生体高分子分析装置
【課題】生体高分子分析装置の精度を向上させる。
【解決手段】二次元アレイ状に配列された複数の光電変換素子２０を有する撮像装置１０と、撮像装置１０の受光面上に固定され、特定の生体高分子６２と結合するプローブ６１と、複数の光電変換素子２０の出力データのうち、プローブ６１の位置に対応しない光電変換素子２０の出力データを消去する制御装置８０と、を備える生体高分子分析装置７０である。
【解決手段】二次元アレイ状に配列された複数の光電変換素子２０を有する撮像装置１０と、撮像装置１０の受光面上に固定され、特定の生体高分子６２と結合するプローブ６１と、複数の光電変換素子２０の出力データのうち、プローブ６１の位置に対応しない光電変換素子２０の出力データを消去する制御装置８０と、を備える生体高分子分析装置７０である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＤＮＡマイクロアレイ等の生体高分子分析チップを用いた生体高分子分析装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、様々な生物種の遺伝子の発現解析を行っている。遺伝子の発現解析とは、細胞で発現している遺伝子を同定することであり、具体的には、遺伝子をコードするＤＮＡから転写されているｍＲＮＡを同定することである。
【０００３】
遺伝子の発現解析のためにＤＮＡマイクロアレイ及びその読取装置が開発されている。ＤＮＡマイクロアレイは、プローブとなる既知の塩基配列のｃＤＮＡをスライドガラス等の固体担体上にマトリックス状に整列固定させたものである（例えば特許文献１参照）。ここで、既知の塩基配列のｃＤＮＡとしては、検体において既知のｍＲＮＡと同一、またはその一部と同一の塩基配列のｃＤＮＡが用いられる。ＤＮＡマイクロアレイ及びその読取装置を用いた遺伝子の発現解析は次のようにして行う。
【０００４】
まず、複数種類の配列既知のｃＤＮＡ（以下、プローブＤＮＡという）をスライドガラス等の固体担体に整列固定させたＤＮＡマイクロアレイを準備する。次に、検体からｍＲＮＡを抽出し、逆転写酵素を用いて蛍光物質で標識したｃＤＮＡ（以下、サンプルＤＮＡという）を合成する。次に、サンプルＤＮＡを蛍光物質で標識化してからＤＮＡマイクロアレイ上に添加すると、サンプルＤＮＡが相補的なプローブＤＮＡとハイブリダイズすることによりＤＮＡマイクロアレイ上に固定される。サンプルＤＮＡを標識する蛍光物質は励起されるとサンプルＤＮＡが結合したプローブＤＮＡの位置から蛍光を発することになる。
【０００５】
次いで、ＤＮＡマイクロアレイを読取装置にセッティングし、読取装置にて分析する。読取装置は、励起光の照射点をＤＮＡマイクロアレイに対して二次元的に移動し、それと共に集光レンズ及びフォトマルチプライヤーによってＤＮＡマイクロアレイを二次元走査する。励起光により励起された蛍光物質から発した蛍光を集光レンズで集光させ、蛍光強度をフォトマルチプライヤーで計測することで、ＤＮＡマイクロアレイの面内の蛍光強度分布を計測し、これにより、ＤＮＡマイクロアレイ上の蛍光強度分布が二次元の画像として出力される。出力された画像内で蛍光強度が大きい部分には、プローブＤＮＡの塩基配列と相補的な塩基配列を有したサンプルＤＮＡが含まれていることを表している。従って、二次元画像中のどの部分の蛍光強度が大きいかによって、配列既知のｍＲＮＡのうち、どれが検体で発現しているかを同定することができる。
【０００６】
また、画像のノイズを小さくするために、明るさの異なる多数の測定画像から１つの合成データを得る装置も開発されている（例えば、特許文献２参照）
【特許文献１】特開２０００−１３１２３７号公報
【特許文献２】特開２００５−３０８５０４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ところで、複数の光電変換素子を二次元アレイ状に配列してなる固体撮像デバイスの受光面にプローブＤＮＡ等の分子をスポットした生体高分子分析チップを開発している。このような生体高分子分析チップでは、スポットに付着したサンプルＤＮＡ等の生体高分子を標識する蛍光物質、発光物質等の標識物質からの光を各光電変換素子により計測する。このような生体高分子分析チップでは、固体撮像デバイスの受光面にスポットが点在しており、標識物質から発した光が殆ど減衰せずに固体撮像デバイスの受光面に入射するため、特許文献に示された受光器やフォトマルチプライヤーのように、スポットに対して著しく離間している固体撮像デバイスに比べても、光電変換素子が標識物質に対して近接しているので、僅かな光量でも計測が可能であるという利点がある。
【０００８】
しかし、スポット位置に対応して配置される光電変換素子で取り込まれたデータのみならず、スポット位置に対応して配置されていない光電変換素子で取り込まれたデータをも出力するため、スポットされていない光電変換素子のノイズを含むデータから蛍光の有無を判定しなければならなかった。そのため、スポットされていない光電変換素子のノイズを含むデータが多いとＳ／Ｎ比が低下し、蛍光の有無そのものの判定精度が低くなってしまうという問題があった。
また、特許文献２に記載の方法では、撮像時間を変えて複数枚の画像の測定を行い、ある撮像時間で測定した最も明るく撮影された画像の中で、光量が飽和したサイトを探し、そのサイトを１段階暗く撮影された画像、例えば、より短い撮像時間で測定した画像の同一サイトの画像に置換え、すべてのサイトが飽和していない状態になるまでこれを繰り返さなければならず、ノイズ除去の処理が煩雑となっていた。
【０００９】
本発明の課題は、精度のよい生体高分子分析装置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
以上の課題を解決するために、請求項１に記載の発明は、二次元アレイ状に配列された複数の光電変換素子を有する撮像装置と、前記撮像装置の受光面上に固定され、特定の生体高分子と結合するプローブと、前記複数の光電変換素子の出力データのうち、前記プローブの位置に対応しない光電変換素子の出力データを消去する制御装置と、を備えることを特徴とする生体高分子分析装置である。
【００１１】
請求項２に記載の発明は、請求項１に記載の生体高分子分析装置であって、前記プローブは既知の塩基配列を有する一本鎖ＤＮＡであることを特徴とする。
【００１２】
請求項３に記載の発明は、請求項１に記載の生体高分子分析装置であって、前記プローブは特定の抗原と結合する抗体であることを特徴とする。
請求項４に記載の発明は、請求項１に記載の生体高分子分析装置であって、前記プローブの位置に対応しない光電変換素子の出力データが前記制御装置により消去されたデータを画像データとして出力する出力装置をさらに備えることを特徴とする。
請求項５に記載の発明は、請求項１に記載の生体高分子分析装置であって、前記プローブに対応する光電変換素子の位置を記憶するプローブ位置テーブルと前記複数の光電変換素子の出力データを記憶するデータテーブルとが対応付けて格納される記憶装置をさらに備え、
前記制御装置は、前記記憶装置の前記プローブ位置テーブルを参照して、前記記憶装置の前記データテーブルに記憶された前記複数の光電変換素子の出力データのうち、前記プローブの位置に対応しない光電変換素子の出力データを消去することを特徴とする。
請求項６に記載の発明は、請求項１に記載の生体高分子分析装置であって、前記光電変換素子の出力データをＡ／Ｄ変換するコンバータを備え、前記記憶装置は、前記Ａ／Ｄ変換されたデータを前記データテーブルに記憶させることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、生体高分子分析装置の精度を向上させることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下に、本発明を実施するための最良の形態について図面を用いて説明する。但し、以下に述べる実施形態には、本発明を実施するために技術的に好ましい種々の限定が付されているが、発明の範囲を以下の実施形態及び図示例に限定するものではない。
【００１５】
〔第１の実施の形態〕
〔１〕生体高分子分析チップの全体構成
図１は、本発明を適用した第１の実施形態における生体高分子分析チップ１の概略平面図であり、図２は、図１の切断面IIに沿った矢視断面図である。
【００１６】
この生体高分子分析チップ１は、光電変換素子を透明基板１１上に二次元アレイ状に配列してなる固体撮像デバイス１０（撮像装置）と、固体撮像デバイス１０の受光面上において点在したスポット６０，６０，…と、を具備する。なお、本実施形態においては、固体撮像デバイス１０の光電変換素子として、ダブルゲートトランジスタ２０が用いられている。
【００１７】
〔２〕固体撮像デバイス
図３は、ダブルゲートトランジスタ２０を示す拡大図である。この固体撮像デバイス１０は透明基板１１と、ボトムゲート絶縁膜１３と、トップゲート絶縁膜２１と、保護絶縁膜２３と、励起光フィルター層２４とを積層してなる。これらの層間に、複数のボトムゲートライン１２ａ、ソースライン１８ａ、ドレインライン１９ａ、トップゲートライン２２ａ、及び、ダブルゲートトランジスタ２０を形成するボトムゲート電極１２、半導体膜１４、チャネル保護膜１５、不純物半導体膜１６，１７、ソース電極１８、ドレイン電極１９、トップゲート電極２２が設けられている。
【００１８】
透明基板１１は、後述する蛍光体が発する光を透過する性質（以下、光透過性という。）を有するとともに絶縁性を有し、石英ガラス等といったガラス基板又はポリカーボネート、ＰＭＭＡ等といったプラスチック基板である。
【００１９】
この固体撮像デバイス１０においては、光電変換素子としてダブルゲート型電界効果トランジスタ（以下、ダブルゲートトランジスタという。）２０が利用され、複数のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…が透明基板１１上において二次元アレイ状に特にマトリクス状に配列され、これらダブルゲートトランジスタ２０，２０，…が窒化シリコン（SiN）等の保護絶縁膜２３によってまとめて被覆されている。
なお、図１では８行×８列の６4個のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…を備えるマトリクス状の二次元アレイを示すが、さらに多くの行及び列を有していてもよい。
【００２０】
図４は図３のIV矢視方向から見たダブルゲートトランジスタ２０を示す平面図である。図３、図４に示すように、ダブルゲートトランジスタ２０，２０，…はいずれも、受光部である半導体膜１４と、半導体膜１４上に形成されたチャネル保護膜１５と、ボトムゲート絶縁膜１３を挟んで半導体膜１４の下に形成されたボトムゲート電極１２と、トップゲート絶縁膜２１を挟んで半導体膜１４の上に形成されたトップゲート電極２２と、半導体膜１４の一部に重なるよう形成された不純物半導体膜１６と、半導体膜１４の別の部分に重なるよう形成された不純物半導体膜１７と、不純物半導体膜１６に重なったソース電極１８と、不純物半導体膜１７に重なったドレイン電極１９と、を備え、半導体膜１４において受光した光量に従ったレベルの電気信号（出力データ）を出力するものである。
【００２１】
ボトムゲート電極１２は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとに透明基板１１上に形成されている。また、透明基板１１上には横方向に延在する複数本のボトムゲートライン１２ａ，１２ａが形成されており、横方向に配列された同一の行のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のそれぞれのボトムゲート電極１２が共通のボトムゲートライン１２ａと一体となって形成されている。ボトムゲート電極１２及びボトムゲートライン１２ａは、導電性及び遮光性を有し、例えばクロム、クロム合金、アルミ若しくはアルミ合金又はこれらの合金からなる。
【００２２】
ダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のボトムゲート電極１２及びボトムゲートライン１２ａ，１２ａ，…はボトムゲート絶縁膜１３によってまとめて被覆されている。すなわち、ボトムゲート絶縁膜１３は全てのダブルゲートトランジスタ２０，２０，…に共通して形成された膜である。ボトムゲート絶縁膜１３は、絶縁性及び光透過性を有し、例えば窒化シリコン（ＳｉＮ）又は酸化シリコン（ＳｉＯ2）からなる。
【００２３】
ボトムゲート絶縁膜１３上には、複数の半導体膜１４がマトリクス状に配列するよう形成されている。半導体膜１４は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとに独立して形成されており、それぞれのダブルゲートトランジスタ２０においてボトムゲート電極１２に対して対向配置され、ボトムゲート電極１２との間にボトムゲート絶縁膜１３を挟んでいる。半導体膜１４は、平面視して略矩形状を呈しており、受光した蛍光の光量に応じた量の電子−正孔対を生成するアモルファスシリコン又はポリシリコンで形成された層である。
【００２４】
半導体膜１４上には、チャネル保護膜１５が形成されている。チャネル保護膜１５は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとに独立してパターニングされており、それぞれのダブルゲートトランジスタ２０において半導体膜１４の中央部上に形成されている。チャネル保護膜１５は、絶縁性及び光透過性を有し、例えば窒化シリコン又は酸化シリコンからなる。チャネル保護膜１５は、パターニングに用いられるエッチャントから半導体膜１４の界面を保護するものである。半導体膜１４に光が入射すると、入射した光量に従った量の電子−正孔対がチャネル保護膜１５と半導体膜１４との界面付近を中心に発生するようになっている。この場合、半導体膜１４側にはキャリアとして正孔が発生し、チャネル保護膜１５側には電子が発生する。
【００２５】
半導体膜１４の一端部上には、不純物半導体膜１６が一部、チャネル保護膜１５に重なるようにして形成されており、半導体膜１４の他端部上には、不純物半導体膜１７が一部、チャネル保護膜１５に重なるようにして形成されている。不純物半導体膜１６，１７は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとに独立してパターニングされている。不純物半導体膜１６，１７は、ｎ型の不純物イオンを含むアモルファスシリコン（ｎ+シリコン）からなる。
【００２６】
不純物半導体膜１６上には、ソース電極１８が形成され、不純物半導体膜１７上には、ドレイン電極１９が形成されている。ソース電極１８及びドレイン電極１９はダブルゲートトランジスタ２０ごとに形成されている。縦方向に延在する複数本のソースライン１８ａ，１８ａ及びドレインライン１９ａ，１９ａがボトムゲート絶縁膜１３上に形成されている。縦方向に配列された同一の列のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のソース電極１８は共通のソースライン１８ａと一体に形成されており、縦方向に配列された同一の列のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のドレイン電極１９は共通のドレインライン１９ａと一体に形成されている。ソース電極１８、ドレイン電極１９、ソースライン１８ａ及びドレインライン１９ａは、導電性及び遮光性を有しており、例えばクロム、クロム合金、アルミ若しくはアルミ合金又はこれらの合金からなる。
【００２７】
ダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のソース電極１８及びドレイン電極１９並びにソースライン１８ａ，１８ａ及びドレインライン１９ａ，１９ａは、トップゲート絶縁膜２１によってまとめて被覆されている。トップゲート絶縁膜２１は全てのダブルゲートトランジスタ２０，２０，…に共通して形成された膜である。トップゲート絶縁膜２１は、絶縁性及び光透過性を有し、例えば窒化シリコン又は酸化シリコンからなる。
【００２８】
トップゲート絶縁膜２１上には、複数のトップゲート電極２２がダブルゲートトランジスタ２０ごとに形成されている。トップゲート電極２２は、それぞれのダブルゲートトランジスタ２０において半導体膜１４に対して対向配置され、半導体膜１４との間にトップゲート絶縁膜２１及びチャネル保護膜１５を挟んでいる。また、トップゲート絶縁膜２１上には横方向に延在する複数本のトップゲートライン２２ａ，２２ａが形成されており、横方向に配列された同一の行のダブルゲートトランジスタ２０，２０のトップゲート電極２２が共通のトップゲートライン２２ａと一体に形成されている。トップゲート電極２２及びトップゲートライン２２ａは、導電性及び光透過性を有し、例えば、酸化インジウム、酸化亜鉛若しくは酸化スズ又はこれらのうちの少なくとも一つを含む混合物（例えば、錫ドープ酸化インジウム（ＩＴＯ）、亜鉛ドープ酸化インジウム）で形成されている。
【００２９】
ダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のトップゲート電極２２及びトップゲートライン２２ａ，２２ａは保護絶縁膜２３によってまとめて被覆され、保護絶縁膜２３は全てのダブルゲートトランジスタ２０，２０，…に共通して形成された膜である。保護絶縁膜２３は、絶縁性及び光透過性を有し、窒化シリコン又は酸化シリコンからなる。
【００３０】
保護絶縁膜２３の上面には、励起光フィルター層２４が設けられている。励起光フィルター層２４は、後述する蛍光体を励起する励起光を遮り、蛍光体より放射される蛍光のみを透過させる。
【００３１】
以上のように構成された固体撮像デバイス１０は、励起光フィルター層２４の表面を受光面としており、ダブルゲートトランジスタ２０の半導体膜１４において受光した光量を電気信号に変換するように設けられている。
【００３２】
〔３〕スポット
次に、スポット６０について説明する。図１、図２に示すように、複数種のスポット６０，６０，…が互いに離間して、固体撮像デバイス１０の上面に配列されている。なお、図１では、（２，２）、（２，３）、（３，２）、（３，３）に対応する各ダブルゲートトランジスタ２０上にスポット６０Ａが、（６，２）、（６，３）、（７，２）、（７，３）に対応する各ダブルゲートトランジスタ２０上にスポット６０Ｂが、（２，６）、（２，７）、（３，６）、（３，７）に対応する各ダブルゲートトランジスタ２０上にスポット６０Ｃが、（６，６）、（６，７）、（７，６）、（７，７）に対応する各ダブルゲートトランジスタ２０上にスポット６０Ｄがそれぞれ形成されているが、スポット６０の数は４つに限らず、固体撮像デバイス１０に応じてその数は任意である。
【００３３】
各スポット６０は、プローブとなる既知の塩基配列のｃＤＮＡ（プローブＤＮＡ６１）や抗体等の溶液をウェル４０内に滴下し、乾燥して形成される。以下ではプローブとして既知の塩基配列のｃＤＮＡを用いた場合について説明する。
【００３４】
１つのスポット６０では同じ塩基配列の一本鎖のプローブＤＮＡ６１が多数集まった群集が固体撮像デバイス１０の上面に固定化され、スポット６０ごとにプローブＤＮＡ６１は異なる塩基配列となっている。プローブＤＮＡ６１としては、既知のｍＲＮＡの塩基配列、またはその一部と同一の、あるいは相補的な塩基配列のＤＮＡが用いられる。具体的には、例えば、後述する酵素標識ＤＮＡで用いるのと同じ細胞検体から作成したｃＤＮＡライブラリを用いることができる。
【００３５】
１つのスポット６０は任意の数のダブルゲートトランジスタ２０上に重なるとともに、他のスポット６０，６０，…と互いに離間するように形成されている。なお、１つのスポット６０に重なったダブルゲートトランジスタ２０の数は異なっていてもよい。
【００３６】
〔４〕スポッター
図５は後述する分析装置７０に組み込まれたスポッター９０を示す模式図である。スポッター９０は、分析装置７０の制御装置８０により駆動され、スポット溶液槽９１と、洗浄槽９２と、各種スポット溶液を固体撮像デバイス１０の表面にスポットするスポット針９３と、スポット針９３を駆動する駆動装置９４とを備える。
【００３７】
スポット溶液槽９１は各種スポット溶液に対応して１つずつ設けられており、スポット溶液槽９１，９１には、各固体撮像デバイス１０の表面にスポットされるスポット溶液（プローブＤＮＡ６１の溶液）が貯留されている。洗浄槽９２にはスポット針９３の先端を洗浄する洗浄溶液（純水）が貯留されている。
【００３８】
駆動装置９４はスポット針９３をスポット溶液槽９１、洗浄槽９２、及び固体撮像デバイス１０上で前後、左右の水平方向、及び上下方向の３軸方向に駆動する。
スポット針９３はスポット溶液槽９１に浸されて先端にスポット溶液を付着させ、各固体撮像デバイス１０の表面にスポットする。
【００３９】
スポッター９０により固体撮像デバイス１０の表面にスポット６０を形成する動作について説明する。
（１） まず、制御装置８０により駆動される駆動装置９４が固体撮像デバイス１０の表面に対応するスポット溶液が貯留されたスポット溶液槽９１上にスポット針９３を水平移動させ、次いでスポット針９３を上下に動かしてスポット針９３の先端をスポット溶液槽９１内のスポット溶液に浸し、先端にスポット溶液を付着させる。
（２） 次に、駆動装置９４が先端にスポット溶液が付着したスポット針９３を固体撮像デバイス１０の固体撮像デバイス１０の上部に水平移動させる。
【００４０】
（３） 次に、駆動装置９４が固体撮像デバイス１０の上部の所定位置（例えば、（２，２）、（２，３）、（３，２）、（３，３）の中央位置）でスポット針９３を上下に運動させ、スポット針９３の先端に付着したスポット溶液を固体撮像デバイス１０の表面上に滴下し、スポット６０Ａを形成する。
【００４１】
（４） その後、駆動装置９４がスポット針９３を洗浄槽９２上に移動し、スポット針９３を上下に動かしてスポット針９３の先端を洗浄槽９２内の洗浄溶液に浸し、スポット針９３の先端を洗浄する。
【００４２】
以後、（１）〜（４）と同様にして、（６，２）、（６，３）、（７，２）、（７，３）の中央位置でスポット針９３を上下に運動させてスポット６０Ｂを、（２，６）、（２，７）、（３，６）、（３，７）の中央位置でスポット針９３を上下に運動させてスポット６０Ｃを、（６，６）、（６，７）、（７，６）、（７，７）の中央位置でスポット針９３を上下に運動させてスポット６０Ｄを形成する。
【００４３】
上記操作により、（２，２）、（２，３）、（３，２）、（３，３）、（６，２）、（６，３）、（７，２）、（７，３）、（２，６）、（２，７）、（３，６）、（３，７）、（６，６）、（６，７）、（７，６）、（７，７）に対応する各ダブルゲートトランジスタ２０上にスポット６０が形成される。
【００４４】
〔５〕分析装置
図６は、分析装置７０の構成を示すブロック図である。分析装置７０は、生体高分子分析チップ１と、分析台７１と、励起光照射装置７２と、トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６と、制御装置８０と、記憶装置８２と、出力装置７７と、スポッター９０とを備える。
【００４５】
分析台７１には生体高分子分析チップ１がセッティングされる。
励起光照射装置７２は分析台７１に対向しており、分析台７１に生体高分子分析チップ１が搭載された場合に、励起光照射装置７２から面状に出射した励起光が生体高分子分析チップ１に照射されるようになっている。なお、励起光照射装置７２は、出射する光の波長域を可変可能に設けられていても良い。
【００４６】
トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６は制御装置８０により制御され、固体撮像デバイス１０を制御する。生体高分子分析チップ１が分析台７１にセッティングされた場合には、固体撮像デバイス１０のトップゲートライン２２ａ，２２ａ，…がトップゲートドライバ７４の端子にそれぞれ接続されるようになっている。同様に、固体撮像デバイス１０のボトムゲートライン１２ａ，１２ａ，…がボトムゲートドライバ７５の端子にそれぞれ接続されるようになっており、固体撮像デバイス１０のドレインライン１９ａ，１９ａ，…がドレインドライバ７６の端子にそれぞれ接続されるようになっている。また、生体高分子分析チップ１が分析台７１にセッティングされた場合、固体撮像デバイス１０のソースライン１８ａ，１８ａ，…が一定電圧源に接続され、この例ではソースライン１８ａ，１８ａ，…が接地されるようになっている。
出力装置７７はプロッタ、プリンタ又はディスプレイである。
【００４７】
制御装置８０はスポッター７９を駆動し、固体撮像デバイス１０の上面に所定のスポット溶液を滴下する。
また、制御装置８０は、励起光照射装置７２，スポット検出光源７８を点灯させる機能を有する。また、制御装置８０は、トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６に制御信号を出力することによって、トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６に固体撮像デバイス１０の駆動動作を行わせる機能を有する。
【００４８】
また、制御装置８０はドレインドライバ７６から入力した電気信号（出力データ）をＡ／Ｄ変換するＡ／Ｄコンバータを備え、ｉ行ｊ列（ｉ，ｊは１〜８）のダブルゲートトランジスタ２０より出力される出力電圧（出力データ）を例えば０〜２５５〔ＡＵ〕の値Ｆ（ｉ，ｊ）に変換し、変換されたデータを記憶装置８２の蛍光データテーブルに対応付けて記憶する機能を有する。
また、制御装置８０は、蛍光データテーブルに記憶されたデータの二次元の数値の分布を画像データとして出力装置７７により出力させる機能を有する。
【００４９】
記憶装置８２には、プローブ位置テーブル、蛍光データテーブルが格納されている。また、記憶装置８２には、後述する行変数ｉ、列変数ｊ等が記憶される。
制御装置８０は、記憶装置８２に記録されたデータを記憶装置８２から読み出し、後述する所定の処理を行う。
【００５０】
図７は記憶装置８２に格納されているプローブ位置テーブルである。プローブ位置テーブルには、生体高分子分析チップ１の各ダブルゲートトランジスタ２０，２０，・・・に対応して８行×８列のセルが形成されている。プローブ位置テーブルは、後述するように、スポット６０の有無により所定の数Ａ（ｉ，ｊ）が書き込まれている。
なお、図７においては、スポット６０Ａ，６０Ｂ，６０Ｃ，６０Ｄが形成された位置に対応する（２，２）、（２，３）、（３，２）、（３，３）、（６，２）、（６，３）、（７，２）、（７，３）、（２，６）、（２，７）、（３，６）、（３，７）、（６，６）、（６，７）、（７，６）、（７，７）のセルに「１」が、他のセルに「０」が書き込まれている。
【００５１】
図８は記憶装置８２に格納されている蛍光データテーブルである。蛍光データテーブルには、生体高分子分析チップ１の各ダブルゲートトランジスタ２０，２０，・・・に対応して８行×８列のセルが形成されている。この各セルに、各ダブルゲートトランジスタ２０，２０，・・・の出力電圧をＡ／Ｄ変換したデータである数値Ｆ（ｉ，ｊ）〔ＡＵ〕が記憶される。
【００５２】
また、記憶装置８２には、制御装置８０により分析装置７０を制御するプログラム等が格納されている。
【００５３】
〔６〕撮像動作
ここで、トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６による固体撮像デバイス１０の通常の撮像動作について説明する。
トップゲートドライバ７４が１行目のトップゲートライン２２ａから最終行目のトップゲートライン２２ａへと順次リセットパルスを出力し、ボトムゲートドライバ７５がボトムゲートライン１２ａ，１２ａ，…に順次リードパルスを出力する。その際、ドレインドライバ７６が各行でリセットパルスが出力されているリセット期間と各行でリードパルスが出力されている期間との間に、プリチャージパルスを全てのドレインライン１９ａ，１９ａ，…に出力する。
【００５４】
ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０の動作について詳細に説明する。
図９は固体撮像デバイス１０に出力される電気信号のレベルの推移を示したタイミングチャートである。図９に示すように、トップゲートドライバ７４がｉ行目のトップゲートライン２２ａにリセットパルスを出力すると、ｉ行目のトップゲートライン２２ａがハイレベルになる。ｉ行目のトップゲートライン２２ａがハイレベルになっている間（この期間をリセット期間という。）、ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０では、半導体膜１４内や半導体膜１４とチャネル保護膜１５との界面近傍に蓄積されたキャリア（ここでは、正孔である。）が、トップゲート電極２２の電圧により反発して吐出される。
【００５５】
次に、トップゲートドライバ７４がｉ行目のトップゲートライン２２ａにリセットパルスを出力することを終了する。ｉ行目のトップゲートライン２２ａのリセットパルスが終了してから、ｉ行目のボトムゲートライン１２ａにリードパルスが出力されるまでの間（この期間をキャリア蓄積期間という。）、光量に従った量の電子−正孔対が半導体膜１４内で生成されるが、そのうちの正孔がトップゲート電極２２の電界により半導体膜１４内や半導体膜１４とチャネル保護膜１５との界面近傍に蓄積される。
【００５６】
次に、キャリア蓄積期間中に、ドレインドライバ７６が１〜８列の全てのドレインライン１９ａ，１９ａ，…にプリチャージパルスを出力する。プリチャージパルスが出力されている間（プリチャージ期間という。）では、ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０においては、トップゲート電極２２に印加されている電位が−２０〔Ｖ〕であり、ボトムゲート電極１２に印加されている電位が±０〔Ｖ〕であるため、たとえ半導体膜１４内や半導体膜１４とチャネル保護膜１５との界面近傍に蓄積された正孔の電荷だけではゲート−ソース間電位が低いので半導体膜１４にはチャネルが形成されず、ドレイン電極１９とソース電極１８との間に電流は流れない。プリチャージ期間において、ドレイン電極１９とソース電極１８との間に電流が流れないため、ドレインライン１９ａ，１９ａ，…に出力されたプリチャージパルスによってｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０のドレイン電極１９に電荷がチャージされる。
【００５７】
次に、ドレインドライバ７６がプリチャージパルスの出力を終了するとともに、ボトムゲートドライバ７５がｉ行目のボトムゲートライン１２ａにリードパルスを出力する。ボトムゲートドライバ７５がｉ行目のボトムゲートライン１２ａにリードパルスを出力している間（この期間を、リード期間という。）では、ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０のボトムゲート電極１２に＋１０〔Ｖ〕の電位が印加されているため、ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０がオン状態になる。
【００５８】
リード期間においては、キャリア蓄積期間において蓄積されたキャリアがトップゲート電極２２の負電界を緩和するように働くため、ボトムゲート電極１２の正電界により半導体膜１４にｎチャネルが形成されて、ドレイン電極１９からソース電極１８に電流が流れるようになる。従って、リード期間では、ドレインライン１９ａ，１９ａ，…の電圧は、ドレイン−ソース間電流によって時間の経過とともに徐々に低下する傾向を示す。
【００５９】
ここで、キャリア蓄積期間において半導体膜１４に入射した光量が多くなるにつれて、蓄積されるキャリアも多くなり、蓄積されるキャリアが多くなるにつれて、リード期間においてドレイン電極１９からソース電極１８に流れる電流のレベルも大きくなる。従って、リード期間におけるドレインライン１９ａ，１９ａ，…の電圧の減少傾向は、キャリア蓄積期間で半導体膜１４に入射した光量に深く関連する。
【００６０】
そして、ｉ行目のリード期間から次の（ｉ＋１）行目のプリチャージ期間までの間に、ドレインドライバ７６を介して、リード期間が開始してから所定の時間経過後のドレインライン１９ａ，１９ａ，…の電圧を検出し、Ａ／Ｄコンバータが０〜２５５〔ＡＵ〕の値にＡ／Ｄ変換する。なお、ドレインライン１９ａの出力電圧が＋５〔Ｖ〕であればＡ／Ｄコンバータの変換データは０〔ＡＵ〕であり、０〔Ｖ〕であれば２５５〔ＡＵ〕である。これにより、キャリアの蓄積量が０〜２５５〔ＡＵ〕の値に換算される。キャリアの蓄積量が最も少ない場合が０〔ＡＵ〕、最も多い場合が２５５〔ＡＵ〕となる。
Ａ／Ｄコンバータから出力された変換データは、記憶装置８２に作成される蛍光データテーブルの（ｉ，１）、（ｉ，２）、（ｉ，３）、（ｉ，４）、（ｉ，５）、（ｉ，６）、（ｉ，７）、（ｉ，８）のセルに記憶される。
【００６１】
上述した一連の画像読み取り動作を１サイクルとして、全ての行の各ダブルゲートトランジスタ２０にも同等の処理手順を繰り返すことにより、蛍光データテーブルの全てのセルに、各ダブルゲートトランジスタ２０，２０，・・・の出力電圧をＡ／Ｄ変換した変換データの数値が記録される。
【００６２】
〔７〕ＤＮＡサンプルの処理方法
上記生体高分子分析チップ１を用いたＤＮＡサンプルの処理方法について説明する。
まず、作業者が検体からｃＤＮＡを採取して、場合によってＰＣＲ増幅を行い、得られたＤＮＡに蛍光物質を結合させ、ＤＮＡを蛍光物質で標識する。蛍光物質は、分析装置の励起光照射装置から出射される励起光で励起されるものであってその励起光によって蛍光を発するものを選択するが、蛍光物質としては、例えばＣｙＤｙｅのＣｙ２（アマシャム社製）がある。得られたＤＮＡは、溶液中に含まれている。以下では、このＤＮＡをサンプルＤＮＡという。
【００６３】
次いで、作業者が、サンプルＤＮＡを含有した溶液（以下、サンプルＤＮＡ溶液という）を固体撮像デバイス１０の受光面に塗布する。ここで、固体撮像デバイス１０の受光面にサンプルＤＮＡを分布させるために、サンプルＤＮＡを電気泳動させても良い。なお、サンプルＤＮＡ溶液をスポット６０Ａ，６０Ｂ，６０Ｃ，６０Ｄ，…に順次又は同時に滴下しても良い。このとき、サンプルＤＮＡが一本鎖となるようにサンプルＤＮＡ溶液は加熱されている。
【００６４】
その後、プローブＤＮＡとサンプルＤＮＡとがハイブリダイゼーションを引き起こすように、生体高分子分析チップ１を所定の温度に冷却する。これにより、スポット６０Ａ，６０Ｂ，６０Ｃ，６０Ｄ，…のなかにサンプルＤＮＡと相補的なプローブＤＮＡがあれば、これとハイブリダイズする。一方、スポット６０Ａ，６０Ｂ，６０Ｃ，６０Ｄ，…のなかにサンプルＤＮＡと相補的なものがなければ、サンプルＤＮＡはスポット６０Ａ，６０Ｂ，６０Ｃ，６０Ｄ，…のいずれにも結合しない。
【００６５】
その後、固体撮像デバイス１０の受光面に塗布したサンプルＤＮＡのうちハイブリダイゼーションしなかったものは洗い流す。
【００６６】
〔８〕ＤＮＡサンプルの検出方法
ＤＮＡサンプルの検出方法について説明する。まず、図１０に示すように、上記処理を行った固体撮像デバイス１０を分析台７１にセッティングし、励起光照射装置７２を固体撮像デバイス１０の受光面に対向させ、トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６を制御装置８０に接続する。その後、制御装置８０を起動し、分析装置７０による蛍光データの計測動作を開始する。
【００６７】
以下、分析装置７０による蛍光データの計測動作について説明する。まず、制御装置８０が励起光照射装置７２を制御して励起光照射装置７２を点灯させ、励起光照射装置７２から固体撮像デバイス１０の受光面に向けて励起光を出射させるとともに、制御装置８０がトップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６を制御することにより、固体撮像デバイス１０に撮像動作を行わせる。
【００６８】
図１０に示すように、サンプルＤＮＡ６２が蛍光体６４により標識されているので、スポット６０，６０，…のうちサンプルＤＮＡ６２とハイブリダイゼーションしたスポット６０では、励起光照射装置７２から各スポット６０に照射された励起光Ｌにより蛍光体６４が励起される。励起状態の蛍光体６４が基底状態に遷移するときに蛍光Ｆが放出される。放出された蛍光Ｆは、対応するダブルゲートトランジスタ２０に入射して電子−正孔対を発生させる。
【００６９】
その後、ダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のそれぞれの蛍光データを取得し、Ａ／Ｄ変換後の数値を記憶装置８２の蛍光データテーブルに記憶する。
【００７０】
〔９〕蛍光データの処理
次に、蛍光データテーブルに記憶した蛍光データをプローブ位置テーブルと対応付けて処理する方法について説明する。図１１は制御装置８０の処理を示すフローチャートである。
【００７１】
ここで、固体撮像デバイス１０のダブルゲートトランジスタ２０がｍ行×ｎ列であり、対応する蛍光データテーブル及びプローブ位置テーブルもｍ行×ｎ列のテーブルである。また、処理を行う行を示す行変数をｉ、列変数をｊ、プローブ位置テーブルの処理を行うセルの値をＡ（ｉ，ｊ）、蛍光データテーブルの処理を行うセルの値をＦ（ｉ，ｊ）とする。ｉは１〜ｍ、ｊは１〜ｎ、Ａ（ｉ，ｊ）は０または１、Ｆ（ｉ，ｊ）は０〜２５５である。なお、図１に示す固体撮像デバイス１０の場合、ｍ＝ｎ＝８である。
【００７２】
まず、制御装置８０は、蛍光データテーブル及びプローブ位置テーブルから読み出すセル（ｉ，ｊ）に対応する行変数ｉを１にするとともに（ステップＳ１）、列変数ｊを１にする(ステップＳ２)。
次に、制御装置８０は記憶装置８２のプローブ位置テーブルからセル（ｉ，ｊ）のデータＡ（ｉ，ｊ）を読み出し、Ａ（ｉ，ｊ）が１であるか否かについて判断する(ステップＳ３)。
【００７３】
Ａ（ｉ，ｊ）が０である場合（ステップＳ３→Ｎｏ）は、対応するダブルゲートトランジスタ２０上にスポット６０がないので、制御装置８０は記憶装置８２の蛍光データテーブルのセル（ｉ，ｊ）のデータＦ（ｉ，ｊ）を０に置換する（ステップＳ４）。
Ａ（ｉ，ｊ）が１である場合（ステップＳ３→Ｙｅｓ）は、対応するダブルゲートトランジスタ２０上にスポット６０があるので、蛍光データテーブルのセル（ｉ，ｊ）のデータＦ（ｉ，ｊ）をそのままにする。
その後、制御装置８０は、列変数ｊに１を加える（ステップＳ５）。
【００７４】
次に、制御装置８０は、列変数ｊがｎであるか否かを判断し（ステップＳ６）、ｊがｎではない場合（ステップＳ６→Ｎｏ）、ステップＳ３に戻る。
ｊがｎである場合（ステップＳ６→Ｙｅｓ）には、ｉ行目の全てのデータ処理が終了しているので、制御装置８０は、行変数ｉに１を加える（ステップＳ７）。
【００７５】
次に、制御装置８０は、行変数ｉがｍであるか否かを判断し（ステップＳ８）、ｉがｍではない場合（ステップＳ８→Ｎｏ）、ステップＳ２に戻る。
ｉがｍである場合（ステップＳ８→Ｙｅｓ）には、ｍ行目までの全てのデータ処理が終了しているので、制御装置８０は処理を終了する。
【００７６】
以上の処理により、プローブ位置テーブルのうち「０」が書き込まれたセルに対応する蛍光データテーブルの蛍光データが０に置換され、プローブ位置テーブルのうち「１」が書き込まれたセルに対応する蛍光データテーブルの蛍光データのみを残すことができる。
その後、出力装置７７により蛍光データテーブルに記憶された二次元の数値の分布を画像データとして出力させる。
【００７７】
図１２は出力装置７７により出力された画像データの例であり、（ａ）はスポット６０のないダブルゲートトランジスタ２０の蛍光データを削除したもの、（ｂ）はスポット６０のないダブルゲートトランジスタ２０の蛍光データを削除しなかったものである。図１２（ａ）に示すように、スポット６０のないダブルゲートトランジスタ２０の蛍光データは削除されるため、暗転し、スポット６０のある部分のみが明るく表示される。一方、スポット６０のないダブルゲートトランジスタ２０の蛍光データを削除しない場合は、図１２（ｂ）に示すように、スポット６０のない部分まで明るく表示され、スポット６０の識別性が低下する。このように、本発明では、ノイズとなるデータを減らすことで、蛍光強度の差が顕著になり、生体高分子分析装置の精度を高めることができる。
【００７８】
作業者は、出力装置７７により出力された画像からハイブリダイゼーションの有無を確認し、ハイブリダイゼーションが起きていればプローブＤＮＡの塩基配列からサンプルＤＮＡの塩基配列を特定する。即ち、サンプルＤＮＡの塩基配列は、画像の中でハイブリダイゼーションによって蛍光を発した画素に重なったスポット６０と相補的な配列であるので、出力された画像データ中のどの部分が蛍光を発したかによって検体中で発現している遺伝子を特定することができる。
【００７９】
このように、本実施の形態では、スポット６０が形成されたダブルゲートトランジスタ２０により取得された蛍光データのみの出力を得ることで、ノイズを除去し、Ｓ／Ｎ比を向上させることができる。したがって、生体高分子分析装置の精度を向上させることができる。
【００８０】
＜変形例＞
次に、本実施の形態の変形例に係る生体高分子分析チップ１０１について図１３を用いて説明する。この生体高分子分析チップ１０１は、抗原タンパクを検出する抗体チップである。
【００８１】
本実施の形態に係る生体高分子チップ１０１には、スポット１６０にプローブ抗体１６１が用いられている点を除き、固体撮像デバイス１１０、分析装置１７０等の構成については生体高分子分析チップ１と同様であり、同様の構成については下２桁に同符号を付して説明を割愛する。
【００８２】
抗体チップでは、プローブとして、検出する既知のタンパク質や糖鎖等の抗原と結合する抗体（以下、プローブ抗体１６１という）を用いる。
具体的には、図１３に示すように、生体高分子分析チップ１０１の固体撮像デバイス１１０にプローブ抗体１６１を含む溶液を滴下し、乾燥してスポット１６０を形成する。なお、ウェル５２に滴下されるプローブ抗体１６１はそれぞれ異なるタンパク質を抗原とし、同じスポット１６０を形成するプローブ抗体１６１は同一の抗原決定基を認識する。プローブ抗体１６１となる抗体としては、モノクローナル抗体を用いることができる。
【００８３】
次に、サンプルとなる抗原１６２を含む溶液（以下、サンプル溶液という）を固体撮像デバイス１０の受光面に塗布する。
プローブ抗体１６１にサンプル溶液中の抗原１６２が結合するのに充分な時間が経過した後、サンプル溶液をバッファー溶液で洗い流し、サンプル溶液とともに抗原１６２のうちプローブ抗体１６１と結合しなかったものを除去する。
【００８４】
次に、固体撮像デバイス１１０の受光面に、プローブ抗体１６１が認識するのと同じ抗原１６２の異なる抗原決定基を認識する抗体を蛍光体１６４で標識したもの（以下、蛍光標識抗体１６３という）の溶液（以下、蛍光標識抗体溶液という）を注入する。
プローブ抗体１６１に結合した抗原１６２と蛍光標識抗体１６３とが結合するのに充分な時間が経過した後、固体撮像デバイス１１０の受光面の蛍光標識抗体溶液をバッファー溶液で洗い流し、蛍光標識抗体溶液中の蛍光標識抗体１６３のうち抗原１６２と結合しなかったものを固体撮像デバイス１１０の受光面から除去する。
以後、第１実施形態の〔８〕サンプルの検出、〔９〕蛍光データの処理と同様にして、分析装置１７０による光量データの出力動作を行う。
【００８５】
図１３に示すように、プローブ抗体１６１に抗原１６２が結合し、抗原１６２に蛍光標識抗体１６３が結合したスポット１６０では、各スポット１６０上に照射された励起光Ｌにより蛍光標識抗体１６３の蛍光体１６４が励起される。励起状態の蛍光体１６４が基底状態に遷移するときに蛍光Ｆが放出される。放出された蛍光Ｆは、ダブルゲートトランジスタ２０により検出される。
【００８６】
作業者は、出力装置１７７により出力された画像データより、各スポット１６０，１６０，…における抗原１６２の有無を確認することができる。このため、蛍光Ｆが検出されたスポット１６０のプローブ抗体１６１の種類により、検体内でどのようなタンパク質（抗原１６２）が生成されているかを直接確認することができる。
【００８７】
なお、本発明は、上記実施の形態に限定されることなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、種々の改良並びに設計の変更を行ってもよい。
【００８８】
例えば、上記実施の形態では、スポット６０，１６０にプローブＤＮＡ６１またはプローブ抗体１６１を用いたが、その他の既知の生体高分子や低分子等を用いてもよい。例えば、既知のアミノ酸配列のペプチドやタンパク、低分子リガンド、既知の細胞等を用いてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００８９】
【図１】本発明の実施の形態における生体高分子分析チップ１の概略平面図である。
【図２】図１の切断面IIに沿った矢視断面図である。
【図３】図２における固体撮像デバイス１０のダブルゲートトランジスタ２０を示す拡大図である。
【図４】ダブルゲートトランジスタ２０を示す平面図である。
【図５】分析装置７０に組み込まれたスポッター９０を示す模式図である。
【図６】分析装置７０の構成を示すブロック図である。
【図７】記憶装置８２に作成されるプローブ位置テーブルである。
【図８】記憶装置８２に作成される蛍光データテーブルである。
【図９】固体撮像デバイス１０に出力される電気信号のレベルの推移を示したタイミングチャートである。
【図１０】ＤＮＡサンプルの検出方法を示す模式図である。
【図１１】制御装置８０の処理を示すフローチャートである。
【図１２】出力装置７７により出力された画像データの例であり、（ａ）はスポット６０のないダブルゲートトランジスタ２０の蛍光データを削除したもの、（ｂ）はスポット６０のないダブルゲートトランジスタ２０の蛍光データを削除しなかったものである。
【図１３】抗体の検出方法を示す模式図である。
【符号の説明】
【００９０】
１０ 固体撮像デバイス（撮像素子）
２０ ダブルゲートトランジスタ（光電変換素子）
６１ プローブＤＮＡ（プローブ）
６２ サンプルＤＮＡ（生体高分子）
７０ 分析装置（生体高分子分析装置）
８０ 制御装置
８２ 記憶装置
１６１ プローブ抗体（プローブ）
１６２ 抗原（生体高分子）
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＤＮＡマイクロアレイ等の生体高分子分析チップを用いた生体高分子分析装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、様々な生物種の遺伝子の発現解析を行っている。遺伝子の発現解析とは、細胞で発現している遺伝子を同定することであり、具体的には、遺伝子をコードするＤＮＡから転写されているｍＲＮＡを同定することである。
【０００３】
遺伝子の発現解析のためにＤＮＡマイクロアレイ及びその読取装置が開発されている。ＤＮＡマイクロアレイは、プローブとなる既知の塩基配列のｃＤＮＡをスライドガラス等の固体担体上にマトリックス状に整列固定させたものである（例えば特許文献１参照）。ここで、既知の塩基配列のｃＤＮＡとしては、検体において既知のｍＲＮＡと同一、またはその一部と同一の塩基配列のｃＤＮＡが用いられる。ＤＮＡマイクロアレイ及びその読取装置を用いた遺伝子の発現解析は次のようにして行う。
【０００４】
まず、複数種類の配列既知のｃＤＮＡ（以下、プローブＤＮＡという）をスライドガラス等の固体担体に整列固定させたＤＮＡマイクロアレイを準備する。次に、検体からｍＲＮＡを抽出し、逆転写酵素を用いて蛍光物質で標識したｃＤＮＡ（以下、サンプルＤＮＡという）を合成する。次に、サンプルＤＮＡを蛍光物質で標識化してからＤＮＡマイクロアレイ上に添加すると、サンプルＤＮＡが相補的なプローブＤＮＡとハイブリダイズすることによりＤＮＡマイクロアレイ上に固定される。サンプルＤＮＡを標識する蛍光物質は励起されるとサンプルＤＮＡが結合したプローブＤＮＡの位置から蛍光を発することになる。
【０００５】
次いで、ＤＮＡマイクロアレイを読取装置にセッティングし、読取装置にて分析する。読取装置は、励起光の照射点をＤＮＡマイクロアレイに対して二次元的に移動し、それと共に集光レンズ及びフォトマルチプライヤーによってＤＮＡマイクロアレイを二次元走査する。励起光により励起された蛍光物質から発した蛍光を集光レンズで集光させ、蛍光強度をフォトマルチプライヤーで計測することで、ＤＮＡマイクロアレイの面内の蛍光強度分布を計測し、これにより、ＤＮＡマイクロアレイ上の蛍光強度分布が二次元の画像として出力される。出力された画像内で蛍光強度が大きい部分には、プローブＤＮＡの塩基配列と相補的な塩基配列を有したサンプルＤＮＡが含まれていることを表している。従って、二次元画像中のどの部分の蛍光強度が大きいかによって、配列既知のｍＲＮＡのうち、どれが検体で発現しているかを同定することができる。
【０００６】
また、画像のノイズを小さくするために、明るさの異なる多数の測定画像から１つの合成データを得る装置も開発されている（例えば、特許文献２参照）
【特許文献１】特開２０００−１３１２３７号公報
【特許文献２】特開２００５−３０８５０４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ところで、複数の光電変換素子を二次元アレイ状に配列してなる固体撮像デバイスの受光面にプローブＤＮＡ等の分子をスポットした生体高分子分析チップを開発している。このような生体高分子分析チップでは、スポットに付着したサンプルＤＮＡ等の生体高分子を標識する蛍光物質、発光物質等の標識物質からの光を各光電変換素子により計測する。このような生体高分子分析チップでは、固体撮像デバイスの受光面にスポットが点在しており、標識物質から発した光が殆ど減衰せずに固体撮像デバイスの受光面に入射するため、特許文献に示された受光器やフォトマルチプライヤーのように、スポットに対して著しく離間している固体撮像デバイスに比べても、光電変換素子が標識物質に対して近接しているので、僅かな光量でも計測が可能であるという利点がある。
【０００８】
しかし、スポット位置に対応して配置される光電変換素子で取り込まれたデータのみならず、スポット位置に対応して配置されていない光電変換素子で取り込まれたデータをも出力するため、スポットされていない光電変換素子のノイズを含むデータから蛍光の有無を判定しなければならなかった。そのため、スポットされていない光電変換素子のノイズを含むデータが多いとＳ／Ｎ比が低下し、蛍光の有無そのものの判定精度が低くなってしまうという問題があった。
また、特許文献２に記載の方法では、撮像時間を変えて複数枚の画像の測定を行い、ある撮像時間で測定した最も明るく撮影された画像の中で、光量が飽和したサイトを探し、そのサイトを１段階暗く撮影された画像、例えば、より短い撮像時間で測定した画像の同一サイトの画像に置換え、すべてのサイトが飽和していない状態になるまでこれを繰り返さなければならず、ノイズ除去の処理が煩雑となっていた。
【０００９】
本発明の課題は、精度のよい生体高分子分析装置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
以上の課題を解決するために、請求項１に記載の発明は、二次元アレイ状に配列された複数の光電変換素子を有する撮像装置と、前記撮像装置の受光面上に固定され、特定の生体高分子と結合するプローブと、前記複数の光電変換素子の出力データのうち、前記プローブの位置に対応しない光電変換素子の出力データを消去する制御装置と、を備えることを特徴とする生体高分子分析装置である。
【００１１】
請求項２に記載の発明は、請求項１に記載の生体高分子分析装置であって、前記プローブは既知の塩基配列を有する一本鎖ＤＮＡであることを特徴とする。
【００１２】
請求項３に記載の発明は、請求項１に記載の生体高分子分析装置であって、前記プローブは特定の抗原と結合する抗体であることを特徴とする。
請求項４に記載の発明は、請求項１に記載の生体高分子分析装置であって、前記プローブの位置に対応しない光電変換素子の出力データが前記制御装置により消去されたデータを画像データとして出力する出力装置をさらに備えることを特徴とする。
請求項５に記載の発明は、請求項１に記載の生体高分子分析装置であって、前記プローブに対応する光電変換素子の位置を記憶するプローブ位置テーブルと前記複数の光電変換素子の出力データを記憶するデータテーブルとが対応付けて格納される記憶装置をさらに備え、
前記制御装置は、前記記憶装置の前記プローブ位置テーブルを参照して、前記記憶装置の前記データテーブルに記憶された前記複数の光電変換素子の出力データのうち、前記プローブの位置に対応しない光電変換素子の出力データを消去することを特徴とする。
請求項６に記載の発明は、請求項１に記載の生体高分子分析装置であって、前記光電変換素子の出力データをＡ／Ｄ変換するコンバータを備え、前記記憶装置は、前記Ａ／Ｄ変換されたデータを前記データテーブルに記憶させることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、生体高分子分析装置の精度を向上させることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下に、本発明を実施するための最良の形態について図面を用いて説明する。但し、以下に述べる実施形態には、本発明を実施するために技術的に好ましい種々の限定が付されているが、発明の範囲を以下の実施形態及び図示例に限定するものではない。
【００１５】
〔第１の実施の形態〕
〔１〕生体高分子分析チップの全体構成
図１は、本発明を適用した第１の実施形態における生体高分子分析チップ１の概略平面図であり、図２は、図１の切断面IIに沿った矢視断面図である。
【００１６】
この生体高分子分析チップ１は、光電変換素子を透明基板１１上に二次元アレイ状に配列してなる固体撮像デバイス１０（撮像装置）と、固体撮像デバイス１０の受光面上において点在したスポット６０，６０，…と、を具備する。なお、本実施形態においては、固体撮像デバイス１０の光電変換素子として、ダブルゲートトランジスタ２０が用いられている。
【００１７】
〔２〕固体撮像デバイス
図３は、ダブルゲートトランジスタ２０を示す拡大図である。この固体撮像デバイス１０は透明基板１１と、ボトムゲート絶縁膜１３と、トップゲート絶縁膜２１と、保護絶縁膜２３と、励起光フィルター層２４とを積層してなる。これらの層間に、複数のボトムゲートライン１２ａ、ソースライン１８ａ、ドレインライン１９ａ、トップゲートライン２２ａ、及び、ダブルゲートトランジスタ２０を形成するボトムゲート電極１２、半導体膜１４、チャネル保護膜１５、不純物半導体膜１６，１７、ソース電極１８、ドレイン電極１９、トップゲート電極２２が設けられている。
【００１８】
透明基板１１は、後述する蛍光体が発する光を透過する性質（以下、光透過性という。）を有するとともに絶縁性を有し、石英ガラス等といったガラス基板又はポリカーボネート、ＰＭＭＡ等といったプラスチック基板である。
【００１９】
この固体撮像デバイス１０においては、光電変換素子としてダブルゲート型電界効果トランジスタ（以下、ダブルゲートトランジスタという。）２０が利用され、複数のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…が透明基板１１上において二次元アレイ状に特にマトリクス状に配列され、これらダブルゲートトランジスタ２０，２０，…が窒化シリコン（SiN）等の保護絶縁膜２３によってまとめて被覆されている。
なお、図１では８行×８列の６4個のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…を備えるマトリクス状の二次元アレイを示すが、さらに多くの行及び列を有していてもよい。
【００２０】
図４は図３のIV矢視方向から見たダブルゲートトランジスタ２０を示す平面図である。図３、図４に示すように、ダブルゲートトランジスタ２０，２０，…はいずれも、受光部である半導体膜１４と、半導体膜１４上に形成されたチャネル保護膜１５と、ボトムゲート絶縁膜１３を挟んで半導体膜１４の下に形成されたボトムゲート電極１２と、トップゲート絶縁膜２１を挟んで半導体膜１４の上に形成されたトップゲート電極２２と、半導体膜１４の一部に重なるよう形成された不純物半導体膜１６と、半導体膜１４の別の部分に重なるよう形成された不純物半導体膜１７と、不純物半導体膜１６に重なったソース電極１８と、不純物半導体膜１７に重なったドレイン電極１９と、を備え、半導体膜１４において受光した光量に従ったレベルの電気信号（出力データ）を出力するものである。
【００２１】
ボトムゲート電極１２は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとに透明基板１１上に形成されている。また、透明基板１１上には横方向に延在する複数本のボトムゲートライン１２ａ，１２ａが形成されており、横方向に配列された同一の行のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のそれぞれのボトムゲート電極１２が共通のボトムゲートライン１２ａと一体となって形成されている。ボトムゲート電極１２及びボトムゲートライン１２ａは、導電性及び遮光性を有し、例えばクロム、クロム合金、アルミ若しくはアルミ合金又はこれらの合金からなる。
【００２２】
ダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のボトムゲート電極１２及びボトムゲートライン１２ａ，１２ａ，…はボトムゲート絶縁膜１３によってまとめて被覆されている。すなわち、ボトムゲート絶縁膜１３は全てのダブルゲートトランジスタ２０，２０，…に共通して形成された膜である。ボトムゲート絶縁膜１３は、絶縁性及び光透過性を有し、例えば窒化シリコン（ＳｉＮ）又は酸化シリコン（ＳｉＯ2）からなる。
【００２３】
ボトムゲート絶縁膜１３上には、複数の半導体膜１４がマトリクス状に配列するよう形成されている。半導体膜１４は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとに独立して形成されており、それぞれのダブルゲートトランジスタ２０においてボトムゲート電極１２に対して対向配置され、ボトムゲート電極１２との間にボトムゲート絶縁膜１３を挟んでいる。半導体膜１４は、平面視して略矩形状を呈しており、受光した蛍光の光量に応じた量の電子−正孔対を生成するアモルファスシリコン又はポリシリコンで形成された層である。
【００２４】
半導体膜１４上には、チャネル保護膜１５が形成されている。チャネル保護膜１５は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとに独立してパターニングされており、それぞれのダブルゲートトランジスタ２０において半導体膜１４の中央部上に形成されている。チャネル保護膜１５は、絶縁性及び光透過性を有し、例えば窒化シリコン又は酸化シリコンからなる。チャネル保護膜１５は、パターニングに用いられるエッチャントから半導体膜１４の界面を保護するものである。半導体膜１４に光が入射すると、入射した光量に従った量の電子−正孔対がチャネル保護膜１５と半導体膜１４との界面付近を中心に発生するようになっている。この場合、半導体膜１４側にはキャリアとして正孔が発生し、チャネル保護膜１５側には電子が発生する。
【００２５】
半導体膜１４の一端部上には、不純物半導体膜１６が一部、チャネル保護膜１５に重なるようにして形成されており、半導体膜１４の他端部上には、不純物半導体膜１７が一部、チャネル保護膜１５に重なるようにして形成されている。不純物半導体膜１６，１７は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとに独立してパターニングされている。不純物半導体膜１６，１７は、ｎ型の不純物イオンを含むアモルファスシリコン（ｎ+シリコン）からなる。
【００２６】
不純物半導体膜１６上には、ソース電極１８が形成され、不純物半導体膜１７上には、ドレイン電極１９が形成されている。ソース電極１８及びドレイン電極１９はダブルゲートトランジスタ２０ごとに形成されている。縦方向に延在する複数本のソースライン１８ａ，１８ａ及びドレインライン１９ａ，１９ａがボトムゲート絶縁膜１３上に形成されている。縦方向に配列された同一の列のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のソース電極１８は共通のソースライン１８ａと一体に形成されており、縦方向に配列された同一の列のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のドレイン電極１９は共通のドレインライン１９ａと一体に形成されている。ソース電極１８、ドレイン電極１９、ソースライン１８ａ及びドレインライン１９ａは、導電性及び遮光性を有しており、例えばクロム、クロム合金、アルミ若しくはアルミ合金又はこれらの合金からなる。
【００２７】
ダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のソース電極１８及びドレイン電極１９並びにソースライン１８ａ，１８ａ及びドレインライン１９ａ，１９ａは、トップゲート絶縁膜２１によってまとめて被覆されている。トップゲート絶縁膜２１は全てのダブルゲートトランジスタ２０，２０，…に共通して形成された膜である。トップゲート絶縁膜２１は、絶縁性及び光透過性を有し、例えば窒化シリコン又は酸化シリコンからなる。
【００２８】
トップゲート絶縁膜２１上には、複数のトップゲート電極２２がダブルゲートトランジスタ２０ごとに形成されている。トップゲート電極２２は、それぞれのダブルゲートトランジスタ２０において半導体膜１４に対して対向配置され、半導体膜１４との間にトップゲート絶縁膜２１及びチャネル保護膜１５を挟んでいる。また、トップゲート絶縁膜２１上には横方向に延在する複数本のトップゲートライン２２ａ，２２ａが形成されており、横方向に配列された同一の行のダブルゲートトランジスタ２０，２０のトップゲート電極２２が共通のトップゲートライン２２ａと一体に形成されている。トップゲート電極２２及びトップゲートライン２２ａは、導電性及び光透過性を有し、例えば、酸化インジウム、酸化亜鉛若しくは酸化スズ又はこれらのうちの少なくとも一つを含む混合物（例えば、錫ドープ酸化インジウム（ＩＴＯ）、亜鉛ドープ酸化インジウム）で形成されている。
【００２９】
ダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のトップゲート電極２２及びトップゲートライン２２ａ，２２ａは保護絶縁膜２３によってまとめて被覆され、保護絶縁膜２３は全てのダブルゲートトランジスタ２０，２０，…に共通して形成された膜である。保護絶縁膜２３は、絶縁性及び光透過性を有し、窒化シリコン又は酸化シリコンからなる。
【００３０】
保護絶縁膜２３の上面には、励起光フィルター層２４が設けられている。励起光フィルター層２４は、後述する蛍光体を励起する励起光を遮り、蛍光体より放射される蛍光のみを透過させる。
【００３１】
以上のように構成された固体撮像デバイス１０は、励起光フィルター層２４の表面を受光面としており、ダブルゲートトランジスタ２０の半導体膜１４において受光した光量を電気信号に変換するように設けられている。
【００３２】
〔３〕スポット
次に、スポット６０について説明する。図１、図２に示すように、複数種のスポット６０，６０，…が互いに離間して、固体撮像デバイス１０の上面に配列されている。なお、図１では、（２，２）、（２，３）、（３，２）、（３，３）に対応する各ダブルゲートトランジスタ２０上にスポット６０Ａが、（６，２）、（６，３）、（７，２）、（７，３）に対応する各ダブルゲートトランジスタ２０上にスポット６０Ｂが、（２，６）、（２，７）、（３，６）、（３，７）に対応する各ダブルゲートトランジスタ２０上にスポット６０Ｃが、（６，６）、（６，７）、（７，６）、（７，７）に対応する各ダブルゲートトランジスタ２０上にスポット６０Ｄがそれぞれ形成されているが、スポット６０の数は４つに限らず、固体撮像デバイス１０に応じてその数は任意である。
【００３３】
各スポット６０は、プローブとなる既知の塩基配列のｃＤＮＡ（プローブＤＮＡ６１）や抗体等の溶液をウェル４０内に滴下し、乾燥して形成される。以下ではプローブとして既知の塩基配列のｃＤＮＡを用いた場合について説明する。
【００３４】
１つのスポット６０では同じ塩基配列の一本鎖のプローブＤＮＡ６１が多数集まった群集が固体撮像デバイス１０の上面に固定化され、スポット６０ごとにプローブＤＮＡ６１は異なる塩基配列となっている。プローブＤＮＡ６１としては、既知のｍＲＮＡの塩基配列、またはその一部と同一の、あるいは相補的な塩基配列のＤＮＡが用いられる。具体的には、例えば、後述する酵素標識ＤＮＡで用いるのと同じ細胞検体から作成したｃＤＮＡライブラリを用いることができる。
【００３５】
１つのスポット６０は任意の数のダブルゲートトランジスタ２０上に重なるとともに、他のスポット６０，６０，…と互いに離間するように形成されている。なお、１つのスポット６０に重なったダブルゲートトランジスタ２０の数は異なっていてもよい。
【００３６】
〔４〕スポッター
図５は後述する分析装置７０に組み込まれたスポッター９０を示す模式図である。スポッター９０は、分析装置７０の制御装置８０により駆動され、スポット溶液槽９１と、洗浄槽９２と、各種スポット溶液を固体撮像デバイス１０の表面にスポットするスポット針９３と、スポット針９３を駆動する駆動装置９４とを備える。
【００３７】
スポット溶液槽９１は各種スポット溶液に対応して１つずつ設けられており、スポット溶液槽９１，９１には、各固体撮像デバイス１０の表面にスポットされるスポット溶液（プローブＤＮＡ６１の溶液）が貯留されている。洗浄槽９２にはスポット針９３の先端を洗浄する洗浄溶液（純水）が貯留されている。
【００３８】
駆動装置９４はスポット針９３をスポット溶液槽９１、洗浄槽９２、及び固体撮像デバイス１０上で前後、左右の水平方向、及び上下方向の３軸方向に駆動する。
スポット針９３はスポット溶液槽９１に浸されて先端にスポット溶液を付着させ、各固体撮像デバイス１０の表面にスポットする。
【００３９】
スポッター９０により固体撮像デバイス１０の表面にスポット６０を形成する動作について説明する。
（１） まず、制御装置８０により駆動される駆動装置９４が固体撮像デバイス１０の表面に対応するスポット溶液が貯留されたスポット溶液槽９１上にスポット針９３を水平移動させ、次いでスポット針９３を上下に動かしてスポット針９３の先端をスポット溶液槽９１内のスポット溶液に浸し、先端にスポット溶液を付着させる。
（２） 次に、駆動装置９４が先端にスポット溶液が付着したスポット針９３を固体撮像デバイス１０の固体撮像デバイス１０の上部に水平移動させる。
【００４０】
（３） 次に、駆動装置９４が固体撮像デバイス１０の上部の所定位置（例えば、（２，２）、（２，３）、（３，２）、（３，３）の中央位置）でスポット針９３を上下に運動させ、スポット針９３の先端に付着したスポット溶液を固体撮像デバイス１０の表面上に滴下し、スポット６０Ａを形成する。
【００４１】
（４） その後、駆動装置９４がスポット針９３を洗浄槽９２上に移動し、スポット針９３を上下に動かしてスポット針９３の先端を洗浄槽９２内の洗浄溶液に浸し、スポット針９３の先端を洗浄する。
【００４２】
以後、（１）〜（４）と同様にして、（６，２）、（６，３）、（７，２）、（７，３）の中央位置でスポット針９３を上下に運動させてスポット６０Ｂを、（２，６）、（２，７）、（３，６）、（３，７）の中央位置でスポット針９３を上下に運動させてスポット６０Ｃを、（６，６）、（６，７）、（７，６）、（７，７）の中央位置でスポット針９３を上下に運動させてスポット６０Ｄを形成する。
【００４３】
上記操作により、（２，２）、（２，３）、（３，２）、（３，３）、（６，２）、（６，３）、（７，２）、（７，３）、（２，６）、（２，７）、（３，６）、（３，７）、（６，６）、（６，７）、（７，６）、（７，７）に対応する各ダブルゲートトランジスタ２０上にスポット６０が形成される。
【００４４】
〔５〕分析装置
図６は、分析装置７０の構成を示すブロック図である。分析装置７０は、生体高分子分析チップ１と、分析台７１と、励起光照射装置７２と、トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６と、制御装置８０と、記憶装置８２と、出力装置７７と、スポッター９０とを備える。
【００４５】
分析台７１には生体高分子分析チップ１がセッティングされる。
励起光照射装置７２は分析台７１に対向しており、分析台７１に生体高分子分析チップ１が搭載された場合に、励起光照射装置７２から面状に出射した励起光が生体高分子分析チップ１に照射されるようになっている。なお、励起光照射装置７２は、出射する光の波長域を可変可能に設けられていても良い。
【００４６】
トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６は制御装置８０により制御され、固体撮像デバイス１０を制御する。生体高分子分析チップ１が分析台７１にセッティングされた場合には、固体撮像デバイス１０のトップゲートライン２２ａ，２２ａ，…がトップゲートドライバ７４の端子にそれぞれ接続されるようになっている。同様に、固体撮像デバイス１０のボトムゲートライン１２ａ，１２ａ，…がボトムゲートドライバ７５の端子にそれぞれ接続されるようになっており、固体撮像デバイス１０のドレインライン１９ａ，１９ａ，…がドレインドライバ７６の端子にそれぞれ接続されるようになっている。また、生体高分子分析チップ１が分析台７１にセッティングされた場合、固体撮像デバイス１０のソースライン１８ａ，１８ａ，…が一定電圧源に接続され、この例ではソースライン１８ａ，１８ａ，…が接地されるようになっている。
出力装置７７はプロッタ、プリンタ又はディスプレイである。
【００４７】
制御装置８０はスポッター７９を駆動し、固体撮像デバイス１０の上面に所定のスポット溶液を滴下する。
また、制御装置８０は、励起光照射装置７２，スポット検出光源７８を点灯させる機能を有する。また、制御装置８０は、トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６に制御信号を出力することによって、トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６に固体撮像デバイス１０の駆動動作を行わせる機能を有する。
【００４８】
また、制御装置８０はドレインドライバ７６から入力した電気信号（出力データ）をＡ／Ｄ変換するＡ／Ｄコンバータを備え、ｉ行ｊ列（ｉ，ｊは１〜８）のダブルゲートトランジスタ２０より出力される出力電圧（出力データ）を例えば０〜２５５〔ＡＵ〕の値Ｆ（ｉ，ｊ）に変換し、変換されたデータを記憶装置８２の蛍光データテーブルに対応付けて記憶する機能を有する。
また、制御装置８０は、蛍光データテーブルに記憶されたデータの二次元の数値の分布を画像データとして出力装置７７により出力させる機能を有する。
【００４９】
記憶装置８２には、プローブ位置テーブル、蛍光データテーブルが格納されている。また、記憶装置８２には、後述する行変数ｉ、列変数ｊ等が記憶される。
制御装置８０は、記憶装置８２に記録されたデータを記憶装置８２から読み出し、後述する所定の処理を行う。
【００５０】
図７は記憶装置８２に格納されているプローブ位置テーブルである。プローブ位置テーブルには、生体高分子分析チップ１の各ダブルゲートトランジスタ２０，２０，・・・に対応して８行×８列のセルが形成されている。プローブ位置テーブルは、後述するように、スポット６０の有無により所定の数Ａ（ｉ，ｊ）が書き込まれている。
なお、図７においては、スポット６０Ａ，６０Ｂ，６０Ｃ，６０Ｄが形成された位置に対応する（２，２）、（２，３）、（３，２）、（３，３）、（６，２）、（６，３）、（７，２）、（７，３）、（２，６）、（２，７）、（３，６）、（３，７）、（６，６）、（６，７）、（７，６）、（７，７）のセルに「１」が、他のセルに「０」が書き込まれている。
【００５１】
図８は記憶装置８２に格納されている蛍光データテーブルである。蛍光データテーブルには、生体高分子分析チップ１の各ダブルゲートトランジスタ２０，２０，・・・に対応して８行×８列のセルが形成されている。この各セルに、各ダブルゲートトランジスタ２０，２０，・・・の出力電圧をＡ／Ｄ変換したデータである数値Ｆ（ｉ，ｊ）〔ＡＵ〕が記憶される。
【００５２】
また、記憶装置８２には、制御装置８０により分析装置７０を制御するプログラム等が格納されている。
【００５３】
〔６〕撮像動作
ここで、トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６による固体撮像デバイス１０の通常の撮像動作について説明する。
トップゲートドライバ７４が１行目のトップゲートライン２２ａから最終行目のトップゲートライン２２ａへと順次リセットパルスを出力し、ボトムゲートドライバ７５がボトムゲートライン１２ａ，１２ａ，…に順次リードパルスを出力する。その際、ドレインドライバ７６が各行でリセットパルスが出力されているリセット期間と各行でリードパルスが出力されている期間との間に、プリチャージパルスを全てのドレインライン１９ａ，１９ａ，…に出力する。
【００５４】
ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０の動作について詳細に説明する。
図９は固体撮像デバイス１０に出力される電気信号のレベルの推移を示したタイミングチャートである。図９に示すように、トップゲートドライバ７４がｉ行目のトップゲートライン２２ａにリセットパルスを出力すると、ｉ行目のトップゲートライン２２ａがハイレベルになる。ｉ行目のトップゲートライン２２ａがハイレベルになっている間（この期間をリセット期間という。）、ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０では、半導体膜１４内や半導体膜１４とチャネル保護膜１５との界面近傍に蓄積されたキャリア（ここでは、正孔である。）が、トップゲート電極２２の電圧により反発して吐出される。
【００５５】
次に、トップゲートドライバ７４がｉ行目のトップゲートライン２２ａにリセットパルスを出力することを終了する。ｉ行目のトップゲートライン２２ａのリセットパルスが終了してから、ｉ行目のボトムゲートライン１２ａにリードパルスが出力されるまでの間（この期間をキャリア蓄積期間という。）、光量に従った量の電子−正孔対が半導体膜１４内で生成されるが、そのうちの正孔がトップゲート電極２２の電界により半導体膜１４内や半導体膜１４とチャネル保護膜１５との界面近傍に蓄積される。
【００５６】
次に、キャリア蓄積期間中に、ドレインドライバ７６が１〜８列の全てのドレインライン１９ａ，１９ａ，…にプリチャージパルスを出力する。プリチャージパルスが出力されている間（プリチャージ期間という。）では、ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０においては、トップゲート電極２２に印加されている電位が−２０〔Ｖ〕であり、ボトムゲート電極１２に印加されている電位が±０〔Ｖ〕であるため、たとえ半導体膜１４内や半導体膜１４とチャネル保護膜１５との界面近傍に蓄積された正孔の電荷だけではゲート−ソース間電位が低いので半導体膜１４にはチャネルが形成されず、ドレイン電極１９とソース電極１８との間に電流は流れない。プリチャージ期間において、ドレイン電極１９とソース電極１８との間に電流が流れないため、ドレインライン１９ａ，１９ａ，…に出力されたプリチャージパルスによってｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０のドレイン電極１９に電荷がチャージされる。
【００５７】
次に、ドレインドライバ７６がプリチャージパルスの出力を終了するとともに、ボトムゲートドライバ７５がｉ行目のボトムゲートライン１２ａにリードパルスを出力する。ボトムゲートドライバ７５がｉ行目のボトムゲートライン１２ａにリードパルスを出力している間（この期間を、リード期間という。）では、ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０のボトムゲート電極１２に＋１０〔Ｖ〕の電位が印加されているため、ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０がオン状態になる。
【００５８】
リード期間においては、キャリア蓄積期間において蓄積されたキャリアがトップゲート電極２２の負電界を緩和するように働くため、ボトムゲート電極１２の正電界により半導体膜１４にｎチャネルが形成されて、ドレイン電極１９からソース電極１８に電流が流れるようになる。従って、リード期間では、ドレインライン１９ａ，１９ａ，…の電圧は、ドレイン−ソース間電流によって時間の経過とともに徐々に低下する傾向を示す。
【００５９】
ここで、キャリア蓄積期間において半導体膜１４に入射した光量が多くなるにつれて、蓄積されるキャリアも多くなり、蓄積されるキャリアが多くなるにつれて、リード期間においてドレイン電極１９からソース電極１８に流れる電流のレベルも大きくなる。従って、リード期間におけるドレインライン１９ａ，１９ａ，…の電圧の減少傾向は、キャリア蓄積期間で半導体膜１４に入射した光量に深く関連する。
【００６０】
そして、ｉ行目のリード期間から次の（ｉ＋１）行目のプリチャージ期間までの間に、ドレインドライバ７６を介して、リード期間が開始してから所定の時間経過後のドレインライン１９ａ，１９ａ，…の電圧を検出し、Ａ／Ｄコンバータが０〜２５５〔ＡＵ〕の値にＡ／Ｄ変換する。なお、ドレインライン１９ａの出力電圧が＋５〔Ｖ〕であればＡ／Ｄコンバータの変換データは０〔ＡＵ〕であり、０〔Ｖ〕であれば２５５〔ＡＵ〕である。これにより、キャリアの蓄積量が０〜２５５〔ＡＵ〕の値に換算される。キャリアの蓄積量が最も少ない場合が０〔ＡＵ〕、最も多い場合が２５５〔ＡＵ〕となる。
Ａ／Ｄコンバータから出力された変換データは、記憶装置８２に作成される蛍光データテーブルの（ｉ，１）、（ｉ，２）、（ｉ，３）、（ｉ，４）、（ｉ，５）、（ｉ，６）、（ｉ，７）、（ｉ，８）のセルに記憶される。
【００６１】
上述した一連の画像読み取り動作を１サイクルとして、全ての行の各ダブルゲートトランジスタ２０にも同等の処理手順を繰り返すことにより、蛍光データテーブルの全てのセルに、各ダブルゲートトランジスタ２０，２０，・・・の出力電圧をＡ／Ｄ変換した変換データの数値が記録される。
【００６２】
〔７〕ＤＮＡサンプルの処理方法
上記生体高分子分析チップ１を用いたＤＮＡサンプルの処理方法について説明する。
まず、作業者が検体からｃＤＮＡを採取して、場合によってＰＣＲ増幅を行い、得られたＤＮＡに蛍光物質を結合させ、ＤＮＡを蛍光物質で標識する。蛍光物質は、分析装置の励起光照射装置から出射される励起光で励起されるものであってその励起光によって蛍光を発するものを選択するが、蛍光物質としては、例えばＣｙＤｙｅのＣｙ２（アマシャム社製）がある。得られたＤＮＡは、溶液中に含まれている。以下では、このＤＮＡをサンプルＤＮＡという。
【００６３】
次いで、作業者が、サンプルＤＮＡを含有した溶液（以下、サンプルＤＮＡ溶液という）を固体撮像デバイス１０の受光面に塗布する。ここで、固体撮像デバイス１０の受光面にサンプルＤＮＡを分布させるために、サンプルＤＮＡを電気泳動させても良い。なお、サンプルＤＮＡ溶液をスポット６０Ａ，６０Ｂ，６０Ｃ，６０Ｄ，…に順次又は同時に滴下しても良い。このとき、サンプルＤＮＡが一本鎖となるようにサンプルＤＮＡ溶液は加熱されている。
【００６４】
その後、プローブＤＮＡとサンプルＤＮＡとがハイブリダイゼーションを引き起こすように、生体高分子分析チップ１を所定の温度に冷却する。これにより、スポット６０Ａ，６０Ｂ，６０Ｃ，６０Ｄ，…のなかにサンプルＤＮＡと相補的なプローブＤＮＡがあれば、これとハイブリダイズする。一方、スポット６０Ａ，６０Ｂ，６０Ｃ，６０Ｄ，…のなかにサンプルＤＮＡと相補的なものがなければ、サンプルＤＮＡはスポット６０Ａ，６０Ｂ，６０Ｃ，６０Ｄ，…のいずれにも結合しない。
【００６５】
その後、固体撮像デバイス１０の受光面に塗布したサンプルＤＮＡのうちハイブリダイゼーションしなかったものは洗い流す。
【００６６】
〔８〕ＤＮＡサンプルの検出方法
ＤＮＡサンプルの検出方法について説明する。まず、図１０に示すように、上記処理を行った固体撮像デバイス１０を分析台７１にセッティングし、励起光照射装置７２を固体撮像デバイス１０の受光面に対向させ、トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６を制御装置８０に接続する。その後、制御装置８０を起動し、分析装置７０による蛍光データの計測動作を開始する。
【００６７】
以下、分析装置７０による蛍光データの計測動作について説明する。まず、制御装置８０が励起光照射装置７２を制御して励起光照射装置７２を点灯させ、励起光照射装置７２から固体撮像デバイス１０の受光面に向けて励起光を出射させるとともに、制御装置８０がトップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６を制御することにより、固体撮像デバイス１０に撮像動作を行わせる。
【００６８】
図１０に示すように、サンプルＤＮＡ６２が蛍光体６４により標識されているので、スポット６０，６０，…のうちサンプルＤＮＡ６２とハイブリダイゼーションしたスポット６０では、励起光照射装置７２から各スポット６０に照射された励起光Ｌにより蛍光体６４が励起される。励起状態の蛍光体６４が基底状態に遷移するときに蛍光Ｆが放出される。放出された蛍光Ｆは、対応するダブルゲートトランジスタ２０に入射して電子−正孔対を発生させる。
【００６９】
その後、ダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のそれぞれの蛍光データを取得し、Ａ／Ｄ変換後の数値を記憶装置８２の蛍光データテーブルに記憶する。
【００７０】
〔９〕蛍光データの処理
次に、蛍光データテーブルに記憶した蛍光データをプローブ位置テーブルと対応付けて処理する方法について説明する。図１１は制御装置８０の処理を示すフローチャートである。
【００７１】
ここで、固体撮像デバイス１０のダブルゲートトランジスタ２０がｍ行×ｎ列であり、対応する蛍光データテーブル及びプローブ位置テーブルもｍ行×ｎ列のテーブルである。また、処理を行う行を示す行変数をｉ、列変数をｊ、プローブ位置テーブルの処理を行うセルの値をＡ（ｉ，ｊ）、蛍光データテーブルの処理を行うセルの値をＦ（ｉ，ｊ）とする。ｉは１〜ｍ、ｊは１〜ｎ、Ａ（ｉ，ｊ）は０または１、Ｆ（ｉ，ｊ）は０〜２５５である。なお、図１に示す固体撮像デバイス１０の場合、ｍ＝ｎ＝８である。
【００７２】
まず、制御装置８０は、蛍光データテーブル及びプローブ位置テーブルから読み出すセル（ｉ，ｊ）に対応する行変数ｉを１にするとともに（ステップＳ１）、列変数ｊを１にする(ステップＳ２)。
次に、制御装置８０は記憶装置８２のプローブ位置テーブルからセル（ｉ，ｊ）のデータＡ（ｉ，ｊ）を読み出し、Ａ（ｉ，ｊ）が１であるか否かについて判断する(ステップＳ３)。
【００７３】
Ａ（ｉ，ｊ）が０である場合（ステップＳ３→Ｎｏ）は、対応するダブルゲートトランジスタ２０上にスポット６０がないので、制御装置８０は記憶装置８２の蛍光データテーブルのセル（ｉ，ｊ）のデータＦ（ｉ，ｊ）を０に置換する（ステップＳ４）。
Ａ（ｉ，ｊ）が１である場合（ステップＳ３→Ｙｅｓ）は、対応するダブルゲートトランジスタ２０上にスポット６０があるので、蛍光データテーブルのセル（ｉ，ｊ）のデータＦ（ｉ，ｊ）をそのままにする。
その後、制御装置８０は、列変数ｊに１を加える（ステップＳ５）。
【００７４】
次に、制御装置８０は、列変数ｊがｎであるか否かを判断し（ステップＳ６）、ｊがｎではない場合（ステップＳ６→Ｎｏ）、ステップＳ３に戻る。
ｊがｎである場合（ステップＳ６→Ｙｅｓ）には、ｉ行目の全てのデータ処理が終了しているので、制御装置８０は、行変数ｉに１を加える（ステップＳ７）。
【００７５】
次に、制御装置８０は、行変数ｉがｍであるか否かを判断し（ステップＳ８）、ｉがｍではない場合（ステップＳ８→Ｎｏ）、ステップＳ２に戻る。
ｉがｍである場合（ステップＳ８→Ｙｅｓ）には、ｍ行目までの全てのデータ処理が終了しているので、制御装置８０は処理を終了する。
【００７６】
以上の処理により、プローブ位置テーブルのうち「０」が書き込まれたセルに対応する蛍光データテーブルの蛍光データが０に置換され、プローブ位置テーブルのうち「１」が書き込まれたセルに対応する蛍光データテーブルの蛍光データのみを残すことができる。
その後、出力装置７７により蛍光データテーブルに記憶された二次元の数値の分布を画像データとして出力させる。
【００７７】
図１２は出力装置７７により出力された画像データの例であり、（ａ）はスポット６０のないダブルゲートトランジスタ２０の蛍光データを削除したもの、（ｂ）はスポット６０のないダブルゲートトランジスタ２０の蛍光データを削除しなかったものである。図１２（ａ）に示すように、スポット６０のないダブルゲートトランジスタ２０の蛍光データは削除されるため、暗転し、スポット６０のある部分のみが明るく表示される。一方、スポット６０のないダブルゲートトランジスタ２０の蛍光データを削除しない場合は、図１２（ｂ）に示すように、スポット６０のない部分まで明るく表示され、スポット６０の識別性が低下する。このように、本発明では、ノイズとなるデータを減らすことで、蛍光強度の差が顕著になり、生体高分子分析装置の精度を高めることができる。
【００７８】
作業者は、出力装置７７により出力された画像からハイブリダイゼーションの有無を確認し、ハイブリダイゼーションが起きていればプローブＤＮＡの塩基配列からサンプルＤＮＡの塩基配列を特定する。即ち、サンプルＤＮＡの塩基配列は、画像の中でハイブリダイゼーションによって蛍光を発した画素に重なったスポット６０と相補的な配列であるので、出力された画像データ中のどの部分が蛍光を発したかによって検体中で発現している遺伝子を特定することができる。
【００７９】
このように、本実施の形態では、スポット６０が形成されたダブルゲートトランジスタ２０により取得された蛍光データのみの出力を得ることで、ノイズを除去し、Ｓ／Ｎ比を向上させることができる。したがって、生体高分子分析装置の精度を向上させることができる。
【００８０】
＜変形例＞
次に、本実施の形態の変形例に係る生体高分子分析チップ１０１について図１３を用いて説明する。この生体高分子分析チップ１０１は、抗原タンパクを検出する抗体チップである。
【００８１】
本実施の形態に係る生体高分子チップ１０１には、スポット１６０にプローブ抗体１６１が用いられている点を除き、固体撮像デバイス１１０、分析装置１７０等の構成については生体高分子分析チップ１と同様であり、同様の構成については下２桁に同符号を付して説明を割愛する。
【００８２】
抗体チップでは、プローブとして、検出する既知のタンパク質や糖鎖等の抗原と結合する抗体（以下、プローブ抗体１６１という）を用いる。
具体的には、図１３に示すように、生体高分子分析チップ１０１の固体撮像デバイス１１０にプローブ抗体１６１を含む溶液を滴下し、乾燥してスポット１６０を形成する。なお、ウェル５２に滴下されるプローブ抗体１６１はそれぞれ異なるタンパク質を抗原とし、同じスポット１６０を形成するプローブ抗体１６１は同一の抗原決定基を認識する。プローブ抗体１６１となる抗体としては、モノクローナル抗体を用いることができる。
【００８３】
次に、サンプルとなる抗原１６２を含む溶液（以下、サンプル溶液という）を固体撮像デバイス１０の受光面に塗布する。
プローブ抗体１６１にサンプル溶液中の抗原１６２が結合するのに充分な時間が経過した後、サンプル溶液をバッファー溶液で洗い流し、サンプル溶液とともに抗原１６２のうちプローブ抗体１６１と結合しなかったものを除去する。
【００８４】
次に、固体撮像デバイス１１０の受光面に、プローブ抗体１６１が認識するのと同じ抗原１６２の異なる抗原決定基を認識する抗体を蛍光体１６４で標識したもの（以下、蛍光標識抗体１６３という）の溶液（以下、蛍光標識抗体溶液という）を注入する。
プローブ抗体１６１に結合した抗原１６２と蛍光標識抗体１６３とが結合するのに充分な時間が経過した後、固体撮像デバイス１１０の受光面の蛍光標識抗体溶液をバッファー溶液で洗い流し、蛍光標識抗体溶液中の蛍光標識抗体１６３のうち抗原１６２と結合しなかったものを固体撮像デバイス１１０の受光面から除去する。
以後、第１実施形態の〔８〕サンプルの検出、〔９〕蛍光データの処理と同様にして、分析装置１７０による光量データの出力動作を行う。
【００８５】
図１３に示すように、プローブ抗体１６１に抗原１６２が結合し、抗原１６２に蛍光標識抗体１６３が結合したスポット１６０では、各スポット１６０上に照射された励起光Ｌにより蛍光標識抗体１６３の蛍光体１６４が励起される。励起状態の蛍光体１６４が基底状態に遷移するときに蛍光Ｆが放出される。放出された蛍光Ｆは、ダブルゲートトランジスタ２０により検出される。
【００８６】
作業者は、出力装置１７７により出力された画像データより、各スポット１６０，１６０，…における抗原１６２の有無を確認することができる。このため、蛍光Ｆが検出されたスポット１６０のプローブ抗体１６１の種類により、検体内でどのようなタンパク質（抗原１６２）が生成されているかを直接確認することができる。
【００８７】
なお、本発明は、上記実施の形態に限定されることなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、種々の改良並びに設計の変更を行ってもよい。
【００８８】
例えば、上記実施の形態では、スポット６０，１６０にプローブＤＮＡ６１またはプローブ抗体１６１を用いたが、その他の既知の生体高分子や低分子等を用いてもよい。例えば、既知のアミノ酸配列のペプチドやタンパク、低分子リガンド、既知の細胞等を用いてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００８９】
【図１】本発明の実施の形態における生体高分子分析チップ１の概略平面図である。
【図２】図１の切断面IIに沿った矢視断面図である。
【図３】図２における固体撮像デバイス１０のダブルゲートトランジスタ２０を示す拡大図である。
【図４】ダブルゲートトランジスタ２０を示す平面図である。
【図５】分析装置７０に組み込まれたスポッター９０を示す模式図である。
【図６】分析装置７０の構成を示すブロック図である。
【図７】記憶装置８２に作成されるプローブ位置テーブルである。
【図８】記憶装置８２に作成される蛍光データテーブルである。
【図９】固体撮像デバイス１０に出力される電気信号のレベルの推移を示したタイミングチャートである。
【図１０】ＤＮＡサンプルの検出方法を示す模式図である。
【図１１】制御装置８０の処理を示すフローチャートである。
【図１２】出力装置７７により出力された画像データの例であり、（ａ）はスポット６０のないダブルゲートトランジスタ２０の蛍光データを削除したもの、（ｂ）はスポット６０のないダブルゲートトランジスタ２０の蛍光データを削除しなかったものである。
【図１３】抗体の検出方法を示す模式図である。
【符号の説明】
【００９０】
１０ 固体撮像デバイス（撮像素子）
２０ ダブルゲートトランジスタ（光電変換素子）
６１ プローブＤＮＡ（プローブ）
６２ サンプルＤＮＡ（生体高分子）
７０ 分析装置（生体高分子分析装置）
８０ 制御装置
８２ 記憶装置
１６１ プローブ抗体（プローブ）
１６２ 抗原（生体高分子）
【特許請求の範囲】
【請求項１】
二次元アレイ状に配列された複数の光電変換素子を有する撮像装置と、
前記撮像装置の受光面上に固定され、特定の生体高分子と結合するプローブと、
前記複数の光電変換素子の出力データのうち、前記プローブの位置に対応しない光電変換素子の出力データを消去する制御装置と、
を備えることを特徴とする生体高分子分析装置。
【請求項２】
前記プローブは既知の塩基配列を有する一本鎖ＤＮＡであることを特徴とする請求項１に記載の生体高分子分析装置。
【請求項３】
前記プローブは特定の抗原と結合する抗体であることを特徴とする請求項１に記載の生体高分子分析装置。
【請求項４】
前記プローブの位置に対応しない光電変換素子の出力データが、前記制御装置により消去されたデータを、画像データとして出力する出力装置をさらに備えることを特徴とする請求項１記載の生体高分子分析装置。
【請求項５】
前記プローブに対応する光電変換素子の位置を記憶するプローブ位置テーブルと、前記複数の光電変換素子の出力データを記憶するデータテーブルとが対応付けて格納される記憶装置をさらに備え、
前記制御装置は、前記記憶装置の前記プローブ位置テーブルを参照して、前記記憶装置の前記データテーブルに記憶された前記複数の光電変換素子の出力データのうち、前記プローブの位置に対応しない光電変換素子の出力データを消去することを特徴とする請求項１記載の生体高分子分析装置。
【請求項６】
前記光電変換素子の出力データをＡ／Ｄ変換するコンバータを備え、
前記記憶装置は、前記Ａ／Ｄ変換されたデータを前記データテーブルに記憶させることを特徴とする請求項１記載の生体高分子分析装置。
【請求項１】
二次元アレイ状に配列された複数の光電変換素子を有する撮像装置と、
前記撮像装置の受光面上に固定され、特定の生体高分子と結合するプローブと、
前記複数の光電変換素子の出力データのうち、前記プローブの位置に対応しない光電変換素子の出力データを消去する制御装置と、
を備えることを特徴とする生体高分子分析装置。
【請求項２】
前記プローブは既知の塩基配列を有する一本鎖ＤＮＡであることを特徴とする請求項１に記載の生体高分子分析装置。
【請求項３】
前記プローブは特定の抗原と結合する抗体であることを特徴とする請求項１に記載の生体高分子分析装置。
【請求項４】
前記プローブの位置に対応しない光電変換素子の出力データが、前記制御装置により消去されたデータを、画像データとして出力する出力装置をさらに備えることを特徴とする請求項１記載の生体高分子分析装置。
【請求項５】
前記プローブに対応する光電変換素子の位置を記憶するプローブ位置テーブルと、前記複数の光電変換素子の出力データを記憶するデータテーブルとが対応付けて格納される記憶装置をさらに備え、
前記制御装置は、前記記憶装置の前記プローブ位置テーブルを参照して、前記記憶装置の前記データテーブルに記憶された前記複数の光電変換素子の出力データのうち、前記プローブの位置に対応しない光電変換素子の出力データを消去することを特徴とする請求項１記載の生体高分子分析装置。
【請求項６】
前記光電変換素子の出力データをＡ／Ｄ変換するコンバータを備え、
前記記憶装置は、前記Ａ／Ｄ変換されたデータを前記データテーブルに記憶させることを特徴とする請求項１記載の生体高分子分析装置。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１３】
【図１２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１３】
【図１２】
【公開番号】特開２００８−２０９２６８（Ｐ２００８−２０９２６８Ａ）
【公開日】平成２０年９月１１日（２００８．９．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−４６８００（Ｐ２００７−４６８００）
【出願日】平成１９年２月２７日（２００７．２．２７）
【出願人】（０００００１４４３）カシオ計算機株式会社 (8,748)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年９月１１日（２００８．９．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月２７日（２００７．２．２７）
【出願人】（０００００１４４３）カシオ計算機株式会社 (8,748)
【Ｆターム（参考）】
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