粗ノスカピンを精製する方法
本発明は、ノスカピンの色を実質的に変えることなくアヘン供給源からノスカピンを分離するための方法を提供する。この方法は、アヘン供給源を、ノスカピンの溶解を実質的にもたらす第１の溶剤に接触させて、約５よりも高いｐＨを含む反応混合物を形成するステップを含む。この方法はさらに、反応混合物を、不純物の溶解度を実質的に変えることなく反応混合物中のノスカピンの溶解度を低くしてノスカピンを再結晶化させる第２の溶剤に接触させることによって、不純物の不可逆的な色変化をもたらさない様式でノスカピンを不純物から分離するステップを含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、約５未満のｐＨに曝されると不可逆的な色変化を起こす少なくとも１つの不純物を含むアヘン供給源から、ノスカピンを分離する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ノスカピン、ＣＡＳ＃１２８−６２−１は、日本およびアジア大陸全土で鎮咳剤に用いられている。ノスカピンはアヘンに見出される天然の産物であり、血液脳関門を横断して中枢神経系にその効果を及ぼして、咳の抑制をもたらすことができる。加えて、ノスカピンは動物実験において腫瘍の成長を低減させることが示されており、抗腫瘍剤としてノスカピンを使用するための調査研究が行なわれている。
【０００３】
図１に示されるとおり、ノスカピンは粗アヘンから抽出されてもよい。加えて、たとえばモルヒネなどのその他の物質が粗アヘン中に存在することがある。モルヒネは多くの地域で政府の規制を受けている規制物質であり、ノスカピンの特定の製造者が入手可能な粗アヘンの量は、粗アヘン中のモルヒネの量によって制限されることがある。したがって、ノスカピン供給源として粗アヘンを用いるノスカピン製造者の製造容量は、粗アヘンのモルヒネ含有量に関する政府の規則によって制限されることがある。
【０００４】
この制限に対処するために、ノスカピン製造者はノスカピンの代替的な供給源、たとえばケシ殻（ｐｏｐｐｙ ｓｔｒａｗ）などに着目しており、これは収穫後のケシ、Ｐａｐａｖｅｒ ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍからの茎とさく果との混合物である。ケシの特定の系統、およびケシ殻の収穫後の処理によっては、ケシ殻のノスカピン含有量の割合がモルヒネ含有量よりもかなり高くなることがある。
【０００５】
しかし、ケシ殻は付加的に、たとえばパパベルビン化合物などのいくつかの不純物を含有し得る。図２に示されるとおり、パパベルビン化合物は酸性条件下で赤色イミニウム塩に不可逆的に転換することがある。赤色イミニウム塩は、精製ノスカピン生成物中に存在すると、ノスカピン生成物に望ましくない赤みがかった色を与える。残念なことに、現在のほとんどのノスカピン抽出および精製方法は、粗ノスカピン供給源を酸性溶液に溶解するステップを含む。
【０００６】
酸性のプロセス条件に曝されたときに不可逆的な色変化を起こす、パパベルビンまたはその他の不純物を含み得るアヘン供給源から、ノスカピンを分離する方法の開発が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の１つの局面は、約５未満のｐＨに曝されると不可逆的な色変化を起こす少なくとも１つの不純物を含むアヘン供給源から、ノスカピン（ＣＡＳ＃１２８−６２−１）を分離する方法を提供する。この方法は、アヘン供給源を、ノスカピンの溶解を実質的にもたらす第１の溶剤に接触させて、約５よりも高いｐＨを含む反応混合物を形成するステップを含む。この方法はさらに、反応混合物を、不純物の溶解度を実質的に変えることなく反応混合物中のノスカピンの溶解度を低くしてノスカピンを再結晶化させる第２の溶剤に接触させることによって、不純物の不可逆的な色変化をもたらさない様式でノスカピンを不純物から分離するステップを含む。
【０００８】
本発明の別の局面は、約５未満のｐＨに曝されると不可逆的な色変化を起こす少なくとも１つの不純物を含むアヘン供給源から、ノスカピン（ＣＡＳ＃１２８−６２−１）を分離する方法を提供する。この方法は、アヘン供給源を溶剤混合物に接触させて、約５よりも高いｐＨを有するスラリーを形成するステップを含む。
【０００９】
本発明の別の局面は、約５未満のｐＨに曝されると不可逆的な色変化を起こす少なくとも１つの不純物を含むアヘン供給源から、ノスカピン（ＣＡＳ＃１２８−６２−１）を分離する方法を提供する。この方法は、アヘン供給源を、アセトン、アセトニトリル、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される第１の溶剤に接触させて、約５よりも高いｐＨを有する反応混合物を形成するステップを含む。この方法はさらに、反応混合物を水に接触させてノスカピンを再結晶化させることによって、ノスカピンを不純物から分離するステップを含む。
【００１０】
本発明の別の局面は、約５未満のｐＨに曝されると不可逆的な色変化を起こす少なくとも１つの不純物を含むアヘン供給源から、ノスカピン（ＣＡＳ＃１２８−６２−１）を分離する方法を提供する。この方法は、アヘン供給源を、アセトン、アセトニトリル、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される第１の溶剤と、水を含む第２の溶剤とを含む溶剤混合物に接触させて、約５よりも高いｐＨを有するスラリーを形成するステップを含む。
【００１１】
本発明のその他の局面および特徴を、以下により詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、ノスカピン、ＣＡＳ＃１２８−６２−１の化学図である。
【図２】図２は、パパベルビン化合物の赤色イミニウム塩への転換を示す図である。
【図３】図３は、約５未満のｐＨ条件に曝されると不可逆的な色変化を起こすいくつかのアヘン供給源において見出される３つの例示的な不純物の化学図である。
【図４−１】図４は、約５未満のｐＨ条件に曝されても不可逆的な色変化を起こさないいくつかのアヘン供給源において見出される他の例示的な不純物の化学図である。
【図４−２】図４は、約５未満のｐＨ条件に曝されても不可逆的な色変化を起こさないいくつかのアヘン供給源において見出される他の例示的な不純物の化学図である。
【図５】図５は、ノスカピンに対する滴定曲線である。
【図６】図６は、ノスカピン、モルヒネおよびオリパビンの混合物に対する滴定曲線である。
【図７】図７は、ノスカピンおよび濃縮ケシ殻の混合物に対する滴定曲線である。
【図８】図８は、アセトニトリル／水混合物中のノスカピンの溶解度をまとめた図である。
【図９】図９は、洗浄比率およびアセトニトリル洗浄溶剤濃度が、結果的に得られるノスカピン生成物の純度に与える影響をまとめた等高線図である。
【図１０】図１０は、洗浄比率およびアセトニトリル洗浄溶剤濃度が、結果的に得られるノスカピン生成物の収量に与える影響をまとめた等高線図である。
【図１１】図１１は、洗浄体積およびアセトニトリル洗浄溶剤濃度が、精製ノスカピン生成物中に残ったナルコトリン不純物の濃度に与える影響をまとめた等高線図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
（Ｉ）概要
本発明の１つの局面は、アヘン供給源からノスカピンを分離する方法を提供する。特に、このアヘン供給源は、約５未満のｐＨに曝されると不可逆的な色変化を起こす少なくとも１つの不純物を含む。たとえば、いくつかのアヘン供給源中に存在する不純物であるパパベルビン化合物は、図２に示されるとおり、酸性条件下で赤色イミニウム塩への不可逆的な転換を起こす。いかなる特定の理論にも結び付けられることなく、もしパパベルビン不純物を含有するアヘン供給源が、プロセス中のいずれかの点でｐＨが約５を下回るようなプロセス条件下で精製されれば、赤色イミニウム塩が形成されることによって、望ましくない赤色またはピンク色の精製ノスカピンがもたらされるおそれがある。
【００１４】
この方法は、アヘン供給源を、ノスカピンの溶解を実質的にもたらす第１の溶剤に接触させて、約５よりも高いｐＨを含む反応混合物を形成するステップを含む。第１の溶剤はノスカピンを溶解してｐＨが約５よりも高い溶液にすることで、溶解ノスカピンを含み、かつ第１の溶剤に可溶性のあらゆる溶解混入物も含み得る反応混合物を形成する。溶解混入物は、約５未満のｐＨに曝されると不可逆的な色変化を起こす不純物を含んでいてもよい。
【００１５】
この方法はさらに、反応混合物を、不純物の溶解度を実質的に変えることなく反応混合物中のノスカピンの溶解度を低くする第２の溶剤に接触させるステップを含む。第２の溶剤は反応混合物中の不純物の溶解度を実質的に変えないため、不純物は反応混合物中に溶解したままである。しかし、第２の溶剤の添加によって反応混合物中のノスカピンの飽和濃度が低くなるため、反応混合物中に残った溶解ノスカピンの濃度が飽和レベルより低くなるまで、反応混合物からノスカピン結晶が沈殿する。ほとんどの実施形態において、結果として得られるノスカピン結晶は、純度が少なくとも９８重量％のノスカピンを含み、かつアヘン供給源に対する収量が少なくとも８０重量％のノスカピンを含む。この方法は、反応混合物からノスカピン結晶を濾過するステップをさらに含んでもよい。この方法は、濾過されたノスカピン結晶をリンス溶剤でリンスするステップを付加的に含んでもよい。
【００１６】
本発明の別の局面は、約５未満のｐＨに曝されると不可逆的な色変化を起こす少なくとも１つの不純物を含むアヘン供給源から、ノスカピンを分離する方法を提供する。この方法は、アヘン供給源を溶剤混合物に接触させてスラリーを形成するステップを含む。溶剤混合物は、ノスカピンの溶解度が高い溶剤と、ノスカピンが比較的不溶性である溶剤との混合物を含む。スラリー中のノスカピンの濃度は、反応混合物中のノスカピンに対する飽和限界よりも少なくとも１０倍高いことによって、溶剤混合物はノスカピンを溶解するのではなく、アヘン供給源を洗浄することとなる。溶剤混合物におけるノスカピンの溶解度およびスラリー中のノスカピンの濃度は、この方法によってもたらされるノスカピン結晶の純度および収量に影響する。この方法は、ノスカピンからの不純物の分離を促進するためにスラリーを加熱するステップをさらに含んでもよい。この方法は、スラリーからノスカピン結晶を濾過するステップをさらに含んでもよい。この方法は、濾過されたノスカピン結晶をリンス溶剤でリンスするステップを付加的に含んでもよい。
【００１７】
アヘン供給源、第１の溶剤、第２の溶剤、溶剤混合物、およびリンス溶剤を含む、本発明の方法において用いられる材料の詳細な説明を下記および以下の実施例において提供する。加えて、温度およびｐＨなどの反応条件を下記および以下の実施例において提供する。濾過およびリンスなどの、本発明の付加的な局面を下記および以下の実施例において提供する。
【００１８】
（ＩＩ）アヘン供給源
本発明の方法を用いてノスカピンを分離するためのアヘン供給源は、生のケシ植物、またはケシＰａｐａｖｅｒ ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍに由来する植物物質からの浸出物を用いて生成される。アヘン供給源は、モルヒネ、コデイン、オリパビン、テバイン、パパベリン、およびノスカピンを含む麻薬性アルカロイドをさまざまな量含有する。本発明の方法に好適なアヘン供給源は、アヘン、ケシ殻、濃縮ケシ殻、粗ノスカピン、および粗ナルコチンを含む。アヘンは、生のアヘン植物の種鞘からの乾燥浸出物である。ケシ殻は収穫後のケシ植物の茎とさく果とを集めたものであり、濃縮ケシ殻とはケシ殻を何らかのやり方で予め処理することによって、いくつかの不純物を除去するか、またはケシの茎から１つまたはそれ以上の麻薬性アルカロイドを抽出したものである。粗ナルコチンは処理されたアヘン剤供給源であり、その中のノスカピン含有量はアヘン、ケシ殻または濃縮ケシ殻に比べて高くなっている。
【００１９】
（ａ）ノスカピン含有量
アヘン供給源のノスカピン含有量は、約１重量％から約９９重量％の範囲であってもよい。ノスカピン含有量は、約１重量％から約５重量％、約４重量％から約１０重量％、約９重量％から約１５重量％、約１４重量％から約２０重量％、約１９重量％から約２５重量％、約２４重量％から約３０重量％、約２９重量％から約３５重量％、約３４重量％から約４０重量％、約３９重量％から約４５重量％、約４４重量％から約５０重量％、約４９重量％から約５５重量％、約５４重量％から約６０重量％、約５９重量％から約６５重量％、約６４重量％から約７０重量％、約６９重量％から約７５重量％、約７４重量％から約８０重量％、約７９重量％から約８５重量％、約８４重量％から約９０重量％、約８９重量％から約９５重量％、および約９４重量％から約９９重量％の範囲であってもよい。好ましくは、アヘン供給源のノスカピン含有量は、約８０％から約９９％の範囲であってもよい。
【００２０】
（ｂ）不純物
アヘン供給源は、約５未満のｐＨに曝されると不可逆的な色変化を起こす少なくとも１つの不純物を含有する。加えてアヘン供給源は、酸性条件下で色を変化させることはないが、好適な純度のノスカピン生成物を生産するためにアヘン供給源から除去する必要のあるその他の不純物を含有することがある。
【００２１】
（ｉ）ｐＨ＜５に曝されると不可逆的な色変化を起こす不純物
約５未満のｐＨに曝されると不可逆的な色変化を起こす不純物は、パパベルビン、グラウジン、エピグラウジン、オレオジン、およびそれらの組み合わせを含んでもよい。パパベルビンは、パパベルビンＡ、パパベルビンＢ、パパベルビンＣ、パパベルビンＤ、パパベルビンＥ、パパベルビンＦ、パパベルビンＧ、エピパパベルビンＧ、パパベルビンＨ、およびそれらの組み合わせを含んでもよい。５未満のｐＨに曝されると不可逆的な色変化を起こす不純物の代表的なサンプルの化学図を図３に示す。
【００２２】
（ｉｉ）その他の不純物
アヘン供給源は、約５未満のｐＨに曝されても必ずしも不可逆的な色変化を起こさない不純物をも含んでいてもよい。これらの不純物は、本発明の方法の目的に対しては不純物と分類されるが、商業的価値を有するものであってもよく、他の精製法を適用してこの不純物を商業的に有用な生成物にしてもよい。約５未満のｐＨに曝されても不可逆的な色変化を起こさない不純物は、モルヒネ、オリパビン、パパベリン、テバイン、コデイン、コデイン、クリプトピン、ノスカピン類似体、ナルコトリン、ノルノスカピン、およびそれらの組み合わせを含んでもよい。その他の不純物の代表的なサンプルの化学図を図４に示す。
【００２３】
（ＩＩＩ）第１の溶剤
本発明の局面においては、第１の溶剤が最初にアヘン供給源に接触させられて、反応混合物をもたらしてもよい。反応混合物は第１の溶剤および溶解ノスカピンに加えて、ノスカピンとともに反応混合物に溶解し得るあらゆる不純物を含む。本発明の方法に好適な第１の溶剤は、アヘン供給源中のノスカピンを溶解する能力を有する。特に、第１の溶剤は約５よりも高いｐＨにおいてノスカピンに対する高い溶解度を有していてもよい。加えて、第１の溶剤中のノスカピンの溶解度は、第２の溶剤との接触後に有意に減少してもよい。
【００２４】
（ａ）第１の溶剤の組成
好適な第１の溶剤は、アルカンおよび置換アルカン溶剤、芳香族炭化水素、エステル、エーテル、ケトン、ならびにそれらの組み合わせを含む。特に、好適な第１の溶剤は、アセトニトリル、アセトン、ベンゼン、ブタノール、酢酸ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルケトン、クロロベンゼン、クロロホルム、クロロメタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、フルオロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、イソブチルメチルケトン、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルテトラヒドロフラン、酢酸ペンチル、酢酸ｎ−プロピル、テトラヒドロフラン、トルエン、およびそれらの組み合わせを含む。好ましくは、第１の溶剤はアセトニトリル、アセトン、およびそれらの組み合わせである。
【００２５】
第１の溶剤の濃度は、好ましくは１００％純粋である。しかし、第１の溶剤は、第１の溶剤と混和性の別の溶剤によって希釈されてもよい。たとえば、アセトニトリルは水で希釈されてもよい。第１の溶剤の濃度は、１００重量％から約９５重量％、約９７重量％から約９３重量％、約９５重量％から約９０重量％、約９３重量％から約８７重量％、約９０重量％から約８５重量％、約８７重量％から約８３重量％、約８５重量％から約８０重量％、約８３重量％から約７７重量％、約８０重量％から約７５重量％、約７７重量％から約７３重量％、約７５重量％から約７０重量％、約７３重量％から約６７重量％、約７０重量％から約６５重量％、約６７重量％から約６３重量％、約６５重量％から約６０重量％、約６１重量％から約５５重量％、約５６重量％から約５０重量％、約５１重量％から約４５重量％、約４６重量％から約４０重量％、約４１重量％から約３５重量％、約３６重量％から約３０重量％、約３１重量％から約２５重量％、約２６重量％から約２０重量％、約１９重量％から約１５重量％、約１６重量％から約１０重量％、約１１重量％から約５重量％、および約１０重量％から約１重量％の範囲であってもよい。
【００２６】
（ｂ）第１の溶剤の量
アヘン供給源に接触させられる第１の溶剤の量は、アヘン供給源に含有されるノスカピンの本質的に全量が反応混合物に溶解されるように選択されてもよい。しかし、本発明の方法の全収量を最適化するために、反応混合物に溶解されるノスカピンの量は、第１の溶剤中のノスカピンに対する飽和限界に近くてもよい。本発明の方法に対して好適な溶剤の絶対量は、使用される第１の溶剤の化学的性質に依存し、特に第１の溶剤におけるノスカピンの溶解度に依存する。
【００２７】
アヘン供給源に接触させられる第１の溶剤の量は、反応混合物中のノスカピン濃度が、第１の溶剤におけるノスカピンの飽和濃度の９９％以下となるように選択されてもよい。アヘン供給源に接触させられる第１の溶剤の量は、反応混合物中のノスカピン濃度が、第１の溶剤におけるノスカピンの飽和濃度の９８％以下、９７％以下、９６％以下、９５％以下、９４％以下、９３％以下、９２％以下、９１％以下、９０％以下、８５％以下、８０％以下、７５％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、または１０％以下となるように選択されてもよい。
【００２８】
（ｃ）第１の溶剤のその他の性質
第１の溶剤のｐＨは、４から約５、約４．５から約５．５、５から約６、約５．５から約６．５、６から約７、約６．５から約７．５、７から約８、約７．５から約８．５、８から約９、約８．５から約９．５、９から約１０、約９．５から約１０．５、１０から約１１、および約１１．５から約１２の範囲であってもよい。第１の溶剤は、好ましくは約５以上のｐＨを有する。
【００２９】
第１の溶剤は、さらに本方法の方法の第２の溶剤と混和性であるべきである。加えて、第１の溶剤におけるノスカピンの溶解度は、この方法が行なわれる温度、ｐＨまたはその他の条件の変化に対する感受性（ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）を有していてもよい。たとえば、以下の実施例に記載されるとおり、アセトニトリルの温度が２２℃から５０℃に上げられるとき、アセトニトリルにおけるノスカピンの溶解度は２倍より大きくなる。
【００３０】
（ＩＶ）第２の溶剤
本発明の局面において、第２の溶剤は、溶解ノスカピンおよび第１の溶剤を含む反応混合物に接触させられてもよい。第２の溶剤が反応混合物と接触すると、ノスカピンは反応混合物から再結晶化する。本発明の方法に対して好適な第２の溶剤は、反応混合物におけるノスカピンの溶解度を下げる能力を有していてもよい。特に、第２の溶剤は、約５よりも高いｐＨにおいて第１の溶剤よりもノスカピンに対する溶解度が低くてもよく、さらに約５より高いｐＨにおいて反応混合物に溶解されているあらゆるその他の不純物に対する溶解度が本質的に同等またはそれより高くてもよく、上述のとおり、その不純物は、約５よりも高いｐＨに曝されると色変化を起こすあらゆる不純物を含む。さらに、第２の溶剤は反応混合物中の第１の溶剤と混和性であってもよい。
【００３１】
（ａ）第２の溶剤の組成
使用のために選択される第２の溶剤の組成は、反応混合物中の第１の溶剤の組成に依存する。第２の溶剤が第１の溶剤に関して上述された溶解度および混和性の性質を有している限り、あらゆる第２の溶剤が用いられてもよい。
【００３２】
本発明の方法に対する好適な第２の溶剤は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ペンタノール、およびそれらの組み合わせを含む。好ましい第２の溶剤は、水およびエタノールである。特に好ましい第２の溶剤は水である。
【００３３】
（ｂ）第２の溶剤の量
反応混合物に接触させられる第２の溶剤の量は、アヘン供給源に含有されるノスカピンの本質的に全量が反応混合物から再結晶化されるように選択されてもよい。したがって、反応混合物に接触させられる第２の溶剤の量は、ノスカピンに対する反応混合物の溶解度が、第２の溶剤と接触する前の反応混合物の溶解度の約１０％未満に低減するように選択される。反応混合物に接触させられる第２の溶剤の量は、ノスカピンに対する反応混合物の溶解度を、第２の溶剤と接触する前のノスカピンに対する反応混合物の溶解度の約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、または約０．１％未満に低減させてもよい。
【００３４】
本発明の方法に対して好適な第２の溶剤の絶対量は、使用される特定の第１の溶剤および第２の溶剤の化学的性質、特に使用される特定の第１の溶剤におけるノスカピンの溶解度に依存する。たとえば、反応混合物に使用される第１の溶剤においてノスカピンの溶解度が高ければ、第１の溶剤におけるノスカピンの溶解度が幾分低いときよりも、ノスカピンに対する反応混合物の溶解度を好適に低いレベルに低減させるためにより大量の第２の溶剤が必要となり得る。
【００３５】
上述のとおり、反応混合物供給源に接触させられる第２の溶剤の量は、ノスカピンに対する反応混合物の溶解度を低減させるように選択される。反応混合物に接触させられる第２の溶剤の量は、反応混合物を形成するためにノスカピンに接触させられる第１の溶剤の体積の約５％から約５００％であってもよい。反応混合物に接触させられる第２の溶剤の量は、反応混合物を形成するためにノスカピンに接触させられる第１の溶剤の体積の約５％から約１０％、約９％から約２０％、約１９％から約３０％、約２９％から約４０％、約３９％から約５０％、約４９％から約６０％、約５９％から約７０％、約６９％から約８０％、約７９％から約９０％、約８９％から約１００％、約９９％から約１１０％、約１０９％から約１２０％、約１１９％から約１３０％、約１２９％から約１４０％、約１３９％から約１５０％、約１４９％から約１６０％、約１５９％から約１７０％、約１６９％から約１８０％、約１７９％から約１９０％、約１８９％から約２００％、約１９９％から約２５０％、約２４９％から約３００％、約２９９％から約３５０％、約３４９％から約４００％、約３９９％から約４５０％、および約４４９％から約５００％であってもよい。好ましくは、反応混合物に接触させられる第２の溶剤の量は、反応混合物を形成するためにノスカピンに接触させられる第１の溶剤の体積の約４０％から約６０％である。
【００３６】
（ｃ）第２の溶剤のその他の性質
第２の溶剤のｐＨは、約４から約５、約４．５から約５．５、約５から約６、約５．５から約６．５、約６から約７、約６．５から約７．５、約７から約８、約７．５から約８．５、８から約９、約８．５から約９．５、約９から約１０、約９．５から約１０．５、約１０から約１１、および約１１．５から約１２の範囲であってもよい。第２の溶剤は、好ましくは約５以上のｐＨを有する。
【００３７】
（Ｖ）溶剤混合物
本発明の局面において、溶剤混合物がアヘン供給源に接触させられることによって、アヘン供給源と溶剤混合物とを含むスラリーをもたらしてもよい。溶剤混合物中のアヘン供給源からのノスカピンの濃度は、溶剤混合物におけるノスカピンに対する溶解度限界よりもかなり高いことによって、ノスカピンは本質的に溶解しないままとなる。スラリー中で溶剤混合物はアヘン供給源を洗浄して不純物を溶解して取除き、精製ノスカピンを残す。本発明の方法に対して好適な溶剤混合物は、そのノスカピンに対する溶解度が、不純物に対する溶剤混合物の溶解度よりも比較的低くてもよく、上述のとおり、その不純物は、約５よりも高いｐＨに曝されると色変化を起こすあらゆる不純物を含む。
【００３８】
（ａ）溶剤混合物の組成
使用のために選択される溶剤混合物の組成は、セクション（ＩＩＩ）に記載される第１の溶剤の群から選択される第１の溶剤と、セクション（ＩＶ）に記載される第２の溶剤の群から選択される第２の溶剤との混合物である。第１および第２の溶剤が混和性である限り、上述の第１および第２の溶剤のいずれが溶剤混合物に用いられてもよい。
【００３９】
第２の溶剤中の第１の溶剤の濃度は、約１０重量％から約７０重量％の範囲であってもよい。第２の溶剤中の第１の溶剤の濃度は、約１０重量％から約７０重量％、約１０重量％から約２０重量％、約１５重量％から約２５重量％、約２０重量％から約３０重量％、約２５重量％から約３５重量％、約３０重量％から約４０重量％、約３５重量％から約４５重量％、約４０重量％から約５０重量％、約４５重量％から約５５重量％、約５０重量％から約６０重量％、約５５重量％から約６５重量％、および約６０重量％から約７０重量％の範囲であってもよい。
【００４０】
好適な溶剤混合物は、アセトニトリル濃度が約２０重量％から約７０重量％の範囲であるアセトニトリルと水との混合物、およびアセトン濃度が約２０重量％から約６０重量％の範囲であるアセトンと水との混合物を含む。好ましい溶剤混合物は、約５０重量％の濃度の水とアセトニトリルとの混合物である。
【００４１】
（ｂ）溶剤混合物の量
アヘン供給源に接触させられる溶剤混合物の量は、アヘン供給源からのノスカピンの濃度が、溶剤混合物におけるノスカピンの溶解度限界よりもかなり高くなるように選択されてもよい。したがって、アヘン供給源に接触させられる溶剤混合物の量は、スラリー中のノスカピンの濃度が、溶剤混合物におけるノスカピンの溶解度限界の約１００％から約３０，０００％の範囲となるように選択される。アヘン供給源に接触させられる溶剤混合物の量は、スラリー中のノスカピンの濃度が、溶剤混合物におけるノスカピンの溶解度限界の約１００％から約２００％、約１５０％から約２５０％、約２００％から約３００％、約２５０％から約３５０％、約３００％から約４００％、約３５０％から約４５０％、約４００％から約５００％、約４５０％から約５５０％、約５００％から約６００％、約５５０％から約６５０％、約６００％から約７００％、約６５０％から約７５０％、約７００％から約８００％、約７５０％から約８５０％、約８００％から約９００％、約８５０％から約９５０％、約９００％から約１，０００％、約９５０％から約１，０５０％、約１，０００％から約２，０００％、約１，５００％から約２，５００％、約２，０００％から約３，０００％，約２，５００％から約３，５００％，約３，０００％から約４，０００％，約３，５００％から約４，５００％、約４，０００％から約５，０００％、約４，５００％から約５，５００％、約５，０００％から約１０，０００％、約７，５００％から約１２，５００％、約１０，０００％から約１５，０００％、約１２，５００％から約１７，５００％、約１５，０００％から約２０，０００％、約１７，５００％から約２２，５００％、約２０，０００％から約２５，０００％、約２２，５００％から約２７，５００％、および約２５，０００％から約３０，０００％の範囲となるように選択される。アヘン供給源に接触させられる溶剤混合物の好ましい量は、スラリー中のノスカピンの濃度が、溶剤混合物におけるノスカピンの溶解度限界の約５００％から約１５００％の範囲となるように選択される。
【００４２】
本発明の方法に対して好適な第２の溶剤の絶対量は、使用される特定の第１の溶剤および第２の溶剤の化学的性質、特に使用される特定の第１の溶剤におけるノスカピンの溶解度に依存する。たとえば、溶剤混合物の第１の溶剤の重量濃度が、第２の溶剤の重量濃度よりも比較的高いときは、溶剤混合物が比較的低濃度の第１の溶剤を含有しているときよりも少ない溶剤混合物が用いられてもよい。
【００４３】
（ｃ）溶剤混合物の温度
アヘン供給源に接触させられる溶剤混合物の温度は、溶剤混合物におけるノスカピンの溶解度が溶剤混合物における不純物の溶解度に対して最小限になるように選択されてもよい。溶剤混合物の温度は、溶剤混合物の共晶温度と、溶剤混合物に含まれる第１の溶剤および第２の溶剤の低い方の沸点温度との間の範囲であってもよい。溶剤混合物の温度は、約０℃から約１００℃、約０℃から約１０℃、約９℃から約２０℃、約１９℃から約３０℃、約２９℃から約４０℃、約３９℃から約５０℃、約４９℃から約６０℃、約５９℃から約７０℃、約６９℃から約８０℃、約７９℃から約９０℃、および約８９℃から約１００℃の範囲であってもよい。この方法のすべてのステップにわたって温度が本質的に一定の値に維持されてもよいし、この方法のステップの間に温度が変えられてもよい。
【００４４】
（ｄ）溶剤混合物のその他の性質
溶剤混合物のｐＨは、約４から約５、約４．５から約５．５、約５から約６、約５．５から約６．５、約６から約７、約６．５から約７．５、約７から約８、約７．５から約８．５、約８から約９、約８．５から約９．５、約９から約１０、約９．５から約１０．５、約１０から約１１、および約１１．５から約１２の範囲であってもよい。第２の溶剤は、好ましくは約５以上のｐＨを有する。
【００４５】
（ＶＩ）ノスカピン除去方法に対するプロセス条件
本発明の方法に対するプロセス条件は、アヘン供給源から精製されるノスカピンの量を最大限にし、この方法によって生成されるノスカピン中の不純物を最小限にし、かつこの方法によって生成されるノスカピンに望ましくない色特徴を与え得る不純物の形成を避けるように選択される。特に、本発明の方法が行なわれるときのｐＨおよび温度は、本発明の方法を用いて精製されるノスカピンの収量および純度に影響する。
【００４６】
（ａ）ｐＨ
本発明の方法が行なわれるときのｐＨは、一般的に約５よりも高い。本発明の方法が行なわれるときのｐＨは、約５から約６、約５．５から約６．５、約６から約７、約６．５から約７．５、７から約８、約７．５から約８．５、約８から約９、約８．５から約９．５、約９から約１０、約９．５から約１０．５、約１０から約１１、および約１１．５から約１２の範囲であってもよい。この方法のすべてのステップにわたってｐＨが本質的に一定の値に維持されてもよいし、この方法のステップの間にｐＨが変えられてもよいし、１つのステップに対してｐＨが異なる値に維持され、この方法の別のステップに対して第２の値に維持されてもよい。たとえば、第１の溶剤はｐＨ約５にてアヘン供給源に接触させられてもよく、第２の溶剤はｐＨ約１１にて反応混合物に接触させられてもよい。
【００４７】
（ｂ）温度
本発明の方法が行なわれるときの温度は、第１の溶剤をアヘン供給源に接触させるときに第１の溶剤におけるノスカピンの溶解度特性を高めるように、かつさらに反応混合物を第２の溶剤に接触させた後の反応混合物におけるノスカピンの溶解度を低減させるように選択されてもよい。したがって本発明の方法が行なわれるときの温度は、使用される第１および第２の溶剤の組成に依存する。いかなる特定の理論にも結び付けられることなく、溶剤における化合物の溶解度は、一般的に溶剤温度が高くなると増加し、溶剤温度が低くなると減少する。
【００４８】
本発明の方法が行なわれるときの温度は、第２の溶剤が加えられた後の反応混合物の共晶温度と、第１の溶剤の沸点との間の範囲であってもよい。この温度範囲は、最初に第１の溶剤をアヘン供給源に接触させるときに反応混合物が沸騰することを防ぎ、さらに第２の溶剤に接触させた後に反応混合物が凝固することを避ける。本発明の方法が行なわれるときの温度は、約０℃から約１００℃、約０℃から約１０℃、約９℃から約２０℃、約１９℃から約３０℃、約２９℃から約４０℃、約３９℃から約５０℃、約４９℃から約６０℃、約５９℃から約７０℃、約６９℃から約８０℃、約７９℃から約９０℃、および約８９℃から約１００℃の範囲であってもよい。この方法のすべてのステップにわたって温度が本質的に一定の値に維持されてもよいし、この方法のステップの間に温度が変えられてもよいし、温度が１つのステップに対して異なる値に維持され、別のステップに対して第２の値に維持されてもよい。たとえば、第１の溶剤は約５０℃の温度でアヘン供給源に接触させられてもよく、反応混合物が第２の溶剤に接触させられた後に反応混合物は約２２℃の温度に冷却されてもよい。
【００４９】
ある実施形態において、本発明の方法が行なわれるときの温度は、反応混合物の共晶温度と、溶剤混合物の沸点との間の範囲であってもよい。溶剤混合物をアヘン供給源と接触させてスラリーを形成するときの温度は、約２０℃から約７６０℃、約２０℃から約２４℃、約２３℃から約２５℃、約２４℃から約２６℃、約２５℃から約２７℃、約２６℃から約２８℃、約２７℃から約２９℃、約２８℃から約３０℃、約２５℃から約３５℃、約３０℃から約４０℃、約３５℃から約４５℃、約４０℃から約５０℃、約４５℃から約５５℃、約５０℃から約６０℃、約５５℃から約６５℃、および約６５℃から約７０℃の範囲である。溶剤混合物をアヘン供給源と接触させてスラリーを形成するときの好ましい温度は、約２０℃から約２５℃の範囲である。
【００５０】
（ＶＩＩ）方法のその他の局面
本発明の方法は、この方法によってもたらされるノスカピン生成物の収量、純度および色特性を高めるための付加的なステップをさらに含んでもよい。付加的なステップは、ノスカピン結晶の濾過、および濾過されたノスカピン結晶のリンス溶剤によるリンスを含んでもよい。
【００５１】
（ａ）濾過
第２の溶剤を反応混合物に接触させることによってノスカピンを再結晶化した後、得られたノスカピン結晶を公知の濾過方法を用いて反応混合物溶剤から濾過してもよい。好適な濾過媒体は、ブフナー漏斗、ヒルシュ漏斗、またはその他のフィルタ漏斗とともに用いられる濾紙を通じた濾過、および焼結ガラス漏斗を通じた濾過を含んでもよい。好適な濾過方法は、重力濾過、加圧濾過、支流濾過、深層濾過、連続回転濾過および遠心分離を含んでもよい。
【００５２】
（ｂ）濾過されたノスカピン結晶のリンス
本発明の方法は、濾過されたノスカピン結晶をリンス溶剤によってリンスするステップをさらに含んでもよい。いかなる特定の理論にも結び付けられることなく、リンスすることによって、濾過プロセスの際にノスカピン結晶に付着したおそれのある残余不純物が洗い流されてもよい。よってノスカピン結晶をリンスすることによって、本発明の方法によってもたらされるノスカピンの純度が高められ得る。しかし、もしリンス溶剤が不純物に加えて結晶化ノスカピンのいくらかの部分をも洗い流してしまえば、ノスカピン結晶をリンスすることによって精製ノスカピンの全収量が減少し得る。リンスするプロセスの有効性に寄与する２つの要素は、リンス溶剤の組成と、濾過されたノスカピン結晶をリンスするために用いられるリンス溶剤の量とである。
【００５３】
（ｉ）リンス溶剤の組成
濾過されたノスカピン結晶をリンスするために用いられるリンス溶剤は、約５未満のｐＨに曝されると色変化を起こす不純物を含む上述の不純物に対する高い溶解度を有するように選択される。リンス溶剤は、水と、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ペンタノール、アセトニトリル、アセトン、およびそれらの組み合わせを含む第２のリンス溶剤との混合物であってもよい。
【００５４】
リンス溶剤中の第２のリンス溶剤の濃度は、０重量％から約７０重量％の範囲であってもよい。リンス溶剤中の溶剤の濃度は、０重量％から約５重量％、約３重量％から約８重量％、約５重量％から約１０重量％、約８重量％から約１３重量％、約１０重量％から約１５重量％、１２重量％から約１７重量％、１５重量％から約２０重量％、１７重量％から約２２重量％、２０重量％から約２５重量％、２２重量％から約２７重量％、２５重量％から約３０重量％、２７重量％から約３２重量％、３０重量％から約３５重量％、３２重量％から約３７重量％、３５重量％から約４０重量％、３７重量％から約４２重量％、４０重量％から約４５重量％、４２重量％から約４７重量％、４５重量％から約５０重量％、４７重量％から約５２重量％、５０重量％から約５５重量％、５２重量％から約５７重量％、５５重量％から約６０重量％、６２重量％から約６７重量％、および６５重量％から約７０重量％の範囲であってもよい。例示的なリンス溶剤は、水中のイソプロパノールの３３重量％溶液、水中のアセトニトリルの２０重量％溶液、および１００％の水を含む。
【００５５】
（ｉ）リンス溶剤の量
濾過されたノスカピン結晶をリンスするために用いられるリンス溶剤の量は、ノスカピンの有意な損失を回避しながら、濾過されたノスカピン結晶に付着したあらゆる残余不純物が結晶から本質的に洗い流されるように選択される。濾過されたノスカピン結晶のリンスに用いられるリンス溶剤の量は、リンス溶剤の組成に依存する。たとえば、比較的高濃度の第２のリンス溶剤を有するリンス溶剤は、より低い濃度の第２のリンス溶剤でリンスするよりも少量のリンス溶剤によって同様の結果を達成するかもしれない。
【００５６】
濾過されたノスカピン結晶をリンスするために用いられるリンス溶剤の量は、ノスカピン結晶１グラム当り約１ｇから約５０ｇのリンス溶剤の範囲であってもよい。リンス溶剤の量は、濾過されたノスカピン結晶１グラム当り約１ｇから約５ｇ、約３ｇから約７ｇ、約５ｇから約１０ｇ、約７ｇから約１３ｇ、約１０ｇから約１５ｇ、約１７ｇから約２３ｇ、約２０ｇから約２５ｇ、約２７ｇから約３３ｇ、約２５ｇから約３０ｇ、約２７ｇから約３３ｇ、約３０ｇから約３５ｇ、約３２ｇから約３７ｇ、約３５ｇから約４０ｇ、約３７ｇから約４３ｇ、約４０ｇから約４５ｇ、約４３ｇから約４７ｇ、および約４５ｇから約５０ｇのリンス溶剤の範囲であってもよい。好ましくは、リンス溶剤の量は、濾過されたノスカピン結晶１グラム当り約５ｇから約２５ｇのリンス溶剤の範囲であってもよい。
【００５７】
（ＶＩＩＩ）精製ノスカピン生成物
本発明の方法によって生成されたノスカピン生成物の品質は、以下に説明されるノスカピン結晶の色、ノスカピン生成物の純度、およびノスカピン生成物の収量を用いて評価されてもよい。
【００５８】
（ａ）ノスカピン生成物の色
上述の本発明の方法は、約５のｐＨに曝されると不可逆的な色変化を起こす不純物を除去する方法を提供する。本発明の方法によってもたらされる精製ノスカピン生成物は、淡黄褐色から白色の範囲であってもよい。好ましくは、本発明の方法によってもたらされるノスカピン生成物は白色である。
【００５９】
（ｂ）ノスカピン生成物の純度
本発明の方法によってもたらされるノスカピン生成物の純度は、ノスカピン生成物がノスカピンを含む割合として定義され、ノスカピン生成物の総重量のパーセンテージとして表される。一般的に、純度とは、アヘン供給源から不純物を除去することについての本発明の方法の有効性を表す量である。本発明の方法によってより多くの不純物が除去されるほど、その結果得られるノスカピン生成物の純度が高くなる。
【００６０】
本発明の方法によってもたらされるノスカピン生成物の純度は、約２０重量％から１００重量％の範囲であってもよい。本発明の方法によってもたらされるノスカピン生成物の純度は、１００重量％から約９８重量％、約９９重量％から約９７重量％、約９８重量％から約９６重量％、約９７重量％から約９５重量％、約９６重量％から約９４重量％、約９５重量％から約９３重量％、約９４重量％から約９２重量％、約９３重量％から約９１重量％、約９２重量％から約９０重量％、約９１重量％から約８９重量％、約９０重量％から約８８重量％、約８９重量％から約８７重量％、約８８重量％から約８６重量％、約８７重量％から約８５重量％、約８６重量％から約８４重量％、約８５重量％から約８３重量％、約８４重量％から約８２重量％、約８３重量％から約８１重量％、約８２重量％から約８０重量％、約８１重量％から約７９重量％、約８０重量％から約７５重量％、約７６重量％から約７０重量％、約７１重量％から約６５重量％、約６６重量％から約６０重量％、約６１重量％から約５５重量％、約５６重量％から約５０重量％、約５１重量％から約４５重量％、約４６重量％から約４０重量％、約４１重量％から約３５重量％、約３６重量％から約３０重量％、約３１重量％から約２５重量％、および約２６重量％から約２０重量％の範囲であってもよい。好ましくは、本発明の方法によってもたらされるノスカピン生成物の純度は少なくとも９８重量％である。
【００６１】
（ａ）ノスカピン生成物の収量
本発明の方法によってもたらされるノスカピン生成物の収量は、ノスカピン生成物がノスカピンを含む量として定義され、本発明の方法に対する供給原料として用いられるアヘン供給源に含有されるノスカピンのパーセンテージとして表される。一般的に、収量とは、本発明の方法が処理の間のノスカピンの損失を最小限にしながら、アヘン供給源から不純物を除去することの効率を表す量である。ノスカピン収量が高いことは、本発明の方法を用いてアヘン供給源から最小限のノスカピンが除去されたことを示す。
【００６２】
本発明の方法によってもたらされるノスカピン生成物の収量は、アヘン供給源中のノスカピンの重量の１００％から約２０％の範囲であってもよい。本発明の方法によってもたらされるノスカピン生成物の収量は、アヘン供給源中のノスカピンの重量の１００％から約９８％、約９９％から約９７％、９８％から約９６％、９７％から約９５％、９６％から約９４％、９５％から約９３％、９４％から約９２％、９３％から約９１％、９２％から約９０％、９１％から約８９％、９０％から約８８％、８９％から約８７％、８８％から約８６％、８７％から約８５％、８６％から約８４％、８５％から約８３％、８４％から約８２％、８３％から約８１％、８２％から約８０％、８１％から約７９％、８０％から約７５％、７６％から約７０％、７１％から約６５％、６６％から約６０％、６１％から約５５％、５６％から約５０％、５１％から約４５％、４６％から約４０％、４１％から約３５％、３６％から約３０％、３１％から約２５％、および２６％から約２０％の範囲であってもよい。好ましくは、本発明の方法によってもたらされるノスカピン生成物は、アヘン供給源中のノスカピンの重量の少なくとも８０％の純度を有する。
【００６３】
（ＩＸ）方法の例示的な実施形態
例示的な実施形態において、本発明の方法は、セクション（ＩＩ）に記載されるアヘン供給源をセクション（ＩＩＩ）に記載される第１の溶剤に接触させて反応混合物を形成するステップを含む。この方法はさらに、反応混合物をセクション（ＩＶ）に記載される第２の溶剤に接触させることによって反応混合物からノスカピンを再結晶化させるステップを含む。セクション（ＶＩＩ）（ａ）に記載されるとおり、この方法はノスカピン結晶を濾過するステップをさらに含んでもよい。セクション（ＶＩＩ）（ｂ）に記載されるとおり、この方法は濾過された結晶をリンス溶剤でリンスするステップをさらに含んでもよい。
【００６４】
例示的な実施形態において、本発明の方法は、セクション（ＩＩ）に記載されるアヘン供給源をセクション（Ｖ）に記載される溶剤混合物に接触させてスラリーを形成するステップを含む。セクション（ＶＩＩ）（ａ）に記載されるとおり、この方法はスラリーからノスカピン結晶を濾過するステップをさらに含んでもよい。セクション（ＶＩＩ）（ｂ）に記載されるとおり、この方法は濾過された結晶をリンス溶剤でリンスするステップをさらに含んでもよい。
【００６５】
ある実施形態において、セクション（ＩＩ）に記載されるアヘン供給源を、約７０℃の温度でアセトニトリルに接触させて、アセトニトリル１グラム当り約２００ｍｇのノスカピンの濃度にすることによって、約５よりも高いｐＨを含む反応混合物を形成する。次いで反応混合物をゆっくり冷却して約２０℃から３０℃の範囲の温度にする。次いで反応混合物を、反応混合物中のアセトニトリルの量とほぼ等しい量の水に接触させることによって、ノスカピンを再結晶化させてもよい。その結果得られたノスカピン結晶を次いで濾過し、水中の２０重量％アセトニトリル溶液でリンスした後に、水で第２のリンスを行なってもよい。
【００６６】
ある実施形態において、セクション（ＩＩ）に記載されるアヘン供給源を、約５０℃の温度でアセトンに接触させて、アセトン１グラム当り約１００ｍｇから約１２０ｍｇの範囲のノスカピン濃度にすることによって反応混合物を形成する。次いで反応混合物をゆっくり冷却して約２０℃から３０℃の範囲の温度にする。次いで反応混合物を、反応混合物中のアセトンの量とほぼ等しい量の水に接触させることによって、ノスカピンを再結晶化させた。その結果得られた白色ノスカピン結晶を次いで濾過し、水中の２０重量％アセトニトリル溶液でリンスした後に、水で第２のリンスを行なう。
【００６７】
ある実施形態において、約２０℃から７０℃の範囲の温度において、アヘン供給源を水中の約４０重量％および約６０重量％アセトニトリルの混合物に接触させて、ノスカピン１グラム当り約２ｇから約３０ｇの溶剤混合物を有するスラリーを形成する。その結果得られたノスカピン結晶を次いで濾過し、水中の２０重量％アセトニトリル溶液でリンスした後に、水で第２のリンスを行なってもよい。
【００６８】
この方法のその他の例示的な反復を本明細書および実施例において説明する。
【００６９】
定義
本明細書において用いられる「収量（ｙｉｅｌｄ）」という用語は、本発明の方法によってもたらされる精製ノスカピンの量を示し、アヘン供給源に含有されるノスカピンのパーセンテージとして表される。
【００７０】
本明細書において用いられる「純度」という用語は、本発明の方法によってもたらされる最終生成物がノスカピンを含む割合を示し、総最終生成物の重量パーセントとして表される。
【００７１】
本明細書において用いられる「ケシ殻」という用語は、収穫後のケシ、Ｐａｐａｖｅｒ ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍからの茎とさく果との混合物を示す。
【００７２】
本発明の範囲から逸脱することなく上記の方法にさまざまな変更を加えることができるため、上記の説明および以下に与えられる実施例に含まれるすべての事項は、例示的なものとして解釈されるべきであって限定する意味に解釈されるべきではないことが意図される。
【実施例】
【００７３】
以下の実施例は、本発明のさまざまな実施形態を示すものである。
【００７４】
（実施例１）
ノスカピンｐＫａの決定。
【００７５】
酸溶液に溶解した後にノスカピンおよびさまざまな不純物が沈殿するときのｐＨを定めるために、以下の実験を行なった。純粋なノスカピンを水に加え、その混合物に塩酸の３７重量％溶液を加えて混合物のｐＨを約２まで下げた。混合物のｐＨをモニタしながら０．１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を徐々に加えることによって、滴定曲線を得た。この実験の結果をまとめた滴定曲線を図５に示す。
【００７６】
第２の実験において、等量のノスカピン、モルヒネおよびオリパビンを水と混合し、前述のとおり塩酸を加えることによって混合物のｐＨを約２まで上げた。前述のとおり、混合物のｐＨを測定しながら水酸化ナトリウムを加えることによって、滴定曲線を得た。図６は、この実験の結果をまとめた滴定曲線を示す。
【００７７】
第３の実験は、ノスカピンを、水中でモルヒネ（８４．０１重量％）、オリパビン（４．３９重量％）、コデイン（０．１５重量％）、およびテバイン（０．５９重量％）を含有する濃縮ケシ殻と混合した。塩酸を加えて溶液のｐＨを約２に調整し、前述のとおり、混合物のｐＨを測定しながら水酸化ナトリウム溶液を徐々に加えることによって、滴定曲線を得た。その結果得られた滴定曲線を図７に示す。
【００７８】
この実験の結果から、ノスカピン含有材料を酸性溶液に溶解し、次いで混合物のｐＨを少し上げることによって、ノスカピンをその他の不純物から分離し得ることが示された。図６に示される滴定曲線は、ノスカピンがｐＨ４．５から５．５で酸性溶液から沈殿し、モルヒネおよびオリパビンはｐＨ７．０から８．５でともに溶液から沈殿することを示した。図５および図７はさらに、ノスカピンが溶液から沈殿するときのｐＨは、混合物中のその他の溶解混入物の存在に対する感受性を有さないことを示した。
【００７９】
（実施例２）
ＣＰＳ不純物の分析。
【００８０】
酸性のプロセス条件によってもたらされるノスカピン生成物において観察される赤色およびピンク色の不純物の組成を定めるために、以下の実験を行なった。最初に、ｐＨ１３にて抽出された黄色のノスカピンの部分をｐＨ１．３にて酸処理し、４５〜５５℃に加熱した。３０分間の間に抽出物は徐々に赤くなった。
【００８１】
５２．５重量％のノスカピン、１３．３重量％のテバイン、２．０重量％のパパベリン、０．０６２重量％のコデイン、および０．３９１重量％のクリプトピンを含有する濃縮ケシ殻（Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ ｐｏｐｐｙ ｓｔｒａｗ：ＣＰＳ）を得た。ＣＰＳは黄褐色の流動性の乾燥粉末であった。
【００８２】
ＣＰＳからノスカピンを抽出し、抽出物を強酸で処理してｐＨ２にして、５０℃にて３０分間加熱することによって、赤色イミニウム塩溶液を形成した。各抽出物（酸処理の前と後との両方）のサンプルにＵＶ走査を行なって、赤色体を同定するための理想的な波長を決定した。どちらの溶液のＵＶ走査も２８０〜２８５ｎｍにおいてピーク波長を示した。
【００８３】
Ｗａｔｅｒｓ ＨＰＬＣを用いて２波長走行を行なって、クロマトグラフ上でパパベルビンおよび赤色イミニウム塩を特徴付けした。クロマトグラフの試験によって、９個の未知の不純物ピークが明らかになった。ＵＶ走査によって定められたクロマトグラフのピークのうち少なくとも８個はおそらくパパベルビンであり、クロマトグラフのピークのうち少なくとも４個はおそらく赤色イミニウム塩であると考えられた。
【００８４】
この実験の結果によって、ノスカピンを精製する元となったＣＰＳ中に、少なくとも８つのパパベルビンと考えられる混入物が同定された。この実験の結果はさらに、抽出法の多くにおいて形成された赤色体は、酸性（すなわち約２よりも低いｐＨ）条件に曝されたときに１つまたはそれ以上のパパベルビン混入物から形成されたイミニウム塩である可能性が高いことを定めた。すべてのステップが２より十分に高いｐＨにて起こるノスカピン精製法は、赤色イミニウム塩混入物の形成を防ぐだろう。
【００８５】
（実施例３）
中性ｐＨの選択された溶剤におけるノスカピン溶解度の調査。
【００８６】
中性ｐＨのさまざまな異なる溶剤におけるノスカピンの溶解度を定めるために、以下の実験を行なった。ノスカピン溶解度は、周囲温度（２２℃〜２３℃）および５０℃にて、ノスカピンを溶解し、以下の溶剤に対する飽和の前に溶解した量を記録することによって定められた：アセトン、アセトニトリル、エタノール、イソプロパノール、メタノール、ペンタノール、トルエン、および水。この実験で測定された溶解度を表１にまとめている。
【００８７】
【表１】
【００８８】
ノスカピンはさまざまな溶剤において広範囲の溶解度を有し、その範囲はクロロホルムにおける高溶解性から水におけるほぼ不溶性までにわたる。さらに、アセトンおよびアセトニトリルにおけるノスカピンの溶解度は２３℃から５０℃への温度上昇に対して比較的感受性が高かったのに対し、トルエンにおけるノスカピンの溶解度は溶剤温度の同等の変化に対して比較的感受性が低かった。
【００８９】
重量比でほぼ１：１の比率で混合された以下の溶剤混合物に対しても、室温にてノスカピン溶解度を定めた：アセトン：水、アセトニトリル：水、クロロホルム：エタノール、トルエン：エタノール。上述の方法と同様の方法を用いて溶解度を決定し、測定された溶解度を表２にまとめている。
【００９０】
【表２】
【００９１】
ノスカピンの溶解度が最も高かった４つの溶剤におけるノスカピンの溶解度は、ノスカピンの溶解度が最も低かった２つの溶剤の一方を加えることによって一様に低くなった。表１および表２を比べると、アセトンおよび水に等量の水を加えることによって、溶剤におけるノスカピンの溶解度がそれぞれ約９５％および約９８％低くなった。
【００９２】
この実験の結果は、さまざまな純粋な溶剤および溶剤混合物におけるノスカピンの溶解度を特徴付けた。異なる溶剤および混合物における広範囲の溶解度を利用して、たとえばアセトンまたはアセトニトリルなどの溶剤の１つに粗ノスカピンを溶解し、次いで水などの他の溶剤の１つを加えることによって再結晶化させるという抽出技術を開発してもよい。
【００９３】
（実施例４）
アセトニトリルへの溶解後の水による結晶化を用いた、濃縮ケシ殻の精製。
【００９４】
粗ノスカピン供給源から不純物を除去することについてのアセトニトリル溶解／水結晶化法の方法の有効性を定めるために、以下の実験を行なった。実施例２に記載されるものと同様の濃縮ケシ殻（ＣＰＳ）を得た。５０℃の温度にてＣＰＳを純アセトニトリルに溶解し、アセトニトリル１グラム当り１３６ｍｇのノスカピンの濃度にした。混合物にフィルタ補助を加えてから混合物を濾過した。濾液を室温に冷却した後、アセトニトリルの量とほぼ等しい量の水を混合物に加えてノスカピンを再結晶化した。ノスカピン結晶が形成されて、バイアルの底にて回収された。沈殿物は黄褐色であり、母液は暗褐色であった。
【００９５】
この実験の結果から、アセトニトリル抽出に続く水再結晶化は、この実験で用いられたＣＰＳに対する実行可能なノスカピン精製法であり得ることが示された。
【００９６】
（実施例５）
アセトンへの溶解後の水による結晶化を用いた、濃縮ケシ殻の精製。
【００９７】
粗ノスカピン供給源から不純物を除去することについてのアセトン溶解／水結晶化法の方法の有効性を定めるために、以下の実験を行なった。実施例２に記載されるものと同様の濃縮ケシ殻（ＣＰＳ）を得た。５０℃の温度にてＣＰＳを純アセトンに溶解し、アセトン１グラム当り１３２ｍｇのノスカピンの濃度にした。混合物にフィルタ補助を加えてから混合物を濾過した。濾液を室温に冷却した後、アセトンの量とほぼ等しい量の水を混合物に加えてノスカピンを再結晶化した。ノスカピン結晶が形成されて、バイアルの底にて回収された。沈殿物は黄褐色であり、母液は暗褐色であった。
【００９８】
加えて、同じ方法を用いてＣＰＳのより大きなバッチを処理した。ＣＰＳを５０℃にてアセトニトリルに溶解して、アセトニトリル１グラム当りほぼ１５０ｍｇのノスカピンの濃度にした。混合物を５０℃に維持しながら、アセトニトリルの量とほぼ等しい質量の水を混合物にゆっくり加えた。混合物を室温まで徐々に冷却し、次いで混合物を氷浴に入れた。その結果得られたノスカピン結晶は淡黄褐色であり、その収量はＣＰＳ中の元のノスカピンの８６％であり、純度は９２％であった。
【００９９】
この実験の結果から、アセトン抽出に続く水再結晶化は、この実験で用いられたＣＰＳに対する実行可能なノスカピン精製法であり得ることが示された。
【０１００】
（実施例６）
アセトンへの溶解後の水による結晶化を用いた、濃縮ケシ殻の精製。
【０１０１】
粗ノスカピン供給源から不純物を除去することについてのアセトン溶解／水結晶化法の方法の有効性を定めるために、以下の実験を行なった。実施例２に記載されるものと同様の濃縮ケシ殻（ＣＰＳ）を得た。５０℃の温度にてＣＰＳを純アセトンに溶解し、アセトン１グラム当り１３２ｍｇのノスカピンの濃度にした。混合物にフィルタ補助を加えてから混合物を濾過した。濾液を室温に冷却した後、アセトンの量とほぼ等しい量の水を混合物に加えてノスカピンを再結晶化した。ノスカピン結晶が形成されて、バイアルの底にて回収された。沈殿物は黄褐色であり、母液は暗褐色であった。
【０１０２】
この実験の結果から、アセトン抽出に続く水再結晶化は、この実験で用いられたＣＰＳに対する実行可能なノスカピン精製法であり得ることが示された。
【０１０３】
（実施例７）
温度およびアセトニトリル濃度の変化に対するアセトニトリル／水系のノスカピンの溶解度の感受性。
【０１０４】
アセトニトリル／水系のノスカピンの溶解度を特徴付けるために、以下の実験を行なった。アセトニトリル濃度が０重量％、２０重量％、４０重量％、６０重量％、８０重量％、および１００重量％であるアセトニトリルおよび水の混合物において、０℃、２２℃、５０℃、および７０℃にてノスカピン溶解度を定めた。溶解度測定の結果を表３にまとめ、かつ図８のグラフにまとめている。
【０１０５】
【表３】
【０１０６】
ノスカピン溶解度は、溶剤温度およびアセトニトリル濃度の変化に対する感受性が高かった。アセトニトリル／水混合物中のノスカピンの溶解度は、約５０％以上のアセトニトリル濃度において０℃から７０℃の間で最大１０倍に増加した。さらに、アセトニトリル／水溶剤中のノスカピンの溶解度の感受性は、温度が高くなるほどかなり高くなった。純アセトニトリル中のノスカピン溶解度の、純水中のノスカピン溶解度に対する比率は、０℃の溶剤温度では約７８であった。これと同じ比率が、７０℃の溶剤温度では約６４７という値に増加した。
【０１０７】
この実験の結果から、約４０重量％より高いアセトニトリル濃度に対しては、アセトニトリル／水溶剤中のノスカピンの溶解度は温度およびアセトニトリル濃度の両方に感受性を有することが示された。
【０１０８】
（実施例８）
ノスカピンの精製に対するアセトニトリル濃度および洗浄体積の影響。
【０１０９】
アセトニトリル濃度および洗浄体積を変えることがＣＰＳからのノスカピンの精製に与える影響を評価するために、以下の実験を行なった。９７．９４％のノスカピン、０．３４％のパパベリン、０．０３％のクリプトピン、および０．３８％のテバインを含有する高ノスカピン濃縮ケシ殻（ＣＰＳ）を得た。アセトニトリル濃度が２０重量％から５０重量％の範囲であるアセトニトリル／Ｈ２Ｏ溶液によって高ノスカピンＣＰＳのサンプルをスラリー洗浄した。洗浄比率は、ノスカピン１グラム当り洗浄溶剤８．２５グラムから２４．７５に変動された。テストされたすべての条件に対して、スラリー洗浄後のノスカピンの純度を図９にまとめている。スラリー洗浄前の元のノスカピン含有量のパーセントとしてのノスカピン収量を図１０にまとめている。ノスカピン生成物のパーセント質量としてのナルコトリン不純物の濃度を図１１にまとめている。
【０１１０】
図１０に示されるとおり、ノスカピンの精製は、より高いアセトニトリル濃度、およびより高い溶剤対ノスカピンの洗浄比率によって改善された。図１０に示されるとおり、約８０％から９５％の範囲であったノスカピン収量もまた、高いアセトニトリル濃度および高い溶剤対ノスカピンの洗浄比率の条件下で最も低かった。この実験の結果は、スラリー洗浄法で用いられるアセトニトリル濃度および洗浄比率に関する収量と純度との間の明らかなトレードオフを示した。図１１に示されるとおり、ノスカピン生成物中のナルコトリン不純物の濃度は、高いアセトニトリル濃度および高い溶剤対ノスカピンの洗浄比率の条件下で最も低かった。
【０１１１】
この実験の結果は、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ溶液によるＣＰＳのスラリー洗浄の際の、アセトニトリル濃度および溶剤対ノスカピンの洗浄比率の変化に対する純度、収量および不純物濃度の感受性を特徴付けた。この実験結果は、ノスカピン生成物の収量および純度の間のトレードオフを強調した。ナルコトリン不純物を最も効果的に低減したのは、純度は最高だが収量が最低のノスカピン生成物をもたらした条件と同様の条件だった。
【０１１２】
（実施例９）
ｐＨ１３でのアセトニトリル／水洗浄を用いた濃縮ケシ殻の精製
ノスカピン精製のアセトニトリル／水洗浄法の有効性に対するｐＨの影響を評価するために、以下の実験を行なった。実施例８に記載されたＣＰＳを、アセトニトリルの濃度が５０重量％であって、かつ５０％水酸化ナトリウム溶液を加えることによってｐＨを１３の値に調整したアセトニトリル／水溶剤で、１５分間スラリー洗浄した。
【０１１３】
その結果得られたノスカピンは、ＣＰＳに含有されるノスカピンのほぼ８５％の収量を有し、これはｐＨを調整しなかった実施例８の方法を用いたノスカピン収量よりもわずかに低かった。さらに、結果として得られたノスカピンの純度は、実施例８の方法を用いて生成されたノスカピンの純度に匹敵するものであった。
【０１１４】
この実験の結果から、アセトニトリル／水洗浄のｐＨを１３の値に調整することによって、ｐＨ未調整のアセトニトリル／水洗浄によってもたらされるノスカピンに比べて収量がわずかに減少し、ノスカピン純度に対する影響は無視できることが示された。
【０１１５】
（実施例１０）
５０℃におけるアセトニトリル／水洗浄を用いた濃縮ケシ殻の精製
ノスカピン精製のアセトニトリル／水洗浄法の有効性に対する温度の影響を評価するために、以下の実験を行なった。実施例８に記載されたＣＰＳを、アセトニトリルの濃度が５０重量％であるアセトニトリル／水溶剤で、５０℃にて１５分間スラリー洗浄した。次いで混合物を室温までゆっくり冷却した。
【０１１６】
その結果得られたノスカピンは、ＣＰＳに含有されるノスカピンのほぼ８７％の収量を有し、これは室温での実施例８の方法を用いたノスカピン収量よりもわずかに低かった。さらに、結果として得られたノスカピンの純度は、室温で実施例８の方法を用いて生成されたノスカピンの純度に匹敵するものであった。
【０１１７】
この実験の結果から、アセトニトリル／水洗浄を５０℃にて行なってから混合物を室温まで冷却することによって、精製の間中室温のアセトニトリル／水洗浄によってもたらされるノスカピンに比べて、収量がわずかに減少し、ノスカピン純度に対する影響は無視できることが示された。
【０１１８】
（実施例１１）
アセトン／水洗浄を用いた濃縮ケシ殻の精製
ノスカピン精製のアセトン／水洗浄法の有効性を評価するために、以下の実験を行なった。実施例８に記載されたＣＰＳを、アセトニトリルの濃度が約２０重量％から約５０重量％の範囲であるアセトン／水溶剤でスラリー洗浄した。スラリー洗浄の洗浄比率をノスカピン１グラム当り洗浄溶剤８．２５ｇから２４．７５ｇまで変動させ、５０℃の温度にて１５分間行なった。次いで混合物を室温まで冷却した。
【０１１９】
アセトン／水洗浄法を用いた精製は、最高アセトン濃度および最高の溶剤対ノスカピン洗浄比率のときに最も効果的であった（結果は示さず）。９３％から１００％の範囲であったノスカピン収量も、これと同じ条件下で最低であった（結果は示さず）。実施例８に記載されたアセトニトリル／水洗浄法と同様に、ノスカピン収量を最大にする精製条件と、最高純度のノスカピンをもたらす条件との間にトレードオフが存在した。
【０１２０】
この実験の結果から、アセトン／水洗浄法はノスカピン精製の有効な方法であることが示された。実施例１０に記載されたアセトニトリル／水洗浄法に比べて、アセトン／水洗浄法は色およびその他の不純物の両方の除去に対する効果が低かったが、より高い収量をもたらした。
【０１２１】
（実施例１２）
５０℃におけるアセトン／水洗浄を用いた濃縮ケシ殻の精製
ノスカピン精製のアセトン／水洗浄法の有効性に対する温度の影響を評価するために、以下の実験を行なった。実施例８に記載されたＣＰＳを、アセトンの濃度が５０重量％であるアセトン／水溶剤で、５０℃の温度にて１５分間スラリー洗浄した。次いで混合物を室温までゆっくり冷却した。
【０１２２】
その結果得られたノスカピンは、ＣＰＳに含有されるノスカピンのほぼ９５％の収量を有し、これは室温での実施例１１の方法を用いたノスカピン収量よりもわずかに低かった。さらに、結果として得られたノスカピンの純度は、室温にて実施例１１の方法を用いて生成されたノスカピンよりもわずかに高かった。
【０１２３】
この実験の結果から、アセトン／水洗浄を５０℃にて行なってから混合物を室温まで冷却することによって、実施例１１に記載された精製の間中室温のアセトン／水洗浄によってもたらされるノスカピンに比べて、収量がわずかに減少し、ノスカピン純度がわずかに高くなることが示された。この実験の方法は、ナルコトリン不純物の除去においてもわずかに有効性が高かった。この実験において、ナルコトリン不純物は約０．１５％の濃度に低減された。
【０１２４】
（実施例１３）
アセトニトリルへの溶解後の水による結晶化を用いた、濃縮ケシ殻の精製。
【０１２５】
粗ノスカピン供給源から不純物を除去することについてのアセトン溶解／水結晶化法の方法の有効性を定めるために、以下の実験を行なった。実施例８に記載されるものと同様の濃縮ケシ殻（ＣＰＳ）を得た。５０℃の温度にてＣＰＳを純アセトニトリルに溶解し、アセトニトリル１グラム当り１１６ｍｇのノスカピンの濃度にした。濾液を室温までゆっくり冷却した後、アセトニトリルの量とほぼ等しい量の水を混合物に加えてノスカピンを再結晶化した。その結果得られたノスカピン結晶を濾過して、３０％イソプロピルアルコール溶液でリンスした。
【０１２６】
この実験によってもたらされたノスカピン生成物は白色に近く、ほぼ１００％純粋であった。この実験のプロセスの全収量は約８７％であり、ナルコトリン不純物は約０．０５％の最終濃度にまで低減された。
【０１２７】
この実験の結果から、アセトニトリル抽出に続く水再結晶化は、この実験で用いられたＣＰＳに対する有効なノスカピン精製法であることが示された。
【０１２８】
（実施例１４）
アセトンへの溶解後の水による結晶化を用いた、濃縮ケシ殻の精製。
【０１２９】
粗ノスカピン供給源から不純物を除去することについてのアセトン溶解／水結晶化法の方法の有効性を定めるために、以下の実験を行なった。実施例８に記載されるものと同様の濃縮ケシ殻（ＣＰＳ）を得た。５０℃の温度にてＣＰＳを純アセトンに溶解し、アセトン１グラム当り１１６ｍｇのノスカピンの濃度にした。濾液を室温までゆっくり冷却した後、アセトンの量とほぼ等しい量の水を混合物に加えてノスカピンを再結晶化した。その結果得られたノスカピン結晶を濾過して、３０％イソプロピルアルコール溶液でリンスした。
【０１３０】
この実験によってもたらされたノスカピン生成物は白色に近く、ほぼ１００％純粋であった。この実験のプロセスの全収量は約９５％であり、ナルコトリン不純物は約０．０６％の最終濃度にまで低減された。
【０１３１】
この実験の結果から、アセトン抽出に続く水再結晶化は、この実験で用いられたＣＰＳに対する有効なノスカピン精製法であることが示された。
【０１３２】
（実施例１５）
ノスカピン精製法の有効性の評価
粗ノスカピン供給源から不純物を除去することについてのさまざまな精製法の有効性を評価するために、以下の実験を行なった。実施例８に記載されるものと同様の濃縮ケシ殻（ＣＰＳ）を得た。実施例２に記載されるＨＰＬＣ法を用いて未処理ＣＰＳの不純物を分析した。アセトニトリル／水洗浄（実施例１０）、アセトニトリル溶解／水再結晶化（実施例１３）、およびアセトン溶解／水再結晶化（実施例１４）によるＣＰＳの処理によってもたらされるノスカピン中の不純物のレベルを評価するために、ＨＰＬＣも用いた。ＨＰＬＣ測定の結果を表４および表５にまとめている。
【０１３３】
【表４】
【０１３４】
【表５】
【０１３５】
実施例８に記載されたＣＰＳにおいては、実施例２において前に同定された９個の重要と考えられる未知の不純物ピークのうち７個しか検出されなかった。さまざまな精製法による処理の前後のＣＰＳにおける、これら７つの検出された不純物の量を表４に挙げている。精製法の各組み合わせに対して、各々の未知の不純物の全体的な低減を、未処理ＣＰＳに見出された元の量のパーセンテージとして表５に挙げている。
【０１３６】
精製実験において、後にナルコトリンであることが定められる未知の不純物＃５は、全体的な不純物除去を評価するために最も重要な不純物であることが見出された（データは示さず）。表５に示されるとおり、未知の不純物＃５除去の除去に対する最も有効な方法は、溶剤溶解および水における再結晶化であり、これは溶剤としてアセトニトリルまたはアセトンのいずれかを用いて、それぞれ９１％および８９％の除去をもたらした。
【０１３７】
この実験の結果は、実施例８に記載されたＣＰＳから抽出されたノスカピンから未知の不純物を除去することについてのさまざまな精製法の有効性を定めた。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、約５未満のｐＨに曝されると不可逆的な色変化を起こす少なくとも１つの不純物を含むアヘン供給源から、ノスカピンを分離する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ノスカピン、ＣＡＳ＃１２８−６２−１は、日本およびアジア大陸全土で鎮咳剤に用いられている。ノスカピンはアヘンに見出される天然の産物であり、血液脳関門を横断して中枢神経系にその効果を及ぼして、咳の抑制をもたらすことができる。加えて、ノスカピンは動物実験において腫瘍の成長を低減させることが示されており、抗腫瘍剤としてノスカピンを使用するための調査研究が行なわれている。
【０００３】
図１に示されるとおり、ノスカピンは粗アヘンから抽出されてもよい。加えて、たとえばモルヒネなどのその他の物質が粗アヘン中に存在することがある。モルヒネは多くの地域で政府の規制を受けている規制物質であり、ノスカピンの特定の製造者が入手可能な粗アヘンの量は、粗アヘン中のモルヒネの量によって制限されることがある。したがって、ノスカピン供給源として粗アヘンを用いるノスカピン製造者の製造容量は、粗アヘンのモルヒネ含有量に関する政府の規則によって制限されることがある。
【０００４】
この制限に対処するために、ノスカピン製造者はノスカピンの代替的な供給源、たとえばケシ殻（ｐｏｐｐｙ ｓｔｒａｗ）などに着目しており、これは収穫後のケシ、Ｐａｐａｖｅｒ ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍからの茎とさく果との混合物である。ケシの特定の系統、およびケシ殻の収穫後の処理によっては、ケシ殻のノスカピン含有量の割合がモルヒネ含有量よりもかなり高くなることがある。
【０００５】
しかし、ケシ殻は付加的に、たとえばパパベルビン化合物などのいくつかの不純物を含有し得る。図２に示されるとおり、パパベルビン化合物は酸性条件下で赤色イミニウム塩に不可逆的に転換することがある。赤色イミニウム塩は、精製ノスカピン生成物中に存在すると、ノスカピン生成物に望ましくない赤みがかった色を与える。残念なことに、現在のほとんどのノスカピン抽出および精製方法は、粗ノスカピン供給源を酸性溶液に溶解するステップを含む。
【０００６】
酸性のプロセス条件に曝されたときに不可逆的な色変化を起こす、パパベルビンまたはその他の不純物を含み得るアヘン供給源から、ノスカピンを分離する方法の開発が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の１つの局面は、約５未満のｐＨに曝されると不可逆的な色変化を起こす少なくとも１つの不純物を含むアヘン供給源から、ノスカピン（ＣＡＳ＃１２８−６２−１）を分離する方法を提供する。この方法は、アヘン供給源を、ノスカピンの溶解を実質的にもたらす第１の溶剤に接触させて、約５よりも高いｐＨを含む反応混合物を形成するステップを含む。この方法はさらに、反応混合物を、不純物の溶解度を実質的に変えることなく反応混合物中のノスカピンの溶解度を低くしてノスカピンを再結晶化させる第２の溶剤に接触させることによって、不純物の不可逆的な色変化をもたらさない様式でノスカピンを不純物から分離するステップを含む。
【０００８】
本発明の別の局面は、約５未満のｐＨに曝されると不可逆的な色変化を起こす少なくとも１つの不純物を含むアヘン供給源から、ノスカピン（ＣＡＳ＃１２８−６２−１）を分離する方法を提供する。この方法は、アヘン供給源を溶剤混合物に接触させて、約５よりも高いｐＨを有するスラリーを形成するステップを含む。
【０００９】
本発明の別の局面は、約５未満のｐＨに曝されると不可逆的な色変化を起こす少なくとも１つの不純物を含むアヘン供給源から、ノスカピン（ＣＡＳ＃１２８−６２−１）を分離する方法を提供する。この方法は、アヘン供給源を、アセトン、アセトニトリル、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される第１の溶剤に接触させて、約５よりも高いｐＨを有する反応混合物を形成するステップを含む。この方法はさらに、反応混合物を水に接触させてノスカピンを再結晶化させることによって、ノスカピンを不純物から分離するステップを含む。
【００１０】
本発明の別の局面は、約５未満のｐＨに曝されると不可逆的な色変化を起こす少なくとも１つの不純物を含むアヘン供給源から、ノスカピン（ＣＡＳ＃１２８−６２−１）を分離する方法を提供する。この方法は、アヘン供給源を、アセトン、アセトニトリル、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される第１の溶剤と、水を含む第２の溶剤とを含む溶剤混合物に接触させて、約５よりも高いｐＨを有するスラリーを形成するステップを含む。
【００１１】
本発明のその他の局面および特徴を、以下により詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、ノスカピン、ＣＡＳ＃１２８−６２−１の化学図である。
【図２】図２は、パパベルビン化合物の赤色イミニウム塩への転換を示す図である。
【図３】図３は、約５未満のｐＨ条件に曝されると不可逆的な色変化を起こすいくつかのアヘン供給源において見出される３つの例示的な不純物の化学図である。
【図４−１】図４は、約５未満のｐＨ条件に曝されても不可逆的な色変化を起こさないいくつかのアヘン供給源において見出される他の例示的な不純物の化学図である。
【図４−２】図４は、約５未満のｐＨ条件に曝されても不可逆的な色変化を起こさないいくつかのアヘン供給源において見出される他の例示的な不純物の化学図である。
【図５】図５は、ノスカピンに対する滴定曲線である。
【図６】図６は、ノスカピン、モルヒネおよびオリパビンの混合物に対する滴定曲線である。
【図７】図７は、ノスカピンおよび濃縮ケシ殻の混合物に対する滴定曲線である。
【図８】図８は、アセトニトリル／水混合物中のノスカピンの溶解度をまとめた図である。
【図９】図９は、洗浄比率およびアセトニトリル洗浄溶剤濃度が、結果的に得られるノスカピン生成物の純度に与える影響をまとめた等高線図である。
【図１０】図１０は、洗浄比率およびアセトニトリル洗浄溶剤濃度が、結果的に得られるノスカピン生成物の収量に与える影響をまとめた等高線図である。
【図１１】図１１は、洗浄体積およびアセトニトリル洗浄溶剤濃度が、精製ノスカピン生成物中に残ったナルコトリン不純物の濃度に与える影響をまとめた等高線図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
（Ｉ）概要
本発明の１つの局面は、アヘン供給源からノスカピンを分離する方法を提供する。特に、このアヘン供給源は、約５未満のｐＨに曝されると不可逆的な色変化を起こす少なくとも１つの不純物を含む。たとえば、いくつかのアヘン供給源中に存在する不純物であるパパベルビン化合物は、図２に示されるとおり、酸性条件下で赤色イミニウム塩への不可逆的な転換を起こす。いかなる特定の理論にも結び付けられることなく、もしパパベルビン不純物を含有するアヘン供給源が、プロセス中のいずれかの点でｐＨが約５を下回るようなプロセス条件下で精製されれば、赤色イミニウム塩が形成されることによって、望ましくない赤色またはピンク色の精製ノスカピンがもたらされるおそれがある。
【００１４】
この方法は、アヘン供給源を、ノスカピンの溶解を実質的にもたらす第１の溶剤に接触させて、約５よりも高いｐＨを含む反応混合物を形成するステップを含む。第１の溶剤はノスカピンを溶解してｐＨが約５よりも高い溶液にすることで、溶解ノスカピンを含み、かつ第１の溶剤に可溶性のあらゆる溶解混入物も含み得る反応混合物を形成する。溶解混入物は、約５未満のｐＨに曝されると不可逆的な色変化を起こす不純物を含んでいてもよい。
【００１５】
この方法はさらに、反応混合物を、不純物の溶解度を実質的に変えることなく反応混合物中のノスカピンの溶解度を低くする第２の溶剤に接触させるステップを含む。第２の溶剤は反応混合物中の不純物の溶解度を実質的に変えないため、不純物は反応混合物中に溶解したままである。しかし、第２の溶剤の添加によって反応混合物中のノスカピンの飽和濃度が低くなるため、反応混合物中に残った溶解ノスカピンの濃度が飽和レベルより低くなるまで、反応混合物からノスカピン結晶が沈殿する。ほとんどの実施形態において、結果として得られるノスカピン結晶は、純度が少なくとも９８重量％のノスカピンを含み、かつアヘン供給源に対する収量が少なくとも８０重量％のノスカピンを含む。この方法は、反応混合物からノスカピン結晶を濾過するステップをさらに含んでもよい。この方法は、濾過されたノスカピン結晶をリンス溶剤でリンスするステップを付加的に含んでもよい。
【００１６】
本発明の別の局面は、約５未満のｐＨに曝されると不可逆的な色変化を起こす少なくとも１つの不純物を含むアヘン供給源から、ノスカピンを分離する方法を提供する。この方法は、アヘン供給源を溶剤混合物に接触させてスラリーを形成するステップを含む。溶剤混合物は、ノスカピンの溶解度が高い溶剤と、ノスカピンが比較的不溶性である溶剤との混合物を含む。スラリー中のノスカピンの濃度は、反応混合物中のノスカピンに対する飽和限界よりも少なくとも１０倍高いことによって、溶剤混合物はノスカピンを溶解するのではなく、アヘン供給源を洗浄することとなる。溶剤混合物におけるノスカピンの溶解度およびスラリー中のノスカピンの濃度は、この方法によってもたらされるノスカピン結晶の純度および収量に影響する。この方法は、ノスカピンからの不純物の分離を促進するためにスラリーを加熱するステップをさらに含んでもよい。この方法は、スラリーからノスカピン結晶を濾過するステップをさらに含んでもよい。この方法は、濾過されたノスカピン結晶をリンス溶剤でリンスするステップを付加的に含んでもよい。
【００１７】
アヘン供給源、第１の溶剤、第２の溶剤、溶剤混合物、およびリンス溶剤を含む、本発明の方法において用いられる材料の詳細な説明を下記および以下の実施例において提供する。加えて、温度およびｐＨなどの反応条件を下記および以下の実施例において提供する。濾過およびリンスなどの、本発明の付加的な局面を下記および以下の実施例において提供する。
【００１８】
（ＩＩ）アヘン供給源
本発明の方法を用いてノスカピンを分離するためのアヘン供給源は、生のケシ植物、またはケシＰａｐａｖｅｒ ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍに由来する植物物質からの浸出物を用いて生成される。アヘン供給源は、モルヒネ、コデイン、オリパビン、テバイン、パパベリン、およびノスカピンを含む麻薬性アルカロイドをさまざまな量含有する。本発明の方法に好適なアヘン供給源は、アヘン、ケシ殻、濃縮ケシ殻、粗ノスカピン、および粗ナルコチンを含む。アヘンは、生のアヘン植物の種鞘からの乾燥浸出物である。ケシ殻は収穫後のケシ植物の茎とさく果とを集めたものであり、濃縮ケシ殻とはケシ殻を何らかのやり方で予め処理することによって、いくつかの不純物を除去するか、またはケシの茎から１つまたはそれ以上の麻薬性アルカロイドを抽出したものである。粗ナルコチンは処理されたアヘン剤供給源であり、その中のノスカピン含有量はアヘン、ケシ殻または濃縮ケシ殻に比べて高くなっている。
【００１９】
（ａ）ノスカピン含有量
アヘン供給源のノスカピン含有量は、約１重量％から約９９重量％の範囲であってもよい。ノスカピン含有量は、約１重量％から約５重量％、約４重量％から約１０重量％、約９重量％から約１５重量％、約１４重量％から約２０重量％、約１９重量％から約２５重量％、約２４重量％から約３０重量％、約２９重量％から約３５重量％、約３４重量％から約４０重量％、約３９重量％から約４５重量％、約４４重量％から約５０重量％、約４９重量％から約５５重量％、約５４重量％から約６０重量％、約５９重量％から約６５重量％、約６４重量％から約７０重量％、約６９重量％から約７５重量％、約７４重量％から約８０重量％、約７９重量％から約８５重量％、約８４重量％から約９０重量％、約８９重量％から約９５重量％、および約９４重量％から約９９重量％の範囲であってもよい。好ましくは、アヘン供給源のノスカピン含有量は、約８０％から約９９％の範囲であってもよい。
【００２０】
（ｂ）不純物
アヘン供給源は、約５未満のｐＨに曝されると不可逆的な色変化を起こす少なくとも１つの不純物を含有する。加えてアヘン供給源は、酸性条件下で色を変化させることはないが、好適な純度のノスカピン生成物を生産するためにアヘン供給源から除去する必要のあるその他の不純物を含有することがある。
【００２１】
（ｉ）ｐＨ＜５に曝されると不可逆的な色変化を起こす不純物
約５未満のｐＨに曝されると不可逆的な色変化を起こす不純物は、パパベルビン、グラウジン、エピグラウジン、オレオジン、およびそれらの組み合わせを含んでもよい。パパベルビンは、パパベルビンＡ、パパベルビンＢ、パパベルビンＣ、パパベルビンＤ、パパベルビンＥ、パパベルビンＦ、パパベルビンＧ、エピパパベルビンＧ、パパベルビンＨ、およびそれらの組み合わせを含んでもよい。５未満のｐＨに曝されると不可逆的な色変化を起こす不純物の代表的なサンプルの化学図を図３に示す。
【００２２】
（ｉｉ）その他の不純物
アヘン供給源は、約５未満のｐＨに曝されても必ずしも不可逆的な色変化を起こさない不純物をも含んでいてもよい。これらの不純物は、本発明の方法の目的に対しては不純物と分類されるが、商業的価値を有するものであってもよく、他の精製法を適用してこの不純物を商業的に有用な生成物にしてもよい。約５未満のｐＨに曝されても不可逆的な色変化を起こさない不純物は、モルヒネ、オリパビン、パパベリン、テバイン、コデイン、コデイン、クリプトピン、ノスカピン類似体、ナルコトリン、ノルノスカピン、およびそれらの組み合わせを含んでもよい。その他の不純物の代表的なサンプルの化学図を図４に示す。
【００２３】
（ＩＩＩ）第１の溶剤
本発明の局面においては、第１の溶剤が最初にアヘン供給源に接触させられて、反応混合物をもたらしてもよい。反応混合物は第１の溶剤および溶解ノスカピンに加えて、ノスカピンとともに反応混合物に溶解し得るあらゆる不純物を含む。本発明の方法に好適な第１の溶剤は、アヘン供給源中のノスカピンを溶解する能力を有する。特に、第１の溶剤は約５よりも高いｐＨにおいてノスカピンに対する高い溶解度を有していてもよい。加えて、第１の溶剤中のノスカピンの溶解度は、第２の溶剤との接触後に有意に減少してもよい。
【００２４】
（ａ）第１の溶剤の組成
好適な第１の溶剤は、アルカンおよび置換アルカン溶剤、芳香族炭化水素、エステル、エーテル、ケトン、ならびにそれらの組み合わせを含む。特に、好適な第１の溶剤は、アセトニトリル、アセトン、ベンゼン、ブタノール、酢酸ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルケトン、クロロベンゼン、クロロホルム、クロロメタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、フルオロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、イソブチルメチルケトン、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルテトラヒドロフラン、酢酸ペンチル、酢酸ｎ−プロピル、テトラヒドロフラン、トルエン、およびそれらの組み合わせを含む。好ましくは、第１の溶剤はアセトニトリル、アセトン、およびそれらの組み合わせである。
【００２５】
第１の溶剤の濃度は、好ましくは１００％純粋である。しかし、第１の溶剤は、第１の溶剤と混和性の別の溶剤によって希釈されてもよい。たとえば、アセトニトリルは水で希釈されてもよい。第１の溶剤の濃度は、１００重量％から約９５重量％、約９７重量％から約９３重量％、約９５重量％から約９０重量％、約９３重量％から約８７重量％、約９０重量％から約８５重量％、約８７重量％から約８３重量％、約８５重量％から約８０重量％、約８３重量％から約７７重量％、約８０重量％から約７５重量％、約７７重量％から約７３重量％、約７５重量％から約７０重量％、約７３重量％から約６７重量％、約７０重量％から約６５重量％、約６７重量％から約６３重量％、約６５重量％から約６０重量％、約６１重量％から約５５重量％、約５６重量％から約５０重量％、約５１重量％から約４５重量％、約４６重量％から約４０重量％、約４１重量％から約３５重量％、約３６重量％から約３０重量％、約３１重量％から約２５重量％、約２６重量％から約２０重量％、約１９重量％から約１５重量％、約１６重量％から約１０重量％、約１１重量％から約５重量％、および約１０重量％から約１重量％の範囲であってもよい。
【００２６】
（ｂ）第１の溶剤の量
アヘン供給源に接触させられる第１の溶剤の量は、アヘン供給源に含有されるノスカピンの本質的に全量が反応混合物に溶解されるように選択されてもよい。しかし、本発明の方法の全収量を最適化するために、反応混合物に溶解されるノスカピンの量は、第１の溶剤中のノスカピンに対する飽和限界に近くてもよい。本発明の方法に対して好適な溶剤の絶対量は、使用される第１の溶剤の化学的性質に依存し、特に第１の溶剤におけるノスカピンの溶解度に依存する。
【００２７】
アヘン供給源に接触させられる第１の溶剤の量は、反応混合物中のノスカピン濃度が、第１の溶剤におけるノスカピンの飽和濃度の９９％以下となるように選択されてもよい。アヘン供給源に接触させられる第１の溶剤の量は、反応混合物中のノスカピン濃度が、第１の溶剤におけるノスカピンの飽和濃度の９８％以下、９７％以下、９６％以下、９５％以下、９４％以下、９３％以下、９２％以下、９１％以下、９０％以下、８５％以下、８０％以下、７５％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、または１０％以下となるように選択されてもよい。
【００２８】
（ｃ）第１の溶剤のその他の性質
第１の溶剤のｐＨは、４から約５、約４．５から約５．５、５から約６、約５．５から約６．５、６から約７、約６．５から約７．５、７から約８、約７．５から約８．５、８から約９、約８．５から約９．５、９から約１０、約９．５から約１０．５、１０から約１１、および約１１．５から約１２の範囲であってもよい。第１の溶剤は、好ましくは約５以上のｐＨを有する。
【００２９】
第１の溶剤は、さらに本方法の方法の第２の溶剤と混和性であるべきである。加えて、第１の溶剤におけるノスカピンの溶解度は、この方法が行なわれる温度、ｐＨまたはその他の条件の変化に対する感受性（ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）を有していてもよい。たとえば、以下の実施例に記載されるとおり、アセトニトリルの温度が２２℃から５０℃に上げられるとき、アセトニトリルにおけるノスカピンの溶解度は２倍より大きくなる。
【００３０】
（ＩＶ）第２の溶剤
本発明の局面において、第２の溶剤は、溶解ノスカピンおよび第１の溶剤を含む反応混合物に接触させられてもよい。第２の溶剤が反応混合物と接触すると、ノスカピンは反応混合物から再結晶化する。本発明の方法に対して好適な第２の溶剤は、反応混合物におけるノスカピンの溶解度を下げる能力を有していてもよい。特に、第２の溶剤は、約５よりも高いｐＨにおいて第１の溶剤よりもノスカピンに対する溶解度が低くてもよく、さらに約５より高いｐＨにおいて反応混合物に溶解されているあらゆるその他の不純物に対する溶解度が本質的に同等またはそれより高くてもよく、上述のとおり、その不純物は、約５よりも高いｐＨに曝されると色変化を起こすあらゆる不純物を含む。さらに、第２の溶剤は反応混合物中の第１の溶剤と混和性であってもよい。
【００３１】
（ａ）第２の溶剤の組成
使用のために選択される第２の溶剤の組成は、反応混合物中の第１の溶剤の組成に依存する。第２の溶剤が第１の溶剤に関して上述された溶解度および混和性の性質を有している限り、あらゆる第２の溶剤が用いられてもよい。
【００３２】
本発明の方法に対する好適な第２の溶剤は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ペンタノール、およびそれらの組み合わせを含む。好ましい第２の溶剤は、水およびエタノールである。特に好ましい第２の溶剤は水である。
【００３３】
（ｂ）第２の溶剤の量
反応混合物に接触させられる第２の溶剤の量は、アヘン供給源に含有されるノスカピンの本質的に全量が反応混合物から再結晶化されるように選択されてもよい。したがって、反応混合物に接触させられる第２の溶剤の量は、ノスカピンに対する反応混合物の溶解度が、第２の溶剤と接触する前の反応混合物の溶解度の約１０％未満に低減するように選択される。反応混合物に接触させられる第２の溶剤の量は、ノスカピンに対する反応混合物の溶解度を、第２の溶剤と接触する前のノスカピンに対する反応混合物の溶解度の約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、または約０．１％未満に低減させてもよい。
【００３４】
本発明の方法に対して好適な第２の溶剤の絶対量は、使用される特定の第１の溶剤および第２の溶剤の化学的性質、特に使用される特定の第１の溶剤におけるノスカピンの溶解度に依存する。たとえば、反応混合物に使用される第１の溶剤においてノスカピンの溶解度が高ければ、第１の溶剤におけるノスカピンの溶解度が幾分低いときよりも、ノスカピンに対する反応混合物の溶解度を好適に低いレベルに低減させるためにより大量の第２の溶剤が必要となり得る。
【００３５】
上述のとおり、反応混合物供給源に接触させられる第２の溶剤の量は、ノスカピンに対する反応混合物の溶解度を低減させるように選択される。反応混合物に接触させられる第２の溶剤の量は、反応混合物を形成するためにノスカピンに接触させられる第１の溶剤の体積の約５％から約５００％であってもよい。反応混合物に接触させられる第２の溶剤の量は、反応混合物を形成するためにノスカピンに接触させられる第１の溶剤の体積の約５％から約１０％、約９％から約２０％、約１９％から約３０％、約２９％から約４０％、約３９％から約５０％、約４９％から約６０％、約５９％から約７０％、約６９％から約８０％、約７９％から約９０％、約８９％から約１００％、約９９％から約１１０％、約１０９％から約１２０％、約１１９％から約１３０％、約１２９％から約１４０％、約１３９％から約１５０％、約１４９％から約１６０％、約１５９％から約１７０％、約１６９％から約１８０％、約１７９％から約１９０％、約１８９％から約２００％、約１９９％から約２５０％、約２４９％から約３００％、約２９９％から約３５０％、約３４９％から約４００％、約３９９％から約４５０％、および約４４９％から約５００％であってもよい。好ましくは、反応混合物に接触させられる第２の溶剤の量は、反応混合物を形成するためにノスカピンに接触させられる第１の溶剤の体積の約４０％から約６０％である。
【００３６】
（ｃ）第２の溶剤のその他の性質
第２の溶剤のｐＨは、約４から約５、約４．５から約５．５、約５から約６、約５．５から約６．５、約６から約７、約６．５から約７．５、約７から約８、約７．５から約８．５、８から約９、約８．５から約９．５、約９から約１０、約９．５から約１０．５、約１０から約１１、および約１１．５から約１２の範囲であってもよい。第２の溶剤は、好ましくは約５以上のｐＨを有する。
【００３７】
（Ｖ）溶剤混合物
本発明の局面において、溶剤混合物がアヘン供給源に接触させられることによって、アヘン供給源と溶剤混合物とを含むスラリーをもたらしてもよい。溶剤混合物中のアヘン供給源からのノスカピンの濃度は、溶剤混合物におけるノスカピンに対する溶解度限界よりもかなり高いことによって、ノスカピンは本質的に溶解しないままとなる。スラリー中で溶剤混合物はアヘン供給源を洗浄して不純物を溶解して取除き、精製ノスカピンを残す。本発明の方法に対して好適な溶剤混合物は、そのノスカピンに対する溶解度が、不純物に対する溶剤混合物の溶解度よりも比較的低くてもよく、上述のとおり、その不純物は、約５よりも高いｐＨに曝されると色変化を起こすあらゆる不純物を含む。
【００３８】
（ａ）溶剤混合物の組成
使用のために選択される溶剤混合物の組成は、セクション（ＩＩＩ）に記載される第１の溶剤の群から選択される第１の溶剤と、セクション（ＩＶ）に記載される第２の溶剤の群から選択される第２の溶剤との混合物である。第１および第２の溶剤が混和性である限り、上述の第１および第２の溶剤のいずれが溶剤混合物に用いられてもよい。
【００３９】
第２の溶剤中の第１の溶剤の濃度は、約１０重量％から約７０重量％の範囲であってもよい。第２の溶剤中の第１の溶剤の濃度は、約１０重量％から約７０重量％、約１０重量％から約２０重量％、約１５重量％から約２５重量％、約２０重量％から約３０重量％、約２５重量％から約３５重量％、約３０重量％から約４０重量％、約３５重量％から約４５重量％、約４０重量％から約５０重量％、約４５重量％から約５５重量％、約５０重量％から約６０重量％、約５５重量％から約６５重量％、および約６０重量％から約７０重量％の範囲であってもよい。
【００４０】
好適な溶剤混合物は、アセトニトリル濃度が約２０重量％から約７０重量％の範囲であるアセトニトリルと水との混合物、およびアセトン濃度が約２０重量％から約６０重量％の範囲であるアセトンと水との混合物を含む。好ましい溶剤混合物は、約５０重量％の濃度の水とアセトニトリルとの混合物である。
【００４１】
（ｂ）溶剤混合物の量
アヘン供給源に接触させられる溶剤混合物の量は、アヘン供給源からのノスカピンの濃度が、溶剤混合物におけるノスカピンの溶解度限界よりもかなり高くなるように選択されてもよい。したがって、アヘン供給源に接触させられる溶剤混合物の量は、スラリー中のノスカピンの濃度が、溶剤混合物におけるノスカピンの溶解度限界の約１００％から約３０，０００％の範囲となるように選択される。アヘン供給源に接触させられる溶剤混合物の量は、スラリー中のノスカピンの濃度が、溶剤混合物におけるノスカピンの溶解度限界の約１００％から約２００％、約１５０％から約２５０％、約２００％から約３００％、約２５０％から約３５０％、約３００％から約４００％、約３５０％から約４５０％、約４００％から約５００％、約４５０％から約５５０％、約５００％から約６００％、約５５０％から約６５０％、約６００％から約７００％、約６５０％から約７５０％、約７００％から約８００％、約７５０％から約８５０％、約８００％から約９００％、約８５０％から約９５０％、約９００％から約１，０００％、約９５０％から約１，０５０％、約１，０００％から約２，０００％、約１，５００％から約２，５００％、約２，０００％から約３，０００％，約２，５００％から約３，５００％，約３，０００％から約４，０００％，約３，５００％から約４，５００％、約４，０００％から約５，０００％、約４，５００％から約５，５００％、約５，０００％から約１０，０００％、約７，５００％から約１２，５００％、約１０，０００％から約１５，０００％、約１２，５００％から約１７，５００％、約１５，０００％から約２０，０００％、約１７，５００％から約２２，５００％、約２０，０００％から約２５，０００％、約２２，５００％から約２７，５００％、および約２５，０００％から約３０，０００％の範囲となるように選択される。アヘン供給源に接触させられる溶剤混合物の好ましい量は、スラリー中のノスカピンの濃度が、溶剤混合物におけるノスカピンの溶解度限界の約５００％から約１５００％の範囲となるように選択される。
【００４２】
本発明の方法に対して好適な第２の溶剤の絶対量は、使用される特定の第１の溶剤および第２の溶剤の化学的性質、特に使用される特定の第１の溶剤におけるノスカピンの溶解度に依存する。たとえば、溶剤混合物の第１の溶剤の重量濃度が、第２の溶剤の重量濃度よりも比較的高いときは、溶剤混合物が比較的低濃度の第１の溶剤を含有しているときよりも少ない溶剤混合物が用いられてもよい。
【００４３】
（ｃ）溶剤混合物の温度
アヘン供給源に接触させられる溶剤混合物の温度は、溶剤混合物におけるノスカピンの溶解度が溶剤混合物における不純物の溶解度に対して最小限になるように選択されてもよい。溶剤混合物の温度は、溶剤混合物の共晶温度と、溶剤混合物に含まれる第１の溶剤および第２の溶剤の低い方の沸点温度との間の範囲であってもよい。溶剤混合物の温度は、約０℃から約１００℃、約０℃から約１０℃、約９℃から約２０℃、約１９℃から約３０℃、約２９℃から約４０℃、約３９℃から約５０℃、約４９℃から約６０℃、約５９℃から約７０℃、約６９℃から約８０℃、約７９℃から約９０℃、および約８９℃から約１００℃の範囲であってもよい。この方法のすべてのステップにわたって温度が本質的に一定の値に維持されてもよいし、この方法のステップの間に温度が変えられてもよい。
【００４４】
（ｄ）溶剤混合物のその他の性質
溶剤混合物のｐＨは、約４から約５、約４．５から約５．５、約５から約６、約５．５から約６．５、約６から約７、約６．５から約７．５、約７から約８、約７．５から約８．５、約８から約９、約８．５から約９．５、約９から約１０、約９．５から約１０．５、約１０から約１１、および約１１．５から約１２の範囲であってもよい。第２の溶剤は、好ましくは約５以上のｐＨを有する。
【００４５】
（ＶＩ）ノスカピン除去方法に対するプロセス条件
本発明の方法に対するプロセス条件は、アヘン供給源から精製されるノスカピンの量を最大限にし、この方法によって生成されるノスカピン中の不純物を最小限にし、かつこの方法によって生成されるノスカピンに望ましくない色特徴を与え得る不純物の形成を避けるように選択される。特に、本発明の方法が行なわれるときのｐＨおよび温度は、本発明の方法を用いて精製されるノスカピンの収量および純度に影響する。
【００４６】
（ａ）ｐＨ
本発明の方法が行なわれるときのｐＨは、一般的に約５よりも高い。本発明の方法が行なわれるときのｐＨは、約５から約６、約５．５から約６．５、約６から約７、約６．５から約７．５、７から約８、約７．５から約８．５、約８から約９、約８．５から約９．５、約９から約１０、約９．５から約１０．５、約１０から約１１、および約１１．５から約１２の範囲であってもよい。この方法のすべてのステップにわたってｐＨが本質的に一定の値に維持されてもよいし、この方法のステップの間にｐＨが変えられてもよいし、１つのステップに対してｐＨが異なる値に維持され、この方法の別のステップに対して第２の値に維持されてもよい。たとえば、第１の溶剤はｐＨ約５にてアヘン供給源に接触させられてもよく、第２の溶剤はｐＨ約１１にて反応混合物に接触させられてもよい。
【００４７】
（ｂ）温度
本発明の方法が行なわれるときの温度は、第１の溶剤をアヘン供給源に接触させるときに第１の溶剤におけるノスカピンの溶解度特性を高めるように、かつさらに反応混合物を第２の溶剤に接触させた後の反応混合物におけるノスカピンの溶解度を低減させるように選択されてもよい。したがって本発明の方法が行なわれるときの温度は、使用される第１および第２の溶剤の組成に依存する。いかなる特定の理論にも結び付けられることなく、溶剤における化合物の溶解度は、一般的に溶剤温度が高くなると増加し、溶剤温度が低くなると減少する。
【００４８】
本発明の方法が行なわれるときの温度は、第２の溶剤が加えられた後の反応混合物の共晶温度と、第１の溶剤の沸点との間の範囲であってもよい。この温度範囲は、最初に第１の溶剤をアヘン供給源に接触させるときに反応混合物が沸騰することを防ぎ、さらに第２の溶剤に接触させた後に反応混合物が凝固することを避ける。本発明の方法が行なわれるときの温度は、約０℃から約１００℃、約０℃から約１０℃、約９℃から約２０℃、約１９℃から約３０℃、約２９℃から約４０℃、約３９℃から約５０℃、約４９℃から約６０℃、約５９℃から約７０℃、約６９℃から約８０℃、約７９℃から約９０℃、および約８９℃から約１００℃の範囲であってもよい。この方法のすべてのステップにわたって温度が本質的に一定の値に維持されてもよいし、この方法のステップの間に温度が変えられてもよいし、温度が１つのステップに対して異なる値に維持され、別のステップに対して第２の値に維持されてもよい。たとえば、第１の溶剤は約５０℃の温度でアヘン供給源に接触させられてもよく、反応混合物が第２の溶剤に接触させられた後に反応混合物は約２２℃の温度に冷却されてもよい。
【００４９】
ある実施形態において、本発明の方法が行なわれるときの温度は、反応混合物の共晶温度と、溶剤混合物の沸点との間の範囲であってもよい。溶剤混合物をアヘン供給源と接触させてスラリーを形成するときの温度は、約２０℃から約７６０℃、約２０℃から約２４℃、約２３℃から約２５℃、約２４℃から約２６℃、約２５℃から約２７℃、約２６℃から約２８℃、約２７℃から約２９℃、約２８℃から約３０℃、約２５℃から約３５℃、約３０℃から約４０℃、約３５℃から約４５℃、約４０℃から約５０℃、約４５℃から約５５℃、約５０℃から約６０℃、約５５℃から約６５℃、および約６５℃から約７０℃の範囲である。溶剤混合物をアヘン供給源と接触させてスラリーを形成するときの好ましい温度は、約２０℃から約２５℃の範囲である。
【００５０】
（ＶＩＩ）方法のその他の局面
本発明の方法は、この方法によってもたらされるノスカピン生成物の収量、純度および色特性を高めるための付加的なステップをさらに含んでもよい。付加的なステップは、ノスカピン結晶の濾過、および濾過されたノスカピン結晶のリンス溶剤によるリンスを含んでもよい。
【００５１】
（ａ）濾過
第２の溶剤を反応混合物に接触させることによってノスカピンを再結晶化した後、得られたノスカピン結晶を公知の濾過方法を用いて反応混合物溶剤から濾過してもよい。好適な濾過媒体は、ブフナー漏斗、ヒルシュ漏斗、またはその他のフィルタ漏斗とともに用いられる濾紙を通じた濾過、および焼結ガラス漏斗を通じた濾過を含んでもよい。好適な濾過方法は、重力濾過、加圧濾過、支流濾過、深層濾過、連続回転濾過および遠心分離を含んでもよい。
【００５２】
（ｂ）濾過されたノスカピン結晶のリンス
本発明の方法は、濾過されたノスカピン結晶をリンス溶剤によってリンスするステップをさらに含んでもよい。いかなる特定の理論にも結び付けられることなく、リンスすることによって、濾過プロセスの際にノスカピン結晶に付着したおそれのある残余不純物が洗い流されてもよい。よってノスカピン結晶をリンスすることによって、本発明の方法によってもたらされるノスカピンの純度が高められ得る。しかし、もしリンス溶剤が不純物に加えて結晶化ノスカピンのいくらかの部分をも洗い流してしまえば、ノスカピン結晶をリンスすることによって精製ノスカピンの全収量が減少し得る。リンスするプロセスの有効性に寄与する２つの要素は、リンス溶剤の組成と、濾過されたノスカピン結晶をリンスするために用いられるリンス溶剤の量とである。
【００５３】
（ｉ）リンス溶剤の組成
濾過されたノスカピン結晶をリンスするために用いられるリンス溶剤は、約５未満のｐＨに曝されると色変化を起こす不純物を含む上述の不純物に対する高い溶解度を有するように選択される。リンス溶剤は、水と、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ペンタノール、アセトニトリル、アセトン、およびそれらの組み合わせを含む第２のリンス溶剤との混合物であってもよい。
【００５４】
リンス溶剤中の第２のリンス溶剤の濃度は、０重量％から約７０重量％の範囲であってもよい。リンス溶剤中の溶剤の濃度は、０重量％から約５重量％、約３重量％から約８重量％、約５重量％から約１０重量％、約８重量％から約１３重量％、約１０重量％から約１５重量％、１２重量％から約１７重量％、１５重量％から約２０重量％、１７重量％から約２２重量％、２０重量％から約２５重量％、２２重量％から約２７重量％、２５重量％から約３０重量％、２７重量％から約３２重量％、３０重量％から約３５重量％、３２重量％から約３７重量％、３５重量％から約４０重量％、３７重量％から約４２重量％、４０重量％から約４５重量％、４２重量％から約４７重量％、４５重量％から約５０重量％、４７重量％から約５２重量％、５０重量％から約５５重量％、５２重量％から約５７重量％、５５重量％から約６０重量％、６２重量％から約６７重量％、および６５重量％から約７０重量％の範囲であってもよい。例示的なリンス溶剤は、水中のイソプロパノールの３３重量％溶液、水中のアセトニトリルの２０重量％溶液、および１００％の水を含む。
【００５５】
（ｉ）リンス溶剤の量
濾過されたノスカピン結晶をリンスするために用いられるリンス溶剤の量は、ノスカピンの有意な損失を回避しながら、濾過されたノスカピン結晶に付着したあらゆる残余不純物が結晶から本質的に洗い流されるように選択される。濾過されたノスカピン結晶のリンスに用いられるリンス溶剤の量は、リンス溶剤の組成に依存する。たとえば、比較的高濃度の第２のリンス溶剤を有するリンス溶剤は、より低い濃度の第２のリンス溶剤でリンスするよりも少量のリンス溶剤によって同様の結果を達成するかもしれない。
【００５６】
濾過されたノスカピン結晶をリンスするために用いられるリンス溶剤の量は、ノスカピン結晶１グラム当り約１ｇから約５０ｇのリンス溶剤の範囲であってもよい。リンス溶剤の量は、濾過されたノスカピン結晶１グラム当り約１ｇから約５ｇ、約３ｇから約７ｇ、約５ｇから約１０ｇ、約７ｇから約１３ｇ、約１０ｇから約１５ｇ、約１７ｇから約２３ｇ、約２０ｇから約２５ｇ、約２７ｇから約３３ｇ、約２５ｇから約３０ｇ、約２７ｇから約３３ｇ、約３０ｇから約３５ｇ、約３２ｇから約３７ｇ、約３５ｇから約４０ｇ、約３７ｇから約４３ｇ、約４０ｇから約４５ｇ、約４３ｇから約４７ｇ、および約４５ｇから約５０ｇのリンス溶剤の範囲であってもよい。好ましくは、リンス溶剤の量は、濾過されたノスカピン結晶１グラム当り約５ｇから約２５ｇのリンス溶剤の範囲であってもよい。
【００５７】
（ＶＩＩＩ）精製ノスカピン生成物
本発明の方法によって生成されたノスカピン生成物の品質は、以下に説明されるノスカピン結晶の色、ノスカピン生成物の純度、およびノスカピン生成物の収量を用いて評価されてもよい。
【００５８】
（ａ）ノスカピン生成物の色
上述の本発明の方法は、約５のｐＨに曝されると不可逆的な色変化を起こす不純物を除去する方法を提供する。本発明の方法によってもたらされる精製ノスカピン生成物は、淡黄褐色から白色の範囲であってもよい。好ましくは、本発明の方法によってもたらされるノスカピン生成物は白色である。
【００５９】
（ｂ）ノスカピン生成物の純度
本発明の方法によってもたらされるノスカピン生成物の純度は、ノスカピン生成物がノスカピンを含む割合として定義され、ノスカピン生成物の総重量のパーセンテージとして表される。一般的に、純度とは、アヘン供給源から不純物を除去することについての本発明の方法の有効性を表す量である。本発明の方法によってより多くの不純物が除去されるほど、その結果得られるノスカピン生成物の純度が高くなる。
【００６０】
本発明の方法によってもたらされるノスカピン生成物の純度は、約２０重量％から１００重量％の範囲であってもよい。本発明の方法によってもたらされるノスカピン生成物の純度は、１００重量％から約９８重量％、約９９重量％から約９７重量％、約９８重量％から約９６重量％、約９７重量％から約９５重量％、約９６重量％から約９４重量％、約９５重量％から約９３重量％、約９４重量％から約９２重量％、約９３重量％から約９１重量％、約９２重量％から約９０重量％、約９１重量％から約８９重量％、約９０重量％から約８８重量％、約８９重量％から約８７重量％、約８８重量％から約８６重量％、約８７重量％から約８５重量％、約８６重量％から約８４重量％、約８５重量％から約８３重量％、約８４重量％から約８２重量％、約８３重量％から約８１重量％、約８２重量％から約８０重量％、約８１重量％から約７９重量％、約８０重量％から約７５重量％、約７６重量％から約７０重量％、約７１重量％から約６５重量％、約６６重量％から約６０重量％、約６１重量％から約５５重量％、約５６重量％から約５０重量％、約５１重量％から約４５重量％、約４６重量％から約４０重量％、約４１重量％から約３５重量％、約３６重量％から約３０重量％、約３１重量％から約２５重量％、および約２６重量％から約２０重量％の範囲であってもよい。好ましくは、本発明の方法によってもたらされるノスカピン生成物の純度は少なくとも９８重量％である。
【００６１】
（ａ）ノスカピン生成物の収量
本発明の方法によってもたらされるノスカピン生成物の収量は、ノスカピン生成物がノスカピンを含む量として定義され、本発明の方法に対する供給原料として用いられるアヘン供給源に含有されるノスカピンのパーセンテージとして表される。一般的に、収量とは、本発明の方法が処理の間のノスカピンの損失を最小限にしながら、アヘン供給源から不純物を除去することの効率を表す量である。ノスカピン収量が高いことは、本発明の方法を用いてアヘン供給源から最小限のノスカピンが除去されたことを示す。
【００６２】
本発明の方法によってもたらされるノスカピン生成物の収量は、アヘン供給源中のノスカピンの重量の１００％から約２０％の範囲であってもよい。本発明の方法によってもたらされるノスカピン生成物の収量は、アヘン供給源中のノスカピンの重量の１００％から約９８％、約９９％から約９７％、９８％から約９６％、９７％から約９５％、９６％から約９４％、９５％から約９３％、９４％から約９２％、９３％から約９１％、９２％から約９０％、９１％から約８９％、９０％から約８８％、８９％から約８７％、８８％から約８６％、８７％から約８５％、８６％から約８４％、８５％から約８３％、８４％から約８２％、８３％から約８１％、８２％から約８０％、８１％から約７９％、８０％から約７５％、７６％から約７０％、７１％から約６５％、６６％から約６０％、６１％から約５５％、５６％から約５０％、５１％から約４５％、４６％から約４０％、４１％から約３５％、３６％から約３０％、３１％から約２５％、および２６％から約２０％の範囲であってもよい。好ましくは、本発明の方法によってもたらされるノスカピン生成物は、アヘン供給源中のノスカピンの重量の少なくとも８０％の純度を有する。
【００６３】
（ＩＸ）方法の例示的な実施形態
例示的な実施形態において、本発明の方法は、セクション（ＩＩ）に記載されるアヘン供給源をセクション（ＩＩＩ）に記載される第１の溶剤に接触させて反応混合物を形成するステップを含む。この方法はさらに、反応混合物をセクション（ＩＶ）に記載される第２の溶剤に接触させることによって反応混合物からノスカピンを再結晶化させるステップを含む。セクション（ＶＩＩ）（ａ）に記載されるとおり、この方法はノスカピン結晶を濾過するステップをさらに含んでもよい。セクション（ＶＩＩ）（ｂ）に記載されるとおり、この方法は濾過された結晶をリンス溶剤でリンスするステップをさらに含んでもよい。
【００６４】
例示的な実施形態において、本発明の方法は、セクション（ＩＩ）に記載されるアヘン供給源をセクション（Ｖ）に記載される溶剤混合物に接触させてスラリーを形成するステップを含む。セクション（ＶＩＩ）（ａ）に記載されるとおり、この方法はスラリーからノスカピン結晶を濾過するステップをさらに含んでもよい。セクション（ＶＩＩ）（ｂ）に記載されるとおり、この方法は濾過された結晶をリンス溶剤でリンスするステップをさらに含んでもよい。
【００６５】
ある実施形態において、セクション（ＩＩ）に記載されるアヘン供給源を、約７０℃の温度でアセトニトリルに接触させて、アセトニトリル１グラム当り約２００ｍｇのノスカピンの濃度にすることによって、約５よりも高いｐＨを含む反応混合物を形成する。次いで反応混合物をゆっくり冷却して約２０℃から３０℃の範囲の温度にする。次いで反応混合物を、反応混合物中のアセトニトリルの量とほぼ等しい量の水に接触させることによって、ノスカピンを再結晶化させてもよい。その結果得られたノスカピン結晶を次いで濾過し、水中の２０重量％アセトニトリル溶液でリンスした後に、水で第２のリンスを行なってもよい。
【００６６】
ある実施形態において、セクション（ＩＩ）に記載されるアヘン供給源を、約５０℃の温度でアセトンに接触させて、アセトン１グラム当り約１００ｍｇから約１２０ｍｇの範囲のノスカピン濃度にすることによって反応混合物を形成する。次いで反応混合物をゆっくり冷却して約２０℃から３０℃の範囲の温度にする。次いで反応混合物を、反応混合物中のアセトンの量とほぼ等しい量の水に接触させることによって、ノスカピンを再結晶化させた。その結果得られた白色ノスカピン結晶を次いで濾過し、水中の２０重量％アセトニトリル溶液でリンスした後に、水で第２のリンスを行なう。
【００６７】
ある実施形態において、約２０℃から７０℃の範囲の温度において、アヘン供給源を水中の約４０重量％および約６０重量％アセトニトリルの混合物に接触させて、ノスカピン１グラム当り約２ｇから約３０ｇの溶剤混合物を有するスラリーを形成する。その結果得られたノスカピン結晶を次いで濾過し、水中の２０重量％アセトニトリル溶液でリンスした後に、水で第２のリンスを行なってもよい。
【００６８】
この方法のその他の例示的な反復を本明細書および実施例において説明する。
【００６９】
定義
本明細書において用いられる「収量（ｙｉｅｌｄ）」という用語は、本発明の方法によってもたらされる精製ノスカピンの量を示し、アヘン供給源に含有されるノスカピンのパーセンテージとして表される。
【００７０】
本明細書において用いられる「純度」という用語は、本発明の方法によってもたらされる最終生成物がノスカピンを含む割合を示し、総最終生成物の重量パーセントとして表される。
【００７１】
本明細書において用いられる「ケシ殻」という用語は、収穫後のケシ、Ｐａｐａｖｅｒ ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍからの茎とさく果との混合物を示す。
【００７２】
本発明の範囲から逸脱することなく上記の方法にさまざまな変更を加えることができるため、上記の説明および以下に与えられる実施例に含まれるすべての事項は、例示的なものとして解釈されるべきであって限定する意味に解釈されるべきではないことが意図される。
【実施例】
【００７３】
以下の実施例は、本発明のさまざまな実施形態を示すものである。
【００７４】
（実施例１）
ノスカピンｐＫａの決定。
【００７５】
酸溶液に溶解した後にノスカピンおよびさまざまな不純物が沈殿するときのｐＨを定めるために、以下の実験を行なった。純粋なノスカピンを水に加え、その混合物に塩酸の３７重量％溶液を加えて混合物のｐＨを約２まで下げた。混合物のｐＨをモニタしながら０．１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を徐々に加えることによって、滴定曲線を得た。この実験の結果をまとめた滴定曲線を図５に示す。
【００７６】
第２の実験において、等量のノスカピン、モルヒネおよびオリパビンを水と混合し、前述のとおり塩酸を加えることによって混合物のｐＨを約２まで上げた。前述のとおり、混合物のｐＨを測定しながら水酸化ナトリウムを加えることによって、滴定曲線を得た。図６は、この実験の結果をまとめた滴定曲線を示す。
【００７７】
第３の実験は、ノスカピンを、水中でモルヒネ（８４．０１重量％）、オリパビン（４．３９重量％）、コデイン（０．１５重量％）、およびテバイン（０．５９重量％）を含有する濃縮ケシ殻と混合した。塩酸を加えて溶液のｐＨを約２に調整し、前述のとおり、混合物のｐＨを測定しながら水酸化ナトリウム溶液を徐々に加えることによって、滴定曲線を得た。その結果得られた滴定曲線を図７に示す。
【００７８】
この実験の結果から、ノスカピン含有材料を酸性溶液に溶解し、次いで混合物のｐＨを少し上げることによって、ノスカピンをその他の不純物から分離し得ることが示された。図６に示される滴定曲線は、ノスカピンがｐＨ４．５から５．５で酸性溶液から沈殿し、モルヒネおよびオリパビンはｐＨ７．０から８．５でともに溶液から沈殿することを示した。図５および図７はさらに、ノスカピンが溶液から沈殿するときのｐＨは、混合物中のその他の溶解混入物の存在に対する感受性を有さないことを示した。
【００７９】
（実施例２）
ＣＰＳ不純物の分析。
【００８０】
酸性のプロセス条件によってもたらされるノスカピン生成物において観察される赤色およびピンク色の不純物の組成を定めるために、以下の実験を行なった。最初に、ｐＨ１３にて抽出された黄色のノスカピンの部分をｐＨ１．３にて酸処理し、４５〜５５℃に加熱した。３０分間の間に抽出物は徐々に赤くなった。
【００８１】
５２．５重量％のノスカピン、１３．３重量％のテバイン、２．０重量％のパパベリン、０．０６２重量％のコデイン、および０．３９１重量％のクリプトピンを含有する濃縮ケシ殻（Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ ｐｏｐｐｙ ｓｔｒａｗ：ＣＰＳ）を得た。ＣＰＳは黄褐色の流動性の乾燥粉末であった。
【００８２】
ＣＰＳからノスカピンを抽出し、抽出物を強酸で処理してｐＨ２にして、５０℃にて３０分間加熱することによって、赤色イミニウム塩溶液を形成した。各抽出物（酸処理の前と後との両方）のサンプルにＵＶ走査を行なって、赤色体を同定するための理想的な波長を決定した。どちらの溶液のＵＶ走査も２８０〜２８５ｎｍにおいてピーク波長を示した。
【００８３】
Ｗａｔｅｒｓ ＨＰＬＣを用いて２波長走行を行なって、クロマトグラフ上でパパベルビンおよび赤色イミニウム塩を特徴付けした。クロマトグラフの試験によって、９個の未知の不純物ピークが明らかになった。ＵＶ走査によって定められたクロマトグラフのピークのうち少なくとも８個はおそらくパパベルビンであり、クロマトグラフのピークのうち少なくとも４個はおそらく赤色イミニウム塩であると考えられた。
【００８４】
この実験の結果によって、ノスカピンを精製する元となったＣＰＳ中に、少なくとも８つのパパベルビンと考えられる混入物が同定された。この実験の結果はさらに、抽出法の多くにおいて形成された赤色体は、酸性（すなわち約２よりも低いｐＨ）条件に曝されたときに１つまたはそれ以上のパパベルビン混入物から形成されたイミニウム塩である可能性が高いことを定めた。すべてのステップが２より十分に高いｐＨにて起こるノスカピン精製法は、赤色イミニウム塩混入物の形成を防ぐだろう。
【００８５】
（実施例３）
中性ｐＨの選択された溶剤におけるノスカピン溶解度の調査。
【００８６】
中性ｐＨのさまざまな異なる溶剤におけるノスカピンの溶解度を定めるために、以下の実験を行なった。ノスカピン溶解度は、周囲温度（２２℃〜２３℃）および５０℃にて、ノスカピンを溶解し、以下の溶剤に対する飽和の前に溶解した量を記録することによって定められた：アセトン、アセトニトリル、エタノール、イソプロパノール、メタノール、ペンタノール、トルエン、および水。この実験で測定された溶解度を表１にまとめている。
【００８７】
【表１】
【００８８】
ノスカピンはさまざまな溶剤において広範囲の溶解度を有し、その範囲はクロロホルムにおける高溶解性から水におけるほぼ不溶性までにわたる。さらに、アセトンおよびアセトニトリルにおけるノスカピンの溶解度は２３℃から５０℃への温度上昇に対して比較的感受性が高かったのに対し、トルエンにおけるノスカピンの溶解度は溶剤温度の同等の変化に対して比較的感受性が低かった。
【００８９】
重量比でほぼ１：１の比率で混合された以下の溶剤混合物に対しても、室温にてノスカピン溶解度を定めた：アセトン：水、アセトニトリル：水、クロロホルム：エタノール、トルエン：エタノール。上述の方法と同様の方法を用いて溶解度を決定し、測定された溶解度を表２にまとめている。
【００９０】
【表２】
【００９１】
ノスカピンの溶解度が最も高かった４つの溶剤におけるノスカピンの溶解度は、ノスカピンの溶解度が最も低かった２つの溶剤の一方を加えることによって一様に低くなった。表１および表２を比べると、アセトンおよび水に等量の水を加えることによって、溶剤におけるノスカピンの溶解度がそれぞれ約９５％および約９８％低くなった。
【００９２】
この実験の結果は、さまざまな純粋な溶剤および溶剤混合物におけるノスカピンの溶解度を特徴付けた。異なる溶剤および混合物における広範囲の溶解度を利用して、たとえばアセトンまたはアセトニトリルなどの溶剤の１つに粗ノスカピンを溶解し、次いで水などの他の溶剤の１つを加えることによって再結晶化させるという抽出技術を開発してもよい。
【００９３】
（実施例４）
アセトニトリルへの溶解後の水による結晶化を用いた、濃縮ケシ殻の精製。
【００９４】
粗ノスカピン供給源から不純物を除去することについてのアセトニトリル溶解／水結晶化法の方法の有効性を定めるために、以下の実験を行なった。実施例２に記載されるものと同様の濃縮ケシ殻（ＣＰＳ）を得た。５０℃の温度にてＣＰＳを純アセトニトリルに溶解し、アセトニトリル１グラム当り１３６ｍｇのノスカピンの濃度にした。混合物にフィルタ補助を加えてから混合物を濾過した。濾液を室温に冷却した後、アセトニトリルの量とほぼ等しい量の水を混合物に加えてノスカピンを再結晶化した。ノスカピン結晶が形成されて、バイアルの底にて回収された。沈殿物は黄褐色であり、母液は暗褐色であった。
【００９５】
この実験の結果から、アセトニトリル抽出に続く水再結晶化は、この実験で用いられたＣＰＳに対する実行可能なノスカピン精製法であり得ることが示された。
【００９６】
（実施例５）
アセトンへの溶解後の水による結晶化を用いた、濃縮ケシ殻の精製。
【００９７】
粗ノスカピン供給源から不純物を除去することについてのアセトン溶解／水結晶化法の方法の有効性を定めるために、以下の実験を行なった。実施例２に記載されるものと同様の濃縮ケシ殻（ＣＰＳ）を得た。５０℃の温度にてＣＰＳを純アセトンに溶解し、アセトン１グラム当り１３２ｍｇのノスカピンの濃度にした。混合物にフィルタ補助を加えてから混合物を濾過した。濾液を室温に冷却した後、アセトンの量とほぼ等しい量の水を混合物に加えてノスカピンを再結晶化した。ノスカピン結晶が形成されて、バイアルの底にて回収された。沈殿物は黄褐色であり、母液は暗褐色であった。
【００９８】
加えて、同じ方法を用いてＣＰＳのより大きなバッチを処理した。ＣＰＳを５０℃にてアセトニトリルに溶解して、アセトニトリル１グラム当りほぼ１５０ｍｇのノスカピンの濃度にした。混合物を５０℃に維持しながら、アセトニトリルの量とほぼ等しい質量の水を混合物にゆっくり加えた。混合物を室温まで徐々に冷却し、次いで混合物を氷浴に入れた。その結果得られたノスカピン結晶は淡黄褐色であり、その収量はＣＰＳ中の元のノスカピンの８６％であり、純度は９２％であった。
【００９９】
この実験の結果から、アセトン抽出に続く水再結晶化は、この実験で用いられたＣＰＳに対する実行可能なノスカピン精製法であり得ることが示された。
【０１００】
（実施例６）
アセトンへの溶解後の水による結晶化を用いた、濃縮ケシ殻の精製。
【０１０１】
粗ノスカピン供給源から不純物を除去することについてのアセトン溶解／水結晶化法の方法の有効性を定めるために、以下の実験を行なった。実施例２に記載されるものと同様の濃縮ケシ殻（ＣＰＳ）を得た。５０℃の温度にてＣＰＳを純アセトンに溶解し、アセトン１グラム当り１３２ｍｇのノスカピンの濃度にした。混合物にフィルタ補助を加えてから混合物を濾過した。濾液を室温に冷却した後、アセトンの量とほぼ等しい量の水を混合物に加えてノスカピンを再結晶化した。ノスカピン結晶が形成されて、バイアルの底にて回収された。沈殿物は黄褐色であり、母液は暗褐色であった。
【０１０２】
この実験の結果から、アセトン抽出に続く水再結晶化は、この実験で用いられたＣＰＳに対する実行可能なノスカピン精製法であり得ることが示された。
【０１０３】
（実施例７）
温度およびアセトニトリル濃度の変化に対するアセトニトリル／水系のノスカピンの溶解度の感受性。
【０１０４】
アセトニトリル／水系のノスカピンの溶解度を特徴付けるために、以下の実験を行なった。アセトニトリル濃度が０重量％、２０重量％、４０重量％、６０重量％、８０重量％、および１００重量％であるアセトニトリルおよび水の混合物において、０℃、２２℃、５０℃、および７０℃にてノスカピン溶解度を定めた。溶解度測定の結果を表３にまとめ、かつ図８のグラフにまとめている。
【０１０５】
【表３】
【０１０６】
ノスカピン溶解度は、溶剤温度およびアセトニトリル濃度の変化に対する感受性が高かった。アセトニトリル／水混合物中のノスカピンの溶解度は、約５０％以上のアセトニトリル濃度において０℃から７０℃の間で最大１０倍に増加した。さらに、アセトニトリル／水溶剤中のノスカピンの溶解度の感受性は、温度が高くなるほどかなり高くなった。純アセトニトリル中のノスカピン溶解度の、純水中のノスカピン溶解度に対する比率は、０℃の溶剤温度では約７８であった。これと同じ比率が、７０℃の溶剤温度では約６４７という値に増加した。
【０１０７】
この実験の結果から、約４０重量％より高いアセトニトリル濃度に対しては、アセトニトリル／水溶剤中のノスカピンの溶解度は温度およびアセトニトリル濃度の両方に感受性を有することが示された。
【０１０８】
（実施例８）
ノスカピンの精製に対するアセトニトリル濃度および洗浄体積の影響。
【０１０９】
アセトニトリル濃度および洗浄体積を変えることがＣＰＳからのノスカピンの精製に与える影響を評価するために、以下の実験を行なった。９７．９４％のノスカピン、０．３４％のパパベリン、０．０３％のクリプトピン、および０．３８％のテバインを含有する高ノスカピン濃縮ケシ殻（ＣＰＳ）を得た。アセトニトリル濃度が２０重量％から５０重量％の範囲であるアセトニトリル／Ｈ２Ｏ溶液によって高ノスカピンＣＰＳのサンプルをスラリー洗浄した。洗浄比率は、ノスカピン１グラム当り洗浄溶剤８．２５グラムから２４．７５に変動された。テストされたすべての条件に対して、スラリー洗浄後のノスカピンの純度を図９にまとめている。スラリー洗浄前の元のノスカピン含有量のパーセントとしてのノスカピン収量を図１０にまとめている。ノスカピン生成物のパーセント質量としてのナルコトリン不純物の濃度を図１１にまとめている。
【０１１０】
図１０に示されるとおり、ノスカピンの精製は、より高いアセトニトリル濃度、およびより高い溶剤対ノスカピンの洗浄比率によって改善された。図１０に示されるとおり、約８０％から９５％の範囲であったノスカピン収量もまた、高いアセトニトリル濃度および高い溶剤対ノスカピンの洗浄比率の条件下で最も低かった。この実験の結果は、スラリー洗浄法で用いられるアセトニトリル濃度および洗浄比率に関する収量と純度との間の明らかなトレードオフを示した。図１１に示されるとおり、ノスカピン生成物中のナルコトリン不純物の濃度は、高いアセトニトリル濃度および高い溶剤対ノスカピンの洗浄比率の条件下で最も低かった。
【０１１１】
この実験の結果は、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ溶液によるＣＰＳのスラリー洗浄の際の、アセトニトリル濃度および溶剤対ノスカピンの洗浄比率の変化に対する純度、収量および不純物濃度の感受性を特徴付けた。この実験結果は、ノスカピン生成物の収量および純度の間のトレードオフを強調した。ナルコトリン不純物を最も効果的に低減したのは、純度は最高だが収量が最低のノスカピン生成物をもたらした条件と同様の条件だった。
【０１１２】
（実施例９）
ｐＨ１３でのアセトニトリル／水洗浄を用いた濃縮ケシ殻の精製
ノスカピン精製のアセトニトリル／水洗浄法の有効性に対するｐＨの影響を評価するために、以下の実験を行なった。実施例８に記載されたＣＰＳを、アセトニトリルの濃度が５０重量％であって、かつ５０％水酸化ナトリウム溶液を加えることによってｐＨを１３の値に調整したアセトニトリル／水溶剤で、１５分間スラリー洗浄した。
【０１１３】
その結果得られたノスカピンは、ＣＰＳに含有されるノスカピンのほぼ８５％の収量を有し、これはｐＨを調整しなかった実施例８の方法を用いたノスカピン収量よりもわずかに低かった。さらに、結果として得られたノスカピンの純度は、実施例８の方法を用いて生成されたノスカピンの純度に匹敵するものであった。
【０１１４】
この実験の結果から、アセトニトリル／水洗浄のｐＨを１３の値に調整することによって、ｐＨ未調整のアセトニトリル／水洗浄によってもたらされるノスカピンに比べて収量がわずかに減少し、ノスカピン純度に対する影響は無視できることが示された。
【０１１５】
（実施例１０）
５０℃におけるアセトニトリル／水洗浄を用いた濃縮ケシ殻の精製
ノスカピン精製のアセトニトリル／水洗浄法の有効性に対する温度の影響を評価するために、以下の実験を行なった。実施例８に記載されたＣＰＳを、アセトニトリルの濃度が５０重量％であるアセトニトリル／水溶剤で、５０℃にて１５分間スラリー洗浄した。次いで混合物を室温までゆっくり冷却した。
【０１１６】
その結果得られたノスカピンは、ＣＰＳに含有されるノスカピンのほぼ８７％の収量を有し、これは室温での実施例８の方法を用いたノスカピン収量よりもわずかに低かった。さらに、結果として得られたノスカピンの純度は、室温で実施例８の方法を用いて生成されたノスカピンの純度に匹敵するものであった。
【０１１７】
この実験の結果から、アセトニトリル／水洗浄を５０℃にて行なってから混合物を室温まで冷却することによって、精製の間中室温のアセトニトリル／水洗浄によってもたらされるノスカピンに比べて、収量がわずかに減少し、ノスカピン純度に対する影響は無視できることが示された。
【０１１８】
（実施例１１）
アセトン／水洗浄を用いた濃縮ケシ殻の精製
ノスカピン精製のアセトン／水洗浄法の有効性を評価するために、以下の実験を行なった。実施例８に記載されたＣＰＳを、アセトニトリルの濃度が約２０重量％から約５０重量％の範囲であるアセトン／水溶剤でスラリー洗浄した。スラリー洗浄の洗浄比率をノスカピン１グラム当り洗浄溶剤８．２５ｇから２４．７５ｇまで変動させ、５０℃の温度にて１５分間行なった。次いで混合物を室温まで冷却した。
【０１１９】
アセトン／水洗浄法を用いた精製は、最高アセトン濃度および最高の溶剤対ノスカピン洗浄比率のときに最も効果的であった（結果は示さず）。９３％から１００％の範囲であったノスカピン収量も、これと同じ条件下で最低であった（結果は示さず）。実施例８に記載されたアセトニトリル／水洗浄法と同様に、ノスカピン収量を最大にする精製条件と、最高純度のノスカピンをもたらす条件との間にトレードオフが存在した。
【０１２０】
この実験の結果から、アセトン／水洗浄法はノスカピン精製の有効な方法であることが示された。実施例１０に記載されたアセトニトリル／水洗浄法に比べて、アセトン／水洗浄法は色およびその他の不純物の両方の除去に対する効果が低かったが、より高い収量をもたらした。
【０１２１】
（実施例１２）
５０℃におけるアセトン／水洗浄を用いた濃縮ケシ殻の精製
ノスカピン精製のアセトン／水洗浄法の有効性に対する温度の影響を評価するために、以下の実験を行なった。実施例８に記載されたＣＰＳを、アセトンの濃度が５０重量％であるアセトン／水溶剤で、５０℃の温度にて１５分間スラリー洗浄した。次いで混合物を室温までゆっくり冷却した。
【０１２２】
その結果得られたノスカピンは、ＣＰＳに含有されるノスカピンのほぼ９５％の収量を有し、これは室温での実施例１１の方法を用いたノスカピン収量よりもわずかに低かった。さらに、結果として得られたノスカピンの純度は、室温にて実施例１１の方法を用いて生成されたノスカピンよりもわずかに高かった。
【０１２３】
この実験の結果から、アセトン／水洗浄を５０℃にて行なってから混合物を室温まで冷却することによって、実施例１１に記載された精製の間中室温のアセトン／水洗浄によってもたらされるノスカピンに比べて、収量がわずかに減少し、ノスカピン純度がわずかに高くなることが示された。この実験の方法は、ナルコトリン不純物の除去においてもわずかに有効性が高かった。この実験において、ナルコトリン不純物は約０．１５％の濃度に低減された。
【０１２４】
（実施例１３）
アセトニトリルへの溶解後の水による結晶化を用いた、濃縮ケシ殻の精製。
【０１２５】
粗ノスカピン供給源から不純物を除去することについてのアセトン溶解／水結晶化法の方法の有効性を定めるために、以下の実験を行なった。実施例８に記載されるものと同様の濃縮ケシ殻（ＣＰＳ）を得た。５０℃の温度にてＣＰＳを純アセトニトリルに溶解し、アセトニトリル１グラム当り１１６ｍｇのノスカピンの濃度にした。濾液を室温までゆっくり冷却した後、アセトニトリルの量とほぼ等しい量の水を混合物に加えてノスカピンを再結晶化した。その結果得られたノスカピン結晶を濾過して、３０％イソプロピルアルコール溶液でリンスした。
【０１２６】
この実験によってもたらされたノスカピン生成物は白色に近く、ほぼ１００％純粋であった。この実験のプロセスの全収量は約８７％であり、ナルコトリン不純物は約０．０５％の最終濃度にまで低減された。
【０１２７】
この実験の結果から、アセトニトリル抽出に続く水再結晶化は、この実験で用いられたＣＰＳに対する有効なノスカピン精製法であることが示された。
【０１２８】
（実施例１４）
アセトンへの溶解後の水による結晶化を用いた、濃縮ケシ殻の精製。
【０１２９】
粗ノスカピン供給源から不純物を除去することについてのアセトン溶解／水結晶化法の方法の有効性を定めるために、以下の実験を行なった。実施例８に記載されるものと同様の濃縮ケシ殻（ＣＰＳ）を得た。５０℃の温度にてＣＰＳを純アセトンに溶解し、アセトン１グラム当り１１６ｍｇのノスカピンの濃度にした。濾液を室温までゆっくり冷却した後、アセトンの量とほぼ等しい量の水を混合物に加えてノスカピンを再結晶化した。その結果得られたノスカピン結晶を濾過して、３０％イソプロピルアルコール溶液でリンスした。
【０１３０】
この実験によってもたらされたノスカピン生成物は白色に近く、ほぼ１００％純粋であった。この実験のプロセスの全収量は約９５％であり、ナルコトリン不純物は約０．０６％の最終濃度にまで低減された。
【０１３１】
この実験の結果から、アセトン抽出に続く水再結晶化は、この実験で用いられたＣＰＳに対する有効なノスカピン精製法であることが示された。
【０１３２】
（実施例１５）
ノスカピン精製法の有効性の評価
粗ノスカピン供給源から不純物を除去することについてのさまざまな精製法の有効性を評価するために、以下の実験を行なった。実施例８に記載されるものと同様の濃縮ケシ殻（ＣＰＳ）を得た。実施例２に記載されるＨＰＬＣ法を用いて未処理ＣＰＳの不純物を分析した。アセトニトリル／水洗浄（実施例１０）、アセトニトリル溶解／水再結晶化（実施例１３）、およびアセトン溶解／水再結晶化（実施例１４）によるＣＰＳの処理によってもたらされるノスカピン中の不純物のレベルを評価するために、ＨＰＬＣも用いた。ＨＰＬＣ測定の結果を表４および表５にまとめている。
【０１３３】
【表４】
【０１３４】
【表５】
【０１３５】
実施例８に記載されたＣＰＳにおいては、実施例２において前に同定された９個の重要と考えられる未知の不純物ピークのうち７個しか検出されなかった。さまざまな精製法による処理の前後のＣＰＳにおける、これら７つの検出された不純物の量を表４に挙げている。精製法の各組み合わせに対して、各々の未知の不純物の全体的な低減を、未処理ＣＰＳに見出された元の量のパーセンテージとして表５に挙げている。
【０１３６】
精製実験において、後にナルコトリンであることが定められる未知の不純物＃５は、全体的な不純物除去を評価するために最も重要な不純物であることが見出された（データは示さず）。表５に示されるとおり、未知の不純物＃５除去の除去に対する最も有効な方法は、溶剤溶解および水における再結晶化であり、これは溶剤としてアセトニトリルまたはアセトンのいずれかを用いて、それぞれ９１％および８９％の除去をもたらした。
【０１３７】
この実験の結果は、実施例８に記載されたＣＰＳから抽出されたノスカピンから未知の不純物を除去することについてのさまざまな精製法の有効性を定めた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約５未満のｐＨに曝されると不可逆的な色変化を起こす少なくとも１つの不純物を含むアヘン供給源から、ノスカピンを分離する方法であって、前記方法は、
（ａ）前記アヘン供給源を、ノスカピンの溶解を実質的にもたらす第１の溶剤に接触させて、約５よりも高いｐＨを含む反応混合物を形成するステップと、
（ｂ）前記反応混合物を、前記不純物の溶解度を実質的に変えることなく前記反応混合物中の前記ノスカピンの溶解度を低くして前記ノスカピンを再結晶化させる第２の溶剤に接触させることによって、前記不純物の不可逆的な色変化をもたらさない様式で前記ノスカピンを前記不純物から分離するステップと
を含む、方法。
【請求項２】
前記第１の溶剤は、アセトニトリル、アセトン、ベンゼン、ブタノール、酢酸ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルケトン、クロロベンゼン、クロロホルム、クロロメタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、フルオロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、イソブチルメチルケトン、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルテトラヒドロフラン、酢酸ペンチル、酢酸ｎ−プロピル、テトラヒドロフラン、トルエン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択され、そして、前記第２の溶剤は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ペンタノール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップ（ａ）における前記反応混合物中の前記ノスカピンの濃度は、前記第１の溶剤におけるノスカピンの溶解度限界の約１０％から約９０％の範囲であり、前記反応混合物に接触させられる前記第２の溶剤の量は、前記第２の溶剤に接触する前の前記反応混合物の溶解度の少なくとも約１０％以下だけ前記反応混合物中の前記ノスカピンの溶解度を低くするために十分な量である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記方法のステップ（ａ）は約５０℃から前記第１の溶剤の沸点までの範囲の温度で行なわれ、ステップ（ｂ）は約２０℃からステップ（ｂ）の前記組み合わされた第１の溶剤および第２の溶剤の共晶温度までの範囲の温度で行なわれる、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記第２の溶剤は前記第１の溶剤と混和性である、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
約５未満のｐＨに曝されると不可逆的な色変化を起こす少なくとも１つの不純物を含むアヘン供給源から、ノスカピンを分離する方法であって、前記方法は、
（ａ）前記アヘン供給源を、アセトン、アセトニトリル、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される第１の溶剤に接触させて、約５よりも高いｐＨを有する反応混合物を形成するステップと、
（ｂ）前記反応混合物を水に接触させて前記ノスカピンを再結晶化させることによって、前記ノスカピンを前記不純物から分離するステップと
を含む、方法。
【請求項７】
前記方法のステップ（ａ）は約４０℃から約６０℃の範囲の温度で行なわれ、ステップ（ｂ）は約０℃から約２５℃の間の温度で行なわれ、ステップ（ａ）における前記反応混合物中のノスカピンの濃度は約１０重量％から約２０重量％の範囲であり、そして、ステップ（ｂ）において前記反応混合物に加えられる水の量は、前記反応混合物中の前記第１の溶剤の体積と本質的に等しい、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記方法は、
（ａ）結晶化された前記ノスカピンを濾過するステップと、
（ｂ）濾過された前記ノスカピンの生成物をリンス溶剤でリンスするステップと
をさらに含む、請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記リンス溶剤は、水と、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ペンタノール、アセトニトリル、アセトン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される第２のリンス溶剤との混合物である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記不純物は、パパベルビン、グラウジン、エピグラウジン、オレオジン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記パパベルビンは、パパベルビンＡ、パパベルビンＢ、パパベルビンＣ、パパベルビンＤ、パパベルビンＥ、パパベルビンＦ、パパベルビンＧ、エピパパベルビンＧ、パパベルビンＨ、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記アヘン供給源は、モルヒネ、オリパビン、パパベリン、テバイン、コデイン、コデイン、クリプトピン、ノスカピン類似体、ナルコトリン、ノルノスカピン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つのその他の不純物を含む、請求項１から１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記アヘン供給源は、ケシ殻、濃縮ケシ殻、アヘン、粗ノスカピン、および粗ナルコチンからなる群より選択される、請求項１から１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ノスカピンの結晶は、前記アヘン供給源からの分離の前後に黄褐色のままである、請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ノスカピンの結晶は純度が少なくとも９８重量％のノスカピンを含み、ノスカピン結晶は前記アヘン供給源に対する収量が少なくとも８０重量％のノスカピンを含む、請求項１から１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１】
約５未満のｐＨに曝されると不可逆的な色変化を起こす少なくとも１つの不純物を含むアヘン供給源から、ノスカピンを分離する方法であって、前記方法は、
（ａ）前記アヘン供給源を、ノスカピンの溶解を実質的にもたらす第１の溶剤に接触させて、約５よりも高いｐＨを含む反応混合物を形成するステップと、
（ｂ）前記反応混合物を、前記不純物の溶解度を実質的に変えることなく前記反応混合物中の前記ノスカピンの溶解度を低くして前記ノスカピンを再結晶化させる第２の溶剤に接触させることによって、前記不純物の不可逆的な色変化をもたらさない様式で前記ノスカピンを前記不純物から分離するステップと
を含む、方法。
【請求項２】
前記第１の溶剤は、アセトニトリル、アセトン、ベンゼン、ブタノール、酢酸ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルケトン、クロロベンゼン、クロロホルム、クロロメタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、フルオロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、イソブチルメチルケトン、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルテトラヒドロフラン、酢酸ペンチル、酢酸ｎ−プロピル、テトラヒドロフラン、トルエン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択され、そして、前記第２の溶剤は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ペンタノール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップ（ａ）における前記反応混合物中の前記ノスカピンの濃度は、前記第１の溶剤におけるノスカピンの溶解度限界の約１０％から約９０％の範囲であり、前記反応混合物に接触させられる前記第２の溶剤の量は、前記第２の溶剤に接触する前の前記反応混合物の溶解度の少なくとも約１０％以下だけ前記反応混合物中の前記ノスカピンの溶解度を低くするために十分な量である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記方法のステップ（ａ）は約５０℃から前記第１の溶剤の沸点までの範囲の温度で行なわれ、ステップ（ｂ）は約２０℃からステップ（ｂ）の前記組み合わされた第１の溶剤および第２の溶剤の共晶温度までの範囲の温度で行なわれる、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記第２の溶剤は前記第１の溶剤と混和性である、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
約５未満のｐＨに曝されると不可逆的な色変化を起こす少なくとも１つの不純物を含むアヘン供給源から、ノスカピンを分離する方法であって、前記方法は、
（ａ）前記アヘン供給源を、アセトン、アセトニトリル、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される第１の溶剤に接触させて、約５よりも高いｐＨを有する反応混合物を形成するステップと、
（ｂ）前記反応混合物を水に接触させて前記ノスカピンを再結晶化させることによって、前記ノスカピンを前記不純物から分離するステップと
を含む、方法。
【請求項７】
前記方法のステップ（ａ）は約４０℃から約６０℃の範囲の温度で行なわれ、ステップ（ｂ）は約０℃から約２５℃の間の温度で行なわれ、ステップ（ａ）における前記反応混合物中のノスカピンの濃度は約１０重量％から約２０重量％の範囲であり、そして、ステップ（ｂ）において前記反応混合物に加えられる水の量は、前記反応混合物中の前記第１の溶剤の体積と本質的に等しい、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記方法は、
（ａ）結晶化された前記ノスカピンを濾過するステップと、
（ｂ）濾過された前記ノスカピンの生成物をリンス溶剤でリンスするステップと
をさらに含む、請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記リンス溶剤は、水と、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ペンタノール、アセトニトリル、アセトン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される第２のリンス溶剤との混合物である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記不純物は、パパベルビン、グラウジン、エピグラウジン、オレオジン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記パパベルビンは、パパベルビンＡ、パパベルビンＢ、パパベルビンＣ、パパベルビンＤ、パパベルビンＥ、パパベルビンＦ、パパベルビンＧ、エピパパベルビンＧ、パパベルビンＨ、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記アヘン供給源は、モルヒネ、オリパビン、パパベリン、テバイン、コデイン、コデイン、クリプトピン、ノスカピン類似体、ナルコトリン、ノルノスカピン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つのその他の不純物を含む、請求項１から１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記アヘン供給源は、ケシ殻、濃縮ケシ殻、アヘン、粗ノスカピン、および粗ナルコチンからなる群より選択される、請求項１から１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ノスカピンの結晶は、前記アヘン供給源からの分離の前後に黄褐色のままである、請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ノスカピンの結晶は純度が少なくとも９８重量％のノスカピンを含み、ノスカピン結晶は前記アヘン供給源に対する収量が少なくとも８０重量％のノスカピンを含む、請求項１から１４のいずれか１項に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４−１】
【図４−２】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図２】
【図３】
【図４−１】
【図４−２】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【公表番号】特表２０１２−５０４１２３（Ｐ２０１２−５０４１２３Ａ）
【公表日】平成２４年２月１６日（２０１２．２．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２９０３１（Ｐ２０１１−５２９０３１）
【出願日】平成２１年９月２９日（２００９．９．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００５３７３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０３９２１８
【国際公開日】平成２２年４月８日（２０１０．４．８）
【出願人】（５９５１８１００３）マリンクロッド エルエルシー (203)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年２月１６日（２０１２．２．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年９月２９日（２００９．９．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００５３７３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０３９２１８
【国際公開日】平成２２年４月８日（２０１０．４．８）
【出願人】（５９５１８１００３）マリンクロッド エルエルシー (203)
【Ｆターム（参考）】
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