粘度低下が防止された組成物
【課題】 セルロース系粘稠化剤を含有する粘膜適用組成物の粘度を安定に保持する方法及び安定に保持された組成物を提供することにある。
【解決手段】特定の植物油を含有することによって、セルロース系粘稠化剤と非イオン性界面活性剤を配合した組成物の粘度低下を抑制することができ、粘度を長期的に安定に保持することができる。
【解決手段】特定の植物油を含有することによって、セルロース系粘稠化剤と非イオン性界面活性剤を配合した組成物の粘度低下を抑制することができ、粘度を長期的に安定に保持することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セルロース系粘稠化剤を含有する組成物の粘度が安定に保持された粘膜適用組成物に関する。また、本発明は、セルロース系粘稠化剤を含有する組成物の粘度を安定に保持する方法に関する。さらに、本発明は、セルロース系粘稠化剤を含有する組成物の使用感を改善する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
眼粘膜や鼻粘膜、口腔内粘膜等に適用される粘膜適用組成物においては、生物学的利用能を高めるために、粘膜への組成物の滞留性を向上する必要がある。そこで、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース系粘稠化剤を配合して組成物に粘性をもたせて滞留性を向上した製剤設計が行われている。
【０００３】
また、眼組織においては、ドライアイ、言い換えると、涙液の質的または量的な異常により引き起こされた角結膜上皮障害に対して、人工涙液を投与することで症状を緩和する簡便な治療方法がある。ドライアイの治療に用いられる人工涙液型点眼薬には、メチルセルロース等の粘稠化剤を配合することによって、結膜嚢内滞留性の改善も伴ってドライアイ治療効果を期待することができる。
【０００４】
粘膜滞留性の改善効果やドライアイ症状の緩和効果といった有用な効果は、主として上
記セルロース系粘稠化剤を含有することによって組成物に付与される粘性に起因している
。そこで、粘膜適用組成物においては、適度な粘度を設定すること並びに所望の設定粘度
を長期的に安定に保持することが重要である。
【０００５】
ところで、点眼薬や洗眼薬等の粘膜適用組成物には、薬効成分の安定性や溶解性を高めたり使用感（官能性）を高めるために、界面活性剤が配合されることがあるが、セルロース系粘稠化剤を含有した組成物の粘度が、非イオン界面活性剤の存在下で経時的に低下することがわかった。粘度の低下は使用感に影響を与えるとともに、粘稠化剤の効果を低減させる場合がある。
【０００６】
これまでに、生物粘着剤又は粘度増強剤であるポリマー、例えばポリ（アクリル酸類）、アクリル酸塩コポリマー類、架橋されたポリアクリル酸類、セルロース，セルロース誘導体，デキストラン，ヒアルロン酸のような多糖類の分解が、溶液やスラリー中の金属イオンによって促進されるが、ＥＤＴＡよりも遊離イオンと錯体化する能力が大きいキレート化剤であるホスホン酸又はホスホン酸エステルの使用することによって、遊離の金属イオンを減少させポリマーの組成物の粘度を崩壊、分解又は他の不活性化の速度を減少できることが分かっている（特許文献１）。
【０００７】
また、セルロース誘導体，ポリビニル化合物等粘稠化剤の光又は熱による粘度低下を、キサンチン類及び非イオン性界面活性剤またはキレート剤を配合することで抑制することができることがわかっている（特許文献２）。しかしながら、いずれの文献にもセルロース系粘稠化剤と界面活性剤を併用した場合の粘度低下を抑制する方法は知られていなかった。
【０００８】
ところで、粘稠化剤を含有する組成物を眼に適用すると、付与された組成物の粘度によっては粘つきを感じたり、瞬きに抵抗を感じたりすることがある。また、適用直後からしばらく視界が不明瞭になるなど、使用感に影響を与えることがある。そのため、粘度低下を抑制するのみならず、所望の粘度における組成物の粘膜適用時の使用感を改善することが重要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特表平１１−５１０４８０号公報
【特許文献２】特開２００３−２０１２４１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
そこで、セルロース系粘稠化剤によって付与される組成物の粘性を非イオン性界面活性剤の存在下においても、所定の粘度を長期的に保持する方法が求められていた。また、セルロース系粘稠化剤を含有する組成物の使用感を改善する方法が求められていた。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、前記目的を達成するために鋭意検討の結果、ａ）セルロース系粘稠化剤とともにｂ）非イオン性界面活性剤を配合した組成物において、ｃ）非イオン性界面活性剤１重量部に対して、ヒマシ油を０．００１重量部以上２重量部未満で含有することによって、粘膜適用組成物の粘度を所定の粘度に安定に保持することができること、使用感を改善できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
本発明はかかる知見に基づいて開発されたものである。
すなわち本発明は、下記（１）〜（８）に掲げる組成物である：
（１）ｉ）セルロース系粘稠化剤、ｉｉ）非イオン性界面活性剤、およびｉｉｉ）非イオン性界面活性剤１重量部に対して、ヒマシ油を０．００１重量部以上２重量部未満で含有する粘膜適用組成物、
（２）２０℃での粘度が２ｍＰａ・ｓ以上１０万ｍＰａ・ｓ以下である（１）に記載の粘膜適用組成物、
（３）セルロース系粘稠化剤が、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはこれらの塩から選ばれる少なくとも１種である（１）または（２）に記載の粘膜適用組成物、
（４）非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類から選択される非イオン性界面活性剤である（１）乃至（３）のいずれかに記載の粘膜適用組成物、
（５）点眼剤、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、点鼻剤である（１）乃至（４）のいずれかに記載の粘膜適用組成物、
（６）ｐＨが４．０〜１０．０である（１）乃至（５）のいずれかに記載の粘膜適用組成物、
（７）さらに、エチレンジアミン酢酸誘導体又はその塩を含有する（１）乃至（６）のいずれかに記載の粘膜適用組成物、
（８）さらに、メントール、カンフル又はボルネオールから選択される１種又は２種以上の化合物を含有する（１）乃至（７）のいずれかに記載の粘膜適用組成物、
さらに、本発明は、下記（９）〜（１０）に掲げる方法である：
（９）セルロース系粘稠化剤及び非イオン性界面活性剤とともに、非イオン性界面活性剤１重量部に対して、ヒマシ油を０．００１重量部以上２重量部未満で配合することにより組成物の粘度を安定化する方法、
（１０）セルロース系粘稠化剤及び非イオン性界面活性剤とともに、非イオン性界面活性剤１重量部に対して、ヒマシ油を０．００１重量部以上２重量部未満で配合することにより組成物の使用感を改善する方法。
なお、本明細書中、特に言及しない限り、％はｗ／ｖ％を意味するものとする。また、本明細書中でコンタクトレンズとは、ハード、酸素透過性ハード、ソフト、カラー等のあらゆるタイプのコンタクトレンズを包含する意味とする。
【発明の効果】
【００１３】
本発明では、セルロース系粘稠化剤及び非イオン性界面活性剤を含有する組成物に特定の植物油を含有することによって、組成物の粘度の低下を防止することができる。このような効果を有する本発明の粘膜適用組成物は、点眼剤、洗眼剤、眼軟膏剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ用剤（洗浄液、保存液、殺菌液、マルチパーパスソリューションなど）などの眼科用組成物、点鼻剤などの耳鼻科用組成物として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】試験例において用いた円すい一平板形回転粘度計による測定の方法を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明におけるセルロース系粘稠化剤は、セルロースのヒドロキシル基を極性基もしくは非極性基で置き換えることで得られるセルロース誘導体であって、水性組成物に粘性を付与することができる化合物である。セルロースのヒドロキシル基を置換する官能基としてはメトキシル基、エトキシル基、ヒドロキシエトキシル基やヒドロキシプロポキシル基等がある。セルロース誘導体を例示すると、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロースまたはこれらの薬理学的に許容される塩などを挙げることができる。なかでも好ましくは、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはこれらの塩から選ばれる少なくとも１種である。ここで、薬理学的に許容される塩としては、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、アルミニウムなどの金属との塩などが例示できる。
【００１６】
また、本発明に用いるセルロース系粘稠化剤は、置換基の置換度や分子量に制限はないが、例えば、重量平均分子量０．５万〜１００万、好ましくは１万〜５０万、さらに好ましくは１万〜１０万程度のものを使用することができる。また、これらのセルロース系粘稠化剤は、市販のものを用いることができ、これらの化合物を１種または２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００１７】
セルロース系粘稠化剤の粘膜適用組成物に対する使用量は、組成物に付与する所望の粘度に応じて適宜設定することができ分子量や種類などによって異なるので一概に規定できないが、通常、セルロース系粘稠化剤の組成物中の濃度として、０．００１〜１０％、好ましくは０．００５〜５％、さらに好ましくは０．０１〜２％、特に好ましくは０．１〜２％程度で用いることができる。
【００１８】
本発明における非イオン性界面活性剤は、セルロース系粘稠化剤と配合することによって粘膜適用組成物の粘度を低下させるが、特定の植物油とともに配合することによって粘膜適用組成物の粘度低下を抑制できる。かかる非イオン性界面活性剤としては、通常当業者が粘膜適用組成物に利用しうるものを用いることができ、例えば、非イオン性界面活性剤であるポリオキシエチレン（以下、ＰＯＥともいう。）−ポリオキシプロピレン（以下、ＰＯＰともいう。）ブロックコポリマー (例えば、ポロクサマー407 、ポロクサマー235 、ポロクサマー188 など) ；ポロキサミンなどのエチレンジアミンのＰＯＥ-ＰＯＰブロックコポリマー付加物；モノラウリル酸ＰＯＥ(20)ソルビタン（ポリソルベート20) ，モノオレイン酸ＰＯＥ(20)ソルビタン (ポリソルベート80) ，ＰＯＥソルビタンモノステアレート（ポリソルベート60），ＰＯＥソルビタントリステアレート（ポリソルベート65） などのＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類；ＰＯＥ硬化ヒマシ油5 ，ＰＯＥ硬化ヒマシ油10 ，ＰＯＥ硬化ヒマシ油20 ，ＰＯＥ硬化ヒマシ油40 ，ＰＯＥ硬化ヒマシ油50、ＰＯＥ硬化ヒマシ油60 ，ＰＯＥ硬化ヒマシ油100などのＰＯＥ硬化ヒマシ油類；ＰＯＥ(9) ラウリルエーテルなどのＰＯＥアルキルエーテル類；ＰＯＥ(20)ＰＯＰ(4) セチルエーテルなどのＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類；ＰＯＥ(10)ノニルフェニルエーテルなどのＰＯＥアルキルフェニルエーテル類などが挙げられる。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。
【００１９】
なかでも好ましくは、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類又はＰＯＥ硬化ヒマシ油類から選ばれる非イオン性界面活性剤であり、特に好ましくは、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０である。
【００２０】
非イオン性界面活性剤の眼科用組成物中における使用量は、界面活性剤の種類などによって異なるので一概に規定できないが、通常、０．０００１〜５％、好ましくは０．００１〜１％、より好ましくは０．００１〜０．８％、特に好ましくは０．００５〜０．５％程度で用いられる。
【００２１】
本発明の粘膜適用組成物では、非イオン性界面活性剤１重量部に対して、ヒマシ油を０．００１重量部以上２重量部未満で含有することを特徴とするが、好ましくは、０．０１重量部以上２重量部未満、より好ましくは０．０１重量部以上１．５重量部以下、特に好ましくは０．０１重量部以上１重量部以下で含有するとよい。非イオン性界面活性剤１重量部に対して、ヒマシ油を０．００１重量部以下含有した場合には、粘度低下を抑制しにくく、２重量部以上で含有すると製剤が不安定となる傾向がある。
【００２２】
本発明におけるヒマシ油とは、トウダイグサ科トウゴマ属の植物（Ricinus communis Linne（Euphorbiaceae）等）の種子から得た植物油をいう。公知の搾取方法・公知の精製方法を用いて種子から得ることができるが、例えば日本薬局方に収載されたヒマシ油は（第14改正 日本薬局方解説書D-972〜973参照）、圧搾後に油滓を遠心分離後、活性白土による脱色を行い、次いで、高温下（200〜220℃）、高真空で水蒸気蒸留を行い、脱酸・脱臭することによって得ることができる。また、通常当業者が粘膜適用組成物に利用しうるものを用いることができ、市販のものを用いることもできる。
本発明のヒマシ油の粘膜適用組成物中における使用量は、通常、０．０００００１〜１０％未満、好ましくは０．０００１〜１０％未満、より好ましくは０．０００１〜２％、特に好ましくは０．０００５〜１％程度である。眼科用組成物の場合には、０．００００１〜１％程度がさらに好ましく、０．０００１〜０．８％程度が特に好ましい。
【００２３】
本発明のゴマ油による粘度低下抑制効果は、粘膜適用組成物中にエチレンジアミン酢酸誘導体またはその塩を配合した場合に、更に顕著となる。本発明では、セルロース系粘稠化剤と非イオン性界面活性剤とを含有しているが、特定の植物油をともに含有することによって粘度が安定に保持され、さらに、エチレンジアミン酢酸誘導体またはその塩を含有することによって、粘度安定性がさらに改善された粘膜適用組成物が得られる。
【００２４】
かかるエチレンジアミン酢酸誘導体またはその塩としては、例えば、エデト酸（エチレンジアミン四酢酸，ＥＤＴＡ）、エチレンジアミン二酢酸（ＥＤＤＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）などが例示できる。これらは、１種又は２種以上配合でき、薬理学的に又は生理学的に許容される塩（例えば、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム等）として使用してもよい。なかでも好ましくは、エチレンジアミン四酢酸またはその塩であり、例えばエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム・二水和物（以下、エデト酸ナトリウムともいう。）である。
【００２５】
エチレンジアミン酢酸誘導体またはその塩の粘膜適用組成物での使用量は、分子量や種類などによって異なるので一概に規定できないが、その組成物中の濃度として、０．０００１〜１％、好ましくは０．００１〜０．５％、特に好ましくは、０．００５〜０．３％程度の使用量である。
【００２６】
本発明の粘膜適用組成物中にさらにメントール、カンフル又はボルネオールから選択される１種又は２種以上の化合物を配合した場合には、使用感の改善効果がより顕著となる。これらの化合物はｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。また、ペパーミント油やユーカリ油などの精油を用いてもよい。
【００２７】
本発明の粘膜適用組成物におけるメントール、カンフル又はボルネオールから選択される１種又は２種以上の化合物の使用量は、化合物の総量として、０．０００１〜５％が好ましく、０．００１〜２％がより好ましく、０．００５〜１％がさらに好ましく、０．００７〜０．８％が特に好ましい。
【００２８】
本発明において、セルロース系粘稠化剤を含有した粘膜適用組成物は、所望の効果を得るために適切な粘度に初期設定して設定粘度を長期的に安定に保持することができる。眼科用組成物の粘度は、眼粘膜に適用した時の差し心地（使用感）や薬物滞留能、ドライアイなどの疾患の治療等に多大な影響を与えることから、適切な粘度を設計し、設計した粘度が長期的に安定に保持されることが重要となる。適切な粘度を設定する場合において、通常１．２ｍＰａ・ｓ以上、例えば眼科用組成物では２０℃における粘度が２ｍＰａ・ｓ以上に保持して設計することが好ましく、通常２〜３００ｍＰａ・ｓ、好ましくは、２〜２００ｍＰａ・ｓ、特に好ましくは５〜１００ｍＰａ・ｓ、更に好ましくは１０〜８０ｍＰａ・ｓ程度に設計することができる。粘度が２ｍＰａ・ｓ以下であれば、セルロース系粘稠化剤の有用な効果を十分に発揮することができず、３００ｍＰａ・ｓ以上では、ねばつきが大きく製造工程の管理が難しくなりやすい。鼻科用組成物では２０℃における粘度が２〜１０万ｍＰａ・ｓ以上に保持して設計することが好ましく、通常２〜１０万ｍＰａ・ｓ、好ましくは、５０〜１万ｍＰａ・ｓ、特に好ましくは１００〜５０００ｍＰａ・ｓ程度に設計することができる。
【００２９】
本発明の粘膜適用組成物は、発明の効果を利用するものであればその使用用途は特定されず、医薬品、医薬部外品、雑品等の各種分野において利用することができる。例えば、点眼剤（ハードまたはソフトコンタクトレンズを装用中にも使用することができる点眼剤を含む、また、点眼薬ともいう。）、洗眼剤（ハードまたはソフトコンタクトレンズを装用中にも使用することができる洗眼剤を含む。）、眼軟膏剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ用剤（洗浄液、保存液、殺菌液、マルチパーパスソリューションなど）、点鼻剤などが挙げられる。なかでも、点眼剤、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、点鼻剤に有用である。
【００３０】
本発明の粘膜適用組成物には、本発明の効果を妨げない限り、種々の成分（薬理活性成分や生理活性成分を含む）を組み合わせて含有してもよい。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、充血除去成分、眼調節薬成分、抗炎症薬成分または収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌薬成分、殺菌薬成分、糖類、多糖類またはその誘導体、セルロース又はその誘導体又はそれらの塩、前述以外の水溶性高分子、局所麻酔薬成分、ステロイド成分、緑内障治療薬などが例示できる。本発明において好適な成分としては、例えば、次のような成分が挙げられる。
充血除去成分：例えば、α−アドレナリン作動薬、具体的にはエピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリン、酒石酸水素エピネフリン、硝酸ナファゾリンなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
眼筋調節薬成分：例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはメチル硫酸ネオスチグミン、トロピカミド、ヘレニエン硫酸アトロピンなど。
抗炎症薬成分または収斂薬成分：例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、アラントイン、イプシロン−アミノカプロン酸、インドメタシン、塩化リゾチーム、硝酸銀、プラノプロフェン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ジクロフェナクナトリウム、ブロムフェナクナトリウム、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリンなど。
抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分：例えば、アシタザノラスト、アンレキサノクス、イブジラスト、トラニラスト、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸レボカバスチン、フマル酸ケトチフェン、クロモグリク酸ナトリウム、ペミロラストカリウム、マレイン酸クロルフェニラミンなど。
ビタミン類：例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リン酸ピリドキサール、シアノコバラミン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、アスコルビン酸、酢酸トコフェロールなど。
アミノ酸類：例えば、アミノエチルスルホン酸（タウリン）、グルタミン酸、クレアチニン、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム混合物、グルタミン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウムなど。
これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
抗菌薬成分または殺菌薬成分：例えば、、アルキルポリアミノエチルグリシン、、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウム、、硫酸ベルベリン、塩化ベルベリン、ホウ酸、など。
糖類：例えば単糖類、二糖類、具体的にはグルコース、トレハロースなど。
多糖類又はその誘導体：例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウムなど。
セルロース又はその誘導体又はそれらの塩：例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースなど。
前述以外の水溶性高分子：ポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン
など。
局所麻酔薬成分：例えば、塩酸オキシブプロカイン、塩酸コカイン、塩酸コルネカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル、塩酸ピペロカイン、塩酸プロカイン、塩酸プロパラカイン、塩酸ヘキソチオカイン、塩酸リドカインなど。
ステロイド成分：例えば、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロキシメステロン（hydroxymesterone）、カプロン酸ヒドロコルチゾン、カプロン酸プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、デキサメタゾンメタスルホベンゾエートナトリウム、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、メチルプレドニゾロンなど。
【００３１】
粘膜適用組成物中のこれらの成分の配合量は製剤の種類、活性成分の種類などに応じて適宜選択され、各種成分の配合量は当該技術分野で既知である。例えば、製剤全体に対して０．０００１〜３０％、好ましくは、０．００１〜１０％程度の範囲から選択できる。より具体的には、各成分の含有量は、例えば眼科用組成物について以下の通りである。
【００３２】
充血除去成分（血管収縮薬又は交感神経興奮薬）：例えば、０．０００１〜０．５％、好ましくは、０．０００５〜０．３％、さらに好ましくは０．００１〜０．１％。
眼筋調節薬成分：例えば、０．０００１〜０．５％、好ましくは、０．０００５〜０．1％、さらに好ましくは０．０００５〜０．０１％。
抗炎症薬成分または収斂薬成分：例えば、０．０００１〜１０％、好ましくは０．０００１〜５％。
抗ヒスタミン薬成分または抗アレルギー薬成分：例えば、０．０００１〜１０％、好ましくは０．００１〜５％。
ビタミン類：例えば、０．０００１〜１％、好ましくは、０．０００１〜０．５％。
アミノ酸類：例えば、０．０００１〜１０％、好ましくは０．００１〜３％。
抗菌薬成分または殺菌薬成分：例えば、０．００００１〜１０％、好ましくは、０．０００１〜１０％。
糖類：例えば、０．０００１〜５％、好ましくは０．００１〜５％、さらに好ましくは０．０１〜２％。
多糖類又はその誘導体：例えば、０．０００１〜２％、好ましくは０．０１〜２％、さらに好ましくは０．０１〜１％。
セルロース又はその誘導体又はそれらの塩：例えば、０．００１〜５％、好ましくは０．０１〜１％。
前述以外の水溶性高分子：例えば、０．００１〜１０％、好ましくは０．００１〜５％、さらに好ましくは０．０１〜３％。
局所麻酔薬成分：例えば、０．００１〜１％、好ましくは０．０１〜１％。
ステロイド成分：例えば、０．００１〜１％、好ましくは０．０１〜１％。
【００３３】
また、本発明の粘膜適用組成物には、発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や形態に応じて、常法に従い、様々な成分や添加物を適宜選択し、一種またはそれ以上を併用して含有させてもよい。それらの成分または添加物として、例えば、半固形剤や液剤などの調製に一般的に使用される担体（水、水性溶媒、水性または油性基剤など）、増粘剤、糖類、界面活性剤、防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤、ｐH調節剤、等張化剤、香料または清涼化剤、緩衝剤、などの各種添加剤を挙げることができる。
【００３４】
以下に本発明の粘膜適用組成物に使用される代表的な成分を例示するが、これらに限定されない。
増粘剤：例えば、デキストラン、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸又はその塩、ポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、コンドロイチン硫酸ナトリウムなど。
糖類：例えば、グルコース、シクロデキストリンなど。
糖アルコール類：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。
これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
界面活性剤：例えば、アルキルジアミノエチルグリシンなどのグリシン型両性界面活性剤；アルキル４級アンモニウム塩（具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなどの陽イオン界面活性剤など。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、ポリヘキサメチレンビグアニドなど）、グローキル（ローディア社製 商品名）など。
ｐＨ調整剤：例えば、塩酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミンなど。
等張化剤：例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、グリセリン、プロピレングリコールなど。
香料又は清涼化剤：例えば、上記した以外のゲラニオール、メントン、酢酸リナリル、シトラールなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
緩衝剤：アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤など。具体的には、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂 、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなど。
安定剤：ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウムなど。
溶解剤、基剤：オクチルドデカノール、オリブ油、ゴマ油、酸化チタン、臭化カリウム、ダイズ油、ツバキ油、トウモロコシ油、ナタネ油、パラフィン、プラスチベース、ラッカセイ油、ラノリン、ワセリン、アルモンド油、小麦胚芽油、ヒマワリ油、綿実油、ヤシ油など。
【００３５】
増粘剤：例えば、０．０００５〜５０％、好ましくは、０．００1〜１０％
糖類：例えば、０．００１〜１０％、好ましくは、０．０1〜５％
界面活性剤：例えば、０．０００１〜１０％、好ましくは、０．００５〜５％
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、０．００００１〜５％、好ましくは、０．０００１〜２％
ｐH調節剤：例えば、０．００００１〜５％、好ましくは、０．０００１〜２％
等張化剤：例えば、０．００１〜１０％、好ましくは、０．０１〜５％
香料または清涼化剤：例えば、０．００００１〜５％、好ましくは、０．０００１〜２％
緩衝剤：例えば、０．００１〜１０％、好ましくは、０．０１〜５％
【００３６】
本発明の粘膜適用組成物は、必要に応じて、生体に許容される範囲内の浸透圧に調整して用いる。浸透圧は、１００〜１２００ｍＯｓｍ、好ましくは１００〜６００ｍＯｓｍ、特に好ましくは１５０〜４００ｍＯｓｍ程度であり、生理食塩液に対する浸透圧比は、通常、０．３〜４．１、好ましくは０．３〜２．１、特に好ましくは０．５〜１．４程度である。
【００３７】
本発明の粘膜適用組成物は、必要に応じて、生体に適用可能な範囲内の浸透圧に調整して用いる。ｐＨは、通常、ｐＨ４.０〜１０.０、好ましくは４.５〜９.５、特に好ましくは５.０〜９.０である。ｐＨの調整は、緩衝剤、前記ｐＨ調整剤などを用いて行うことができる。
ここで、緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤などが挙げられる。好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤及びクエン酸緩衝剤である。特に好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤またはリン酸緩衝剤である。ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸、ホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩などのホウ酸塩、ホウ酸とホウ酸塩との組み合わせが挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸、リン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩などのリン酸塩、リン酸とリン酸塩との組み合わせが挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤として、ホウ酸塩又はリン酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的には、ホウ酸又はその塩 (ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウムなど) 、リン酸又はその塩 (リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなど）、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなど）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウムなど）が挙げられる。緩衝剤として、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤を用いる場合、本発明の眼科用組成物中におけるこれらの緩衝剤の濃度は、例えば、０．０００１〜１０．０％程度である。
【００３８】
本発明の粘膜適用組成物は、公知の方法により製造できる。半固形剤、液剤は、基剤と各成分とを混合し、調製できる。さらに、必要により、ろ過滅菌処理工程や、容器への充填工程等を加えることができる。
【００３９】
また、本発明は、セルロース系粘稠化剤、非イオン性界面活性剤、および非イオン性界面活性剤１重量部に対して、ヒマシ油を０．００１重量部以上２重量部未満で配合することにより組成物の粘度を安定化する方法を包含する。さらに、本発明は、セルロース系粘稠化剤、非イオン性界面活性剤、および非イオン性界面活性剤１重量部に対して、ヒマシ油を０．００１重量部以上２重量部未満で配合することにより組成物の使用感を改善する方法を包含する。なお、含有するセルロース系粘稠化剤の種類、非イオン性界面活性剤の種類、ヒマシ油、これらの使用量等は、本発明の組成物に関する前述の記載に従って行うことができる。
【実施例１】
【００４０】
以下に、試験例及び実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
粘度の測定方法
粘度測定方法は円すい一平板形回転粘度計を用いる方法（第十四改正日本薬局法に記載の、一般試験法、45.粘度測定法、第２法回転粘度計法、「(3)円すい−平板形回転粘度計」の項に記載の方法）に従った。具体的には、市販の円すい−平板形回転粘度計と適宜選択されたロータとを用いて測定した。
なお、粘度の測定においては、市販の粘度計、例えば、Ｅ型粘度計［トキメック(ＴＯＫＩＭＥＣ)製、東機産業（日本）から販売］、シンクローレクトリックＰＣ 型(ブルックフィールド、米)、フェランティシャーリー(フェランティ、英)、ロートビスコR (ハーケ、独)、ＩＧＫ ハイシャーレオメーター(石田技研、日本)、島津レオメーターR (島津製作所、日本)、ワイセンベルグレオゴニオメーター(サンガモ、英)、メカニカルスペクトロメーター(レオメトリックス、米)等を利用できる。そして、これらの市販の粘度計とローターを適宜選択し、披検試料測定毎にJIS Z8809により規定されている石油系の炭化水素油（ニュートン流体）を校正用標準液として適宜調整することにより、２０℃における粘度を測定することができる。
【００４１】
具体的には、図１に示すように、円すい１と平円板２との間の角度αの隙間に試料を入れ、円すい１又は平円板２を一定の角速度ω若しくはトルクＴで回転させ、定常状態に達したときの平円板２又は円すい１が受けるトルク若しくは角速度を測定し、試料の粘度ηを次式により算出することによって粘度を測定した。
η ＝１００×（３α／２πＲ３）・（Ｔ ／ω）
η ：試料の粘度（mPa ・s）（Pa ・s ＝10３ mPa・s ）
α ：平円板２と円すい１がなす角度（rad）
π ：円周率
Ｒ ：円すい１の半径（cm）
Ｔ ：平円板２又は円すい１面に作用するトルク（１０−7Ｎ・ｍ）
ω ：角速度（rad/s）
【００４２】
本試験における各比較例、各実施例の粘度は、Ｅ型粘度計の1種であるＴＶＥ−20Ｌ形粘度計コーンプレートタイプ（トキメック(ＴＯＫＩＭＥＣ)製、東機産業（日本））を用いて、以下の測定条件の下で測定を行った。
測定条件：
TVE−20L形粘度計コーンプレートタイプに付属の標準コーンロータ（図１における円すい１に相当）（α＝1°34’、半径（Ｒ）＝24mm）をフルスケール・トルク6.737×10-7 Nmのスプリングを介してモータで回転させる。測定時、粘度計は回転軸が水平面に対して垂直になるように設置する。
被検試料１mlをコーンロータの所定の位置（プレート、図１における平円板２に相当）に載置し、温度が20.0℃になるまで放置する。次いで、装置を被検試料の粘度に応じた回転数で回転させ、表示された粘度を読み取る。高精度の測定結果を得るために、被検試料測定前に、JIS Z 8809 により規定されている石油系の炭化水素油（ニュートン流体）を校正用標準液として用い、測定値が標準液の粘度に一致するように調整する。なお、ＴＶE-20L形粘度計コーンプレートタイプ以外の市販の機種を用い、上記と同様にコーンロータを選択して実施し、適宜校正することにより、同等の結果を得ることもできる。
使用ローター：標準ローター（1°34’、R=24mm）
回転数 ：５０ｒｐｍ
試料量 ：１ｍl
測定温度 ：２０℃
時間 ：３分間後の粘度を測定値とした。
【００４３】
試験例１ 粘度安定性試験
試験に用いた各実施例及び試験例の調製は、表１に示す処方に従った。具体的には、実施例１の調製方法を示す。０．６ｇのヒドロキシエチルセルロース（商品名「フジケミＨＥＣ」 ＣＦ−Ｖ 住友精化製）を１００ｍｌの精製水中にて攪拌溶解し、ヒドロキシエチルセルロース（表中はＨＥＣ）の溶解後、３．６ｇホウ酸、０．７ｇホウ砂を加えて溶解した（調整液Ａ）。１．０ｇのポリソルベート８０（商品名「ニッコールＴＯ−１０Ｍ」 日本サーファクタント製）と、０．０４ｇのヒマシ油（商品名「ヒマシ油」小堺製薬製）を攪拌溶解しつつ精製水５０ｍｌを加え攪拌溶解した（調整液Ｂ）。調整液Ｂを調整液Ａに加え、さらに精製水を加えて全体を２００ｍｌとした（ｐＨ＝７．２）。粘度を測定した後、ガラス瓶に１００ｍｌずつ充填した。さらに実施例１に従い、他の実施例及び比較例も調製した。
【００４４】
表１に示す処方で調製した各実施例、各比較例のそれぞれの粘度を測定した。その後、透明ガラス瓶に１０ｍＬ充填し密栓して、５０℃の恒温槽（ナガノ科学機械製作所製 ＣＨ２０−１１Ｍ）内にて７日間保管した。７日間保管後に再度粘度を測定した。熱処理前前後における粘度測定値から、粘度残存率（％）＝５０℃７日間保管後の粘度÷５０℃保管前粘度×１００を算出した。
結果は、表１に示す。
【００４５】
【表１】
【００４６】
試験の結果、セルロース系粘稠化剤の粘度低下は、非イオン性界面活性剤の存在により促進されるが、ヒマシ油を含有することによってヒマシ油の濃度依存的に粘度低下を抑制できることが確認された。さらにヒマシ油とともにＥＤＴＡを含有した実施例では、粘度の低下抑制効果が増強されることが示された。本発明の組成物では、製剤設計に際して設定した所望の粘度が長期にわたり安定的に保持されており、粘膜適用組成物としてより優れていることが確認された。
【００４７】
以下の実施例において、配合成分を精製水に溶解させ全量を１００ｍｌとし、滅菌濾過して、点眼剤（または点眼薬）、洗眼剤（または洗眼薬）を調製した。
実施例７ 点眼剤
ヒドロキシエチルセルロース ０．６０ｇ
ポリソルベート８０ ０．１０ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．２０ｇ
ヒマシ油 ０．０２ｇ
Ｌ−アスパラギン酸カリウム ０．１０ｇ
コンドロイチン硫酸ナトリウム ０．５０ｇ
塩化カリウム ０．０８ｇ
塩化ナトリウム ０．４４ｇ
ホウ酸 ０．３０ｇ
ホウ砂 ０．０３５ｇ
ソルビン酸カリウム ０．１０ｇ
ｌ−メントール ０．００１ｇ
塩酸／水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
全量 １００ｍｌ
ｐＨ（２０℃）＝７．５ 粘度（２０℃）＝７０．６ｍＰａ・ｓ
【００４８】
実施例８ 点眼剤
ヒドロキシエチルセルロース ０．１３ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．１０ｇ
ポリソルベート８０ ０．３０ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．３０ｇ
ヒマシ油 ０．０２ｇ
ゴマ油 ０．０３ｇ
メチル硫酸ネオスチグミン ０．００５ｇ
アラントイン ０．１０ｇ
クロロブタノール ０．１５ｇ
ホウ酸 ０．９００ｇ
ホウ砂 ０．０４５ｇ
ｌ−メントール ０．０５ｇ
塩酸アルキルジアミノエチルグリシン液 ０．０１ｇ
塩酸／水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
全量 １００ｍｌ
ｐＨ（２０℃）＝６．３ 粘度（２０℃）＝５．２ｍＰａ・ｓ
【００４９】
実施例９ ＣＬ用点眼剤
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．１０ｇ
ポリソルベート８０ ０．２０ｇ
ヒマシ油 ０．０６ｇ
エデト酸ナトリウム ０．００５ｇ
グリチルリチン酸２カリウム ０．１０ｇ
塩酸ピリドキシン ０．１０ｇ
Ｌ−アスパラギン酸カリウム ０．２０ｇ
コンドロイチン硫酸ナトリウム ０．５０ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム ０．０５ｇ
塩化ナトリウム 適量
ホウ酸 １．０００ｇ
ホウ砂 ０．２００ｇ
ｌ−メントール ０．０１ｇ
ｄ−カンフル ０．００１ｇ
ｄ−ボルネオール ０．００１ｇ
ソルビン酸カリウム ０．１０ｇ
塩酸／水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
全量 １００ｍｌ
ｐＨ（２０℃）＝７．２ 粘度（２０℃）＝１９．４ｍＰａ・ｓ
【００５０】
実施例１０ 洗眼剤
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．２５ｇ
ポリソルベート８０ ０．２０ｇ
ヒマシ油 ０．０１ｇ
グリチルリチン酸２カリウム ０．０２５ｇ
塩酸ピリドキシン ０．００５ｇ
酢酸ｄ−α−トコフェロール ０．００５ｇ
Ｌ−アスパラギン酸カリウム ０．１００ｇ
ホウ酸 １．７００ｇ
ホウ砂 ０．１００ｇ
ｌ−メントール ０．０１５ｇ
ｄ−カンフル ０．００６ｇ
ｄ−ボルネオール ０．００３ｇ
濃塩化ベンザルコニウム液５０ ０．００４ｇ
塩酸／水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
全量 １００ｍｌ
ｐＨ（２０℃）＝６．３ 粘度（２０℃）＝６．１ｍＰａ・ｓ
【００５１】
試験例２ 使用感試験
試験に用いた試験製剤の調製は、表２に示す処方に従った。
具体的には試験製剤２の調製方法を示す。塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビン酸カリウム、エデト酸ナトリウム、ポリソルベート８０（ＴＯ−１０Ｍ）、ポリクサマー４０７、ｌ−メントール、ヒマシ油（商品名「ヒマシ油」小堺製薬株式会社製）、ホウ砂及びホウ酸を５０ｍｌの精製水中にて攪拌溶解して、さらにカルボキシメチルセルロースナトリウム（表中はＣＭＣ、商品名「ＡＧガムＭ」第一工業製薬株式会社）を添加して攪拌溶解させ、ホウ砂を攪拌溶解しながら添加後、精製水及び塩酸／水酸化ナトリウムを適量加えてｐＨ＝７．５に調整して全体を１００ｍｌとした。
他の試験製剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウムの代わりに、ヒドロキシエチルセルロース（商品名「フジケミＨＥＣ」ＣＦ−Ｖ 住友精化株式会社）、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名「メトローズ６５ＳＨ−４０００」信越化学工業株式会社）を用いて同様に調整した。
【００５２】
調整した試験製剤を点眼容器に濾過充填して試験に用いる点眼剤を製し、各試験用点眼剤を２０名の専用モニター（裸眼１０名、酸素透過性ハードコンタクトレンズ装用者５名、ソフトコンタクトレンズ装用者５名）に点眼してもらい、使用感を評価した。ヒマシ油を含まない点眼剤（試験製剤１、３、５）を両眼に１滴点眼した後、３０分後にヒマシ油を含む点眼剤（試験製剤２、４、６）を両眼に点眼して、先に点眼したヒマシ油を含まない点眼剤とヒマシ油を含む点眼剤との使用感を比較して、以下の評価基準により使用感を評価した。コンタクトレンズを装用していない裸眼のモニター及びコンタクトレンズ装用モニターの評価点の平均値を表に示す。
【００５３】
評価基準
粘つきの有無：
ヒマシ油含有点眼剤の方が、粘つきがなくさらさらしている ３点
ヒマシ油含有点眼剤とヒマシ油を含有しない点眼剤が同じ程度である ２点
ヒマシ油含有点眼剤の方が、粘ついている １点
視野のにじみ程度：
ヒマシ油含有点眼剤の方が、視野のにじみや曇りが速やかに解消した ３点
ヒマシ油含有点眼剤とヒマシ油を含有しない点眼剤が同じ程度である ２点
ヒマシ油含有点眼剤の方が、視野のにじみや曇りが解消しにくい １点
【００５４】
【表２】
【００５５】
試験の結果、セルロース系粘稠化剤と非イオン性界面活性剤を含有する点眼剤において、ヒマシ油を添加すると、粘つき感が解消して瞬きが軽くサラサラした感じが得られ、視野のにじみや曇りが速やかに解消することが示された。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セルロース系粘稠化剤を含有する組成物の粘度が安定に保持された粘膜適用組成物に関する。また、本発明は、セルロース系粘稠化剤を含有する組成物の粘度を安定に保持する方法に関する。さらに、本発明は、セルロース系粘稠化剤を含有する組成物の使用感を改善する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
眼粘膜や鼻粘膜、口腔内粘膜等に適用される粘膜適用組成物においては、生物学的利用能を高めるために、粘膜への組成物の滞留性を向上する必要がある。そこで、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース系粘稠化剤を配合して組成物に粘性をもたせて滞留性を向上した製剤設計が行われている。
【０００３】
また、眼組織においては、ドライアイ、言い換えると、涙液の質的または量的な異常により引き起こされた角結膜上皮障害に対して、人工涙液を投与することで症状を緩和する簡便な治療方法がある。ドライアイの治療に用いられる人工涙液型点眼薬には、メチルセルロース等の粘稠化剤を配合することによって、結膜嚢内滞留性の改善も伴ってドライアイ治療効果を期待することができる。
【０００４】
粘膜滞留性の改善効果やドライアイ症状の緩和効果といった有用な効果は、主として上
記セルロース系粘稠化剤を含有することによって組成物に付与される粘性に起因している
。そこで、粘膜適用組成物においては、適度な粘度を設定すること並びに所望の設定粘度
を長期的に安定に保持することが重要である。
【０００５】
ところで、点眼薬や洗眼薬等の粘膜適用組成物には、薬効成分の安定性や溶解性を高めたり使用感（官能性）を高めるために、界面活性剤が配合されることがあるが、セルロース系粘稠化剤を含有した組成物の粘度が、非イオン界面活性剤の存在下で経時的に低下することがわかった。粘度の低下は使用感に影響を与えるとともに、粘稠化剤の効果を低減させる場合がある。
【０００６】
これまでに、生物粘着剤又は粘度増強剤であるポリマー、例えばポリ（アクリル酸類）、アクリル酸塩コポリマー類、架橋されたポリアクリル酸類、セルロース，セルロース誘導体，デキストラン，ヒアルロン酸のような多糖類の分解が、溶液やスラリー中の金属イオンによって促進されるが、ＥＤＴＡよりも遊離イオンと錯体化する能力が大きいキレート化剤であるホスホン酸又はホスホン酸エステルの使用することによって、遊離の金属イオンを減少させポリマーの組成物の粘度を崩壊、分解又は他の不活性化の速度を減少できることが分かっている（特許文献１）。
【０００７】
また、セルロース誘導体，ポリビニル化合物等粘稠化剤の光又は熱による粘度低下を、キサンチン類及び非イオン性界面活性剤またはキレート剤を配合することで抑制することができることがわかっている（特許文献２）。しかしながら、いずれの文献にもセルロース系粘稠化剤と界面活性剤を併用した場合の粘度低下を抑制する方法は知られていなかった。
【０００８】
ところで、粘稠化剤を含有する組成物を眼に適用すると、付与された組成物の粘度によっては粘つきを感じたり、瞬きに抵抗を感じたりすることがある。また、適用直後からしばらく視界が不明瞭になるなど、使用感に影響を与えることがある。そのため、粘度低下を抑制するのみならず、所望の粘度における組成物の粘膜適用時の使用感を改善することが重要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特表平１１−５１０４８０号公報
【特許文献２】特開２００３−２０１２４１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
そこで、セルロース系粘稠化剤によって付与される組成物の粘性を非イオン性界面活性剤の存在下においても、所定の粘度を長期的に保持する方法が求められていた。また、セルロース系粘稠化剤を含有する組成物の使用感を改善する方法が求められていた。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、前記目的を達成するために鋭意検討の結果、ａ）セルロース系粘稠化剤とともにｂ）非イオン性界面活性剤を配合した組成物において、ｃ）非イオン性界面活性剤１重量部に対して、ヒマシ油を０．００１重量部以上２重量部未満で含有することによって、粘膜適用組成物の粘度を所定の粘度に安定に保持することができること、使用感を改善できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
本発明はかかる知見に基づいて開発されたものである。
すなわち本発明は、下記（１）〜（８）に掲げる組成物である：
（１）ｉ）セルロース系粘稠化剤、ｉｉ）非イオン性界面活性剤、およびｉｉｉ）非イオン性界面活性剤１重量部に対して、ヒマシ油を０．００１重量部以上２重量部未満で含有する粘膜適用組成物、
（２）２０℃での粘度が２ｍＰａ・ｓ以上１０万ｍＰａ・ｓ以下である（１）に記載の粘膜適用組成物、
（３）セルロース系粘稠化剤が、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはこれらの塩から選ばれる少なくとも１種である（１）または（２）に記載の粘膜適用組成物、
（４）非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類から選択される非イオン性界面活性剤である（１）乃至（３）のいずれかに記載の粘膜適用組成物、
（５）点眼剤、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、点鼻剤である（１）乃至（４）のいずれかに記載の粘膜適用組成物、
（６）ｐＨが４．０〜１０．０である（１）乃至（５）のいずれかに記載の粘膜適用組成物、
（７）さらに、エチレンジアミン酢酸誘導体又はその塩を含有する（１）乃至（６）のいずれかに記載の粘膜適用組成物、
（８）さらに、メントール、カンフル又はボルネオールから選択される１種又は２種以上の化合物を含有する（１）乃至（７）のいずれかに記載の粘膜適用組成物、
さらに、本発明は、下記（９）〜（１０）に掲げる方法である：
（９）セルロース系粘稠化剤及び非イオン性界面活性剤とともに、非イオン性界面活性剤１重量部に対して、ヒマシ油を０．００１重量部以上２重量部未満で配合することにより組成物の粘度を安定化する方法、
（１０）セルロース系粘稠化剤及び非イオン性界面活性剤とともに、非イオン性界面活性剤１重量部に対して、ヒマシ油を０．００１重量部以上２重量部未満で配合することにより組成物の使用感を改善する方法。
なお、本明細書中、特に言及しない限り、％はｗ／ｖ％を意味するものとする。また、本明細書中でコンタクトレンズとは、ハード、酸素透過性ハード、ソフト、カラー等のあらゆるタイプのコンタクトレンズを包含する意味とする。
【発明の効果】
【００１３】
本発明では、セルロース系粘稠化剤及び非イオン性界面活性剤を含有する組成物に特定の植物油を含有することによって、組成物の粘度の低下を防止することができる。このような効果を有する本発明の粘膜適用組成物は、点眼剤、洗眼剤、眼軟膏剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ用剤（洗浄液、保存液、殺菌液、マルチパーパスソリューションなど）などの眼科用組成物、点鼻剤などの耳鼻科用組成物として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】試験例において用いた円すい一平板形回転粘度計による測定の方法を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明におけるセルロース系粘稠化剤は、セルロースのヒドロキシル基を極性基もしくは非極性基で置き換えることで得られるセルロース誘導体であって、水性組成物に粘性を付与することができる化合物である。セルロースのヒドロキシル基を置換する官能基としてはメトキシル基、エトキシル基、ヒドロキシエトキシル基やヒドロキシプロポキシル基等がある。セルロース誘導体を例示すると、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロースまたはこれらの薬理学的に許容される塩などを挙げることができる。なかでも好ましくは、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはこれらの塩から選ばれる少なくとも１種である。ここで、薬理学的に許容される塩としては、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、アルミニウムなどの金属との塩などが例示できる。
【００１６】
また、本発明に用いるセルロース系粘稠化剤は、置換基の置換度や分子量に制限はないが、例えば、重量平均分子量０．５万〜１００万、好ましくは１万〜５０万、さらに好ましくは１万〜１０万程度のものを使用することができる。また、これらのセルロース系粘稠化剤は、市販のものを用いることができ、これらの化合物を１種または２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００１７】
セルロース系粘稠化剤の粘膜適用組成物に対する使用量は、組成物に付与する所望の粘度に応じて適宜設定することができ分子量や種類などによって異なるので一概に規定できないが、通常、セルロース系粘稠化剤の組成物中の濃度として、０．００１〜１０％、好ましくは０．００５〜５％、さらに好ましくは０．０１〜２％、特に好ましくは０．１〜２％程度で用いることができる。
【００１８】
本発明における非イオン性界面活性剤は、セルロース系粘稠化剤と配合することによって粘膜適用組成物の粘度を低下させるが、特定の植物油とともに配合することによって粘膜適用組成物の粘度低下を抑制できる。かかる非イオン性界面活性剤としては、通常当業者が粘膜適用組成物に利用しうるものを用いることができ、例えば、非イオン性界面活性剤であるポリオキシエチレン（以下、ＰＯＥともいう。）−ポリオキシプロピレン（以下、ＰＯＰともいう。）ブロックコポリマー (例えば、ポロクサマー407 、ポロクサマー235 、ポロクサマー188 など) ；ポロキサミンなどのエチレンジアミンのＰＯＥ-ＰＯＰブロックコポリマー付加物；モノラウリル酸ＰＯＥ(20)ソルビタン（ポリソルベート20) ，モノオレイン酸ＰＯＥ(20)ソルビタン (ポリソルベート80) ，ＰＯＥソルビタンモノステアレート（ポリソルベート60），ＰＯＥソルビタントリステアレート（ポリソルベート65） などのＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類；ＰＯＥ硬化ヒマシ油5 ，ＰＯＥ硬化ヒマシ油10 ，ＰＯＥ硬化ヒマシ油20 ，ＰＯＥ硬化ヒマシ油40 ，ＰＯＥ硬化ヒマシ油50、ＰＯＥ硬化ヒマシ油60 ，ＰＯＥ硬化ヒマシ油100などのＰＯＥ硬化ヒマシ油類；ＰＯＥ(9) ラウリルエーテルなどのＰＯＥアルキルエーテル類；ＰＯＥ(20)ＰＯＰ(4) セチルエーテルなどのＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類；ＰＯＥ(10)ノニルフェニルエーテルなどのＰＯＥアルキルフェニルエーテル類などが挙げられる。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。
【００１９】
なかでも好ましくは、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類又はＰＯＥ硬化ヒマシ油類から選ばれる非イオン性界面活性剤であり、特に好ましくは、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０である。
【００２０】
非イオン性界面活性剤の眼科用組成物中における使用量は、界面活性剤の種類などによって異なるので一概に規定できないが、通常、０．０００１〜５％、好ましくは０．００１〜１％、より好ましくは０．００１〜０．８％、特に好ましくは０．００５〜０．５％程度で用いられる。
【００２１】
本発明の粘膜適用組成物では、非イオン性界面活性剤１重量部に対して、ヒマシ油を０．００１重量部以上２重量部未満で含有することを特徴とするが、好ましくは、０．０１重量部以上２重量部未満、より好ましくは０．０１重量部以上１．５重量部以下、特に好ましくは０．０１重量部以上１重量部以下で含有するとよい。非イオン性界面活性剤１重量部に対して、ヒマシ油を０．００１重量部以下含有した場合には、粘度低下を抑制しにくく、２重量部以上で含有すると製剤が不安定となる傾向がある。
【００２２】
本発明におけるヒマシ油とは、トウダイグサ科トウゴマ属の植物（Ricinus communis Linne（Euphorbiaceae）等）の種子から得た植物油をいう。公知の搾取方法・公知の精製方法を用いて種子から得ることができるが、例えば日本薬局方に収載されたヒマシ油は（第14改正 日本薬局方解説書D-972〜973参照）、圧搾後に油滓を遠心分離後、活性白土による脱色を行い、次いで、高温下（200〜220℃）、高真空で水蒸気蒸留を行い、脱酸・脱臭することによって得ることができる。また、通常当業者が粘膜適用組成物に利用しうるものを用いることができ、市販のものを用いることもできる。
本発明のヒマシ油の粘膜適用組成物中における使用量は、通常、０．０００００１〜１０％未満、好ましくは０．０００１〜１０％未満、より好ましくは０．０００１〜２％、特に好ましくは０．０００５〜１％程度である。眼科用組成物の場合には、０．００００１〜１％程度がさらに好ましく、０．０００１〜０．８％程度が特に好ましい。
【００２３】
本発明のゴマ油による粘度低下抑制効果は、粘膜適用組成物中にエチレンジアミン酢酸誘導体またはその塩を配合した場合に、更に顕著となる。本発明では、セルロース系粘稠化剤と非イオン性界面活性剤とを含有しているが、特定の植物油をともに含有することによって粘度が安定に保持され、さらに、エチレンジアミン酢酸誘導体またはその塩を含有することによって、粘度安定性がさらに改善された粘膜適用組成物が得られる。
【００２４】
かかるエチレンジアミン酢酸誘導体またはその塩としては、例えば、エデト酸（エチレンジアミン四酢酸，ＥＤＴＡ）、エチレンジアミン二酢酸（ＥＤＤＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）などが例示できる。これらは、１種又は２種以上配合でき、薬理学的に又は生理学的に許容される塩（例えば、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム等）として使用してもよい。なかでも好ましくは、エチレンジアミン四酢酸またはその塩であり、例えばエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム・二水和物（以下、エデト酸ナトリウムともいう。）である。
【００２５】
エチレンジアミン酢酸誘導体またはその塩の粘膜適用組成物での使用量は、分子量や種類などによって異なるので一概に規定できないが、その組成物中の濃度として、０．０００１〜１％、好ましくは０．００１〜０．５％、特に好ましくは、０．００５〜０．３％程度の使用量である。
【００２６】
本発明の粘膜適用組成物中にさらにメントール、カンフル又はボルネオールから選択される１種又は２種以上の化合物を配合した場合には、使用感の改善効果がより顕著となる。これらの化合物はｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。また、ペパーミント油やユーカリ油などの精油を用いてもよい。
【００２７】
本発明の粘膜適用組成物におけるメントール、カンフル又はボルネオールから選択される１種又は２種以上の化合物の使用量は、化合物の総量として、０．０００１〜５％が好ましく、０．００１〜２％がより好ましく、０．００５〜１％がさらに好ましく、０．００７〜０．８％が特に好ましい。
【００２８】
本発明において、セルロース系粘稠化剤を含有した粘膜適用組成物は、所望の効果を得るために適切な粘度に初期設定して設定粘度を長期的に安定に保持することができる。眼科用組成物の粘度は、眼粘膜に適用した時の差し心地（使用感）や薬物滞留能、ドライアイなどの疾患の治療等に多大な影響を与えることから、適切な粘度を設計し、設計した粘度が長期的に安定に保持されることが重要となる。適切な粘度を設定する場合において、通常１．２ｍＰａ・ｓ以上、例えば眼科用組成物では２０℃における粘度が２ｍＰａ・ｓ以上に保持して設計することが好ましく、通常２〜３００ｍＰａ・ｓ、好ましくは、２〜２００ｍＰａ・ｓ、特に好ましくは５〜１００ｍＰａ・ｓ、更に好ましくは１０〜８０ｍＰａ・ｓ程度に設計することができる。粘度が２ｍＰａ・ｓ以下であれば、セルロース系粘稠化剤の有用な効果を十分に発揮することができず、３００ｍＰａ・ｓ以上では、ねばつきが大きく製造工程の管理が難しくなりやすい。鼻科用組成物では２０℃における粘度が２〜１０万ｍＰａ・ｓ以上に保持して設計することが好ましく、通常２〜１０万ｍＰａ・ｓ、好ましくは、５０〜１万ｍＰａ・ｓ、特に好ましくは１００〜５０００ｍＰａ・ｓ程度に設計することができる。
【００２９】
本発明の粘膜適用組成物は、発明の効果を利用するものであればその使用用途は特定されず、医薬品、医薬部外品、雑品等の各種分野において利用することができる。例えば、点眼剤（ハードまたはソフトコンタクトレンズを装用中にも使用することができる点眼剤を含む、また、点眼薬ともいう。）、洗眼剤（ハードまたはソフトコンタクトレンズを装用中にも使用することができる洗眼剤を含む。）、眼軟膏剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ用剤（洗浄液、保存液、殺菌液、マルチパーパスソリューションなど）、点鼻剤などが挙げられる。なかでも、点眼剤、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、点鼻剤に有用である。
【００３０】
本発明の粘膜適用組成物には、本発明の効果を妨げない限り、種々の成分（薬理活性成分や生理活性成分を含む）を組み合わせて含有してもよい。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、充血除去成分、眼調節薬成分、抗炎症薬成分または収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌薬成分、殺菌薬成分、糖類、多糖類またはその誘導体、セルロース又はその誘導体又はそれらの塩、前述以外の水溶性高分子、局所麻酔薬成分、ステロイド成分、緑内障治療薬などが例示できる。本発明において好適な成分としては、例えば、次のような成分が挙げられる。
充血除去成分：例えば、α−アドレナリン作動薬、具体的にはエピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリン、酒石酸水素エピネフリン、硝酸ナファゾリンなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
眼筋調節薬成分：例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはメチル硫酸ネオスチグミン、トロピカミド、ヘレニエン硫酸アトロピンなど。
抗炎症薬成分または収斂薬成分：例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、アラントイン、イプシロン−アミノカプロン酸、インドメタシン、塩化リゾチーム、硝酸銀、プラノプロフェン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ジクロフェナクナトリウム、ブロムフェナクナトリウム、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリンなど。
抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分：例えば、アシタザノラスト、アンレキサノクス、イブジラスト、トラニラスト、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸レボカバスチン、フマル酸ケトチフェン、クロモグリク酸ナトリウム、ペミロラストカリウム、マレイン酸クロルフェニラミンなど。
ビタミン類：例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リン酸ピリドキサール、シアノコバラミン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、アスコルビン酸、酢酸トコフェロールなど。
アミノ酸類：例えば、アミノエチルスルホン酸（タウリン）、グルタミン酸、クレアチニン、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム混合物、グルタミン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウムなど。
これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
抗菌薬成分または殺菌薬成分：例えば、、アルキルポリアミノエチルグリシン、、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウム、、硫酸ベルベリン、塩化ベルベリン、ホウ酸、など。
糖類：例えば単糖類、二糖類、具体的にはグルコース、トレハロースなど。
多糖類又はその誘導体：例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウムなど。
セルロース又はその誘導体又はそれらの塩：例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースなど。
前述以外の水溶性高分子：ポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン
など。
局所麻酔薬成分：例えば、塩酸オキシブプロカイン、塩酸コカイン、塩酸コルネカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル、塩酸ピペロカイン、塩酸プロカイン、塩酸プロパラカイン、塩酸ヘキソチオカイン、塩酸リドカインなど。
ステロイド成分：例えば、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロキシメステロン（hydroxymesterone）、カプロン酸ヒドロコルチゾン、カプロン酸プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、デキサメタゾンメタスルホベンゾエートナトリウム、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、メチルプレドニゾロンなど。
【００３１】
粘膜適用組成物中のこれらの成分の配合量は製剤の種類、活性成分の種類などに応じて適宜選択され、各種成分の配合量は当該技術分野で既知である。例えば、製剤全体に対して０．０００１〜３０％、好ましくは、０．００１〜１０％程度の範囲から選択できる。より具体的には、各成分の含有量は、例えば眼科用組成物について以下の通りである。
【００３２】
充血除去成分（血管収縮薬又は交感神経興奮薬）：例えば、０．０００１〜０．５％、好ましくは、０．０００５〜０．３％、さらに好ましくは０．００１〜０．１％。
眼筋調節薬成分：例えば、０．０００１〜０．５％、好ましくは、０．０００５〜０．1％、さらに好ましくは０．０００５〜０．０１％。
抗炎症薬成分または収斂薬成分：例えば、０．０００１〜１０％、好ましくは０．０００１〜５％。
抗ヒスタミン薬成分または抗アレルギー薬成分：例えば、０．０００１〜１０％、好ましくは０．００１〜５％。
ビタミン類：例えば、０．０００１〜１％、好ましくは、０．０００１〜０．５％。
アミノ酸類：例えば、０．０００１〜１０％、好ましくは０．００１〜３％。
抗菌薬成分または殺菌薬成分：例えば、０．００００１〜１０％、好ましくは、０．０００１〜１０％。
糖類：例えば、０．０００１〜５％、好ましくは０．００１〜５％、さらに好ましくは０．０１〜２％。
多糖類又はその誘導体：例えば、０．０００１〜２％、好ましくは０．０１〜２％、さらに好ましくは０．０１〜１％。
セルロース又はその誘導体又はそれらの塩：例えば、０．００１〜５％、好ましくは０．０１〜１％。
前述以外の水溶性高分子：例えば、０．００１〜１０％、好ましくは０．００１〜５％、さらに好ましくは０．０１〜３％。
局所麻酔薬成分：例えば、０．００１〜１％、好ましくは０．０１〜１％。
ステロイド成分：例えば、０．００１〜１％、好ましくは０．０１〜１％。
【００３３】
また、本発明の粘膜適用組成物には、発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や形態に応じて、常法に従い、様々な成分や添加物を適宜選択し、一種またはそれ以上を併用して含有させてもよい。それらの成分または添加物として、例えば、半固形剤や液剤などの調製に一般的に使用される担体（水、水性溶媒、水性または油性基剤など）、増粘剤、糖類、界面活性剤、防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤、ｐH調節剤、等張化剤、香料または清涼化剤、緩衝剤、などの各種添加剤を挙げることができる。
【００３４】
以下に本発明の粘膜適用組成物に使用される代表的な成分を例示するが、これらに限定されない。
増粘剤：例えば、デキストラン、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸又はその塩、ポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、コンドロイチン硫酸ナトリウムなど。
糖類：例えば、グルコース、シクロデキストリンなど。
糖アルコール類：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。
これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
界面活性剤：例えば、アルキルジアミノエチルグリシンなどのグリシン型両性界面活性剤；アルキル４級アンモニウム塩（具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなどの陽イオン界面活性剤など。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、ポリヘキサメチレンビグアニドなど）、グローキル（ローディア社製 商品名）など。
ｐＨ調整剤：例えば、塩酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミンなど。
等張化剤：例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、グリセリン、プロピレングリコールなど。
香料又は清涼化剤：例えば、上記した以外のゲラニオール、メントン、酢酸リナリル、シトラールなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
緩衝剤：アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤など。具体的には、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂 、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなど。
安定剤：ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウムなど。
溶解剤、基剤：オクチルドデカノール、オリブ油、ゴマ油、酸化チタン、臭化カリウム、ダイズ油、ツバキ油、トウモロコシ油、ナタネ油、パラフィン、プラスチベース、ラッカセイ油、ラノリン、ワセリン、アルモンド油、小麦胚芽油、ヒマワリ油、綿実油、ヤシ油など。
【００３５】
増粘剤：例えば、０．０００５〜５０％、好ましくは、０．００1〜１０％
糖類：例えば、０．００１〜１０％、好ましくは、０．０1〜５％
界面活性剤：例えば、０．０００１〜１０％、好ましくは、０．００５〜５％
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、０．００００１〜５％、好ましくは、０．０００１〜２％
ｐH調節剤：例えば、０．００００１〜５％、好ましくは、０．０００１〜２％
等張化剤：例えば、０．００１〜１０％、好ましくは、０．０１〜５％
香料または清涼化剤：例えば、０．００００１〜５％、好ましくは、０．０００１〜２％
緩衝剤：例えば、０．００１〜１０％、好ましくは、０．０１〜５％
【００３６】
本発明の粘膜適用組成物は、必要に応じて、生体に許容される範囲内の浸透圧に調整して用いる。浸透圧は、１００〜１２００ｍＯｓｍ、好ましくは１００〜６００ｍＯｓｍ、特に好ましくは１５０〜４００ｍＯｓｍ程度であり、生理食塩液に対する浸透圧比は、通常、０．３〜４．１、好ましくは０．３〜２．１、特に好ましくは０．５〜１．４程度である。
【００３７】
本発明の粘膜適用組成物は、必要に応じて、生体に適用可能な範囲内の浸透圧に調整して用いる。ｐＨは、通常、ｐＨ４.０〜１０.０、好ましくは４.５〜９.５、特に好ましくは５.０〜９.０である。ｐＨの調整は、緩衝剤、前記ｐＨ調整剤などを用いて行うことができる。
ここで、緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤などが挙げられる。好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤及びクエン酸緩衝剤である。特に好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤またはリン酸緩衝剤である。ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸、ホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩などのホウ酸塩、ホウ酸とホウ酸塩との組み合わせが挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸、リン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩などのリン酸塩、リン酸とリン酸塩との組み合わせが挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤として、ホウ酸塩又はリン酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的には、ホウ酸又はその塩 (ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウムなど) 、リン酸又はその塩 (リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなど）、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなど）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウムなど）が挙げられる。緩衝剤として、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤を用いる場合、本発明の眼科用組成物中におけるこれらの緩衝剤の濃度は、例えば、０．０００１〜１０．０％程度である。
【００３８】
本発明の粘膜適用組成物は、公知の方法により製造できる。半固形剤、液剤は、基剤と各成分とを混合し、調製できる。さらに、必要により、ろ過滅菌処理工程や、容器への充填工程等を加えることができる。
【００３９】
また、本発明は、セルロース系粘稠化剤、非イオン性界面活性剤、および非イオン性界面活性剤１重量部に対して、ヒマシ油を０．００１重量部以上２重量部未満で配合することにより組成物の粘度を安定化する方法を包含する。さらに、本発明は、セルロース系粘稠化剤、非イオン性界面活性剤、および非イオン性界面活性剤１重量部に対して、ヒマシ油を０．００１重量部以上２重量部未満で配合することにより組成物の使用感を改善する方法を包含する。なお、含有するセルロース系粘稠化剤の種類、非イオン性界面活性剤の種類、ヒマシ油、これらの使用量等は、本発明の組成物に関する前述の記載に従って行うことができる。
【実施例１】
【００４０】
以下に、試験例及び実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
粘度の測定方法
粘度測定方法は円すい一平板形回転粘度計を用いる方法（第十四改正日本薬局法に記載の、一般試験法、45.粘度測定法、第２法回転粘度計法、「(3)円すい−平板形回転粘度計」の項に記載の方法）に従った。具体的には、市販の円すい−平板形回転粘度計と適宜選択されたロータとを用いて測定した。
なお、粘度の測定においては、市販の粘度計、例えば、Ｅ型粘度計［トキメック(ＴＯＫＩＭＥＣ)製、東機産業（日本）から販売］、シンクローレクトリックＰＣ 型(ブルックフィールド、米)、フェランティシャーリー(フェランティ、英)、ロートビスコR (ハーケ、独)、ＩＧＫ ハイシャーレオメーター(石田技研、日本)、島津レオメーターR (島津製作所、日本)、ワイセンベルグレオゴニオメーター(サンガモ、英)、メカニカルスペクトロメーター(レオメトリックス、米)等を利用できる。そして、これらの市販の粘度計とローターを適宜選択し、披検試料測定毎にJIS Z8809により規定されている石油系の炭化水素油（ニュートン流体）を校正用標準液として適宜調整することにより、２０℃における粘度を測定することができる。
【００４１】
具体的には、図１に示すように、円すい１と平円板２との間の角度αの隙間に試料を入れ、円すい１又は平円板２を一定の角速度ω若しくはトルクＴで回転させ、定常状態に達したときの平円板２又は円すい１が受けるトルク若しくは角速度を測定し、試料の粘度ηを次式により算出することによって粘度を測定した。
η ＝１００×（３α／２πＲ３）・（Ｔ ／ω）
η ：試料の粘度（mPa ・s）（Pa ・s ＝10３ mPa・s ）
α ：平円板２と円すい１がなす角度（rad）
π ：円周率
Ｒ ：円すい１の半径（cm）
Ｔ ：平円板２又は円すい１面に作用するトルク（１０−7Ｎ・ｍ）
ω ：角速度（rad/s）
【００４２】
本試験における各比較例、各実施例の粘度は、Ｅ型粘度計の1種であるＴＶＥ−20Ｌ形粘度計コーンプレートタイプ（トキメック(ＴＯＫＩＭＥＣ)製、東機産業（日本））を用いて、以下の測定条件の下で測定を行った。
測定条件：
TVE−20L形粘度計コーンプレートタイプに付属の標準コーンロータ（図１における円すい１に相当）（α＝1°34’、半径（Ｒ）＝24mm）をフルスケール・トルク6.737×10-7 Nmのスプリングを介してモータで回転させる。測定時、粘度計は回転軸が水平面に対して垂直になるように設置する。
被検試料１mlをコーンロータの所定の位置（プレート、図１における平円板２に相当）に載置し、温度が20.0℃になるまで放置する。次いで、装置を被検試料の粘度に応じた回転数で回転させ、表示された粘度を読み取る。高精度の測定結果を得るために、被検試料測定前に、JIS Z 8809 により規定されている石油系の炭化水素油（ニュートン流体）を校正用標準液として用い、測定値が標準液の粘度に一致するように調整する。なお、ＴＶE-20L形粘度計コーンプレートタイプ以外の市販の機種を用い、上記と同様にコーンロータを選択して実施し、適宜校正することにより、同等の結果を得ることもできる。
使用ローター：標準ローター（1°34’、R=24mm）
回転数 ：５０ｒｐｍ
試料量 ：１ｍl
測定温度 ：２０℃
時間 ：３分間後の粘度を測定値とした。
【００４３】
試験例１ 粘度安定性試験
試験に用いた各実施例及び試験例の調製は、表１に示す処方に従った。具体的には、実施例１の調製方法を示す。０．６ｇのヒドロキシエチルセルロース（商品名「フジケミＨＥＣ」 ＣＦ−Ｖ 住友精化製）を１００ｍｌの精製水中にて攪拌溶解し、ヒドロキシエチルセルロース（表中はＨＥＣ）の溶解後、３．６ｇホウ酸、０．７ｇホウ砂を加えて溶解した（調整液Ａ）。１．０ｇのポリソルベート８０（商品名「ニッコールＴＯ−１０Ｍ」 日本サーファクタント製）と、０．０４ｇのヒマシ油（商品名「ヒマシ油」小堺製薬製）を攪拌溶解しつつ精製水５０ｍｌを加え攪拌溶解した（調整液Ｂ）。調整液Ｂを調整液Ａに加え、さらに精製水を加えて全体を２００ｍｌとした（ｐＨ＝７．２）。粘度を測定した後、ガラス瓶に１００ｍｌずつ充填した。さらに実施例１に従い、他の実施例及び比較例も調製した。
【００４４】
表１に示す処方で調製した各実施例、各比較例のそれぞれの粘度を測定した。その後、透明ガラス瓶に１０ｍＬ充填し密栓して、５０℃の恒温槽（ナガノ科学機械製作所製 ＣＨ２０−１１Ｍ）内にて７日間保管した。７日間保管後に再度粘度を測定した。熱処理前前後における粘度測定値から、粘度残存率（％）＝５０℃７日間保管後の粘度÷５０℃保管前粘度×１００を算出した。
結果は、表１に示す。
【００４５】
【表１】
【００４６】
試験の結果、セルロース系粘稠化剤の粘度低下は、非イオン性界面活性剤の存在により促進されるが、ヒマシ油を含有することによってヒマシ油の濃度依存的に粘度低下を抑制できることが確認された。さらにヒマシ油とともにＥＤＴＡを含有した実施例では、粘度の低下抑制効果が増強されることが示された。本発明の組成物では、製剤設計に際して設定した所望の粘度が長期にわたり安定的に保持されており、粘膜適用組成物としてより優れていることが確認された。
【００４７】
以下の実施例において、配合成分を精製水に溶解させ全量を１００ｍｌとし、滅菌濾過して、点眼剤（または点眼薬）、洗眼剤（または洗眼薬）を調製した。
実施例７ 点眼剤
ヒドロキシエチルセルロース ０．６０ｇ
ポリソルベート８０ ０．１０ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．２０ｇ
ヒマシ油 ０．０２ｇ
Ｌ−アスパラギン酸カリウム ０．１０ｇ
コンドロイチン硫酸ナトリウム ０．５０ｇ
塩化カリウム ０．０８ｇ
塩化ナトリウム ０．４４ｇ
ホウ酸 ０．３０ｇ
ホウ砂 ０．０３５ｇ
ソルビン酸カリウム ０．１０ｇ
ｌ−メントール ０．００１ｇ
塩酸／水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
全量 １００ｍｌ
ｐＨ（２０℃）＝７．５ 粘度（２０℃）＝７０．６ｍＰａ・ｓ
【００４８】
実施例８ 点眼剤
ヒドロキシエチルセルロース ０．１３ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．１０ｇ
ポリソルベート８０ ０．３０ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．３０ｇ
ヒマシ油 ０．０２ｇ
ゴマ油 ０．０３ｇ
メチル硫酸ネオスチグミン ０．００５ｇ
アラントイン ０．１０ｇ
クロロブタノール ０．１５ｇ
ホウ酸 ０．９００ｇ
ホウ砂 ０．０４５ｇ
ｌ−メントール ０．０５ｇ
塩酸アルキルジアミノエチルグリシン液 ０．０１ｇ
塩酸／水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
全量 １００ｍｌ
ｐＨ（２０℃）＝６．３ 粘度（２０℃）＝５．２ｍＰａ・ｓ
【００４９】
実施例９ ＣＬ用点眼剤
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．１０ｇ
ポリソルベート８０ ０．２０ｇ
ヒマシ油 ０．０６ｇ
エデト酸ナトリウム ０．００５ｇ
グリチルリチン酸２カリウム ０．１０ｇ
塩酸ピリドキシン ０．１０ｇ
Ｌ−アスパラギン酸カリウム ０．２０ｇ
コンドロイチン硫酸ナトリウム ０．５０ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム ０．０５ｇ
塩化ナトリウム 適量
ホウ酸 １．０００ｇ
ホウ砂 ０．２００ｇ
ｌ−メントール ０．０１ｇ
ｄ−カンフル ０．００１ｇ
ｄ−ボルネオール ０．００１ｇ
ソルビン酸カリウム ０．１０ｇ
塩酸／水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
全量 １００ｍｌ
ｐＨ（２０℃）＝７．２ 粘度（２０℃）＝１９．４ｍＰａ・ｓ
【００５０】
実施例１０ 洗眼剤
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．２５ｇ
ポリソルベート８０ ０．２０ｇ
ヒマシ油 ０．０１ｇ
グリチルリチン酸２カリウム ０．０２５ｇ
塩酸ピリドキシン ０．００５ｇ
酢酸ｄ−α−トコフェロール ０．００５ｇ
Ｌ−アスパラギン酸カリウム ０．１００ｇ
ホウ酸 １．７００ｇ
ホウ砂 ０．１００ｇ
ｌ−メントール ０．０１５ｇ
ｄ−カンフル ０．００６ｇ
ｄ−ボルネオール ０．００３ｇ
濃塩化ベンザルコニウム液５０ ０．００４ｇ
塩酸／水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
全量 １００ｍｌ
ｐＨ（２０℃）＝６．３ 粘度（２０℃）＝６．１ｍＰａ・ｓ
【００５１】
試験例２ 使用感試験
試験に用いた試験製剤の調製は、表２に示す処方に従った。
具体的には試験製剤２の調製方法を示す。塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビン酸カリウム、エデト酸ナトリウム、ポリソルベート８０（ＴＯ−１０Ｍ）、ポリクサマー４０７、ｌ−メントール、ヒマシ油（商品名「ヒマシ油」小堺製薬株式会社製）、ホウ砂及びホウ酸を５０ｍｌの精製水中にて攪拌溶解して、さらにカルボキシメチルセルロースナトリウム（表中はＣＭＣ、商品名「ＡＧガムＭ」第一工業製薬株式会社）を添加して攪拌溶解させ、ホウ砂を攪拌溶解しながら添加後、精製水及び塩酸／水酸化ナトリウムを適量加えてｐＨ＝７．５に調整して全体を１００ｍｌとした。
他の試験製剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウムの代わりに、ヒドロキシエチルセルロース（商品名「フジケミＨＥＣ」ＣＦ−Ｖ 住友精化株式会社）、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名「メトローズ６５ＳＨ−４０００」信越化学工業株式会社）を用いて同様に調整した。
【００５２】
調整した試験製剤を点眼容器に濾過充填して試験に用いる点眼剤を製し、各試験用点眼剤を２０名の専用モニター（裸眼１０名、酸素透過性ハードコンタクトレンズ装用者５名、ソフトコンタクトレンズ装用者５名）に点眼してもらい、使用感を評価した。ヒマシ油を含まない点眼剤（試験製剤１、３、５）を両眼に１滴点眼した後、３０分後にヒマシ油を含む点眼剤（試験製剤２、４、６）を両眼に点眼して、先に点眼したヒマシ油を含まない点眼剤とヒマシ油を含む点眼剤との使用感を比較して、以下の評価基準により使用感を評価した。コンタクトレンズを装用していない裸眼のモニター及びコンタクトレンズ装用モニターの評価点の平均値を表に示す。
【００５３】
評価基準
粘つきの有無：
ヒマシ油含有点眼剤の方が、粘つきがなくさらさらしている ３点
ヒマシ油含有点眼剤とヒマシ油を含有しない点眼剤が同じ程度である ２点
ヒマシ油含有点眼剤の方が、粘ついている １点
視野のにじみ程度：
ヒマシ油含有点眼剤の方が、視野のにじみや曇りが速やかに解消した ３点
ヒマシ油含有点眼剤とヒマシ油を含有しない点眼剤が同じ程度である ２点
ヒマシ油含有点眼剤の方が、視野のにじみや曇りが解消しにくい １点
【００５４】
【表２】
【００５５】
試験の結果、セルロース系粘稠化剤と非イオン性界面活性剤を含有する点眼剤において、ヒマシ油を添加すると、粘つき感が解消して瞬きが軽くサラサラした感じが得られ、視野のにじみや曇りが速やかに解消することが示された。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）セルロース系粘稠化剤、
ｂ）非イオン性界面活性剤、および
ｃ）非イオン性界面活性剤１重量部に対して、ヒマシ油を０．００１重量部以上２重量部未満で含有する粘膜適用組成物〔但し、エデト酸、エチレンジアミン二酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸、またはこれらの塩から選ばれる少なくとも１種を含む場合を除く〕。
【請求項２】
２０℃での粘度が２ｍＰａ・ｓ以上１０万ｍＰａ・ｓ以下である請求項１に記載の粘膜適用組成物。
【請求項３】
セルロース系粘稠化剤が、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはこれらの塩から選ばれる少なくとも１種である請求項１または２のいずれかに記載の粘膜適用組成物。
【請求項４】
非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類から選択される非イオン性界面活性剤である請求項１乃至３のいずれかに記載の粘膜適用組成物。
【請求項５】
点眼剤、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、点鼻剤である請求項１乃至４のいずれかに記載の粘膜適用組成物。
【請求項６】
ｐＨが４．０〜１０．０である請求項１乃至５のいずれかに記載の粘膜適用組成物。
【請求項７】
さらに、メントール、カンフル又はボルネオールから選択された１種又は２種以上の化合物を含有する請求項１乃至６のいずれかに記載の粘膜適用組成物。
【請求項８】
セルロース系粘稠化剤及び非イオン性界面活性剤とともに、非イオン性界面活性剤１重量部に対して、ヒマシ油を０．００１重量部以上２重量部未満で配合することにより組成物の粘度を安定化する方法〔但し、エデト酸、エチレンジアミン二酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸、またはこれらの塩から選ばれる少なくとも１種を配合する場合を除く〕。
【請求項９】
セルロース系粘稠化剤及び非イオン性界面活性剤とともに、非イオン性界面活性剤１重量部に対して、ヒマシ油を０．００１重量部以上２重量部未満で配合することにより組成物の使用感を改善する方法〔但し、エデト酸、エチレンジアミン二酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸、またはこれらの塩から選ばれる少なくとも１種を配合する場合を除く〕。
【請求項１】
ａ）セルロース系粘稠化剤、
ｂ）非イオン性界面活性剤、および
ｃ）非イオン性界面活性剤１重量部に対して、ヒマシ油を０．００１重量部以上２重量部未満で含有する粘膜適用組成物〔但し、エデト酸、エチレンジアミン二酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸、またはこれらの塩から選ばれる少なくとも１種を含む場合を除く〕。
【請求項２】
２０℃での粘度が２ｍＰａ・ｓ以上１０万ｍＰａ・ｓ以下である請求項１に記載の粘膜適用組成物。
【請求項３】
セルロース系粘稠化剤が、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはこれらの塩から選ばれる少なくとも１種である請求項１または２のいずれかに記載の粘膜適用組成物。
【請求項４】
非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類から選択される非イオン性界面活性剤である請求項１乃至３のいずれかに記載の粘膜適用組成物。
【請求項５】
点眼剤、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、点鼻剤である請求項１乃至４のいずれかに記載の粘膜適用組成物。
【請求項６】
ｐＨが４．０〜１０．０である請求項１乃至５のいずれかに記載の粘膜適用組成物。
【請求項７】
さらに、メントール、カンフル又はボルネオールから選択された１種又は２種以上の化合物を含有する請求項１乃至６のいずれかに記載の粘膜適用組成物。
【請求項８】
セルロース系粘稠化剤及び非イオン性界面活性剤とともに、非イオン性界面活性剤１重量部に対して、ヒマシ油を０．００１重量部以上２重量部未満で配合することにより組成物の粘度を安定化する方法〔但し、エデト酸、エチレンジアミン二酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸、またはこれらの塩から選ばれる少なくとも１種を配合する場合を除く〕。
【請求項９】
セルロース系粘稠化剤及び非イオン性界面活性剤とともに、非イオン性界面活性剤１重量部に対して、ヒマシ油を０．００１重量部以上２重量部未満で配合することにより組成物の使用感を改善する方法〔但し、エデト酸、エチレンジアミン二酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸、またはこれらの塩から選ばれる少なくとも１種を配合する場合を除く〕。
【図１】
【公開番号】特開２０１１−６８６８３（Ｐ２０１１−６８６８３Ａ）
【公開日】平成２３年４月７日（２０１１．４．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２９２２８０（Ｐ２０１０−２９２２８０）
【出願日】平成２２年１２月２８日（２０１０．１２．２８）
【分割の表示】特願２００４−３７８２９０（Ｐ２００４−３７８２９０）の分割
【原出願日】平成１６年１２月２７日（２００４．１２．２７）
【出願人】（０００１１５９９１）ロート製薬株式会社 (366)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年４月７日（２０１１．４．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月２８日（２０１０．１２．２８）
【分割の表示】特願２００４−３７８２９０（Ｐ２００４−３７８２９０）の分割
【原出願日】平成１６年１２月２７日（２００４．１２．２７）
【出願人】（０００１１５９９１）ロート製薬株式会社 (366)
【Ｆターム（参考）】
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