疎水性アミノ酸により官能基化されたデキストラン
本発明は、少なくとも１種の疎水性アルファ−アミノ酸基により官能基化されたデキストランであって、該アルファ−アミノ酸は結合腕及び官能基により該デキストランにグラフト化されているか又は結合されているデキストランに関する。疎水性アミノ酸基は、アミノ酸のアミンと結合腕により担持された酸との間のカップリングの生成物であると理解され、そして該デキストランは中性ｐＨにおいて両親媒性である。ある具体的態様において、疎水性アミノ酸は、トリプトファン、トリプトファノール、トリプトファンアミド、２−インドールエチルアミン及びそれらのアルカリカチオン塩などのトリプトファン誘導体から選択される。本発明はまた、本発明によるデキストランの一つを含む医薬組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、デキストランを主成分とした新規生体適合性ポリマーに関する。
【０００２】
これらのポリマーは、とりわけ、治療及び／又は予防の目的のためのヒトへの又は動物への有効成分（単数又は複数）（ＡＩ）の投与のために用いられ得る。
【０００３】
本発明は、少なくとも１種の疎水性アルファ−アミノ酸により官能基化された新規両親媒性デキストラン誘導体に関する。これらの新規デキストラン誘導体は良好な生体適合性を有し、そしてそれらの疎水性はそれらの生体適合性を変えることなく容易に調節され得る。
【背景技術】
【０００４】
両親媒性デキストランのなかで、米国特許第６，６４６，１２０号に記載されたバイオデックス（Ｂｉｏｄｅｘ）社のカルボキシメチルデキストランは、ベンジルアミンにより修飾されている。その疎水性基は、アルファ−アミノ酸の種類に属さない。
【０００５】
Ｄｅｌｌａｃｈｅｒｉｅ等はまた、デキストランのヒドロキシル官能基とエポキシド（フェニルグリシジルエーテル、１，２−エポキシオクタン又は１，２−エポキシドデカン）との反応により得られた両親媒性デキストランを記載してきた（Ｄｕｒａｎｄ，Ａ．等，Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２００６年，７，ｐ．９５８〜９６４）（Ｄｕｒａｎｄ，Ａｌａｉｎ等，Ｃｏｌｌｏｉｄ Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．，２００６年，２８４，ｐ．５３６〜５４５）。それ故、これらの記載された両親媒性ポリマーは、アミノ酸誘導体により官能基化されていない。
【０００６】
米国特許第５，７５０，６７８号において、Ｂａｕｅｒ等は、Ｃ１０からＣ１４の脂肪酸により官能基化されたデキストランを記載する。生成ポリマーは両親媒性であるが、しかし疎水性アミノ酸により修飾されていない。
【０００７】
デキストラン系官能性ポリマーの最近の報告書（Ｈｅｉｎｚｅ，Ｔｈｏｍａｓ等，Ａｄｖ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．，２００６年，２０５，ｐ．１９９〜２９１）は、疎水性アミノ酸により官能基化されたデキストランを考慮しない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
従って、本発明は、少なくとも１種の疎水性アルファ−アミノ酸基（ＡＡと表される）により官能基化されたデキストランであって、該アルファ−アミノ酸は結合腕Ｒ及び官能基Ｆにより該デキストランにグラフト化されるか又は結合され、しかも
・ Ｒは、１から１８個の炭素原子を含有する鎖であって、随意に分枝鎖及び／又は不飽和であり、並びにＯ、Ｎ又は／及びＳなどの１個以上のヘテロ原子を含有し、しかも少なくとも１個の酸官能基を有する鎖であり、
・ Ｆは、エステル、チオエステル、アミド、カーボネート、カルバメート、エーテル、チオエーテル又はアミンであり、
・ ＡＡは、アミノ酸のアミンと基Ｒにより担持された酸との間のカップリングの生成物であるＬ型又はＤ型の疎水性アミノ酸基である
デキストランに関する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
疎水性アミノ酸基は、アミノ酸のアミンと基Ｒにより担持された酸との間のカップリングの生成物であると理解され、そして該デキストランは中性ｐＨにおいて両親媒性である。
【００１０】
本発明によれば、官能基化デキストランは、次の一般式：
【００１１】
【化１】
【００１２】
に相当し得、
・ Ｒは、１〜１８個の炭素原子を含有する鎖であって、随意に分枝鎖及び／又は不飽和であり、並びにＯ、Ｎ又は／及びＳなどの１個以上のヘテロ原子を含有し、しかも少なくとも１個の酸官能基を有する鎖であり、
・ Ｆは、エステル、チオエステル、アミド、カーボネート、カルバメート、エーテル、チオエーテル又はアミンであり、
・ ＡＡは、アミノ酸のアミンと基Ｒにより担持された酸との間のカップリングの生成物であるＬ型又はＤ型の疎水性アミノ酸基であり、
ｉは、グリコシド単位当たりの置換基Ｆ−Ｒ−［ＡＡ］ｎのモル分率を表し、そして０．１〜２であり、
ｎは、ＡＡにより置換されたＲ基のモル分率を表し、そして０．０５〜１である。
【００１３】
ＲがＡＡにより置換されていないとき、基Ｒの酸（単数又は複数）は、好ましくはＮａ、Ｋなどのアルカリカチオンのカルボキシレートである。
【００１４】
該デキストランは、中性ｐＨにおいて両親媒性である。
【００１５】
ある具体的態様において、Ｆは、エステル、カーボネート、カルバメート又はエーテルである。
【００１６】
ある具体的態様において、本発明による多糖は、式ＩＶ
【００１７】
【化２】
【００１８】
で表されるカルボキシメチルデキストラン（ＤＭＣ）又は対応する酸である。
【００１９】
ある具体的態様において、本発明による多糖は、式Ｖ
【００２０】
【化３】
【００２１】
で表されるデキストランモノコハク酸エステル若しくはコハク酸デキストラン（ＤＳＡ）又は対応する酸である。
【００２２】
ある具体的態様において、本発明による多糖は、基Ｒが、次の基：
【００２３】
【化４】
【００２４】
又はそれらのアルカリカチオン塩から選択されることを特徴とする。
【００２５】
ある具体的態様において、本発明によるデキストランは、疎水性アミノ酸が、トリプトファン、トリプトファノール、トリプトファンアミド、２−インドールエチルアミン及びそれらのアルカリカチオン塩などのトリプトファン誘導体から選択されることを特徴とする。
【００２６】
ある具体的態様において、本発明によるデキストランは、トリプトファン誘導体が、式ＩＩ
【００２７】
【化５】
【００２８】
〔Ｅは、
・ 直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、
・ 直鎖又は分枝鎖Ｃ６〜Ｃ２０−アルキルアリール又は−アリールアルキル
であり得る基である〕
で表されるトリプトファンエステルから選択されることを特徴とする。
【００２９】
ある具体的態様において、本発明によるデキストランは、式ＶＩ：
【００３０】
【化６】
【００３１】
で表されるトリプトファンのエチルエステルにより修飾されたカルボキシメチルデキストランである。
【００３２】
ある具体的態様において、本発明によるデキストランは、式ＶＩＩ：
【００３３】
【化７】
【００３４】
で表されるトリプトファンのエチルエステルにより修飾されたデキストランモノコハク酸エステル又はコハク酸デキストラン（ＤＳＡ）である。
【００３５】
ある具体的態様において、本発明によるデキストランは、疎水性アミノ酸が、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン及びバリン並びにそれらのアルコール、アミド又は脱カルボキシル誘導体から選択されることを特徴とする。
【００３６】
ある具体的態様において、本発明によるデキストランは、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン及びバリンの誘導体が、式ＩＩＩ
【００３７】
【化８】
【００３８】
〔Ｅは、前記に定義されたとおりである〕
で表されるアミノ酸のエステルから選択されることを特徴とする。
【００３９】
デキストランは、１０〜１０，０００の重合度ｍを有し得る。
【００４０】
ある具体的態様において、それは１０〜１０００の重合度ｍを有する。
【００４１】
別の具体的態様において、それは１０〜５００の重合度ｍを有する。
【００４２】
本発明によるデキストランは、対象とするアミノ酸のエステルを基Ｒにより修飾されたデキストランにグラフトすることにより得られる。
【００４３】
ある具体的態様において、式ＩＩ
【００４４】
【化９】
【００４５】
〔Ｅは、
・ 直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、
・ 直鎖又は分枝鎖Ｃ６〜Ｃ２０−アルキルアリール又は−アリールアルキル
であり得る基である〕
で表されるエステルが、式ＩＶ
【００４６】
【化１０】
【００４７】
で表されるデキストラン（ＤＭＣ）にグラフトされる。
【００４８】
別の具体的態様において、上記に定義されたとおりの式ＩＩのエステルが、式Ｖ
【００４９】
【化１１】
【００５０】
で表されるデキストラン（ＤＳＡ）にグラフトされる。
【００５１】
本発明はまた、前記に記載とおりの本発明によるデキストランの一つ及び少なくとも１種の有効成分を含む医薬組成物に関する。
【００５２】
有効成分は、生理活性を有するところの単一化学物の形態の又は組合わせの形態の生成物であると理解される。該有効成分は外来性であり得、すなわちそれは本発明による組成物により供給される。それはまた内在性であり得、たとえば瘢痕化の第１期中の創傷において分泌され、本発明による組成物により該創傷に保持することが可能である成長因子である。
【００５３】
本発明はまた、前記に記載されたとおりの本発明による医薬組成物であって、口、鼻、膣、頬の経路により投与可能であることを特徴とする医薬組成物に関する。
【００５４】
本発明はまた、前記に記載されたとおりの本発明による医薬組成物であって、乾燥及び／又は凍結乾燥により得られることを特徴とする医薬組成物に関する。
【００５５】
本発明はまた、前記に記載されたとおりの本発明による医薬組成物であって、インプラントの形態の植込み可能なバイオマテリアルのステント、フィルム又は被膜の形態で投与可能であることを特徴とする医薬組成物に関する。
【００５６】
本発明はまた、前記に記載されたとおりの本発明による医薬組成物であって、有効成分が、タンパク質、糖タンパク質、ペプチド及び非ペプチド性治療分子により構成された群から選択されることを特徴とする医薬組成物に関する。
【００５７】
あり得る医薬組成物は、液状形態（水中に又は溶媒の混合物中に懸濁されたナノ粒子又はミクロ粒子）又は粉末、インプラント若しくはフィルムの形態のいずれかである。
【００５８】
局所放出及び全身性放出の場合において、あり得る投与態様は、静脈内、皮下、皮内、筋肉内、口、鼻、膣、眼、頬等の経路による。
【００５９】
本発明はまた、前記に記載されたとおりの医薬組成物の製造における本発明による官能基化デキストランの使用に関する。
【実施例】
【００６０】
実施例１： トリプトファンのエチルエステルにより修飾されたカルボキシメチルデキストランの合成
２５０の平均ＤＰを有するカルボキシメチルデキストラン（１０ｇ）の酸官能基（ｉ＝１．０）を、ＤＭＦ（１８０ｍｌ）中でＮ−メチルモルホリン（４．７ｇ）及びイソブチルクロロホルメート（６．４ｇ）の存在下で活性化する。次いで、この活性化ポリマーに、ＤＭＦ（５４ｍｌ）中のＴＥＡ（２．０ｇ）により中和されたトリプトファンのエチルエステル塩酸塩（５．４ｇ，Ｂａｃｈｅｍ）を４℃にて４５分間グラフトする。残存する活性化酸の加水分解（９４ｍｌの水）後、ポリマーを水（７２０ｍｌ）中に希釈し、そして水酸化ナトリウム溶液の添加によりｐＨを７に調整する。次いで、このポリマーを限外濾過により精製する。生じたポリマーは、次の構造を有する。
【００６１】
【化１２】
【００６２】
トリプトファンのエチルエステルにより修飾された酸のモル分率は、Ｄ２Ｏ／ＮａＯＤ中における１Ｈ−ＮＭＲによれば０．４５（ｎ＝０．４５）である。未修飾酸及びグリコシド単位により修飾された酸のモル分率は、１．０（ｉ＝１．０）である。
【００６３】
実施例２： ロイシンのメチルエステルにより修飾されたカルボキシメチルデキストランの合成
２５０の平均ＤＰを有するカルボキシメチルデキストラン（１０ｇ）の酸官能基（ｉ＝１．０）を、ＤＭＦ（１８０ｍｌ）中でＮ−メチルモルホリン（４．７ｇ）及びイソブチルクロロホルメート（６．４ｇ）の存在下で活性化する。次いで、この活性化ポリマーに、ＤＭＦ（５４ｍｌ）中のＴＥＡ（２．０ｇ）により中和されたロイシンのメチルエステル塩酸塩（３．７ｇ，Ｂａｃｈｅｍ）を４℃にて４５分間グラフトする。残存する活性化酸の加水分解（９４ｍｌの水）後、ポリマーを水（７２０ｍｌ）中に希釈し、そして水酸化ナトリウム溶液の添加によりｐＨを７に調整する。次いで、このポリマーを限外濾過により精製する。生じたポリマーは、次の構造を有する。
【００６４】
【化１３】
【００６５】
ロイシンのメチルエステルにより修飾された酸のモル分率は、Ｄ２Ｏ／ＮａＯＤ中における１Ｈ−ＮＭＲによれば０．３０（ｎ＝０．３０）である。未修飾酸及びグリコシド単位により修飾された酸のモル分率は、１．０（ｉ＝１．０）である。
【００６６】
実施例３： フェニルアラニンのエチルエステルにより修飾されたカルボキシメチルデキストランの合成
２５０の平均ＤＰを有するカルボキシメチルデキストラン（１０ｇ）の酸官能基（ｉ＝１．０）を、ＤＭＦ（１８０ｍｌ）中でＮ−メチルモルホリン（４．７ｇ）及びイソブチルクロロホルメート（６．４ｇ）の存在下で活性化する。次いで、この活性化ポリマーに、ＤＭＦ（５４ｍｌ）中のＴＥＡ（２．０ｇ）により中和されたフェニルアラニンのエチルエステル塩酸塩（４．６ｇ，Ｂａｃｈｅｍ）を４℃にて４５分間グラフトする。残存する活性化酸の加水分解（９４ｍｌの水）後、ポリマーを水（７２０ｍｌ）中に希釈し、そして水酸化ナトリウム溶液の添加によりｐＨを７に調整する。次いで、このポリマーを限外濾過により精製する。生じたポリマーは、次の構造を有する。
【００６７】
【化１４】
【００６８】
フェニルアラニンのエチルエステルにより修飾された酸のモル分率は、Ｄ２Ｏ／ＮａＯＤ中における１Ｈ−ＮＭＲによれば０．４５（ｎ＝０．４５）である。未修飾酸及びグリコシド単位により修飾された酸のモル分率は、１．０（ｉ＝１．０）である。
【００６９】
実施例４： トリプトファンのナトリウム塩により修飾されたカルボキシメチルデキストランの合成
実施例１において得られたポリマーを水中に溶解し（３０ｍｇ／ｍｌ）、そして１Ｎ水酸化ナトリウム溶液の添加によりｐＨを１２．５に調整する。周囲温度にて夜通し撹拌した後、生成物を限外濾過により精製する。
【００７０】
トリプトファンのナトリウム塩により修飾された酸のモル分率は、Ｄ２Ｏ中における１Ｈ−ＮＭＲによれば０．４５（ｎ＝０．４５）である。未修飾酸及びグリコシド単位により修飾された酸のモル分率は、１．０（ｉ＝１．０）である。
【００７１】
実施例５： トリプトファンのエチルエステルにより修飾されたコハク酸デキストランの合成
Ｄ４０である２５０の平均ＤＰを有するデキストラン（１０ｇ，Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を、ＤＭＳＯ（２５ｍｌ）中に４０℃にて溶解する。この溶液に、コハク酸無水物のＤＭＦ溶液（２５ｍｌ中６．２ｇ）及びＤＭＦ中に希釈されたＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（２５ｍｌ中６．２ｇ）を添加する。１時間の反応後、反応混合物を水（４００ｍｌ）中に希釈し、そしてポリマーを限外濾過により精製する。グリコシド単位当たりの形成コハク酸エステルのモル分率は、Ｄ２Ｏ／ＮａＯＤ中における１Ｈ−ＮＭＲによれば１．０（ｉ＝１．０）である。
【００７２】
ＤＳＡ水溶液（２８ｍｇ／ｍｌの溶液３５０ｇ）を、イオン交換樹脂（３００ｍｌの湿潤樹脂，ピューロライト（Ｐｕｒｏｌｉｔｅ），Ｃ１００Ｈ）で酸性化する。生じた溶液を凍結させ、そして次いで凍結乾燥する。
【００７３】
酸性化ＤＳＡ（８ｇ）を、ＤＭＦ（１１５ｍｌ）中に周囲温度にて溶解する。この溶液を０℃に冷却し、そしてこれにエチルクロロホルメート（３．３ｇ）、次いでＮＭＭ（３．１ｇ）を添加する。次いで、この反応混合物にＤＭＦ（３７ｍｌ）中のＴＥＡ（１．４ｇ）により中和されたトリプトファンのエチルエステル塩酸塩（３．７ｇ，Ｂａｃｈｅｍ）を４℃にて添加し、そしてこの混合物を４５分間撹拌する。残存する活性化酸の加水分解後、ポリマーを水（５３０ｍｌ）中に希釈し、そして水酸化ナトリウム溶液の添加によりｐＨを７に調整する。次いで、このポリマーを限外濾過により精製する。生じたポリマーは、次の構造を有する。
【００７４】
【化１５】
【００７５】
トリプトファンのエチルエステルにより修飾された酸のモル分率は、Ｄ２Ｏ／ＮａＯＤ中における１Ｈ−ＮＭＲによれば０．４５（ｎ＝０．４５）である。未修飾酸及びグリコシド単位により修飾された酸のモル分率は、１．０（ｉ＝１．０）である。
【００７６】
実施例６： トリプトファンのエチルエステルにより修飾されたコハク酸デキストランの合成
Ｄ４０である２５０の平均ＤＰを有するデキストラン（２０ｇ，Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を、ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中に４０℃にて溶解する。この溶液に、コハク酸無水物のＤＭＦ溶液（５０ｍｌ中２４．７ｇ）及びＤＭＦ中に希釈されたＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（５０ｍｌ中２５．０ｇ）を添加する。３時間の反応後、反応混合物を水（８００ｍｌ）中に希釈し、そしてポリマーを限外濾過により精製する。グリコシド単位当たりの形成コハク酸エステルのモル分率は、Ｄ２Ｏ／ＮａＯＤ中における１Ｈ−ＮＭＲによれば１．８（ｉ＝１．８）である。
【００７７】
ＤＳＡ水溶液（２９．５ｍｇ／ｍｌの溶液７２０ｇ）を、イオン交換樹脂（３００ｍｌの湿潤樹脂，ピューロライト，Ｃ１００Ｈ）で酸性化する。生じた溶液を凍結させ、そして次いで凍結乾燥する。
【００７８】
酸性化ＤＳＡ（２２．３ｇ）を、ＤＭＦ（５４２ｍｌ）中に周囲温度にて溶解する。この溶液を０℃に冷却し、そしてこれにエチルクロロホルメート（１３．４ｇ）、次いでＮＭＭ（１２．５ｇ）を添加する。次いで、この反応混合物にＤＭＦ（７５ｍｌ）中のＴＥＡ（２．８ｇ）により中和されたトリプトファンのエチルエステル塩酸塩（７．５ｇ，Ｂａｃｈｅｍ）を４℃にて添加し、そしてこの混合物を４５分間撹拌する。残存する活性化酸の加水分解後、ポリマーを水（５３０ｍｌ）中に希釈し、そして水酸化ナトリウム溶液の添加によりｐＨを７に調整する。次いで、このポリマーを限外濾過により精製する。生じたポリマーは、次の構造を有する。
【００７９】
【化１６】
【００８０】
トリプトファンのエチルエステルにより修飾された酸のモル分率は、Ｄ２Ｏ／ＮａＯＤ中における１Ｈ−ＮＭＲによれば０．２５（ｎ＝０．２５）である。未修飾酸及びグリコシド単位により修飾された酸のモル分率は、１．８（ｉ＝１．８）である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、デキストランを主成分とした新規生体適合性ポリマーに関する。
【０００２】
これらのポリマーは、とりわけ、治療及び／又は予防の目的のためのヒトへの又は動物への有効成分（単数又は複数）（ＡＩ）の投与のために用いられ得る。
【０００３】
本発明は、少なくとも１種の疎水性アルファ−アミノ酸により官能基化された新規両親媒性デキストラン誘導体に関する。これらの新規デキストラン誘導体は良好な生体適合性を有し、そしてそれらの疎水性はそれらの生体適合性を変えることなく容易に調節され得る。
【背景技術】
【０００４】
両親媒性デキストランのなかで、米国特許第６，６４６，１２０号に記載されたバイオデックス（Ｂｉｏｄｅｘ）社のカルボキシメチルデキストランは、ベンジルアミンにより修飾されている。その疎水性基は、アルファ−アミノ酸の種類に属さない。
【０００５】
Ｄｅｌｌａｃｈｅｒｉｅ等はまた、デキストランのヒドロキシル官能基とエポキシド（フェニルグリシジルエーテル、１，２−エポキシオクタン又は１，２−エポキシドデカン）との反応により得られた両親媒性デキストランを記載してきた（Ｄｕｒａｎｄ，Ａ．等，Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２００６年，７，ｐ．９５８〜９６４）（Ｄｕｒａｎｄ，Ａｌａｉｎ等，Ｃｏｌｌｏｉｄ Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．，２００６年，２８４，ｐ．５３６〜５４５）。それ故、これらの記載された両親媒性ポリマーは、アミノ酸誘導体により官能基化されていない。
【０００６】
米国特許第５，７５０，６７８号において、Ｂａｕｅｒ等は、Ｃ１０からＣ１４の脂肪酸により官能基化されたデキストランを記載する。生成ポリマーは両親媒性であるが、しかし疎水性アミノ酸により修飾されていない。
【０００７】
デキストラン系官能性ポリマーの最近の報告書（Ｈｅｉｎｚｅ，Ｔｈｏｍａｓ等，Ａｄｖ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．，２００６年，２０５，ｐ．１９９〜２９１）は、疎水性アミノ酸により官能基化されたデキストランを考慮しない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
従って、本発明は、少なくとも１種の疎水性アルファ−アミノ酸基（ＡＡと表される）により官能基化されたデキストランであって、該アルファ−アミノ酸は結合腕Ｒ及び官能基Ｆにより該デキストランにグラフト化されるか又は結合され、しかも
・ Ｒは、１から１８個の炭素原子を含有する鎖であって、随意に分枝鎖及び／又は不飽和であり、並びにＯ、Ｎ又は／及びＳなどの１個以上のヘテロ原子を含有し、しかも少なくとも１個の酸官能基を有する鎖であり、
・ Ｆは、エステル、チオエステル、アミド、カーボネート、カルバメート、エーテル、チオエーテル又はアミンであり、
・ ＡＡは、アミノ酸のアミンと基Ｒにより担持された酸との間のカップリングの生成物であるＬ型又はＤ型の疎水性アミノ酸基である
デキストランに関する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
疎水性アミノ酸基は、アミノ酸のアミンと基Ｒにより担持された酸との間のカップリングの生成物であると理解され、そして該デキストランは中性ｐＨにおいて両親媒性である。
【００１０】
本発明によれば、官能基化デキストランは、次の一般式：
【００１１】
【化１】
【００１２】
に相当し得、
・ Ｒは、１〜１８個の炭素原子を含有する鎖であって、随意に分枝鎖及び／又は不飽和であり、並びにＯ、Ｎ又は／及びＳなどの１個以上のヘテロ原子を含有し、しかも少なくとも１個の酸官能基を有する鎖であり、
・ Ｆは、エステル、チオエステル、アミド、カーボネート、カルバメート、エーテル、チオエーテル又はアミンであり、
・ ＡＡは、アミノ酸のアミンと基Ｒにより担持された酸との間のカップリングの生成物であるＬ型又はＤ型の疎水性アミノ酸基であり、
ｉは、グリコシド単位当たりの置換基Ｆ−Ｒ−［ＡＡ］ｎのモル分率を表し、そして０．１〜２であり、
ｎは、ＡＡにより置換されたＲ基のモル分率を表し、そして０．０５〜１である。
【００１３】
ＲがＡＡにより置換されていないとき、基Ｒの酸（単数又は複数）は、好ましくはＮａ、Ｋなどのアルカリカチオンのカルボキシレートである。
【００１４】
該デキストランは、中性ｐＨにおいて両親媒性である。
【００１５】
ある具体的態様において、Ｆは、エステル、カーボネート、カルバメート又はエーテルである。
【００１６】
ある具体的態様において、本発明による多糖は、式ＩＶ
【００１７】
【化２】
【００１８】
で表されるカルボキシメチルデキストラン（ＤＭＣ）又は対応する酸である。
【００１９】
ある具体的態様において、本発明による多糖は、式Ｖ
【００２０】
【化３】
【００２１】
で表されるデキストランモノコハク酸エステル若しくはコハク酸デキストラン（ＤＳＡ）又は対応する酸である。
【００２２】
ある具体的態様において、本発明による多糖は、基Ｒが、次の基：
【００２３】
【化４】
【００２４】
又はそれらのアルカリカチオン塩から選択されることを特徴とする。
【００２５】
ある具体的態様において、本発明によるデキストランは、疎水性アミノ酸が、トリプトファン、トリプトファノール、トリプトファンアミド、２−インドールエチルアミン及びそれらのアルカリカチオン塩などのトリプトファン誘導体から選択されることを特徴とする。
【００２６】
ある具体的態様において、本発明によるデキストランは、トリプトファン誘導体が、式ＩＩ
【００２７】
【化５】
【００２８】
〔Ｅは、
・ 直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、
・ 直鎖又は分枝鎖Ｃ６〜Ｃ２０−アルキルアリール又は−アリールアルキル
であり得る基である〕
で表されるトリプトファンエステルから選択されることを特徴とする。
【００２９】
ある具体的態様において、本発明によるデキストランは、式ＶＩ：
【００３０】
【化６】
【００３１】
で表されるトリプトファンのエチルエステルにより修飾されたカルボキシメチルデキストランである。
【００３２】
ある具体的態様において、本発明によるデキストランは、式ＶＩＩ：
【００３３】
【化７】
【００３４】
で表されるトリプトファンのエチルエステルにより修飾されたデキストランモノコハク酸エステル又はコハク酸デキストラン（ＤＳＡ）である。
【００３５】
ある具体的態様において、本発明によるデキストランは、疎水性アミノ酸が、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン及びバリン並びにそれらのアルコール、アミド又は脱カルボキシル誘導体から選択されることを特徴とする。
【００３６】
ある具体的態様において、本発明によるデキストランは、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン及びバリンの誘導体が、式ＩＩＩ
【００３７】
【化８】
【００３８】
〔Ｅは、前記に定義されたとおりである〕
で表されるアミノ酸のエステルから選択されることを特徴とする。
【００３９】
デキストランは、１０〜１０，０００の重合度ｍを有し得る。
【００４０】
ある具体的態様において、それは１０〜１０００の重合度ｍを有する。
【００４１】
別の具体的態様において、それは１０〜５００の重合度ｍを有する。
【００４２】
本発明によるデキストランは、対象とするアミノ酸のエステルを基Ｒにより修飾されたデキストランにグラフトすることにより得られる。
【００４３】
ある具体的態様において、式ＩＩ
【００４４】
【化９】
【００４５】
〔Ｅは、
・ 直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、
・ 直鎖又は分枝鎖Ｃ６〜Ｃ２０−アルキルアリール又は−アリールアルキル
であり得る基である〕
で表されるエステルが、式ＩＶ
【００４６】
【化１０】
【００４７】
で表されるデキストラン（ＤＭＣ）にグラフトされる。
【００４８】
別の具体的態様において、上記に定義されたとおりの式ＩＩのエステルが、式Ｖ
【００４９】
【化１１】
【００５０】
で表されるデキストラン（ＤＳＡ）にグラフトされる。
【００５１】
本発明はまた、前記に記載とおりの本発明によるデキストランの一つ及び少なくとも１種の有効成分を含む医薬組成物に関する。
【００５２】
有効成分は、生理活性を有するところの単一化学物の形態の又は組合わせの形態の生成物であると理解される。該有効成分は外来性であり得、すなわちそれは本発明による組成物により供給される。それはまた内在性であり得、たとえば瘢痕化の第１期中の創傷において分泌され、本発明による組成物により該創傷に保持することが可能である成長因子である。
【００５３】
本発明はまた、前記に記載されたとおりの本発明による医薬組成物であって、口、鼻、膣、頬の経路により投与可能であることを特徴とする医薬組成物に関する。
【００５４】
本発明はまた、前記に記載されたとおりの本発明による医薬組成物であって、乾燥及び／又は凍結乾燥により得られることを特徴とする医薬組成物に関する。
【００５５】
本発明はまた、前記に記載されたとおりの本発明による医薬組成物であって、インプラントの形態の植込み可能なバイオマテリアルのステント、フィルム又は被膜の形態で投与可能であることを特徴とする医薬組成物に関する。
【００５６】
本発明はまた、前記に記載されたとおりの本発明による医薬組成物であって、有効成分が、タンパク質、糖タンパク質、ペプチド及び非ペプチド性治療分子により構成された群から選択されることを特徴とする医薬組成物に関する。
【００５７】
あり得る医薬組成物は、液状形態（水中に又は溶媒の混合物中に懸濁されたナノ粒子又はミクロ粒子）又は粉末、インプラント若しくはフィルムの形態のいずれかである。
【００５８】
局所放出及び全身性放出の場合において、あり得る投与態様は、静脈内、皮下、皮内、筋肉内、口、鼻、膣、眼、頬等の経路による。
【００５９】
本発明はまた、前記に記載されたとおりの医薬組成物の製造における本発明による官能基化デキストランの使用に関する。
【実施例】
【００６０】
実施例１： トリプトファンのエチルエステルにより修飾されたカルボキシメチルデキストランの合成
２５０の平均ＤＰを有するカルボキシメチルデキストラン（１０ｇ）の酸官能基（ｉ＝１．０）を、ＤＭＦ（１８０ｍｌ）中でＮ−メチルモルホリン（４．７ｇ）及びイソブチルクロロホルメート（６．４ｇ）の存在下で活性化する。次いで、この活性化ポリマーに、ＤＭＦ（５４ｍｌ）中のＴＥＡ（２．０ｇ）により中和されたトリプトファンのエチルエステル塩酸塩（５．４ｇ，Ｂａｃｈｅｍ）を４℃にて４５分間グラフトする。残存する活性化酸の加水分解（９４ｍｌの水）後、ポリマーを水（７２０ｍｌ）中に希釈し、そして水酸化ナトリウム溶液の添加によりｐＨを７に調整する。次いで、このポリマーを限外濾過により精製する。生じたポリマーは、次の構造を有する。
【００６１】
【化１２】
【００６２】
トリプトファンのエチルエステルにより修飾された酸のモル分率は、Ｄ２Ｏ／ＮａＯＤ中における１Ｈ−ＮＭＲによれば０．４５（ｎ＝０．４５）である。未修飾酸及びグリコシド単位により修飾された酸のモル分率は、１．０（ｉ＝１．０）である。
【００６３】
実施例２： ロイシンのメチルエステルにより修飾されたカルボキシメチルデキストランの合成
２５０の平均ＤＰを有するカルボキシメチルデキストラン（１０ｇ）の酸官能基（ｉ＝１．０）を、ＤＭＦ（１８０ｍｌ）中でＮ−メチルモルホリン（４．７ｇ）及びイソブチルクロロホルメート（６．４ｇ）の存在下で活性化する。次いで、この活性化ポリマーに、ＤＭＦ（５４ｍｌ）中のＴＥＡ（２．０ｇ）により中和されたロイシンのメチルエステル塩酸塩（３．７ｇ，Ｂａｃｈｅｍ）を４℃にて４５分間グラフトする。残存する活性化酸の加水分解（９４ｍｌの水）後、ポリマーを水（７２０ｍｌ）中に希釈し、そして水酸化ナトリウム溶液の添加によりｐＨを７に調整する。次いで、このポリマーを限外濾過により精製する。生じたポリマーは、次の構造を有する。
【００６４】
【化１３】
【００６５】
ロイシンのメチルエステルにより修飾された酸のモル分率は、Ｄ２Ｏ／ＮａＯＤ中における１Ｈ−ＮＭＲによれば０．３０（ｎ＝０．３０）である。未修飾酸及びグリコシド単位により修飾された酸のモル分率は、１．０（ｉ＝１．０）である。
【００６６】
実施例３： フェニルアラニンのエチルエステルにより修飾されたカルボキシメチルデキストランの合成
２５０の平均ＤＰを有するカルボキシメチルデキストラン（１０ｇ）の酸官能基（ｉ＝１．０）を、ＤＭＦ（１８０ｍｌ）中でＮ−メチルモルホリン（４．７ｇ）及びイソブチルクロロホルメート（６．４ｇ）の存在下で活性化する。次いで、この活性化ポリマーに、ＤＭＦ（５４ｍｌ）中のＴＥＡ（２．０ｇ）により中和されたフェニルアラニンのエチルエステル塩酸塩（４．６ｇ，Ｂａｃｈｅｍ）を４℃にて４５分間グラフトする。残存する活性化酸の加水分解（９４ｍｌの水）後、ポリマーを水（７２０ｍｌ）中に希釈し、そして水酸化ナトリウム溶液の添加によりｐＨを７に調整する。次いで、このポリマーを限外濾過により精製する。生じたポリマーは、次の構造を有する。
【００６７】
【化１４】
【００６８】
フェニルアラニンのエチルエステルにより修飾された酸のモル分率は、Ｄ２Ｏ／ＮａＯＤ中における１Ｈ−ＮＭＲによれば０．４５（ｎ＝０．４５）である。未修飾酸及びグリコシド単位により修飾された酸のモル分率は、１．０（ｉ＝１．０）である。
【００６９】
実施例４： トリプトファンのナトリウム塩により修飾されたカルボキシメチルデキストランの合成
実施例１において得られたポリマーを水中に溶解し（３０ｍｇ／ｍｌ）、そして１Ｎ水酸化ナトリウム溶液の添加によりｐＨを１２．５に調整する。周囲温度にて夜通し撹拌した後、生成物を限外濾過により精製する。
【００７０】
トリプトファンのナトリウム塩により修飾された酸のモル分率は、Ｄ２Ｏ中における１Ｈ−ＮＭＲによれば０．４５（ｎ＝０．４５）である。未修飾酸及びグリコシド単位により修飾された酸のモル分率は、１．０（ｉ＝１．０）である。
【００７１】
実施例５： トリプトファンのエチルエステルにより修飾されたコハク酸デキストランの合成
Ｄ４０である２５０の平均ＤＰを有するデキストラン（１０ｇ，Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を、ＤＭＳＯ（２５ｍｌ）中に４０℃にて溶解する。この溶液に、コハク酸無水物のＤＭＦ溶液（２５ｍｌ中６．２ｇ）及びＤＭＦ中に希釈されたＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（２５ｍｌ中６．２ｇ）を添加する。１時間の反応後、反応混合物を水（４００ｍｌ）中に希釈し、そしてポリマーを限外濾過により精製する。グリコシド単位当たりの形成コハク酸エステルのモル分率は、Ｄ２Ｏ／ＮａＯＤ中における１Ｈ−ＮＭＲによれば１．０（ｉ＝１．０）である。
【００７２】
ＤＳＡ水溶液（２８ｍｇ／ｍｌの溶液３５０ｇ）を、イオン交換樹脂（３００ｍｌの湿潤樹脂，ピューロライト（Ｐｕｒｏｌｉｔｅ），Ｃ１００Ｈ）で酸性化する。生じた溶液を凍結させ、そして次いで凍結乾燥する。
【００７３】
酸性化ＤＳＡ（８ｇ）を、ＤＭＦ（１１５ｍｌ）中に周囲温度にて溶解する。この溶液を０℃に冷却し、そしてこれにエチルクロロホルメート（３．３ｇ）、次いでＮＭＭ（３．１ｇ）を添加する。次いで、この反応混合物にＤＭＦ（３７ｍｌ）中のＴＥＡ（１．４ｇ）により中和されたトリプトファンのエチルエステル塩酸塩（３．７ｇ，Ｂａｃｈｅｍ）を４℃にて添加し、そしてこの混合物を４５分間撹拌する。残存する活性化酸の加水分解後、ポリマーを水（５３０ｍｌ）中に希釈し、そして水酸化ナトリウム溶液の添加によりｐＨを７に調整する。次いで、このポリマーを限外濾過により精製する。生じたポリマーは、次の構造を有する。
【００７４】
【化１５】
【００７５】
トリプトファンのエチルエステルにより修飾された酸のモル分率は、Ｄ２Ｏ／ＮａＯＤ中における１Ｈ−ＮＭＲによれば０．４５（ｎ＝０．４５）である。未修飾酸及びグリコシド単位により修飾された酸のモル分率は、１．０（ｉ＝１．０）である。
【００７６】
実施例６： トリプトファンのエチルエステルにより修飾されたコハク酸デキストランの合成
Ｄ４０である２５０の平均ＤＰを有するデキストラン（２０ｇ，Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を、ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中に４０℃にて溶解する。この溶液に、コハク酸無水物のＤＭＦ溶液（５０ｍｌ中２４．７ｇ）及びＤＭＦ中に希釈されたＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（５０ｍｌ中２５．０ｇ）を添加する。３時間の反応後、反応混合物を水（８００ｍｌ）中に希釈し、そしてポリマーを限外濾過により精製する。グリコシド単位当たりの形成コハク酸エステルのモル分率は、Ｄ２Ｏ／ＮａＯＤ中における１Ｈ−ＮＭＲによれば１．８（ｉ＝１．８）である。
【００７７】
ＤＳＡ水溶液（２９．５ｍｇ／ｍｌの溶液７２０ｇ）を、イオン交換樹脂（３００ｍｌの湿潤樹脂，ピューロライト，Ｃ１００Ｈ）で酸性化する。生じた溶液を凍結させ、そして次いで凍結乾燥する。
【００７８】
酸性化ＤＳＡ（２２．３ｇ）を、ＤＭＦ（５４２ｍｌ）中に周囲温度にて溶解する。この溶液を０℃に冷却し、そしてこれにエチルクロロホルメート（１３．４ｇ）、次いでＮＭＭ（１２．５ｇ）を添加する。次いで、この反応混合物にＤＭＦ（７５ｍｌ）中のＴＥＡ（２．８ｇ）により中和されたトリプトファンのエチルエステル塩酸塩（７．５ｇ，Ｂａｃｈｅｍ）を４℃にて添加し、そしてこの混合物を４５分間撹拌する。残存する活性化酸の加水分解後、ポリマーを水（５３０ｍｌ）中に希釈し、そして水酸化ナトリウム溶液の添加によりｐＨを７に調整する。次いで、このポリマーを限外濾過により精製する。生じたポリマーは、次の構造を有する。
【００７９】
【化１６】
【００８０】
トリプトファンのエチルエステルにより修飾された酸のモル分率は、Ｄ２Ｏ／ＮａＯＤ中における１Ｈ−ＮＭＲによれば０．２５（ｎ＝０．２５）である。未修飾酸及びグリコシド単位により修飾された酸のモル分率は、１．８（ｉ＝１．８）である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
官能基化デキストランであって、それが次の一般式：
【化１】
に相当し、
・ Ｒは、１から１８個の炭素原子を含有する鎖であって、随意に分枝鎖及び／又は不飽和であり、並びにＯ、Ｎ又は／及びＳなどの１個以上のヘテロ原子を含有し、しかも少なくとも１個の酸官能基を有する鎖であり、
・ Ｆは、エステル、チオエステル、アミド、カーボネート、カルバメート、エーテル、チオエーテル又はアミンであり、
・ ＡＡは、アミノ酸のアミンと基Ｒにより担持された酸との間のカップリングの生成物であるＬ型又はＤ型の疎水性アミノ酸基であり、
ｉは、グリコシド単位当たりの置換基Ｆ−Ｒ−［ＡＡ］ｎのモル分率を表し、そして０．１〜２であり、
ｎは、ＡＡにより置換されたＲ基のモル分率を表し、そして０．０５〜１であり、
ＲがＡＡにより置換されていないとき、基Ｒの酸（単数又は複数）は、好ましくはＮａ、Ｋなどのアルカリカチオンのカルボキシレートであり、
該デキストランは、中性ｐＨにおいて両親媒性である
ことを特徴とするデキストラン。
【請求項２】
基Ｆが、エステル、カーボネート、カルバメート又はエーテルであることを特徴とする、請求項１に記載のデキストラン。
【請求項３】
多糖が、式ＩＶ：
【化２】
で表されるカルボキシメチルデキストラン（ＤＭＣ）又は対応する酸であることを特徴とする、請求項１又は２に記載のデキストラン。
【請求項４】
多糖が、式Ｖ：
【化３】
で表されるデキストランモノコハク酸エステル若しくはコハク酸デキストラン（ＤＳＡ）又は対応する酸であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載のデキストラン。
【請求項５】
基Ｒが、次の基：
【化４】
又はそれらのアルカリカチオン塩から選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載のデキストラン。
【請求項６】
疎水性アミノ酸が、トリプトファン、トリプトファノール、トリプトファンアミド、２−インドールエチルアミン及びそれらのアルカリカチオン塩などのトリプトファン誘導体から選択されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載のデキストラン。
【請求項７】
トリプトファン誘導体が、式ＩＩ
【化５】
〔Ｅは、
・ 直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、
・ 直鎖又は分枝鎖Ｃ６〜Ｃ２０−アルキルアリール又は−アリールアルキル
であり得る基である〕
で表されるトリプトファンエステルから選択されることを特徴とする、請求項６に記載のデキストラン。
【請求項８】
デキストランが、式ＶＩ：
【化６】
で表されるトリプトファンのエチルエステルにより修飾されたカルボキシメチルデキストランであることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載のデキストラン。
【請求項９】
デキストランが、式ＶＩＩ：
【化７】
で表されるトリプトファンのエチルエステルにより修飾されたデキストランモノコハク酸エステル又はコハク酸デキストラン（ＤＳＡ）であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載のデキストラン。
【請求項１０】
疎水性アミノ酸が、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン及びバリン並びにそれらのアルコール、アミド又は脱カルボキシル誘導体から選択されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載のデキストラン。
【請求項１１】
フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン及びバリンの誘導体が、式ＩＩＩ
【化８】
〔Ｅは、前記に定義されたとおりである〕
で表されるアミノ酸のエステルから選択されることを特徴とする、請求項１０に記載のデキストラン。
【請求項１２】
デキストランの重合度が１０〜１０，０００であることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のデキストラン。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載のデキストラン及び少なくとも１種の有効成分を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１】
官能基化デキストランであって、それが次の一般式：
【化１】
に相当し、
・ Ｒは、１から１８個の炭素原子を含有する鎖であって、随意に分枝鎖及び／又は不飽和であり、並びにＯ、Ｎ又は／及びＳなどの１個以上のヘテロ原子を含有し、しかも少なくとも１個の酸官能基を有する鎖であり、
・ Ｆは、エステル、チオエステル、アミド、カーボネート、カルバメート、エーテル、チオエーテル又はアミンであり、
・ ＡＡは、アミノ酸のアミンと基Ｒにより担持された酸との間のカップリングの生成物であるＬ型又はＤ型の疎水性アミノ酸基であり、
ｉは、グリコシド単位当たりの置換基Ｆ−Ｒ−［ＡＡ］ｎのモル分率を表し、そして０．１〜２であり、
ｎは、ＡＡにより置換されたＲ基のモル分率を表し、そして０．０５〜１であり、
ＲがＡＡにより置換されていないとき、基Ｒの酸（単数又は複数）は、好ましくはＮａ、Ｋなどのアルカリカチオンのカルボキシレートであり、
該デキストランは、中性ｐＨにおいて両親媒性である
ことを特徴とするデキストラン。
【請求項２】
基Ｆが、エステル、カーボネート、カルバメート又はエーテルであることを特徴とする、請求項１に記載のデキストラン。
【請求項３】
多糖が、式ＩＶ：
【化２】
で表されるカルボキシメチルデキストラン（ＤＭＣ）又は対応する酸であることを特徴とする、請求項１又は２に記載のデキストラン。
【請求項４】
多糖が、式Ｖ：
【化３】
で表されるデキストランモノコハク酸エステル若しくはコハク酸デキストラン（ＤＳＡ）又は対応する酸であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載のデキストラン。
【請求項５】
基Ｒが、次の基：
【化４】
又はそれらのアルカリカチオン塩から選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載のデキストラン。
【請求項６】
疎水性アミノ酸が、トリプトファン、トリプトファノール、トリプトファンアミド、２−インドールエチルアミン及びそれらのアルカリカチオン塩などのトリプトファン誘導体から選択されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載のデキストラン。
【請求項７】
トリプトファン誘導体が、式ＩＩ
【化５】
〔Ｅは、
・ 直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、
・ 直鎖又は分枝鎖Ｃ６〜Ｃ２０−アルキルアリール又は−アリールアルキル
であり得る基である〕
で表されるトリプトファンエステルから選択されることを特徴とする、請求項６に記載のデキストラン。
【請求項８】
デキストランが、式ＶＩ：
【化６】
で表されるトリプトファンのエチルエステルにより修飾されたカルボキシメチルデキストランであることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載のデキストラン。
【請求項９】
デキストランが、式ＶＩＩ：
【化７】
で表されるトリプトファンのエチルエステルにより修飾されたデキストランモノコハク酸エステル又はコハク酸デキストラン（ＤＳＡ）であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載のデキストラン。
【請求項１０】
疎水性アミノ酸が、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン及びバリン並びにそれらのアルコール、アミド又は脱カルボキシル誘導体から選択されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載のデキストラン。
【請求項１１】
フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン及びバリンの誘導体が、式ＩＩＩ
【化８】
〔Ｅは、前記に定義されたとおりである〕
で表されるアミノ酸のエステルから選択されることを特徴とする、請求項１０に記載のデキストラン。
【請求項１２】
デキストランの重合度が１０〜１０，０００であることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のデキストラン。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載のデキストラン及び少なくとも１種の有効成分を含むことを特徴とする医薬組成物。
【公表番号】特表２０１０−５０５００８（Ｐ２０１０−５０５００８Ａ）
【公表日】平成２２年２月１８日（２０１０．２．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２８８０９（Ｐ２００９−５２８８０９）
【出願日】平成１９年９月２６日（２００７．９．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００７／００２８０７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３８１１１
【国際公開日】平成２０年４月３日（２００８．４．３）
【出願人】（５０８０９００８８）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年２月１８日（２０１０．２．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年９月２６日（２００７．９．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００７／００２８０７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３８１１１
【国際公開日】平成２０年４月３日（２００８．４．３）
【出願人】（５０８０９００８８）
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]