からなり、前記トップゲートラインの上の受光面上に点在した複数種のスポットと、を備えることを特徴とする生体高分子分析支援装置。
【請求項２】
前記光電変換素子は、前記ボトムゲートラインと接続されたボトムゲート電極と、前記トップゲートラインと接続されたトップゲート電極と、前記ボトムゲート電極と前記トップゲート電極との間に形成された受光層である半導体膜と、を有することを特徴とする請求項１に記載の生体高分子分析支援装置。
【請求項３】
前記トップゲートラインに選択的に正電圧又は負電圧を印加し、前記ボトムゲートラインに選択的に正電圧又は負電圧を印加することを特徴とする請求項１又は２に記載の生体高分子分析支援装置。
【請求項４】
前記スポットの下にある光電変換素子の前記ボトムゲートライン及び前記トップゲートラインに選択的に正電圧を印加し、前記バッファー液中の生体高分子のサンプルを引き寄せることを特徴とする請求項１乃至３の何れか一項に記載の生体高分子分析支援装置。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【公開番号】特開２０１０−２０４１２６（Ｐ２０１０−２０４１２６Ａ）
【公開日】平成２２年９月１６日（２０１０．９．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１４２１９９（Ｐ２０１０−１４２１９９）
【出願日】平成２２年６月２３日（２０１０．６．２３）
【分割の表示】特願２００５−９３９４５（Ｐ２００５−９３９４５）の分割
【原出願日】平成１７年３月２９日（２００５．３．２９）
【出願人】（０００００１４４３）カシオ計算機株式会社 (8,748)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年９月１６日（２０１０．９．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月２３日（２０１０．６．２３）
【分割の表示】特願２００５−９３９４５（Ｐ２００５−９３９４５）の分割
【原出願日】平成１７年３月２９日（２００５．３．２９）
【出願人】（０００００１４４３）カシオ計算機株式会社 (8,748)
【Ｆターム（参考）】
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