粒子サイズ制御結晶化による鏡像異性体混合物からの鏡像異性体成分の単離方法
本発明は、粒子サイズ制御結晶化による鏡像異性体の混合物からの鏡像異性体成分の単離方法であって、（ａ）いかなる追加的な添加剤または試剤の不存在下に、溶媒中で鏡像異性体（Ｒ）と（Ｓ）の混合物の溶液を形成する工程；（ｂ）工程（ａ）の溶液に鏡像異性体（Ｒ）の種結晶および鏡像異性体（Ｓ）の種結晶を同時にまたは連続して接種する工程（ここで、鏡像異性体（Ｒ）の種結晶は、鏡像異性体（Ｓ）の種結晶とはサイズおよび／または量が異なっていて、鏡像異性体（Ｒ）が濃縮された混合物よりなる結晶を鏡像異性体（Ｓ）が濃縮された混合物よりなる結晶から分離することを可能にする）；（ｃ）鏡像異性体（Ｒ）と鏡像異性体（Ｓ）の同時結晶化を誘導する工程；そして（ｄ）結晶のサイズ分離により、好ましくは篩い分け、融解または沈降により、特に篩い分けにより、鏡像異性体（Ｓ）が濃縮された混合物よりなる結晶から鏡像異性体（Ｒ）が濃縮された混合物よりなる結晶を単離する工程；を含む方法を開示している。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粒子サイズ制御結晶化による鏡像異性体混合物からの鏡像異性体成分の単離方法に関する。
【０００２】
従来技術
鏡像異性体は、一般に、同一の化学的特性および物理的特性、例えば融点および沸点または分離のために典型的に使用される他のそのような特性を有しているので、鏡像異性体の混合物からの鏡像異性体の単離は、概して困難である。また、それらは、優先結晶化（随伴による分割とも称される）により分離される純粋な鏡像異性体結晶の混合物からなる集塊としてよりもむしろラセミ結晶として結晶化する傾向がある。したがって、鏡像異性体を得るための現在一般的な方法は、個々の鏡像異性体を混合物から単離することによるのではなく、むしろ鏡像異性体の不斉合成によるものである。このような合成の効率は、鏡像異性体の化学構造に強く依存し、選択性のなさに悩まされる可能性がある。
【０００３】
現在使用されている鏡像異性体の単離手法は、種々の態様のクロマトグラフィー、例えば、擬似移動床クロマトグラフィー（ＳＭＢ）等である。しかしながら、クロマトグラフィーをベースとする方法は、これまでのところ、鏡像異性体を単離しえないか、および／または商業的な量で経済的にいくつかの鏡像異性体を単離することができない。
【０００４】
優先結晶化、共結晶化およびエマルション−結晶化を含む種々の結晶化方法が、鏡像異性体を混合物から単離するために提案されている。関連のある従来技術文献は以下のとおりである：
【０００５】
ＤＥ２１３５７１７には、冷却剤中での結晶化による芳香族炭化水素と不純物から選択される液体混合物の成分の精製方法および結晶化装置が記載されている。本方法は、鏡像異性体の分離に関わるものではなく、乳化物の製造を含むものである。
【０００６】
ＧＢ７９６３４３には、分別結晶化による硫酸の精製方法が開示されている。本方法は、鏡像異性体の分離に関わるものではなく、分散体／乳化物の製造を含むものである。
【０００７】
ＧＢ８６５３１１は、ラセミアミノ酸、すなわち、Ｄ−およびＬ−グルタミン酸の連続分割方法に関するものである。最初に、一方の鏡像異性体が、母液から結晶化され、分離される。次いで、他方の異性体が、溶液から結晶化され、取り出される。
【０００８】
ＧＢ１４５５７１０は、選択的接種および結晶化による、光学活性異性体の分割に関するものである。この場合も、最初に、一方の鏡像異性体が、母液から結晶化され、分離される。次いで、他方の異性体が、溶液から結晶化され、取り出される。
【０００９】
ＥＰ０５４８０２８には、三相系を用いる結晶化による、集合体混合物からの有機化合物の精製が記載されている。本方法は、分散体／乳化物の製造を含むものである。
【００１０】
ＥＰ０８３８４４８には、少なくとも１種の分割剤を用いる、鏡像異性体の混合物の分離方法が開示されている。本方法は、少なくとも１種の分割剤の存在を必要とする。
【００１１】
ＷＯ９６／０６０８０は、二環ラクタムの鏡像異性体の分離方法に関する。最初に、一方の鏡像異性体が、母液から結晶化され、分離される。次いで、他方の異性体が、溶液から結晶化され、取り出される。
【００１２】
ＷＯ９７／３２６４４は、集合体混合物からの所望物質の分離方法に関するものであり、その方法では、三相分散系が形成される。本方法は、分散体／乳化物の製造を含むものである。
【００１３】
ＷＯ９９／１２６２３には、乳化物中の集合体混合物から所望物質を分離する分離方法が記載されている。この乳化物は、さらに、１種以上の表面活性剤、例えば可溶化剤、界面活性剤および／または分散剤を含む。本方法は、分散体／乳化物の製造を含むものである。
【００１４】
ＷＯ００／５３２８３には、特定のキラルなまたはキラルではない共結晶化剤を用いる、共結晶化による鏡像異性体の混合物からの鏡像異性体成分の単離方法が開示されている。本方法は、共結晶化剤の存在を必要とし、鏡像異性体が集塊として結晶化することを必要とする。
【００１５】
ＷＯ００／５４８６５は、乳化物を再使用（回収）しながらの、エマルション結晶化による物質の精製方法に関するものである。本方法は、鏡像異性体の分離に関わるものではなく、分散体／乳化物の製造を含むものである。
【００１６】
ＷＯ０４／０８９９１７は、対応するラセミ混合物からのジヒドロ−１，３，５−トリアジン由来アミンの分割方法に関する。本方法は、超臨界相でのキラルＨＰＬＣおよびキラル試薬、例えばキラル酸を使用する。
【００１７】
本出願中のいずれの参照文献についての引用も、その参照文献が本出願の従来技術であることを自認するものではない。
【００１８】
発明の説明
本発明は、分散体もしくは乳化物の製造を含まず、ならびに／または分割剤、表面活性剤（界面活性剤）および／もしくは共結晶化剤の存在を必要としない、鏡像異性体混合物、好ましくはラセミ化合物から鏡像異性体成分を単離する新規な方法を提供する目的を有する。
【００１９】
本発明の目的は、驚くことに、一つの態様において、粒子サイズ制御結晶化による鏡像異性体の混合物からの鏡像異性体成分の単離方法であって、
（ａ）いかなる追加的な添加剤または試剤の不存在下に、溶媒中で鏡像異性体（Ｒ）と（Ｓ）の混合物の溶液を形成する工程；
（ｂ）工程（ａ）の溶液に鏡像異性体（Ｒ）の種結晶および鏡像異性体（Ｓ）の種結晶を同時にまたは連続して接種する工程（ここで、鏡像異性体（Ｒ）の種結晶は、鏡像異性体（Ｓ）の種結晶とはサイズおよび／または量が異なっていて、鏡像異性体（Ｒ）が濃縮された混合物よりなる結晶を鏡像異性体（Ｓ）が濃縮された混合物よりなる結晶から分離することを可能にする）；
（ｃ）鏡像異性体（Ｒ）と鏡像異性体（Ｓ）の同時結晶化を誘導する工程；そして
（ｄ）結晶のサイズ分離により、好ましくは篩い分け、融解または沈降により、特に篩い分けにより、鏡像異性体（Ｓ）が濃縮された混合物よりなる結晶から鏡像異性体（Ｒ）が濃縮された混合物よりなる結晶を単離する工程；
を含む方法を提供することにより解決された。
【００２０】
本発明の意味における用語「粒子サイズ制御結晶化」および「結晶のサイズ分離により、鏡像異性体（Ｓ）が濃縮された混合物よりなる結晶から鏡像異性体（Ｒ）が濃縮された混合物よりなる結晶を単離すること」は、最終的に分離される鏡像異性体結晶の粒子サイズを同時に制御することを伴う、鏡像異性体の結晶化をベースとする分離をいう。この目標を達成するために、鏡像異性体（Ｒ）の（種）結晶は、鏡像異性体（Ｓ）の（種）結晶とサイズにおいて異なることが必要であり、これにより、単純なサイズ分離方法、例えば、濃縮された一方の鏡像異性体の混合物の細かい結晶を通過させ、濃縮された他方の鏡像異性体の混合物のより大きな結晶を抑止する、定められた孔径を持つ篩を用いた篩い分けによる分離が可能となる。それぞれの種結晶の粒径を選択することにより、両方の鏡像異性体間の必要で十分なサイズの違いを調節することができる。
【００２１】
本発明の意味における用語「溶媒」は、純溶媒または溶媒混合物、例えば、水、有機溶媒、脂肪族もしくは芳香族炭化水素、アルコール、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノール、エステル、ケトン、アセトン、またはメチルエチルケトンあるいはこれらの混合物をいう。好ましい溶媒は、エタノールである。溶媒の選択は、この溶媒中での分離すべき鏡像異性体の相対的な溶解度に依存する。
【００２２】
本発明の意味における、「溶媒」に関連する用語「いかなる追加的な添加剤または試剤の不存在下に」は、分離すべき鏡像異性体ではない１種以上の追加の物質を含まない、本明細書中で定義されている溶媒または溶媒混合物をいう。このような含有されない追加の物質は、例えば、ＷＯ９９／１２６２３およびＷＯ９７／３２６４４に開示されている溶媒添加物、可溶化剤、界面活性剤および分散剤ならびにＥＰ０８３８４４８に開示されている分割剤である。
【００２３】
鏡像異性体（Ｒ）と鏡像異性体（Ｓ）の（同時）結晶化の誘導は、この技術分野で公知の標準的な手法、例えば、過剰量の鏡像異性体（Ｒ）と鏡像異性体（Ｓ）が超音波を用いてまたは加温温度を使用して溶解している、過飽和により達成することができる。あるいは、過飽和は、両方の鏡像異性体を含有する溶液を冷却することにより達成される。過飽和溶液は、鏡像異性体（Ｒ）の種結晶および鏡像異性体（Ｓ）の種結晶で、同時にまたは連続的に接種され、ここで、鏡像異性体（Ｒ）の種結晶は、鏡像異性体（Ｓ）の種結晶とはサイズおよび／または量が異なっている。以下の結晶化工程による制御された冷却条件を使用すると、主に種結晶の結晶成長が可能となり、自発的な核生成は避けられる。結晶化プロセスの最終温度に到達すると、懸濁液は、簡単に、フィルター上でろ過される（「ヌッチェ」または遠心分離機）。単離された結晶は、乾燥され、最終的には、一方の鏡像異性体が濃縮された混合物よりなる細かい結晶を他方の鏡像異性体が濃縮された混合物よりなるより大きい結晶から分離するために篩い分けられる。
【００２４】
他の態様において、本発明の目的は、驚くことに、さらに、
（ｅ）いかなる追加的な添加剤または試剤の不存在下に、鏡像異性体（Ｒ）が濃縮された混合物よりなる単離された結晶を溶媒に溶解し、またそれとは別に、いかなる追加的な添加剤または試剤の不存在下に、鏡像異性体（Ｓ）が濃縮された混合物よりなる単離された結晶を溶媒に溶解する工程；
（ｆ）鏡像異性体（Ｒ）が濃縮された溶液に鏡像異性体（Ｒ）の種結晶を接種し、またそれとは別に、鏡像異性体（Ｓ）が濃縮された溶液に鏡像異性体（Ｓ）の種結晶を接種する工程；
（ｇ）鏡像異性体（Ｒ）の結晶化を誘導し、またそれとは別に、鏡像異性体（Ｓ）の結晶化を誘導する工程；
（ｈ）鏡像異性体（Ｒ）がさらに濃縮された混合物よりなる結晶を単離し、またそれとは別に、鏡像異性体（Ｓ）がさらに濃縮された混合物よりなる結晶を単離する工程；
を含む上記の方法を提供することにより解決された。
【００２５】
好ましい実施態様において、鏡像異性体（Ｒ）と（Ｓ）の混合物が、鏡像異性体（Ｒ）と（Ｓ）のラセミ化合物であり、好ましくは集塊を形成するものである、本明細書に開示された方法が提供される。
【００２６】
他の好ましい実施態様において、工程（ｄ）および／または工程（ｈ）後に残る「母液」溶液が、工程（ａ）における溶液としてリサイクルされるか、および／または工程（ａ）における溶液が、工程（ｂ）の前に補充され、そして全体のプロセスが繰り返される、本明細書に開示された方法および好ましい実施態様が提供される。このリサイクルは、収率の有意な改善をもたらす。
【００２７】
さらに好ましい実施態様において、工程（ａ）および／または工程（ｅ）における溶媒が、水、有機溶媒、脂肪族もしくは芳香族炭化水素、アルコール、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノール、エステル、ケトン、アセトンまたはメチルエチルケトンあるいはこれらの混合物からなる群から選択されるものである、本明細書に開示された方法および好ましい実施態様が提供される。好ましいものは、エタノールである。
【００２８】
さらに他の好ましい実施態様において、鏡像異性体（Ｒ）と（Ｓ）の混合物が、（（Ｒ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン（１）と（（Ｓ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン（２）の混合物、好ましくは（（Ｒ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン（１）と（（Ｓ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン（２）のラセミ化合物である、本明細書に開示された方法および好ましい実施態様が提供される。
【００２９】
【化１】
【００３０】
また他の好ましい実施態様において、（（Ｒ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミンおよび（（Ｓ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミンが塩酸塩として存在する、本明細書に開示された方法および好ましい実施態様が提供される。
【００３１】
上記の２種の鏡像異性体は、下記のそれらの異なるメソ体と共存する。これらのメソ体は、本発明の範囲に含まれるものである。
【００３２】
【化２】
【００３３】
他の態様において、本発明の目的は、驚くことに、本明細書に開示された方法および好ましい実施態様により得られる（（Ｒ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン塩酸塩を提供することにより解決された。
【００３４】
トリアジン誘導体化合物は、ＡｕｔｏＮｏｍ２０００ソフトウエア（ＩＳＩＳ（商標）／Ｄｒａｗ２．５；ＭＤＬ）を用いて命名した。
【００３５】
また他の好ましい実施態様において、鏡像異性体（Ｒ）と（Ｓ）の混合物が、（Ｒ，Ｒ）−ヒドロベンゾイン（３）と通称される（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジフェニル−エタン−１，２−ジオールと（Ｓ，Ｓ）−ヒドロベンゾイン（４）と通称される（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジフェニル−エタン−１，２−ジオールの混合物、好ましくは（３）と（４）のラセミ化合物である、本明細書に開示された方法および好ましい実施態様が提供される。
【００３６】
【化３】
【００３７】
他の態様において、本発明の目的は、驚くことに、本明細書に開示された方法および好ましい実施態様により別々に得られる（Ｒ，Ｒ）−ヒドロベンゾインおよび／または（Ｓ，Ｓ）−ヒドロベンゾインを提供することにより解決された。
【００３８】
すべての引用された参照文献の内容は、本明細書にその全体が参照により組み入れられる。以下の実施例を用いて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はそれらに限定されるものではない。
【００３９】
実施例
【００４０】
実施例１：（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン塩酸塩の鏡像異性体の単離
第一工程−粒子サイズ制御結晶化：
（（Ｒ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン塩酸塩／（（Ｓ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン塩酸塩ラセミ化合物１．１kgを、エタノール５．５kgに溶解し、得られた溶液を金属プロペラ（角度〜４５°，１５０rpm）で注意深く撹拌し、接種のために５５℃まで冷却した。（（Ｒ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン塩酸塩結晶（篩サイズ＞３００μm）７０ｇを加え、次いで、等温で３０分間撹拌し、その後、（（Ｓ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン塩酸塩結晶（篩サイズ＜５９μm）１５ｇを接種し、さらに５５℃で３０分間撹拌した。
【００４１】
混合物を、最終的に、ゆっくりのプログラムされた勾配で、注意深く冷却した：
４５℃まで−０．０７Ｋ／分、５０℃まで迅速に加熱、そして５０℃で３０分撹拌
３０℃まで−０．０７Ｋ／分、３５℃まで迅速に加熱、そして３５℃で３０分撹拌
１０℃まで−０．０７Ｋ／分、１５℃まで迅速に加熱、そして１５℃で３０分撹拌
−１５℃まで−０．０７Ｋ／分
【００４２】
−１５℃の最終温度に到達したらできるだけ早く、完成した懸濁液を吸引フィルター上でろ過し、得られたフィルターケーキを冷（５〜７℃）エタノール５５０ｇで洗浄し、最後に、デシケーター中、室温で真空下に（〜２００mbar）２日間乾燥した。
【００４３】
乾燥結晶１０１１．６ｇを単離し、これは９２％の収率に相当した（種結晶は考慮せず）。
乾燥結晶は、続いて、篩い分けした（表１）。
【００４４】
【表１】
【００４５】
第二工程−（（Ｒ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン塩酸塩が濃縮された画分の熱力学的に制御された結晶化：
画分０７ＥＷ０７５．３および０７ＥＷ０７５．４（表１）を混合して、以下の組成（（（Ｒ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン塩酸塩 ８５．２％、（（Ｓ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン塩酸塩 １４．８％）を持つ結晶３１２．４ｇを得た。これらの結晶を、撹拌下に（２００rpm）、５５℃でエタノール３７５５ｇに溶解した。得られた溶液を、４８℃まで冷却し、（（Ｒ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン塩酸塩結晶１３．７ｇで接種した。
【００４６】
混合物を、まず、４６℃で１時間撹拌し、次いで、−０．２Ｋ／分の制御された勾配で、０℃まで冷却した。得られた懸濁液を、吸引フィルター上で、０℃で直接ろ過し、ケーキを冷エタノール（５〜７℃）１５０ｇで洗浄し、最後に、デシケーター中、室温で真空下に乾燥した。
【００４７】
これにより、ｅｅ＝９３．８％の（（Ｒ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン塩酸塩結晶（組成：（（Ｒ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン塩酸塩 ９６．６％、（（Ｓ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン塩酸塩 ３．１％）２０６．４ｇが得られた。
【００４８】
第二工程の収率は、６６．１％であった（種結晶は考慮せず）。
【００４９】
プロセス収率を増大させるために、同じ方法を、（（Ｓ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン塩酸塩が濃縮された画分について同様のやり方で行った。
【００５０】
実施例２：ヒドロキシベンゾインの鏡像異性体の単離
第一工程−粒子サイズ制御結晶化：
（Ｒ，Ｒ）−ヒドロベンゾイン／（Ｓ，Ｓ）−ヒドロベンゾインラセミ化合物２０ｇを、エタノール８０ｇに溶解し、得られた溶液をテフロンプロペラ（角度〜４５°，１８０rpm）で注意深く撹拌し、接種のために３４．４℃まで冷却した。（Ｓ，Ｓ）−ヒドロベンゾイン結晶（篩サイズ＞５００μm）１ｇを加え、次いで、混合物を等温で１時間撹拌し、その後、（Ｒ，Ｒ）−ヒドロベンゾイン結晶（篩サイズ＜５９μm）０．２ｇを接種し、さらに３４℃で１時間撹拌した。
【００５１】
混合物を、最終的に、ゆっくりのプログラムされた勾配で、注意深く冷却した：
２５．５℃まで−０．０５Ｋ／分、２７．４℃まで迅速に加熱、そして２７．４℃で３０分撹拌
１５．３℃まで−０．０５Ｋ／分、１７．７℃まで迅速に加熱、そして１７．７℃で３０分撹拌
５．７℃まで−０．０５Ｋ／分、７．８℃まで迅速に加熱、そして７．８℃で３０分撹拌
−１３．６℃まで−０．０５Ｋ／分
【００５２】
−１３．６℃の最終温度に到達したらできるだけ早く、完成した懸濁液を吸引フィルター上でろ過し、得られたフィルターケーキを冷（−１２℃）エタノール５ｇで洗浄し、最後に、デシケーター中、室温で真空下に（〜２００mbar）２４時間乾燥した。
【００５３】
乾燥結晶１６．９ｇを単離し、これは８４．５％の収率に相当した（種結晶は考慮せず）。
乾燥結晶は、続いて、篩い分けした（表２）。
【００５４】
【表２】
【００５５】
第二工程−（Ｓ，Ｓ）−ヒドロベンゾインが濃縮された画分の熱力学的に制御された結晶化：
以下の組成（（Ｓ，Ｓ）−ヒドロベンゾイン ９１．２％、（Ｒ，Ｒ）−ヒドロベンゾイン ８．８％）を持つ結晶６．６ｇからなる画分０９ＥＷ０４７．１（表２）を、撹拌下に（２２０rpm）、６３℃でエタノール２６．４ｇに溶解した。得られた溶液を、５２℃まで冷却し、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロベンゾイン結晶０．０５ｇで接種した。混合物を、まず、５２℃で１時間撹拌し、次いで、−０．２Ｋ／分の制御された勾配で、０℃まで冷却した。得られた懸濁液を、吸引フィルター上で、０℃で直接ろ過し、ケーキを冷エタノール（０℃）５ｇで洗浄し、最後に、デシケーター中、室温で真空下に２０時間乾燥した。これにより、ｅｅ＝９９．８％の（Ｓ，Ｓ）−ヒドロベンゾイン結晶（組成：（Ｓ，Ｓ）−ヒドロベンゾイン ９９．９％、（Ｒ，Ｒ）−ヒドロベンゾイン ０．１％）４．７ｇが得られ、二工程プロセスを通して（Ｓ，Ｓ）−ヒドロベンゾインについて４７％の全収率に相当した（種結晶は考慮せず）。種結晶を考慮すると、本方法は、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロベンゾイン（ｅｅ＝９９．８％）について、４２．５％の全収率を与えた。
【００５６】
第三工程−（Ｒ，Ｒ）−ヒドロベンゾインが濃縮された画分の熱力学的に制御された結晶化：
画分０９ＥＷ０４７．３、０９ＥＷ０４７．４および０９ＥＷ０４７．５（表２）を混合して、以下の組成（（Ｓ，Ｓ）−ヒドロベンゾイン １８．４％、（Ｒ，Ｒ）−ヒドロベンゾイン ８１．６％）を持つ結晶４．６５ｇを得た。これらの結晶を、撹拌下に（２２０rpm）、６４℃でエタノール１８．６ｇに溶解した。得られた溶液を、５４．５℃まで冷却し、（Ｒ，Ｒ）−ヒドロベンゾイン結晶０．０５ｇで接種した。混合物を、まず、５４℃で１時間撹拌し、次いで、−０．２Ｋ／分の制御された勾配で、−１℃まで冷却した。得られた懸濁液を、吸引フィルター上で、−１℃で直接ろ過し、ケーキを冷エタノール（０℃）５ｇで洗浄し、最後に、デシケーター中、室温で真空下に２０時間乾燥した。
【００５７】
これにより、ｅｅ＝９７．４％の（Ｒ，Ｒ）−ヒドロベンゾイン結晶（組成：（Ｓ，Ｓ）−ヒドロベンゾイン １．３％、（Ｒ，Ｒ）−ヒドロベンゾイン ９８．７％）３．０ｇが得られ、二工程プロセスを通して（Ｒ，Ｒ）−ヒドロベンゾインについて３０％の全収率に相当した（種結晶は考慮せず）。種結晶を考慮すると、本方法は、（Ｒ，Ｒ）−ヒドロベンゾイン（ｅｅ＝９７．４％）について、２９．３％の全収率を与えた。
【００５８】
備考：損失を減らし、結果としてプロセス収率を増大させるために、すべての三工程の母液および第一工程のラセミの篩い分け画分０９ＥＷ０４７．２ほとんどをリサイクルし、新たな粒子サイズ制御結晶化サイクルにおいて、新鮮なラセミ化合物と一緒に再使用した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粒子サイズ制御結晶化による鏡像異性体混合物からの鏡像異性体成分の単離方法に関する。
【０００２】
従来技術
鏡像異性体は、一般に、同一の化学的特性および物理的特性、例えば融点および沸点または分離のために典型的に使用される他のそのような特性を有しているので、鏡像異性体の混合物からの鏡像異性体の単離は、概して困難である。また、それらは、優先結晶化（随伴による分割とも称される）により分離される純粋な鏡像異性体結晶の混合物からなる集塊としてよりもむしろラセミ結晶として結晶化する傾向がある。したがって、鏡像異性体を得るための現在一般的な方法は、個々の鏡像異性体を混合物から単離することによるのではなく、むしろ鏡像異性体の不斉合成によるものである。このような合成の効率は、鏡像異性体の化学構造に強く依存し、選択性のなさに悩まされる可能性がある。
【０００３】
現在使用されている鏡像異性体の単離手法は、種々の態様のクロマトグラフィー、例えば、擬似移動床クロマトグラフィー（ＳＭＢ）等である。しかしながら、クロマトグラフィーをベースとする方法は、これまでのところ、鏡像異性体を単離しえないか、および／または商業的な量で経済的にいくつかの鏡像異性体を単離することができない。
【０００４】
優先結晶化、共結晶化およびエマルション−結晶化を含む種々の結晶化方法が、鏡像異性体を混合物から単離するために提案されている。関連のある従来技術文献は以下のとおりである：
【０００５】
ＤＥ２１３５７１７には、冷却剤中での結晶化による芳香族炭化水素と不純物から選択される液体混合物の成分の精製方法および結晶化装置が記載されている。本方法は、鏡像異性体の分離に関わるものではなく、乳化物の製造を含むものである。
【０００６】
ＧＢ７９６３４３には、分別結晶化による硫酸の精製方法が開示されている。本方法は、鏡像異性体の分離に関わるものではなく、分散体／乳化物の製造を含むものである。
【０００７】
ＧＢ８６５３１１は、ラセミアミノ酸、すなわち、Ｄ−およびＬ−グルタミン酸の連続分割方法に関するものである。最初に、一方の鏡像異性体が、母液から結晶化され、分離される。次いで、他方の異性体が、溶液から結晶化され、取り出される。
【０００８】
ＧＢ１４５５７１０は、選択的接種および結晶化による、光学活性異性体の分割に関するものである。この場合も、最初に、一方の鏡像異性体が、母液から結晶化され、分離される。次いで、他方の異性体が、溶液から結晶化され、取り出される。
【０００９】
ＥＰ０５４８０２８には、三相系を用いる結晶化による、集合体混合物からの有機化合物の精製が記載されている。本方法は、分散体／乳化物の製造を含むものである。
【００１０】
ＥＰ０８３８４４８には、少なくとも１種の分割剤を用いる、鏡像異性体の混合物の分離方法が開示されている。本方法は、少なくとも１種の分割剤の存在を必要とする。
【００１１】
ＷＯ９６／０６０８０は、二環ラクタムの鏡像異性体の分離方法に関する。最初に、一方の鏡像異性体が、母液から結晶化され、分離される。次いで、他方の異性体が、溶液から結晶化され、取り出される。
【００１２】
ＷＯ９７／３２６４４は、集合体混合物からの所望物質の分離方法に関するものであり、その方法では、三相分散系が形成される。本方法は、分散体／乳化物の製造を含むものである。
【００１３】
ＷＯ９９／１２６２３には、乳化物中の集合体混合物から所望物質を分離する分離方法が記載されている。この乳化物は、さらに、１種以上の表面活性剤、例えば可溶化剤、界面活性剤および／または分散剤を含む。本方法は、分散体／乳化物の製造を含むものである。
【００１４】
ＷＯ００／５３２８３には、特定のキラルなまたはキラルではない共結晶化剤を用いる、共結晶化による鏡像異性体の混合物からの鏡像異性体成分の単離方法が開示されている。本方法は、共結晶化剤の存在を必要とし、鏡像異性体が集塊として結晶化することを必要とする。
【００１５】
ＷＯ００／５４８６５は、乳化物を再使用（回収）しながらの、エマルション結晶化による物質の精製方法に関するものである。本方法は、鏡像異性体の分離に関わるものではなく、分散体／乳化物の製造を含むものである。
【００１６】
ＷＯ０４／０８９９１７は、対応するラセミ混合物からのジヒドロ−１，３，５−トリアジン由来アミンの分割方法に関する。本方法は、超臨界相でのキラルＨＰＬＣおよびキラル試薬、例えばキラル酸を使用する。
【００１７】
本出願中のいずれの参照文献についての引用も、その参照文献が本出願の従来技術であることを自認するものではない。
【００１８】
発明の説明
本発明は、分散体もしくは乳化物の製造を含まず、ならびに／または分割剤、表面活性剤（界面活性剤）および／もしくは共結晶化剤の存在を必要としない、鏡像異性体混合物、好ましくはラセミ化合物から鏡像異性体成分を単離する新規な方法を提供する目的を有する。
【００１９】
本発明の目的は、驚くことに、一つの態様において、粒子サイズ制御結晶化による鏡像異性体の混合物からの鏡像異性体成分の単離方法であって、
（ａ）いかなる追加的な添加剤または試剤の不存在下に、溶媒中で鏡像異性体（Ｒ）と（Ｓ）の混合物の溶液を形成する工程；
（ｂ）工程（ａ）の溶液に鏡像異性体（Ｒ）の種結晶および鏡像異性体（Ｓ）の種結晶を同時にまたは連続して接種する工程（ここで、鏡像異性体（Ｒ）の種結晶は、鏡像異性体（Ｓ）の種結晶とはサイズおよび／または量が異なっていて、鏡像異性体（Ｒ）が濃縮された混合物よりなる結晶を鏡像異性体（Ｓ）が濃縮された混合物よりなる結晶から分離することを可能にする）；
（ｃ）鏡像異性体（Ｒ）と鏡像異性体（Ｓ）の同時結晶化を誘導する工程；そして
（ｄ）結晶のサイズ分離により、好ましくは篩い分け、融解または沈降により、特に篩い分けにより、鏡像異性体（Ｓ）が濃縮された混合物よりなる結晶から鏡像異性体（Ｒ）が濃縮された混合物よりなる結晶を単離する工程；
を含む方法を提供することにより解決された。
【００２０】
本発明の意味における用語「粒子サイズ制御結晶化」および「結晶のサイズ分離により、鏡像異性体（Ｓ）が濃縮された混合物よりなる結晶から鏡像異性体（Ｒ）が濃縮された混合物よりなる結晶を単離すること」は、最終的に分離される鏡像異性体結晶の粒子サイズを同時に制御することを伴う、鏡像異性体の結晶化をベースとする分離をいう。この目標を達成するために、鏡像異性体（Ｒ）の（種）結晶は、鏡像異性体（Ｓ）の（種）結晶とサイズにおいて異なることが必要であり、これにより、単純なサイズ分離方法、例えば、濃縮された一方の鏡像異性体の混合物の細かい結晶を通過させ、濃縮された他方の鏡像異性体の混合物のより大きな結晶を抑止する、定められた孔径を持つ篩を用いた篩い分けによる分離が可能となる。それぞれの種結晶の粒径を選択することにより、両方の鏡像異性体間の必要で十分なサイズの違いを調節することができる。
【００２１】
本発明の意味における用語「溶媒」は、純溶媒または溶媒混合物、例えば、水、有機溶媒、脂肪族もしくは芳香族炭化水素、アルコール、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノール、エステル、ケトン、アセトン、またはメチルエチルケトンあるいはこれらの混合物をいう。好ましい溶媒は、エタノールである。溶媒の選択は、この溶媒中での分離すべき鏡像異性体の相対的な溶解度に依存する。
【００２２】
本発明の意味における、「溶媒」に関連する用語「いかなる追加的な添加剤または試剤の不存在下に」は、分離すべき鏡像異性体ではない１種以上の追加の物質を含まない、本明細書中で定義されている溶媒または溶媒混合物をいう。このような含有されない追加の物質は、例えば、ＷＯ９９／１２６２３およびＷＯ９７／３２６４４に開示されている溶媒添加物、可溶化剤、界面活性剤および分散剤ならびにＥＰ０８３８４４８に開示されている分割剤である。
【００２３】
鏡像異性体（Ｒ）と鏡像異性体（Ｓ）の（同時）結晶化の誘導は、この技術分野で公知の標準的な手法、例えば、過剰量の鏡像異性体（Ｒ）と鏡像異性体（Ｓ）が超音波を用いてまたは加温温度を使用して溶解している、過飽和により達成することができる。あるいは、過飽和は、両方の鏡像異性体を含有する溶液を冷却することにより達成される。過飽和溶液は、鏡像異性体（Ｒ）の種結晶および鏡像異性体（Ｓ）の種結晶で、同時にまたは連続的に接種され、ここで、鏡像異性体（Ｒ）の種結晶は、鏡像異性体（Ｓ）の種結晶とはサイズおよび／または量が異なっている。以下の結晶化工程による制御された冷却条件を使用すると、主に種結晶の結晶成長が可能となり、自発的な核生成は避けられる。結晶化プロセスの最終温度に到達すると、懸濁液は、簡単に、フィルター上でろ過される（「ヌッチェ」または遠心分離機）。単離された結晶は、乾燥され、最終的には、一方の鏡像異性体が濃縮された混合物よりなる細かい結晶を他方の鏡像異性体が濃縮された混合物よりなるより大きい結晶から分離するために篩い分けられる。
【００２４】
他の態様において、本発明の目的は、驚くことに、さらに、
（ｅ）いかなる追加的な添加剤または試剤の不存在下に、鏡像異性体（Ｒ）が濃縮された混合物よりなる単離された結晶を溶媒に溶解し、またそれとは別に、いかなる追加的な添加剤または試剤の不存在下に、鏡像異性体（Ｓ）が濃縮された混合物よりなる単離された結晶を溶媒に溶解する工程；
（ｆ）鏡像異性体（Ｒ）が濃縮された溶液に鏡像異性体（Ｒ）の種結晶を接種し、またそれとは別に、鏡像異性体（Ｓ）が濃縮された溶液に鏡像異性体（Ｓ）の種結晶を接種する工程；
（ｇ）鏡像異性体（Ｒ）の結晶化を誘導し、またそれとは別に、鏡像異性体（Ｓ）の結晶化を誘導する工程；
（ｈ）鏡像異性体（Ｒ）がさらに濃縮された混合物よりなる結晶を単離し、またそれとは別に、鏡像異性体（Ｓ）がさらに濃縮された混合物よりなる結晶を単離する工程；
を含む上記の方法を提供することにより解決された。
【００２５】
好ましい実施態様において、鏡像異性体（Ｒ）と（Ｓ）の混合物が、鏡像異性体（Ｒ）と（Ｓ）のラセミ化合物であり、好ましくは集塊を形成するものである、本明細書に開示された方法が提供される。
【００２６】
他の好ましい実施態様において、工程（ｄ）および／または工程（ｈ）後に残る「母液」溶液が、工程（ａ）における溶液としてリサイクルされるか、および／または工程（ａ）における溶液が、工程（ｂ）の前に補充され、そして全体のプロセスが繰り返される、本明細書に開示された方法および好ましい実施態様が提供される。このリサイクルは、収率の有意な改善をもたらす。
【００２７】
さらに好ましい実施態様において、工程（ａ）および／または工程（ｅ）における溶媒が、水、有機溶媒、脂肪族もしくは芳香族炭化水素、アルコール、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノール、エステル、ケトン、アセトンまたはメチルエチルケトンあるいはこれらの混合物からなる群から選択されるものである、本明細書に開示された方法および好ましい実施態様が提供される。好ましいものは、エタノールである。
【００２８】
さらに他の好ましい実施態様において、鏡像異性体（Ｒ）と（Ｓ）の混合物が、（（Ｒ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン（１）と（（Ｓ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン（２）の混合物、好ましくは（（Ｒ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン（１）と（（Ｓ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン（２）のラセミ化合物である、本明細書に開示された方法および好ましい実施態様が提供される。
【００２９】
【化１】
【００３０】
また他の好ましい実施態様において、（（Ｒ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミンおよび（（Ｓ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミンが塩酸塩として存在する、本明細書に開示された方法および好ましい実施態様が提供される。
【００３１】
上記の２種の鏡像異性体は、下記のそれらの異なるメソ体と共存する。これらのメソ体は、本発明の範囲に含まれるものである。
【００３２】
【化２】
【００３３】
他の態様において、本発明の目的は、驚くことに、本明細書に開示された方法および好ましい実施態様により得られる（（Ｒ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン塩酸塩を提供することにより解決された。
【００３４】
トリアジン誘導体化合物は、ＡｕｔｏＮｏｍ２０００ソフトウエア（ＩＳＩＳ（商標）／Ｄｒａｗ２．５；ＭＤＬ）を用いて命名した。
【００３５】
また他の好ましい実施態様において、鏡像異性体（Ｒ）と（Ｓ）の混合物が、（Ｒ，Ｒ）−ヒドロベンゾイン（３）と通称される（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジフェニル−エタン−１，２−ジオールと（Ｓ，Ｓ）−ヒドロベンゾイン（４）と通称される（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジフェニル−エタン−１，２−ジオールの混合物、好ましくは（３）と（４）のラセミ化合物である、本明細書に開示された方法および好ましい実施態様が提供される。
【００３６】
【化３】
【００３７】
他の態様において、本発明の目的は、驚くことに、本明細書に開示された方法および好ましい実施態様により別々に得られる（Ｒ，Ｒ）−ヒドロベンゾインおよび／または（Ｓ，Ｓ）−ヒドロベンゾインを提供することにより解決された。
【００３８】
すべての引用された参照文献の内容は、本明細書にその全体が参照により組み入れられる。以下の実施例を用いて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はそれらに限定されるものではない。
【００３９】
実施例
【００４０】
実施例１：（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン塩酸塩の鏡像異性体の単離
第一工程−粒子サイズ制御結晶化：
（（Ｒ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン塩酸塩／（（Ｓ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン塩酸塩ラセミ化合物１．１kgを、エタノール５．５kgに溶解し、得られた溶液を金属プロペラ（角度〜４５°，１５０rpm）で注意深く撹拌し、接種のために５５℃まで冷却した。（（Ｒ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン塩酸塩結晶（篩サイズ＞３００μm）７０ｇを加え、次いで、等温で３０分間撹拌し、その後、（（Ｓ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン塩酸塩結晶（篩サイズ＜５９μm）１５ｇを接種し、さらに５５℃で３０分間撹拌した。
【００４１】
混合物を、最終的に、ゆっくりのプログラムされた勾配で、注意深く冷却した：
４５℃まで−０．０７Ｋ／分、５０℃まで迅速に加熱、そして５０℃で３０分撹拌
３０℃まで−０．０７Ｋ／分、３５℃まで迅速に加熱、そして３５℃で３０分撹拌
１０℃まで−０．０７Ｋ／分、１５℃まで迅速に加熱、そして１５℃で３０分撹拌
−１５℃まで−０．０７Ｋ／分
【００４２】
−１５℃の最終温度に到達したらできるだけ早く、完成した懸濁液を吸引フィルター上でろ過し、得られたフィルターケーキを冷（５〜７℃）エタノール５５０ｇで洗浄し、最後に、デシケーター中、室温で真空下に（〜２００mbar）２日間乾燥した。
【００４３】
乾燥結晶１０１１．６ｇを単離し、これは９２％の収率に相当した（種結晶は考慮せず）。
乾燥結晶は、続いて、篩い分けした（表１）。
【００４４】
【表１】
【００４５】
第二工程−（（Ｒ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン塩酸塩が濃縮された画分の熱力学的に制御された結晶化：
画分０７ＥＷ０７５．３および０７ＥＷ０７５．４（表１）を混合して、以下の組成（（（Ｒ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン塩酸塩 ８５．２％、（（Ｓ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン塩酸塩 １４．８％）を持つ結晶３１２．４ｇを得た。これらの結晶を、撹拌下に（２００rpm）、５５℃でエタノール３７５５ｇに溶解した。得られた溶液を、４８℃まで冷却し、（（Ｒ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン塩酸塩結晶１３．７ｇで接種した。
【００４６】
混合物を、まず、４６℃で１時間撹拌し、次いで、−０．２Ｋ／分の制御された勾配で、０℃まで冷却した。得られた懸濁液を、吸引フィルター上で、０℃で直接ろ過し、ケーキを冷エタノール（５〜７℃）１５０ｇで洗浄し、最後に、デシケーター中、室温で真空下に乾燥した。
【００４７】
これにより、ｅｅ＝９３．８％の（（Ｒ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン塩酸塩結晶（組成：（（Ｒ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン塩酸塩 ９６．６％、（（Ｓ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン塩酸塩 ３．１％）２０６．４ｇが得られた。
【００４８】
第二工程の収率は、６６．１％であった（種結晶は考慮せず）。
【００４９】
プロセス収率を増大させるために、同じ方法を、（（Ｓ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン塩酸塩が濃縮された画分について同様のやり方で行った。
【００５０】
実施例２：ヒドロキシベンゾインの鏡像異性体の単離
第一工程−粒子サイズ制御結晶化：
（Ｒ，Ｒ）−ヒドロベンゾイン／（Ｓ，Ｓ）−ヒドロベンゾインラセミ化合物２０ｇを、エタノール８０ｇに溶解し、得られた溶液をテフロンプロペラ（角度〜４５°，１８０rpm）で注意深く撹拌し、接種のために３４．４℃まで冷却した。（Ｓ，Ｓ）−ヒドロベンゾイン結晶（篩サイズ＞５００μm）１ｇを加え、次いで、混合物を等温で１時間撹拌し、その後、（Ｒ，Ｒ）−ヒドロベンゾイン結晶（篩サイズ＜５９μm）０．２ｇを接種し、さらに３４℃で１時間撹拌した。
【００５１】
混合物を、最終的に、ゆっくりのプログラムされた勾配で、注意深く冷却した：
２５．５℃まで−０．０５Ｋ／分、２７．４℃まで迅速に加熱、そして２７．４℃で３０分撹拌
１５．３℃まで−０．０５Ｋ／分、１７．７℃まで迅速に加熱、そして１７．７℃で３０分撹拌
５．７℃まで−０．０５Ｋ／分、７．８℃まで迅速に加熱、そして７．８℃で３０分撹拌
−１３．６℃まで−０．０５Ｋ／分
【００５２】
−１３．６℃の最終温度に到達したらできるだけ早く、完成した懸濁液を吸引フィルター上でろ過し、得られたフィルターケーキを冷（−１２℃）エタノール５ｇで洗浄し、最後に、デシケーター中、室温で真空下に（〜２００mbar）２４時間乾燥した。
【００５３】
乾燥結晶１６．９ｇを単離し、これは８４．５％の収率に相当した（種結晶は考慮せず）。
乾燥結晶は、続いて、篩い分けした（表２）。
【００５４】
【表２】
【００５５】
第二工程−（Ｓ，Ｓ）−ヒドロベンゾインが濃縮された画分の熱力学的に制御された結晶化：
以下の組成（（Ｓ，Ｓ）−ヒドロベンゾイン ９１．２％、（Ｒ，Ｒ）−ヒドロベンゾイン ８．８％）を持つ結晶６．６ｇからなる画分０９ＥＷ０４７．１（表２）を、撹拌下に（２２０rpm）、６３℃でエタノール２６．４ｇに溶解した。得られた溶液を、５２℃まで冷却し、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロベンゾイン結晶０．０５ｇで接種した。混合物を、まず、５２℃で１時間撹拌し、次いで、−０．２Ｋ／分の制御された勾配で、０℃まで冷却した。得られた懸濁液を、吸引フィルター上で、０℃で直接ろ過し、ケーキを冷エタノール（０℃）５ｇで洗浄し、最後に、デシケーター中、室温で真空下に２０時間乾燥した。これにより、ｅｅ＝９９．８％の（Ｓ，Ｓ）−ヒドロベンゾイン結晶（組成：（Ｓ，Ｓ）−ヒドロベンゾイン ９９．９％、（Ｒ，Ｒ）−ヒドロベンゾイン ０．１％）４．７ｇが得られ、二工程プロセスを通して（Ｓ，Ｓ）−ヒドロベンゾインについて４７％の全収率に相当した（種結晶は考慮せず）。種結晶を考慮すると、本方法は、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロベンゾイン（ｅｅ＝９９．８％）について、４２．５％の全収率を与えた。
【００５６】
第三工程−（Ｒ，Ｒ）−ヒドロベンゾインが濃縮された画分の熱力学的に制御された結晶化：
画分０９ＥＷ０４７．３、０９ＥＷ０４７．４および０９ＥＷ０４７．５（表２）を混合して、以下の組成（（Ｓ，Ｓ）−ヒドロベンゾイン １８．４％、（Ｒ，Ｒ）−ヒドロベンゾイン ８１．６％）を持つ結晶４．６５ｇを得た。これらの結晶を、撹拌下に（２２０rpm）、６４℃でエタノール１８．６ｇに溶解した。得られた溶液を、５４．５℃まで冷却し、（Ｒ，Ｒ）−ヒドロベンゾイン結晶０．０５ｇで接種した。混合物を、まず、５４℃で１時間撹拌し、次いで、−０．２Ｋ／分の制御された勾配で、−１℃まで冷却した。得られた懸濁液を、吸引フィルター上で、−１℃で直接ろ過し、ケーキを冷エタノール（０℃）５ｇで洗浄し、最後に、デシケーター中、室温で真空下に２０時間乾燥した。
【００５７】
これにより、ｅｅ＝９７．４％の（Ｒ，Ｒ）−ヒドロベンゾイン結晶（組成：（Ｓ，Ｓ）−ヒドロベンゾイン １．３％、（Ｒ，Ｒ）−ヒドロベンゾイン ９８．７％）３．０ｇが得られ、二工程プロセスを通して（Ｒ，Ｒ）−ヒドロベンゾインについて３０％の全収率に相当した（種結晶は考慮せず）。種結晶を考慮すると、本方法は、（Ｒ，Ｒ）−ヒドロベンゾイン（ｅｅ＝９７．４％）について、２９．３％の全収率を与えた。
【００５８】
備考：損失を減らし、結果としてプロセス収率を増大させるために、すべての三工程の母液および第一工程のラセミの篩い分け画分０９ＥＷ０４７．２ほとんどをリサイクルし、新たな粒子サイズ制御結晶化サイクルにおいて、新鮮なラセミ化合物と一緒に再使用した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粒子サイズ制御結晶化による鏡像異性体の混合物からの鏡像異性体成分の単離方法であって、
（ａ）いかなる追加的な添加剤または試剤の不存在下に、溶媒中で鏡像異性体（Ｒ）と（Ｓ）の混合物の溶液を形成する工程；
（ｂ）工程（ａ）の溶液に鏡像異性体（Ｒ）の種結晶および鏡像異性体（Ｓ）の種結晶を同時にまたは連続して接種する工程（ここで、鏡像異性体（Ｒ）の種結晶は、鏡像異性体（Ｓ）の種結晶とはサイズおよび／または量が異なっていて、鏡像異性体（Ｒ）が濃縮された混合物よりなる結晶を鏡像異性体（Ｓ）が濃縮された混合物よりなる結晶から分離することを可能にする）；
（ｃ）鏡像異性体（Ｒ）と鏡像異性体（Ｓ）の同時結晶化を誘導する工程；そして
（ｄ）結晶のサイズ分離により、好ましくは篩い分け、融解または沈降により、特に篩い分けにより、鏡像異性体（Ｓ）が濃縮された混合物よりなる結晶から鏡像異性体（Ｒ）が濃縮された混合物よりなる結晶を単離する工程；
を含む方法。
【請求項２】
さらに、
（ｅ）いかなる追加的な添加剤または試剤の不存在下に、鏡像異性体（Ｒ）が濃縮された混合物よりなる単離された結晶を溶媒に溶解し、またそれとは別に、いかなる追加的な添加剤または試剤の不存在下に、鏡像異性体（Ｓ）が濃縮された混合物よりなる単離された結晶を溶媒に溶解する工程；
（ｆ）鏡像異性体（Ｒ）の溶液に鏡像異性体（Ｒ）の種結晶を接種し、またそれとは別に、鏡像異性体（Ｓ）の溶液に鏡像異性体（Ｓ）の種結晶を接種する工程；
（ｇ）鏡像異性体（Ｒ）の結晶化を誘導し、またそれとは別に、鏡像異性体（Ｓ）の結晶化を誘導する工程；
（ｈ）鏡像異性体（Ｒ）がさらに濃縮された混合物よりなる結晶を単離し、またそれとは別に、鏡像異性体（Ｓ）がさらに濃縮された混合物よりなる結晶を単離する工程；
を含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
鏡像異性体（Ｒ）と（Ｓ）の混合物が、鏡像異性体（Ｒ）と（Ｓ）のラセミ化合物であり、好ましくは集塊を形成するものである、請求項１〜２のいずれか一項記載の方法。
【請求項４】
工程（ｄ）および／または工程（ｈ）後に残る「母液」溶液が、工程（ａ）における溶液としてリサイクルされるか、および／または工程（ａ）における溶液が、工程（ｂ）の前に補充され、そして全体のプロセスが繰り返される、請求項１〜３のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
工程（ａ）および／または工程（ｅ）における溶媒が、水、有機溶媒、脂肪族もしくは芳香族炭化水素、アルコール、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノール、エステル、ケトン、アセトンまたはメチルエチルケトンあるいはこれらの混合物からなる群から選択されるものであり、好ましくはエタノールである、請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
鏡像異性体（Ｒ）と（Ｓ）の混合物が：
【化４】
のような、（（Ｒ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン（１）と（（Ｓ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン（２）の混合物、好ましくは（（Ｒ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン（１）と（（Ｓ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン（２）のラセミ化合物である、請求項１〜５のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
（（Ｒ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミンおよび（（Ｓ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミンが塩酸塩として存在する、請求項６記載の方法。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項記載の方法により得られる（（Ｒ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン塩酸塩。
【請求項９】
鏡像異性体（Ｒ）と（Ｓ）の混合物が、
【化５】
のような、（Ｒ，Ｒ）−ヒドロベンゾイン（３）と（Ｓ，Ｓ）−ヒドロベンゾイン（４）の混合物、好ましくは（３）と（４）のラセミ化合物である、請求項１〜５のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
請求項１〜５および９のいずれか一項記載の方法により得られる（Ｒ，Ｒ）−ヒドロベンゾイン。
【請求項１１】
請求項１〜５および９のいずれか一項記載の方法により得られる（Ｓ，Ｓ）−ヒドロベンゾイン。
【請求項１】
粒子サイズ制御結晶化による鏡像異性体の混合物からの鏡像異性体成分の単離方法であって、
（ａ）いかなる追加的な添加剤または試剤の不存在下に、溶媒中で鏡像異性体（Ｒ）と（Ｓ）の混合物の溶液を形成する工程；
（ｂ）工程（ａ）の溶液に鏡像異性体（Ｒ）の種結晶および鏡像異性体（Ｓ）の種結晶を同時にまたは連続して接種する工程（ここで、鏡像異性体（Ｒ）の種結晶は、鏡像異性体（Ｓ）の種結晶とはサイズおよび／または量が異なっていて、鏡像異性体（Ｒ）が濃縮された混合物よりなる結晶を鏡像異性体（Ｓ）が濃縮された混合物よりなる結晶から分離することを可能にする）；
（ｃ）鏡像異性体（Ｒ）と鏡像異性体（Ｓ）の同時結晶化を誘導する工程；そして
（ｄ）結晶のサイズ分離により、好ましくは篩い分け、融解または沈降により、特に篩い分けにより、鏡像異性体（Ｓ）が濃縮された混合物よりなる結晶から鏡像異性体（Ｒ）が濃縮された混合物よりなる結晶を単離する工程；
を含む方法。
【請求項２】
さらに、
（ｅ）いかなる追加的な添加剤または試剤の不存在下に、鏡像異性体（Ｒ）が濃縮された混合物よりなる単離された結晶を溶媒に溶解し、またそれとは別に、いかなる追加的な添加剤または試剤の不存在下に、鏡像異性体（Ｓ）が濃縮された混合物よりなる単離された結晶を溶媒に溶解する工程；
（ｆ）鏡像異性体（Ｒ）の溶液に鏡像異性体（Ｒ）の種結晶を接種し、またそれとは別に、鏡像異性体（Ｓ）の溶液に鏡像異性体（Ｓ）の種結晶を接種する工程；
（ｇ）鏡像異性体（Ｒ）の結晶化を誘導し、またそれとは別に、鏡像異性体（Ｓ）の結晶化を誘導する工程；
（ｈ）鏡像異性体（Ｒ）がさらに濃縮された混合物よりなる結晶を単離し、またそれとは別に、鏡像異性体（Ｓ）がさらに濃縮された混合物よりなる結晶を単離する工程；
を含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
鏡像異性体（Ｒ）と（Ｓ）の混合物が、鏡像異性体（Ｒ）と（Ｓ）のラセミ化合物であり、好ましくは集塊を形成するものである、請求項１〜２のいずれか一項記載の方法。
【請求項４】
工程（ｄ）および／または工程（ｈ）後に残る「母液」溶液が、工程（ａ）における溶液としてリサイクルされるか、および／または工程（ａ）における溶液が、工程（ｂ）の前に補充され、そして全体のプロセスが繰り返される、請求項１〜３のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
工程（ａ）および／または工程（ｅ）における溶媒が、水、有機溶媒、脂肪族もしくは芳香族炭化水素、アルコール、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノール、エステル、ケトン、アセトンまたはメチルエチルケトンあるいはこれらの混合物からなる群から選択されるものであり、好ましくはエタノールである、請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
鏡像異性体（Ｒ）と（Ｓ）の混合物が：
【化４】
のような、（（Ｒ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン（１）と（（Ｓ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン（２）の混合物、好ましくは（（Ｒ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン（１）と（（Ｓ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン（２）のラセミ化合物である、請求項１〜５のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
（（Ｒ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミンおよび（（Ｓ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミンが塩酸塩として存在する、請求項６記載の方法。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項記載の方法により得られる（（Ｒ）−（４−イミノ−６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジメチルアミン塩酸塩。
【請求項９】
鏡像異性体（Ｒ）と（Ｓ）の混合物が、
【化５】
のような、（Ｒ，Ｒ）−ヒドロベンゾイン（３）と（Ｓ，Ｓ）−ヒドロベンゾイン（４）の混合物、好ましくは（３）と（４）のラセミ化合物である、請求項１〜５のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
請求項１〜５および９のいずれか一項記載の方法により得られる（Ｒ，Ｒ）−ヒドロベンゾイン。
【請求項１１】
請求項１〜５および９のいずれか一項記載の方法により得られる（Ｓ，Ｓ）−ヒドロベンゾイン。
【公表番号】特表２０１１−５２９４６９（Ｐ２０１１−５２９４６９Ａ）
【公表日】平成２３年１２月８日（２０１１．１２．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２０４９３（Ｐ２０１１−５２０４９３）
【出願日】平成２１年７月２８日（２００９．７．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５９７６９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１２７４６
【国際公開日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５１０２１０３３５）
【氏名又は名称原語表記】ＰＯＸＥＬ ＳＡＳ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１２月８日（２０１１．１２．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月２８日（２００９．７．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５９７６９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１２７４６
【国際公開日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５１０２１０３３５）
【氏名又は名称原語表記】ＰＯＸＥＬ ＳＡＳ
【Ｆターム（参考）】
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