置換ポルフィリンの調製方法
式（Ｉ）を有する化合物および中間化合物を調製するための方法を開示する。式中、Ｍは、単一光子放出型トモグラフィにより画像化可能な放射性金属および／または常磁性金属であり、Ｒは水素またはハロゲンであり、但し、少なくとも１つのＲがハロゲンであり、Ｙは、オルト、メタまたはパラＯ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ９Ｈ１０またはＯ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ１０Ｈ１０から選択され、ｎは、０または１〜２０の整数であり、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ９Ｈ１０は、ニドオルト−、メタ−、パラ−カルボランであり、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ１０Ｈ１０は、オルト−、メタ−、パラ−カルボランである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）のポリフィリンの製造方法、ならびに式（ＩＩ）の化合物のような中間化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
放射線療法は、初期から末期の癌の処置および治療において広く用いられているが、欠点も多く、これには正常組織の損傷、つらい治療スケジュール（６週間にも及ぶ）が含まれる。臨床での放射線療法および化学療法による生存率は、いまだ不十分であり、全く受け入れ難いようなケースもある。しかし、治療の他の選択肢がない場合（圧倒的多数の癌患者がこれに当てはまる）には、放射線療法様式の使用が主流となる。目下の研究努力では、この先の１０年で、放射線治療の実施過程および結果は１０％しか向上しないと予測されている。つまり、治癒率は３０％から３３％へ上昇するが、残り７０％は緩和治療となる。よって、主たる課題は、正常組織の耐性限界を越えることなくこの治癒率をさらに著しく向上させることである。慎重な見通しによれば、世界中で１日に１００，０００を超える患者が従来の放射線療法による治療を受けており、１日に５，０００を超える新たな患者がその治療様式を開始する。従来の放射線療法の手法を改善して、治癒率を向上させる必要があるのは明らかである。
【０００３】
治癒率を向上させる一手段には、Ｘ線活性薬剤療法（X-ray activated-drug therapy）または光活性薬剤療法（photo activated-drug therapy）（ＰＡＴ）がある。この方法では、活性化可能な薬剤を患者に投与し、この薬剤を選択的に腫瘍組織に局部集中させる。この手段は、標準的な多数の放射線技術と組み合わせることができる。Ｘ線活性薬剤療法（ＰＡＴ）は、癌治療のための従来の放射線療法に代えて用いることができる。Ｘ線活性薬剤療法の臨床現場への移行は、従来の放射線療法による３０％の治癒率から、８５％という驚くべき治癒率をもたらす可能性を有する。
【０００４】
放射線療法では、大きなＸ線装置を使用する。ガンマ線または電子線を使用することもある。活性化可能な薬剤は、Ｘ線（ならびにガンマ線、電子線、陽子線、中性子線といったイオン化放射）を使用して活性化することができる。Ｘ線は、従来の放射線療法および様々な種類の療法、例えば共焦点放射線療法（confocal radiotherapy）、強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）、侵襲性内用放射線療法（invasive internal radiotherapy）および小線源放射線療法（brachytherapy）で使用されている。
【０００５】
外部Ｘ線では、マスク（腫瘍の形状に輪郭が描かれた）を利用して目標を定め、外部から光線を当てる。様々な角度の単一または多重Ｘ線ビームを使用して、腫瘍に達するＸ線量を最大限に、これに対して正常組織に達するＸ線量を最小限にすることができる。
【０００６】
侵襲性内用放射線療法では、放射線管を腫瘍へと導入して極めて強いＸ線量を与える。このようにして多くの腫瘍、特に頸癌、乳癌および皮膚癌を治療することができる。
【０００７】
小線源療法では、放射線「シード線源（seeds）」を確実に（seriotactically）腫瘍体内部に入れ込む。放射線源は、通常、ラジウム２２６、セシウム１３７、コバルト６０、イリジウム１９２、金１９８、ストロンチウム９０、イットリウム９０のいずれか１つである。非密封式の用法に適した別の放射性核種は、ヨウ素１３１、リン３２、イットリウム９０である。
【０００８】
ＩＭＲＴは最近開発されたものであり、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、陽電子放出トモグラフィ（ＰＥＴ）、単一光子放出型トモグラフィ（ＳＰＥＣＴ）およびコンピュータトモグラフィ（ＣＴ）の走査から得られた３次元のデータを利用し、Ｘ線を極めて正確にターゲットに到達させる。Ｘ線のペンシルビームによって、腫瘍全体にわたって走査がなされる。任意の点でのビームの強さおよび所要時間（照射時間、dwell time）は、細胞殺滅作用が最大となる最大のＸ線エネルギーを発するように可変となっている。これにより、９０〜１００Ｇｙを超えるＸ線量の合計が供給され、極めて有効であることも証明されている。
【０００９】
しかし、ＩＭＲＴは、多くのデータを必要とする方法であり、腫瘍の詳細な寸法およびその拡がりに関する情報が必要であり、呼吸および心臓の鼓動によって起こる腫瘍の小さな動き（０．１〜１ｍｍ）のために、ゲリラ細胞へ供給されるＸ線が最適量より少なくなってしまう。このような細胞は治療を逃れ、腫瘍再発が起こり得る。この方法では、腫瘍の動きも補償するようなリアルタイムのフィードバックがあれば、助けとなるであろう。
【００１０】
ある患者が癌であると診断され、放射線による癌治療を行う決定がなされた場合、患者には、腫瘍の正確な位置、腫瘍の拡がりおよび寸法を基に、治療計画が立てられ、その患者固有のＸ線量の計算が行われる。治療計画のための情報は、従来の診断画像技術、例えばＭＲＩ、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、ならびにＸ線画像およびＣＴ走査から得られる。治療面積および領域が癌の全てを含み、生命維持に必要な器官（例えば心臓、脊髄、内臓）が回避されていることが確実になるように、注意深い計画が必要である。このような計画を助成するための、腫瘍を画像化する改善された方法が必要である。
【００１１】
従来技術においては、ポルフィリンが、ホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）および光線力学療法（ＰＤＴ）を含む様々な放射線式の療法に応用されてきた。ポルフィリンは、ヒトを含むホ乳類の新生組織に対して高い親和性を有することが知られている（例えば、Solloway et al, Chem Rev (1998), 98, 1515-1562、米国特許第５，８７７，１６５号明細書、British Journal of Radiology (1998), 71, 773-781、Journal of Neuro-Oncology (2001), 52, 111-117、およびInternational Journal of Cancer (1996), 68, 114-119を参照）。
【００１２】
特に重要であるのは、ＣｕＴＣＰＨおよびＮｉＴＣＰＨを含む合成テトラフェニルポルフィリン（ＴＰＰ）誘導体を含むポルフィリンの類である。これらのポルフィリン環は、ニッケルおよび銅原子のキレート剤として存在し、正常組織または血液に対し腫瘍組織を選択する極めて有益な局在を示す。例えば、米国特許第５，８７７，１６５号明細書には、腫瘍の結腸・血液比が１６：１であることが記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
治療法および診断法での使用のためのさらに別のかつ改善されたポルフィリンが必要とされている。また、このようなポルフィリンを製造する改善された方法も必要とされている。本発明は、これらの問題およびさらに他の問題を解決するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
よって、第１の態様では、本発明は、式Ｉ
【００１５】
【化２５】
【００１６】
［式中、Ｍは、単一光子放出型トモグラフィで画像化可能な放射性金属および／または常磁性金属であり、Ｒは、水素またはハロゲンであって、但し、少なくとも１つのＲがハロゲンであり、Ｙは、オルソ、メタまたはパラＯ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ９Ｈ１０またはＯ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ１０Ｈ１０から選択され、ｎは、０または１〜２０の整数であり、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ９Ｈ１０は、ニドオルソ−、メタ−、パラ−カルボランであり、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ１０Ｈ１０は、オルソ−、メタ−、パラ−カルボランである］を有する化合物を調製する方法であって、式ＩＩＩ
【００１７】
【化２６】
【００１８】
［式中、ＹおよびＭは、式Ｉの化合物で定義した通りである］を有する化合物をハロゲン化することを含む方法を提供する。
【００１９】
上記第１の態様の方法によって製造される式Ｉの化合物は、８つのＲ基を含む。本発明においては、各Ｒ基は、好ましくはハロゲンであり、より好ましくは臭化物である。Ｙは、好ましくは、メタＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２ＨＢ９Ｈ１０またはメタＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２ＨＢ１０Ｈ１０から選択され、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。Ｍは、好ましくは、遷移金属またはランタノイド金属である。
【００２０】
本発明の第１の態様の特定の構成では、上記方法は、好ましくは、式Ｉの化合物を形成する方法であって、ＭがＣｕであり、各Ｒが臭化物であり、ＹがメタＯ−ＣＨ２−Ｃ２ＨＢ１０Ｈ１０である。
【００２１】
本発明の第２の態様は、上記のように定義した式（ＩＩＩ）の化合物を製造する方法であって、式ＩＩ
【００２２】
【化２７】
【００２３】
［式中、Ｙは、式Ｉの化合物で定義した通りである］を有する化合物を、金属Ｍのアセテートと組み合わせる（化合させる）ことを含む方法を提供する。
【００２４】
本発明の第３の態様は、式Ｉの化合物を式ＩＩの化合物から製造する方法であって、式ＩＩの化合物を金属アセテートと化合させて、式ＩＩＩの化合物をインサイトゥで形成し、このインサイトゥで生成した式ＩＩＩの化合物をハロゲン化剤と化合させて、式Ｉの化合物を形成することを含む方法を提供する。このワンポット合成によって、式ＩＩＩの化合物のインサイトゥでの生成が可能となり、この中間化合物の分離および精製の必要がなくなることが理解されるであろう。本発明のこの態様のためには、式ＩＩの化合物を、好ましくは、ジクロロメタン中で金属アセテートと化合させる。より好ましくは、金属アセテートは銅アセテートである。インサイトゥで生成させた式ＩＩＩの化合物のハロゲン化は、好ましくは、臭化物を用いて行う。ハロゲン化は、好ましくは、１〜６個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、より好ましくはメタノール中で行う。
【００２５】
本発明の第４の態様は、上記のように定義した式（ＩＩ）を有する化合物を調製する方法であって、
ａ）式
【００２６】
【化２８】
【００２７】
を有するアルデヒドを、ルイス酸触媒の存在下でピロールと化合させて、式ＩＶ
【００２８】
【化２９】
【００２９】
を有する化合物を形成し、
ｂ）アルデヒドに対し０．０１〜２モル等量の２，３−ジシアノベンゾキノンを添加することによって、上記式ＩＶを有する化合物を酸化することを含む、方法に関する。
【００３０】
さらに、本発明は、上記ステップａ）に記載のプロセスを含む、上述の式ＩＶを有する化合物を製造する方法に関する。さらに、本発明は、上記ステップｂ）に記載のプロセスによって、式ＩＶの化合物から式ＩＩの化合物を製造する方法に関する。
【００３１】
本発明の第５の態様は、上記のように定義した式Ｉを有する化合物を調製する方法であって、
ａ）式
【００３２】
【化３０】
【００３３】
を有するアルデヒドを、ルイス酸触媒の存在下でピロールと化合し、上述の式ＩＶを有する化合物を形成し、
アルデヒドに対し０．０１〜２モル等量の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノンを添加することによって、式ＩＶを有する化合物を酸化し、上記式ＩＩを有する化合物を形成し、
ｃ）式ＩＩを有する化合物を金属Ｍのアセテートと化合し、上記式ＩＩＩを有する化合物を形成し、
ｄ）式ＩＩＩを有する化合物をハロゲン化剤と化合し、上記式Ｉを有する化合物を形成する、方法に関する。
【００３４】
本発明のこの態様のためには、式ＩＩの化合物を、好ましくは、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物中で金属Ｍのアセテートと化合させる。別態様では、式ＩＩの化合物を、好ましくは、ジクロロメタン中で金属Ｍのアセテートと化合させる。式ＩＩの化合物と金属アセテートとの反応は、好ましくは、常温温度で行う。
【００３５】
ハロゲン化は、混合された溶剤溶液、好ましくは、トリクロロメタン、四塩化炭素および／またはジクロロメタンから選択された塩素化溶剤または塩素化溶剤の混合物中で行うのが好ましく、より好ましくはジクロロメタン中で行うのが好ましい。別態様では、ハロゲン化は、好ましくは、１〜６個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、好ましくはメタノール中で行う。また、ハロゲン化は、常温で行うのが好ましい。
【００３６】
本発明の第６の態様は、上記のように定義した式Ｉを有する化合物を調製するさらなる方法であって、
ａ）式
【００３７】
【化３１】
【００３８】
を有するアルデヒドを、ルイス酸触媒の存在下でピロールと化合し、上記のように定義した式ＩＶを有する化合物を形成し、
ｂ）アルデヒドに対し０．０１〜２モル等量の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノンを添加することによって、式ＩＶを有する化合物を酸化し、上記のように定義した式ＩＩを有する化合物を形成し、
ｃ）式ＩＩを有する化合物を金属Ｍのアセテートと化合し、上記のように定義した式ＩＩＩを有する化合物をインサイトゥで形成し、
ｄ）式ＩＩＩを有する化合物をハロゲン化剤と化合し、式Ｉを有する化合物を形成する方法に関する。
【００３９】
式ＩＩの化合物を、インサイトゥで製造し、次なる分離または精製をすることなくステップｄ）で直ちに使用する。よって、このプロセスは、労力と時間を要する分離ステップおよび精製ステップを最小限にして式Ｉの化合物を合成する効率の良い方法を提供する。
【００４０】
本発明のこの第６の態様のためには、式（ＩＩ）を有する化合物を、好ましくは、ジクロロメタン中で金属アセテートと化合させる。さらに、ハロゲン化を、好ましくは、１〜６個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、好ましくはメタノール中で行う。また、金属の導入およびハロゲン化は、常温で行うのが好ましい。
【００４１】
上記の各プロセスは、高いレベルでの（高収率での）、例えば数十グラムのプロセス製品の再現性のある製造を提供するものであり、これにより、これまで不可能であった方式で反応のスケールアップ（規模拡大）が可能となり、特に、大量生産規模での製品の製造が可能となる。
【００４２】
本発明の第７の態様は、式
【００４３】
【化３２】
【００４４】
［式中、Ｙは、式Ｉの化合物で定義した通りである］を有するアルデヒドを形成する方法であって、
カルボランをアセトニトリルによって活性化し、プロパルギルオキシベンジルアセテートと反応させて、アルコールを形成し、続いて酸化を行う方法に関する。好ましくは、カルボランはデカボランである。
【００４５】
錯誤を回避するために、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物またはアルデヒドのいずれにおいても基Ｒ、ＭおよびＹは、式Ｉの化合物で定義した通りとする。さらに、本発明に記載のプロセスの１つ以上を、本発明に記載の１つ以上の別のプロセスと組み合わせ、本発明で定義する式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を得るためのプロセスを提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
上記の式Ｉを有する化合物を調製する方法は、上記のように定義した式ＩＩＩの化合物のハロゲン化を含む。
【００４７】
式ＩＩＩを有する化合物を溶剤溶液中でハロゲン化剤と化合させるが、この溶剤溶液は、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、ジクロロメタン、トリクロロメタンおよび／または四塩化炭素、あるいは好ましくは混合された溶剤系、例えば、１〜６個の炭素原子を有する２つ以上の脂肪族アルコールの混合物を含む。混合溶剤は、好ましくは、トリクロロメタンおよび四塩化炭素である。本発明の特定の構成では、溶剤系は、ジクロロメタンを含むのが好ましい。
【００４８】
溶剤系は、さらに、塩基、例えば有機塩基を含んでいてよい。適切な塩基の例には、ピリジン、アルコール等が含まれる。
【００４９】
式ＩＩＩの化合物を、脂肪族アルコール中でハロゲン化剤と化合させる場合には、この脂肪族アルコールは、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する。脂肪族アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノールまたはヘキサノールの１つ以上であってよい。好ましくは、脂肪族アルコールはメタノールである。ハロゲン化を脂肪族アルコール中で行う場合、ピリジンのような有機塩基の使用は必ずしも必要でないことが理解されるであろう。
【００５０】
Ｒで表されるハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくはＢｒであってよい。
【００５１】
適切なハロゲン化剤の例は、Ｆ２、Ｃｌ２、Ｂｒ２およびＩ２である。特に好ましいハロゲン化剤は臭素である。
【００５２】
上述のように、式Ｉの化合物において、１つ以上の基Ｒがハロゲンであり、好ましくは、２、３、４、５、６、７または８個の基Ｒがハロゲンであり、最も好ましくは、全てのＲ基がハロゲンである。よって、ハロゲン化剤は、所望の程度のハロゲン化を可能にするような十分な量で供給（使用）する。好ましくは、式Ｉ中の各Ｒがハロゲンを表すことを確実にするために十分なハロゲン化剤を使用する。よって、ハロゲン化剤は、式Ｉ中の各Ｒがハロゲンを表すことを確実にするような過剰の量で供給されるであろう。ハロゲン化剤は、８〜２０等量（式ＩＩＩの化合物の量に対して）のレベルで、好ましくは９〜１４等量のレベルで供給することができる。
【００５３】
好ましくは、ハロゲン化剤の溶液を式ＩＩＩの化合物の溶液に、１分〜６時間、好ましくは０．５〜３時間の時間にわたり徐々に添加し、得られた混合物を１０分〜６時間、好ましくは１〜４時間の時間にわたり撹拌する。
【００５４】
反応は、０〜８０℃、好ましくは常温で行うことができる。好ましくは、ピリジンのような塩基を加え、得られた混合物を２〜４８時間撹拌する。
【００５５】
式ＩＩＩの化合物と、ハロゲン化剤および１〜６個の炭素原子を有する脂肪族アルコールと合わせることによって式Ｉの化合物を形成する場合には、ハロゲン化剤は、好ましくは臭素である。
【００５６】
いかなるハロゲン化剤またはいかなるハロゲン化剤の反応生成物も、ハロゲン化ステップが終了した後に反応混合物から除去するのが望ましいことが理解されるであろう。この除去は、当分野で公知の方法を用いて行うことができる。本発明の好ましい構成では、式Ｉの化合物の形成中に生成する臭化水素を、塩基、好ましくは無機塩基、例えば１Ａ族（１族）金属の１つ以上の重炭酸塩を使用して除去する。
【００５７】
式ＩＩＩの化合物は、上記のように定義した式ＩＩを有する化合物を金属Ｍのアセテートと、好ましくは常温で化合させて、式ＩＩＩを有する化合物を形成することにより製造する。
【００５８】
本発明では、金属Ｍは、遷移金属またはランタノイド金属、例えば、バナジウム（Ｖ）、クロム（Ｃｒ）、マンガン（Ｍｎ）、鉄（Ｆｅ）、ルテニウム（Ｒｕ）、テクネチウム（Ｔｃ）、クロム（Ｃｒ）、白金（Ｐｔ）、鉛（Ｐｄ）、コバルト（Ｃｏ）、カドミウム（Ｃｄ）、ニッケル（Ｎｉ）、銅（Ｃｕ）、亜鉛（Ｚｎ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、モリブデン（Ｍｏ）、インジウム（Ｉｎ）、スズ（Ｓｎ）、イットリウム（Ｙ）、金（Ａｕ）、バリウム（Ｂａ）、タングステン（Ｗ）およびガドリニウム（Ｇｄ）から選択される。最も好ましい金属は、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｎｉ、ＰｂおよびＭｎである。金属アセテートは、好ましくは、１〜５等量（式ＩＩの化合物の量に対して）のレベルで、より好ましくは１．１〜１．５等量のレベルで供給（使用）することができる。
【００５９】
式ＩＩＩの化合物の形成は、好ましくは、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物中で行う。溶剤混合物中のジクロロメタンおよびメタノールのモル比は、１０：１〜１：５であってよい。別態様では、式ＩＩＩの化合物の形成は、ジクロロメタン中で行うことができる。式ＩＩＩの化合物を、ジクロロメタン中での式ＩＩの化合物と金属アセテートとの化合によって製造する場合、金属アセテートは、好ましくは銅アセテートである。
【００６０】
反応は、１０〜７０℃、より好ましくは１５〜６０℃、最も好ましくは常温で行うことができる。
【００６１】
反応は、０．０１〜２時間、好ましくは０．１〜０．５時間にわたって行うことができる。
【００６２】
上記のように定義した式ＩＩを有する化合物は、式
【００６３】
【化３３】
【００６４】
［Ｙは、上記の通りに定義される］を有するアルデヒドとピロールとをルイス酸触媒の存在下で化合させ、上記のように定義した式ＩＶを有する化合物を形成することを含むプロセスによって調製することができる。
【００６５】
純粋なピロール、好ましくは新規に蒸留されたピロールを使用すると、収率が向上する。ピロールは、好ましくは、少なくとも９８〜９９．９９％、より好ましくは９９．５〜９９．９９％の純度を有する。
【００６６】
反応のための好ましい溶剤には、ジクロロメタン（ＤＣＭ）およびトリクロロメタンが含まれる。
【００６７】
適切なルイス酸触媒には、限定されることなく、トリフルオロ酢酸、ＺｎＣｌ２、ＦｅＣｌ２、ＦｅＣｌ３、ＡＩＢｒ３、ＡＩＣｌ３、Ｈ２ＳＯ４、ＨＮＯ３が含まれる。好ましいルイス酸触媒は、三フッ化ホウ素ジエチルエーテルである。
【００６８】
反応は、好ましくは、酸素を存在させないで行う。好ましくは、乾燥窒素流を、溶剤中のアルデヒドとピロールとの混合物に通し、ルイス酸触媒を添加する前に酸素を完全に除去する。
【００６９】
反応混合物は、５分〜６時間、好ましくは約１．５時間にわたって撹拌してよい。また、反応は、常温で行うのが好ましい。
【００７０】
さらに、反応は、好ましくは無水である。好ましくは、例えば分子篩（モレキュラーシーブ）を加え、得られた溶液を５分〜３時間撹拌し、かつ／または溶剤、試薬およびガラス器具を使用前に乾燥させることによって水を完全に除去する。
【００７１】
さらに、反応混合物を、アルデヒドに対して０．０１〜２、好ましくは０．１〜１モル等量の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）で処理することができる。アルデヒドに対し１モル等量未満のＤＤＱを使用することが好ましい。このような量での使用により、化合物ＩＩの収率が上がることが分かった。得られた溶液を、２〜７２時間、好ましくは常温で撹拌することが好ましい。
【００７２】
上記のように定義した式ＩＩを有する化合物の調製で使用された式
【００７３】
【化３４】
【００７４】
を有するアルデヒドは、本発明においては、Miura, M., et al, "Preparation of Carboranyl Porphyrins for Boron Neutron Capture Therapy", Tetrahedron Letters, 31, 2247-2250, (1990)に記載の工程に従う複数の段階で調製することができる。上式中、Ｙは、好ましくは、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ２ＨＢ１０Ｈ１０である。
【００７５】
別態様では、アルデヒドは、実施例に記載する１つ以上の高収率のプロセスによって製造することができる。
【００７６】
本発明はさらに、上述のプロセスもしくは方法により得られる生成物（製品）にも関する。特に、本発明は、本発明に記載する１つ以上のプロセスもしくは方法によって製造される、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物あるいは本明細書に記載のアルデヒドに関する。本発明の化合物、特に式Ｉの化合物は、癌の治療、特にＸ線活性薬剤療法または光活性薬剤療法で使用することができる。
【００７７】
本発明の各態様の全ての好ましい構成は、本発明の他の全ての構成に準用される。
【実施例】
【００７８】
本発明を、以下に示す１つ以上の非限定的な実施例によって説明する。
【００７９】
実施例１
別途記載がなければ、全ての反応は、窒素雰囲気下で、高温のオーブンで乾燥させたガラス器具中で、マグネチックスターラーによる撹拌またはオーバーヘッドスターラーによって行った。全ての中間生成物および生成物（製品）は、陽子ＮＭＲ（可能であれば）、ＴＬＣおよびＭＡＬＤＩ ＴＯＦ質量分析（ジトラノールマトリックス中で）を用いて同定した。
【００８０】
３−プロパルギルオキシベンジルアルコール ３ の調製
【００８１】
【化３５】
【００８２】
２０．０Ｌのフランジ型フラスコ（flange flask）に、メタノール（ＭｅＯＨ）（９．１Ｌ、３Ａ分子篩上で乾燥）中の３−ヒドロキシベンジルアルコール（９７％、Aldrichより入手、９０３ｇ、７．２８ｍｏｌ、１等量）を仕込み、透明な溶液を得て、この溶液中に、ナトリウムメトキシド（メタノール中に２５％、Aldrichより入手、１．７４６Ｌ、７．６３ｍｏｌ、１．０５等量）を、強く撹拌しながらゆっくりと加えた。１０分間の撹拌後、塩化プロパルギル（トルエン中７０重量％、Aldrichより入手、５４２．６ｇ、８０５ｍｌ、７．２９ｍｏｌ、１等量）を、３０分間強く撹拌しながらゆっくりと加えた。反応混合物を、４０時間還流しながら加熱した（アイソマントルヒータ（isomantle）を７６℃に設定、内部温度は６４℃）。ＴＬＣ試験（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）では、反応が完了していないことが示された。しかし、この段階で反応を終了した。回転蒸発によってＭｅＯＨを除去し、残滓をＤＣＭ（１０．２Ｌ）中に溶解して透明な溶液を得て、これを水で洗浄し（５．８２Ｌ×３）、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を真空で除去し、オレンジ色のゴムのような表記の化合物（７０６ｇ、６０％）を得た。
【００８３】
３−プロパルギルオキシベンジルアセテート ４ の調製
【００８４】
【化３６】
【００８５】
このステップのための出発物質は、プロパルギルオキシ物質３およびいくらかのヒドロキシベンジルアルコール２を含む上記の未処理物質であった。
【００８６】
５．０Ｌのフランジ型フラスコに、３（７０６ｇ、約４．３６ｍｏｌ、１等量）および無水酢酸（９９．５％、Fisherより入手、１３００ｍｌ、１ｍｏｌ）を仕込み、透明の溶液を得た。次に、硫酸（濃硫酸９８％、１５０滴、〜３ｍｌ、触媒的に使用）を、氷／水浴を用いて０℃に冷却して発熱を制御しながら、極めてゆっくりと（滴下により）３０分にわたり添加し、極めて暗色の反応混合物を得た。観察された内部温度の最高値は４５℃であった。反応混合物の添加後、３０分にわたり撹拌し、反応混合物を９９℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ試験（シリカゲルプレート、ＤＣＭ溶離剤、ＰＭＡ染色（stain））により、全ての出発物質が消費されたことが示された。混合物を、室温（ｒ．ｔ．）に一晩冷却し、暗緑色の溶液を得て、この溶液を、強く撹拌しながら氷水混合物（水２．５Ｌおよび氷２．５Ｋｇ）中へ注ぎ入れた。生成物をＤＣＭ（５．０Ｌ×３）で抽出し、この化合した抽出物を水（３．０Ｌ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させ、黒／茶色の油状の残滓を得た。
【００８７】
未処理の生成物を真空蒸留により精製し、表記の化合物４（５９８ｇ、６７％、２からの両ステップに対する収量計４０％）を、沸点＝９２〜８０℃／０．１〜０．０５ｍｍＨｇ（油浴１２７〜１４０℃）の無色油状物として得た。
【００８８】
式（４）の化合物は、以下に説明する改善された工程によって調製することができる。この代替的な工程によって、（４）およびこの（４）から誘導される後続の化合物を、より高い収率でかつより高いコスト効率で製造することができる。
【００８９】
１）臭化プロパルギルによるアセチル化
【００９０】
【化３７】
【００９１】
この反応は、オーバーヘッド撹拌により６Ｌ反応器中で行った。
【００９２】
反応器に、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１）（５００ｇ、４．０９Ｍ）を仕込み、外部温度を５０℃に設定した。ＤＭＦ（２Ｌ）を添加し、溶液を撹拌した。炭酸カリウム（８４８ｇ、６．１４Ｍ）を、起こりうるどんな発熱をも監視しながら（Ｔｍａｘ５７℃）徐々に（in portions）添加し、溶液は明るい黄色となった。臭化プロパルギル（５５０ｍｌ、トルエン中８０重量％）を滴下により１．５時間にわたり添加した。穏やかな発熱が観察された（Ｔｍａｘ５７℃）。
【００９３】
添加が完了すると、温度は１時間で６０℃に上昇し、反応物は薄茶色の懸濁液に変化した。２５℃に冷却した後、水（５Ｌ）を添加し、生成物をトルエン（３Ｌ）で抽出した。有機相を水で洗浄し（２×２Ｌ）、残滓ＤＭＦを除去した。分離後、溶剤を真空で除去し、オレンジ色の油状物を得て、さらなる精製なしで使用した。
【００９４】
蒸留した生成物は、静止状態で徐々に結晶化した（融点＜３５℃）。
【００９５】
２）水素化ホウ素ナトリウムによる還元
【００９６】
【化３８】
【００９７】
反応は、オーバーヘッド撹拌により６Ｌ反応器中で行った。
【００９８】
反応器を−５℃に冷却し、化合物（２）をエタノール１Ｌ中に添加し、その後、エタノールで３Ｌとした。水素化ホウ素ナトリウム（５０ｇ）を、十分に撹拌しながら（Ｔｍａｘ３５℃）、約４ｇの量ずつ加えた。３０分以上経過した後、ｔｌｃ分析によれば、全ての出発物質が消費されていた。エタノールを真空中で除去し、残ったオレンジ色の油状物を水（３Ｌ）中に溶解させた。濃ＨＣｌ １４０ｍｌを撹拌しながらゆっくりと加えた。水相を、ジクロロメタン２×１．５Ｌで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、さらなる精製を何ら行わずに次なるステップで使用した。
【００９９】
３）塩化アセチルとの反応
【０１００】
【化３９】
【０１０１】
反応は、オーバーヘッド撹拌により６Ｌ反応器中で行った。
【０１０２】
反応器に、前のステップからの（３）（４．０９ｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３Ｌ）を仕込み、５℃に冷却した。ピリジン（５００ｍｌ）およびＤＭＡＰ（１ｇ）を添加した。次に、塩化アセチル（３６５ｍｌ）を、滴下により添加して、この場合、内部温度が４０℃を超えないようにした。添加の完了後、室温で１．５時間撹拌して反応させた。塩酸水溶液（２Ｎ）（２００ｍｌ）を添加し、反応系を撹拌し、相分離させた。有機層を炭酸カリウム水溶液（１０重量％）１Ｌで、続いて塩水１Ｌで洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、溶剤を真空で除去し、オレンジ色の油状物を得た。
【０１０３】
反応を３回繰り返して、生成物を化合させた。油状物を部分ずつ蒸留により精製し（０．５ｍｍＨｇ、１３０℃）、薄い黄色の油状物（２．４ｋｇ）として（４）を得た。
【０１０４】
３−（ｏ−クロソ−カルボラニルメトキシ）ベンジルアセテート ５ の調製
【０１０５】
【化４０】
【０１０６】
この反応ステップでは、デカボラン出発物質を、まずアセトニトリルと反応させて、Ｂ１０Ｈ１２（ＣＨ３ＣＮ）２反応中間体を得た。
【０１０７】
【化４１】
【０１０８】
このステップの第２の段階では、活性化されたボランを４のアルキン官能部分と反応させて、所望のｏ−クロソ−カルボランサブユニットを得る。
【０１０９】
１０．０Ｌフランジ型フラスコに、デカボラン（Ｂ１０Ｈ１４、Katchemより入手、１５０ｇ、１．２３ｍｏｌ、１等量）を仕込み、無色透明の溶液を得た。アセトニトリル（Aldrichより入手、無水、１５０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３〜４時間窒素雰囲気下で撹拌した。反応を、さらなる手順の前に水素の発生に関して監視した。水素の発生が停止した後、新規に蒸留された３−プロパルギルオキシベンジルアセテオート４（２５１ｇ、１．２３ｍｏｌ、１等量）を添加し、得られた溶液を８０℃で３〜４日間撹拌した。反応溶液は、わずかに黄色になった。この時点でのＴＬＣ試験（シリカ、ＤＣＭ、ＰＭＡまたはＵＶ検出（developing））では、アルキン４のほぼ全てが消費されたことが示された。混合物を室温まで冷却し、濃ＨＣｌ（２６ｍｌ）、水（５００ｍｌ）、アセトン（５１５ｍｌ）およびメタノール（１５７５ｍｌ）の混合物２．６１Ｌを、起こり得る発熱を制御するために氷／水浴を用いてゆっくりと添加し、得られた２相系を室温で１６時間撹拌し、過剰のデカボラン試薬を完全に消失させた。トルエン層を分離し、さらに水層をトルエン（５００ｍｌ）で抽出し、化合した有機物を４０℃／４０ｍｍＨｇで回転蒸発による蒸発乾固した。減圧下で溶剤を除去することにより、未処理の生成物５（３０７．０ｇ、７７％）を得て、次のステップでさらなる精製を行うことなく使用した。
【０１１０】
３−（ｏ−クロソ−カルボラニルメトキシ）ベンジルアルコール ６ の調製
【０１１１】
【化４２】
【０１１２】
この反応ステップも、極めて単純であった。出発物質５および生成物６中のｏ−クロソ−カルボラニルメトキシ基は、酸性反応条件に対して安定であった。
【０１１３】
濃塩酸（５０．０ｍｌ）を、撹拌しながら滴下により、氷温度のアセテート５（３０７．０ｇ、０．９５３ｍｏｌ、１等量）のメタノール溶液（３．５Ｌ）に添加し、得られたオレンジ色溶液を室温で２４時間撹拌し、その後のＴＬＣ試験（シリカ、ＤＣＭ、ＵＶまたはＰＭＡ検出）では、出発物質５の全てが消費されていることが示された。 溶剤を、回転蒸留により４０℃／４０ｍｍＨｇで除去し、残滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１．７Ｋｇシリカ、１：１ＤＣＭ／イソヘキサン溶出剤）によって精製し、アルコール６を得た（収量２０５．２ｇ、７７％）。
【０１１４】
化合物６を得るプロセスの別態様を以下に記述する。
【０１１５】
４）ボロンかご状構造の導入
【０１１６】
【化４３】
【０１１７】
［注：このステップで使用された全ての溶剤は、始めに、分子篩上に静置させることにより乾燥させた。］
５Ｌ三又フラスコにトルエン１．７Ｌを装入し、窒素を吹き込んだ（flushed）。デカボラン（２００ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。アセトニトリル（２００ｍｌ）を添加して反応させ、４０分間、約８０℃に加熱し、この温度を１時間維持した。水素の発生、および固体の形成（デカボランアセトニトリル錯体が形成されたものと考えられる）が観察された。
【０１１８】
反応を熱から外した。アセテート（４）（３３４．７ｇ）をトルエン（２００ｍｌ）中に溶解させ、溶液の半量を、撹拌中のデカボラン錯体に添加した。撹拌を、固体が溶解するまで続けた。始めに７６℃に冷却した後、８１℃までの発熱が観察された。アセテート溶液の残りを添加し、再び加熱を行った。トルエン１００ｍｌを使用してアセテートの残りを洗いながら反応容器へ入れた。加熱を４３時間続け、その後、出発物質は残らなかった。反応を冷却させ、溶剤を真空で除去し、未処理の生成物をオレンジ色の油状物（６５５ｇ）として得た。
【０１１９】
この生成物を、次の反応で直ちに使用した。
５）アセチル基の除去
【０１２０】
【化４４】
【０１２１】
前の段階から得た未処理の生成物を、メタノール２．５Ｌに溶解し、水素ガスの発生を監視しながら室温（２５℃）で撹拌した。ガス発生が観察されなくなった時（２〜３時間）、反応物を氷浴で冷却し、濃ＨＣｌ（６５ｍｌ）を慎重に添加した。撹拌は一晩続けた。
【０１２２】
２４時間後、メタノールを真空３０℃で除去した。メタノール約２Ｌを除去したら、トルエン（１Ｌ）添加し、残りのメタノールも除去した。溶液をシリカでろ過し、生成物が全て分離される（ｔｌｃ分析）までシリカをジクロロメタンで洗浄した。
【０１２３】
溶剤を除去し、未処理の物質を、ジクロロメタンを溶剤として使用するクロマトグラフィによって精製した。精製された生成物の収量、２０４ｇ＋約５０ｇの混合分画が、他の混合物質と共にクロマトグラフィによって得られた。
【０１２４】
化合物６は、以下に説明するプロセスによっても調製できる。このプロセスは、本発明の化合物のより直接的な合成を可能にする。このプロセスでは、以下に示すようにボランかご状構造のアルデヒドへの直接的な付加を行う。
【０１２５】
【化４５】
【０１２６】
デカボラン（５０ｇ）を窒素下でトルエン（４５０ｍｌ）に溶解させた。アセトニトリル（５０ｍｌ）を添加し、混合物を８０℃で３時間加熱した。トルエン（５０ｍｌ）にアルデヒド（６４ｇ）を加えたものを添加し、混合物を４０時間加熱した（出発物質は見られなかった）。溶剤を真空下で除去し、残滓をメタノール中で還流しながら８時間加熱し、ボランの残りを消失させた。溶剤を除去し、生成物を、ジクロロメタンを溶剤として使用するクロマトグラフィによって分離した。
【０１２７】
分画１ ９．３ｇ、高Ｒｆ値のボラン残滓で汚染
分画２ ５６．７ｇ、主にフラクションのみ
分画３ ２．３ｇ、低Ｒｆ値のボラン残滓で汚染。
【０１２８】
ＨＰＬＣによって、生成物が、代替の手順によって生成された生成物と同じであることが示された。
【０１２９】
デカボラン（２．２５ｇ）を、ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル１５ｍｌ中で還流下で３時間加熱した（懸濁固体）。アセトニトリル（１０ｍｌ）中の化合物４（３．７ｇ）を添加した。混合物を８時間加熱し（出発物質は完全に消費）、冷却し、溶剤を除去した。残滓をジクロロメタン中に溶解させ、シリカによってろ過し、ジクロロメタン約１００ｍｌで洗浄した。溶剤を除去し、未処理の化合物４．２ｇを得た。アセトニトリルを使用することによって、デカボランと化合物４との反応が加速した。この加速は予測されなかったものであり、本発明の化合物の製造に大きな利益および進歩をもたらす。
【０１３０】
３−（ｏ−クロソ−カルボラニルメトキシ）ベンズアルデヒド ７ の調製
【０１３１】
【化４６】
【０１３２】
この調製は、比較的慣例のステップであるが、生成物であるアルデヒド７の収量は極めて高かった（〜９０％）。このステップでの重要な要因は、酸化を厳密な無水条件で行うことが必要であり、さもなければこのステップは失敗となる、ということである。
【０１３３】
乾燥ＤＣＭ（１．５Ｌ）中のアルコール溶液６（２０５．０ｇ、０．７３２ｍｏｌ、１等量）を氷温度に冷却されたピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ、２４４．６ｇ、１．１３５ｍｏｌ、１．５５等量）の乾燥ＤＣＭ懸濁液（７５０ｍｌ）中に、滴下により添加し、得られた混合物を室温で４．５時間撹拌した。ＴＬＣ試験（シリカ、ＤＣＭ、ＵＶまたはＰＭＡ検出）では、アルコール６の全てが消費されたことが示された。混合物をシリカゲル（シリカ１．５ｋｇ）のパッドによりろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭにより洗浄した。さらに、ろ液を蒸発乾固し、生成物７を無色の固体として得た（収量１８７ｇ、９２％）。
【０１３４】
酸化を必要としない、化合物７の別の高収率の合成を以下に記述する。
【０１３５】
ステップＡ
デカボラン（１２．２ｇ、０．１ｍｏｌ）を、アセトニトリル５０ｍｌ中で還流下で５時間加熱する。溶剤の体積は、約５０％減少し、乾燥トルエン７５ｍｌで置き換える（を加える）。プロパルギルアセテート（１９．８ｇ、０．２ｍｏｌ）を添加し、混合物を８０〜９０℃で３６時間加熱する。溶剤および過剰の試薬を回転蒸発により除去する。残滓をメタノール５０ｍｌ中で溶解し、濃ＨＣｌ ５ｍｌを添加する。一晩放置した後、溶剤の体積を減少させ、トルエン（１００ｍｌ）を添加し、トルエン溶液を１０％炭酸カリウムで洗浄する。溶剤を除去した後、残滓をジクロロメタン小体積中に溶解し、シリカの短いプラグ（plug）を通過させ、ジクロロメタンで溶出する。溶剤の除去後、１２．９ｇの生成物が得られる。
【０１３６】
アルコールを、ジクロロメタン（６０ｍｌ）中に溶解する。ピリジン（１２ｍｌ、２等量）を添加し、混合物を０〜５℃に冷却する。メタンスルホニルクロリド（７．１ｍｌ、１．２５等量）を添加し、混合物を５時間、その後室温で１時間撹拌する。反応物を２Ｍ ＨＣｌ １００ｍｌで急冷し、層を分離し、水で洗浄し、乾燥させる。溶剤の除去後、未処理の残滓を３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２．２ｇ、１．３等量）、ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の炭酸カリウム（２０ｇ）で９０〜１００℃で８時間処理する。混合物を水（２５０ｍｌ）中に注ぎ込み、トルエンで抽出する（１００ｍｌ、次に５０ｍｌ）。合わせられたトルエン抽出物を、炭酸カリウム１０％溶液５０ｍｌ、続いて水で洗浄し、乾燥させる。溶剤の蒸発により化合物７が得られる（１８．９ｇ）。必要であれば、化合物を、ジイソプロピルエーテルからの再結晶によってさらに精製することができる。
【０１３７】
（α，β，γ，δ−テトラ−［３−（１，２−ジカルボドデカボラン（１２）−１−イルメトキシル）−フェニル］ポルフォリン ８ の調製
【０１３８】
【化４７】
【０１３９】
オーバーヘッド撹拌機および窒素インレット／アウトレットを備えている１０Ｌフランジ型フラスコに、アルデヒド７（１６３ｇ、０．５８６ｍｏｌ、１等量）、乾燥ＤＣＭ（８．０Ｌ）および新規に蒸留されたピロール（３９．２６ｇ、０．５８６ｍｏｌ、１等量）を装入し、乾燥窒素流を気泡状に反応混合物中に２４分間通過させ、酸素を完全に除去した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（３．５２ｍｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１．５時間撹拌したところ、赤／茶色の着色が見られた。ＴＬＣ（シリカ、１：１ＤＣＭ／イソヘキサン）により、７全てが消費されたことが示された。活性化４Ａ分子篩（１０６ｇ）を添加して水を完全に除去し、得られた溶液を３０分間撹拌した。次に、反応混合物を２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾ−キノン（ＤＤＱ、１０１ｇ、０．４４ｍｏｌ、０．７６等量）で処理し、室温で２０時間撹拌した。反応混合物をろ過し、篩を除去し、生成物をシリカゲルカラムに装填した（１．０Ｋｇシリカ、１：１ＤＣＭ／イソヘキサンから１００％ＤＣＭグラジエント）。溶出を実施し、未処理物質をカラムに析出させたので、メタノールを使用して（６×１０．０Ｌ）生成物をシリカゲルから抽出／洗浄することが必要であった。生成物を、ろ過およびメタノール抽出液／洗浄液を濃縮することにより分離し、不純物をわずかに含んだポルフィリン８を６０．９ｇ得た（収率３２％）。この物質は、試験反応（pilot reaction）から得た生成物と合わせられ、ポルフィリン８ ７１．４ｇが得られた。
【０１４０】
α，β，γ，δ−テトラ−［３−（１，２−ジカルボドデカボラン（１２）−１−イルメトキシル）フェニル］−ポルフォリナト−銅（ＩＩ） ９ の調製
【０１４１】
【化４８】
【０１４２】
銅酸化反応は、室温でＤＣＭおよびメタノール混合溶剤系で速やかに行われ、ほぼ定量的収率が得られた。
【０１４３】
銅（ＩＩ）アセテート（５５．６ｇ）を乾燥メタノール（５．５４Ｌ）と混合し、混合物を２０時間で５０℃に加熱し、青透明色の溶液を得て、これを、室温で冷却し、ポルフィリン８（７１．４ｇ、５４．７９ｍｍｏｌ）の暗紫色の撹拌ＤＣＭ溶液（２．７９Ｌ）に添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌すると、暗赤色が観察され、その後、ＴＬＣ（シリカ、１：１ＤＣＭ／イソヘキサン）により、８が完全に消費されたことが示された。暗赤色の溶液を、回転蒸発器で３０℃／４０ｍｍＨｇで半量の体積に濃縮し、ＤＣＭ（２．０Ｌ）で希釈した。得られた溶液をシリカゲルのパッドを通過させ（２×１．５ｋｇ）、ＤＣＭで洗浄し、９の溶液を得た。溶剤を蒸発させ、９を６４．６ｇ得た（収率８６％）。
【０１４４】
１，２，３，４，５，６，７，８−オクタブロモ−α，β，γ，δ−テトラ−［３−（１，２−ジカルボドデカボラン（１２）−１−イルメトキシル）フェニル］ポルフィナト−銅（ＩＩ）の調製
【０１４５】
【化４９】
【０１４６】
四塩化炭素および乾燥クロロホルム（各１．２Ｌ）の混合物中の臭素の溶液（２２９ｇ、７３．５ｍｌ、１．４３ｍｏｌ）を、滴下ににより室温で１時間にわたり、撹拌されたポルフィリン９（６４．６ｇ、４７．３２ｍｍｏｌ）のクロロホルム／ＣＣＩ４（各６．０Ｌ）溶液に添加し、得られた溶液を４時間撹拌した。ピリジン（１９３ｍｌ、１８８．５ｇ、２．３８ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。ＴＬＣ（シリカ、１：１ＤＣＭ／イソヘキサン）により、出発物質全てが消費されたことが示された。次に、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５の２０％水溶液（２．７Ｌ）を添加し、混合物を〜１０分間強く撹拌し、過剰の臭素を消滅させた。混合物を水（２．７Ｌ）で希釈し、撹拌を１０分間続け、有機相および水相を分離した。有機相を見ず（２．７Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、溶剤を３０℃／４０ｍｍＨｇで蒸発させ、暗色の残滓を得た。これを、シリカ（１．３Ｋｇ）（１：１ＤＣＭ／イソヘキサン溶出）のパッドを通過させて、極めて暗い緑色の固体として１０を得た（７１ｇ、７５％）。質量分析（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＬＤ＋、ジトラノール中）分析により、予測された分子イオンパターンが得られたことが示された。
【０１４７】
ワンポット工程を用いた式Ｉの化合物の製造
上述の工程の非限定的な例として、以下のものを示す。微粉末の銅アセテート１３０ｍｇ（１．４等量）および（α，β，γ，δ−テトラ−［３−（１，２−ジカルボドデカボラン（１２）−１−イルメトキシル）フェニル］ポルフィリン０．６５ｇ（０．５ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２３ｍｌ）中で約２時間にわたり、またはＨＰＬＣ分析によって完了が確認されるまで急速に撹拌する。これに、新規に調製された臭素のＨＰＬＣグレードメタノール１０％溶液を３．６ｍｌ（１４等量）を、約２０℃の温度で添加した。ＰＰ２００を形成するにつれ、混合物は徐々に暗色になった。約８時間後、ＨＰＬＣにより反応がほぼ完了したことが示される。重炭酸ナトリウム（２．５ｇ）を添加し、混合物を１０分間撹拌する。混合物をセリット（celite）のパッドに通し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）によって洗浄する。
【０１４８】
溶剤＋過剰臭素を除去し、温度を３０℃未満に維持する。残滓を最小体積のジクロロメタン中に溶解させ、シリカのパッドを通過させることにより精製し、ジクロロメタンで溶出した。溶剤を高真空処理で除去した後、生成物０．９５ｇを得た。これは、前述の工程で得られるものと同じ純度を有していた。
【図面の簡単な説明】
【０１４９】
【図１】置換ポルフィリンであるｌ，２，３，４，５，６，７，８−オクタブロモ−α，β，γ，δ−テトラ−［３−（ｌ，２−ジカルボドデカボラン−（１２）−１−イル−メトキシル）フェニル］ポルフィナト−銅ＩＩ（ＣｕＴＣＰＢｒとしても知られる）の調製の反応式を示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）のポリフィリンの製造方法、ならびに式（ＩＩ）の化合物のような中間化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
放射線療法は、初期から末期の癌の処置および治療において広く用いられているが、欠点も多く、これには正常組織の損傷、つらい治療スケジュール（６週間にも及ぶ）が含まれる。臨床での放射線療法および化学療法による生存率は、いまだ不十分であり、全く受け入れ難いようなケースもある。しかし、治療の他の選択肢がない場合（圧倒的多数の癌患者がこれに当てはまる）には、放射線療法様式の使用が主流となる。目下の研究努力では、この先の１０年で、放射線治療の実施過程および結果は１０％しか向上しないと予測されている。つまり、治癒率は３０％から３３％へ上昇するが、残り７０％は緩和治療となる。よって、主たる課題は、正常組織の耐性限界を越えることなくこの治癒率をさらに著しく向上させることである。慎重な見通しによれば、世界中で１日に１００，０００を超える患者が従来の放射線療法による治療を受けており、１日に５，０００を超える新たな患者がその治療様式を開始する。従来の放射線療法の手法を改善して、治癒率を向上させる必要があるのは明らかである。
【０００３】
治癒率を向上させる一手段には、Ｘ線活性薬剤療法（X-ray activated-drug therapy）または光活性薬剤療法（photo activated-drug therapy）（ＰＡＴ）がある。この方法では、活性化可能な薬剤を患者に投与し、この薬剤を選択的に腫瘍組織に局部集中させる。この手段は、標準的な多数の放射線技術と組み合わせることができる。Ｘ線活性薬剤療法（ＰＡＴ）は、癌治療のための従来の放射線療法に代えて用いることができる。Ｘ線活性薬剤療法の臨床現場への移行は、従来の放射線療法による３０％の治癒率から、８５％という驚くべき治癒率をもたらす可能性を有する。
【０００４】
放射線療法では、大きなＸ線装置を使用する。ガンマ線または電子線を使用することもある。活性化可能な薬剤は、Ｘ線（ならびにガンマ線、電子線、陽子線、中性子線といったイオン化放射）を使用して活性化することができる。Ｘ線は、従来の放射線療法および様々な種類の療法、例えば共焦点放射線療法（confocal radiotherapy）、強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）、侵襲性内用放射線療法（invasive internal radiotherapy）および小線源放射線療法（brachytherapy）で使用されている。
【０００５】
外部Ｘ線では、マスク（腫瘍の形状に輪郭が描かれた）を利用して目標を定め、外部から光線を当てる。様々な角度の単一または多重Ｘ線ビームを使用して、腫瘍に達するＸ線量を最大限に、これに対して正常組織に達するＸ線量を最小限にすることができる。
【０００６】
侵襲性内用放射線療法では、放射線管を腫瘍へと導入して極めて強いＸ線量を与える。このようにして多くの腫瘍、特に頸癌、乳癌および皮膚癌を治療することができる。
【０００７】
小線源療法では、放射線「シード線源（seeds）」を確実に（seriotactically）腫瘍体内部に入れ込む。放射線源は、通常、ラジウム２２６、セシウム１３７、コバルト６０、イリジウム１９２、金１９８、ストロンチウム９０、イットリウム９０のいずれか１つである。非密封式の用法に適した別の放射性核種は、ヨウ素１３１、リン３２、イットリウム９０である。
【０００８】
ＩＭＲＴは最近開発されたものであり、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、陽電子放出トモグラフィ（ＰＥＴ）、単一光子放出型トモグラフィ（ＳＰＥＣＴ）およびコンピュータトモグラフィ（ＣＴ）の走査から得られた３次元のデータを利用し、Ｘ線を極めて正確にターゲットに到達させる。Ｘ線のペンシルビームによって、腫瘍全体にわたって走査がなされる。任意の点でのビームの強さおよび所要時間（照射時間、dwell time）は、細胞殺滅作用が最大となる最大のＸ線エネルギーを発するように可変となっている。これにより、９０〜１００Ｇｙを超えるＸ線量の合計が供給され、極めて有効であることも証明されている。
【０００９】
しかし、ＩＭＲＴは、多くのデータを必要とする方法であり、腫瘍の詳細な寸法およびその拡がりに関する情報が必要であり、呼吸および心臓の鼓動によって起こる腫瘍の小さな動き（０．１〜１ｍｍ）のために、ゲリラ細胞へ供給されるＸ線が最適量より少なくなってしまう。このような細胞は治療を逃れ、腫瘍再発が起こり得る。この方法では、腫瘍の動きも補償するようなリアルタイムのフィードバックがあれば、助けとなるであろう。
【００１０】
ある患者が癌であると診断され、放射線による癌治療を行う決定がなされた場合、患者には、腫瘍の正確な位置、腫瘍の拡がりおよび寸法を基に、治療計画が立てられ、その患者固有のＸ線量の計算が行われる。治療計画のための情報は、従来の診断画像技術、例えばＭＲＩ、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、ならびにＸ線画像およびＣＴ走査から得られる。治療面積および領域が癌の全てを含み、生命維持に必要な器官（例えば心臓、脊髄、内臓）が回避されていることが確実になるように、注意深い計画が必要である。このような計画を助成するための、腫瘍を画像化する改善された方法が必要である。
【００１１】
従来技術においては、ポルフィリンが、ホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）および光線力学療法（ＰＤＴ）を含む様々な放射線式の療法に応用されてきた。ポルフィリンは、ヒトを含むホ乳類の新生組織に対して高い親和性を有することが知られている（例えば、Solloway et al, Chem Rev (1998), 98, 1515-1562、米国特許第５，８７７，１６５号明細書、British Journal of Radiology (1998), 71, 773-781、Journal of Neuro-Oncology (2001), 52, 111-117、およびInternational Journal of Cancer (1996), 68, 114-119を参照）。
【００１２】
特に重要であるのは、ＣｕＴＣＰＨおよびＮｉＴＣＰＨを含む合成テトラフェニルポルフィリン（ＴＰＰ）誘導体を含むポルフィリンの類である。これらのポルフィリン環は、ニッケルおよび銅原子のキレート剤として存在し、正常組織または血液に対し腫瘍組織を選択する極めて有益な局在を示す。例えば、米国特許第５，８７７，１６５号明細書には、腫瘍の結腸・血液比が１６：１であることが記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
治療法および診断法での使用のためのさらに別のかつ改善されたポルフィリンが必要とされている。また、このようなポルフィリンを製造する改善された方法も必要とされている。本発明は、これらの問題およびさらに他の問題を解決するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
よって、第１の態様では、本発明は、式Ｉ
【００１５】
【化２５】
【００１６】
［式中、Ｍは、単一光子放出型トモグラフィで画像化可能な放射性金属および／または常磁性金属であり、Ｒは、水素またはハロゲンであって、但し、少なくとも１つのＲがハロゲンであり、Ｙは、オルソ、メタまたはパラＯ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ９Ｈ１０またはＯ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ１０Ｈ１０から選択され、ｎは、０または１〜２０の整数であり、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ９Ｈ１０は、ニドオルソ−、メタ−、パラ−カルボランであり、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ１０Ｈ１０は、オルソ−、メタ−、パラ−カルボランである］を有する化合物を調製する方法であって、式ＩＩＩ
【００１７】
【化２６】
【００１８】
［式中、ＹおよびＭは、式Ｉの化合物で定義した通りである］を有する化合物をハロゲン化することを含む方法を提供する。
【００１９】
上記第１の態様の方法によって製造される式Ｉの化合物は、８つのＲ基を含む。本発明においては、各Ｒ基は、好ましくはハロゲンであり、より好ましくは臭化物である。Ｙは、好ましくは、メタＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２ＨＢ９Ｈ１０またはメタＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２ＨＢ１０Ｈ１０から選択され、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。Ｍは、好ましくは、遷移金属またはランタノイド金属である。
【００２０】
本発明の第１の態様の特定の構成では、上記方法は、好ましくは、式Ｉの化合物を形成する方法であって、ＭがＣｕであり、各Ｒが臭化物であり、ＹがメタＯ−ＣＨ２−Ｃ２ＨＢ１０Ｈ１０である。
【００２１】
本発明の第２の態様は、上記のように定義した式（ＩＩＩ）の化合物を製造する方法であって、式ＩＩ
【００２２】
【化２７】
【００２３】
［式中、Ｙは、式Ｉの化合物で定義した通りである］を有する化合物を、金属Ｍのアセテートと組み合わせる（化合させる）ことを含む方法を提供する。
【００２４】
本発明の第３の態様は、式Ｉの化合物を式ＩＩの化合物から製造する方法であって、式ＩＩの化合物を金属アセテートと化合させて、式ＩＩＩの化合物をインサイトゥで形成し、このインサイトゥで生成した式ＩＩＩの化合物をハロゲン化剤と化合させて、式Ｉの化合物を形成することを含む方法を提供する。このワンポット合成によって、式ＩＩＩの化合物のインサイトゥでの生成が可能となり、この中間化合物の分離および精製の必要がなくなることが理解されるであろう。本発明のこの態様のためには、式ＩＩの化合物を、好ましくは、ジクロロメタン中で金属アセテートと化合させる。より好ましくは、金属アセテートは銅アセテートである。インサイトゥで生成させた式ＩＩＩの化合物のハロゲン化は、好ましくは、臭化物を用いて行う。ハロゲン化は、好ましくは、１〜６個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、より好ましくはメタノール中で行う。
【００２５】
本発明の第４の態様は、上記のように定義した式（ＩＩ）を有する化合物を調製する方法であって、
ａ）式
【００２６】
【化２８】
【００２７】
を有するアルデヒドを、ルイス酸触媒の存在下でピロールと化合させて、式ＩＶ
【００２８】
【化２９】
【００２９】
を有する化合物を形成し、
ｂ）アルデヒドに対し０．０１〜２モル等量の２，３−ジシアノベンゾキノンを添加することによって、上記式ＩＶを有する化合物を酸化することを含む、方法に関する。
【００３０】
さらに、本発明は、上記ステップａ）に記載のプロセスを含む、上述の式ＩＶを有する化合物を製造する方法に関する。さらに、本発明は、上記ステップｂ）に記載のプロセスによって、式ＩＶの化合物から式ＩＩの化合物を製造する方法に関する。
【００３１】
本発明の第５の態様は、上記のように定義した式Ｉを有する化合物を調製する方法であって、
ａ）式
【００３２】
【化３０】
【００３３】
を有するアルデヒドを、ルイス酸触媒の存在下でピロールと化合し、上述の式ＩＶを有する化合物を形成し、
アルデヒドに対し０．０１〜２モル等量の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノンを添加することによって、式ＩＶを有する化合物を酸化し、上記式ＩＩを有する化合物を形成し、
ｃ）式ＩＩを有する化合物を金属Ｍのアセテートと化合し、上記式ＩＩＩを有する化合物を形成し、
ｄ）式ＩＩＩを有する化合物をハロゲン化剤と化合し、上記式Ｉを有する化合物を形成する、方法に関する。
【００３４】
本発明のこの態様のためには、式ＩＩの化合物を、好ましくは、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物中で金属Ｍのアセテートと化合させる。別態様では、式ＩＩの化合物を、好ましくは、ジクロロメタン中で金属Ｍのアセテートと化合させる。式ＩＩの化合物と金属アセテートとの反応は、好ましくは、常温温度で行う。
【００３５】
ハロゲン化は、混合された溶剤溶液、好ましくは、トリクロロメタン、四塩化炭素および／またはジクロロメタンから選択された塩素化溶剤または塩素化溶剤の混合物中で行うのが好ましく、より好ましくはジクロロメタン中で行うのが好ましい。別態様では、ハロゲン化は、好ましくは、１〜６個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、好ましくはメタノール中で行う。また、ハロゲン化は、常温で行うのが好ましい。
【００３６】
本発明の第６の態様は、上記のように定義した式Ｉを有する化合物を調製するさらなる方法であって、
ａ）式
【００３７】
【化３１】
【００３８】
を有するアルデヒドを、ルイス酸触媒の存在下でピロールと化合し、上記のように定義した式ＩＶを有する化合物を形成し、
ｂ）アルデヒドに対し０．０１〜２モル等量の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノンを添加することによって、式ＩＶを有する化合物を酸化し、上記のように定義した式ＩＩを有する化合物を形成し、
ｃ）式ＩＩを有する化合物を金属Ｍのアセテートと化合し、上記のように定義した式ＩＩＩを有する化合物をインサイトゥで形成し、
ｄ）式ＩＩＩを有する化合物をハロゲン化剤と化合し、式Ｉを有する化合物を形成する方法に関する。
【００３９】
式ＩＩの化合物を、インサイトゥで製造し、次なる分離または精製をすることなくステップｄ）で直ちに使用する。よって、このプロセスは、労力と時間を要する分離ステップおよび精製ステップを最小限にして式Ｉの化合物を合成する効率の良い方法を提供する。
【００４０】
本発明のこの第６の態様のためには、式（ＩＩ）を有する化合物を、好ましくは、ジクロロメタン中で金属アセテートと化合させる。さらに、ハロゲン化を、好ましくは、１〜６個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、好ましくはメタノール中で行う。また、金属の導入およびハロゲン化は、常温で行うのが好ましい。
【００４１】
上記の各プロセスは、高いレベルでの（高収率での）、例えば数十グラムのプロセス製品の再現性のある製造を提供するものであり、これにより、これまで不可能であった方式で反応のスケールアップ（規模拡大）が可能となり、特に、大量生産規模での製品の製造が可能となる。
【００４２】
本発明の第７の態様は、式
【００４３】
【化３２】
【００４４】
［式中、Ｙは、式Ｉの化合物で定義した通りである］を有するアルデヒドを形成する方法であって、
カルボランをアセトニトリルによって活性化し、プロパルギルオキシベンジルアセテートと反応させて、アルコールを形成し、続いて酸化を行う方法に関する。好ましくは、カルボランはデカボランである。
【００４５】
錯誤を回避するために、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物またはアルデヒドのいずれにおいても基Ｒ、ＭおよびＹは、式Ｉの化合物で定義した通りとする。さらに、本発明に記載のプロセスの１つ以上を、本発明に記載の１つ以上の別のプロセスと組み合わせ、本発明で定義する式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を得るためのプロセスを提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
上記の式Ｉを有する化合物を調製する方法は、上記のように定義した式ＩＩＩの化合物のハロゲン化を含む。
【００４７】
式ＩＩＩを有する化合物を溶剤溶液中でハロゲン化剤と化合させるが、この溶剤溶液は、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、ジクロロメタン、トリクロロメタンおよび／または四塩化炭素、あるいは好ましくは混合された溶剤系、例えば、１〜６個の炭素原子を有する２つ以上の脂肪族アルコールの混合物を含む。混合溶剤は、好ましくは、トリクロロメタンおよび四塩化炭素である。本発明の特定の構成では、溶剤系は、ジクロロメタンを含むのが好ましい。
【００４８】
溶剤系は、さらに、塩基、例えば有機塩基を含んでいてよい。適切な塩基の例には、ピリジン、アルコール等が含まれる。
【００４９】
式ＩＩＩの化合物を、脂肪族アルコール中でハロゲン化剤と化合させる場合には、この脂肪族アルコールは、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する。脂肪族アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノールまたはヘキサノールの１つ以上であってよい。好ましくは、脂肪族アルコールはメタノールである。ハロゲン化を脂肪族アルコール中で行う場合、ピリジンのような有機塩基の使用は必ずしも必要でないことが理解されるであろう。
【００５０】
Ｒで表されるハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくはＢｒであってよい。
【００５１】
適切なハロゲン化剤の例は、Ｆ２、Ｃｌ２、Ｂｒ２およびＩ２である。特に好ましいハロゲン化剤は臭素である。
【００５２】
上述のように、式Ｉの化合物において、１つ以上の基Ｒがハロゲンであり、好ましくは、２、３、４、５、６、７または８個の基Ｒがハロゲンであり、最も好ましくは、全てのＲ基がハロゲンである。よって、ハロゲン化剤は、所望の程度のハロゲン化を可能にするような十分な量で供給（使用）する。好ましくは、式Ｉ中の各Ｒがハロゲンを表すことを確実にするために十分なハロゲン化剤を使用する。よって、ハロゲン化剤は、式Ｉ中の各Ｒがハロゲンを表すことを確実にするような過剰の量で供給されるであろう。ハロゲン化剤は、８〜２０等量（式ＩＩＩの化合物の量に対して）のレベルで、好ましくは９〜１４等量のレベルで供給することができる。
【００５３】
好ましくは、ハロゲン化剤の溶液を式ＩＩＩの化合物の溶液に、１分〜６時間、好ましくは０．５〜３時間の時間にわたり徐々に添加し、得られた混合物を１０分〜６時間、好ましくは１〜４時間の時間にわたり撹拌する。
【００５４】
反応は、０〜８０℃、好ましくは常温で行うことができる。好ましくは、ピリジンのような塩基を加え、得られた混合物を２〜４８時間撹拌する。
【００５５】
式ＩＩＩの化合物と、ハロゲン化剤および１〜６個の炭素原子を有する脂肪族アルコールと合わせることによって式Ｉの化合物を形成する場合には、ハロゲン化剤は、好ましくは臭素である。
【００５６】
いかなるハロゲン化剤またはいかなるハロゲン化剤の反応生成物も、ハロゲン化ステップが終了した後に反応混合物から除去するのが望ましいことが理解されるであろう。この除去は、当分野で公知の方法を用いて行うことができる。本発明の好ましい構成では、式Ｉの化合物の形成中に生成する臭化水素を、塩基、好ましくは無機塩基、例えば１Ａ族（１族）金属の１つ以上の重炭酸塩を使用して除去する。
【００５７】
式ＩＩＩの化合物は、上記のように定義した式ＩＩを有する化合物を金属Ｍのアセテートと、好ましくは常温で化合させて、式ＩＩＩを有する化合物を形成することにより製造する。
【００５８】
本発明では、金属Ｍは、遷移金属またはランタノイド金属、例えば、バナジウム（Ｖ）、クロム（Ｃｒ）、マンガン（Ｍｎ）、鉄（Ｆｅ）、ルテニウム（Ｒｕ）、テクネチウム（Ｔｃ）、クロム（Ｃｒ）、白金（Ｐｔ）、鉛（Ｐｄ）、コバルト（Ｃｏ）、カドミウム（Ｃｄ）、ニッケル（Ｎｉ）、銅（Ｃｕ）、亜鉛（Ｚｎ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、モリブデン（Ｍｏ）、インジウム（Ｉｎ）、スズ（Ｓｎ）、イットリウム（Ｙ）、金（Ａｕ）、バリウム（Ｂａ）、タングステン（Ｗ）およびガドリニウム（Ｇｄ）から選択される。最も好ましい金属は、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｎｉ、ＰｂおよびＭｎである。金属アセテートは、好ましくは、１〜５等量（式ＩＩの化合物の量に対して）のレベルで、より好ましくは１．１〜１．５等量のレベルで供給（使用）することができる。
【００５９】
式ＩＩＩの化合物の形成は、好ましくは、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物中で行う。溶剤混合物中のジクロロメタンおよびメタノールのモル比は、１０：１〜１：５であってよい。別態様では、式ＩＩＩの化合物の形成は、ジクロロメタン中で行うことができる。式ＩＩＩの化合物を、ジクロロメタン中での式ＩＩの化合物と金属アセテートとの化合によって製造する場合、金属アセテートは、好ましくは銅アセテートである。
【００６０】
反応は、１０〜７０℃、より好ましくは１５〜６０℃、最も好ましくは常温で行うことができる。
【００６１】
反応は、０．０１〜２時間、好ましくは０．１〜０．５時間にわたって行うことができる。
【００６２】
上記のように定義した式ＩＩを有する化合物は、式
【００６３】
【化３３】
【００６４】
［Ｙは、上記の通りに定義される］を有するアルデヒドとピロールとをルイス酸触媒の存在下で化合させ、上記のように定義した式ＩＶを有する化合物を形成することを含むプロセスによって調製することができる。
【００６５】
純粋なピロール、好ましくは新規に蒸留されたピロールを使用すると、収率が向上する。ピロールは、好ましくは、少なくとも９８〜９９．９９％、より好ましくは９９．５〜９９．９９％の純度を有する。
【００６６】
反応のための好ましい溶剤には、ジクロロメタン（ＤＣＭ）およびトリクロロメタンが含まれる。
【００６７】
適切なルイス酸触媒には、限定されることなく、トリフルオロ酢酸、ＺｎＣｌ２、ＦｅＣｌ２、ＦｅＣｌ３、ＡＩＢｒ３、ＡＩＣｌ３、Ｈ２ＳＯ４、ＨＮＯ３が含まれる。好ましいルイス酸触媒は、三フッ化ホウ素ジエチルエーテルである。
【００６８】
反応は、好ましくは、酸素を存在させないで行う。好ましくは、乾燥窒素流を、溶剤中のアルデヒドとピロールとの混合物に通し、ルイス酸触媒を添加する前に酸素を完全に除去する。
【００６９】
反応混合物は、５分〜６時間、好ましくは約１．５時間にわたって撹拌してよい。また、反応は、常温で行うのが好ましい。
【００７０】
さらに、反応は、好ましくは無水である。好ましくは、例えば分子篩（モレキュラーシーブ）を加え、得られた溶液を５分〜３時間撹拌し、かつ／または溶剤、試薬およびガラス器具を使用前に乾燥させることによって水を完全に除去する。
【００７１】
さらに、反応混合物を、アルデヒドに対して０．０１〜２、好ましくは０．１〜１モル等量の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）で処理することができる。アルデヒドに対し１モル等量未満のＤＤＱを使用することが好ましい。このような量での使用により、化合物ＩＩの収率が上がることが分かった。得られた溶液を、２〜７２時間、好ましくは常温で撹拌することが好ましい。
【００７２】
上記のように定義した式ＩＩを有する化合物の調製で使用された式
【００７３】
【化３４】
【００７４】
を有するアルデヒドは、本発明においては、Miura, M., et al, "Preparation of Carboranyl Porphyrins for Boron Neutron Capture Therapy", Tetrahedron Letters, 31, 2247-2250, (1990)に記載の工程に従う複数の段階で調製することができる。上式中、Ｙは、好ましくは、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ２ＨＢ１０Ｈ１０である。
【００７５】
別態様では、アルデヒドは、実施例に記載する１つ以上の高収率のプロセスによって製造することができる。
【００７６】
本発明はさらに、上述のプロセスもしくは方法により得られる生成物（製品）にも関する。特に、本発明は、本発明に記載する１つ以上のプロセスもしくは方法によって製造される、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物あるいは本明細書に記載のアルデヒドに関する。本発明の化合物、特に式Ｉの化合物は、癌の治療、特にＸ線活性薬剤療法または光活性薬剤療法で使用することができる。
【００７７】
本発明の各態様の全ての好ましい構成は、本発明の他の全ての構成に準用される。
【実施例】
【００７８】
本発明を、以下に示す１つ以上の非限定的な実施例によって説明する。
【００７９】
実施例１
別途記載がなければ、全ての反応は、窒素雰囲気下で、高温のオーブンで乾燥させたガラス器具中で、マグネチックスターラーによる撹拌またはオーバーヘッドスターラーによって行った。全ての中間生成物および生成物（製品）は、陽子ＮＭＲ（可能であれば）、ＴＬＣおよびＭＡＬＤＩ ＴＯＦ質量分析（ジトラノールマトリックス中で）を用いて同定した。
【００８０】
３−プロパルギルオキシベンジルアルコール ３ の調製
【００８１】
【化３５】
【００８２】
２０．０Ｌのフランジ型フラスコ（flange flask）に、メタノール（ＭｅＯＨ）（９．１Ｌ、３Ａ分子篩上で乾燥）中の３−ヒドロキシベンジルアルコール（９７％、Aldrichより入手、９０３ｇ、７．２８ｍｏｌ、１等量）を仕込み、透明な溶液を得て、この溶液中に、ナトリウムメトキシド（メタノール中に２５％、Aldrichより入手、１．７４６Ｌ、７．６３ｍｏｌ、１．０５等量）を、強く撹拌しながらゆっくりと加えた。１０分間の撹拌後、塩化プロパルギル（トルエン中７０重量％、Aldrichより入手、５４２．６ｇ、８０５ｍｌ、７．２９ｍｏｌ、１等量）を、３０分間強く撹拌しながらゆっくりと加えた。反応混合物を、４０時間還流しながら加熱した（アイソマントルヒータ（isomantle）を７６℃に設定、内部温度は６４℃）。ＴＬＣ試験（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）では、反応が完了していないことが示された。しかし、この段階で反応を終了した。回転蒸発によってＭｅＯＨを除去し、残滓をＤＣＭ（１０．２Ｌ）中に溶解して透明な溶液を得て、これを水で洗浄し（５．８２Ｌ×３）、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を真空で除去し、オレンジ色のゴムのような表記の化合物（７０６ｇ、６０％）を得た。
【００８３】
３−プロパルギルオキシベンジルアセテート ４ の調製
【００８４】
【化３６】
【００８５】
このステップのための出発物質は、プロパルギルオキシ物質３およびいくらかのヒドロキシベンジルアルコール２を含む上記の未処理物質であった。
【００８６】
５．０Ｌのフランジ型フラスコに、３（７０６ｇ、約４．３６ｍｏｌ、１等量）および無水酢酸（９９．５％、Fisherより入手、１３００ｍｌ、１ｍｏｌ）を仕込み、透明の溶液を得た。次に、硫酸（濃硫酸９８％、１５０滴、〜３ｍｌ、触媒的に使用）を、氷／水浴を用いて０℃に冷却して発熱を制御しながら、極めてゆっくりと（滴下により）３０分にわたり添加し、極めて暗色の反応混合物を得た。観察された内部温度の最高値は４５℃であった。反応混合物の添加後、３０分にわたり撹拌し、反応混合物を９９℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ試験（シリカゲルプレート、ＤＣＭ溶離剤、ＰＭＡ染色（stain））により、全ての出発物質が消費されたことが示された。混合物を、室温（ｒ．ｔ．）に一晩冷却し、暗緑色の溶液を得て、この溶液を、強く撹拌しながら氷水混合物（水２．５Ｌおよび氷２．５Ｋｇ）中へ注ぎ入れた。生成物をＤＣＭ（５．０Ｌ×３）で抽出し、この化合した抽出物を水（３．０Ｌ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させ、黒／茶色の油状の残滓を得た。
【００８７】
未処理の生成物を真空蒸留により精製し、表記の化合物４（５９８ｇ、６７％、２からの両ステップに対する収量計４０％）を、沸点＝９２〜８０℃／０．１〜０．０５ｍｍＨｇ（油浴１２７〜１４０℃）の無色油状物として得た。
【００８８】
式（４）の化合物は、以下に説明する改善された工程によって調製することができる。この代替的な工程によって、（４）およびこの（４）から誘導される後続の化合物を、より高い収率でかつより高いコスト効率で製造することができる。
【００８９】
１）臭化プロパルギルによるアセチル化
【００９０】
【化３７】
【００９１】
この反応は、オーバーヘッド撹拌により６Ｌ反応器中で行った。
【００９２】
反応器に、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１）（５００ｇ、４．０９Ｍ）を仕込み、外部温度を５０℃に設定した。ＤＭＦ（２Ｌ）を添加し、溶液を撹拌した。炭酸カリウム（８４８ｇ、６．１４Ｍ）を、起こりうるどんな発熱をも監視しながら（Ｔｍａｘ５７℃）徐々に（in portions）添加し、溶液は明るい黄色となった。臭化プロパルギル（５５０ｍｌ、トルエン中８０重量％）を滴下により１．５時間にわたり添加した。穏やかな発熱が観察された（Ｔｍａｘ５７℃）。
【００９３】
添加が完了すると、温度は１時間で６０℃に上昇し、反応物は薄茶色の懸濁液に変化した。２５℃に冷却した後、水（５Ｌ）を添加し、生成物をトルエン（３Ｌ）で抽出した。有機相を水で洗浄し（２×２Ｌ）、残滓ＤＭＦを除去した。分離後、溶剤を真空で除去し、オレンジ色の油状物を得て、さらなる精製なしで使用した。
【００９４】
蒸留した生成物は、静止状態で徐々に結晶化した（融点＜３５℃）。
【００９５】
２）水素化ホウ素ナトリウムによる還元
【００９６】
【化３８】
【００９７】
反応は、オーバーヘッド撹拌により６Ｌ反応器中で行った。
【００９８】
反応器を−５℃に冷却し、化合物（２）をエタノール１Ｌ中に添加し、その後、エタノールで３Ｌとした。水素化ホウ素ナトリウム（５０ｇ）を、十分に撹拌しながら（Ｔｍａｘ３５℃）、約４ｇの量ずつ加えた。３０分以上経過した後、ｔｌｃ分析によれば、全ての出発物質が消費されていた。エタノールを真空中で除去し、残ったオレンジ色の油状物を水（３Ｌ）中に溶解させた。濃ＨＣｌ １４０ｍｌを撹拌しながらゆっくりと加えた。水相を、ジクロロメタン２×１．５Ｌで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、さらなる精製を何ら行わずに次なるステップで使用した。
【００９９】
３）塩化アセチルとの反応
【０１００】
【化３９】
【０１０１】
反応は、オーバーヘッド撹拌により６Ｌ反応器中で行った。
【０１０２】
反応器に、前のステップからの（３）（４．０９ｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３Ｌ）を仕込み、５℃に冷却した。ピリジン（５００ｍｌ）およびＤＭＡＰ（１ｇ）を添加した。次に、塩化アセチル（３６５ｍｌ）を、滴下により添加して、この場合、内部温度が４０℃を超えないようにした。添加の完了後、室温で１．５時間撹拌して反応させた。塩酸水溶液（２Ｎ）（２００ｍｌ）を添加し、反応系を撹拌し、相分離させた。有機層を炭酸カリウム水溶液（１０重量％）１Ｌで、続いて塩水１Ｌで洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、溶剤を真空で除去し、オレンジ色の油状物を得た。
【０１０３】
反応を３回繰り返して、生成物を化合させた。油状物を部分ずつ蒸留により精製し（０．５ｍｍＨｇ、１３０℃）、薄い黄色の油状物（２．４ｋｇ）として（４）を得た。
【０１０４】
３−（ｏ−クロソ−カルボラニルメトキシ）ベンジルアセテート ５ の調製
【０１０５】
【化４０】
【０１０６】
この反応ステップでは、デカボラン出発物質を、まずアセトニトリルと反応させて、Ｂ１０Ｈ１２（ＣＨ３ＣＮ）２反応中間体を得た。
【０１０７】
【化４１】
【０１０８】
このステップの第２の段階では、活性化されたボランを４のアルキン官能部分と反応させて、所望のｏ−クロソ−カルボランサブユニットを得る。
【０１０９】
１０．０Ｌフランジ型フラスコに、デカボラン（Ｂ１０Ｈ１４、Katchemより入手、１５０ｇ、１．２３ｍｏｌ、１等量）を仕込み、無色透明の溶液を得た。アセトニトリル（Aldrichより入手、無水、１５０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３〜４時間窒素雰囲気下で撹拌した。反応を、さらなる手順の前に水素の発生に関して監視した。水素の発生が停止した後、新規に蒸留された３−プロパルギルオキシベンジルアセテオート４（２５１ｇ、１．２３ｍｏｌ、１等量）を添加し、得られた溶液を８０℃で３〜４日間撹拌した。反応溶液は、わずかに黄色になった。この時点でのＴＬＣ試験（シリカ、ＤＣＭ、ＰＭＡまたはＵＶ検出（developing））では、アルキン４のほぼ全てが消費されたことが示された。混合物を室温まで冷却し、濃ＨＣｌ（２６ｍｌ）、水（５００ｍｌ）、アセトン（５１５ｍｌ）およびメタノール（１５７５ｍｌ）の混合物２．６１Ｌを、起こり得る発熱を制御するために氷／水浴を用いてゆっくりと添加し、得られた２相系を室温で１６時間撹拌し、過剰のデカボラン試薬を完全に消失させた。トルエン層を分離し、さらに水層をトルエン（５００ｍｌ）で抽出し、化合した有機物を４０℃／４０ｍｍＨｇで回転蒸発による蒸発乾固した。減圧下で溶剤を除去することにより、未処理の生成物５（３０７．０ｇ、７７％）を得て、次のステップでさらなる精製を行うことなく使用した。
【０１１０】
３−（ｏ−クロソ−カルボラニルメトキシ）ベンジルアルコール ６ の調製
【０１１１】
【化４２】
【０１１２】
この反応ステップも、極めて単純であった。出発物質５および生成物６中のｏ−クロソ−カルボラニルメトキシ基は、酸性反応条件に対して安定であった。
【０１１３】
濃塩酸（５０．０ｍｌ）を、撹拌しながら滴下により、氷温度のアセテート５（３０７．０ｇ、０．９５３ｍｏｌ、１等量）のメタノール溶液（３．５Ｌ）に添加し、得られたオレンジ色溶液を室温で２４時間撹拌し、その後のＴＬＣ試験（シリカ、ＤＣＭ、ＵＶまたはＰＭＡ検出）では、出発物質５の全てが消費されていることが示された。 溶剤を、回転蒸留により４０℃／４０ｍｍＨｇで除去し、残滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１．７Ｋｇシリカ、１：１ＤＣＭ／イソヘキサン溶出剤）によって精製し、アルコール６を得た（収量２０５．２ｇ、７７％）。
【０１１４】
化合物６を得るプロセスの別態様を以下に記述する。
【０１１５】
４）ボロンかご状構造の導入
【０１１６】
【化４３】
【０１１７】
［注：このステップで使用された全ての溶剤は、始めに、分子篩上に静置させることにより乾燥させた。］
５Ｌ三又フラスコにトルエン１．７Ｌを装入し、窒素を吹き込んだ（flushed）。デカボラン（２００ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。アセトニトリル（２００ｍｌ）を添加して反応させ、４０分間、約８０℃に加熱し、この温度を１時間維持した。水素の発生、および固体の形成（デカボランアセトニトリル錯体が形成されたものと考えられる）が観察された。
【０１１８】
反応を熱から外した。アセテート（４）（３３４．７ｇ）をトルエン（２００ｍｌ）中に溶解させ、溶液の半量を、撹拌中のデカボラン錯体に添加した。撹拌を、固体が溶解するまで続けた。始めに７６℃に冷却した後、８１℃までの発熱が観察された。アセテート溶液の残りを添加し、再び加熱を行った。トルエン１００ｍｌを使用してアセテートの残りを洗いながら反応容器へ入れた。加熱を４３時間続け、その後、出発物質は残らなかった。反応を冷却させ、溶剤を真空で除去し、未処理の生成物をオレンジ色の油状物（６５５ｇ）として得た。
【０１１９】
この生成物を、次の反応で直ちに使用した。
５）アセチル基の除去
【０１２０】
【化４４】
【０１２１】
前の段階から得た未処理の生成物を、メタノール２．５Ｌに溶解し、水素ガスの発生を監視しながら室温（２５℃）で撹拌した。ガス発生が観察されなくなった時（２〜３時間）、反応物を氷浴で冷却し、濃ＨＣｌ（６５ｍｌ）を慎重に添加した。撹拌は一晩続けた。
【０１２２】
２４時間後、メタノールを真空３０℃で除去した。メタノール約２Ｌを除去したら、トルエン（１Ｌ）添加し、残りのメタノールも除去した。溶液をシリカでろ過し、生成物が全て分離される（ｔｌｃ分析）までシリカをジクロロメタンで洗浄した。
【０１２３】
溶剤を除去し、未処理の物質を、ジクロロメタンを溶剤として使用するクロマトグラフィによって精製した。精製された生成物の収量、２０４ｇ＋約５０ｇの混合分画が、他の混合物質と共にクロマトグラフィによって得られた。
【０１２４】
化合物６は、以下に説明するプロセスによっても調製できる。このプロセスは、本発明の化合物のより直接的な合成を可能にする。このプロセスでは、以下に示すようにボランかご状構造のアルデヒドへの直接的な付加を行う。
【０１２５】
【化４５】
【０１２６】
デカボラン（５０ｇ）を窒素下でトルエン（４５０ｍｌ）に溶解させた。アセトニトリル（５０ｍｌ）を添加し、混合物を８０℃で３時間加熱した。トルエン（５０ｍｌ）にアルデヒド（６４ｇ）を加えたものを添加し、混合物を４０時間加熱した（出発物質は見られなかった）。溶剤を真空下で除去し、残滓をメタノール中で還流しながら８時間加熱し、ボランの残りを消失させた。溶剤を除去し、生成物を、ジクロロメタンを溶剤として使用するクロマトグラフィによって分離した。
【０１２７】
分画１ ９．３ｇ、高Ｒｆ値のボラン残滓で汚染
分画２ ５６．７ｇ、主にフラクションのみ
分画３ ２．３ｇ、低Ｒｆ値のボラン残滓で汚染。
【０１２８】
ＨＰＬＣによって、生成物が、代替の手順によって生成された生成物と同じであることが示された。
【０１２９】
デカボラン（２．２５ｇ）を、ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル１５ｍｌ中で還流下で３時間加熱した（懸濁固体）。アセトニトリル（１０ｍｌ）中の化合物４（３．７ｇ）を添加した。混合物を８時間加熱し（出発物質は完全に消費）、冷却し、溶剤を除去した。残滓をジクロロメタン中に溶解させ、シリカによってろ過し、ジクロロメタン約１００ｍｌで洗浄した。溶剤を除去し、未処理の化合物４．２ｇを得た。アセトニトリルを使用することによって、デカボランと化合物４との反応が加速した。この加速は予測されなかったものであり、本発明の化合物の製造に大きな利益および進歩をもたらす。
【０１３０】
３−（ｏ−クロソ−カルボラニルメトキシ）ベンズアルデヒド ７ の調製
【０１３１】
【化４６】
【０１３２】
この調製は、比較的慣例のステップであるが、生成物であるアルデヒド７の収量は極めて高かった（〜９０％）。このステップでの重要な要因は、酸化を厳密な無水条件で行うことが必要であり、さもなければこのステップは失敗となる、ということである。
【０１３３】
乾燥ＤＣＭ（１．５Ｌ）中のアルコール溶液６（２０５．０ｇ、０．７３２ｍｏｌ、１等量）を氷温度に冷却されたピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ、２４４．６ｇ、１．１３５ｍｏｌ、１．５５等量）の乾燥ＤＣＭ懸濁液（７５０ｍｌ）中に、滴下により添加し、得られた混合物を室温で４．５時間撹拌した。ＴＬＣ試験（シリカ、ＤＣＭ、ＵＶまたはＰＭＡ検出）では、アルコール６の全てが消費されたことが示された。混合物をシリカゲル（シリカ１．５ｋｇ）のパッドによりろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭにより洗浄した。さらに、ろ液を蒸発乾固し、生成物７を無色の固体として得た（収量１８７ｇ、９２％）。
【０１３４】
酸化を必要としない、化合物７の別の高収率の合成を以下に記述する。
【０１３５】
ステップＡ
デカボラン（１２．２ｇ、０．１ｍｏｌ）を、アセトニトリル５０ｍｌ中で還流下で５時間加熱する。溶剤の体積は、約５０％減少し、乾燥トルエン７５ｍｌで置き換える（を加える）。プロパルギルアセテート（１９．８ｇ、０．２ｍｏｌ）を添加し、混合物を８０〜９０℃で３６時間加熱する。溶剤および過剰の試薬を回転蒸発により除去する。残滓をメタノール５０ｍｌ中で溶解し、濃ＨＣｌ ５ｍｌを添加する。一晩放置した後、溶剤の体積を減少させ、トルエン（１００ｍｌ）を添加し、トルエン溶液を１０％炭酸カリウムで洗浄する。溶剤を除去した後、残滓をジクロロメタン小体積中に溶解し、シリカの短いプラグ（plug）を通過させ、ジクロロメタンで溶出する。溶剤の除去後、１２．９ｇの生成物が得られる。
【０１３６】
アルコールを、ジクロロメタン（６０ｍｌ）中に溶解する。ピリジン（１２ｍｌ、２等量）を添加し、混合物を０〜５℃に冷却する。メタンスルホニルクロリド（７．１ｍｌ、１．２５等量）を添加し、混合物を５時間、その後室温で１時間撹拌する。反応物を２Ｍ ＨＣｌ １００ｍｌで急冷し、層を分離し、水で洗浄し、乾燥させる。溶剤の除去後、未処理の残滓を３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２．２ｇ、１．３等量）、ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の炭酸カリウム（２０ｇ）で９０〜１００℃で８時間処理する。混合物を水（２５０ｍｌ）中に注ぎ込み、トルエンで抽出する（１００ｍｌ、次に５０ｍｌ）。合わせられたトルエン抽出物を、炭酸カリウム１０％溶液５０ｍｌ、続いて水で洗浄し、乾燥させる。溶剤の蒸発により化合物７が得られる（１８．９ｇ）。必要であれば、化合物を、ジイソプロピルエーテルからの再結晶によってさらに精製することができる。
【０１３７】
（α，β，γ，δ−テトラ−［３−（１，２−ジカルボドデカボラン（１２）−１−イルメトキシル）−フェニル］ポルフォリン ８ の調製
【０１３８】
【化４７】
【０１３９】
オーバーヘッド撹拌機および窒素インレット／アウトレットを備えている１０Ｌフランジ型フラスコに、アルデヒド７（１６３ｇ、０．５８６ｍｏｌ、１等量）、乾燥ＤＣＭ（８．０Ｌ）および新規に蒸留されたピロール（３９．２６ｇ、０．５８６ｍｏｌ、１等量）を装入し、乾燥窒素流を気泡状に反応混合物中に２４分間通過させ、酸素を完全に除去した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（３．５２ｍｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１．５時間撹拌したところ、赤／茶色の着色が見られた。ＴＬＣ（シリカ、１：１ＤＣＭ／イソヘキサン）により、７全てが消費されたことが示された。活性化４Ａ分子篩（１０６ｇ）を添加して水を完全に除去し、得られた溶液を３０分間撹拌した。次に、反応混合物を２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾ−キノン（ＤＤＱ、１０１ｇ、０．４４ｍｏｌ、０．７６等量）で処理し、室温で２０時間撹拌した。反応混合物をろ過し、篩を除去し、生成物をシリカゲルカラムに装填した（１．０Ｋｇシリカ、１：１ＤＣＭ／イソヘキサンから１００％ＤＣＭグラジエント）。溶出を実施し、未処理物質をカラムに析出させたので、メタノールを使用して（６×１０．０Ｌ）生成物をシリカゲルから抽出／洗浄することが必要であった。生成物を、ろ過およびメタノール抽出液／洗浄液を濃縮することにより分離し、不純物をわずかに含んだポルフィリン８を６０．９ｇ得た（収率３２％）。この物質は、試験反応（pilot reaction）から得た生成物と合わせられ、ポルフィリン８ ７１．４ｇが得られた。
【０１４０】
α，β，γ，δ−テトラ−［３−（１，２−ジカルボドデカボラン（１２）−１−イルメトキシル）フェニル］−ポルフォリナト−銅（ＩＩ） ９ の調製
【０１４１】
【化４８】
【０１４２】
銅酸化反応は、室温でＤＣＭおよびメタノール混合溶剤系で速やかに行われ、ほぼ定量的収率が得られた。
【０１４３】
銅（ＩＩ）アセテート（５５．６ｇ）を乾燥メタノール（５．５４Ｌ）と混合し、混合物を２０時間で５０℃に加熱し、青透明色の溶液を得て、これを、室温で冷却し、ポルフィリン８（７１．４ｇ、５４．７９ｍｍｏｌ）の暗紫色の撹拌ＤＣＭ溶液（２．７９Ｌ）に添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌すると、暗赤色が観察され、その後、ＴＬＣ（シリカ、１：１ＤＣＭ／イソヘキサン）により、８が完全に消費されたことが示された。暗赤色の溶液を、回転蒸発器で３０℃／４０ｍｍＨｇで半量の体積に濃縮し、ＤＣＭ（２．０Ｌ）で希釈した。得られた溶液をシリカゲルのパッドを通過させ（２×１．５ｋｇ）、ＤＣＭで洗浄し、９の溶液を得た。溶剤を蒸発させ、９を６４．６ｇ得た（収率８６％）。
【０１４４】
１，２，３，４，５，６，７，８−オクタブロモ−α，β，γ，δ−テトラ−［３−（１，２−ジカルボドデカボラン（１２）−１−イルメトキシル）フェニル］ポルフィナト−銅（ＩＩ）の調製
【０１４５】
【化４９】
【０１４６】
四塩化炭素および乾燥クロロホルム（各１．２Ｌ）の混合物中の臭素の溶液（２２９ｇ、７３．５ｍｌ、１．４３ｍｏｌ）を、滴下ににより室温で１時間にわたり、撹拌されたポルフィリン９（６４．６ｇ、４７．３２ｍｍｏｌ）のクロロホルム／ＣＣＩ４（各６．０Ｌ）溶液に添加し、得られた溶液を４時間撹拌した。ピリジン（１９３ｍｌ、１８８．５ｇ、２．３８ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。ＴＬＣ（シリカ、１：１ＤＣＭ／イソヘキサン）により、出発物質全てが消費されたことが示された。次に、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５の２０％水溶液（２．７Ｌ）を添加し、混合物を〜１０分間強く撹拌し、過剰の臭素を消滅させた。混合物を水（２．７Ｌ）で希釈し、撹拌を１０分間続け、有機相および水相を分離した。有機相を見ず（２．７Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、溶剤を３０℃／４０ｍｍＨｇで蒸発させ、暗色の残滓を得た。これを、シリカ（１．３Ｋｇ）（１：１ＤＣＭ／イソヘキサン溶出）のパッドを通過させて、極めて暗い緑色の固体として１０を得た（７１ｇ、７５％）。質量分析（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＬＤ＋、ジトラノール中）分析により、予測された分子イオンパターンが得られたことが示された。
【０１４７】
ワンポット工程を用いた式Ｉの化合物の製造
上述の工程の非限定的な例として、以下のものを示す。微粉末の銅アセテート１３０ｍｇ（１．４等量）および（α，β，γ，δ−テトラ−［３−（１，２−ジカルボドデカボラン（１２）−１−イルメトキシル）フェニル］ポルフィリン０．６５ｇ（０．５ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２３ｍｌ）中で約２時間にわたり、またはＨＰＬＣ分析によって完了が確認されるまで急速に撹拌する。これに、新規に調製された臭素のＨＰＬＣグレードメタノール１０％溶液を３．６ｍｌ（１４等量）を、約２０℃の温度で添加した。ＰＰ２００を形成するにつれ、混合物は徐々に暗色になった。約８時間後、ＨＰＬＣにより反応がほぼ完了したことが示される。重炭酸ナトリウム（２．５ｇ）を添加し、混合物を１０分間撹拌する。混合物をセリット（celite）のパッドに通し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）によって洗浄する。
【０１４８】
溶剤＋過剰臭素を除去し、温度を３０℃未満に維持する。残滓を最小体積のジクロロメタン中に溶解させ、シリカのパッドを通過させることにより精製し、ジクロロメタンで溶出した。溶剤を高真空処理で除去した後、生成物０．９５ｇを得た。これは、前述の工程で得られるものと同じ純度を有していた。
【図面の簡単な説明】
【０１４９】
【図１】置換ポルフィリンであるｌ，２，３，４，５，６，７，８−オクタブロモ−α，β，γ，δ−テトラ−［３−（ｌ，２−ジカルボドデカボラン−（１２）−１−イル−メトキシル）フェニル］ポルフィナト−銅ＩＩ（ＣｕＴＣＰＢｒとしても知られる）の調製の反応式を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
［式中、Ｍは、単一光子放出型トモグラフィで画像化可能な放射性金属および／または常磁性金属であり、Ｒは、水素またはハロゲンであって、但し、少なくとも１つのＲがハロゲンであり、Ｙは、オルソ、メタまたはパラＯ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ９Ｈ１０またはＯ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ１０Ｈ１０から選択され、ｎは、０または１〜２０の整数であり、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ９Ｈ１０は、ニドオルソ−、メタ−、パラ−カルボランであり、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ１０Ｈ１０は、オルソ−、メタ−、パラ−カルボランである］を有する化合物を調製する方法であって、式ＩＩＩ
【化２】
［式中、ＹおよびＭは、式Ｉの化合物で定義した通りである］を有する化合物を、ハロゲン化剤と化合させ、前記式Ｉを有する化合物を形成する、方法。
【請求項２】
前記式ＩＩＩを有する化合物を、ハロゲン化剤と、１〜６個の炭素原子を有する脂肪族アルコール中で化合させることを含む、請求項１に記載の式Ｉを有する化合物を調製する方法。
【請求項３】
前記脂肪族アルコールがメタノールである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記式ＩＩＩを有する化合物を、ハロゲン化剤と、トリクロロメタンおよび四塩化炭素溶剤系中で化合させることを含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製する方法。
【請求項５】
前記金属がＣｕである、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記ハロゲン化剤が臭素である、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記ハロゲン化剤を、８〜２０等量のレベルで供給する、請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
式ＩＩＩ
【化３】
［式中、Ｍは、単一光子放出型トモグラフィで画像化可能な放射性金属および／または常磁性金属であり、Ｙは、オルソ、メタまたはパラＯ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ９Ｈ１０またはＯ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ１０Ｈ１０から選択され、ｎは、０または１〜２０の整数であり、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ９Ｈ１０は、ニドオルソ−、メタ−、パラ−カルボランであり、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ１０Ｈ１０は、オルソ−、メタ−、パラ−カルボランである］を有する化合物を調製する方法であって、式ＩＩ
【化４】
［式中、ＹおよびＭは、式Ｉの化合物で定義した通りである］を有する化合物を、金属Ｍのアセテートと化合させ、前記式ＩＩＩを有する化合物を形成する、方法。
【請求項９】
前記式ＩＩを有する化合物を、ジクロロメタン中、またはジクロロメタンおよびメタノールの混合物中で、金属Ｍのアセテートと化合させることを含む、請求項８に記載の式ＩＩＩを有する化合物を調製する方法。
【請求項１０】
前記金属アセテートを、１〜５等量のレベルで供給する、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
式Ｉ
【化５】
［式中、Ｍは、単一光子放出型トモグラフィで画像化可能な放射性金属および／または常磁性金属であり、Ｒは、水素またはハロゲンであって、但し、少なくとも１つのＲがハロゲンであり、Ｙは、オルソ、メタまたはパラＯ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ９Ｈ１０またはＯ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ１０Ｈ１０から選択され、ｎは、０または１〜２０の整数であり、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ９Ｈ１０は、ニドオルソ−、メタ−、パラ−カルボランであり、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ１０Ｈ１０は、オルソ−、メタ−、パラ−カルボランである］を有する化合物を調製する方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化６】
を有する化合物を、金属Ｍのアセテートと化合させ、式ＩＩＩ
【化７】
を有する化合物を形成し、
ｂ）前記式ＩＩＩを有する化合物をハロゲン化剤と化合させ、前記式Ｉを有する化合物を形成する、方法。
【請求項１２】
式Ｉの化合物を製造するワンポットプロセスであって、請求項８から１０のいずれか１項に記載のように式ＩＩＩの化合物をインサイトゥで形成し、続いて、該インサイトゥで生成された式ＩＩＩの化合物を、請求項１から７のいずれか１項に記載のようにハロゲン化する、方法。
【請求項１３】
式ＩＩ
【化８】
［式中、Ｙは、オルソ、メタまたはパラＯ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ９Ｈ１０またはＯ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ１０Ｈ１０から選択され、ｎは、０または１〜２０の整数であり、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ９Ｈ１０は、ニドオルソ−、メタ−、パラ−カルボランであり、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ１０Ｈ１０は、オルソ−、メタ−、パラ−カルボランである］を有する化合物を調製する方法であって、
ａ）式
【化９】
を有するアルデヒドを、ルイス酸触媒の存在下で、ピロールと化合させ、式ＩＶ
【化１０】
を有する化合物を形成し、
ｂ）アルデヒドに対し０．１〜１モル等量の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノンを添加することによって、前記式ＩＶを有する化合物を酸化する、方法。
【請求項１４】
前記ピロールが、少なくとも９８〜９９．９９％の純度を有し、好ましくは、蒸留されている、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ステップａ）の後でかつステップｂ）の前に、水を完全に除去する、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
式ＩＩ
【化１１】
［式中、Ｙは、オルソ、メタまたはパラＯ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ９Ｈ１０またはＯ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ１０Ｈ１０から選択され、ｎは、０または１〜２０の整数であり、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ９Ｈ１０は、ニドオルソ−、メタ−、パラ−カルボランであり、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ１０Ｈ１０は、オルソ−、メタ−、パラ−カルボランである］を有する化合物を調製する方法であって、式ＩＶ
【化１２】
を有する化合物を、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノンの添加によって酸化する、方法。
【請求項１７】
式ＩＶ
【化１３】
［式中、Ｙは、オルソ、メタまたはパラＯ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ９Ｈ１０またはＯ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ１０Ｈ１０から選択され、ｎは、０または１〜２０の整数であり、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ９Ｈ１０は、ニドオルソ−、メタ−、パラ−カルボランであり、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ１０Ｈ１０は、オルソ−、メタ−、パラ−カルボランである］を有する化合物を調製する方法であって、式
【化１４】
を有するアルデヒドを、ルイス酸触媒の存在下で、ピロールと化合させる酸化、方法。
【請求項１８】
式ＩＩＩ
【化１５】
［式中、Ｍは、単一光子放出型トモグラフィで画像化可能な放射性金属および／または常磁性金属であり、Ｙは、オルソ、メタまたはパラＯ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ９Ｈ１０またはＯ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ１０Ｈ１０から選択され、ｎは、０または１〜２０の整数であり、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ９Ｈ１０は、ニドオルソ−、メタ−、パラ−カルボランであり、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ１０Ｈ１０は、オルソ−、メタ−、パラ−カルボランである］を有する化合物を調製する方法であって、式
【化１６】
を有するアルデヒドを、ルイス酸触媒の存在下で、ピロールと化合させ、式ＩＶ
【化１７】
を有する化合物を形成し、
ｂ）アルデヒドに対し０．１〜２モル等量の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノンを添加することによって、前記式ＩＶを有する化合物を酸化し、式ＩＩ
【化１８】
を有する化合物を形成し、
ｃ）前記式ＩＩを有する化合物を金属Ｍのアセテートと化合させ、前記式ＩＩＩを有する化合物を形成する、方法。
【請求項１９】
式Ｉ
【化１９】
［式中、Ｍは、単一光子放出型トモグラフィで画像化可能な放射性金属および／または常磁性金属であり、Ｒは、水素またはハロゲンであって、但し、少なくとも１つのＲがハロゲンであり、Ｙは、オルソ、メタまたはパラＯ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ９Ｈ１０またはＯ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ１０Ｈ１０から選択され、ｎは、０または１〜２０の整数であり、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ９Ｈ１０は、ニドオルソ−、メタ−、パラ−カルボランであり、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ１０Ｈ１０は、オルソ−、メタ−、パラ−カルボランである］を有する化合物を調製する方法であって、
ａ）式
【化２０】
を有するアルデヒドを、ルイス酸触媒の存在下で、ピロールと化合させ、式ＩＶ
【化２１】
を有する化合物を形成し、
ｂ）アルデヒドに対し０．１〜２モル等量の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノンを添加することによって、前記式ＩＶを有する化合物を酸化し、式ＩＩ
【化２２】
を有する化合物を形成し、
ｃ）前記式ＩＩを有する化合物を、金属Ｍのアセテートと化合し、前記式ＩＩＩ
【化２３】
を有する化合物を形成し、
ｄ）前記式ＩＩＩを有する化合物を、混合溶剤溶液中、好ましくはトリクロロメタンおよび四塩化炭素の混合物中で、好ましくは常温でハロゲン化剤と化合させ、前記式Ｉを有する化合物を形成する、方法。
【請求項２０】
前記ステップｃ）で生成された前記式ＩＩＩを有する化合物を直ちに使用して、前記ステップｄ）で前記式Ｉの化合物を形成する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ＭがＣｕであり、各Ｒが臭化物であり、Ｙが、メタＯ−ＣＨ２−Ｃ２ＨＢ１０Ｈ１０である、請求項１から８、１１、１２、１９および２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
式
【化２４】
［式中、Ｙは、式Ｉの化合物で定義した通りである］を有するアルデヒドを形成する方法であっって、カルボランをアセトニトリルによって活性化し、プロパルギルオキシベンジルアセテートと反応させて、アルコールを形成し、続いて酸化を行う、方法。
【請求項２３】
請求項１〜８、１１、１２、１９、２０および２１のいずれか１項に記載の方法によって製造される式Ｉの化合物。
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
［式中、Ｍは、単一光子放出型トモグラフィで画像化可能な放射性金属および／または常磁性金属であり、Ｒは、水素またはハロゲンであって、但し、少なくとも１つのＲがハロゲンであり、Ｙは、オルソ、メタまたはパラＯ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ９Ｈ１０またはＯ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ１０Ｈ１０から選択され、ｎは、０または１〜２０の整数であり、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ９Ｈ１０は、ニドオルソ−、メタ−、パラ−カルボランであり、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ１０Ｈ１０は、オルソ−、メタ−、パラ−カルボランである］を有する化合物を調製する方法であって、式ＩＩＩ
【化２】
［式中、ＹおよびＭは、式Ｉの化合物で定義した通りである］を有する化合物を、ハロゲン化剤と化合させ、前記式Ｉを有する化合物を形成する、方法。
【請求項２】
前記式ＩＩＩを有する化合物を、ハロゲン化剤と、１〜６個の炭素原子を有する脂肪族アルコール中で化合させることを含む、請求項１に記載の式Ｉを有する化合物を調製する方法。
【請求項３】
前記脂肪族アルコールがメタノールである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記式ＩＩＩを有する化合物を、ハロゲン化剤と、トリクロロメタンおよび四塩化炭素溶剤系中で化合させることを含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製する方法。
【請求項５】
前記金属がＣｕである、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記ハロゲン化剤が臭素である、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記ハロゲン化剤を、８〜２０等量のレベルで供給する、請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
式ＩＩＩ
【化３】
［式中、Ｍは、単一光子放出型トモグラフィで画像化可能な放射性金属および／または常磁性金属であり、Ｙは、オルソ、メタまたはパラＯ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ９Ｈ１０またはＯ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ１０Ｈ１０から選択され、ｎは、０または１〜２０の整数であり、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ９Ｈ１０は、ニドオルソ−、メタ−、パラ−カルボランであり、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ１０Ｈ１０は、オルソ−、メタ−、パラ−カルボランである］を有する化合物を調製する方法であって、式ＩＩ
【化４】
［式中、ＹおよびＭは、式Ｉの化合物で定義した通りである］を有する化合物を、金属Ｍのアセテートと化合させ、前記式ＩＩＩを有する化合物を形成する、方法。
【請求項９】
前記式ＩＩを有する化合物を、ジクロロメタン中、またはジクロロメタンおよびメタノールの混合物中で、金属Ｍのアセテートと化合させることを含む、請求項８に記載の式ＩＩＩを有する化合物を調製する方法。
【請求項１０】
前記金属アセテートを、１〜５等量のレベルで供給する、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
式Ｉ
【化５】
［式中、Ｍは、単一光子放出型トモグラフィで画像化可能な放射性金属および／または常磁性金属であり、Ｒは、水素またはハロゲンであって、但し、少なくとも１つのＲがハロゲンであり、Ｙは、オルソ、メタまたはパラＯ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ９Ｈ１０またはＯ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ１０Ｈ１０から選択され、ｎは、０または１〜２０の整数であり、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ９Ｈ１０は、ニドオルソ−、メタ−、パラ−カルボランであり、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ１０Ｈ１０は、オルソ−、メタ−、パラ−カルボランである］を有する化合物を調製する方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化６】
を有する化合物を、金属Ｍのアセテートと化合させ、式ＩＩＩ
【化７】
を有する化合物を形成し、
ｂ）前記式ＩＩＩを有する化合物をハロゲン化剤と化合させ、前記式Ｉを有する化合物を形成する、方法。
【請求項１２】
式Ｉの化合物を製造するワンポットプロセスであって、請求項８から１０のいずれか１項に記載のように式ＩＩＩの化合物をインサイトゥで形成し、続いて、該インサイトゥで生成された式ＩＩＩの化合物を、請求項１から７のいずれか１項に記載のようにハロゲン化する、方法。
【請求項１３】
式ＩＩ
【化８】
［式中、Ｙは、オルソ、メタまたはパラＯ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ９Ｈ１０またはＯ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ１０Ｈ１０から選択され、ｎは、０または１〜２０の整数であり、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ９Ｈ１０は、ニドオルソ−、メタ−、パラ−カルボランであり、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ１０Ｈ１０は、オルソ−、メタ−、パラ−カルボランである］を有する化合物を調製する方法であって、
ａ）式
【化９】
を有するアルデヒドを、ルイス酸触媒の存在下で、ピロールと化合させ、式ＩＶ
【化１０】
を有する化合物を形成し、
ｂ）アルデヒドに対し０．１〜１モル等量の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノンを添加することによって、前記式ＩＶを有する化合物を酸化する、方法。
【請求項１４】
前記ピロールが、少なくとも９８〜９９．９９％の純度を有し、好ましくは、蒸留されている、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ステップａ）の後でかつステップｂ）の前に、水を完全に除去する、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
式ＩＩ
【化１１】
［式中、Ｙは、オルソ、メタまたはパラＯ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ９Ｈ１０またはＯ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ１０Ｈ１０から選択され、ｎは、０または１〜２０の整数であり、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ９Ｈ１０は、ニドオルソ−、メタ−、パラ−カルボランであり、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ１０Ｈ１０は、オルソ−、メタ−、パラ−カルボランである］を有する化合物を調製する方法であって、式ＩＶ
【化１２】
を有する化合物を、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノンの添加によって酸化する、方法。
【請求項１７】
式ＩＶ
【化１３】
［式中、Ｙは、オルソ、メタまたはパラＯ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ９Ｈ１０またはＯ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ１０Ｈ１０から選択され、ｎは、０または１〜２０の整数であり、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ９Ｈ１０は、ニドオルソ−、メタ−、パラ−カルボランであり、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ１０Ｈ１０は、オルソ−、メタ−、パラ−カルボランである］を有する化合物を調製する方法であって、式
【化１４】
を有するアルデヒドを、ルイス酸触媒の存在下で、ピロールと化合させる酸化、方法。
【請求項１８】
式ＩＩＩ
【化１５】
［式中、Ｍは、単一光子放出型トモグラフィで画像化可能な放射性金属および／または常磁性金属であり、Ｙは、オルソ、メタまたはパラＯ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ９Ｈ１０またはＯ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ１０Ｈ１０から選択され、ｎは、０または１〜２０の整数であり、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ９Ｈ１０は、ニドオルソ−、メタ−、パラ−カルボランであり、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ１０Ｈ１０は、オルソ−、メタ−、パラ−カルボランである］を有する化合物を調製する方法であって、式
【化１６】
を有するアルデヒドを、ルイス酸触媒の存在下で、ピロールと化合させ、式ＩＶ
【化１７】
を有する化合物を形成し、
ｂ）アルデヒドに対し０．１〜２モル等量の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノンを添加することによって、前記式ＩＶを有する化合物を酸化し、式ＩＩ
【化１８】
を有する化合物を形成し、
ｃ）前記式ＩＩを有する化合物を金属Ｍのアセテートと化合させ、前記式ＩＩＩを有する化合物を形成する、方法。
【請求項１９】
式Ｉ
【化１９】
［式中、Ｍは、単一光子放出型トモグラフィで画像化可能な放射性金属および／または常磁性金属であり、Ｒは、水素またはハロゲンであって、但し、少なくとも１つのＲがハロゲンであり、Ｙは、オルソ、メタまたはパラＯ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ９Ｈ１０またはＯ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ１０Ｈ１０から選択され、ｎは、０または１〜２０の整数であり、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ９Ｈ１０は、ニドオルソ−、メタ−、パラ−カルボランであり、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ２ＨＢ１０Ｈ１０は、オルソ−、メタ−、パラ−カルボランである］を有する化合物を調製する方法であって、
ａ）式
【化２０】
を有するアルデヒドを、ルイス酸触媒の存在下で、ピロールと化合させ、式ＩＶ
【化２１】
を有する化合物を形成し、
ｂ）アルデヒドに対し０．１〜２モル等量の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノンを添加することによって、前記式ＩＶを有する化合物を酸化し、式ＩＩ
【化２２】
を有する化合物を形成し、
ｃ）前記式ＩＩを有する化合物を、金属Ｍのアセテートと化合し、前記式ＩＩＩ
【化２３】
を有する化合物を形成し、
ｄ）前記式ＩＩＩを有する化合物を、混合溶剤溶液中、好ましくはトリクロロメタンおよび四塩化炭素の混合物中で、好ましくは常温でハロゲン化剤と化合させ、前記式Ｉを有する化合物を形成する、方法。
【請求項２０】
前記ステップｃ）で生成された前記式ＩＩＩを有する化合物を直ちに使用して、前記ステップｄ）で前記式Ｉの化合物を形成する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ＭがＣｕであり、各Ｒが臭化物であり、Ｙが、メタＯ−ＣＨ２−Ｃ２ＨＢ１０Ｈ１０である、請求項１から８、１１、１２、１９および２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
式
【化２４】
［式中、Ｙは、式Ｉの化合物で定義した通りである］を有するアルデヒドを形成する方法であっって、カルボランをアセトニトリルによって活性化し、プロパルギルオキシベンジルアセテートと反応させて、アルコールを形成し、続いて酸化を行う、方法。
【請求項２３】
請求項１〜８、１１、１２、１９、２０および２１のいずれか１項に記載の方法によって製造される式Ｉの化合物。
【図１】
【公表番号】特表２００８−５２４１８２（Ｐ２００８−５２４１８２Ａ）
【公表日】平成２０年７月１０日（２００８．７．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４６１６７（Ｐ２００７−５４６１６７）
【出願日】平成１７年１２月１３日（２００５．１２．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００４７８４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６４２０５
【国際公開日】平成１８年６月２２日（２００６．６．２２）
【出願人】（５０７０１２３８６）サイメイ ファーマスーティカルズ ピーエルシー (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月１０日（２００８．７．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月１３日（２００５．１２．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００４７８４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６４２０５
【国際公開日】平成１８年６月２２日（２００６．６．２２）
【出願人】（５０７０１２３８６）サイメイ ファーマスーティカルズ ピーエルシー (2)
【Ｆターム（参考）】
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